JPH09249561A

JPH09249561A - 医薬組成物

Info

Publication number: JPH09249561A
Application number: JP10069396A
Authority: JP
Inventors: Noritoshi Shii; 憲豪士井; Masamitsu Shinoda; 雅充篠田; Hajime Watanabe; 元渡辺; Akimasa Yonetani; 秋賢米谷
Original assignee: Takada Seiyaku KK; Teikoku Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Takada Seiyaku KK; Teikoku Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1996-03-15
Filing date: 1996-03-15
Publication date: 1997-09-22

Abstract

(57)【要約】【課題】４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ
−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシメチ
ル−４−ピロリジニル］ベンズアミドの安定性が確保さ
れ、且つ、バイオアベイラビリティの優れた医薬組成物
を提供する。【解決手段】本発明は、４−アミノ−５−クロロ−２
−メトキシ−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−２−
ヒドロキシメチル−４−ピロリジニル］ベンズアミド
と、糖アルコール類、デンプン類、単糖類、ショ糖、ス
テアリン酸、ステアリン酸塩類、及び、タルクから選ば
れる一種又は二種以上からなる製剤添加物を含有してな
る医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、４−アミノ−５−
クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−エ
チル−２−ヒドロキシメチル−４−ピロリジニル］ベン
ズアミド（以下、「ＡＰＢ」と略記することもある。）
に、糖アルコール類、デンプン類、単糖類、ショ糖、ス
テアリン酸、ステアリン酸塩類、及び、タルクから選ば
れる一種又は二種以上からなる製剤添加物を含有させて
なる安定な医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＡＰＢは次式、

【０００３】

【化１】

【０００４】で示される消化管とりわけ胃の運動機能を
高める作用を持っている新規な化合物として探索された
ものであるが、これを医薬として使用するためには、投
与に適した剤型に加工することが必要となるところ、製
剤添加物として常用されているものによっては、ＡＰＢ
の経時的安定性が悪いことが判った。医薬として投与可
能な剤型の種類は数多くあるが、中でも一般的なものは
錠剤、カプセル剤、顆粒剤などである。これらは活性成
分たる主薬と製剤添加物とを混合して造粒して製剤化さ
れるものである。ところが、ＡＰＢに乳糖、結晶セルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、軽質無水ケイ酸
等、通常使用されている製剤添加物を配合して製剤化し
た場合、配合変化を生じ、経時的に不安定となることが
判った。また、製剤化によっては、ＡＰＢ製剤のバイオ
アベイラビリティが低下することも考えられる。したが
って配合変化を生ずることなく、経時的に安定で、且つ
バイオアベイラビリティにおいても支障をきたすことの
ないＡＰＢ製剤が望まれていた。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、種々研
究を重ねた結果、ＡＰＢと特異的に適合する製剤添加物
を見いだすことができ、ＡＰＢを活性成分として含有
し、経時的に安定性が確保され、且つバイオアベイラビ
リティにおいても何ら問題のない医薬組成物を提供する
ことに成功した。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、４−アミノ−
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１
−エチル−２−ヒドロキシメチル−４−ピロリジニル］
ベンズアミドと、糖アルコール類、デンプン類、単糖
類、ショ糖、ステアリン酸、ステアリン酸塩類、及び、
タルクから選ばれる一種又は二種以上からなる製剤添加
物とを含有してなる医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シ−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキ
シメチル−４−ピロリジニル］ベンズアミドに、糖アル
コール類、デンプン類、単糖類、ショ糖、ステアリン
酸、ステアリン酸塩類、及び、タルクから選ばれる一種
又は二種以上からなる製剤添加物を配合して製剤化して
なる医薬組成物の製造方法を提供するものである。

【０００７】ここにおいて、糖アルコール類としてはマ
ンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトー
ルなどが挙げられ、これらの糖アルコール類はＤＬ−マ
ンニトール、ＤＬ−ソルビトールなどのラセミ体のみな
らず、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、Ｌ−マン
ニトール、Ｌ−ソルビトールなどの光学活性体であって
もよい。好ましい糖アルコール類としてはＤ−マンニト
ール、Ｄ−ソルビトールなどが挙げられる。デンプン類
としては天然物からのデンプンのみならず、これらを化
学的、物理的又は生化学的に変性したものも使用するこ
とができる。例えば、天然物からのデンプンとしては、
デンプン（溶性）［「医薬品添加物規格」１９９３］、
トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデン
プン、コムギデンプンなどを、化学的、物理的又は生化
学的に変性したものとしては、部分アルファー化デンプ
ン、デキストリン［「第１２改正日本薬局方」］、還
元麦芽糖水アメ［「医薬品添加物規格」１９９３］、濃
縮還元麦芽糖水アメ［「医薬品添加物規格」１９９
３］、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチル
スターチナトリウムなどが挙げられる。好ましいデンプ
ン類としては、トウモロコシデンプン、バレイショデン
プン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルスターチナトリウムを挙げ
ることができる。単糖類としては、グルコースやフルク
トースなどを挙げることができる。これらの単糖類もラ
セミ体であっても光学活性体であってもよい。好ましい
単糖類としては、ブドウ糖（Ｄ−グルコース）や果糖
（Ｄ−フルクトース）などがある。ショ糖としては、白
糖、精製白糖［「第１２改正日本薬局方」］、精製白
糖球状顆粒［「医薬品添加物規格」１９９３］、黒砂糖
［「医薬品添加物規格」１９９３］などが挙げられる。
また、ステアリン酸、ステアリン酸塩類としては、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、ステアリン酸アルミニウムなどの種々のステ
アリン酸塩を挙げることができるが、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウムなどが好ましい。本
発明は、さらにタルクを使用することもできる。本発明
では、上記の成分を単独で使用することもできるが、こ
れらの成分を２種以上使用することもできる。これらの
成分を２種以上使用する場合には、各々の成分を順次添
加混合してもよいし、予めこれらの成分を混合してから
ＡＰＢと混合してもよい。また、これらの成分が既に混
合されたもの、例えば、白糖・デンプン球状顆粒［「医
薬品添加物規格」１９９３］などを使用することもでき
る。

【０００８】製剤添加物の使用量は特に制限はなく、使
用する製剤添加物にもよるが、例えば活性成分たるＡＰ
Ｂ１重量部に対し、１重量部〜１９９９重量部、好ま
しくは１重量部〜９９９重量部使用することができる。
医薬として投与するときには疾患の状態にもよるが、例
えば、１投与単位中にＡＰＢが０．１〜２０．０ｍｇ、
好ましくは０．１ｍｇ〜１０．０ｍｇ含まれるのが好ま
しいが、適宜調整して使用量を決めればよい。

【０００９】また、本発明は、糖アルコール類、デンプ
ン類、単糖類、ショ糖、ステアリン酸、ステアリン酸塩
類、及び、タルクから選ばれる一種又は二種以上からな
る、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシメチル
−４−ピロリジニル］ベンズアミドの安定化剤を提供す
るものでもある。すなわち、ＡＰＢ製剤において、糖ア
ルコール類、デンプン類、単糖類、ショ糖、ステアリン
酸、ステアリン酸塩類、及び、タルクから選ばれる一種
又は二種以上からなる製剤添加物を配合することによ
り、ＡＰＢ製剤の安定化を図ることができ、かつ、バイ
オアベイラビリティにおいても支障をきたさないＡＰＢ
製剤を提供することができる。

【００１０】本発明の医薬組成物は、経口投与又は非経
口投与できるものであれば特に制限はない。例えば、錠
剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、ドライシロッ
プ剤、シロップ剤、注射剤などとすることができる。本
発明の医薬組成物は、本発明に使用される製剤添加物
を、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤等として適宜使い
分けることもできる。例えば、糖アルコール類、デンプ
ン類を賦形剤として、カルボキシメチルスターチナトリ
ウム等を崩壊剤として、デンプン類の水溶液を結合剤と
して、ステアリン酸又はステアリン酸塩類を滑沢剤とし
て使用することができる。本発明の医薬組成物にはさら
に、投与に適した医薬用の有機又は無機の固体又は液体
の他の製剤添加物又は担体を必要に応じて配合すること
もできる。また、滑沢剤として硬化油、ショ糖脂肪酸エ
ステルなどを用いることもできる。さらに製剤用として
通常用いられる湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、
着色剤または保存剤などを含むこともできる。

【００１１】本発明の医薬組成物は、ＡＰＢの製剤化に
あたり製剤添加物として、糖アルコール類、デンプン
類、単糖類、ショ糖、ステアリン酸、ステアリン酸塩
類、及び、タルクから選ばれる一種又は二種以上を使用
して、これとの組成物とすることによって、製造するこ
とができる。本発明の組成物を各種製剤の製造に適した
造粒物にするための調製方法はいずれも通常の調製方法
を用いて行うことができる。例えば、本発明の組成物を
各種製剤の製造に適した造粒物にするために、押し出し
造粒法、混合攪拌造粒法、流動層造粒法、転動攪拌流動
造粒法、転動造粒法、噴霧造粒法、乾式造粒法など種々
の造粒方法があるが、いずれの方法を用いても行うこと
ができる。また、錠剤や顆粒剤などの製剤造形後に他の
製剤添加物を用いて加工（例えばフィルムコート、糖
衣）を施すことができることは言うまでもない。コーテ
ィング材料に着色剤、着香剤及び加工助剤等のその他の
添加剤を含有させることもできる。

【００１２】以下に、本発明を更に具体的に記述するた
めに実施例等を記述するが、本発明はこれらの具体例に
限定されるものではない。

【００１３】

【実施例】

実施例１活性成分たるＡＰＢ（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−２−ビド
ロキシメチル−４−ピロリジニル］ベンズアミド）５０
０ｍｇ、トウモロコシデンプン５００ｍｇを正確に秤量
し、充分に混合した。この混合物を錠剤成形機（直径１
０ｍｍ）により２００ｋｇ／ｃｍ^２で１分間加圧した
後、成型物を乳鉢で粉砕し、１００メッシュの篩で篩過
した。この混合末に１０μｌの水を加え混合してガラス
容器に容れ密封した。

【００１４】これを６０℃、７日間と８０℃、７日間の
二種の条件下に放置として苛酷試験に付し、活性成分た
る４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２
Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシメチル−４−
ピロリジニル］ベンズアミドの安定性を測定した。

【００１５】活性成分変化率については試料をリン酸緩
衝液（ｐＨ６．８）とアセトニトリル８９：１１混合物
に懸濁し、濾過し、濾液を液体クロマトグラフ法により
試験を行い、分解物のピークを総ピーク面積で除し、分
解率を算出した。更に、活性成分だけを苛酷試験に付し
たときの分解率を測定し（活性成分１０００ｍｇに１０
μｌの水を加えたものを、６０℃ ７日間、８０℃ ７
日間処理、夫々の分解率は０．１２％、０．２１％であ
った）、両者の差をもって変化率とした。尚、外観変化
については次の６段階評価とした。０：変化なし、１：微黄変、２：淡黄変、３：黄変、
４：黄褐変、５：褐変

【００１６】実施例２〜１０実施例１において、製剤添加物として使用したトウモロ
コシデンプンを表１に示す他の製剤添加物に換えたほか
は実施例１と同様にして活性成分の安定性と組成物の外
観変化を測定した。結果を表１に示す。

【００１７】

【表１】

【００１８】比較例比較例１〜１１製剤添加物として常用されているものについて実施例１
に倣って活性成分たる４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−２−ヒド
ロキシメチル−４−ピロリジニル］ベンズアミドの安定
性を測定した。結果を表２に示す。

【００１９】

【表２】

【００２０】実施例１１（錠剤の苛酷試験）（１）試験薬の調製１）本発明製剤製造例６の裸錠を用いた。２）比較製剤（裸錠）ＡＰＢ２５ｇ、結晶セルロース（旭化成（株）製）５７
０ｇ及び乳糖（ＨＭＳ社製）２８０ｇを秤量し、これら
を転動造粒機に入れ、結合剤ヒドロキシプロピルセルロ
ース（日本曹達（株）製）２５ｇを１０％水溶液にし
て、練合・造粒した後、乾燥・整粒し、顆粒を得た。次
いで、崩壊剤カルボキシメチルセルロースカルシウム
（五徳薬品（株）製）５０ｇと滑沢剤ステアリン酸マグ
ネシウム（太平化学産業（株）製）２０ｇとを先に得た
顆粒に添加し、混合した。得られた打錠用顆粒を１錠の
重さが９７ｍｇとなるようにして加圧成形し、錠剤を得
た。（２）苛酷条件前記（１）で得た、本発明製剤及び比較製剤を次の苛酷
条件下で試験した。１）６０℃、１４日間２）８０℃、１４日間３）冷暗所（比較対照とする。）（３）評価項目次に示す外観変化及び変化率について試験結果を評価し
た。１）外観変化（６段階）０：変化無し１：微黄変２：淡黄変３黄変４：
黄褐変５：褐変２）変化率各検体の苛酷品及び冷暗所保存品の試料溶液中の分解物
を液体クロマトグラフ法で測定する。分解物のピーク面
積を、総ピーク面積で除し、分解率を算出し、苛酷条件
下の分解と各冷暗所保存品の分解率との差を変化率とし
た。即ち、分解率（％）変化率（％）＝各苛酷品の分解率（％）−各冷暗
所保存品の分解率（％）の数式で変化率を算出した。（４）表３に錠剤の苛酷試験結果を示す。

【００２１】

【表３】

【００２２】実施例１２（バイオアベイラビリティ試
験）雄性ビーグル犬（体重１０〜１１Ｋｇ）６頭に、製造例
６において得たフィルムコーティング錠２錠及び４−ア
ミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−エチル−２−ピドロキシメチル−４−ピロリ
ジニル］ベンズアミド１ｍｇ／ｍｌを含む水溶液５ｍｌ
を、１週間の休薬期間をおいたクロスオーバー法で投与
した。ビーグル犬は一夜絶食後、実験に使用し、薬物は
空腹時に水１０ｍｌとともに投与した。尚、投与１２時
間後に餌料を与え、水は自由に摂取させた。薬物投与後
０．２５、０．５、１．００、２．００、４．００、
６．００、８．００及び１２．０時間に採血し、通常行
われている液体クロマトグラフ法により、薬物の血漿中
濃度の推移を測定した。結果を図１に示す。本発明の組
成物から得た錠剤は、吸収が速やかであって、最も吸収
性が良いとされている水溶液にして投与したものと同程
度に、最高血中濃度及びそれに到達する時間において、
優れていることが判る。

【００２３】製造例１４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２
Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシメチル−４−
ピロリジニル］ベンズアミド２５ｇ、Ｄ−マンニトール
５７５ｇ、トウモロコシデンプン２７０ｇを秤取し、こ
れらを流動層造粒機に入れ、トウモロコシデンプン３０
ｇを水に加温溶解（３％濃度）したものを結合剤として
噴霧した後、乾燥・整粒し、顆粒を得た。次いでカルボ
キシメチルスターチナトリウム５０ｇを崩壊剤として、
更にステアリン酸マグネシウム２０ｇを滑沢剤として先
に得た顆粒に添加し、混合した。得られた顆粒を一錠の
重さが９７ｍｇとなるようにして、加圧成型し裸錠を得
た。

【００２４】製造例２製造例１で得た裸錠を使用して、別途ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース２９１０１００ｇとトリアセチン
１０ｇ及びタルク５０ｇを精製水１３３０ｇに溶かして
調製したフィルムコーティング液を１錠の重量が１００
ｍｇになるまでフィルムコーティングし、フィルムコー
ティング錠を得た。

【００２５】製造例３４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２
Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシメチル−４−
ピロリジニル］ベンズアミド２５ｇ、Ｄ−マンニトール
６６５ｇ、トウモロコシデンプン３００ｇ秤取し、これ
らを攪拌造粒機に入れ、トウモロコシデンプン１０ｇを
加温溶解し水溶液（５％濃度）を結合剤として、攪拌造
粒した。乾燥後、所定の規格篩で整粒し顆粒剤を得た。

【００２６】製造例４製造例３で得た顆粒剤１００ｇにステアリン酸マグネシ
ウム１ｇを滑沢剤として添加・混合し、カプセル充てん
機を用いて日局カプセルに１カプセル中１００ｍｇの顆
粒を充てんし、カプセル剤を得た。

【００２７】製造例５４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２
Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシメチル−４−
ピロリジニル］ベンズアミド２５ｇ、Ｄ−マンニトール
４００ｇ、ショ糖５５０ｇを秤取し、これらを流動層造
粒機に入れ、ショ糖５ｇを水溶液（２０％濃度）にして
結合剤として噴霧し、ドライシロップを得た。

【００２８】製造例６（１）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシメチル
−４−ピロリジニル］ベンズアミド２５ｇ、Ｄ−マンニ
トール５７０ｇ、トウモロコシデンプン２８０ｇを秤取
し、これらを転動造粒機に入れ、トウモロコシデンプン
２５ｇを水に加温溶解（１０％濃度）したものを結合剤
として練合造粒した後、乾燥・整粒し、顆粒を得た。次
いでカルボキシメチルスターチナトリウム５０ｇを崩壊
剤として、更にステアリン酸マグネシウム２０を滑沢剤
として先に得た顆粒に添加し、混合した。得られた顆粒
を一錠の重さが９７ｍｇとなるようにして、加圧成型し
裸錠を得た。（２）（１）で得た裸錠を使用して、別途ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース２９１０１００ｇとトリアセ
チン１０ｇ及びタルク５０ｇを精製水１３３０ｇに溶か
して調製したフィルムコーティング液を１錠の重量が１
００ｍｇになるまでフィルムコーティングし、フィルム
コーティング錠を得た。

【００２９】製造例７４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２
Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシメチル−４−
ピロリジニル］ベンズアミド１００ｍｇ、Ｄ−ソルビ
トール（東和化成工業（株）製）５ｇ及び塩化ナトリウ
ム（富田製薬（株）製）０．９ｇに水９０ｇを加えて、
溶解し、リン酸二水素ナトリウム（米山化学工業（株）
製）及びリン酸水素二ナトリウム（米山化学工業（株）
製）でｐＨを７．０に調整した後、更に水を加えて１０
０ｇとし、注射剤を得た。

【００３０】

【発明の効果】本発明の医薬組成物は、４−アミノ−５
−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
エチル−２−ヒドロキシメチル−４−ピロリジニル］ベ
ンズアミドを活性成分として含有し、経時的安定性が確
保され、且つ、バイオアベイラビリティにおいても優れ
た医薬組成物である。従ってまた、本発明の医薬組成物
は、種々の投与形態に応じた剤型を広く選択することが
できる。

【００３１】

【図面の簡単な説明】

【図１】ビーグル犬におけるＡＰＢの本発明の医薬組
成物から造られた製剤（〇）と、ＡＰＢの水溶液（●）
との血漿中濃度の推移を示す。縦軸は薬物濃度ｎｇ／ｍ
ｌ、横軸は時間（ｈｒ）を示す。各指標の平均値の差は
２０％以内であり、分散分析の結果有意差は認められな
かった。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/36 Ａ６１Ｋ 47/36 ＪＣ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者渡辺元伊丹市千僧５丁目41番地帝国化学産業株式会社伊丹工場内 (72)発明者米谷秋賢埼玉県大宮市宮前町203−１高田製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシ
メチル−４−ピロリジニル］ベンズアミドと、糖アルコ
ール類、デンプン類、単糖類、ショ糖、ステアリン酸、
ステアリン酸塩類、及び、タルクから選ばれる一種又は
二種以上からなる製剤添加物を含有してなる医薬組成
物。
【請求項２】４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシ
メチル−４−ピロリジニル］ベンズアミド１重量部に対
し、糖アルコール類、デンプン類、単糖類、ショ糖、ス
テアリン酸、ステアリン酸塩類、及び、タルクから選ば
れる一種又は二種以上からなる製剤添加物を１重量部及
至１９９９重量部含有してなる医薬組成物。
【請求項３】製剤添加物がＤ−マンニトール、トウモ
ロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキ
シプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリ
ウム、ショ糖、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、又は、タルクである請求項１又は２記載
の医薬組成物。
【請求項４】４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシ
メチル−４−ピロリジニル］ベンズアミドに、糖アルコ
ール類、デンプン類、単糖類、ショ糖、ステアリン酸、
ステアリン酸塩類、及び、タルクから選ばれる一種又は
二種以上からなる製剤添加物を配合して製剤化してなる
医薬組成物の製造方法。