ES2257616T3 - Derivados del acido pirimidinilacetico utiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por crth2. - Google Patents

Derivados del acido pirimidinilacetico utiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por crth2.

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ES2257616T3 ES03009384T ES03009384T ES2257616T3 ES 2257616 T3 ES2257616 T3 ES 2257616T3 ES 03009384 T ES03009384 T ES 03009384T ES 03009384 T ES03009384 T ES 03009384T ES 2257616 T3 ES2257616 T3 ES 2257616T3
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Hiroki Sato
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Yoshihisa Manabe
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Abstract

Un derivado del ácido pirimidinilacético de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de éste: en donde R1 representa O en el cual n representa un número entero de 0 a 6; Y representa un hidrógeno, cicloalquil C3-8 sustituido opcionalmente por un alquil C1-6 o un cicloalquil C3-8 fundido por benceno, aril o heteroaril, en donde dichos aril y heteroaril son sustituidos opcionalmente en una posición sustituible con uno o más sustitutos seleccionados a partir del grupo que se compone de ciano, halógeno, nitro, guanidino, pirrolil, sulfamoil, alquilaminosulfonil C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonil, feniloxi, fenil, amino, alquilamino C1-6, di(C1- 6)alquilamino, alcoxicarbonil C1-6, alcanoil C1-6, alcanoilamino C1-6, carbamoil, alquilcarbamoil C1-6, di- (alquil C1-6)carbamoil, alquilsulfonil C1-6, alquil C1-6 sustituido opcionalmente por un mono-, di-, o tri-halógeno, alcoxi C1-6 sustituido opcionalmente por un mono-, di-, o tri- halógeno y alquiltio C1-6 sustituido opcionalmente por un mono-, di-, o tri- halógeno, o aril fundido por 1, 3- dioxolano; R2 representa un hidrógeno o un alquil C1-6; R3 representa un alcoxi C1-6 sustituido opcionalmente por mono-, di-, o tri- halógeno, q representa un número entero de 1 a 3; R3c representa un hidrógeno, hidroxi, carboxi, o un alquil C1-6 sustituido opcionalmente por un hidroxi, un carboxi o un carbamoil (fenil sustituido por un alquil C1- 6); Xa representa un -O-, -S- o -N(R3d)- en el cual R3d representa un alquil C1-6;o en el cual R3a, y R3b independientemente representan un cicloalquil C3-8, o un alquil C1-6 sustituido opcionalmente por un carboxi, cicloalquil C3-8, carbamoil, alquilcarbamoil C1-6, aril-sustituido por un alquilcarbamoil C1-6, di(alquil C1-6)carbamoil, cicloalquilcarbamoil C3-8, heterociclocarbonil C3-8, (C1- 6)alquilamino, di(C1-6)alquilamino o alcoxi C1-6; o R4 representa un hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-6, di(C1-6 alquil)amino, alquil C1-6 sustituido opcionalmente por un mono-, di-, o tri- halógeno.

Description

Derivados del ácido pirimidinilacético útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por CRTH2.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se relaciona con un derivado del ácido pirimidinilacético el cual es útil como un ingrediente activo de preparaciones farmacéuticas. El derivado del ácido pirimidinilacético de la presente invención tiene la actividad antagonista del CRTH2 (G-proteína-receptor quimioatrayente acoplado, expresado sobre células Th2) y puede ser empleado para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad del CRTH2, en particular para el tratamiento de enfermedades alérgicas, tales como asma, rinitis alérgica y conjuntivitis alérgica; enfermedades relacionadas-eosinófilas, síndrome de Churg-Strauss y sinusitis; y enfermedades relacionadas-basófilas, tales como leucemia basofílica, urticaria crónica y leucositosis basofílica en humanos y otros mamíferos.
Antecedentes de la técnica
CRTH2 es una G-proteína-receptor quimioatrayente acoplado, expresada sobre células Th2 (Nagata et al. J. Immunol., 162, 1278-1286, 1999), eosinófilas y basófilas (Hirai et al., J. Exp. Med., 193, 255-261, 2001).
La polarización-Th2 ha sido observada en enfermedades alérgicas, tales como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica y conjuntivitis alérgica (Romagnani S. Immunology Today, 18, 263-266, 1997; Hammad H. et al., Blood, 98, 1135-1141, 2001).
Las células Th2 regulan enfermedades alérgicas mediante la producción de citoquinas de Th2, tales como IL-4, IL-5 y IL-13 (Oiss et al., J. Immunol., 162, 1999-2007, 1999; Viola et al., Blood, 91, 2223-2230, 1998; Webb et al., J. Immunol., 165, 108-113, 2000; Dumont F.J., Exp. Opin. Ther. Pat., 12, 341-367, 2002). Estas citoquinas Th2 directa o indirectamente inducen migración, activación, cebado y supervivencia prolongada de células ejecutadoras, tales como eosinófilas y basófilas, en enfermedades alérgicas (Sanz et al., J. Immunol., 160, 5637-5645, 1998; Pope et al., J. Allergy Clin. Immunol., 108, 594-601, 2001; Teran L.M., Clin. Exp. Allergy, 29, 287-290, 1999).
PGD2, un ligando para CRTH2, se produce de células de mast y otras células ejecutadoras importantes en enfermedades alérgicas (Nagata et al., FEBS Lett. 459, 195-199, 1999; Hirai et al., J. Exp. Med., 193, 255-261, 2001). PGD2 induce migración y activación de células Th2, eosinófilas, y basófilas, vía CRTH2 (Hirai et al., J. Exp. Med., 193, 255-261, 2001; Gervais et al., J. Allergy Clin. Immunol., 108, 982-988, 2001; Sugimoto et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305, (1), 347-52, 2003).
Por lo tanto, los antagonistas que inhiben el enlace de CRTH2 y PGD2 podrían ser útiles para el tratamiento de enfermedades alérgicas, tales como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica y conjuntivitis alérgica.
Además, muchas evidencias experimentales han demostrado la contribución de la eosinófilis en sinusitis (Hamilos et al., Am. J. Respir. Cell y Mol. Biol., 15, 443-450, 1996; Fan et al., J. Allergy Clin. Immunol., 106, 551-558, 2000), y síndrome de Churg-Strauss (Coffin et al., J. Allergy Clin. Immunol., 101, 116-123, 1998; Kurosawa et al., Allergy, 55, 785-787, 2000). En el tejido de estos pacientes, células de mast pueden ser observadas para ser colocalizadas con eosinófilos (Khan et al., J. Allergy Clin. Immunol., 106, 1096-1101, 2000). Se sugiere que la producción de PGD2 a partir de células de mast induce la regeneración de eosinófilos. Por lo tanto, los antagonistas del CRTH2 también son útiles para el tratamiento de otras enfermedades eosinófilas-relacionadas tales como el síndrome de Churg-Strauss y la sinusitis. Los antagonistas del CRTH2 también pueden ser útiles para el tratamiento de algunas enfermedades basófilas-relacionadas tales como la leucemia basofílica, urticaria crónica y leucositosis basofílica, a causa de la alta expresión del CRTH2 sobre los basófilos.
Odukhanyan, A. A et al. revela la síntesis del derivado de pirimidina mediante la fórmula general:
1
En donde
R = alquil
R' = H o alquil como un intermedio para la preparación del agente antineoplástico (Khimiko-Farmatsevticheskii Zhumal (1979), 13(9), 36-40).
GB2262096 revela un derivado de pirimidina representado mediante la fórmula general:
2
En donde
A1, Ra, Rb, Rc, y Rd son definidos en la aplicación, como un antagonista de angiotensina II.
Sin embargo, ninguna de las referencias y otra referencia revelan los derivados del ácido pirimidinilacético que tienen actividad antagonista del CRTH2.
Se ha deseado, el desarrollo de un compuesto, el cual tiene una actividad antagonista efectiva del CRTH2 y puede ser empleado para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad del CRTH2.
Resumen de la invención
Esta invención sirve para suministrar un derivado del ácido pirimidinacético de la fórmula (I), sus formas tautomérica y estereoisomérica, y las sales de éste:
3
en donde
R^{1} representa
4 
\vskip1.000000\baselineskip
5
o
6
en el cual
n representa un número entero de 0 a 6;
Y representa un hidrógeno, cicloalquil C_{3-8} sustituido opcionalmente por un alquil C_{1-6} o un cicloalquil C_{3-8} fundido por benceno, aril o heteroaril, en donde dichos aril y heteroaril son sustituidos opcionalmente en una posición sustituible con uno o más sustitutos seleccionados a partir del grupo que se compone de ciano, halógeno, nitro, guanidino, pirrolil, sulfamoil, alquilaminosulfonil C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})aminosulfonil, feniloxi, fenil, amino, alquilamino C_{1-6}, di(C_{1-6})alquilamino, alcoxicarbonil C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}, alcanoilamino C_{1-6}, carbamoil, alquilcarbamoil C_{1-6}, di-(alquil C_{1-6})carbamoil, alquilsulfonil C_{1-6}, alquil C_{1-6} sustituido opcionalmente por un mono-, di-, o tri- halógeno, alcoxi C_{1-6} sustituido opcionalmente por un mono-, di-, o tri- halógeno y alquiltio C_{1-6} sustituido opcionalmente por un mono-, di-, o tri- halógeno, o aril fundido por 1,3-dioxolano;
R^{2} representa un hidrógeno o un alquil C_{1-6};
R^{3} representa un alcoxi C_{1-6} sustituido opcionalmente por un mono-, di-, o tri- halógeno,
7
q representa un número entero de 1 a 3;
R^{3c} representa un hidrógeno, hidroxi, carboxi, o un alquil C_{1-6} sustituido opcionalmente por un hidroxi, un carboxi o un carbamoil (fenil sustituido por un alquil C_{1-6});
Xa representa un -O-, -S- o -N(R^{3d})-
en el cual
R^{3d} representa un alquil C_{1-6}; o
8
en el cual
R^{3a}, y R^{3b} independientemente representan un cicloalquil C_{3-8}, o un alquil C_{1-6} sustituido opcionalmente por un carboxi, cicloalquil C_{3-8}, carbamoil, alquilcarbamoil C_{1-6}, aril-sustituido por un alquilcarbamoil C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})carbamoil, cicloalquilcarbamoil C_{3-8}, héterociclocarbonil C_{3-8}, (C_{1-6})alquilamino, di(C_{1-6})alquilamino o alcoxi C_{1-6}; o
R^{4} representa un hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-6}, di(C_{1-6} alquil)amino, alquil C_{1-6} sustituido opcionalmente por un mono-, di-, o tri- halógeno.
En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) son aquellos en donde:
R^{1} representa
9
en el cual
n representa un número entero de 0 a 2;
Y representa un cicloalquil C_{3-8} sustituido opcionalmente por un alquil C_{1-6}, cicloalquil C_{3-8} fundido por benceno, un aril seleccionado a partir del grupo que se compone de fenil y naftil, o heteroaril seleccionado a partir del grupo que se compone de indolil, quinolil, benzofuranil, furanil y piridil, en donde los citados aril y heteroaril son sustituidos opcionalmente en una posición sustituible con uno o más sustitutos seleccionados a partir del grupo que se compone de ciano, halógeno, nitro, pirrolil, sulfamoil, alquilaminosulfonil C_{1-6}, di(alquil C_{1-6}) aminosulfonil, feniloxi, fenil, alquilamino C_{1-6}, di(C_{1-6})alquilamino, alcoxicarbonil C_{1-6}, alcanoilamino C_{1-6}, carbamoil, alquilcarbamoil C_{1-6}, di-(alquil C_{1-6})carbamoil, alquilsulfonil C_{1-6}, alquil C_{1-6} sustituido opcionalmente por un mono-, di-, o tri-halógeno, alcoxi C_{1-6} sustituido opcionalmente por un mono-, di-, o tri- halógeno y alquiltio C_{1-6} sustituido opcionalmente por un mono-,di-, o tri- halógeno; o
R^{2} representa un hidrógeno.
En otra modalidad, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos en donde:
R^{3} representa un alcoxi C_{1-6} sustituido opcionalmente por un mono-, di-, o tri- halógeno,
10
R^{3c} representa un hidrógeno, hidroxi, carboxi, o alquil C_{1-6} sustituido opcionalmente por un hidroxi, carboxi o (fenilsustituido alquil C_{1-6}) carbamoil,
Xa representa un -O-, -S- o -N(R3d)-
en el cual
R^{3d} representa un alquil C_{1-6}, o
\vskip1.000000\baselineskip
11
en el cual
R^{3a} y R^{3b} independientemente representan un alquil C_{1-6} sustituido opcionalmente por un carboxi, cicloalquil C_{3-8}, carbamoil, alquilcarbamoil C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})carbamoil, cicloalquilcarbamoil C_{3-8}, heterociclocarbonil C_{3-8}, (C_{1-6}) alquilamino, di(C_{1-6}) alquilamino o alcoxi C_{1-6}.
Los compuestos preferibles de la presente invención son como los que siguen:
ácido [4-metil-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [2-{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]bencil}-4-metil-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido {4,6-dicloro-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidina-5-il} acético;
ácido {4-cloro-6-(metil[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]amino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil}acético;
ácido {4-cloro-6-[[2-(isopropilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-[4-(2-aftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-[[2-(ciclohexilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-[4-(2-aftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido (4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-{4-[(3-enilpropanoil)amino]bencil)-5-pirimidinil) acético;
(ácido 4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-{4-[(2-quinolinilcarbonil)amino]bencil}-5-pirimidinil) acético;
ácido [4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-(4-{[(2E)-3-fenil-2-propenoil]amino}bencil)-5-pirimidinil] acético;
ácido {4-cloro-2-{4-[(4-clorobenzoil)amino]bencil}-6-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]bencil}-5-pirimidinil) acético;
ácido {4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-{4-[(4-metoxibenzoil)amino]bencil}-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-{4-[(4-metilbenzoil)amino]bencil}-5-pirimidinil} acético;
ácido { 2-{4-[(1-benzofuran-2-ilcarbonil)amino]bencil}-4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-{4-[(1H-indol-2-ilcarbonil)amino]bencil}-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-2-{4-[(4-cianobenzoil)amino]bencil}-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-{4-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilacetil)amino]
bencil}-5-pirimidinil} acético;
ácido [4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-(4-{[(3-fenoxifenil)acetil]amino}bencil)-5-pirimidinil] acético;
ácido (4-cloro-6-(dimetilamino)-2-{4-[(2-quinolinilcarbonil)amino]bencil}-5-pirimidinil) acético;
ácido [4-cloro-6-(dimetilamino)-2-(4-{[(2E)-3-fenil-2-propenoil]amino}bencil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]bencil}-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(4-clorobenzoil)amino]bencil}-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido (4-cloro-6-(dimetilamino)-2-{4-[(4-metoxibenzoil)amino]bencil}-5-pirimidinil) acético;
ácido [4-cloro-6-(dimetilamino)-2-(4-{[4-(dimetilamino)benzoil]amino}bencil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-6-(dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-(4-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}bencil)-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido [2-{4-[(4-bromobenzoil)amino]bencil}-4-cloro-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(2,5-diclorobenzoil)amino]bencil}-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(3,4-difluorobenzoil)amino]bencil}-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(3,5-diclorobenzoil)amino]bencil}-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(3-clorobenzoil)amino]bencil}-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido (4-cloro-6-(dimetilamino)-2-{4-[(3-metoxibenzoil)amino]bencil}-5-pirimidinil) acético;
ácido [2-(4-{[(4-tert-butilciclohexil)carbonil]amino}bencil)-4-cloro-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(4-fenoxibenzoil)amino]bencil}-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(4-isopropoxibenzoil)amino]bencil}-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-6-(1-pirrolidinil)-2-(4-{[4-(1H-pirrol-1-il)benzoil]amino}bencil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(4-metoxi-3-nitrobenzoil)amino]bencil}-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(4-metoxi-3,5-dimetilbenzoil)amino]bencil}-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-(4-{[(2E)-3-fenil-2-propenoil]amino}bencil)-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]bencil}-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido {4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-{metil[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]amino}-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido [4-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-(4-{[(2E)-3-fenil-2-propenoil]amino}bencil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [2-{4-[(4-clorobenzoil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido (4-(dimetilamino)-2-{4-[(4-metoxibenzoil)amino]bencil}-5-pirimidinil) acético;
ácido [2-{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-(dimetilamino)-2-(4-{[(2E)-3-fenil-2-propenoil]amino}bencil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [2-(4-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}bencil)-4-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-(dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [2-{4-[(4-bromobenzoil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido {4-cloro-6-[ciclohexil(metil)amino]-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-[isopropil(metil)amino]-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-[(2-metoxietil)(metil)amino]-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-(4-morfolinil)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido [4-cloro-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-6-(1-piperidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido (4-cloro-6-(dimetilamino)-2-{4-[(1H-indol-6-ilcarbonil)amino]bencil}-5-pirimidinil) acético;
ácido {4-cloro-6-metoxi-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-[etil(metil)amino]-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido [4-cloro-2-(4-{[4-(metiltio)benzoil]amino}bencil)-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(3-cloro-4-metoxibenzoil)amino]bencil}-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido {2-[4-(benzoilamino)bencil]-4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-2-{4-[(ciclohexilacetil)amino]bencil}-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-5-pirimidinil} acético;
ácido [4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-(4-{[(4-metilfenil)acetil]amino}bencil)-5-pirimidinil] acético;
ácido {4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-[4-(1-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido [4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-(4-{[(4-fenoxifenil)acetil]amino}bencil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(3,4-dimetoxibenzoil)amino]bencil}-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido {4-cloro-6-(dimetilamino)-2-[3-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(4-nitrobenzoil)amino]bencil}-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [2-(4-{[4-(acetilamino)benzoil]amino}bencil)-4-cloro-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
{2-[4-(benzoilamino)bencil]-4-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-5-pirimidinil} acético;
ácido (4-(dimetilamino)-2-{4-[(2-quinolinilcarbonil)amino]bencil}-5-pirimidinil) ácido acético;
ácido (4-(dimetilamino)-2-{4-[(3-metoxibenzoil)amino]bencil}-5-pirimidinil) acético;
ácido [2-{4-[(3-clorobenzoil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
N-{5-(carboximetil)-6-cloro-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-4-pirimidinil}-N-metilglicina;
ácido {4-cloro-6-(dietilamino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
1-{5-(carboximetil)-6-cloro-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-4-pirimidinil}-L-prolina;
ácido {2-{4-[(anilinocarbonil)amino]bencil}-4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-5-pirimidinil} acético;
ácido {2-(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}bencil)-4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-5-
pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-[4-({[(2-feniletil)amino]carbonil}amino)ben-
cil]-5-pirimidinil} acético;
ácido [4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-(4-{[(2-naftilamino)carbonil]amino}bencil)-5-pirimidinil] acético;
ácido {4,6-bis(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido [4-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-6-(1-piperidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido {4-(dimetilamino)-6-(4-morfolinil)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
y sus formas tautomérica y estereoisomérica, y las sales de estas.
El derivado del ácido pirimidinilacético de la fórmula (I) muestra excelente actividad antagonista del CRTH2. Ellos son, por consiguiente, especialmente apropiados para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad del CRTH2.
Más específicamente, los derivados del ácido pirimidinilacético de la fórmula (I) son efectivos para el tratamiento o prevención de enfermedades alérgicas tales como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica y conjuntivitis alérgica.
Los compuestos de la fórmula (I) también son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades tales como el síndrome de Churg-Strauss, sinusitis, leucemia basofílica, urticaria crónica y leucocitosis basofílicas, ya que tales enfermedades también se relacionan con la actividad del CRTH2.
Además, la presente invención suministra un medicamento, que incluye uno de los compuestos, descritos anteriormente y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables.
El Alquil per se y "alq" y "alquil" en alcoxi, alcanoil, alquilamino, alquilaminocarbonil, alquilaminosulfonil, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonil, alcoxicarbonilamino y alcanoilamino representa un radical alquil lineal o bifurcado que tiene generalmente de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 y de forma particular y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, que representan ilustrativa y preferiblemente un metil, etil, n-propil, isopropil, ter-butil, n-pentil y n-hexil.
El alcoxi ilustrativa y preferiblemente representa un metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, ter-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.
El alcanoil ilustrativa y preferiblemente representa un radical acetil y propanoil.
El alquilamino representa un radical alquilamino que tiene uno o dos sustitutos alquil (independientemente seleccionados), ilustrativa y preferiblemente representando un radical metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, ter-butilamino, n-pentilamino, n-hexil-amino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino.
El alquilaminocarbonil o el alquilcarbamoil representa un radical alquilaminocarbonil que tiene uno o dos sustitutos alquil (independientemente seleccionados), ilustrativa y preferiblemente representando un metilaminocarbonil, etilaminocarbonil, n-propilaminocarbonil, isopropilamino-carbonil, ter-butilaminocarbonil, n-pentilaminocarbonil, n-hexilaminocarbonil, N,N-dimetilaminocarbonil, N,N-dietilaminocarbonil, N-etil-N-metilaminocarbonil, N-metil-N-n-propilaminocarbonil, N-isopropil-N-n-propilaminocarbonil, N-t-butil-N-metilaminocarbonil, N-etil-N-n-pentilamino-carbonil y N-n-hexil-N-metilaminocarbonil.
El alquilaminosulfonil representa un radical alquilaminosulfonil que tiene uno o dos sustitutos alquil (independientemente seleccionado), ilustrativa y preferiblemente un metilaminosulfonil, etilaminosulfonil, n-propilaminosulfonil, isopropilaminosulfonil, ter-butilaminosulfonil, n-pentilaminosulfonil, n-hexil-aminosulfonil, N,N-dimetilaminosulfonil, N,N-dietilaminosulfonil, N-etil-N-metilamino-sulfonil, N-metil-N-n-propilaminosulfonil, N-isopropil-N-n-propilaminosulfonil, N-t-butil-N-metilaminosulfonil, N-etil-N-n-pentilaminosulfonil y N-n-hexil-N-metilaminosulfonil.
El alquilsulfonilamino ilustrativa y preferiblemente representa un metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, ter-butilsulfonilamino, n-pentilsulfonilamino y n-hexilsulfonilamino.
El alcoxicarbonil ilustrativa y preferiblemente representa un metoxicarbonil, etoxicarbonil, n-propoxicarbonil, isopropoxicarbonil, ter-butoxicarbonil, n-pentoxicarbonil y n-hexoxicarbonil. El alcoxicarbonilamino ilustrativa y preferiblemente representa un metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, ter-butoxicarbonilamino, n-pentoxicarbonilamino y n-hexoxicarbonilamino.
El alcanoilamino ilustrativa y preferiblemente representa un acetilamino y un etilcarbonilamino.
El cicloalquil per se y en el cicloalquilamino y en el cicloalquilcarbonil representa un grupo cicloalquil que tiene generalmente de 3 a 8 y preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono, ilustrativa y preferiblemente representando un ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil y cicloheptil.
El cicloalquilamino representa un radical cicloalquilamino que tiene uno o dos sustitutos cicloalquil (independientemente seleccionado), ilustrativa y preferiblemente representando un ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino y cicloheptilamino.
El cicloalquilcarbonil ilustrativa y preferiblemente representa un ciclopropilcarbonil, ciclobutilcarbonil, ciclopentilcarbonil, ciclohexilcarbonil y cicloheptilcarbonil.
El aril per se y en el arilamino y en el arilcarbonil representa un radical carbocíclico aromático mono- a tricíclico que tiene generalmente de 6 a 14 átomos de carbono, ilustrativa y preferiblemente representando un fenil, naftil y fenantrenil.
El arilamino representa un radical arilamino que tiene uno o dos sustitutos aril (independientemente seleccionado), ilustrativa y preferiblemente representando un fenilamino, difenilamino y naftilamino.
El arilcarbonil ilustrativa y preferiblemente representa un fenilcarbonil y un naftilcarbonil.
El heteroaril per se y en heteroarilamino y en heteroarilcarbonil representa un radical aromático mono- o bicíclico que tiene generalmente de 5 a 10 y preferiblemente 5 o 6 átomos del anillo y arriba de 5 y preferiblemente arriba de 4 átomos hetero seleccionados a partir del grupo que se compone de S, O y N, ilustrativa y preferiblemente representando tienil, furil, pirrolil, tiazolil, oxazolil, imidazolil, piridil, pirimidil, piridazinil, indolil, indazolil, benzofuranil, benzotiofenil, quinolinil, isoquinolinil.
El heteroarilamino representa un radical héteroarilamino que tiene uno o dos sustitutos héteroaril (independientemente seleccionados) ilustrativa y preferiblemente representando un tienilamino, furilamino, pirrolilamino, tiazolilamino, oxazolilamino, imidazolil-amino, piridilamino, pirimidilamino, piridazinilamino, indolilamino, indazolilamino, benzofuranilamino, benzotiofenilamino, quinolinil-amino, isoquinolinilamino.
El heteroarilcarbonil ilustrativa y preferiblemente representa tienilcarbonil, furilcarbonil, pirrolilcarbonil, tiazolilcarbonil, oxazolilcarbonil, imidazolilcarbonil, piridilcarbonil, pirimidilcarbonil, piridazinilcarbonil, indolilcarbonil, indazolilcarbonil, benzofuranilcarbonil, benzotiofenilcarbonil, quinolinilcarbonil, isoquinolinilcarbonil.
El heterociclil per se y en heterociclilcarbonil representa un mono- o policíclico, preferiblemente un mono- o bicíclico, un radical heterocíclico no aromático que tiene generalmente de 4 a 10 y preferiblemente de 5 a 8 átomos del anillo y arriba de 3 y preferiblemente arriba de 2 átomos hetero y/o grupos hetero seleccionados a partir del grupo que se compone de N, O, S, SO y SO_{2}. Los radicales heterocíclicos pueden ser saturados o parcialmente insaturados. Se da preferencia a monocíclicos asociados de 5-a 8- a radicales heterocíclicos saturados que tienen arriba de dos átomos hétero seleccionados a partir del grupo que se compone de O, N y S, tal como ilustrativa y preferiblemente el tetrahidrofurano-2-il, pirrolidin-2-il, pirrolidin-3-il, pirrolinil, piperidinil, morfolinil, peridroazepinil.
El heterociclilcarbonil ilustrativa y preferiblemente representa un tetrahidrofurano-2-carbonil, pirrolidina-2-carbonil, pirrolidina-3-carbonil, pirrolinacarbonil, piperidinacarbonil, morfolinacarbonil, perhidroazepinacarbonil.
Modalidades de la invención
Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención pueden ser preparados, pero no ser limitados, mediante la combinación de varios métodos conocidos. En algunas modalidades, uno o más de los sustitutos tales como el grupo amino, grupo carboxil y grupo hidroxil de los compuestos empleados como materiales iniciales o intermedios son convenientemente protegidos por un grupo protegido conocido por expertos en el oficio. Ejemplos de los grupos protegidos son descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)" by Greene y Wuts, John Wiley y Sons, New York 1999.
Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención pueden ser preparados, pero no ser limitados, mediante los Métodos más abajo [A], [B] o [C]
Método A
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula (I) (en donde R^{1}, R^{3} y R^{4} son iguales como se definen anteriormente) pueden ser, por ejemplo, preparados mediante los siguientes procedimientos en dos pasos.
Cuando R^{1} es
13
(en donde n y Y son iguales como se definen anteriormente), los compuestos de la fórmula (VI) (en donde R^{3} y R^{4} son iguales como se definen anteriormente y Z^{1} es un alquil C_{1-6}, bencil, 4-metoxibencil o 3,4-dimetoxibencil) pueden ser preparados mediante la reacción de los compuestos de la fórmula (II) (en donde R^{3}, R^{4} y Z^{1} son iguales como se definen anteriormente) con los compuestos de la fórmula (III) (en donde R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
14
en el cual n y Y son iguales como se definen anteriormente y L^{1} representa un grupo saliente incluyendo, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, bromo, yodo, azol tal como imidazol y triazol, e hidroxi) como se muestra en el Paso A-1.
La reacción puede ser llevada acabo con un solvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como dietil éter, isopropil éter, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tal como acetonitrilo; amidas tales como N, N-dimetilformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); urea tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); y otros. Opcionalmente, dos o más de los solventes seleccionados de la lista de arriba pueden ser mezclados y empleados.
La temperatura de reacción es usualmente, pero no limitada a, aproximadamente de 0ºC a 180ºC y preferiblemente aproximadamente de 20ºC a 100ºC. La reacción, usualmente, puede conducirse por 30 minutos a 48 horas y preferiblemente de 2 a 12 horas.
La reacción puede ser conducida convenientemente en la presencia de una base que incluye, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, y otras.
En el caso L_{1} en los compuestos de la fórmula (III) (en donde R^{1}
15
es en el cual n y Y son iguales como se definen anteriormente) representan un hidroxi, los compuestos de la fórmula (VI) (en donde R^{3}, R^{4} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente y R^{1} es
16
en el cual n y Y son iguales como se definen anteriormente) pueden ser preparados mediante la reacción de los compuestos de la fórmula (II) (en done R^{3}, R^{4} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) con los compuestos de la fórmula (III) empleando un agente acoplado que incluye, por ejemplo, carbodiimidas tales como N, N-diciclohexilcarbodiimida y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, benzotriazol-1-il-oxy-tris-pirrolidina-fosfonio hexafluorofosfato (PiBOP), difenilfosforilazida N-hidroxisuccinimida 1-hidroxibenzotiazol monohidrato (HOBt), y similares, puede ser empleado como un acelerador de la reacción.
La reacción puede ser llevada a cabo con un solvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como dietil éter, isopropil éter, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tal como acetonitrilo; amidas tales como N, N-dimetilformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); urea tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); y otros. Opcionalmente, dos o más solventes seleccionados de la lista de arriba pueden ser mezclados y empleados.
La temperatura de reacción es usualmente, pero no limitada a, aproximadamente de 0ºC a 180ºC y preferiblemente aproximadamente de 20ºC a 100ºC. La reacción, usualmente, puede conducirse por 30 minutos a 48 horas y preferiblemente de 2 a 12 horas.
Cuando R^{1} es
17
(en donde n y Y son iguales como se definen anteriormente), los compuestos de la fórmula (VI) (en donde R^{3}, R^{4} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) pueden ser preparados mediante la reacción de los compuestos de la fórmula (II) (en donde R^{3}, R^{4} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) con los compuestos de la fórmula (IV) (en donde Z_{2} es
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en el cual n y Y son iguales como se definen anteriormente) empleando un agente reducido tal como triacetoxiborohidruro de sodio, como se muestra en el Paso A'-1.
La reacción puede ser convenientemente conducida en la presencia de un ácido Lewis tal como ácido acético o ácido clorhídrico, o un agente deshidratante tal como tamiz molecular.
La reacción puede ser llevada a cabo con un solvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como 1,2-dicloroetano, éteres tales como dietil éter, isopropil éter, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano;
Hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, y otros. Opcionalmente, dos o más de los solventes seleccionados de la lista de arriba pueden ser mezclados y empleados.
La temperatura de reacción es usualmente, pero no limitada a, aproximadamente de 0ºC a 180ºC y preferiblemente aproximadamente de 20ºC a 100ºC. La reacción, usualmente, puede conducirse por 30 minutos a 48 horas y preferiblemente de 2 a 12 horas.
Cuando R^{1} es
19
(en donde n y Y son iguales como se definen anteriormente), los compuestos de la fórmula (VI) (en donde R^{3}, R^{4} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) pueden ser preparados mediante la reacción de compuestos de la fórmula (II) (en donde R^{3}, R^{4} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) con los compuestos de la fórmula (V) (en donde n y Y son iguales como se definen anteriormente) como se muestra en el Paso A''-1.
La reacción puede ser llevada a cabo con un solvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como dietil éter, isopropil éter, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tal como acetonitrilo; amidas tales como N, N-dimetilformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); urea tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); y otros. Opcionalmente, dos o más solventes seleccionados de la lista de arriba pueden ser mezclados y empleados.
La temperatura de reacción es usualmente, pero no limitada a, aproximadamente de 0ºC a 180ºC y preferiblemente aproximadamente de 20ºC a 100ºC. La reacción, usualmente, puede conducirse por 30 minutos a 48 horas y preferiblemente de 2 a 12 horas.
En el Paso A-2, los compuestos de la fórmula (I) (en donde R^{1}, R^{3} y R^{4} son iguales como de definen anteriormente) pueden ser preparados mediante la extracción, del grupo protector Z_{1} de los compuestos de la fórmula (VI) (en donde R^{1}, R^{3}, R^{4} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente).
La separación de grupo protector Z_{1} puede ser conducida por el uso de una base que incluye, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de litio e hidróxido de potasio, o de un ácido que incluye, por ejemplo, HCl, HBr, ácido trifluoroacético y BBr3. La desprotección también puede hacerse por hidrogenación empleando un catalizador que incluye, por ejemplo, paladio sobre carbono e hidróxido de paladio, cuando Z_{1} en un bencil, un 4-metoxibencil o un 3,4-dimetoxibencil. También, la desprotección puede hacerse empleando un reactivo como nitrato de amonio cérico (CAN) o 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ), cuando Z_{1} es un 4-metoxibencil o un 3,4-dimetoxibencil.
La reacción puede ser llevada a cabo con un solvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como dietil éter, isopropil éter, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO), alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol y ter-butanol, agua y otros. Opcionalmente, dos o más de los solventes seleccionados de la lista de arriba pueden mezclados y empleados.
La temperatura de reacción es usualmente, pero no limitada a, aproximadamente de 0ºC a 200ºC y preferiblemente aproximadamente de 20ºC a 100ºC. La reacción, usualmente, puede conducirse por 30 minutos a 48 horas y preferiblemente de 2 a 12 horas.
Los compuestos de la fórmula (III), (IV) y (V) comercialmente están disponibles o pueden ser sintetizados por métodos convencionales.
Preparación de los compuestos iniciales
Procedimiento A-I
20
Los compuestos de la fórmula (II-a) (en donde R^{3} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente y R^{4a} es un alcoxi C_{1-6} o un di(alquil C_{1-6})amino) pueden ser, por ejemplo, preparados mediante los siguientes procedimientos.
En el paso A-I-1, los compuestos de la fórmula (VII) (en donde Z_{1} es igual como se define anteriormente) reaccionan con los compuestos de la fórmula (VIII) (en donde R^{3} es igual como se define anteriormente) para dar compuestos de la fórmula (IX) (en donde R^{3} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente).
La reacción puede llevarse a cabo sin solvente o en un solvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como dietil éter, isopropil éter, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tal como acetonitrilo; amidas tal como N,N-dimetilformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); urea tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido (DMSO); y otros. Opcionalmente, dos o más de los solventes seleccionados de la lista de arriba pueden ser mezclados y empleados.
La temperatura de reacción puede ser opcionalmente colocada dependiendo de los compuestos empleados en la reacción. La temperatura de reacción es usualmente, pero no limitada a, aproximadamente de 20ºC a 120ºC. La reacción, usualmente, puede conducirse por 30 minutos por 60 horas y preferiblemente de 1 a 48 horas.
La reacción puede llevarse a cabo convenientemente en la presencia de una base que incluye, por ejemplo, aminas orgánicas tales como piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, y otras.
Los compuestos de la fórmula (XI) (en donde R^{3} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente y R^{4a} es un alcoxi C_{1-6} o un di(alquil C_{1-6})amino) pueden ser preparados mediante la reacción de los compuestos de la fórmula (IX) (en donde R^{3} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) con los compuestos de la fórmula (X) (en donde R^{4a} es un alcoxi C_{1-6} o un di(alquil C_{1-6})amino) de una manera similar como se describe en el Paso A-I-1 para la preparación de los compuestos de la fórmula (IX), como se muestra en el Paso A-I-2.
En el Paso A-I-3a, los compuestos de la fórmula (II-a) (en donde R^{3}, R^{4a} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) pueden ser preparados mediante la reducción del grupo nitro de los compuestos de la fórmula (XI) (en donde R^{3}, R^{4a} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) empleando un agente que incluye, por ejemplo, metales tal como el cinc y el hierro en la presencia de ácido que incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico y ácido acético y cloruro estannoso, o por hidrogenación empleando un catalizador que incluye, por ejemplo paladio sobre carbono y platino sobre carbono.
La reacción puede llevarse a cabo en un solvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como dietil éter, isopropil éter, dioxano, tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol y ter-butanol, agua y otros.
La temperatura de reacción puede ser opcionalmente ajustada dependiendo de los compuestos empleados en la reacción. La temperatura de reacción es usualmente, pero no limitada a, aproximadamente de 20ºC a 120ºC. La reacción, usualmente, puede conducirse por 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 48 horas.
En el Paso A-I-3b, los compuestos de la fórmula (II-b) (en donde Z_{1} es igual como se definió anteriormente) pueden ser preparados mediante la reducción del grupo nitro de los compuestos de la fórmula (VII) (en donde Z_{1} es igual como se definió anteriormente) de una manera similar como se describe en el Paso A-I-3a para la preparación de los compuestos de la fórmula (II-a).
En el Paso A-I-3c, los compuestos de la fórmula (II-c) (en donde R^{3} y Z_{1} son iguales como se definió anteriormente) pueden ser preparados mediante la reducción del grupo nitro de los compuestos de la fórmula (IX) (en donde R^{3} y Z_{1} son iguales como se definió anteriormente) de una manera similar como se describe en el Paso A-I-3a para la preparación de los compuestos de la fórmula (II-a).
En el Paso A-I-3d, los compuestos de la fórmula (II-d) (en donde R^{3} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) pueden ser preparados mediante la reducción del grupo nitro y el grupo cloro de los compuestos de la fórmula (IX) (en donde R^{3} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) por hidrogenación empleando un catalizador que incluye, por ejemplo, paladio sobre carbono y platino sobre carbono en la presencia de una base tal como acetato de potasio.
La reacción puede llevarse a cabo en un solvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como dietil éter, isopropil éter, dioxano, tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol y ter-butanol, agua y otros.
La temperatura de reacción puede ser ajustada opcionalmente dependiendo de los compuestos empleados en la reacción. La temperatura de reacción es usualmente, pero no limitada a, aproximadamente de 20ºC a 120ºC. Usualmente, la reacción puede ser conducida para 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 12 horas.
Los compuestos de la fórmula (VIII) y (X) están disponibles comercialmente o pueden ser sintetizados por métodos convencionales.
Preparación de los compuestos de la fórmula (VII)
Procedimiento A-II
21
Los compuestos de la fórmula (VII) (en donde Z_{1} es igual como se definió anteriormente) pueden ser, por ejemplo, preparados mediante los siguientes procedimientos.
En el paso A-II-1, los compuestos de la fórmula (XII) se reaccionan con los compuestos de la fórmula (XIII) (en donde Z_{1} es igual como se definió anteriormente y Z^{3} es un alquil C_{1-6}) para dar los compuestos de la fórmula (XIV) (en donde Z_{1} es igual como se definió anteriormente).
La reacción puede ser llevada a cabo en un solvente que incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol y ter-butanol.
La temperatura de reacción puede ser ajustada opcionalmente dependiendo de los compuestos empleados en la reacción. La temperatura de reacción es usualmente, pero no limitada a, aproximadamente de 20ºC a 120ºC. Usualmente, la reacción puede ser conducida para 30 minutos a 30 horas y preferiblemente de 1 a 24 horas.
La reacción puede ser llevada a cabo convenientemente en la presencia de una base tal como metóxido de sodio.
En el Paso A-II-2, los compuestos de la fórmula (VII) (en donde Z_{1} es igual como se definió anteriormente) pueden ser preparados, por ejemplo, mediante la reacción de compuestos de la fórmula (XIV) (en donde Z_{1} es igual como se definió anteriormente) con un apropiado reactivo halogenante que incluye, por ejemplo, POCl_{3}, PCl_{5}, y similares;
La reacción puede ser llevada a cabo sin solvente o en un solvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, y xileno, y otros. Opcionalmente, dos o más solventes seleccionados de la lista de arriba pueden ser mezclados y empleados.
La reacción puede ser convenientemente conducida en la presencia de una base, que incluye, por ejemplo, piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, dietilanilina, y otras.
La temperatura de reacción es usualmente, pero no limitada a, aproximadamente de 40ºC a 200ºC y preferiblemente aproximadamente de 20ºC a 180ºC. Usualmente, la reacción puede se conducida por 30 minutos a 48 horas y preferiblemente de 2 a 12 horas.
Los compuestos de fórmula (XII) y (XIII) están disponibles comercialmente o pueden ser sintetizados por métodos convencionales.
Procedimiento A-III
22
Los compuestos de la fórmula (II-e) (en donde R^{3} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente R^{4b} es un alquil C_{1-6} sustituido opcionalmente por un mono-, di-, o tri- halógeno) pueden ser, por ejemplo, preparados mediante los siguientes procedimientos.
En el Paso A-III-1, los compuestos de la fórmula (XVI) (en donde R^{4b} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) pueden ser preparados por la reacción de los compuestos de la fórmula (XII) y los compuestos de la fórmula (XV) (en donde R^{4b}, Z_{1} y Z_{3} son iguales como se definen anteriormente) de una manera similar a la descrita en el Paso A-II-1 para la preparación de los compuestos de la fórmula (XIV).
En el Paso A-III-2, los compuestos de la fórmula (XVII) (en donde R^{4b} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) pueden ser preparados por la reacción de los compuestos de la fórmula (XVI) (en donde R^{4b} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) con un apropiado reactivo de halogenación de una manera similar a la descrita en el Paso A-II-2 para la preparación de los compuestos de la fórmula (VII).
En el Paso A-III-3, los compuestos de la fórmula (XVIII) (en donde R^{3}, R^{4a} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) pueden ser preparados por la reacción de los compuestos de la fórmula (XVII) (en donde R^{4b} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) con los compuestos de la fórmula (VIII) (en donde R^{3} es igual como se definió anteriormente) de una manera similar a la descrita en el Paso A-I-1 para la preparación de los compuestos de la fórmula (IX).
En el Paso A-III-4, los compuestos de la fórmula (II-e) (en donde R^{3}, R^{4a} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) pueden ser preparados mediante la reducción del grupo nitro de los compuestos de la fórmula (XVIII) (en donde R^{3}, R^{4a} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) de una manera similar a la descrita en el Paso A-I-3a para la preparación de los compuestos de la fórmula (II-a).
Los compuestos de la fórmula (XV) están disponibles comercialmente o pueden ser sintetizados por métodos convencionales.
Método B
23
Los compuestos de la fórmula (I-a) (en donde R^{1} es igual como se definió anteriormente), la fórmula (I-b) (en donde R^{1} y R^{3} son iguales como se definen anteriormente), la fórmula (I-c) (en donde R^{1}, R^{3} y R^{4a} son iguales como se definen anteriormente) y la fórmula (I-d) (en donde R^{1} y R^{3} son iguales como se definen anteriormente) también pueden ser preparados mediante los siguientes procedimientos.
En el Paso B-1, los compuestos de la fórmula (VI-a) (en donde R^{1} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) pueden ser preparados por la reacción de los compuestos de la fórmula (II-b) (en donde Z_{1} es igual como se definió anteriormente) de una manera similar a la descrita en el Paso A-1, A'-1 y A''-1 para la preparación de los compuestos de la fórmula (VI).
En el paso B-2, los compuestos de la fórmula (I-a) (en donde R1 es igual como se definió anteriormente) puede ser preparado mediante la extracción del grupo protegido Z_{1} de los compuestos de la fórmula (VI-a) (en donde R^{1} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) de una manera similar al Paso A-2 para la preparación de los compuestos de la fórmula (I).
En el Paso B-3, los compuestos de la fórmula (IV-b) (en donde R^{1}, R^{3} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) pueden ser preparados por la reacción de los compuestos de la fórmula (VI-a) (en donde R^{1} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) con los compuestos de la fórmula (VIII) (en donde R^{3} es igual como se definió anteriormente) de una manera similar a la descrita en el Paso A-I-1 para la preparación de los compuestos de la fórmula (IX).
En el Paso B-4, los compuestos de la fórmula (I-b) (en donde R^{1} y R^{3} son iguales como se definen anteriormente) pueden ser preparados mediante la extracción del grupo protegido Z_{1} de los compuestos de la fórmula (VI-b) (en donde R^{1}, R^{3} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) de una manera similar al Paso A-2 para la preparación de los compuestos de la fórmula (I).
En el Paso B-5, los compuestos de la fórmula (VI-c) (en donde R^{1}, R^{3}, R^{4a} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) pueden ser preparados por la reacción de los compuestos de la fórmula (VI-b) (en donde R^{1}, R^{3} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) con los compuestos de la fórmula (X) (en donde R^{4a} es igual como se definió anteriormente) de una manera similar a la descrita en el Paso A-I-2 para la preparación de los compuestos de la fórmula (XI).
En el Paso B-6, los compuestos de la fórmula (I-c) (en donde R^{1}, R^{3} y R^{4a} son iguales como se definen anteriormente) pueden ser preparados mediante la extracción del grupo protegido Z1 de los compuestos de la fórmula (VI-b) (en donde R^{1}, R^{3}, R^{4a} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) de una manera similar del Paso A-2 para la preparación de los compuestos de la fórmula (I).
En el Paso B-7, los compuestos de la fórmula (VI-d) (en donde R^{1}, R^{3} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) pueden ser preparados por la reacción de los compuestos de la fórmula (VI-b) (en donde R^{1}, R^{3} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) de una manera similar a la descrita en el Paso A-I-3d para la preparación de los compuestos de la fórmula (II-d).
En el Paso B-8, los compuestos de la fórmula (I-d) (en donde R^{1} y R^{3} son iguales como se definen anteriormente) pueden ser preparados por la extracción del grupo protegido Z_{1} de los compuestos de la fórmula (VI-d) (en donde R^{1}, R^{3} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) de una manera similar al Paso A-2 para la preparación de los compuestos de la fórmula (I).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Método C
24
Los compuestos de la fórmula (I-e) (en donde R^{3} y R^{4} son iguales como se definen anteriormente, R^{1a} representa
25
en el cual n y Y son iguales como se definen anteriormente y Z_{3} representa un hidrógeno o un alquil C_{1-5}) también pueden ser preparados mediante los siguientes procedimientos.
En el Paso C-1, los compuestos de la fórmula (XX) (en donde R^{3}, R^{4}, Z_{1} y Z_{3} son iguales como se definen anteriormente) pueden se preparados por la reacción de los compuestos de la fórmula (II) (en donde R^{3}, R^{4} y Z_{1} son iguales como se definen anteriormente) con los compuestos de la fórmula (XIV) (en donde Z_{3} es igual como se definió anteriormente) de una manera similar a la descrita en el Paso A'-I de la preparación de los compuestos de la fórmula (VI).
En el Paso C-2, los compuestos de la fórmula (XXII) (en donde R^{3}, R^{4}, Z_{1} y Z_{3} son iguales como se definen anteriormente y R^{1a} representa
26
En el cual n y Y son iguales como se definen anteriormente) pueden ser preparados por la reacción de los compuestos de la fórmula (XX) (en donde R^{3}, R^{4}, Z_{1} y Z_{3} son iguales como se definen anteriormente) con los compuestos de la fórmula (XXI) (en donde R^{1a} representa
27
En el cual n y Y son iguales como se definen anteriormente y L_{1} es igual como se definió anteriormente) de una manera similar a la descrita en el Paso A-I para la preparación de los compuestos de la fórmula (VI).
En el Paso C-3, los compuestos de la fórmula (I-e) (en donde R^{1a}, R^{3}, R^{4} y Z_{3} son iguales como se definen anteriormente) pueden ser preparados mediante la extracción del grupo protegido Z1 de los compuestos de la fórmula (XXII) (en donde R^{1a}, R^{3}, R^{4}, Z_{1} y Z_{3} son iguales como se definen anteriormente) de la misma manera al Paso A-2 para la preparación de los compuestos de la fórmula (I).
Las sales típicas de los compuestos se muestran mediante la fórmula (I) incluye sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico, o una base orgánica o inorgánica. Tales sales son conocidas como sales de adición ácida y de adición de base, respectivamente.
Los ácidos para formar sales de adición ácida incluyen ácidos inorgánicos tales como, sin restricción, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico y similares, y ácidos orgánicos, tales como, sin restricción, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y similares.
Las sales de adición de base incluyen derivados de bases inorgánicas, tales como, sin restricción, hidróxido de amino, hidróxido metálico alcalino, hidróxidos metálicos de tierra alcalina, bicarbonato, y similares, y bases orgánicas, tales como, sin restricción, etanolamina, trietilamina, tris(hidroximetil)aminometano, y similares. Ejemplos de bases inorgánicas incluyen, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio, y similares.
Los compuestos de la presente invención o las sales de estos, dependiendo de sus sustitutos, pueden ser modificados para formar alquilésteres bajos u otros ésteres conocidos; y/o hidratos u otros solvatos. Estos ésteres, hidratos y solvatos son incluidos en el alcance de la presente invención.
El compuesto de la presente invención puede ser administrado en formas orales, tales como, sin restricción, tabletas con cubierta entérica y normal, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, solución, suspensiones, jarabes, aerosoles sólidos y líquidos y emulsiones. También pueden ser administrados en formas parenterales, tales como, sin restricción, intravenosas, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular y la formas similares, bien-conocidas por aquellos de habilidades ordinarias en el campo farmacéutico. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma intranasal, vía tópica emplea vehículos intranasales apropiados, o vía rutas transdérmicas, empleando sistemas de entrega transdérmica bien-conocidos por aquellos de habilidades ordinarias en el oficio.
El régimen de dosificación con el uso de los compuestos de la presente invención es seleccionado por una persona de habilidad ordinaria en el oficio, en vista de una variedad de factores, que incluyen, sin restricción, edad, peso, sexo y condición médica del receptor, la severidad de la condición para ser tratada, la ruta de administración, el nivel de la función excretora y metabólica del receptor, la forma de dosificación empleada, el compuesto particular empleado y la sal de este.
Los compuestos de la presente invención son formulados preferiblemente previos a la administración junto con uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente. Los excipientes son sustancias tales como, sin restricción, vehículos, diluentes, agentes de aroma, edulcorantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes desintegrantes de tabletas y material encapsulante.
Sin embargo, otra modalidad de la presente invención es la formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no nocivos para el receptor de éstas. Formulaciones farmacéuticas de la invención son preparadas por combinación de una cantidad efectiva terapéuticamente de los compuestos de la invención junto con uno o más excipientes aceptables-farmacéuticamente, por lo tanto, en la preparación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo puede ser mezclado con un diluente, o adjunto con un vehículo, el cual puede estar en la forma de una cápsula, sobre, papel, u otro envase. El vehículo puede servir como un diluente, el cual puede ser sólido, semi-sólido, o material líquido el cual actúa como un vehículo, o puede estar en la forma de tabletas, píldoras, polvos, pastillas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, pomadas, que contienen, por ejemplo, por encima del 10% en peso del activo del compuesto, cápsulas de gelatina dura y blanda, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empacados estériles.
Para administración oral, el ingrediente activo puede ser combinado con un vehículo, aceptable farmacéuticamente oral y no-tóxico, tal como, sin restricción, lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, carbonato de sodio, manitol, sorbitol, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, metil celulosa, y similares; juntos con, opcionalmente, agentes de desintegración, tales como, sin restricción, maíz, almidón, metil celulosa, agar bentonita, goma xantano, ácido algínico, y similares; y opcionalmente, agentes de enlace, por ejemplo, sin restricción, gelatina, azucares naturales, beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas sintéticas y naturales, acacia, goma tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, glicol polietileno, ceras, y similares; y, opcionalmente, agentes lubricantes, por ejemplo, sin restricción, estearato de magnesio, estearato de sodio, ácido esteárico, oleato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, talco, y similares.
En las formas en polvo, el vehículo puede ser un sólido dividido finamente, el cual es un preparado con el ingrediente activo finamente dividido. El ingrediente activo puede ser mezclado con un vehículo que tiene propiedades enlazantes en apropiadas proporciones y compactados en la forma y tamaño deseado para producir tabletas. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen de aproximadamente de 1 a aproximadamente 99 por ciento en peso del ingrediente activo el cual es la composición novedosa de la presente invención. Apropiados vehículos sólidos son carboximetil celulosa de magnesio, ceras de punto de fusión bajo y mantequilla de cacao.
Formulaciones líquidas estériles incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo puede estar disuelto o suspendido en un vehículo aceptable farmacéuticamente, tales como agua estéril, solvente orgánico, o una mezcla tanto de agua estéril como del solvente orgánico.
El ingrediente activo también puede estar disuelto en un solvente orgánico apropiado, por ejemplo, propilen glicol acuoso. Otras composiciones pueden ser hechas por dispersión del ingrediente activo dividido finamente en almidón acuoso o en un solución de carboximetil celulosa de sodio o en un apropiado aceite.
La formulación puede estar en una forma de dosificación de unidad, la cual es una unidad discreta físicamente que contiene una dosis única, adecuada para la administración en humanos u otros mamíferos. Una forma de dosificación puede ser una cápsula o tabletas, o un número de cápsulas o tabletas. Una "dosis única" es una cantidad predeterminada del activo del compuesto de la presente invención, calculado para producir el deseado efecto terapéutico, en asociación con uno o más excipientes. La cantidad del ingrediente activo en una dosis única puede ser variada o ajustada a partir de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 miligramos o más de acuerdo con el tratamiento particular involucrado.
Dosificaciones orales típicas del compuesto de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, oscilarán entre aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una sola dosis diaria, el total de dosis diaria puede ser administrada en dosis divididas, dos, tres o más veces por día. Donde la entrega es la forma por vía transdérmica, por supuesto, la administración es continua.
Ejemplos
La presente invención será descrita en forma de ejemplos, pero ellos pueden, más no significan, ser construidos y definidos como lo impuesto o la obligación de la presente invención.
En los ejemplos debajo, todos los datos cuantitativos, si no se establece de otra manera, se relacionan a porcentajes en peso.
Se obtuvieron espectros de masas empleando técnicas de ionización electroaspersión (ES) (micromass Platforma LC). Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de Cromatografía Líquida - espectroscopía de Masas (LC-MS) fueron obtenidos en un Micromass Platforma LC con una columna ODS Phenomenex Shimadzu (4.6 mm\Phi X 30 mm) empleando como fase móvil una mezcla de acetonitrilo-agua (9:1 a 1:9) a una rata de flujo de 1 ml/min. Se realizó una TLC sobre una placa recubierta de sílica gel (Merck sílica gel 60 F-254). En todas las columnas para las separaciones Cromatográficas, se empleó sílica gel (WAKO-gel C-200 (75-150 Pm)). Todos los químicos fueron grado reactivo y adquiridos de Sigma-Aldrich, Wako pure chemical industries, Ltd., Great Britain, Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge plc, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Germany, Kanto Chemical Co., Ltd.
El espectro ^{1}H NMR fue registrado empleando tanto un espectrómetro Bruker DRX-300 (300 MHz para 1H) como un Brucker 500 UltraShieled™ (500 MHz para 1H). Los desplazamientos químicos están reportados en partes por millón (ppm) empleando como estándar interno tetrametilsilano (TMS) a cero ppm. Las Constantes de acoplamiento (J) están dadas en Hertz y las abreviaciones s, d, t, q, m, y br se refieren a solo, doble, triple, cuatro, múltiple, y ancho, respectivamente. Las determinaciones de masas se realizaron con un MAT95 (Finnigan MAT).
Todos los materiales iniciales son disponibles comercialmente o pueden ser preparados empleando métodos citados en la literatura.
El efecto de los compuestos presentes fue examinado mediante los siguientes ensayos y pruebas farmacológicas.
Ejemplo 1 Preparación de líneas celulares humanas CRTH2-transfectadas L1.2
El cDNA humano CRTH2 fue desarrollado a partir de cDNA eosinofílico humano con genes específicos cebadores que contienen sitios de restricción para clonar en el vector pEAK (Edge Bio Systems). El Cdna humano CRTH2 fue clonado en los mamíferos de expresión vector pEAK. La expresión del plásmido (40 Pg) fue transfectado en células L1.2, para una densidad celular de 1x107 células/500 Pl, mediante el uso de equipos de electroporación (Gene Pulser II, Bioad) a 250 V/1,000 PF. Un día después de la transfección, se adicionó puromicina (1 Pg/ml, Sigma) en las placas de cultivo celular. Dos semanas después de la transfección, las células de crecimiento fueron recogidas para siembras posteriores.
Medidas de movilización de Ca^{2+} en la línea celular humana L1.2 CRTH2-transfectadas (Ensayo 1)
Se preparó una solución reguladora cargada de Ca^{2+} mediante la mezcla de 5 Pl de Fluo-3AM (2 mM en DMSO, final 1 PM, Detector Molecular) 10 Pl de pluronic F-127 (Detector Molecular) y se diluyo la mezcla resultante en 10 ml de solución reguladora del ensayo de Ca^{2+} (20 mM HEPES pH 7.6, 0.1% BSA, 1 mM probenecid, solución de Hanks). Las células transfectadas CRTH2, las cuales fueron preparadas en el Ejemplo 1, se lavaron con PBS, se resuspendieron en solución reguladora cargada con Ca^{2+} a 1 x 107 células/ml, y se incubaron por 60 minutos a temperatura ambiente. Luego de la incubación, las células fueron lavadas y resuspendidas con la solución reguladora del ensayo con Ca^{2+}, luego se dispensaron en las placas de fondo transparente de 96 pozos (#3631, Costar) a 2 x 105 células/pozo. Las células fueron incubadas con varias concentraciones del compuesto de prueba por 5 minutos a temperatura ambiente. Se midió la fluorescencia emitida a 480 nm sobre FDSS6000, en un equipo de medición - Ca^{2+} (Hamamatsu Photonics, Hamamatsu, Japón). El transfectante mostró una movilización de Ca^{2+} PGD2-inducido de una manera concentración-dependiente.
Ensayo ligante del receptor humano CRTH2 (Ensayo 2)
Los transfectantes CRTH2 fueron lavados una vez con PBS y resuspendidos en la solución reguladora ligante (50 mM Tris-HCl, pH7.4, 40 mM MgCl2, 0.1% BSA, 0.1% NaN3). 100 Pl de la suspensión de células (2 x 105 células), [3H]-marcado PGD2, y luego varias concentraciones del compuesto de prueba se mezclaron en una placa de polipropileno de 96 pozos de fondo en U e incubaron por 60 minutos a temperatura ambiente para permitir así que el enlace ocurra. Luego de la incubación, la suspensión de células fue transferida a una placa de filtración (#MAFB, Millipore) y lavada 3 veces con la solución reguladora ligante. Se adicionó un centelleante a la placa de filtración, y el remanente radioactivo sobre el filtro, se midió mediante un contador de centelleo TopCount (Packard). Enlaces no-específicos se determinaron mediante la incubación de las células en suspensión y [3H]-marcado PGD2 en la presencia de 1 PM del PGD2 no marcado. Puromicina-resistente L1.2 transfectantes unidos a [3H]-marcado PGD2 con una alta afinidad (KD = 6.3 nM).
Ensayo de migración de eosinófilos humanos (Ensayo 3)
Células polimorfonucleares de humanos fueron aisladas a partir de sangre venosa heparinizada de donantes sanos mediante la colocación de la sangre sobre Medio Resuelto Mono-Poly (ICN Biomedicals, Co.Ltd) y se centrifugó a 400 x g por 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la centrifugación, los eosinófilos fueron purificados desde la capa inferior de células polimorfonucleares mediante selección negativa-CD16 empleando perlas magnéticas anti-CD16-conjugados (Miltenyi Biotech GmbH).
Los eosinófilos humanos fueron lavados con PBS y resuspendidos en una solución reguladora de quimiotáxis (20 mM HEPES pH 7.6, 0.1% BSA, solución de Hanks) a 6 x 106 células/ml. Luego, se dispensaron cincuenta Pl de las células en suspensión (3 x 105 células/pozo), en la cámara superior y se adicionaron 30 Pl de la solución ligante (PGD2, 1 nM, concentración final) en la cámara baja de una cámara de quimiotáxis 96-well (Diámetro = 5 Pm, #106-5, Neuro Probe). Las células fueron preincubas con varias concentraciones del compuesto de prueba a 37ºC durante 10 minutos. Luego se permite que la Quimiotaxis ocurra en un incubador humificado a 37ºC, 5% CO_{2} durante 2 horas. El número de células de migración dentro de la cámara baja fue contado mediante un FACScan (Becton-Dickinson).
Ensayo de migración de células humanas CD4+ T (Ensayo 4)
La células humanas mononucleares fueron aisladas a partir de sangre venosa heparinizada de donantes sanos mediante la colocación de la sangre sobre Medio Resuelto Mono-Poli (ICN Biomedicals, Co.Ltd) y se centrifugó a 400 x g durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la centrifugación, los linfocitos CD4+ T fueron purificados a partir de células mononucleares mediante el uso del kit de aislamiento de células CD4+ T (Miltenyi Biotec GmbH).
Los linfocitos humanos CD4+ T fueron lavados con PBS y resuspendidos en una solución reguladora de quimiotáxis (20 mM HEPES pH 7.6, 0.1% BSA, solución de Hanks) a 6 x 106 células/ml. Luego se dispensaron cincuenta Pl de las células en suspensión (3 x 105 células/pozo) dentro de la cámara de arriba y se adicionaron 30 Pl de la solución ligante (PGD2, 10 nM, concentración final) a la cámara baja de una cámara de quimiotáxis 96-pozo (Diámetro = 3 mm, #106-3, Neuro Probe). Las células fueron preincubadas con varias concentraciones del compuesto de prueba a 37ºC durante 10 minutos. Luego se permite que la Quimiotáxis ocurra en un incubador humificado a 37ºC, 5% CO_{2} durante 4 horas. El número de células de migración dentro de la cámara baja fue contado mediante un FACScan (Becton-Dickinson).
Los resultados del ensayo en el Ensayo 1 se muestran abajo en los Ejemplos y tablas de los Ejemplos. Los datos corresponden a los compuestos como producidos mediante síntesis de fase sólida y de esta manera para niveles de pureza de aproximadamente 40 al 90%. Por razones prácticas, los compuestos son agrupados en cuatro clases de actividad como sigue:
IC_{50} = A (< o =) nM < B (< o =) 0.5 nM < C (< o =) I nM < D
Los compuestos de la presente invención también muestran excelente selectividad, y actividad potente en los Ensayos 2, 3 y 4 como se describe anteriormente.
z es usado para punto de Fusión, en la siguiente sección, indica la descomposición. Todos los ácidos inorgánicos y las bases fueron soluciones acuosas a menos que por otra parte se indique. Las concentraciones del eluente son expresadas como % vol/vol.
Preparación de los compuestos Metil [4,6-dicloro-2-(4-nitrobencil)-5-pirimidinil] acetato
28
4-Nitrofenil acetonitrilo (81.07 g, 500 mmol) se suspende en EtOH (300 mL) y se adiciona dioxano (300 mL). Después de que todos los sólidos se han disuelto, se burbujeó gas de HCl seco a través de la mezcla de reacción durante 1 h y luego se agitó a r.t. por 15 h. Luego se adicionó Et_{2}O y los sólidos separados se colectaron por succión y enjuagados con Et_{2}O. Este intermedio fue disuelto en NH_{3} saturado en EtOH y la solución así obtenida fue agitada a r.t. por 14 h. El exceso del solvente fue retirado para dar el 2-(4-nitrofenil)etanimidamida clorhídrico (73.65 g, 68% producido) como un polvo de color blanco.
A una mezcla de trietil 1,1,2-etanotricarboxilato (3.51 mL, 15.30 mmol) y 2-(4-nitrofenil)etanimidamida clorhídrico (46.95 g, 217.72 mmol) en MeOH anhidro (300 mL) a r.t. se le adicionó NaOMe (38.82 g, 718.49 mmol) y la suspensión resultante se sometió a reflujo por 16 h. Después se enfrió a r.t., la mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC, acidificada con HCl 6N, y los sólidos separados colectados por succión y enjuagados con agua fría. Se secó bajo alto vació a 45ºC por 6 h para dar el metil [4,6-dihidroxi-2-(4-nitrobencil)-5-pirimidinil]acetato (56.48 g, 81% producido) como un polvo de color blanco pálido.
A una suspensión de metil [4,6-dihidroxi-2-(4-nitrobencil)-5-pirimidinil]acetato (4.12 g, 12.89 mmol) en POCl_{3} (24 mL) a r.t. y bajo una atmósfera de Ar, se le adiciona N, N-dimetilaniline (8.17 mL, 64.44 mmol) y la suspensión oscura resultante fue calentada en reflujo por 16 h. Después se enfrió a r.t., el exceso de POCl_{3} fue evaporado y el residuo oscuro remanente se disolvió en EtOAc. Luego, ésta capa orgánica se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} saturado, agua, y salmuera, se seco sobre MgSO_{4} anhidro, se filtro, y concentro in vacuo. El producto crudo obtenido de esta manera fue disuelto en CH_{2}Cl_{2} y pasado a través de un tapón de disparo de sílica gel para proporcionar el metil [4,6-dicloro-2-(4-nitrobencil)-5-pirimidinil] acetato puro (2.98 g, 65% producido) como un polvo de color blanco-crema.
Metil [4-cloro-6-(dimetilamino)-2-(4-nitrobencil)-5-pirimidinil] acetato
29
A una solución de metil [4,6-dicloro-2-(4-nitrobencil)-5-pirimidinil]acetato (0.5 g, 1.40 mmol) en DMF anhidra (5 mL) a r.t. bajo una atmósfera de Ar se le adicionó N,N-diisopropiletilamina (0.0.54 mL, 3.09 mmol) y dimetilamina clorhídrico (0.126 g, 1.54 mmol). La solución resultante fue agitada a 85ºC por 16 h a cuyo tiempo la mezcla de reacción fue concentrada a sequedad y el residuo sometido a un proceso de cromatografía sobre sílica gel eluyendo con EtOAc 50% en n-hexano para dar un metil [4-cloro-6-(dimetilamino)-2-(4-nitrobencil)-5-pirimidinil] acetato (0.505 g, 99% producido) como un aceite de color marrón.
Metil [2-(4-aminobencil)-4-cloro-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil]acetato
30
Una solución de metil [4-cloro-6-(dimetilamino)-2-(4-nitrobencil)-5-pirimidinil] acetato (1.00 g, 2.74 mmol) en THF anhidro (20 mL) a r.t. se trató con 10% Pd/C (0.100 g) y la suspensión negra resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de 13 h, la mezcla de reacción se filtró sobre Celite. La evaporación del filtrado da el producto crudo como un aceite claro el cual fue pasado a través de una columna eluyendo con EtOAc 40% en n-hexano para dar un metil [2-(4-aminobencil)-4-cloro-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil]acetato (0.876 g, 95% producido) como un aceite de color naranja claro, que lentamente se solidifica al permanecer a r.t.
Ejemplo 1-1 Ácido {4-Cloro-6-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético
31
A una mezcla de metil [2-(4-aminobencil)-4-cloro-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acetato (0.090 g, 0.30 mmol) y PiBOP (0.187 g, 0.36 mmol) en DMF anhidra (1 mL) a r.t. se le adiciona ácido 2-naftóico (0.062 g, 0.36 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó agitada a r.t. por 3 h en cuyo tiempo se adicionó agua y la fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc. El combinado de extractos orgánicos fue secuencialmente lavado con HCl 0.5N HCl, NaHCO_{3} saturado, y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y se concentro al vació para dar un {4-cloro-6-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acetato como un aceite incoloro.
El metil {4-cloro-6-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino) bencil]-5-pirimidinil} acetato obtenido de esa manera, fue disuelto en THF (1 mL) y tratado con NaOH 1N (0.5 mL). La mezcla bifásica resultante fue agitada por 14 h a r.t. en cuyo tiempo fue vertida dentro de agua. La fase acuosa separada se lavó con EtOAc y luego acidificada con HCl 1N y se volvió a extraer con EtOAc. El combinado de extractos orgánicos se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró al vació. El producto crudo obtenido de esta manera se disolvió en un volumen mínimo de THF al que se le adiciona n-hexano. El precipitado separado se colectó por succión, se enjuagó con n-hexano, y se secó al vació para dar un ácido {4-cloro-6-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino) bencil]-5-pirimidinil} acético (0.038 g, 40% producido) como un polvo de color blanco.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 3.05 (s, 6H), 3.67 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 7.32 (d, J=8 Hz, 2H), 7.59-7.68 (m, 2H), 7.75 (d, J=8 Hz, 2H), 8.00-8.10 (m, 4H), 8.57 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 12.77 (bs, 1H).
Peso molecular: 474.95
Espectrometría de masas: 475
Punto de fusión: 188 ZºC
Clase de actividad: A
De una manera similar como se describe en el Ejemplo 1-1, los compuestos en el Ejemplo 1-2 al 1-62 fueron sintetizados, como se muestra en la Tabla 1.
TABLA 1
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Metil [2-(4-aminobencil)-4-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acetato
48
Una suspensión del metil [4-cloro-6-(dimetilamino)-2-(4-nitrobencil)-5-pirimidinil] acetato (3.00 g, 8.22 mmol) y acetato de potasio (2.42 g, 24.7 mmol) en metanol (30 mL) se trató con Pd/C al 10% (1.00 g). La suspensión negra resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 15 h y luego se filtró sobre Celite. El residuo se enjuagó con metanol y el filtrado se concentró a sequedad se hizo una partición entre EtOAc y agua. La capa orgánica separada se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró in vacuo. Se hace una purificación cromatográfica (sílica gel, 1% MeOH en CHCl_{3}) de esta manera se obtiene un producto crudo luego se produce un metil [2-(4-aminobencil)-4-(dimetilamino)-5-pinmidinil] acetato (2.40 g, 97% producido) como un aceite de color marrón.
Ejemplo 2-1 Ácido {4-(Dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino) bencil]-5-pirimidinil} acético
49
Una solución que contiene metil [2-(4-aminobencil)-4-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acetato (0.090 g, 0.30 mmol) y PiBOP (0.187 g, 0.36 mmol) en DMF anhidro (1 mL) a r.t. se trató con ácido 2-naftóico (0.062 g, 0.36 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 3 h antes de diluirla con agua, la mezcla de reacción apagada de esta manera, fue extraída con EtOAc y el combinado de extractos orgánicos se lavó secuencialmente con HCl 0.5N, NaHCO_{3} saturado, y salmuera, se seco sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a sequedad para dar un producto crudo metil {4-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil}acetato.
El metil {4-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino) bencil]-5-pirimidinil} acetato obtenido de esta manera se disolvió en THF (6 mL) y se trató con NaOH 1N (3 mL). La mezcla de reacción bifásica se agitó a r.t. para 14 h y luego se adicionó Et_{2}O. La capa orgánica fue extraída por sifón y la capa acuosa remanente fue neutralizada con HCl 6N. Los sólidos separados se colectaron por succión, triturados con diisopropil éter, y filtrados para dar ácido {4-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino) bencil]-5-pirimidinil} acético (0.047 g, 36% producido).
^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 3.04 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 7.32 (d, J=9 Hz, 2H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.73 (d, J=9 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.00-8.09 (m, 4H), 10.35 (s, 1H), 12.54 (s, 1H).
Peso molecular: 440.51
Espectrometría de masas: 441
Punto de fusión: 210ºC
Clase de actividad: A
De una manera similar como se describe en el Ejemplo 2-1, los compuestos en el Ejemplo de 2-2 al 2-16 fueron sintetizados, como se muestra en la Tabla 2.
TABLA 2
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Metil [2-(4-aminobencil)-4,6-dicloro-5-pirimidinil]acetato
54
Una solución de metil [4,6-dicloro-2-(4-nitrobencil)-5-pirimidinil] acetato (2.00 g, 5.62 mmol) en THF anhidro (50 mL) se trató con Pd/C (10% Pd, 0.200 g) y la suspensión negra resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a r.t. Después de 16 h, la mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el residuo se enjuagó con cantidades copiosas de MeOH. El filtrado se concentró in vacuo para dar el producto crudo como un aceite de color amarillo oscuro el cual fue sometido a un proceso de cromatografía (sílica gel, 40% EtOAc en n-hexano) para dar un metil [2-(4-aminobencil)-4,6-dicloro-5-pirimidinil] acetato (1.32 g, 72% producido) como un polvo de color blanco.
Metil {4,6-dicloro-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil}acetato
55
Una mezcla de metil [2-(4-aminobencil)-4,6-dicloro-5-pirimidinil] acetato (0.073g, 0.23 mmol), ácido 2-naftóico (0.048 g, 0.028 mmol), y WSCI (0.049 g, 0.026 mmol) en THF anhidro (3 mL) se agitó a r.t. bajo una atmósfera de Ar por 10 h. Luego se introduce EtOAc (80 mL) y la fase orgánica se lava secuencialmente con NaHCO_{3} saturado, agua, y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró in vacuo. El producto crudo obtenido de esta manera como un aceite de color naranja claro, se trituró con diisopropil éter y los sólidos separados se colectaron por succión para dar un metil {4,6-dicloro-2-[4-(2-naftoilamino) bencil]-5-pirimidinil} acetato (0.090 g, 78% producido) como un polvo de color blanco.
Ejemplo 3-1 Ácido [4-Cloro-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético
56
Una mezcla de metil {4,6-dicloro-2-[4-(2-naftoilamino) bencil]-5-pirimidinil}acetato (0.100 g, 0.21 mmol), pirrolidina (0.019 mL, 0.23 mmol), y N, N-iisopropiletilamina (0.109 mL, 0.62 mmol) en DMF anhidro (2 mL) se agitó por 5 h a 80ºC. Luego se enfrió a r.t., el solvente se evaporó y el residuo remanente se disolvió en EtOAc. Esta solución orgánica se lavó secuencialmente con HCl 1N, agua y salmuera, se seco sobre MgSO_{4} anhidro, se filtro, y se concentró in vacuo. La purificación se realizó por TLC preparativa proporcionando el metil [4-cloro-2-[4-(2-naftoilamino) bencil]-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acetato (0.100 g, 95% producido) como un polvo de color blanco.
Una solución de metil [4-cloro-2-[4-(2-naftoilamino) bencil]-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acetato (0.085 g, 0.17 mmol) en THF (3 mL) se trató con NaOH 1N (1.5 mL) y la mezcla bifásica se agitó por 45 h. A r.t. Luego se adicionó Et_{2}O y la capa orgánica fue extraída por sifón. La capa acuosa remanente se enfrió a 0ºC y se acidificó con HCl 6N. Los sólidos separados se colectaron por succión y se enjuagaron con agua. Secándolos bajo vació a 45ºC por 5 h se da el ácido [4-cloro-2-[4-(2-naftoilamino) bencil]-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético (0.050 g, 56% producido) como un polvo de color blanco-crema.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1.86 (bs, 4H), 3.59 (bs, 4H),3.78 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 7.32 (d, J=9 Hz, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.96-8.13 (m, 4H), 8.57 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 12.72 (s, 1H).
Peso molecular: 500.99
Espectrometría de masas: 501
Punto de fusión: 196 Z ºC
Clase de actividad: A
De una manera similar como se describe en el Ejemplo 3-1, los compuestos en el Ejemplo 3-2 a 3-16 fueron sintetizados, como se muestra en la Tabla 3.
TABLA 3
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59
60
Ejemplo 4-1 Ácido {2-{4-[(Anilinocarbonil)amino]bencil}-4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-5-pirimidi- nil} acético
Una solución de metil [2-(4-aminobencil)-4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-5-pirimidinil] acetato (0.050 g, 0.11 mmol) en DMF (2 mL) se trató con fenil isocianato (0.022 mL, 0.20 mmol). Después se agitó por 18 h a r.t., se adicionó EtOAc y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} al 8% y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtro, y se concentró in vacuo. El producto crudo obtenido de esta manera se trituró con CH_{2}Cl_{2} y diisopropil éter para dar un metil {4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-[4-(3-fenilureido) bencil]-5-pirimidinil} acetato (0.055 g, 87% producido) como un polvo de color blanco.
A una solución de metil {4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil] (metil)amino]-2-[4-(3-fenilureido) bencil]-5-pirimidinil}acetato (0.047 g, 0.083 mmol) en THF (3 mL) se le adicionó NaOH 1N (1.5 mL) y la mezcla bifásica se agitó por 18 h. A r.t., se le adicionó Et_{2}O y la capa orgánica separada fue extraída por sifón. La capa acuosa remanente se acidificó con HCl 6N y los sólidos separados se colectaron por succión y se enjuagaron con agua y diisopropil éter. Secándolos bajo alto vació por 5 horas da un ácido {2-{4-[(anilinocarbonil) amino]bencil}-4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil] (metil) amino]-5-pirimidinil} acético (0.026 g, 56% producido) como un polvo de color blanco.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1.26-1.82 (m, 8H), 3.08 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.00-4.18 (m, 1H), 6.95 (t, J=7 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9 Hz, 2H), 7.27 (t, J=8 Hz, 2H), 7.35 (d, J=9 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8 Hz, 2H), 7.94 (d, J=7 Hz, 1H), 8.61 (d, J=5 Hz, 2H), 12.76 (bs, 1H).
Peso molecular: 551.05
Espectrometría de masas: 551
Punto de fusión: >153 ZºC
Clase de actividad: B
De una manera similar como se describe en el Ejemplo 4-1, los compuestos en el Ejemplo 4-2 al 4-4 fueron sintetizados, como se muestra en la Tabla 4.
TABLA 4
61
Ejemplo 5-1 Ácido [4-Cloro-2-{4-[(ciclohexilmetil)amino]bencil}-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-5-pirimidinil] acético
62
Una mezcla de metil [2-(4-aminobencil)-4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil] (metil)amino]-5-pirimidinil] acetato (0.150 g, 0.336 mmol), ciclohexano-carbaldehído (0.042 g, 0.370 mmol), ácido acético (0.019 mL, 0.336 mmol) y sodio triacetoxiborohidruro (0.107 g, 0.505 mmol) en 1,2 dicloroetano (3 mL) fue agitado por una noche a r.t. Luego se adicionó agua y la mezcla fue neutralizada con NaOH 1N seguido por una extracción con diclorometano. El combinado de extractos orgánicos se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró in vacuo. El producto crudo obtenido de esta manera, fue sometido a un proceso de cromatografía por TLC preparativa para dar el metil [4-cloro-2-{4- [(ciclohexilmetil)amino]bencil}-6-[[2-(ciclopentilamino)-2- oxoetil](metil)amino]-5-pirimidinil] acetato (0.092 g, 51% producido) como un sólido amorfo.
Una solución de metil [4-cloro-2-{4-[(ciclohexilmetil) amino]bencil}-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil) amino]-5-pirimidinil]acetato (0.083 g, 0.15 mmol) en THF (5 mL) se trató con NaOH 1N (2.5 mL) y la mezcla resultante se agitó por 13 h. A r.t. A continuación de la neutralización con HCl 6N, la mezcla de reacción apagada fue evaporada a sequedad y el residuo remanente se disolvió con EtOH. Las sales inorgánicas insolubles fueron removidas por filtración y el filtrado se concentró in vacuo. El producto crudo obtenido de esta manera, fue purificado con TLC preparativa eluyendo con EtOH al 15% en CH_{2}Cl_{2} para dar el ácido [4-cloro-2-{4-[(ciclohexilmetil)amino]bencil}-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-5-pirimidinil] acético (0.023 g, 28% producido) como un aceite claro.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0.85-1.32 (m, 4H),1.48-1.95 (m, 15H), 2.80-3.05 (m, 7H), 3.73 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 6.51 (d, J=9 Hz, 2H), 6.69 (d, J=7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7 Hz, 2H)
Peso molecular: 528.10
Espectrometría de masas: 528
Clase de actividad: D
De una manera similar como se describe en el Ejemplo 5-1, los compuestos en el Ejemplo 5-2 al 5-5 fueron sintetizados, como se muestra en la Tabla 5.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 5
63
Ejemplo 6-1 Ácido [4-Cloro-2-{4-[(4-clorobenzoil)(metil)amino]bencil}-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético
64
Al anhídrido acético (0.48 mL, 5.13 mmol) a 0ºC bajo una atmósfera de Ar se le adicionó gota a gota ácido fórmico (0.24. mL, 6.31 mmol) seguido por el calentamiento de la mezcla a 60ºC por 2 h. Después se enfrió a r.t., se le adicionó THF (1 mL) seguido por una solución de metil [2-(4-aminobencil)-4-cloro-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acetato (0.660 g, 1.97 mmol) en THF (1 ml). Luego éste fue agitado por 3 h y concentrado a sequedad. El residuo remanente fue disuelto en THF y enfriado a 0ºC seguido por la adición gota a gota del complejo sulfuro dimetil borano hasta que la efervescencia vigorosa cese. La mezcla fue sometida a reflujo suavemente por 14 h y luego se enfrió a 0ºC. Se adicionó metanol y la mezcla se agitó por 1 h a r.t. seguido por la adición de HCl concentrado a pH \sim5 y se continuó la agitación por otros 30 min. El solvente se evaporó in vacuo, el residuo remanente se basificó con agua y NaOH 1N, y la capa acuosa se extrajo con Et_{2}O. El combinado de extractos orgánicos se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtro, y se concentró a sequedad para dar el producto crudo el cual fue sometido a un proceso de cromatografía sobre sílica gel eluyendo con acetona al 5% en CH_{2}Cl_{2} para dar el metil {4-cloro-6-(dimetilamino)-2-[4-(metilamino) bencil]-5-pirimidinil} acetato (0.260 g, 38% producido) como un aceite de color amarillo pálido. Una solución de metil {4-cloro-6-(dimetilamino)-2-[4-(metilamino) bencil]-5-pirimidinil} acetato (0.080 g, 0.23 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0.043 g, 0.32 mmol), trietilamina (0.11 mL, 0.80 mmol), y ácido 4-clorobenzoico (0.043 g, 0.28 mmol) se trató con WSCI (0.066 g, 0.34 mmol) a r.t. y la mezcla de reacción se agitó por 16 h a r.t. Luego se adicionó EtOAcy la capa orgánica se lavó secuencialmente con HCl 0.5N, NaHCO_{3} saturado, y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró a sequedad para dar el producto crudo del metil [4-cloro-2-{4-[(4-clorobenzoil)(metil)amino]bencil}-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acetato.
Este crudo del metil [4-cloro-2-{4-[(4-clorobenzoil) (metil)amino]bencil}-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acetato se disuelve en THF (3 mL) y se trata con NaOH 1N (2 mL) y se agitó durante 24 h. a r.t. Se adicionó Et_{2}O y la fase orgánica se extrajo por sifón. La capa acuosa remanente acidificada con HCl 6N a pH\sim5 y los sólidos separados se colectaron por succión y se enjuagaron con agua y diisopropil éter. Luego se secó bajo alto vació durante 4 h a r.t. dando el ácido [4-cloro-2-{4-[(4-clorobenzoil)(metil)amino]bencil}-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético (0.029 g, 27% producido) como un polvo de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2.50 (s, 3H), 2.98 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 7.10 (d, J=9 Hz, 2H), 7.20 (d, J=9 Hz, 2H), 7.20-7.27 (bs, 4H), 12.77 (bs, 1H).
Peso molecular: 473.36
Espectrometría de masas: 473
Punto de fusión: >68 Z ºC
Clases de actividad: C
De una manera similar como se describe en el Ejemplo 6-1, los compuestos en el Ejemplo 6-2 al 6-3 fueron sintetizados, como se muestra en la Tabla 6.
TABLA 6
65
Ejemplo 7-1 Ácido {4-(Dimetilamino)-6-(4-morfolinil)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético
66
A una mezcla del metil [2-(4-aminobencil)-4-cloro-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acetato (0.090 g, 0.30 mmol) y PiBOP (0.187 g, 0.36 mmol) en DMF anhidro (1 mL) a r.t. se le adicionó ácido 2-naftóico (0.062 g, 0.36 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó por 3 h a r.t. en cuyo tiempo se adicionó agua y la fase acuosa resultante se extrajo EtOAc. El combinado de extractos orgánicos se lavó secuencialmente con HCl 0.5N, NaHCO_{3} saturado, y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtro, y se concentró in vacuo para dar el metil {4-cloro-6-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino) bencil]-5-pirimidinil} acetato como un aceite incoloro.
Una mezcla del metil {4-cloro-6-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino) bencil]-5-pirimidinil} acetato (0.094 g, 0.19 mmol) y morfolina (0.048 mL, 0.55 mmol) en DMPU (2 mL) se calentó a 150ºC en un tubo sellado durante 15 h. Después se enfrió a r.t., la mezcla de reacción fue vertida dentro de agua y se extrajo con EtOAc. El combinado de extractos orgánicos se lavó secuencialmente con HCl 1N, NaHCO_{3} saturado, y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró in vacuo. El producto crudo obtenido de esta manera fue sometido a un proceso de cromatografía sobre sílica gel eluyéndolo con EtOAc al 5% en CH_{2}Cl_{2} para dar el metil {4-(dimetilamino)-6-(4-morfolinil)-2-[4-(2-naftoilamino) bencil]-5-pirimidinil} acetato (0.096 g, 95% producido) como un aceite.
Una solución de metil {4-(dimetilamino)-6-(4-morfolinil)-2-[4-(2-naftoilamino) bencil]-5-pirimidinil} acetato
(0.096 g, 0.18 mmol) en MeOH (2 mL) a r.t. se trató con NaOH 1N (1 mL) y la mezcla resultante se calentó a 60ºC por 5 h. Después se enfrió a r.t., los volátiles se retiraron bajo presión reducida y la capa acuosa remanente se lavó con Et_{2}O y se acidificó con HCl 1N. Los sólidos separados se colectaron por succión, se enjuagaron con agua, y se secaron bajo vació para dar el ácido 4-(dimetilamino)-6-(4-morfolinil)-2-[4-(2-naftoilamino) bencil]-5-pirimidinil} acético (0.059 g, 64% producido) como un sólido de color blanco.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2.90 (s, 6H), 3.17 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 7.34 (d, J=9 Hz, 2H), 7.59-7.68 (m, 2H), 7.72 (d, J=9 Hz, 2H), 7.99-8.10 (m, 4H), 8.56 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 12.20 (bs, 1H)
Peso molecular: 525.61
Espectrometría de masas: 526
Punto de fusión: 218 Z ºC
Clase de actividad: B
De una manera similar como se describe en el Ejemplo 6-1, los compuestos en el Ejemplo 7-2 al 7-4 fueron sintetizados, como se muestra en la Tabla 7.
TABLA 7
67
Metil [4-cloro-6-metil-2-(4-nitrobencil)-5-pirimidinil] acetato 
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68
Una mezcla del clorhidrato de 2-(4-nitrofenil) etanimidamida (0.22 g, 1.0 mmol), dimetil acetilsuccinato (0.19 g, 1.0 mmol), y sodio metóxido (0.07 g, 1.3 mmol) en MeOH (10 mL) se sometió a reflujo durante 15 h. Después se enfrió a r.t., los sólidos separados se colectaron por succión y adicionados a una solución a pre-formada de cloruro de tionil (0.65 mL, 8.9 mmol) en MeOH (7.5 mL). La mezcla resultante fue sometida a reflujo durante 16 h y luego se enfrió a r.t. Se adicionó acetona y los sólidos precipitados se colectaron por succión, enjuagados con acetona y se secaron bajo alto vació durante 4 h para dar el metil [4-hidroxi-6-metil-2-(4-nitrobencil)-5-pirimidinil] acetato (0.12 g, 38% producido) como un sólido de color blanco.
Una solución de metil [4-hidroxi-6-metil-2-(4-nitrobencil)-5-pirimidinil] acetato (1.59 g, 5.0 mmol) y N,N-dimetilaniline (0.56 mL, 4.4 mmol) en POCl_{3} (2.33 mL, 25 mmol) fue sometida a reflujo durante 14 h. Después de enfriar a r.t., la mezcla de reacción fue vertida dentro de K_{2}CO_{3} saturado frío como el hielo. La capa acuosa resultante fue extraída con EtOAc y el combinado de extractos orgánicos se lavó con alumbre, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró in vacuo. El producto crudo obtenido de esta manera fue sometido a un proceso de cromatografía sobre sílica gel eluyéndolo con EtOAc al 20% en n-hexano para dar el metil [4-cloro-6-metil-2-(4-nitrobencil)-5-pirimidinil] acetato (0.54 g, 32% producido) como un polvo de color blanco.
Ejemplo 8-1 Ácido [4-Metil-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético 
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69 
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Una solución de metil [4-cloro-6-metil-2-(4-nitrobencil)-5-pirimidinil] acetato (0.45 g, 1.3 mmol) y pirrolidina (0.13 mL, 1.6 mmol) en DMF (10 mL) a r.t. se trató con trietilamina (0.22 mL, 1.6 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 13 h. a 85ºC. Después se enfrió a r.t., la mezcla de reacción fue vertida dentro de agua y se extrajo con EtOAc. El combinado de extractos orgánicos se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se seco sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró in vacuo. El producto crudo obtenido de esta manera fue sometido a un proceso de cromatografía sobre sílica gel eluyéndolo con EtOAc al 50% en CH_{2}Cl_{2} para dar el metil [4-metil-2-(4-nitrobencil)-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acetato (0.40 g, 80% producido) como un polvo de color blanco.
A una solución de metil [4-metil-2-(4-nitrobencil)-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acetato (0.074 g, 0.20 mmol) en THF anhidro (2 mL) se le adicionó Pd/C (10% Pd, 0.050 g) y la suspensión negra resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de 1 h, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró in vacuo para dar el metil [2-(4-aminobencil)-4-metil-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acetato.
Una solución de metil [2-(4-aminobencil)-4-metil-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acetato (0.034 g, 0.10 mmol) en THF (1 mL) a r.t. se trató con PiBOP (0.052 g, 0.10 mmol), ácido 2-naftóico (0.019 g, 0.11 mmol), y N, N-diisopropiletilamino (0.417 mL, 0.10 mmol). Después de la agitación durante 17 h. a r.t., la mezcla de reacción fue vertida dentro de agua y se extrajo con EtOAc. El combinado de extractos orgánicos fue secado sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró in vacuo. El residuo remanente fue sometido a un proceso de cromatografía sobre sílica gel eluyéndolo con 60% EtOAc en CH_{2}Cl_{2} para dar el metil [4-metil-2-[4-(2-naftoilamino) bencil]-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acetato (0.018 g, 36% producido) como un aceite de color amarillo.
Una solución de metil [4-metil-2-[4-(2-naftoilamino) bencil]-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acetato (0.018 g, 0.04 mmol) en THF (1 mL) a r.t. se trató con NaOH 1N (0.5 mL) y la mezcla bifásica resultante se agitó durante 13 h. a 60ºC. Después se enfrió a r.t., se adicionó Et_{2}O y la capa orgánica se extrajo por sifón. La capa acuosa remanente fue acidificada con HCl 6N y los sólidos separados se colectaron por succión, se enjuagaron con agua, y se secaron bajo alto vació durante 4 h para dar el ácido [4-metil-2-[4-(2-naftoilamino) bencil]-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético (0.006 g, 37% producido) como un sólido de color blanco.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1.86 (bs, 4H), 2.29 (s,3H), 3.60 (bs, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 7.35 (d, J=8 Hz, 2H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.75 (d, J=8 Hz, 2H), 8.00-8.10 (m, 4H), 8.56 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 12.73 (bs, 1H)
Peso molecular: 480.57
Espectrometría de masas: 481
Punto de fusión: 184 Z ºC
Clase de actividad: A
De una manera similar como se describe en el Ejemplo 8-1, el compuesto en el Ejemplo 8-2 fue sintetizado como se muestra en la Tabla 8.
TABLA 8
70
Ejemplo 9-1 Ácido {4,6-Dicloro-2-[4-(2-naftoilamino) bencil]-5-pirimidinil} acético
71
Una solución de metil {4,6-dicloro-2-[4-(2-naftoilamino) bencil]-5-pirimidinil}acetato (0.048 g, 0.10 mmol) en THF (1.5 mL) a r.t. se trató con NaOH 1N (1 mL). Después se agitó durante 16 h a r.t., la mezcla de reacción fue vertida dentro de agua y lavada con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con HCl 1N y se extrajo otra vez con EtOAc. El combinado de extractos orgánicos se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró in vacuo. El residuo remanente fue sometido a un proceso de cromatografía sobre sílica gel eluyéndolo con THF al 10% THF en CH_{2}Cl_{2} que contiene AcOH al 0.5% para dar el ácido {4,6-dicloro-2-[4-(2-naftoilamino) bencil]-5-pirimidinil} acético (0.007 g, 15% producido) como un sólido de color blanco.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 3.87 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 7.31 (d, J=9 Hz, 2H), 7.59-7.68 (m, 2H), 7.78 (d, J=9 Hz, 2H), 7.97-8.10 (m, 4H), 8.57 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 13.03 (bs, 1H).
Peso molecular: 466.33
Espectrometría de masas: 466
Punto de fusión: 230 Z ºC
Clase de Actividad: A.

Claims (11)

1. Un derivado del ácido pirimidinilacético de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de éste:
72
en donde
R^{1} representa
73 
\vskip1.000000\baselineskip
74
o
75
en el cual
n representa un número entero de 0 a 6;
Y representa un hidrógeno, cicloalquil C_{3-8} sustituido opcionalmente por un alquil C_{1-6} o un cicloalquil C_{3-8} fundido por benceno, aril o heteroaril, en donde dichos aril y heteroaril son sustituidos opcionalmente en una posición sustituible con uno o más sustitutos seleccionados a partir del grupo que se compone de ciano, halógeno, nitro, guanidino, pirrolil, sulfamoil, alquilaminosulfonil C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})aminosulfonil, feniloxi, fenil, amino, alquilamino C_{1-6}, di(C_{1-6})alquilamino, alcoxicarbonil C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}, alcanoilamino C_{1-6}, carbamoil, alquilcarbamoil C_{1-6}, di-(alquil C_{1-6})carbamoil, alquilsulfonil C_{1-6}, alquil C_{1-6} sustituido opcionalmente por un mono-, di-, o tri- halógeno, alcoxi C_{1-6} sustituido opcionalmente por un mono-, di-, o tri- halógeno y alquiltio C_{1-6} sustituido opcionalmente por un mono-, di-, o tri- halógeno, o aril fundido por 1,3-dioxolano;
R^{2} representa un hidrógeno o un alquil C_{1-6};
R^{3} representa un alcoxi C_{1-6} sustituido opcionalmente por mono-, di-, o tri- halógeno,
76
q representa un número entero de 1 a 3;
R^{3c} representa un hidrógeno, hidroxi, carboxi, o un alquil C_{1-6} sustituido opcionalmente por un hidroxi, un carboxi o un carbamoil (fenil sustituido por un alquil C_{1-6});
Xa representa un -O-, -S- o -N(R^{3d})-
en el cual
R^{3d} representa un alquil C_{1-6}; o
77
en el cual
R^{3a}, y R^{3b} independientemente representan un cicloalquil C_{3-8}, o un alquil C_{1-6} sustituido opcionalmente por un carboxi, cicloalquil C_{3-8}, carbamoil, alquilcarbamoil C_{1-6}, aril-sustituido por un alquilcarbamoil C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})carbamoil, cicloalquilcarbamoil C_{3-8}, heterociclocarbonil C_{3-8}, (C_{1-6})alquilamino, di(C_{1-6})alquilamino o alcoxi 
\hbox{C _{1-6} ; o}
R^{4} representa un hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-6}, di(C_{1-6} alquil)amino, alquil C_{1-6} sustituido opcionalmente por un mono-, di-, o tri- halógeno.
2. El derivado del ácido pirimidinilacético de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de este como se reivindica en la reivindicación 1,
en donde
R^{1} representa
78
en el cual
n representa un número entero de 0 a 2;
Y representa un cicloalquil C_{3-8} sustituido opcionalmente por un alquil C_{1-6}, cicloalquil C_{3-8} fundido por benceno, un aril seleccionado a partir del grupo que se compone de fenil y naftil, o heteroaril seleccionado a partir del grupo que se compone de indolil, quinolil, benzofuranil, furanil y piridil, en donde los citados aril y heteroaril son sustituidos opcionalmente en una posición sustituible con uno o más sustitutos seleccionados a partir del grupo que se compone de ciano, halógeno, nitro, pirrolil, sulfamoil, alquilaminosulfonil C_{1-6}, di(alquil C_{1-6}) aminosulfonil, feniloxi, fenil, alquilamino C_{1-6}, di(C_{1-6})alquilamino, alcoxicarbonil C_{1-6}, alcanoilamino C_{1-6}, carbamoil, alquilcarbamoil C_{1-6}, di-(alquil C_{1-6})carbamoil, alquilsulfonil C_{1-6}, alquil C_{1-6} sustituido opcionalmente por un mono-, di-, o tri- halógeno, alcoxi C_{1-6} sustituido opcionalmente por un mono-, di-, o tri- halógeno y un alquiltio C_{1-6} sustituido opcionalmente por un mono-, di-, o tri- halógeno; o
R^{2} representa un hidrógeno.
3. El derivado del ácido pirimidinilacético de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de este como se reivindica en la reivindicación 1,
en donde
R^{3} representa un alcoxi C_{1-6} sustituido opcionalmente por mono-, di-, o tri- halógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
79
R^{3c} representa un hidrógeno, hidroxi, carboxi, o un alquil C_{1-6} sustituido opcionalmente por un hidroxi, un carboxi o un carbamoil (fenil sustituido por un alquil C_{1-6});
Xa representa -O-, -S- o -N(R^{3d})-
en el cual
R^{3d} representa un alquil C_{1-6};
80
en el cual
R^{3a}, y R^{3b} independientemente representan un cicloalquil C_{3-8}, o un alquil C_{1-6} sustituido opcionalmente por un carboxi, cicloalquil C_{3-8}, carbamoil, alquilcarbamoil C_{1-6}, aril-sustituido por un alquilcarbamoil C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})carbamoil, cicloalquilcarbamoil C_{3-8}, heterociclocarbonil C_{3-8}, (C_{1-6})alquilamino, di(C_{1-6})alquilamino o alcoxi C_{1-6}.
4. El derivado del ácido pirimidinilacético de la fórmula (I), su forma tautomérica o esteroisomérica, o una sal de este como se reivindica en la reivindicación 1, en donde dicho derivado de fórmula (I) es seleccionado a partir del grupo que consiste en:
ácido [4-metil-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [2-{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]bencil}-4-metil-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido {4,6-dicloro-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidina-5-il} acético;
ácido {4-cloro-6-(metil[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]amino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil}acético;
ácido {4-cloro-6-[[2-(isopropilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-[4-(2-aftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-[[2-(ciclohexilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-[4-(2-aftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido (4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-{4-[(3-enilpropanoil)amino]bencil)-5-pirimidinil) acético;
(ácido 4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-{4-[(2-quinolinilcarbonil)amino]bencil}-5-pirimidinil) acético;
ácido [4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-(4-{[(2E)-3-fenil-2-propenoil]amino}bencil)-5-pirimidinil] acético;
ácido {4-cloro-2-{4-[(4-clorobenzoil)amino]bencil}-6-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]bencil}-5-pirimidinil) acético;
ácido {4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-{4-[(4-metoxibenzoil)amino]bencil}-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-{4-[(4-metilbenzoil)amino]bencil}-5-pirimidinil} acético;
ácido {2-{4-[(1-benzofuran-2-ilcarbonil)amino]bencil}-4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-{4-[(1H-indol-2-ilcarbonil)amino]bencil}-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-2-{4-[(4-cianobenzoil)amino]bencil}-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-{4-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilacetil)amino]
bencil}-5-pirimidinil} acético;
ácido [4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-(4-{[(3-fenoxifenil)acetil]amino}bencil)-5-pirimidinil] acético;
ácido (4-cloro-6-(dimetilamino)-2-{4-[(2-quinolinilcarbonil)amino]bencil}-5-pirimidinil) acético;
ácido [4-cloro-6-(dimetilamino)-2-(4-{[(2E)-3-fenil-2-propenoil]amino}bencil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]bencil}-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(4-clorobenzoil)amino]bencil}-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido (4-cloro-6-(dimetilamino)-2-{4-[(4-metoxibenzoil)amino]bencil}-5-pirimidinil) acético;
ácido [4-cloro-6-(dimetilamino)-2-(4-{[4-(dimetilamino)benzoil]amino}bencil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-6-(dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-(4-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}bencil)-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido [2-{4-[(4-bromobenzoil)amino]bencil}-4-cloro-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(2,5-diclorobenzoil)amino]bencil}-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(3,4-difluorobenzoil)amino]bencil}-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(3,5-diclorobenzoil)amino]bencil}-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(3-clorobenzoil)amino]bencil}-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido (4-cloro-6-(dimetilamino)-2-{4-[(3-metoxibenzoil)amino]bencil}-5-pirimidinil) acético;
ácido [2-(4-{[(4-tert-butilciclohexil)carbonil]amino}bencil)-4-cloro-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(4-fenoxibenzoil)amino]bencil}-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(4-isopropoxibenzoil)amino]bencil}-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-6-(1-pirrolidinil)-2-(4-{[4-(1H-pirrol-1-il)benzoil]amino}bencil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(4-metoxi-3-nitrobenzoil)amino]bencil}-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(4-metoxi-3,5-dimetilbenzoil)amino]bencil}-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-(4-{[(2E)-3-fenil-2-propenoil]amino}bencil)-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]bencil}-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido {4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-{metil[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]amino}-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido [4-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-(4-{[(2E)-3-fenil-2-propenoil]amino}bencil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [2-{4-[(4-clorobenzoil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido (4-(dimetilamino)-2-{4-[(4-metoxibenzoil)amino]bencil}-5-pirimidinil) acético;
ácido [2-{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-(dimetilamino)-2-(4-{[(2E)-3-fenil-2-propenoil]amino}bencil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [2-(4-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}bencil)-4-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-(dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [2-{4-[(4-bromobenzoil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido {4-cloro-6-[ciclohexil(metil)amino]-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-[isopropil(metil)amino]-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-[(2-metoxietil)(metil)amino]-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-(4-morfolinil)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido [4-cloro-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-6-(1-piperidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido (4-cloro-6-(dimetilamino)-2-{4-[(1H-indol-6-ilcarbonil)amino]bencil}-5-pirimidinil) acético;
ácido {4-cloro-6-metoxi-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-[etil(metil)amino]-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido [4-cloro-2-(4-{[4-(metiltio)benzoil]amino}bencil)-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(3-cloro-4-metoxibenzoil)amino]bencil}-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido {2-[4-(benzoilamino)bencil]-4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-5-pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-2-{4-[(ciclohexilacetil)amino]bencil}-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-5-pirimidinil} acético;
ácido [4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-(4-{[(4-metilfenil)acetil]amino}bencil)-5-pirimidinil] acético;
ácido {4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-[4-(1-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido [4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-(4-{[(4-fenoxifenil)acetil]amino}bencil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(3,4-dimetoxibenzoil)amino]bencil}-6-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
ácido {4-cloro-6-(dimetilamino)-2-[3-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido [4-cloro-2-{4-[(4-nitrobenzoil)amino]bencil}-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [2-(4-{[4-(acetilamino)benzoil]amino}bencil)-4-cloro-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
{2-[4-(benzoilamino)bencil]-4-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-5-pirimidinil} acético;
ácido (4-(dimetilamino)-2-{4-[(2-quinolinilcarbonil)amino]bencil}-5-pirimidinil) ácido acético;
ácido (4-(dimetilamino)-2-{4-[(3-metoxibenzoil)amino]bencil}-5-pirimidinil) acético;
ácido [2-{4-[(3-clorobenzoil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-5-pirimidinil] acético;
N-{5-(carboximetil)-6-cloro-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-4-pirimidinil}-N-metilglicina;
ácido {4-cloro-6-(dietilamino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
1-{5-(carboximetil)-6-cloro-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-4-pirimidinil}-L-prolina;
ácido {2-{4-[(anilinocarbonil)amino]bencil}-4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-5-pirimidinil} acético;
ácido {2-(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}bencil)-4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-5-
pirimidinil} acético;
ácido {4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-[4-({[(2-feniletil)amino]carbonil}amino)ben-
cil]-5-pirimidinil} acético;
ácido [4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-2-(4-{[(2-naftilamino)carbonil]amino}bencil)-5-pirimidinil] acético;
ácido {4,6-bis(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético;
ácido [4-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-6-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido [4-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-6-(1-piperidinil)-5-pirimidinil] acético;
ácido {4-(dimetilamino)-6-(4-morfolinil)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-5-pirimidinil} acético.
5. Un medicamento que comprende el derivado del ácido pirimidinilacético, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de este aceptable fisiológicamente, como un ingrediente activo como reivindica la reivindicación 1.
6. El medicamento como se reivindica en la reivindicación 5, que además comprende uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente.
7. El medicamento como se reivindica en la reivindicación 5, en donde dicho derivado del ácido pirimidinilacético de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de este aceptable fisiológicamente es un antagonista del CRTH2.
8. El medicamento como se reivindica en la reivindicación 5 para el tratamiento y/o prevención de un desorden o enfermedad asociada con la actividad del CRTH2.
9. El medicamento como se reivindica en la reivindicación 8, en donde dicho desorden o enfermedad es seleccionado a partir del grupo consistente de asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica y conjuntivitis alérgica.
10. El medicamento como se reivindica en la reivindicación 8, en donde dicho desorden o enfermedad es seleccionado a partir del grupo consistente del síndrome de Churg-Strauss, sinusitis, leucemia basofílica, urticaria crónica y leucocitosis basofílica.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de un desorden o enfermedad asociada con la actividad del CRTH2.
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