ES2326896T3 - Derivados del acido imidazo(1,2-c)pirimidinilacetico. - Google Patents

Derivados del acido imidazo(1,2-c)pirimidinilacetico. Download PDF

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Takashi Yoshino
Yuki Takekawa
Takuya Shintani
Hiromi Sugimoto
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Abstract

Un compuesto que es un derivado del ácido imidazo[1,2-c]pirimidinilacético de la fórmula (I), un tautómero o esteroisómero de dicho derivado, o un éster de alquilo de cadena corta, hidrato, solvato o sal de dicho derivado, tautómero o esteroisómero, en donde el grupo alquílico de cadena corta de dicho éster de alquilo de cadena corta es un grupo alquílico lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono: ** ver fórmula** en donde; R 1 representa ** ver fórmula** en el que n representa un número entero de 0 a 6; Q1 representa -NH-, N(alquiloC1-6)-, o -O-; Y representa ariloC 6-C 14 o heteroariloC 5-C 14, en donde dicho heteroarilo C 5-C 10 contiene hasta 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en S, O y N, y en donde dicho ariloC6-C14 y heteroariloC5-C10 están opcionalmente sustituidos en una posición adecuada con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, halógeno, nitro, guanidino, pirrolilo, sulfamoilo, alquilC1-6aminosulfonilo, di(alquilC1-6)aminosulfonilo, feniloxi, fenilo, amino, alquilC 1-6amino, di(alquilC 1-6)amino, alcoxiC 1-6carbonilo, alcanoiloC 1-6, alcanoilC 1-6amino, carbamoilo, alquilC 1-6carbamoilo, di(alquilC 1-6)carbamoilo, alquilC 1-6sulfonilo, alquiloC 1-6 sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno, alcoxiC1-6 sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno, y alquilC1-6tio sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno, o ariloC6-C14 fusionado con 1,3-dioxolano; R 2 representa hidrógeno o alquiloC 1-6; R 3 representa hidrógeno, halógeno, alquiloC1-6 sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno, alcoxiC1-6 sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno, ** ver fórmula** en el que R 3a y R 3b representan independientemente cicloalquiloC 3-8, o alquiloC 1-6 opcionalmente sustituidos con carboxi, cicloalquiloC3-8, carbamoilo, alquilC1-6 carbamoilo, alquilC1-6carbamoilo sustituido con ariloC6-C14, di(alquilC1-6) carbamoilo, cicloalquilC3-8carbamoilo, heterociclocarboniloC3-8, alquilC1-6amino, di(alquilC1-6)amino o alcoxiC1-6, en el que q representa un número entero de 1 a 3; R 3c representa hidrógeno, hidroxi, carboxi, o alquiloC1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi o (alquilC1-6 sustituido con fenilo)carbamoilo, y Xa representa -O-, -S- o -N(R 3d )-, en el que R 3d representa hidrógeno o alquiloC 1-6; y R 4 representa hidrógeno o alquiloC1-6.

Description

Derivados del ácido imidazo[1,2-c]pirimidinilacético.
Descripción detallada de la invención Campo técnico
La presente invención se refiere a un derivado del ácido pirimidinilacético que es útil como ingrediente activo en preparaciones farmacéuticas. El derivado del ácido pirimidinilacético de la presente invención tiene actividad antagonista CRTH2 (receptor quimioatrayente acoplado a la proteína G, expresado en células Th2) y puede usarse en la profilaxis y tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad CRTH2, en particular para el tratamiento de enfermedades alérgicas, tales como el asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, y conjuntivitis alérgica; enfermedades relacionadas con los eosinófilos, tales como el síndrome de Churg-Strauss y la sinusitis; enfermedades relacionadas con los basófilos, tales como la leucemia basófila, la urticaria crónica y la leucocitosis basófila en seres humanos y otros mamíferos; y las enfermedades inflamatorias caracterizadas por linfocitos T y profusos infiltrados de leucocitos tales como la soriasis, el eczema, la enfermedad inflamatoria del intestino, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la COPD (trastorno pulmonar obstructivo crónico) y la artritis.
Antecedentes de la técnica
El CRTH2 es un receptor quimioatrayente acoplado a la proteína G, expresado en células Th2 (Nagata et al. J. Immunol., 162, 1278-1286, 1999), eosinófilos y basófilos (Hirai et al., J. Exp. Med., 193, 255-261, 2001).
La polarización Th2 se ha visto en enfermedades alérgicas, tales como el asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, y conjuntivitis alérgica (Romagnani S. Immunology Today, 18, 263-266, 1997; Hammad H. et al., Blood, 98, 1135-1141, 2001). Las células Th2 regulan las enfermedades alérgicas produciendo citoquinas Th2, tales como IL-4, IL-5 e IL-13 (Oriss et al., J. Immunol., 162, 1999-2007, 1999; Viola et al., Blood, 91, 2223-2230, 1998; Webb et al., J. Immunol., 165, 108-113, 2000; Dumont F.J., Exp. Opin. Ther. Pat., 12, 341-367, 2002). Estas citoquinas Th2 directa o indirectamente inducen la migración, activación, primado y supervivencia prolongada de las células efectoras, tales como los eosinófilos y basófilos, en las enfermedades alérgicas (Sanz et al., J. Immunol., 160, 5637-5645, 1998; Pope et al., J. Allergy Clin. Immunol., 108, 594-601, 2001; Teran L.M., Clin. Exp. Allergy, 29, 287-290, 1999).
PGD_{2}, un ligando para CRTH2, es producido por los mastocitos y otras células efectoras importantes en enfermedades alérgicas (Nagata et al., FEBS Lett. 459, 195-199; Hiray et al., J. Exp. Med., 193, 255-261, 2001). PGD_{2} induce la migración y activación de las células Th2, eosinófilos y basófilos, en las células humanas por medio de CRTH2 (Hiray et al., J. Exp. Med., 193, 255-261, 2001; Gervais et al., J. Allergy Clin. Immunol., 108, 982-988, 2001; Sugimoto et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305, (1), 347-52, 2003).
Por lo tanto, los antagonistas que inhiben la unión de CRTH2 y PGD_{2} deberían ser útiles en el tratamiento de enfermedades alérgicas, tales como el asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, y conjuntivitis alérgica.
Además, varias líneas de evidencia experimental han demostrado la contribución de los eosinófilos en la sinusitis (Hamilos et al., Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 15, 443-450, 1996; Fan et al., J. Allergy Clin. Immunol., 106, 551-558, 2000), y el síndrome de Churg-Strauss (Coffin et al., J. Allergy Clin. Immunol., 101, 116-123, 1998; Kurosawa et al., Allergy, 55, 785-787, 2000). En los tejidos de estos pacientes, puede observarse que los mastocitos están localizados con los eosinófilos (Khan et al., J. Allergy Clin. Immunol., 106, 1096-1101, 2000). Se sugiere que la producción de PGD_{2} por los mastocitos induce el reclutamiento de eosinófilos. Por lo tanto, los antagonistas de CRTH2 son también útiles en el tratamiento de otras enfermedades relacionadas con los eosinófilos tales como el síndrome de Churg-Strauss y la sinusitis. Los antagonistas de CRTH2 pueden ser también útiles en el tratamiento de algunas enfermedades relacionadas con los basófilos tales como la leucemia basófila, la urticaria crónica y la leucocitosis basófila, debido a la gran expresión de CRTH2 en los basófilos.
A. F. Kluge describe la síntesis de análogos de la imidazo[1,2-c]pirimidina representados por la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\newpage
en donde Ra_{1} representa
2
(Journal of Heterocyclic Chemistry (1978), 15(1), 119-21).
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, no hay descripción de derivados del ácido imidazo[1,2-c]pirimidinilacético con actividad antagonista de CRTH2.
Es deseable, por lo tanto, el desarrollo de compuestos que tengan actividad antagonista CRTH2 eficaz y puedan usarse en la profilaxis y tratamiento de las enfermedades asociadas con la actividad CRTH2.
Compendio de la invención
En un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto que es un derivado del ácido imidazo[1,2-c]pirimidinilacético de la fórmula (I), un tautómero o esteroisómero de dicho derivado, o un éster de alquilo de cadena corta, hidrato, solvato o sal de dicho derivado, tautómero o esteroisómero, en donde el grupo alquílico de cadena corta de dicho éster de alquilo de cadena corta es un grupo alquílico lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono:
3
en donde
R^{1} representa
4
en el que
n representa un número entero de 0 a 6;
Q_{1} representa -NH-, N(alquiloC_{1-6})-, o -O-
Y representa ariloC_{6-14} o heteroariloC_{5-10}, en donde dicho heteroariloC_{5-10} contiene hasta 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en S, O y N, y en donde dicho ariloC_{6-14} y heteroariloC_{5-10} están opcionalmente sustituidos en una posición adecuada con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, halógeno, nitro, guanidino, pirrolilo, sulfamoilo, alquilC_{1-6}aminosulfonilo, di(alquilC_{1-6})aminosulfonilo, feniloxi, fenilo, amino, alquilC_{1-6}amino_{6,} di(alquilC_{1-6})amino, alcoxiC_{1-6}carbonilo, alcanoiloC_{1-6}, alcanoilC_{1-6}amino, carbamoilo, alquilC_{1-6}carbamoilo, di(alquilC_{1-6})carbamoilo, alquilC_{1-6}sulfonilo, alquiloC_{1-6} sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno, alcoxiC_{1-6} sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno y alquilC_{1-6}tio sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno,
o ariloC_{6-14} fusionado con 1,3-dioxolano;
R^{2} representa hidrógeno o alquiloC_{1-6};
R^{3} representa hidrógeno, halógeno, alquiloC_{1-6} sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno, alcoxiC_{1-6} sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno,
5
en el que
R^{3a} y R^{3b} representan independientemente cicloalquiloC_{3-8}, o alquiloC_{1-6} opcionalmente sustituidos con carboxi, cicloalquiloC_{3-8}, carbamoilo, alquilC_{1-6} carbamoilo, alquilC_{1-6}carbamoilo sustituido con ariloC_{6-14}, di(alquilC_{1-6})carbamoilo, cicloalquilC_{3-8}carbamoilo, heterocicloC_{3-8}carbonilo, alquilC_{1-6}amino, di(alquilC_{1-6})amino o alcoxiC_{1-6},
6
en el que
q representa un número entero de 1 a 3;
R^{3c} representa hidrógeno, hidroxi, carboxi, o alquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi o (alquilC_{1-6} sustituido con fenilo)carbamoilo; y
Xa representa -O-, -S- o -N(R^{3d})-
en el que
R^{3d} representa hidrógeno o alquiloC_{1-6}; y
R^{4} representa hidrógeno o alquiloC_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos en donde:
R^{1} representa
7
en el que
n representa un número entero de 0 a 2;
Q_{1} representa -NH-, N(alquiloC_{1-6})-, o -O-;
Y representa fenilo, naftilo, indolilo, quinolilo, benzofuranilo, furanilo o piridilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituidos en una posición adecuada con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, halógeno, nitro, pirrolilo, sulfamoilo, alquilC_{1-6}aminosulfonilo, di(alquilC_{1-6})aminosulfonilo, feniloxi, fenilo, alquilC_{1-6}amino, di(alquilC_{1-6})amino, alcoxiC_{1-6}carbonilo, alcanoilC_{1-6}amino, carbamoilo, alquilC_{1-6}carbamoilo, di(alquilC_{1-6})carbamoilo, alquilC_{1-6}sulfonilo, alquiloC_{1-6}, sustituidos opcionalmente con mono, di o trihalógeno,
alcoxiC_{1-6} sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno,y alquilC_{1-6}tio sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno y
R^{2} representa hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos en donde:
R^{3} representa hidrógeno, halógeno, alquiloC_{1-6} sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno, alcoxiC_{1-6} sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno,
8
en el que
R^{3a} y R^{3b} representan independientemente alquiloC_{1-6} opcionalmente sustituidos con carboxi, cicloalquiloC_{3-8}, carbamoilo, alquilC_{1-6}carbamoilo, di(alquilC_{1-6})-carbamoilo, cicloalquilC_{3-8}carbamoilo, heterociclocarboniloC_{3-8}, al-
quilC_{1-6}amino, di(alquilC_{1-6})amino o alcoxiC_{1-6},
9
en el que
R^{3c} representa hidrógeno, hidroxi, carboxi, o alquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi o (alquilC_{1-6} sustituido con fenilo)carbamoilo;
Xa representa -O-, -S- o -N(R^{3d})-
en el que
R^{3d} representa alquiloC_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la invención proporciona un compuesto que es un derivado del ácido imidazo[1,2-c]pirimidinilacético de la fórmula (I-i), un tautómero o esteroisómero de dicho derivado, o un éster de alquilo de cadena corta, hidrato, solvato o sal de dicho derivado, tautómero o esteroisómero, en donde el grupo alquílico de cadena corta de dicho éster de alquilo de cadena corta es un grupo alquílico lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono:
10
en donde
R^{1} representa
11
o
12
en el que
n representa un número entero de 0 a 2;
Q_{1} representa -NH-, N(alquiloC_{1-6})-, o -O-; y
Y representa fenilo, naftilo, indolilo, quinolilo, benzofuranilo, furanilo o piridilo, en donde dicho fenilo, naftilo, indolilo, quinolilo, benzofuranilo, furanilo y piridilo están opcionalmente sustituidos en una posición adecuada con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, halógeno, nitro, feniloxi, fenilo, alquiloC_{1-6}, sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno, alcoxiC_{1-6} sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno, y alquilC_{1-6}tio sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno;
R^{2} representa hidrógeno o alquiloC_{1-6};
R^{3} representa hidrógeno, halógeno, alquiloC_{1-6} sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno, alcoxiC_{1-6},
13
en el que
R^{3a} y R^{3b} representan independientemente cicloalquiloC_{3-8}, o alquiloC_{1-6} opcionalmente sustituidos con cicloalqui-
loC_{3-8}, carbamoilo, alquilC_{1-6}carbamoilo, alquil C_{1-6}carbamoilo sustituido con fenilo, di(alquilC_{1-6})carbamoilo, ci-
cloalquilC_{3-8}carbamoilo, heterociclocarboniloC_{3-8}, alquilC_{1-6}amino, di(alquilC_{1-6})amino o alcoxiC_{1-6},
14
en el que
R^{3c} representa hidrógeno, hidroxi, carboxi, o alquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi o (alquilC_{1-6} sustituido con fenilo)carbamoilo; y
R^{4} representa hidrógeno o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferidos los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{2} representa hidrógeno.
Son preferidos los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{3} representa hidrógeno y halógeno preferiblemente cloro.
Son preferidos los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{4} representa hidrógeno.
Son preferidos los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{1} representa uno de los grupos
15
Los compuestos preferidos de la presente invención son como sigue:
ácido [7-cloro-5-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acético;
ácido [7-cloro-5-{4-[(3,4-diclorobenzoil]amino]bencil}imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acético;
ácido (7-cloro-5-[4-(2-naftoilamino)bencil]imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acético;
ácido [7-cloro-5-(4-{[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}bencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acético;
ácido [7-cloro-5-(4-{[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-enoil]amino}bencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acético;
ácido (5-{4-[(3,4-diclorobenzoil]amino]bencil}imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acético;
ácido [5-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acético;
sus formas tautómeras o esteroisómeras, y ésteres de alquilo de cadena corta, hidratos, solvatos y sales de los mismos, en donde el grupo alquílico de cadena corta de dicho éster de alquilo de cadena corta es un grupo alquílico lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
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Los derivados del ácido imidazo[1,2-c]pirimidinilacético de la fórmula (I) muestran una actividad antagonista de CRTH2 excelente. Son, por lo tanto, adecuados especialmente en la profilaxis y tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de CRTH2.
Más específicamente, los derivados del ácido imidazo[1,2-c]pirimidinilacético de fórmula (I) y (I-i) son eficaces en el tratamiento o prevención de las enfermedades alérgicas tales como el asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica y conjuntivitis alérgica.
Los compuestos de fórmula (I) y (I-i) son también útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades tales como el síndrome de Churg-Strauss, la sinusitis, la leucemia basófila, la urticaria crónica y la leucocitosis basófila, puesto que dichas enfermedades están también relacionadas con la actividad CRTH2.
En un segundo aspecto de la invención, se proporciona un medicamento que comprende un compuesto según la invención en su primer aspecto como ingrediente activo, en donde dicha sal es una sal fisiológicamente aceptable. Opcionalmente, el medicamento puede contener excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un tercer aspecto de la invención, se proporciona un medicamento según la invención en su segundo aspecto para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad seleccionado del grupo que consiste en el asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica y conjuntivitis alérgica.
En un cuarto aspecto de la invención, se proporciona un medicamento según la invención en su segundo aspecto para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad seleccionado del grupo que consiste en el síndrome de Churg-Strauss, la sinusitis, la leucemia basófila, la urticaria crónica y la leucocitosis basófila.
En un quinto aspecto de la invención, se proporciona una forma de dosificación unitaria que comprende un compuesto según la invención en su primer aspecto como ingrediente activo.
En un sexto aspecto de la invención, se proporciona un medicamento según la invención en su primer aspecto para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad, o para controlar un trastorno o enfermedad, en donde dicho trastorno o enfermedad es el asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica o conjuntivitis alérgica.
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En un séptimo aspecto de la invención, se proporciona un compuesto según la invención en su primer aspecto para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad, o para controlar un trastorno o enfermedad, en donde dicho trastorno o enfermedad es el síndrome de Churg-Strauss, la sinusitis, la leucemia basófila, la urticaria crónica o la leucocitosis basófila.
Alquil como tal y "alq" y "alquil" en alcoxi, alcanoilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino y alcanoilamino representa un radical alquílico lineal o ramificado que tiene generalmente de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 y particularmente preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, que puede representarse como ilustración y con preferencia como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Alcoxi como ilustración y con preferencia representa metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.
Alcanoilo como ilustración y con preferencia representa acetilo y propanoilo.
Alquilamino representa un radical alquilamino que tiene uno o dos sustituyentes (seleccionados independientemente) alquilo, que como ilustración y con preferencia se pueden representar como metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino.
Alquilaminocarbonilo o alquilcarbamoilo representa un radical alquilaminocarbonilo que tiene uno o dos sustituyentes (seleccionados independientemente) alquilo, que como ilustración y preferiblemente pueden representarse como metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, terc-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, N-metil-N-n-propilaminocarbonilo, N-isopropil-N-n-propilaminocarbonilo, N-t-butil-N-metilaminocarbonilo, N-etil-N-n-pentilaminocarbonilo y N-n-hexil-N-metilaminocarbonilo.
Alquilaminosulfonilo representa un radical alquilaminosulfonilo que tiene uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados independientemente), que como ilustración y con preferencia pueden representarse como metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, terc-butilaminosulfonilo, n-pentilaminosulfonilo, n-hexilaminosulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo, N,N-dietilaminosulfonilo, N-etil-N-metilaminosulfonilo, N-metil-N-n-propilaminosulfonilo, N-isopropil-N-n-propilaminosulfonilo, N-t-butil-N-metilaminosulfonilo, N-etil-N-n-pentilaminosulfonilo y N-n-hexil-N-metilaminosulfonilo.
Alquilsulfonilamino representa como ilustración y con preferencia metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, terc-butilsulfonilamino, n-pentilsulfonilamino y n-hexilsulfonilamino.
Alcoxicarbonilo representa como ilustración y con preferencia metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo.
Alcoxicarbonilamino representa como ilustración y con preferencia metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, n-pentoxicarbonilamino y n-hexoxicarbonilamino.
Alcanoilamino representa como ilustración y con preferencia acetilamino y etilcarbonilamino.
Cicloalquilo como tal y en cicloalquilamino y en cicloalquilcarbonilo representa un grupo cicloalquilo que tiene generalmente de 3 a 8, y preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono, que se representan como ilustración y con preferencia con ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Cicloalquilamino significa un radical cicloalquilamino que tiene uno o dos sustituyentes cicloalquilo (seleccionados independientemente), por ejemplo ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino y cicloheptilamino.
Arilo como tal y en arilamino y en arilcarbonilo representa un radical carbocíclico de mono a tricíclico que tiene generalmente de 6 a 14 átomos de carbono, que se representan como ilustración y con preferencia con fenilo, naftilo y fenantrenilo.
Arilamino significa un radical arilamino que tiene uno o dos sustituyentes arilo (seleccionados independientemente), por ejemplo fenilamino, difenilamino y naftilamino.
Heteroarilo como tal y en heteroarilamino y heteroarilcarbonilo representa un radical aromático mono o bicíclico que tiene generalmente de 5 a 10, y preferiblemente de 5 a 6 átomos en el anillo y hasta 5 y preferiblemente hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en S, O y N, que pueden representarse como ilustración y con preferencia con tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo.
Heteroarilamino significa un radical heteroarilamino que tiene uno o dos sustituyentes heteroarilo (seleccionados independientemente), que se representan como ilustración y con preferencia con tienilamino, furilamino, pirrolilamino, tiazolilamino, oxazolilamino, imidazolilamino, piridilamino, pirimidilamino, piridazinilamino, indolilamino, indazolilamino, benzofuranilamino, benzotiofenilamino, quinolinilamino, isoquinolinilamino.
Heteroarilcarbonilo representa como ilustración y con preferencia tienilcarbonilo, furilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, pirimidilcarbonilo, piridazinilcarbonilo, indolilcarbonilo, indazolilcarbonilo, benzofuranilcarbonilo, benzotiofenilcarbonilo, quinolinilcarbonilo, isoquinolinilcarbonilo.
Heterociclilo como tal y en heterociclilocarbonilo representa un radical mono o policíclico, preferiblemente mono o bicíclico, heterocíclico no aromático que tiene generalmente de 4 a 10, y preferiblemente de 5 a 8 átomos en el anillo y hasta 3 y preferiblemente hasta 2 heteroátomos y/o heterogrupos seleccionados del grupo que consiste en N, O, S, SO y SO_{2}. Los radicales heterociclilos pueden ser saturados o parcialmente insaturados. Se prefieren radicales heterociclilos saturados monocíclicos de 5 a 8 miembros que tienen hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, tales como de forma ilustrativa y preferencial tetrahidrofuran-2-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, perhidroazepinilo.
Heterociclilcarbonilo representa ilustrativamente y con preferencia tetrahidrofuran-2-carbonilo, pirrolidin-2-carbonilo, pirrolidin-3-carbonilo, pirrolincarbonilo, piperidincarbonilo, morfolincarbonilo, perhidroazepincarbonilo.
Síntesis
Es posible preparar compuestos de fórmula (I) de la presente invención combinando varios métodos conocidos. Por ejemplo, uno o más de los sustituyentes, tales como los grupos amino, carboxi, e hidroxi de los compuestos usados como materiales de partida o intermedios pueden protegerse ventajosamente con grupos protectores conocidos por los entendidos en la técnica. Ejemplos de grupos protectores se describen en "Protective Groups in Organis Synthesis (3rd Edition)" por Greene y Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999.
Es posible preparar compuestos de fórmula (I) de la presente invención por los métodos [A], [C], [D], [E], [F], [G], [H] o [I] a continuación.
Método A
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Los compuestos de la fórmula (I-a) (en donde R^{3} y R^{4} son como se definieron anteriormente y R^{1a} es
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en el que n e Y son como se definió anteriormente) pueden ser, por ejemplo, preparados por el procedimiento siguiente en dos etapas.
En la etapa A-1, compuestos de la fórmula (IV) (en donde R^{1a}, R^{3} y R^{4} son como se definieron anteriormente y Z_{1} es alquiloC_{1-6,} bencilo, 4-metoxibencilo o 3,4-dimetoxibencilo) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (II) (en donde R^{3}, R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) con compuestos de la fórmula (III) (en donde R^{1a} es como se definió anteriormente y L_{1} representa un grupo saliente incluyendo, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como cloro, bromo y yodo, un azol tal como imidazol y triazol y un grupo hidroxi).
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como el éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N;N-dimetilformamida (DMF), N;N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); ureas tales como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de la lista anterior.
La temperatura de la reacción puede opcionalmente designarse dependiendo de los compuestos que vayan a reaccionar. La temperatura de la reacción es normalmente, pero no está limitada a, alrededor de 0ºC a 180ºC, preferiblemente alrededor de 20ºC a 100ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, normalmente, de 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 12 horas.
La reacción puede conducirse ventajosamente en presencia de una base incluyendo, por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico, piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina y otras.
L_{1} en compuestos de fórmula (III) (en donde R^{1a} es
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en el que n e Y son como se definieron anteriormente) representa hidroxi; los compuestos de fórmula (IV) (en donde R^{3}, R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) y R^{1a} es
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en el que n e Y son como se definieron anteriormente) pueden ser preparados por reacción de los compuestos de la fórmula (II) (en donde R^{3}, R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) con compuestos de la fórmula (III) usando un agente de acoplamiento que incluye, por ejemplo, carbodiimidas tales como N,N-diciclohexilcarbodiimida y 1,(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; el hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBOP), y la difenilfosforilazida. La N-hidroxisuccinimida, el monohidrato de 1-hidroxibenzotiazol (HOBt), y similares pueden usarse como aceleradores de la reacción.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como el éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N;N-dimetilformamida (DMF), N;N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); ureas tales como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de la lista anterior.
La temperatura de la reacción puede opcionalmente designarse dependiendo de los compuestos que vayan a reaccionar. La temperatura de la reacción es normalmente, pero no está limitada a, alrededor de 0ºC a 180ºC, preferiblemente alrededor de 20ºC a 100ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, normalmente, de 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 12 horas.
En la etapa A-2, compuestos de la fórmula (I-a) (en donde R^{1a}, R^{3} y R^{4} son como se definieron anteriormente) pueden prepararse por la eliminación del grupo protector Z_{1} de los compuestos de fórmula (IV) (en donde R^{1a}, R^{3}, R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente).
La eliminación del grupo protector Z_{1} puede llevarse a cabo usando una base incluyendo, por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido de litio e hidróxido potásico, o un ácido incluyendo, por ejemplo, HCl, HBr, ácido trifluoroacético y BBr_{3}. La desprotección puede también realizarse por hidrogenación usando un catalizador incluyendo, por ejemplo, paladio sobre carbono e hidróxido de paladio, cuando Z_{1} es bencil, 4-metoxibencil o 3,4-dimetoxibencil. La desprotección puede también realizarse usando un reactivo tal como nitrato de amonio y cerio (CAN) o 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ), cuando Z_{1} es 4-metoxibencil o 3,4-dimetoxibencil.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como el éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO), alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol y terc-butanol, agua y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de la lista anterior.
La temperatura de la reacción puede opcionalmente designarse dependiendo de los compuestos que vayan a reaccionar. La temperatura de la reacción es normalmente, pero no está limitada a, alrededor de 0ºC a 180ºC, preferiblemente alrededor de 20ºC a 100ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, normalmente, de 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 12 horas.
Los compuestos de la fórmula (III) están comercializados o pueden sintetizarse con métodos convencionales.
Método B
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En comparación, pueden, por ejemplo, prepararse compuestos de la fórmula (I-b) (en donde R^{3} y R^{4} son como se definió anteriormente y Z_{2} es
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en los que n e Y son como se definió anteriormente), que no forman parte de la invención, por el procedimiento siguiente en dos etapas.
En la etapa B-1, compuestos de la fórmula (VI) (en donde R^{3}, R^{4}, Z_{1} y Z_{2} son como se definieron anteriormente) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (II) (en donde R^{3}, R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) con compuestos de la fórmula (V) (en donde Z_{2} es como se definió anteriormente) usando un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico.
La reacción puede llevarse a cabo ventajosamente en presencia de un ácido tal como el ácido acético o clorhídrico, o un agente deshidratante tal como las cribas moleculares.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como 1,2-dicloroetano; éteres tales como el éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de la lista anterior.
La temperatura de la reacción puede opcionalmente designarse dependiendo de los compuestos que vayan a reaccionar. La temperatura de la reacción es normalmente, pero no está limitada a, alrededor de 0ºC a 180ºC, preferiblemente alrededor de 20ºC a 100ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, normalmente, de 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 12 horas.
En la etapa B-2, compuestos de la fórmula (I-b) (en donde R^{3}, R^{4} y Z_{2} son como se definieron anteriormente) pueden prepararse por la eliminación del grupo protector Z_{1} de los compuestos de fórmula (VI) (en donde R^{3}, R^{4}, Z_{1} y Z_{2} son como se definieron anteriormente) de forma similar a la etapa A-2 en la preparación de compuestos de la fórmula (I-a).
Los compuestos de la fórmula (V) están comercializados o pueden sintetizarse con métodos convencionales.
Método C
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Los compuestos de la fórmula (I-c) (en donde n, R^{3}, R^{4} e Y son como se definieron anteriormente) pueden ser, por ejemplo, preparados por el procedimiento siguiente en dos etapas.
En la etapa C-1, compuestos de la fórmula (VIII) (en donde n, R^{3}, R^{4}, Y y Z_{1} son como se definieron anteriormente) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (II) (en donde R^{3}, R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) con compuestos de la fórmula (VII) (en donde n e Y son como se definieron anteriormente).
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como el éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N;N-dimetilformamida (DMF), N;N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); ureas tales como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de la lista anterior.
La temperatura de la reacción puede opcionalmente designarse dependiendo de los compuestos que van a reaccionar. La temperatura de la reacción es normalmente, pero no está limitada a, alrededor de 0ºC a 180ºC, preferiblemente alrededor de 20ºC a 100ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, normalmente, de 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 12 horas.
En la etapa C-2, compuestos de la fórmula (I-c) (en donde n, R^{3}, R^{4} e Y son como se definieron anteriormente) pueden prepararse por la eliminación del grupo protector Z_{1} de los compuestos de fórmula (VIII) (en donde n, R^{3}, R^{4}, Y y Z_{1} son como se definieron anteriormente) de forma similar a la etapa A-2 en la preparación de compuestos de la fórmula (I-a).
Los compuestos de la fórmula (VII) están comercializados o pueden sintetizarse con métodos convencionales.
Método D
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Compuestos de la fórmula (I-d) (en donde n, R^{3}, R^{4} e Y son como se definieron anteriormente) pueden ser, por ejemplo, preparados por el procedimiento siguiente en dos etapas.
En la etapa D-1, compuestos de la fórmula (X) (en donde n, R^{3}, R^{4} , Y y Z_{1} son como se definieron anteriormente) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (II) (en donde R^{3}, R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) con compuestos de la fórmula (IX) (en donde n e Y son como se definieron anteriormente y L_{2} representa un grupo saliente incluyendo, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como cloro y bromo).
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como el éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N;N-dimetilformamida (DMF), N;N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); ureas tales como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de la lista anterior.
La temperatura de la reacción puede opcionalmente designarse dependiendo de los compuestos que vayan a reaccionar. La temperatura de la reacción es normalmente alrededor de 0ºC a 180ºC, preferiblemente alrededor de 20ºC a 100ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, normalmente, de 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 12 horas.
En la etapa D-2, compuestos de la fórmula (I-d) (en donde n, R^{3}, R^{4} e Y son como se definieron anteriormente) pueden prepararse por la eliminación del grupo protector Z_{1} de los compuestos de fórmula (VIII) (en donde n, R^{3}, R^{4}, Y y Z_{1} son como se definieron anteriormente) de forma similar a la etapa A-2 en la preparación de compuestos de la fórmula (I-a).
Los compuestos de la fórmula (IX) están comercializados o pueden sintetizarse por métodos convencionales.
Método E
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Los compuestos de la fórmula (I-e) (en donde n, R^{3}, R^{4} e Y son como se definieron anteriormente y Q_{1} representa -NH-, N(alquiloC_{1-6})-, o -O-) pueden ser, por ejemplo, preparados por el procedimiento siguiente en dos etapas.
En la etapa E-1, compuestos de la fórmula (XII) (en donde n, Q_{1}, R^{3}, R^{4} , Y y Z_{1} son como se definieron anteriormente) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (II) (en donde R^{3}, R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente), compuestos de la fórmula (XI) (en donde n, Q_{1}, e Y son como se definieron anteriormente) y un reactivo incluyendo, por ejemplo, un derivado de formiato de arilo tal como cloroformiato de fenilo; derivado halocarbonilo tal como fosgeno, difosgeno, y trifosgeno; derivado de carbonildiazol tal como 1,1-carbonildiimidazol (CDI), y 1,1'-carbonildi(1,2,4-triazol) (CDT).
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como el éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N;N-dimetilformamida (DMF), N;N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); ureas tales como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de la lista anterior.
La temperatura de la reacción puede opcionalmente designarse dependiendo de los compuestos que vayan a reaccionar. La temperatura de la reacción es normalmente, pero no está limitada a, alrededor de 0ºC a 180ºC, preferiblemente alrededor de 20ºC a 100ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, normalmente, de 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 12 horas.
La reacción puede llevarse a cabo ventajosamente en presencia de una base incluyendo, por ejemplo, aminas orgánicas tales como piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina, y otras.
En la etapa E-2, compuestos de la fórmula (I-e) (en donde n, Q_{1}, R^{3}, R^{4}, e Y son como se definieron anteriormente) pueden prepararse por la eliminación del grupo protector Z_{1} de los compuestos de fórmula (XII) (en donde n, Q_{1}, R^{3}, R^{4}, Y y Z_{1} son como se definieron anteriormente) de forma similar a la etapa A-2 en la preparación de compuestos de la fórmula (I-a).
Los compuestos de la fórmula (XI) están comercializados o pueden sintetizarse por métodos convencionales.
Método F
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Los compuestos de la fórmula (I-f) (en donde R^{1} y R^{4} son como se definieron anteriormente) pueden ser preparados por los procedimientos siguientes.
En la etapa F-1, compuestos de la fórmula (XIII) (en donde R^{1}, R^{4}, y Z_{1} son como se definieron anteriormente) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (II-a) (en donde R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente), de forma similar a la descrita en las etapas A-1, B-1, C-1, D-1 y E-1.
En la etapa F-2, compuestos de la fórmula (XIV) (en donde R^{1}, R^{4}, y Z_{1} son como se definieron anteriormente) pueden prepararse por la reducción de compuestos de la fórmula (XIII) (en donde R^{1}, R^{4}, y Z_{1} son como se definieron anteriormente) por hidrogenación usando un catalizador incluyendo, por ejemplo, paladio sobre carbono y platino sobre carbono en presencia de una base tal como acetato potásico.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente incluyendo, por ejemplo, éteres tales como el éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol y terc-butanol, y agua.
La temperatura de la reacción puede opcionalmente designarse dependiendo de los compuestos que vayan a reaccionar. La temperatura de la reacción es normalmente alrededor de 0ºC a 180ºC, preferiblemente alrededor de 20ºC a 100ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, normalmente, de 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 12 horas.
En la etapa F-3, compuestos de la fórmula (I-f) (en donde R^{1} y R^{4}, son como se definieron anteriormente) pueden prepararse por la eliminación del grupo protector Z_{1} de los compuestos de fórmula (XIV) (en donde R^{3}, R^{4}, y Z_{1} son como se definieron anteriormente) de forma similar a la etapa A-2 en la preparación de compuestos de la fórmula (I-a).
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Método G
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Los compuestos de la fórmula (I-g) (en donde R^{1} y R^{4} son como se definieron anteriormente y R^{3'} tiene el mismo significado que R^{3} como se definió anteriormente excluyendo hidrógeno y halógeno), pueden ser preparados por los procedimientos siguientes.
En la etapa G-1, compuestos de la fórmula (XVI) (en donde R^{1},R^{3'}, R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (XIII) (en donde R^{1}, R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente), con compuestos de la fórmula (XV) (en donde R^{3'} es como se definió anteriormente).
La reacción puede llevarse a cabo sin disolventes o en un disolvente incluyendo, por ejemplo, éteres tales como el éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N;N-dimetilformamida (DMF), N;N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); ureas tales como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de la lista anterior.
La temperatura de la reacción puede opcionalmente designarse dependiendo de los compuestos que vayan a reaccionar. La temperatura de la reacción es normalmente alrededor de 0ºC a 180ºC, preferiblemente alrededor de 20ºC a 100ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, normalmente, de 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 12 horas.
La reacción puede ventajosamente llevarse a cabo en presencia de una base incluyendo, por ejemplo, aminas orgánicas tales como piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, y dietilanilina.
En la etapa G-2, compuestos de la fórmula (I-g) (en donde R^{1},R^{3'} y R^{4}, son como se definieron anteriormente) pueden prepararse por la eliminación del grupo protector Z_{1} de los compuestos de fórmula (XVI) (en donde R^{1},R^{3'}, R^{4}, y Z_{1} son como se definieron anteriormente) de forma similar a la etapa A-2 en la preparación de compuestos de la fórmula (I-a).
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Método H
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Los compuestos de la fórmula (I-h) (en donde R^{3} y R^{4} son como se definieron anteriormente, R^{1a} representa
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en el que n e Y son como se definió anteriormente y Z_{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}), pueden también prepararse por los procedimientos siguientes.
En la etapa H-1, compuestos de la fórmula (XVIII) (en donde R^{3}, R^{4}, Z_{1} y Z_{3} son como se definieron anteriormente) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (II) (en donde R^{3}, R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) con compuestos de la fórmula (XVII) (en donde Z_{3} es como se definió anteriormente) de forma similar a la descrita en la etapa B-1 para la preparación de compuestos de la fórmula (VI).
En la etapa H-2, compuestos de la fórmula (XIX) (en donde R^{1a}, R^{3}, R^{4}, Z_{1} y Z_{3} son como se definieron y representaron anteriormente) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (XVIII) (en donde R^{3}, R^{4}, Z_{1} y Z_{3} son como se definieron anteriormente) con compuestos de la fórmula (III) (en donde R^{1a} y L_{1} son como se definieron anteriormente) de forma similar a la descrita en la etapa A-1 para la preparación de compuestos de la fórmula (IV).
En la etapa H-3, compuestos de la fórmula (I-h) (en donde R^{1a},R^{3}, R^{4} y Z_{3} son como se definieron anteriormente) pueden prepararse por la eliminación del grupo protector Z_{1} de los compuestos de fórmula (XIX) (en donde R^{1a},R^{3}, R^{4}, Z_{1} y Z_{3} son como se definieron anteriormente) de forma similar a la etapa A-2 en la preparación de compuestos de la fórmula (I-a).
Los compuestos de la fórmula (XVII) están comercializados o pueden sintetizarse por métodos convencionales.
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Método I
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Los compuestos de la fórmula (I) (en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se definieron anteriormente) pueden ser preparados por los procedimientos siguientes.
En la etapa I-1, compuestos de la fórmula (XXII) (en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (XX) (en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente), con compuestos de la fórmula (XXI).
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como el éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N;N-dimetilformamida (DMF), N;N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); ureas tales como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO). Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de la lista
anterior.
La reacción puede ventajosamente llevarse a cabo en presencia de una base incluyendo, por ejemplo, aminas orgánicas tales como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina.
La temperatura de la reacción puede opcionalmente designarse dependiendo de los compuestos que vayan a reaccionar. La temperatura de la reacción es normalmente, alrededor de 0ºC a 180ºC, preferiblemente alrededor de 20ºC a 100ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, normalmente, de 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 12 horas.
En la etapa I-2, compuestos de la fórmula (XXIII) (en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (XXII) (en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente).
La reacción puede realizarse en presencia de un agente incluyendo, por ejemplo, un ácido tal como el ácido clorhídrico y el ácido trifluoroacético, anhídrido trifluoroacético, o POCl_{3}.
La temperatura de la reacción puede opcionalmente designarse dependiendo de los compuestos que vayan a reaccionar. La temperatura de la reacción es normalmente, alrededor de 0ºC a 180ºC, preferiblemente alrededor de 20ºC a 100ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, normalmente, de 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 12 horas.
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En la etapa I-3, compuestos de la fórmula (I) (en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se definieron anteriormente) pueden prepararse por la eliminación del grupo protector Z_{1} de los compuestos de fórmula (XXIII) (en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) de forma similar a la etapa A-2 en la preparación de compuestos de la fórmula (I-a).
Los compuestos de la fórmula (XX) y (XXI) están comercializados o pueden sintetizarse por métodos convencionales.
Preparación de los compuestos de partida 
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Los compuestos de la fórmula (II-c) (en donde R^{3'}, R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) pueden ser, por ejemplo, preparados por los procedimientos siguientes en dos etapas.
En la etapa i-1, compuestos de la fórmula (XXIV) (en donde R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula (XV) (en donde R^{3'} es como se definió anteriormente), para dar compuestos de la fórmula (XXV) (en donde R^{3'}, R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente).
La reacción puede llevarse a cabo sin disolventes o en un disolvente incluyendo, por ejemplo, éteres tales como el éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N;N-dimetilformamida (DMF), N;N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); ureas tales como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO). Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de la lista anterior.
La temperatura de la reacción puede opcionalmente designarse dependiendo de los compuestos que vayan a reaccionar. La temperatura de la reacción es normalmente, alrededor de 0ºC a 180ºC, preferiblemente alrededor de 20ºC a 100ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, normalmente, de 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 12 horas.
La reacción puede ventajosamente llevarse a cabo en presencia de una base incluyendo, por ejemplo, aminas orgánicas tales como piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina y otros.
En la etapa i-2, compuestos de la fórmula (II-c) (en donde R^{3'}, R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) pueden prepararse reduciendo el grupo nitro de los compuestos de la fórmula (XXV) (en donde R^{3'}, R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) usando un agente incluyendo, por ejemplo, metales tales como el zinc y hierro en presencia de un ácido incluyendo, por ejemplo, el ácido clorhídrico y el ácido acético y cloruro de estaño, o por hidrogenación usando un catalizador incluyendo, por ejemplo, paladio sobre carbono y platino sobre carbono.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente incluyendo, por ejemplo, éteres tales como el éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol y terc-butanol, y agua.
La temperatura de la reacción puede opcionalmente designarse dependiendo de los compuestos que vayan a reaccionar. La temperatura de la reacción es normalmente, alrededor de 0ºC a 180ºC, preferiblemente alrededor de 20ºC a 100ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, normalmente, de 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 12 horas.
Los compuestos de la fórmula (II-a) (en donde R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) pueden prepararse reduciendo el grupo nitro de los compuestos de la fórmula (XXIV) (en donde R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) de forma similar a la descrita en la etapa i-2 en la preparación de compuestos de la fórmula (II-c), como se muestra en la etapa i-3.
Los compuestos de la fórmula (II-b) (en donde R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) pueden prepararse reduciendo el grupo de cloro y el grupo nitro de los compuestos de la fórmula (XXIV) (en donde R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) por hidrogenación usando un catalizador incluyendo, por ejemplo, paladio sobre carbono y platino sobre carbono en presencia de una base tal como acetato potásico como se muestra en la etapa i-4.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente incluyendo, por ejemplo, éteres tales como el éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol y terc-butanol, y agua.
La temperatura de la reacción puede opcionalmente designarse dependiendo de los compuestos que vayan a reaccionar. La temperatura de la reacción es normalmente alrededor de 0ºC a 180ºC, preferiblemente alrededor de 20ºC a 100ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, normalmente, de 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 12 horas.
Preparación de los compuestos de fórmula (XXIV) 
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Los compuestos de la fórmula (XXIV) (en donde R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) pueden ser, por ejemplo, preparados por los procedimientos siguientes. En la etapa ii-1, compuestos de la fórmula (XXVII) (en donde R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) pueden prepararse por reacción de los compuestos de la fórmula (XXVI) (en donde R^{4} y Z_{1}son como se definieron anteriormente), con compuestos de la fórmula (XXI) de forma similar a la descrita en la etapa I-1 para la preparación de compuestos de la fórmula (XXII).
En la etapa ii-2, compuestos de la fórmula (XXIV) (en donde R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) pueden prepararse por reacción de los compuestos de la fórmula (XXVII) (en donde R^{4} y Z_{1}son como se definieron anteriormente) de forma similar a la descrita en la etapa I-2 para la preparación de compuestos de la fórmula (XXIII).
Preparación de los compuestos de fórmula (XXVI)
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Los compuestos de la fórmula (XXVI) (en donde R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) pueden ser, por ejemplo, preparados por los procedimientos siguientes.
En la etapa iii-1, compuestos de la fórmula (XXVIII) (en donde R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) pueden prepararse por reacción de los compuestos de la fórmula (XXIX) (en donde R^{4} es como se definió anteriormente), con compuestos de la fórmula (XXX) (en donde Z_{1} es como se definió anteriormente y Z_{1}es alquiloC_{1-6}).
La reacción puede ventajosamente llevarse a cabo en presencia de una base tal como metóxido sódico.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente incluyendo, por ejemplo alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol y terc-butanol.
La temperatura de la reacción puede opcionalmente designarse dependiendo de los compuestos que vayan a reaccionar. La temperatura de la reacción es normalmente alrededor de 0ºC a 180ºC, preferiblemente alrededor de 20ºC a 100ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, normalmente, de 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 12 horas.
En la etapa iii-2, compuestos de la fórmula (XXVI) (en donde R^{4} y Z_{1} son como se definieron anteriormente) pueden prepararse por ejemplo, por reacción de los compuestos de la fórmula (XXVIII) (en donde R^{4} y Z_{1}son como se definieron anteriormente) con un reactivo de halogenación apropiado incluyendo, por ejemplo, POCl_{3} y PCl_{5}.
La reacción puede llevarse a cabo sin disolventes o en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano e hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de la lista anterior.
La reacción puede ventajosamente llevarse a cabo en presencia de una base incluyendo, por ejemplo, piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, y dietilanilina.
La temperatura de la reacción es normalmente alrededor de 40ºC a 200ºC y preferiblemente alrededor de 20ºC a 180ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, normalmente, de 30 minutos a 48 horas y preferiblemente de 2 a 12 horas.
Los compuestos de la fórmula (XXIX) están comercializados o pueden sintetizarse con métodos convencionales.
Sales típicas de los compuestos mostrados por la fórmula (I) incluyen sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico, o una base orgánica o inorgánica. Tales sales se conocen como sales de adición de ácido y sales de adición de base, respectivamente.
Los ácidos que pueden formar las sales de adición de ácido incluyen ácidos inorgánicos tales como el ácido sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico y yodhídrico, y ácidos orgánicos, tales como el ácido p-toluensulfónico, metanosulfónico, oxálico, p-bromofenilsulfónico, carbónico, succínico, cítrico, benzoico, y acético.
Las sales de adición de base incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas, tales como hidróxido amónico, hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos, carbonatos, y bicarbonatos, y bases orgánicas, tales como etanolamina, trietilamina, y tris(hidroximetil)aminometano. Ejemplos de bases inorgánicas incluyen, el hidróxido sódico, potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido cálcico, y carbonato cálcico.
Dependiendo de sus sustituyentes, los compuestos de la presente invención o las sales de los mismos pueden ser modificados para formar ésteres de alquilo de cadena corta; y/o hidratos u otros solvatos. El grupo alquílico de cadena corta de estos ésteres de alquilo de cadena corta es un grupo alquílico lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Estos ésteres, hidratos, y solvatos se incluyen en el alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en formas de dosificación oral, tales como, sin limitaciones, comprimidos normales y con recubrimientos entéricos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, soluciones, suspensiones, jarabes, aerosoles sólidos y líquidos y emulsiones. Pueden ser también administrados en formas de dosificación parenteral, tales como intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica farmacéutica. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados de forma intranasal por medio del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por vía transdér-
mica, usando sistemas de administración transdérmicos que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica.
El régimen de dosificación en el uso de los compuestos de la presente invención se selecciona por los expertos en la técnica, considerando una variedad de factores, incluyendo la edad, peso, sexo y condición médica del paciente, la severidad del trastorno que se va a tratar, la ruta de administración, el nivel de la función metabólica y de excreción del paciente, la forma de dosificación empleada, el compuesto específico y la sal del mismo empleada.
Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente antes de su administración junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes son sustancias inertes tales como vehículos, diluyentes, agentes saborizantes, edulcorantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes de desintegración de los comprimidos y material de encapsulación.
Todavía otra realización de la presente invención es la formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no son nocivos para el usuario de la misma. Por lo tanto las formulaciones farmacéuticas de la invención se preparan combinando una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Al hacer las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo puede mezclarse con un diluyente, o incorporarse a un vehículo, que puede estar en la forma de una cápsula, sobre, papel u otro recipiente. El vehículo puede servir como diluyente, que puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, o puede estar en la forma de comprimidos, píldoras, polvos, tabletas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, soluciones inyectable estériles y polvos empaquetados estériles.
En la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con un vehículo oral y no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como la lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, carbonato sódico, manitol, sorbitol, carbonato cálcico, fosfato cálcico, sulfato cálcico o metilcelulosa, junto con, opcionalmente, agentes desintegrantes, tales como el maíz, almidón, metilcelulosa, agar de bentonita, goma de xantan, o ácido algínico; y opcionalmente agentes aglutinantes, por ejemplo gelatina, azúcares naturales, beta lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, acacia, tragacanto, alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, o ceras; y, opcionalmente, agentes lubricantes, por ejemplo, estearato magnésico, estearato sódico, ácido esteárico, oleato sódico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, o talco.
En formas en polvo, el vehículo puede ser un sólido finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. El ingrediente activo puede ser mezclado con un vehículo que tiene propiedades aglutinantes en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseado para producir comprimidos. Los polvos y los comprimidos contienen preferiblemente de alrededor de 1 a alrededor de 99 por ciento en peso del ingrediente activo que es la composición nueva de la presente invención. Vehículos sólidos adecuados son la carboximetilcelulosa de magnesio, ceras de bajo punto de fusión, y manteca de cacao.
Las formulaciones líquidas estériles incluyen las suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo puede disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, disolventes orgánicos estériles, o una mezcla de ambos agua estéril y disolvente orgánico estéril.
El ingrediente activo puede también disolverse en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, propilenglicol acuoso. Pueden hacerse otras composiciones dispersando el ingrediente activo finamente dividido en almidón acuoso o en una solución de carboximetilcelulosa sódica o en un aceite adecuado.
La formulación puede estar como forma de dosificación unitaria, que es una unidad físicamente separada que contiene una dosis unitaria, adecuada para administración a seres humanos u otros mamíferos. Una forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, o comprimido, o un número de cápsulas o comprimidos. Una "unidad de dosis" es una cantidad predeterminada del compuesto activo de la presente invención, calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con uno o más excipientes. La cantidad de ingrediente activo en una unidad de dosis puede ser variada o ajustada de alrededor de 0,1 a alrededor de 1.000 mg o más según el tratamiento específico envuelto.
Las dosis típicas orales de los compuestos de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, estarán en el intervalo de alrededor de 1 mg/kg/día a alrededor de 10 mg/kg/día. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse como una dosis única diaria, o la dosis diaria total puede ser administrada en dosis divididas, dos, tres, o más veces por día. Por descontado que cuando la administración es con formas transdérmicas, es continua.
Ejemplos
Se describirán ahora ejemplos específicos de la presente invención
En los ejemplos a continuación, todos los datos cuantitativos, si no se indica lo contrario, se refieren a porcentajes en peso.
Los espectrómetros de masas se obtuvieron usando técnicas de ionización de electrospray (ES) (micromass Platform LC). Los puntos de fusión no están corregidos. Los datos de cromatografía líquida - espectrometría de masas (LC-MS) se registraron en un Micromass Platform LC con una columna de Shimadzu Phenomemex ODS (4,6 mm \Phi x 30 mm) con una fase móvil de acetonitrilo-agua (9:1 a 1:9) a 1 ml/min de caudal. La cromatografía en capa fina (CCF) se realizó en placas pre recubiertas de gel de sílice (Merck silica gel 60 F-254). Se usó gel de sílice (WAKO-gel C-200 (75-150 \mum) en todas las separaciones de cromatografía en columna. Todos los productos químicos eran de grado reactivo y están comercializados por Sigma-Aldrich, Wako pure chemical industries, Ltd., Gran Bretaña, Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge plc, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Alemania, Kanto Chemical Co., Ltd.
Los espectros de ^{1}H-RMN se registraron usando tanto un espectrómetro Bruker DRX-300 (300 MHz para ^{1}H) como un Bruker 500 UltraShield^{TM} (500 MHz para ^{1}H). Los desplazamientos químicos se dan en partes por millón (ppm) con tetrametilsilano (TMS) como estándar interno a cero ppm. Las constantes de acoplamiento (J) se dan en herzios y las abreviaciones s, d, t, q, m, y br se refieren a singlete, doblete, triplete, cuarteto, multiplito, y ancho, respectivamente. Las determinaciones de masas se llevaron a cabo en un MAT95 (Finnigan MAT).
Todos los materiales de partida están comercializados o pueden prepararse usando métodos citados en la bibliografía.
El efecto de los compuestos presentes se examinó con los ensayos y pruebas farmacológicas siguientes.
Ejemplo 1 Preparación de la línea celular humana L1.2 transfectada con CRTH2
Se amplificó el cADN de CRTH2 humano a partir de cADN eosinófilo humano con primers genéticos específicos que contenían lugares de restricción para clonar en el vector pEAK (Edge Bio Systems). El cADN de CRTH2 humano se clonó en el vector pEAK de expresión en mamíferos. Este plásmido de expresión (40 \mug) se transfectó dentro de células L1.2, a una densidad celular de 1 x 10^{7} células/500 \mul, usando un aparato de electroporación (gene Pulser II, BioRad) a 250 V/1.000 \muF. Un día después de la transfección, se añadió puromicina (1 \mug/ml, Sigma) a las placas de cultivo celular. Dos semanas después de la transfección, se recolectaron las células crecidas para futuro crecimiento.
Medida de la movilización de Ca^{2+} en la línea celular L1.2 transfectada con CRTH2 humano (Ensayo 1)
Se preparó el tampón de siembra de Ca^{2+} mezclando 5 \mul de Fluo-3AM (2 mM en DMSO, 1 \muM final, Molecular Probes) y 10 \mul de pluronic F-127 (Molecular Probes) y se diluyó la mezcla obtenida con 10 ml de tampón de ensayo de Ca^{2+} (HEPES 20 mM pH 7,6, 0,1% BSA, probenecid 1 mM, solución de Hanks). Las células transfectadas con CRTH2 que se prepararon en el Ejemplo 1 se lavaron con PBS, se resuspendieron en tampón de siembra de Ca^{2+} a 1 x 10^{7} células/ml, y se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después de la incubación, se lavaron las células y se resuspendieron en tampón de ensayo de Ca^{2+}, después se dispensaron en placas de 96 pocillos de fondo transparente (#3631, Costar) a 2 x 10^{5} células/pocillo. Las células se incubaron con varias concentraciones de los compuestos de prueba durante 5 minutos a temperatura ambiente. La fluorescencia a 480 nm emitida se midió en un FDSS6000 un aparato de medida de Ca^{2+} (Hamamatsu Photonics, Hamamatsu, Japón). El transfectante mostró movilización de Ca^{2+} inducido por PGD_{2} en una manera dependiente de la concentración.
Ensayo de unión al receptor CRTH2 humano (Ensayo 2)
Los transfectantes de CRTH2 se lavaron una vez con PBS y se resuspendieron en tampón de unión (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, Mg Cl_{2} 40 mM, BSA 0,1%, NaN_{3} 0,1%). Se mezclaron entonces 100 \mul de suspensión celular (2 x 10^{5} células), PGD_{2} marcado con [^{3}H], y varias concentraciones de los compuestos de prueba en una placa de polipropileno de 96 pocillos con fondo en U y se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente para permitir que ocurriera la unión. Después de la incubación, se transfirió la suspensión celular a una placa de filtración (#MAFB, Millipore) y se lavó 3 veces con el tampón de unión. Se añadió el centelleador a la placa de filtración, y la radioactividad remanente en el filtro se midió con un TopCount (Packard), un contador de centelleo). Se determinó la unión no específica incubando la suspensión celular y PGD_{2} marcado con [^{3}H] en presencia de 1 \muM de PGD_{2} no marcado. Los transfectantes L 1.2 resistentes a la puromicina se unieron al PGD_{2} marcado con [^{3}H] con gran afinidad (K_{D} = 6,3 nM).
Ensayo de migración de eosinófilos humanos (Ensayo 3)
Se aislaron células polimorfonucleares humanas de sangre venosa heparinizada de donantes sanos colocando la sangre en Mono-Poly Resolving Medium (ICN Biomedicals, Co. Ltd) y centrifugándola a 400 x g durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la centrifugación, se purificaron los eosinófilos de la capa inferior de las células polimorfonucleares por selección CD16 negativa usando cuentas magnéticas conjugadas anti-CD16 (Miltenyi Biotech GmbH).
Se lavaron eosinófilos humanos con PBS y se resuspendieron en tampón de quimiotaxis (HEPES 20 mM pH 7,6, 0,1% BSA, solución de Hanks) a 6 x 10^{6} células/ml. Se dispensaron entonces cincuenta \mul de la suspensión celular (3 x 10^{5} células/pocillo) a la cámara superior y se añadieron 30 \mul de solución de ligando (PGD_{2}, concentración final 1 nM) a la cámara inferior de una cámara de 96 pocillos de quimiotaxis (diámetro = 5 \mum, #106-5, Neuro Probe). Se preincubaron las células con varias concentraciones de compuestos de prueba a 37ºC durante 10 minutos. Se permitió entonces que ocurriera la quimiotaxis en un incubador humidificado a 37ºC, CO_{2} al 5% durante 2 horas. El número de células que emigró a la cámara inferior se contó por medio de FACScan (Becton-Dickinson).
Ensayo de migración de células CD4^{+} T humanas (Ensayo 4)
Se aislaron células mononucleares humanas de sangre venosa heparinizada de donantes sanos colocando la sangre en Mono-Poly Resolving Medium (ICN Biomedicals, Co. Ltd) y centrifugándola a 400 x g durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la centrifugación, se purificaron los linfocitos CD4^{+} T de las células mononucleares usando un kit de aislamiento de células CD4^{+} T (Miltenyi Biotec GMBH).
Se lavaron los linfocitos CD4^{+} T humanos con PBS y se resuspendieron en tampón de quimiotaxis (HEPES 20 mM pH 7,6, 0,1% BSA, solución de Hanks) a 6 x 10^{6} células/ml. Se dispensaron entonces cincuenta \mul de la suspensión celular (3 x 10^{5} células/pocillo) en la cámara superior y se añadió 30 \mul de solución de ligando (PGD_{2}, concentración final 10 nM) a la cámara inferior de una cámara de quimiotaxis de 96 pocillos (diámetro = 3 mm, #106-3, Neuro Probe). Se preincubaron las células con varias concentraciones de compuestos de prueba a 37ºC durante 10 minutos. Se permitió entonces que ocurriera la quimiotaxis en un incubador humidificado a 37ºC, CO_{2} al 5% durante 4 horas. El número de células que emigró a la cámara inferior se contó por medio de FACScan (Becton-Dickinson).
Los resultados de la prueba en el ensayo 1 se muestran en los Ejemplos y en las tablas de los ejemplos a continuación. Los datos corresponden a compuestos obtenidos por síntesis en fase sólida y por ello tienen niveles de pureza alrededor del 40 al 90%. Por razones prácticas, se agrupan los compuestos en cuatro clases de actividad como sigue:
IC_{50} = A (< o =) 10 nM < B (< o =) 100 nM < C (< o =) 500 nM < D
Los compuestos de la presente invención muestran también una selectividad excelente, y una potente actividad en los Ensayos 2, 3 y 4 descritos anteriormente.
En la siguiente sección Z usado en los puntos de fusión indica descomposición. Todos los ácidos y bases inorgánicos estaban en solución acuosa a no ser que se indique de otra manera. Las concentraciones de eluyente se expresan como % vol/vol.
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Preparación de compuestos [4,6-dicloro-2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo
33
Se suspendió 4-nitrofenilacetonitrilo (81,07 g, 500 mmoles) en EtOH (300 ml) y se añadió dioxano (300 ml). Después de que todos los sólidos se hubieron disuelto, se barboteó HCl gas seco a través de la mezcla de reacción durante 1 hora y después se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió después Et_{2}O y los sólidos separados se recogieron por succión y lavaron con Et_{2}O. Este intermedio se disolvió en EtOH saturado de NH_{3} y la solución así obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El exceso de disolvente se eliminó a vacío para dar clorhidrato de 2-(4-nitrofenil)etanimidamida (73,65 g, rendimiento del 68%) como un polvo blanco.
A una mezcla de 1,1,2-etanotricarboxilato de trietilo (3,51 ml, 15,30 mmoles) y clorhidrato de 2-(4-nitrofenil)-etanimidamida (46,95 g, 217,72 mmoles) en MeOH anhidro (300 ml) a temperatura ambiente, se añadió NaOMe (38,82 g, 718,49 mmoles) y la suspensión resultante se refluyó durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, aciduló con HCl 6N, y los sólidos separados fueron recogidos por succión y lavados con agua fría. Después el secado a alto vacío a 45ºC durante 6 horas produjo [4,6 dihidroxi-2-(4-nitrobencil)-pirimidin-5-il acetato de metilo (56,48 g, rendimiento del 81%) como un polvo blanco
pálido.
A una suspensión de [4,6-dihidroxi-2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo (4,12 g, 12,89 mmoles) en POCl_{3} (24 ml) a temperatura ambiente y en atmósfera de Ar se añadió N,N-dimetilanilina (8,17 ml, 64,44 mmoles) y la suspensión obscura resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de POCl_{3} se evaporó y el residuo obscuro resultante se disolvió en EtOAc. Esta capa orgánica se lavó después secuencialmente con solución de NaHCO_{3} saturada, agua, y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto así obtenido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y pasó a través de una capa delgada de gel de sílice para dar [4,6-dicloro-2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo (2,98 g, rendimiento del 65%) como polvo blanquecino.
7-cloro-5(4-nitrobencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acetato de metilo 
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34 
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Una mezcla de [4,6-dicloro-2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo (2,0 g., 5,6 mmoles), aminoacetaldehido dimetilacetal (0,68 g, 6,5 mmoles) y diisopropiletilamina (1,5 ml, 8,4 mmoles) en 1,4-dioxano (50 ml) se agitó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con NaHCO_{3} acuoso y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante MPLC (cromatografía líquida de media presión) preparativa (gel de sílice, hexano:acetato de etilo, 2/1) para dar [4-cloro-6-[(2,2-dimetoxietil)amino]-2(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]-acetato de metilo (1,89 g, 79%) como un sólido gris.
Se trataron [4-cloro-6-[2,2-dimetoxietil)amino]-2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo (100 mg, 0,19 mmoles) con ácido trifluoroacético/diclorometano al 50% (5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió sobre agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con NaHCO_{3} acuoso y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se disolvió en diclorometano (5 ml). A la solución se añadió anhídrido trifluoroacético (0,053 ml, 0,38 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con NaHCO_{3} acuoso y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por CCF preparativa (gel de sílice, cloroformo:etanol, 19/1) para dar [7-cloro-5-4-nitrobencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acetato de metilo (22 mg, 25%) como una película incolora.
[7-cloro-5-(4-aminobencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acetato de metilo
35
Una mezcla de [7-cloro-5-(4-nitrobencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acetato de metilo (0,383 g, 1,06 mmoles) y SnCl_{2}.2H_{2}O (1,44 g, 6,37 mmoles) en EtOH (5 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en solución saturada acuosa de NaHCO_{3} y EtOAc y la suspensión blanca resultante se filtró a través de un lecho de celita. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar [7-cloro-5-(4-aminobencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acetato de metilo (0,322 g, 92%).
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Ejemplo 1-1 Ácido [7-cloro-5-(4-{[4-trifluorometil)benzoil]amino}bencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acético
36
A una solución de [7-cloro-5-(4-aminobencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acetato de metilo (0,081 g, 0,243 mmoles), ácido 3,4-diclorobenzoico (0,070 g, 0,365 mmoles), y WSCI (0,070 g, 0,365 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,127 ml, 0,730 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el producto bruto como un aceite espeso que se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc en CHCl_{3} al 30% para dar [7-cloro-5-(4-{[4-trifluorometil)benzoil]amino}bencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acetato de metilo como un sólido blanco (0,100 g, 82%).
A una solución de [7-cloro-5-(4-{[4-trifluorometil)benzoil]amino}bencil) imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acetato de metilo (0,100 g, 0,199 mmoles) en dioxano (1,00 ml) se añadió HCl 6N acuoso (0,5 ml) y se calentó a 100ºC durante 22 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los compuestos volátiles se eliminaron por destilación a presión reducida para generar un precipitado que se suspendió en agua, se recogió por succión, se lavó con agua y éter dietílico, y se secó a alto vacío para dar ácido [7-cloro-5-(4-{[4-trifluorometil)benzoil]amino}bencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acético como un polvo blanco (0,020 g, 20%). ^{1}H-RMN (500 MHz, DMSO-d6):\delta 3,96 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 10,48 (s, 1H), 12,71 (s ancho, 1H).
Punto de fusión: 201ºC Z
Peso molecular: 488,85
Espectrometría de masas: 489
Grado de actividad in vitro: B
De forma similar a la descrita en el Ejemplo 1-1, se sintetizaron los compuestos del ejemplo 1-2 a 1-5 como se muestra en la Tabla 1.
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TABLA 1
37
[5-(4-aminobencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acetato de metilo
39
Una mezcla de [7-cloro-5-(4-nitrobencil)imidazo [1,2-c]pirimidin-8-il]acetato de metilo (150 mg, 0,42 mmoles) y Pd/C (húmedo, 45 mg) en metanol (10 ml)-THF (5 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno (0,4 MPa) durante 2 días. Después de la eliminación del Pd/C por filtración a través de un lecho de celita, el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por CCF preparativa (gel de sílice, cloroformo:metanol, 95/5, 0,1% trietilamina) para dar [5-(4-aminobencil)imidazo[1-2-c]-pirimidin-8-il]acetato de metilo (16 mg, 13%)como un sólido ligeramente amarillo.
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Ejemplo 2-1 Ácido [5-(4-{[4-trifluorometil)benzoil]amino}bencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acético
40
Una mezcla de [5-(4-aminobencil)imidazo [1,2-c]pirimidin-8-il]acetato de metilo (17 mg, 0,06 mmoles), cloruro de p-trifluorometilbenzoílo (0,01 ml, 0,07 mmoles) y trietilamina (0,016 ml, 0,11 mmoles) en diclorometano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se paró con agua, y se extrajo con cloroformo. Los extractos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por CCF preparativa (gel de sílice, cloroformo:metanol, 95/5) para dar [5-(4-{[4-trifluorometil)benzoil]amino}bencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acetato de metilo (21,5 mg, 80%) como sólido ligeramente amarillo.
A una solución de [5-(4-{[4-trifluorometil)benzoil]amino}bencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acetato de metilo (20 mg, 0,04 mmoles) en metanol (1 ml) se añadió solución acuosa de NaOH 1M (0,2 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de la eliminación del metanol a presión reducida, se añadió agua al residuo. La solución se lavó con éter dietílico y neutralizó con ácido clorhídrico acuoso. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el ácido [5-(4-{[4-trifluorometil)benzoil]amino}bencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acético (14,2 mg, 73%) como un sólido ligeramente marrón.
^{1}H-RMN (500 MHz, DMSO-d6):\delta 3,82 (2H, s), 4,48 (2H,s), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,82 (1H, s), 7,91 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,08 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,9 Hz), 10,45 (1H, s), 12,48 (1H, s ancho)
Punto de fusión: 205-207ºC
Peso molecular: 454,41
Espectrometría de masas: 453 (M-H)-, 455 (m+H)+
Grado de actividad in vitro: B
2-Formilsuccinato de dietilo
41
A una mezcla de sodio (1,66 g, 72,13 mmoles) en éter dietílico (35 ml) se añadió succinato de dietilo (10 ml, 60,11 mmoles) y formiato de etilo (8,25 ml, 102,18 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se refluyó durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla hasta que la sal de sodio se disolvió completamente y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 6M (10,8 ml) y se extrajo con éter dietílico. Los extractos se lavaron con NaHCO_{3} saturado, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por destilación (115-120ºC, 10 mm Hg) para dar 2-formilsuccinato de dietilo (6,55 g, 54%) como aceite incoloro.
[4-hidroxi-2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo
42
A una mezcla de clorhidrato de 2-(4- nitrofenil)etanimidamida (6,06 g, 28,12 mmoles) y 2-formilsuccinato de dietilo (6,54 g, 32,34 mmoles) en metanol (100 ml) se añadió metóxido de sodio (28% en metanol, 11,2 ml, 56,25 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se paró con ácido acético (3,38 ml, 59,06 mmoles) y se le añadió agua (100 ml). Los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con agua y acetona/éter diisopropílico (3/2) para dar [4-hidroxi-2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo (5,41 g, 64%) como un sólido marrón.
[4-cloro-2(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo
43
Una mezcla de [4-hidroxi-2-4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo (4,0 g, 13,19 mmoles), oxicloruro de fósforo (6,15 ml, 65,95 mmoles) y N,N-dimetilanilina (2,51 ml, 19,78 mmoles) se agitó a 150ºC durante 3 horas. Después de la eliminación del exceso de oxicloruro de fósforo, el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, (hexano:acetato de etilo, 7/3) para dar [4-cloro-2(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo (2,70 g, 64%) como un sólido naranja.
[5-(4-nitrobencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acetato de metilo
44
A una solución de [4-cloro-2(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo (2,70 g, 8,39 mmoles) y aminoacetaldehido dimetil acetal (1,83 ml, 16,78 mmoles) en dioxano (40 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,46 ml, 8,39 mmoles). La mezcla se agitó a 85ºC durante 1 día. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se paró con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, (acetato de etilo) para dar [4-[(2,2-dimetoxietil)amino]2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo (2,41 g, 74%) como un aceite marrón.
Una solución de [4-[(2,2-dimetoxietil)amino]2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo (1,00 g, 2,56 mmoles) y HCl (1,0 M en agua, 3,84 ml, 3,85 mmoles) en dioxano (10 ml) se agitó a 85ºC durante 1 hora. Después de la eliminación del disolvente a vacío, se añadió agua al residuo. La solución acuosa se neutralizó con NaOH 1M y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Al producto bruto resultante se añadió oxicloruro de fósforo (1,4 ml) y la mezcla se agitó a 85ºC durante 3 horas. Después de la eliminación del exceso de oxicloruro de fósforo, el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, NaHCO_{3} solución saturada y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, (cloroformo:metanol, 98/2) para dar [5-(4-nitrobencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acetato de metilo (28 mg, 3%) como un aceite marrón.
[5{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]bencil}imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acetato de metilo
45
Una mezcla de [5-(4-nitrobencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acetato de metilo (28 mg, 0,09 mmoles) y Pd/C (húmedo, 3 mg) en metanol (1 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. Después de la eliminación del Pd/C por filtración a través de un lecho de celita, el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto resultante 5-(4-aminobencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acetato de metilo (26 mg, 0,09 mmoles), se disolvió en diclorometano (1 ml). A esta solución se añadió ácido 3,4-diclorobenzoico (20,1 mg, 0,11 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (14,2 mg, 0,11 mmoles), trietilamina (0,037 ml, 0,26 mmoles) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (21,9 mg, 0,11 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró y concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por CCF preparativa (gel de sílice, cloroformo:metanol, 19/1) para dar [5{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino] bencil}imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acetato de metilo (29 mg, 70%) como un sólido ligeramente amarillo.
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Ejemplo 2-2 Ácido [5{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]bencil}imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acético
46
A una solución de [5{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]bencil}imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acetato de metilo (25 mg, 0,05 mmoles) en metanol (1 ml) se añadió solución acuosa de NaOH 1M (0,2 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de la eliminación del metanol a presión reducida, se añadió agua al residuo. La solución se lavó con éter dietílico y se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el ácido [5-(4-{[3,4-diclorobenzoil]amino}bencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acético (17,2 mg, 71%) como un sólido ligeramente amarillo.
^{1}H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): \delta 3,83 (2H, s), 4,48 (2H, s), 7,37 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,82 (1H, s), 7,92 (1H, dd, J = 1,9, 8,5 Hz), 8,08 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,38 (1H, s), 12,47 (1H, s ancho).
Punto de fusión: 185-188ºC
Peso molecular: 455,30
Espectrometría de masas: 455 (M+H)+
Grado de actividad in vitro: C

Claims (29)

1. Un compuesto que es un derivado del ácido imidazo[1,2-c]pirimidinilacético de la fórmula (I), un tautómero o esteroisómero de dicho derivado, o un éster de alquilo de cadena corta, hidrato, solvato o sal de dicho derivado, tautómero o esteroisómero, en donde el grupo alquílico de cadena corta de dicho éster de alquilo de cadena corta es un grupo alquílico lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono:
47
en donde;
R^{1} representa
48
en el que
n representa un número entero de 0 a 6;
Q_{1} representa -NH-, N(alquiloC_{1-6})-, o -O-;
Y representa ariloC_{6}-C_{14} o heteroariloC_{5}-C_{14}, en donde dicho heteroarilo C_{5}-C_{10} contiene hasta 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en S, O y N, y en donde dicho ariloC_{6}-C_{14} y heteroariloC_{5}-C_{10} están opcionalmente sustituidos en una posición adecuada con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, halógeno, nitro, guanidino, pirrolilo, sulfamoilo, alquilC_{1-6}aminosulfonilo, di(alquilC_{1-6})aminosulfonilo, feniloxi, fenilo, amino, alquilC_{1-6}amino, di(alquilC_{1-6})amino, alcoxiC_{1-6}carbonilo, alcanoiloC_{1-6}, alcanoilC_{1-6}amino, carbamoilo, alquilC_{1-6}carbamoilo, di(alquilC_{1-6})carbamoilo, alquilC_{1-6}sulfonilo, alquiloC_{1-6} sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno, alcoxiC_{1-6} sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno, y alquilC_{1-6}tio sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno, o ariloC_{6}-C_{14} fusionado con 1,3-dioxolano;
R^{2} representa hidrógeno o alquiloC_{1-6};
R^{3} representa hidrógeno, halógeno, alquiloC_{1-6} sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno, alcoxiC_{1-6} sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno,
49
en el que
R^{3a} y R^{3b} representan independientemente cicloalquiloC_{3-8}, o alquiloC_{1-6} opcionalmente sustituidos con carboxi, cicloalquiloC_{3-8}, carbamoilo, alquilC_{1-6} carbamoilo, alquilC_{1-6}carbamoilo sustituido con ariloC_{6}-C_{14}, di(alquilC_{1-6})carbamoilo, cicloalquilC_{3-8}carbamoilo, heterociclocarboniloC_{3-8}, alquilC_{1-6}amino, di(alquilC_{1-6})amino o alcoxiC_{1-6},
50
en el que
q representa un número entero de 1 a 3;
R^{3c} representa hidrógeno, hidroxi, carboxi, o alquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi o (alquilC_{1-6} sustituido con fenilo)carbamoilo, y
Xa representa -O-, -S- o -N(R^{3d})-,
en el que
R^{3d} representa hidrógeno o alquiloC_{1-6}; y
R^{4} representa hidrógeno o alquiloC_{1-6}.
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2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde:
R^{1} representa
51
en el que
n representa un número entero de 0 a 2;
Q_{1} representa -NH-, N(alquilo C_{1-6})-, o -O-;
Y representa fenilo, naftilo, indolilo, quinolilo, benzofuranilo, furanilo o piridilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituidos en una posición adecuada con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, halógeno, nitro, pirrolilo, sulfamoilo, alquilC_{1-6}aminosulfonilo, di(alquilC_{1-6})aminosulfonilo, feniloxi, fenilo, alquilC_{1-6}amino, di(alquilC_{1-6})amino, alcoxiC_{1-6}carbonilo, alcanoilC_{1-6}amino, carbamoilo, alquilC_{1-6}carbamoilo, di(alquilC_{1-6})carbamoilo, alquilC_{1-6}sulfonilo, alquiloC_{1-6}, sustituidos opcionalmente con mono, di o trihalógeno, al-
coxiC_{1-6} sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno y alquilC_{1-6}tio sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno
y
R^{2} representa hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde:
R^{3} representa hidrógeno, halógeno, alquiloC_{1-6} sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno, alcoxiC_{1-6} sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
52
en el que
R^{3a} y R^{3b} representan independientemente alquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido con carboxi, cicloalquiloC_{3-8}, carbamoilo, alquilC_{1-6}carbamoilo, di(alquilC_{1-6})carbamoilo, cicloalquilC_{3-8}carbamoilo, heterocicloC_{3-8}carbonilo, al-
quilC_{1-6}amino, di(alquilC_{1-6})amino o alcoxiC_{1-6},
53
en el que
R^{3c} representa hidrógeno, hidroxi, carboxi, o alquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi o (alquilC_{1-6} substituido con fenilo)carbamoilo; y
Xa representa -O-, -S- o -N(R^{3d})-
en el que
R^{3d} representa alquiloC_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto que es un derivado del ácido imidazo[1,2-c]pirimidinilacético de la fórmula (I-i), un tautómero o esteroisómero de dicho derivado, o un éster de alquilo de cadena corta, hidrato, solvato o sal de dicho derivado, tautómero o esteroisómero, en done el grupo alquílico de cadena corta de dicho éster de alquilo de cadena corta es un grupo alquílico lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono:
54 
\newpage
en donde
R^{1} representa
55
en el que
n representa un número entero de 0 a 2;
Q_{1} representa -NH-, N(alquilo C_{1-6})-, o -O-; y
Y representa fenilo, naftilo, indolilo, quinolilo, benzofuranilo, furanilo o piridilo, en donde dicho fenilo, naftilo, indolilo, quinolilo, benzofuranilo, furanilo y piridilo están opcionalmente sustituidos en una posición adecuada con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, halógeno, nitro, feniloxi, fenilo, alquiloC_{1-6}, sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno, alcoxiC_{1-6} sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno, y alquilC_{1-6}tio sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno;
R^{2} representa hidrógeno o alquiloC_{1-6};
R^{3} representa hidrógeno, halógeno, alquiloC_{1-6} sustituido opcionalmente con mono, di o trihalógeno, alcoxiC_{1-6},
56
en el que
R^{3a} y R^{3b} representan independientemente cicloalquiloC_{3-8}, o alquiloC_{1-6} opcionalmente sustituidos con cicloalqui-
loC_{3-8}, carbamoilo, alquilC_{1-6}carbamoilo, alquil C_{1-6}carbamoilo sustituido con fenilo, di(alquilC_{1-6})carbamoilo, ci-
cloalquiloC_{3-8} carbamoilo, heterocicloC_{3-8}carbonilo, alquilC_{1-6}amino, di(alquilC_{1-6})amino o alcoxiC_{1-6},
57
en el que
R^{3c} representa hidrógeno, hidroxi, carboxi, o alquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi o (alquilC_{1-6} sustiuido con fenilo)carbamoilo; y
R^{4} representa hidrógeno o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde dicho derivado del ácido imidazo[1,2-c]pirimidinilacético de la fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
ácido [7-cloro-5-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acético;
ácido [7-cloro-5-{4-[(3,4-diclorobenzoil]amino]bencil}imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acético;
ácido (7-cloro-5-[4-(2-naftoilamino)bencil]imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acético;
ácido [7-cloro-5-(4-{[(2E)-3-fenilprop-2-enoill]amino}bencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acético;
ácido (5-{4-[(3,4-diclorobenzoil]amino]bencil}imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acético; y
ácido [5-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]acético;
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para uso en medicina.
7. Un compuesto que es el éster de alquilo de cadena corta como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
8. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde dicho grupo alquílico de cadena corta de dicho éster de alquilo de cadena corta es un grupo alquílico lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
9. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 8, en donde dicho grupo alquílico de cadena corta de dicho éster de alquilo de cadena corta es un grupo alquílico lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
10. Un compuesto que es un derivado, tautómero o esteroisómero como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
11. Un compuesto que es una sal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
12. Un compuesto que es un solvato como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
13. Un compuesto que es un hidrato como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
14. Un medicamento que comprende un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-13 como ingrediente activo, en donde dicha sal es una sal fisiológicamente aceptable.
15. Un medicamento como se reivindica en la reivindicación 14, en donde dicho compuesto es un antagonista de CRTH2.
16. Un medicamento como se reivindica en la reivindicación 14 o 15, para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad seleccionado del grupo que consiste en el asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica y conjuntivitis alérgica.
17. Un medicamento como se reivindica en la reivindicación 14 o 15, para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad seleccionado del grupo que consiste en el síndrome de Churg-Strauss, la sinusitis, leucemia basófila, urticaria crónica, y leucocitosis basófila.
18. Un medicamento como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, que comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
19. Un medicamento como se reivindica en la reivindicación 18, en donde el excipiente se selecciona entre vehículos, diluyentes, agentes saborizantes, edulcorantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes desintegrantes de comprimidos y materiales de encapsulación.
20. Un medicamento como se reivindica en la reivindicación 19, en donde el excipiente es un vehículo seleccionado de la lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, carbonato sódico, manitol, sorbitol, carbonato cálcico, fosfato cálcico, sulfato cálcico y metilcelulosa.
21. Un medicamento como se reivindica en la reivindicación 20, que comprende además un agente desintegrante de comprimidos seleccionado del maíz, almidón, metilcelulosa, agar de bentonita, goma de xantán y ácido algínico.
22. Un medicamento como se reivindica en la reivindicación 19, en donde el excipiente es un aglutinante seleccionado de la gelatina, azúcares naturales, beta-lactosa, edulcorantes del maíz, gomas naturales y sintéticas, acacia, tragacanto, alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras.
23. Un medicamento como se reivindica en la reivindicación 19, en donde el excipiente es un lubricante seleccionado del estearato magnésico, estearato sódico, ácido esteárico, oleato sódico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y talco.
24. Un medicamento como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 14 a 23, que está en una forma seleccionada de comprimidos, píldoras, polvos, tabletas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, ungüentos, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, soluciones estériles inyectables y polvos empaquetados de forma estéril.
25. Un medicamento como se reivindica en la reivindicación 24, que está en la forma de un comprimido o polvo, en donde la cantidad de ingrediente activo es de alrededor de 1 a alrededor de 99 por ciento en peso, basado en el peso total de la composición farmacéutica.
26. Una forma de dosificación unitaria que comprende un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, como ingrediente activo.
27. Una forma de dosificación unitaria como se reivindica en la reivindicación 26, en donde la cantidad del ingrediente activo es de alrededor de 0,1 a alrededor de 1.000 miligramos.
28. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad, o para controlar un trastorno o enfermedad, en donde dicho trastorno o enfermedad es el asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica o conjuntivitis alérgica.
29. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad, o para controlar un trastorno o enfermedad, en donde dicho trastorno o enfermedad es el síndrome de Churg-Strauss, la sinusitis, leucemia basófila, urticaria crónica, o leucocitosis basófila.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2594280C (en) 2004-12-27 2013-04-23 Anja Fecher 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole derivatives as crth2 receptor antagonists
ATE530523T1 (de) 2006-08-07 2011-11-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd (3-amino-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazol-9-yl)- essigsäurederivate
CA2681311A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Novartis Ag Pyridazine-, pyridine- and pyrane-derivatives as gpbar1 agonisis
US8507005B2 (en) * 2007-06-21 2013-08-13 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Particulates of a CRTH2 antagonist
BRPI0817318A2 (pt) 2007-09-25 2015-03-17 Actimis Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença, ou uma condição, ou sintoma da mesma.
JP5524847B2 (ja) * 2007-09-25 2014-06-18 アクチミス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニストとしてのアルキルチオピリミジン
WO2009102893A2 (en) 2008-02-14 2009-08-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC DIARYL ETHER COMPOUNDS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 receptors
US8426449B2 (en) 2008-04-02 2013-04-23 Panmira Pharmaceuticals, Llc Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8541419B2 (en) 2008-09-02 2013-09-24 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Isotopically enriched pyrimidin-5-yl acetic acid derivatives as CRTH2 antagonists
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
AR080703A1 (es) 2010-03-22 2012-05-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 3-(heteroaril-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-9h-carbazol, moduladores de receptores de prostaglandina d2, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento de trastornos alergicos o inmunitarios tales como asma.
CN102958914B (zh) 2010-07-05 2015-05-27 埃科特莱茵药品有限公司 1-苯基取代的杂环衍生物及其作为前列腺素d2受体调节剂的用途
EA201390060A1 (ru) 2010-07-09 2013-07-30 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Аннелированные пиримидины и триазины и их применение для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний
DE102011003315A1 (de) 2011-01-28 2012-08-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Annellierte Pyrimindine und Triazine und ihre Verwendung
DE102010031149A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
EP2627178B1 (en) 2010-10-11 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as crth2 antagonists
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
DK2697223T3 (en) 2011-04-14 2016-09-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd 7- (heteroaryl-amino) -6,7,8,9-tetrahydro-pyrido [1,2-a] indole-acetic acid derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor
SG11201402796SA (en) 2011-12-16 2014-06-27 Atopix Therapeutics Ltd Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
TW201331179A (zh) 2011-12-21 2013-08-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 雜環衍生物及其作為前列腺素ｄ２受體調節劑之用途
DE102012200360A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Triazine und ihre Verwendung
DE102012200349A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
WO2013131923A1 (de) 2012-03-06 2013-09-12 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte azabicyclen und ihre verwendung
CA2876808A1 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-phenyl-substituted heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
PE20161177A1 (es) 2014-03-17 2016-11-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados del acido acetico azaindol y su uso como moduladores del receptor de prostaglandina d2
WO2015140701A1 (en) 2014-03-18 2015-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
KR20180053345A (ko) 2015-09-15 2018-05-21 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 결정질 형태
KR20190103507A (ko) 2018-02-12 2019-09-05 김강민 지하철 혼잡도 알림 시스템
WO2019139462A2 (ko) * 2019-02-21 2019-07-18 엘지전자 주식회사 하차 시점 알림 방법 및 사용자 단말
TW202100015A (zh) 2019-02-28 2021-01-01 瑞士商先正達農作物保護公司 具有含硫取代基之殺有害生物活性雜環衍生物
CN114681438B (zh) * 2022-05-17 2024-03-19 中国医学科学院基础医学研究所 二甲双胍及其它含胍化合物在逆转Gal-10结晶趋势并缓解相关疾病中应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE790679A (fr) 1971-11-03 1973-04-27 Ici Ltd Derives de l'indole
GB9125842D0 (en) 1991-12-04 1992-02-05 Ici Plc Heterocyclic derivatives
ES2237470T3 (es) * 1999-11-10 2005-08-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-aril-3-(heteroaril)-imidazo(1,2-alfa)pirimidinas sustituidas; y composiciones farmaceuticas y procedimientos asociados.
JP2001302667A (ja) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
US6878522B2 (en) 2000-07-07 2005-04-12 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2
EP1413306A1 (en) 2002-10-21 2004-04-28 Warner-Lambert Company LLC Tetrahydroquinoline derivatives as CRTH2 antagonists
PL377314A1 (pl) * 2002-12-20 2006-01-23 Amgen Inc. Modulatory astmy i zapaleń na tle alergicznym
PT1471057E (pt) 2003-04-25 2006-05-31 Actimis Pharmaceuticals Inc Derivados de acido pirimidinilacetico uteis para o tratamento de doencas mediadas por crth2

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