ES2257886T3 - Nueva composicion farmaceutica y el proceso para su preparacion. - Google Patents

Nueva composicion farmaceutica y el proceso para su preparacion.

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ES2257886T3 ES99972919T ES99972919T ES2257886T3 ES 2257886 T3 ES2257886 T3 ES 2257886T3 ES 99972919 T ES99972919 T ES 99972919T ES 99972919 T ES99972919 T ES 99972919T ES 2257886 T3 ES2257886 T3 ES 2257886T3
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende 5-[[4-[3- metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil- metil]tiadiazolidin-2, 4-diona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, lactosa, celulosa microcristalina y estearato de magnesio y/o talco.

Description

Nueva composición farmacéutica y el proceso para su preparación.
El asunto de la presente invención es una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que contiene 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona como ingrediente activo y el proceso para su preparación.
Se ha descubierto que la 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 actuando como elementos de sensibilización a la insulina como se describe en la publicación PCT WO 97141097. El documento WO 97/04197 describe que ciertos compuestos de una fórmula general que incluye la 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiazolidin-2,4-diona y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden formularse usando vehículos farmacéuticos empleados habitualmente. Más específicamente, se describen formulaciones que comprenden lactosa, almidón de maíz, carboximetilcelulosa y estearato de magnesio o fosfato cálcico, lactosa, almidón de maíz, polivinilpirrolidona y estearato de magnesio.
En las composiciones de la invención, la carboximetilcelulosa y el almidón de maíz se sustituyen por celulosa microcristalina. De esta manera, se consigue mejor estabilidad.
El ingrediente activo está presente como la base o como una sal farmacéuticamente aceptable, preferiblemente como la sal de potasio.
Se han propuesto diversas soluciones para la preparación de medicamentos basados en 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona.
El objetivo de la presente invención es proporcionar una nueva composición destinada a la preparación de 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona con estabilidad mejorada, en particular formas de dosificación sólidas de la misma.
Se ha descubierto, de hecho, que la 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden descomponerse en presencia y en contacto con agua. Además, se ha observado que la descomposición puede ocurrir en presencia de oxígeno.
De esta manera, en un primer aspecto, el asunto de la presente invención es una composición farmacéutica destinada a la preparación de formas de dosificación y, en particular, formas de dosificación sólidas que contienen una cantidad eficaz de 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo.
La presente invención se basa en el sorprendente descubrimiento del hecho de que la estabilidad de la 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede mejorarse considerablemente en preparaciones que contienen 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona o sus sales farmacéuticamente aceptables y un agente antioxidante si el producto está compuesto por excipientes que no contienen agua.
Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta invención incluyen sales tales como sales de metales alcalinos, tales como sales de Li, Na y K, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de Ca y Mg, sales de bases orgánicas tales como lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina y similares, sales de amonio o amonio sustituido y sales de aluminio. Las sales pueden incluir sales de adición de ácidos cuando sea apropiado, siendo dichas sales sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaluros, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, benzoatos, salicilatos, hidroxinaftoatos, bencenosulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos y similares.
La 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona, junto con un adyuvante, vehículo antioxidante o diluyente convencional y, si se desea, una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de la misma, puede ponerse en forma de composiciones farmacéuticas y unidades de dosificación de las mismas, y en dichas formas puede emplearse como un sólido, tal como comprimidos o cápsulas rellenas, o polvos orales a diluir inmediatamente antes del uso o utilizados como relleno, todos ellos para uso oral, en forma de supositorios para administración rectal; o como supositorios vaginales para uso vaginal; o en la forma de polvos inyectables estériles para uso parenteral, transdérmico, nasal, pulmonar y ocular.
En el marco de la presente descripción y de las reivindicaciones, por polvos se entiende cualquier mezcla de componentes, granulados o no, destinados a disolverse y/o suspenderse en agua, o de nuevo a ser ingeridos directamente o por cualquier otro medio apropiado tal como, por ejemplo, en una mezcla con un producto alimentario.
De acuerdo con una característica particular de la invención, la fabricación de comprimidos se realiza como una compresión directa.
De acuerdo con otra característica particular, esta composición también contiene excipientes farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con una característica particular de la invención, el agente antioxidante citado anteriormente se selecciona entre \alpha-tocoferol, \gamma-tocoferol, \delta-tocoferol, extractos de origen natural ricos en tocoferol, ácido L-ascórbico y sus sales de sodio o de calcio, palmitato de ascorbilo, galato de propilo (PG), galato de octilo, galato de dodecilo, hidroxianisol butilado (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT).
De acuerdo con una realización actualmente preferida, el agente antioxidante será \alpha-tocoferol.
De acuerdo con otra característica particular de la invención, el diluyente es lactosa y/o celulosa microcristalina, estearato de magnesio, talco.
Sin embargo, puede usarse cualquier otro diluyente farmacéuticamente aceptable si los diluyentes tienen un bajo contenido en agua.
Las cantidades de diluyentes se pueden determinar fácilmente por una persona especialista en la técnica y dependen, por supuesto, de la forma farmacéutica final requerida.
En términos generales, una composición que satisface la presente invención y cuyo objetivo es la preparación de comprimidos, puede contener, expresado en partes en peso por 100 partes de 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
entre 100 y 400.000 partes en peso de lactosa anhidra;
entre 1 y 100 partes en peso de un antioxidante;
entre 50 y 500 partes en peso de almidón pregelatinizado;
entre 1000 y 10.000 partes en peso de celulosa microcristalina;
entre 10 y 500 partes en peso de crospovidona;
entre 10 y 500 partes en peso de dióxido de silicio;
entre 10 y 500 partes en peso de aceite vegetal hidrogenado;
entre 10 y 500 partes en peso de estearato de magnesio;
entre 10 y 500 partes en peso de hidroxipropilmetilcelulosa;
entre 10 y 500 partes en peso de hidroxipropilcelulosa;
entre 1000 y 10.000 partes en peso de manitol;
entre 10 y 500 partes en peso de ácido esteárico; y
entre 10 y 500 partes en peso de dióxido de titanio.
De acuerdo con una realización preferida de la invención, el contenido de agua de los excipientes es muy bajo. Más específicamente, el contenido de agua de los diluyentes es tan bajo para minimizar el contenido de agua de la composición farmacéutica. La lactosa se usa en su forma anhidra.
Además, todos los excipientes pueden aplicarse en una forma seca.
De acuerdo con un segundo aspecto, el asunto de la presente invención es una preparación farmacéutica en forma de un comprimido o polvo, caracterizado porque contiene una composición como se ha definido anteriormente asociada, si fuera necesario, con al menos un aditivo habitual seleccionado entre edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes y lubricantes.
La elección de estos aditivos y su cantidad puede determinarse fácilmente por una persona especialista en la técnica.
Otro proceso de fabricación para las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención es mezclar 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona, uno o más antioxidantes y otros excipientes farmacéuticos, seguido de granulación en estado fundido en una mezcladora de alta cizalla. Puede usarse aceite vegetal hidrogenado, ceras u otros aglutinantes de baja temperatura de fusión. Los gránulos pueden introducirse en cápsulas, comprimirse en comprimidos o usarse en otras formas de dosificación farmacéuticas.
Más preferiblemente, el proceso de fabricación aplicado es la compresión directa de comprimidos, mezclándose 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona, uno o más antioxidantes y otros excipientes adecuados para la compresión directa, seguido de la formación de comprimidos.
Otra realización preferida más del proceso de fabricación es la granulación en húmedo, donde los gránulos se obtienen amasando en húmedo 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona junto con uno o más antioxidantes y otros excipientes.
Se asume que el tiempo de contacto con agua tiene que ser muy corto.
Los procesos más preferidos comprenden la compresión directa en la que la 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona se mantiene en condiciones de baja presión de vapor de agua.
Un edulcorante puede ser un azúcar natural tal como sorbitol o un producto sintético tal como sacarina o aspartamo.
Cuando el antioxidante seleccionado es palmitato de ascorbilo o galato de propilo, que es un polvo, puede ser ventajoso mezclarlo en un excipiente apropiado tal como succinato de \alpha-tocoferol, lactosa o celulosa microcristalina.
La presente invención se ilustrará adicionalmente con los siguientes ejemplos no exhaustivos.
En los Ejemplos 1 a 4 los comprimidos se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento:
El ingrediente activo se mezcla con celulosa microcristalina en una mezcladora de tambor durante 10 minutos. Se añade la lactosa y se continúa mezclando durante dos minutos más.
Se añaden los lubricantes y la mezcla continúa durante dos minutos más.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Comprimidos 807227, 25 mg de sal potásica de 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona
sal potásica de 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]
metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona, 003/97 9%
Celulosa Microcristalina 20%
Lactosa 66%
Estearato de Magnesio 0,5%
Talco 4,5% 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Comprimidos 807237, 50 mg de sal potásica de 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona
sal potásica de 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]
metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona, 003/97 18%
Celulosa Microcristalina 20%
Manitol 57%
Estearato de Magnesio 0,5%
Talco 4,5% 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Comprimidos 731725, 50 mg de sal potásica de 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona
sal potásica de 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]
metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona 18%
Lactosa 81,5%
Estearato de Magnesio 0,5%
Ejemplo 4 Comprimidos 728625, 0,25 mg de sal potásica de 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona
Sal potásica de 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]
metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona 0,09%
Manitol 98%
Estearato de Magnesio 2% 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Sal potásica de 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]
metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona 0,09%
Aceite vegetal hidrogenado 6,25%
Talco \hskip0,43cm 5%
\alpha-tocoferol 50% de sal potásica de 5-[[4-[3-metil-4-
oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]
fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona
Lactosa de DCL21/Manitol Hasta 200 g 
\vskip1.000000\baselineskip
El granulado se fabrica en una mezcladora de alta cizalla de 1 l Baker Perkins usando un baño de agua de 70ºC. La mezcla se realiza a 3000 rpm, con una velocidad de la cuchilla de 6000 rpm y la granulación se realiza a aproximadamente 70ºC. El granulado caliente se tamiza a través de un tamiz de 1,25 \mum y el granulado frío a través de un tamiz de 1000 \mum. La sustancia de deslizamiento se añade con una cartulina durante 2 minutos. Los comprimidos se fabrican usando una máquina de comprimidos Diaf con troquel de 9 mm.
Para proteger contra la luz y mejorar el aspecto de los comprimidos, los comprimidos se recubren con una película.
Los comprimidos se recubrieron con la siguiente composición de película de recubrimiento, eligiéndose una cantidad de material de recubrimiento de 5 mg/cm^{2} como satisfactoria con respecto a la estabilidad de los compri-
midos:
Metilhidroxipropilcelulosa, Ph. Eur... \sim4,34 mg/comprimido
Dióxido de Titanio, Ph. Eur... \sim1,73 -
Agua Purificada, Ph. Eur... c.s. -
Talco, Ph. Eur. (Añadido como agente de pulido al final del proceso de recubrimiento con película (0,5% p/p del
núcleo del comprimido)). La cantidad absorbida no se cuantifica. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Sal potásica de 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]
metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona 0,09%
Povidona 7,5%
Hidroxipropilmetilcelulosa 1,5%
Croscarmelosa sódica 1,56%
Talco 1,1%
Estearato de Magnesio 0,5%
Lactosa de malla 300 hasta 200 g 
\vskip1.000000\baselineskip
El granulado se fabrica en una mezcladora intensiva de 1 l Baker Perkins. La mezcla en seco se realizó a 500 rpm, con una velocidad de la cuchilla de 1500 rpm, y granulación a 1000 rpm y 2000 rpm. El granulado en húmedo se tamiza a través de un tamiz de 1,25 \mum y el granulado seco a través de un tamiz de 1000 \mum. La sustancia de deslizamiento se mezcla con una cartulina durante 2 minutos. Los comprimidos se fabrican mediante una máquina de comprimidos Diaf con un troquel de 9 mm.
Ejemplo 7
Composición: Polvo oral
1 mg/ml, 100 ml
Sal potásica de 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil] 0,1096 g
metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona
Manitol 2,5 g
Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina 10 g
A diluir con 92 ml de agua antes de su uso.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
Composición: Polvo oral,
10 mg/ml, 100 ml
Sal potásica de 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil] 1,096 g
metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona
Manitol 2,5 g
Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina 10 g
Carbonato Sódico, anhidro, Na_{2}CO_{3} 15 mg
A diluir con 92 ml de agua antes de su uso.

Claims (7)

1. Una composición farmacéutica que comprende 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, lactosa, celulosa microcristalina y estearato de magnesio y/o talco.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de un comprimido, un polvo o una cápsula.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de un comprimido, un polvo o una cápsula.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 asociada con al menos un aditivo habitual seleccionado entre edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes y lubricantes.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende lo siguiente:
Sal potásica de 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona, 9% Celulosa Microcristalina 20% Lactosa 66% Estearato de Magnesio 0,5% Talco 4,5%
6. Un proceso para la preparación de una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que comprende la etapa de formar una mezcla de:
5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiadiazolidin-2,4-diona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, lactosa, celulosa microcristalina y estearato de magnesio y/o talco.
7. Un proceso para la preparación de una composición de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende las siguientes etapas:
formar una mezcla de acuerdo con la reivindicación 1 y comprimir directamente la mezcla.
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