ES2258625T3 - Nuevos derivados de azol o de triazol, su procedimiento de preparacion y su aplicacion como fungicidas. - Google Patents
Nuevos derivados de azol o de triazol, su procedimiento de preparacion y su aplicacion como fungicidas.Info
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- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
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Abstract
Los compuestos de **fórmula** en la que: - X es un átomo de nitrógeno o un grupo CH, - Ar1 representa un arilo carbocíclico o heterocíclico no sustituido o sustituido con uno o varios radicales R2, R3 o R4, - Ar2 representa un fenileno o naftileno no sustituido o sustituido con uno o varios radicales R5, R6 o R7, - Ar3 representa un arilo carbocíclico o heterocíclico no sustituido o sustituido con uno o varios radicales R8, R9 o R10, - A representa un radical alquileno (C1-C4) o un radical C(O), - B representa un radical alquileno (C1-C4)-CH=CH- o un radical alquileno (C1-C4)-ciclopropileno, estando dichos radicales ciclopropileno o -CH=CH- no sustituidos o sustituidos con un radical R2 y/o R3, - R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -SO3H o bien un radical alquilo (C1-C6) no sustituido o sustituido con un radical tal como se ha definido para R2, - R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 o R10 idénticos o diferentes, representan flúor, cloro, bromo, ciano, mono- bi- o trihalógeno-alquilo (C1-C8), mono- bi- o trihalógeno- alquil (C1-C8)-oxi, en todas sus formas estereoisómeras posibles y sus mezclas, así como sus sales de adición fisiológicamente aceptables y sus profármacos.
Description
Nuevos derivados de azol o de triazol, su
procedimiento de preparación y su aplicación como fungicidas.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de azol o de triazol, su procedimiento de preparación y su
aplicación como fungicidas.
En la técnica anterior se conocen numerosos
compuestos que tienen una actividad antifúngica. Se pueden citar
principalmente derivados de azoles tales como los definidos en las
siguientes solicitudes: EP0121753 A (Hoechst AG), EP0050298 A
(Hoechst AG), US 2.813.872 (J Schmutz) y WO 00/20.413 (Hoechst
Marion Roussel). Por otra parte, los nuevos compuestos antifúngicos
deben poder presentar una solubilidad mejorada y también deben poder
ser absorbidos más fácilmente. Sin embargo existe una necesidad
real de emplear nuevos compuestos antifúngicos, pudiendo las cepas
actuales ser o volverse resistentes a los agentes convencionales
principalmente cuando estos últimos solo tienen una actividad
fungiestática. Por último, la incidencia de la Candida
albicans como agente infeccioso es cada vez más importante,
principalmente en relación con los pacientes inmunodeprimidos, por
ejemplo después de una infección por el VIH, y por lo tanto necesita
nuevos tratamientos.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar nuevos compuestos que tienen una actividad antifúngica,
principalmente frente a las cepas de Candida o
Aspergillus.
La invención tiene como objetivo, los compuestos
de fórmula (I):
en la
que:
- -
- X es un átomo de nitrógeno o un grupo CH,
- -
- Ar^{1} representa un arilo carbocíclico o heterocíclico no sustituido o sustituido con uno o varios radicales R^{2}, R^{3} o R^{4},
- -
- Ar^{2} representa un fenileno o naftileno no sustituido o sustituido con uno o varios radicales R^{5}, R^{6} o R^{7},
- -
- Ar^{3} representa un arilo carbocíclico o heterocíclico no sustituido o sustituido con uno o varios radicales R^{8}, R^{9} o R^{10},
- -
- A representa un radical alquileno (C_{1}-C_{4}) o un radical C(O),
- -
- B representa un radical alquileno (C_{1}-C_{4})-CH=CH- o un radical alquilen (C_{1}-C_{4})-ciclopropileno, estando dichos radicales ciclopropileno o -CH=CH- no sustituidos o sustituidos con un radical R^{2} y/o R^{3},
- -
- R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo -SO_{3}H o bien un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) no sustituido o sustituido con un radical tal como se ha definido para R^{2},
- -
- R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} o R^{10}, idénticos o diferentes, representan flúor, cloro, bromo, ciano, mono- bi- o trihalógeno-alquilo (C_{1}-C_{8}), mono- bi- o trihalógeno-alquil (C_{1}-C_{8})-oxi, hidroxi, nitro, carboxilo, formilo, -SO_{3}H, -OSO_{3}H, (R^{11}O)_{2}P(O)-, (R^{11}O)_{2}P(O)-O-, amino, alquil (C_{1}-C_{8})-amino, di(alquil (C_{1}-C_{8}))-amino, aril (C_{5}-C_{14})-alquilen (C_{1}-C_{6})-amino o aril (C_{5}-C_{14})-amino, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo (C_{5}-C_{14}), un heterociclo opcionalmente sustituido con oxo, aril (C_{5}-C_{14})- alquilo (C_{1}-C_{6}), amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{8})-amino- alquilo (C_{1}-C_{6}), di-(alquil (C_{1}-C_{8}))-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-oxi- alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{8})-oxi opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, aril (C_{5}-C_{14})-alquilen (C_{1}-C_{6})-oxi, ariloxi (C_{5}-C_{14}), hidroxi-alquilen (C_{1}-C_{6})-oxi, alquil (C_{1}-C_{6})-oxi-alquilen (C_{1}-C_{6})-oxi, amino-alquilen (C_{1}-C_{6})-oxi, alquil (C_{1}-C_{6})-amino- alquilen (C_{1}-C_{6})-oxi, di(alquil (C_{1}-C_{8}))amino-alquilen (C_{1}-C_{6})-oxi, metilendioxi, alquil (C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, aril (C_{5}-C_{14})-alquilen (C_{1}-C_{6})-carbonilo, aril-(C_{5}-C_{14})-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, alcanoil (C_{1}-C_{6})-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino, aril (C_{5}-C_{14})-sulfonilamino, aril (C_{5}-C_{14})-alquilen (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-aminosulfonilo, aril (C_{5}-C_{14})-alquilen (C_{1}-C_{6})-aminosulfonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, aril (C_{5}-C_{14})-alquilen (C_{1}-C_{8}) sulfonilo o aril (C_{5}-C_{14})-sulfonilo, estando dichos radicales alquilo, a- rilo o heterociclos ellos mismos no sustituidos o sustituidos con uno o varios grupos citados anteriormente.
- -
- R^{11} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{14}) o aril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{6}),
en todas sus formas estereoisómeras
posibles y sus mezclas, así como sus sales de adición
fisiológicamente aceptables y sus
profármacos.
Todos los radicales que pueden encontrarse
varias veces en los compuestos de fórmula (I), por ejemplo, el
radical R^{2}, son independientes los unos de los otros y pueden
ser idénticos o diferentes.
Los radicales alquilo citados más arriba pueden
ser lineales o ramificados. Esto se aplica igualmente cuando
llevan un sustituyente o cuando se incluyen en grupos tales como por
ejemplo alcoxi, alcoxicarbonilo o aralquilo.
Por alquilo (C_{1}-C_{8}) se
entienden los radicales metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo,
hexilo, heptilo, octilo, nonilo, los n-isómeros de
estos radicales, isopropilo, isobutilo, isopentilo, neopentilo,
isohexilo, 3-metilpentilo,
2,3,4-trimetilhexilo, sec-butilo,
ter-butilo, ter-pentilo. Entre los
radicales preferidos se pueden citar metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, y ter-butilo. Por alquilo
(C_{1}-C_{6}) se entiende los radicales metilo,
etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y los
n-isómeros de estos radicales.
Por radical alquiloxi interrumpido por uno o
varios átomos de oxígeno, se entiende preferentemente radicales del
tipo
O-CH_{2}-O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{3}.
Los radicales alquileno bivalentes
correspondientes a los radicales monovalentes citados anteriormente
son por ejemplo los radicales metileno, etileno,
1,3-propileno, 1,2-propileno
(=1-metiletileno), 2,3-butileno (=
1,2-dimetiletileno), 1,4-butileno, o
1,6-hexileno.
Por radicales alquileno bivalentes insaturados
se entienden los radicales alquenileno y alquinileno que también
pueden ser lineales o ramificados. Se trata por ejemplo de los
radicales vinileno, propenileno, etinileno o propinileno.
Salvo indicación contraria, los radicales
alquilo o cicloalquilo, pueden estar no sustituidos o sustituidos
con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, halógeno tal como
flúor, cloro y bromo, nitro, amino, trifluorometilo, mono,
-OCF_{3}, ciano, carboxilo, -SO_{3}H, -OSO_{3}H,
PO_{3}H_{2}, OPO_{3}H_{2}, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo, fenilo,
fenoxi, bencilo, y benciloxi. Claro está que esto se aplica también
cuando el radical alquilo forma parte de un grupo que lo comprende,
por ejemplo tal como el alquil
(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo o
alquil
(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo.
Por halógeno se entiende el flúor, cloro, bromo
o yodo.
Por término arilo se entiende:
- -
- bien los radicales arilo (C_{5}-C_{14}) heterocíclicos (= heteroarilo (C_{5}-C_{14})), en los que los átomos de carbono del ciclo se reemplazan por un heteroátomo tal como el nitrógeno, oxígeno o azufre,
- -
- o bien los radicales arilo (C_{6}-C_{14})-carbocícliclos.
Entre los radicales aril
(C_{6}-C_{14})-carbocíclicos, se
pueden citar el fenilo, naftilo, bifenililo, antrilo o fluorenilo y
más particularmente 1-naftilo,
2-naftilo y el fenilo.
Salvo indicación contraria, los radicales arilo,
en particular fenilo, pueden estar no sustituidos o sustituidos con
uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, hidroxi alquilo
(C_{1}-C_{6}), halógeno tal como flúor, cloro y
bromo, nitro, amino, trifluorometilo, -OCF_{3}, ciano, carboxilo,
-SO_{3}H, -OSO_{3}H, PO_{3}H_{2}, OPO_{3}H_{2}, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi y metilendioxi.
En el caso del fenilo monosustituido, el
sustituyente se puede situar en posición 2, 3 ó 4, y preferentemente
en posición 3 ó 4. Preferentemente, Ar^{3} representa un fenilo
sustituido en posición 4. En el caso de que el fenilo sea
disustituido, los sustituyentes pueden estar en posición 2,3 ó 2,4 ó
2,5 ó 2,6 ó 3,4 ó 3,5. Preferentemente, cuando Ar^{1} representa
un fenilo disustituido, los dos sustituyentes están en posición
2,4. Cuando este fenilo es tri-sustituido las
posiciones son las siguientes: 2,3,4 ó 2,3,5 ó 2,3,6 ó 2,4,5 ó 2,4,6
ó 3,4,5. De igual manera, los radicales naftilo u otros radicales
arilos pueden estar sustituidos en cualquier posición, por ejemplo
el radical 1-naftilo en posición 2-, 3-, 4-, 5-,
6-, 7-, y 8 y el radical 2-naftilo en posición 1-,
3-, 4-, 5-, 6-, y 7.
El grupo arilo
(C_{5}-C_{14}) puede representar igualmente un
sistema aromático monocíclico o policíclico en el que 1, 2, 3 ó 4
átomos de carbono del ciclo se reemplazan por heteroátomos, en
particular idénticos o diferentes del grupo constituido por
nitrógeno, oxígeno y azufre. Entre los grupos arilo
(C_{5}-C_{14}) heterocíclicos (= heteroarilo
(C_{5}-C_{14})) se pueden citar los grupos
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo,
imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
indolilo, isoindolilo, indazolilo, ftalazinilo, quinolilo,
isoquinolilo, quinoxalinolo, quinazolinilo, cinolinilo,
\beta-carbolinilo, o incluso derivados
benzo-condensados, ciclopenta-, ciclohexa-, o
ciclohepta- condensados de estos radicales.
El sistema heterocíclico puede estar sustituido
con los mismos sustituyentes citados anteriormente para el sistema
carbocíclico.
Por supuesto, la descripción anterior referente
a los grupos arilos se aplica tembién cuando el arilo es un radical
incluido en un grupo tal como el aril-alquilo. Como
ejemplos preferidos de grupos aril-alquilo, se
pueden citar bencilo, 1-feniletil o
2-feniletilo.
Por heterociclo, se entiende preferentemente un
radical de 5 ó 6 cadenas, no aromático, que comprende opcionalmente
uno o dos enlaces dobles y uno o varios átomos de nitrógeno o de
oxígeno sustituido o no sustituido con los mismos sustituyentes
citados anteriormente para el sistema carbocíclico así como el
radical oxo. La invención comprende así los siguientes
heterociclos:
Pudiendo estos heterociclos estar sustituidos.
Por lo tanto se puede tratar de los siguientes radicales:
\vskip1.000000\baselineskip
Los átomos de carbono ópticamente activos
contenidos en los compuestos de fórmula (I) pueden,
independientemente los unos de los otros, presentar la
configuración R o la configuración S.
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar en
forma de enantiómeros puros o diastereoisómeros puros o en forma de
una mezcla de enantiómeros, por ejemplo en forma de racematos o de
mezclas de diastereoisómeros.
La presente invención tiene por lo tanto como
objetivo los enantiómeros puros, las mezclas de estos enantiómeros,
los diastereoisómeros puros y las mezclas de estos
diastereoisómeros.
La invención comprende las mezclas de dos o más
de dos estereoisómeros de fórmula (I) y todas las relaciones de
estos estereoisómeros en el seno de dichas mezclas.
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar,
opcionalmente, presentes en forma de isómeros E o isómeros Z. La
invención tiene por lo tanto como objetivo los isómeros E puros, los
isómeros Z puros y las mezclas E/Z según una relación cualquiera.
Cuando los compuestos de fórmula (I) comprenden un ciclopropano,
estos compuestos de fórmula (I) pueden estar presentes en forma de
isómeros cis o trans. La invención tiene por lo tanto como objetivo
los isómeros cis puros, los isómeros trans puros y las mezclas
cis/trans según una relación cualquiera.
La invención comprende también todas las formas
tautómeras de los compuestos de fórmula (I). Los diastereoisómeros,
incluidos los isómeros E/Z (o cis/trans) se pueden separar en
isómeros individuales, por ejemplo por cromatografía. Los racematos
se pueden separar en dos enantiómeros mediante métodos corrientes
tales como la cromatografía en fase quiral o por métodos de
resolución.
Las sales fisiológicamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) son en particular sales farmacéuticamente
utilizables o no tóxicas o fisiológicamente utilizables.
Cuando los compuestos de fórmula (I) comprenden
un grupo ácido tal como el ácido carboxílico, se trata por ejemplo
de las sales de metales alcalinos o alcalino térreos tales como
sales de sodio, potasio, magnesio, calcio y también las sales
formadas con iones amonio cuaternarias fisiólogicamente aceptables y
sales de adición con los ácidos tales como el amoniaco y aminas
orgánicas fisiológicamente aceptables tales como por ejemplo la
trietilamina, etanolamina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen
un grupo básico, pueden formar una sal de adición con los ácidos por
ejemplo con los ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico,
sulfúrico, fosfórico o con los ácidos orgánicos carboxílicos tales
como el ácido acético, trifluoroacético, cítrico, benzoico, maléico,
fumárico, tartárico, metanosulfónico o
para-toluenosulfónico.
Los compuestos de fórmula (I) que comprenden un
grupo básico y un grupo ácido, tal como por ejemplo guanidino y
carboxílico, pueden estar presentes en forma de iones híbridos
(betaínas), que también están incluidos en la presente
invención.
Cuando los compuestos de fórmula (I) comprenden
un grupo amonio cargado, el contra-anión (Q^{-})
es preferentemente un anión monovalente o un equivalente de anión
polivalente de un ácido orgánico o inorgánico no tóxico,
fisiológicamente aceptable y en particular farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo el anión o un equivalente de anión de uno de
los ácidos citados anteriormente útil para la formación de las sales
de adición. Q^{-} puede ser por ejemplo uno de los aniones (o
equivalente de anión) de un grupo elegido entre cloro, sulfato,
fosfato, acetato, trifluoroacetato, citrato, benzoato, maleato,
fumarato, tartrato, metanosulfonato y
para-toluenosulfonato.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) se
pueden obtener por métodos ordinarios conocidos por el experto en la
técnica, por ejemplo combinando un compuesto de fórmula (I) con un
ácido orgánico o inorgánico o una base en un disolvente o un
dispersante o a partir de otra sal por intercambio de catión o de
anión.
La invención incluye también todas las sales de
compuestos de fórmula (I) que, debido a su baja aceptabilidad
fisiológica, no se utilizan directamente como medicamentos, pero se
pueden utilizar como productos intermedios para realizar
modificaciones químicas posteriores a nivel de los compuestos de
fórmula (I) o como productos de partida para la preparación de
sales fisiológicamente aceptables.
La presente invención incluye también todos los
solvatos de compuestos de fórmula (I) por ejemplo hidratos, solvatos
formados con alcoholes, y todos los derivados de los compuestos de
fórmula (I), por ejemplo ésteres, profármacos y otros derivados
fisiológicamente aceptables, así como los metabolitos de compuestos
de fórmula (I).
La invención tiene también como objetivo los
profármacos de los compuestos de fórmula (I) que se pueden
transformar en compuestos de fórmula (I) in vivo en las
condiciones fisiológicas. Los profármacos de los compuestos de
fórmula (I), es decir los derivados químicamente modificados de los
compuestos de fórmula (I) para obtener propiedades mejoradas de la
forma deseada, son conocidos por el experto.
Para tener más información sobre el tipo de
profármaco considerado en la presente invención, se pueden citar los
siguientes trabajos: Fleicher et al., Advanced Drug Delivery
Review 19 (1996) 115-130; Design of prodrugs, H.
Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; H. Bungaard, Drugs of the Future 16
(1991) 443; Saulnier et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 4
(1994) 1985; Safadi et al. Pharmaceutical Res. 10 (1993)
1350. Entre los profármacos apropiados de los compuestos de fórmula
(I) se pueden citar preferentemente:
- -
- los profármacos en forma de ésteres de los grupos carboxílicos, sulfónico o fosfónico, cuando por ejemplo Ar^{3} se sustituye respectivamente por un grupo -CO_{2}H, -SO_{3}H o -PO_{3}H,
- -
- los profármacos en forma de acilo y de carbamato para los grupos que contienen nitrógeno que puede ser acilado tal como los grupos amino o guanidina, y
- -
- los profármacos en forma de derivados cuaternarios de nitrógeno cíclico o no (bencilo sustituido).
En los profármacos acilados o en forma de
carbamato, una o varias veces, por ejemplo dos veces, un átomo de
hidrógeno situado en el nitrógeno es reemplazado por un grupo acilo
o carbamato. Entre los grupos acilo o carbamato preferidos se pueden
citar los grupos R_{12}CO-, R_{13}OCO-, en los que R_{12} es
un hidrógeno o un radical alquilo
(C_{1}-C_{18}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{14}), cicloalquil
(C_{3}-C_{14})-alquilo
(C_{1}-C_{8}), arilo
(C_{5}-C_{14}), en el que 1 a 5 átomos de
carbono se pueden reemplazar por heteroátomos tales como el N, O, S
o aril (C_{5}-C_{14})- alquilo
(C_{1}-C_{8}), en el que 1 a 5 átomos de carbono
en la parte arilo se pueden reemplazar por heteroátomos tales como
N, O, S y R_{13} con los mismos valores que R_{12} con excepción
del hidrógeno.
Se entiende que, Ar^{1}, Ar^{2}, Ar^{3},
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} pueden
adoptar las definiciones anteriores de forma independiente las unas
en relación con las otras.
Entre las definiciones referentes a la fórmula
(I), se pueden citar los siguientes valores preferidos:
Ar^{1} y Ar^{3} representan grupos
fenilos,
Ar^{1} representa un grupo fenilo y Ar^{3}
representa un heterociclo
A es preferentemente un grupo metileno,
B es preferentemente un grupo
-CH_{2}-CH=CH- o -CH_{2-} (ciclopropilo)-,
estando dichos grupos no sustituidos o sustituidos con uno o varios
halógenos o alquilo (C_{1}-C_{4}),
R^{1} es preferentemente un átomo de hidrógeno
o un grupo metilo o etilo no sustituido o sustituido con flúor, -OH,
-NH_{2}, alquil (C_{1}-C_{8}) oxi, alquil
(C_{1}-C_{8}) amino, o di-alquil
(C_{1}-C_{8}) amino, pirrolidino o
2-oxo-pirrolidino.
R^{2} y R^{3} son preferentemente átomos de
halógeno,
R^{4} es preferentemente un átomo de
hidrógeno,
R^{6} es preferentemente un átomo de
hidrógeno,
R^{5} y R^{7} representan preferentemente
hidrógeno, y
R^{8}, R^{9} y R^{10} representan
preferentemente hidrógeno, CN, halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, OH,
-SO_{3}H, -P(O) (OH)_{2}, carboxi, -OSO_{3}H,
-OPO_{3}H, -NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}),
un radical heterocíclico saturado o insaturado no aromático,
amino-alquilo (C_{1}-C_{6}),
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquil (C_{1}-C_{6})-oxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquil
(C_{1}-C_{6})-oxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-amino,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino o
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino- alquil
(C_{1}-C_{6})-oxi, estando
dichos radicales alquilos o heterocíclicos no sustituidos o
sustituidos con halógeno, OH, SO_{3}H,
P(O)(OH)_{2}, oxo, carboxi, -OSO_{3}H,
-OPO_{3}H_{2}, -NH_{2}, fenilo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-oxi,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquil (C_{1}-C_{6})-amino o
di-alquil
(-C_{1}-C_{6})-amino.
La invención tiene más particularmente como
objetivo los compuestos de fórmula (I) tales como se han definido
anteriormente en los que A es un grupo -CH_{2}-, B es un grupo
-CH_{2-}CH=CH- o -CH_{2}-ciclopropilo-,
Ar^{1} representa un fenilo y Ar^{2} representa un fenileno así
como sus sales de adición fisiológicamente aceptables.
La invención tiene más particularmente como
objetivo los compuestos de fórmula (I) tales como se han definido
anteriormente que responden a la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que, B, X, Ar^{3}, R^{5}
y R^{1} son tal como se han definido anteriormente y R^{2} y
R^{3} representan un átomo de cloro o de flúor así como sus sales
de adición fisiológicamente
aceptables.
La invención tiene particularmente como objetivo
los compuestos de fórmula (I) o (IA) tales como se han definido
anteriormente en los que R_{2} y R_{3} son átomos de flúor o de
cloro, X representa un CH o N y Ar^{3} representa un grupo fenilo
no sustituido o sustituido con R^{8} tal como se ha definido
anteriormente, así como sus sales fisiológicamente aceptables.
La invención tiene como objetivo de forma muy
particular los compuestos de fórmula (I) o (IA) tales como se han
definido anteriormente en los que, R^{1} es un átomo de hidrógeno
o un grupo metilo, o etilo no sustituido o sustituido con un grupo
F, OH, NH_{2}, alquil (C_{1}-C_{6}) oxi,
alquil (C_{1}-C_{6}) amino,
di-alquil (C_{1}-C_{6}) amino,
pirrolidino o 2-oxo-pirrolidino así
como sus sales de adición fisiológicamente aceptables.
La invención tiene como objetivo muy
particularmente los compuestos de fórmula (IA) tales como se han
definido anteriormente en la que Ar^{3} es un fenilo no sustituido
o sustituido con R^{8} que representa un radical -Cl, -F, CN,
-CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -NH_{2}, alquil
(C_{1}-C_{6})-oxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino o un
heterociclo elegido entre:
\vskip1.000000\baselineskip
La invención tiene más particularmente como
objetivo, los siguientes compuestos:
-
cis-4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]-N-metil-N-(3-fenil-2(E)-propenil)-bencenometanamina
-
4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]-N-metil-N-[3-(4-cloro-fenil-2(E)-
propenil]-1-bencenometanamina
propenil]-1-bencenometanamina
-
cis-4-[3-[[[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxan-4-il]metoxi]fenil]metil]metilamino]-1(E)-propenil]-fenol
-
cis-4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]-N-(3-fenil-2(E)-propenil)-
bencenometanamina
bencenometanamina
- fosfato y trifluoroacetato de
cis-4-[3-[[[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxan-4-il]metoxi]fenil]metil]metilamino]-1(E)-propenil]-fenol
-
4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]-N-metil-N-(3-fenil-2(E)-propenil)-1-naftalenometanamina
-
cis-4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi-N-(3-fenil-2(E)-propenil)-4-cloro-bencenometanamina
- trifluoroacetato de
cis-N-(2-aminoetil)-4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]-N-(3-fenil-2(E)-propenil)bencenometanamina
-
cis-N-(2-aminoetil)-N-[3-(4-clorofenil)-2(E)-propenil]-4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-
dioxolan-4-il]metoxi]-bencenometanamina
dioxolan-4-il]metoxi]-bencenometanamina
-
cis-2-[[[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]metil](3-fenil-2(E)-
propenil)amino]etanol.
propenil)amino]etanol.
La invención tiene también como objetivo un
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I)
caracterizado porque se somete un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y representa un grupo
saliente después de sustitución nucleófila tal como el mesilato o el
tosilato y, los otros sustituyentes conservan su significado
anterior, en presencia de una base, a la acción de un compuesto de
fórmula
(III):
(III)HO-Ar^{2}-A-N(R^{1})-B-Ar^{3}
en la que Ar^{2}, A, R^{1}, B y
Ar^{3} conservan su significado anterior, para obtener el
compuesto (I)
correspondiente.
Esta reacción se efectúa en las condiciones
clásicas de sustitución nucleófila del tipo R-OH +
R'-OTs \rightarrow
R-O-R' conocidas por el experto,
siendo Ts un grupo Tosilo. La base utilizada puede ser
principalmente hidruro de sodio y el disolvente puede ser DMF.
Los compuestos de fórmula (II) utilizados como
productos iniciales son productos conocidos de forma general,
especialmente cuando Ar^{1} es un fenilo. Se pueden preparar según
el procedimiento indicado en J. Med. Chem. (1979)
22(8) 1003.
Algunos compuestos de fórmula (III) (R^{1} =
Me) son fácilmente accesibles. Se pueden preparar como se indica en
el esquema siguiente o en la parte experimental.
Como variante de procedimiento, se
hace reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un arilo de fórmula
(III') HO-C_{4}H_{6}-CHO en
presencia de una base, siendo el fenilo no sustituido o sustituido
con R^{5}, para obtener un compuesto de fórmula
(IIa):
que se hace reaccionar con una
amina R^{1}-NH_{2}, siendo R^{1} tal como se
ha definido anteriormente, seguido por una reacción de reducción en
presencia de un agente reductor tal como el NaBH_{3}CN, para
obtener la amina de fórmula
(IIb):
que se hace
reaccionar
- bien con un derivado de fórmula:
- OHC-CH=CH-C_{6}H_{4}-R^{8} o OHC-(ciclopropilo)-C_{6}H_{4}-R^{8} seguido de una reacción de reducción en presencia de un agente de reducción tal como el NaBH_{3}CN o piridina.BH_{3}
- o bien con un compuesto de fórmula:
AcO-CH_{2}-CH=CH-C_{6}H_{4}-R^{8}
en presencia de un derivado del
paladio
para obtener los siguientes compuestos de
fórmulas (IAA) y (IAB):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La primera reacción de aminación reductora que
utiliza el aldehído (IIa) se efectúa preferentemente en presencia
de reactivos tal como el NaBH_{3}CN en metanol o
piridina.BH_{3}. La segunda reacción de aminación reductora que
utiliza la amina (IIc) con un derivado de
trans-cinamaldehído, se efectúa también
preferentemente en presencia de NaBH_{3}CN en metanol. La
reacción que utiliza la amina (IIc) con un acetato alílico se
efectúa en presencia de un derivado de paladio, por ejemplo en
medio acetonitrilo/agua (tppts/Pd(OAc)_{2}).
Preferentemente, se hace reaccionar el compuesto
de fórmula (IIa) con una amina de fórmula
R'^{1}-(CH_{2})_{2}-NH_{2},
representando R'^{1} un grupo F, OH, una amina o una alquilamina
que estan convenientemente protegidas (tal como NHCO_{2}tbu,
pirrolidino, 2-oxo-pirrolidino), o
una dialquilamina para obtener un compuesto de fórmula (IIc), en
presencia de un agente reductor tal como NaBH_{3}CN:
que se hace reaccionar con un
aldehído conjugado tal como se ha definido anteriormente
(OHC-CH=CH-C_{4}H_{6}-R^{8}),
en presencia de un agente reductor tal como NaBH_{3}CN, para
obtener un compuesto fórmula
(IAB):
Los compuestos iniciales de fórmula (II) o (III)
se pueden preparar según procedimientos descritos en la bibliografía
o también son accesibles por analogía. La preparación de los
compuestos fórmula (II) se describe en Eur. J. Med. Chem.
(1995) 30, 617-626 o J. Heterocyclic
Chemistry (1990), 27 2053, quedando claro que la presente
invención no se restringe a estas síntesis o a estos productos
iniciales. El experto no tiene mayor dificultad en preveer
modificaciones de las síntesis descritas en nuestra solicitud para
la preparación de otros compuestos de fórmula (I) según la
invención.
Los compuestos de fórmula (I) son compuestos que
tienen una actividad farmacológica y por lo tanto se pueden
utilizar como medicamentos principalmente como antifúngicos.
La presente invención tiene por lo tanto como
objetivo los compuestos de fórmula (I) y/o sus sales
fisiológicamente aceptables y/o sus profármacos como
medicamentos.
Los compuestos de fórmula (I) así como sus sales
fisiológicamente aceptables y sus profármacos se pueden administrar
a animales, preferentemente a los mamíferos y en particular a los
seres humanos como medicamentos de forma terapéutica o
profiláctica.
Los compuestos de fórmula (I) presentan
interesantes propiedades antifúngicas. Son especialmente activos
sobre la Candida albicans y otros Candidas como
Candida glabrata, krusei, tropicalis, pseudotropicalis y
parapsilosis, sobre Aspergillus, Aspergillus flavus,
Aspergillus niger, Cryptococcus néoformans, Microsporum canis,
Trichophyton rubrun, Trichophyton mentagrophyte.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar
como medicamentos en el hombre o en el animal, para luchar
principalmente contra las candidosis digestivas, urinarias,
vaginales o cutáneas, las criptococosis, por ejemplo las
criptococosis neuromeníngeas, pulmonares o cutáneas, las
aspergilosis broncopulmonares y pulmonares y las aspergilosis
invasivas del inmunodeprimido.
Los compuestos según la invención se pueden
utilizar también en la prevención de afecciones micóticas en los
deprimidos inmunitarios congénitos o adquiridos.
Los compuestos de la invención no están
limitados a una utilización farmacéutica. También se pueden
utilizar como fungicidas en otros campos que no sean
farmacéuticos.
La invención tiene por lo tanto como objetivo en
calidad de medicamentos antifúngicos, los compuestos de fórmula
(I).
La invención también tiene como objetivo la
aplicación de entidades químicas que presentan en un extremo los
siguientes grupos:
y en el otro extremo un grupo
farmacóforo que tenga una actividad fungicida, por ejemplo un
derivado de azol o de triazol tal como se ha definido
anteriormente, para la preparación de medicamentos que presenten una
actividad
antifúngica.
Los compuestos según la invención se pueden
administrar tal cual o en mezcla con uno o varios otros compuestos
de fórmula (I) o incluso en forma de una preparación farmacéutica
(composición farmacéutica) que permite una administración enteral o
parenteral y que comprende como compuesto activo una dosis eficaz de
al menos un compuesto de fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente
aceptables y/o sus profármacos así como soportes y/o aditivos
corrientes y farmacéuticamente inertes.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención permiten una administración enteral o partenteral que
comprende como compuesto activo una dosis eficaz de al menos un
compuesto de fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables
y/o sus profármacos así como uno o varios soportes farmacéuticamente
intertes, y/o uno o varios aditivos habituales.
La invención tiene por lo tanto como objetivo
las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de
fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente así como un
vehículo.
Los medicamentos se pueden administrar
oralmente, por ejemplo en forma de píldora, de comprimidos, de
comprimidos recubiertos, recubiertos con película, gránulos,
pastillas y cápsulas blandas, disoluciones, jarabes, emulsión,
suspensión o mezcla de aerosol.
Sin embargo, la administración se puede efectuar
por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorio, por vía
parenteral, por ejemplo en forma de disoluciones inyectables o de
infusiones, microcápsulas o implantes, por vía percutánea, por
ejemplo en forma de pomada, disoluciones, pigmentos o colorantes,
por vía transdérmica en forma de parches o por otras vías tales
como en forma de aerosol o de pulverizador nasal.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención se preparan según métodos conocidos, añadiendo soportes
orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes, a los compuestos
de fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables o sus
profármacos. Para la producción de píldoras, comprimidos
recubiertos y cápsulas de gelatina dura, es posible utilizar por
ejemplo, lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido
esteárico o sus sales, etc. Los soportes convenientes para las
cápsulas de gelatina blanda o para los supositorios son por ejemplo
las grasas, ceras, polioles semi-sólidos o líquidos,
aceites naturales o modificados etc. Los vehículos apropiados para
la preparación de disoluciones, por ejemplo las disoluciones
inyectables, emulsiones o jarabes, son por ejemplo el agua, los
alcoholes, glicerol, los polioles, la sacarosa, los azúcares
invertidos, la glucosa, los aceites vegetales, etc. Los soportes
convenientes para las microcápsulas o los implantes son por ejemplo
los copolímeros de ácido glioxílico y ácido láctico. Las
preparaciones farmacéuticas contienen generalmente de 0,5% a 90% en
peso de compuestos de fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente
aceptables.
Además de los principios activos y de los
soportes, las preparaciones farmacéuticas pueden contener aditivos
tales como por ejemplo diluyentes, desintegrantes ligantes,
lubrificantes, agentes humectantes, estabilizantes, emulsionantes,
conservantes, agentes edulcorantes, colorantes, agentes de sabor o
aromatizantes, espesantes, agentes tampones, y también disolventes
o solubilizantes o agentes para obtener un efecto retardado y
también sales para modificar la presión osmótica, agentes de
recubrimiento o antioxidantes. También pueden contener dos o
varios compuestos de fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente
aceptables y/o sus profármacos. Por otra parte, además de al menos
otro u compuestos de fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente
aceptables y/o sus profármacos, también pueden contener al menos uno
o varios otros principios activos que se utilizan de forma
terapéutica o profiláctica.
Las preparaciones farmacéuticas (composiciones
farmacéuticas) comprenden normalmente de 0,2 a 500 mg, y
preferentemente de 1 a 200 mg de compuesto de fórmula (I) y/o sus
sales fisiológicamente aceptables y/o sus profármacos.
La presente invención tiene por lo tanto más
particularmente como objetivo un compuesto de fórmula (I) y/o sus
sales fisiológicamente aceptables y/o sus profármacos tales como se
han definido anteriormente como medicamento que tiene una actividad
antifúngica.
La presente invención tiene también como
objetivo la utilización de los compuestos de fórmula (I) y/o sus
sales fisiológicamente aceptables y/o sus profármacos tales como se
han definido anteriormente para la preparación de medicamentos
antifúngicos.
Cuando se utilizan los compuestos de fórmula
(I), las dosis pueden variar dentro de amplios límites y deben
fijarse en función de la persona que se va a tratar. Ello depende
por ejemplo del compuesto empleado o de la naturaleza y de la
gravedad de la enfermedad que se va a tratar y si se presentan
condiciones graves o crónicas o si se aplica un tratamiento
profiláctico.
En el caso de una administración por vía oral,
la dosis cotidiana varía en general de 0,01 a 100 mg/kg y
preferentemente de 0,1 a 50 mg/kg, en particular de 0,1 a 5
mg/kg.
En el caso de una administración por vía
intravenosa, la dosis cotidiana varía aproximadamente de 0,01 a 100
mg/kg y preferentemente de 0,05 a 10 mg/kg. La dosis cotidiana se
puede dividir, en particular en el caso de la administración de
gran cantidad de principio activo, en varias partes, por ejemplo 2,
3 ó 4 partes. Opcionalmente, en función del comportamiento
individual, puede ser necesario administrar las diferentes dosis de
manera creciente o decreciente.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
también se pueden utilizar como intermedios para la preparación de
otros compuestos, en particular de otros agentes activos, que se
pueden conseguir a partir de los compuestos de fórmula (I), por
ejemplo por modificación o introducción de radicales o de grupos
funcionales.
Finalmente, la invención tiene como objetivo
como compuestos intermedios de los procedimientos tales como se han
definido anteriormente, los compuestos de fórmulas (IIa), (IIb), y
(IIc).
Los productos se identificaron por
espectroscopía de masas (MS), infrarrojo (IR) y/o espectroscopía
RMN. Los compuestos han sido purificados por cromatografía en fase
normal (principalmente en presencia de la mezcla CH_{2}Cl_{2}/
MeOH) o en fase inversa (en presencia de ácido acético o
trifluoroacético). Los compuestos de fórmula (I) purificados
utilizando un eluyente que contiene por ejemplo ácido
trifluoroacético, y que a continuación se secan o en los que,
durante la última etapa de síntesis, se ha utilizado por ejemplo
ácido trifluoroacético para eliminar un grupo protector
ter-butilo, contienen a veces, en función de la
forma en que se ha secado el producto, el ácido procedente del
eluyente o de la última etapa de síntesis y por lo tanto se
encuentran parcialmente o completamente en forma de la sal del ácido
utilizado, por ejemplo en forma de una sal acética o
trifluoroacética. También pueden estar más o menos hidratados.
AcOEt: acetato de etilo; DMF: dimetilformamida;
HOBt: hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; MeOH:
metanol; TEA: trietilamina; TFA: ácido trifluoroacético; THF:
tetrahidrofurano; MCPBA: ácido
meta-cloroperoxibenzoico; DBU:
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;
APTS: ácido paratoluenosulfónico; DPPA: difenilfosforilazida; DMSO:
dimetilsulfóxido; Pd/C Paladio sobre carbón; Boc:
terbutoxicarbonilo; CBz: benciloxicarbonil; DCC
1,3-diciclohexilcarbodi-imida;
IR: Infrarrojo; RMN Resonancia Magnética
Nuclear; SM: Espectro de Masas; ESP: Electropulverización modo
positivo; ep.: Con hombro; F: fuerte; s: singlete; d: doblete; t:
triplete; quad: cuadruplete; quint: quintuplete; 1: ancho; m:
multiplete o masivo; J: constante de acoplamiento; Rf: factor de
retención (cromatografía).
Se han interpretado los espectros de RMN
siguientes y los hidrógenos aromáticos se identifican así:
Preparación
1
Etapa
a)
Se calienta a reflujo durante 2 horas 30 minutos
una disolución constituida por trans-cinamaldehído
(Jansen, d=1,048, 13,2 g, 0,1 mol) y
4-metoxibencilamina (Fluka, d = 1,057, 13,7 g, 0,1
mol) en 250 ml de tolueno, eliminando el agua formada en el
transcurso de la reacción mediante un
"Dean-Starck", luego se evapora el tolueno a
presión reducida. El residuo obtenido (base de Schiff) se disuelve
a continuación en 150 ml de metanol y luego se reduce la base de
Schiff añadiendo 3,8 g de NaBH_{4} a 40ºC. Finalmente se añaden al
medio de reacción 81 ml de formaldehído al 37% (reacción de
amino-reducción), se lleva la mezcla a reflujo
durante 30 minutos y se agita una noche a temperatura ambiente.
Después de evaporación del metanol, se recoge el residuo con
diclorometano, se lava dos veces con agua y una vez con una
disolución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4}, se
filtra y se evapora a presión reducida hasta la obtención de un
extracto seco que se purifica por cromatografía sobre sílice
eluyendo con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 70/30. Se obtienen
9,07 g del producto esperado cristalizado. Rf 0,20
CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 70/30.
RMN ^{1}H (300 MHz CDCl_{3})
2,23 (s, 3H, CH_{3}-N); 3,18
(dl, 2H,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,31 (td, J = 16; 6,5 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,54 (d, 1H, J = 16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph); 3,49
(s, 2H, Ph-CH_{2-}N); 3,80 (s, 3H,
Ph-O-CH_{3}); 6,86 y 7, 25
AA' BB'; 7,31 (tl, 2H, H meta); 7,38 (dl, 2H, H orto); 7,24
(enmascarado 1H, H para).
Etapa
b)
A una disolución del producto preparado en la
etapa anterior (1 g, 3,74 mmoles) en 20 ml de ácido acético, se
añaden 20 ml de ácido bromhídrico al 48% y se calienta a reflujo
durante 5 horas y 30 minutos. Después de evaporación a presión
reducida arrastrando el agua con acetato de etilo, se obtiene un
extracto seco que se purifica por cromatografía sobre sílice
eluyendo con la mezcla CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5 para obtener 660
mg del producto esperado. Rf 0,46 CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5.
Preparaciones 2 y
3
Etapa
a)
A una suspensión de NaH (1,723 g) en DMF (150
ml), se añade una disolución de
4-hidroxibenzaldehído (4,59 g, 0,0376 mol) en 80 ml
de DMF y se agita 30 minutos a temperatura ambiente. Se añaden a
continuación 20 g de
4-metil-bencenosulfonato de
[cis-[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metilo]
y se calienta una noche a 90ºC. Después de volver a temperatura
ambiente, se vierte sobre 500 ml de agua y se extrae con 4 veces 300
ml de diclorometano, se lavan las fases orgánicas con agua saturada
de NaCl, se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se
evapora a presión reducida hasta la obtención de un extracto seco
que se recoge con 40 ml de éter. Se observa la cristalización. Los
cristales se filtran por succión, se aclaran y se lavan con 4 veces
20 ml de éter. Se obtienen 14,48 g de producto deseado (así como
5,84 g de producto recuperado en las aguas madres). Rf 0,18
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2.
RMN 300 MHz CDCl_{3}
3,35 (dd) y 3,77 (dd) 2H, 3,80 (dd) y 3,91 (dd)
2H:
O-CH_{2-}CH-CH_{2}-O;
4,41 (m, 1H
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O);
4,45 y 4,55 (AB, 2H,
N-CH_{2}-Cq); 6,42 y 7,85
(AA'BB') 9,90 (s, 1H, CHO); 7,03 (dl, 2H, H4 y H5); 7,29 (dd,
1H, Hb); 7,49 (d, 1H, Ha); 7,61 (d, 1H, Hc); 7,70 (s, 1H, H2).
Etapa
b)
A una disolución del producto P2 preparado en la
etapa anterior (5,70 g, 0,0131 mol) en metanol (170 ml), se añade
hidrocloruro de metilamina (8,833 g, 0,131 mol) y NaBH_{3}CN
(1,654 g, 0,026 mol) y se agita 19 horas. Se evapora a presión
reducida hasta la obtención de un extracto seco y se recoge con una
mezcla de agua/CH_{2}Cl_{2}/NaOH 2N (50 ml/20 ml/70 ml), se
vuelve a extraer la fase acuosa con 70 ml de diclorometano, se lava
con agua saturada de NaCl, se seca sobre MgSO4, se filtra y se
evapora a presión reducida para obtener 6,1 g de producto bruto
esperado que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con
una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5 y luego de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 87/13 a la que se ha añadido 1% de TEA. Se
obtienen 4,2 g de producto esperado. Rf 0,46 CH_{2}Cl_{2}/MeOH
90/10.
RMN 300 MHz, CDCl_{3}
2,44 (s, 3H, N-CH_{3});
3,33 (dd) y 3,76 (dd) 2H, 3,73 (dd) y 3,88 (dd) 2H:
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O;
4,35 (m, 1H,
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O);
3,68 (s, 2H,
N-CH_{2}-C_{q}); 4,45
(AB, 2H); 6,78 y 7,23 AA' BB'; 7,46 (d, 1H, Ha); 7,26 (dd, 1H, Hb);
7,58 (d, 1H, Hc); 7,50 (s, 1H, H2); 6,98 (d, 2H, H4 y H5).
Preparación
4
Etapa
a)
A una disolución de
4-hidroxibenzaldehído (24,4 g, 0,2 mol) en 500 ml de
acetonitrilo, se añade di-isopropilamina (70 ml,
0,4 mol) y se enfría a aproximadamente 9ºC. Se añade a continuación
el cloruro de MEM (40,30 ml, 0,4 mol) en 30 minutos, se deja volver
a temperatura ambiente durante 1 hora y se evapora el medio de
reacción a presión reducida hasta la obtención de un residuo que se
recoge con 500 ml de diclorometano. La fase orgánica se lava con
ácido clorhídrico 2N (2 x 500 ml) y luego con sosa acuosa 1N (2 x
500 ml) y finalmente con agua saturada de NaCl. La fase orgánica se
seca a continuación sobre MgSO_{4}, se filtra y se lleva a
sequedad. Se obtienen 41,322 g del producto esperado (aceite). Rf
0,32 ciclohexano/acetato de etilo 70/30. RMN
300 MHz CDCl_{3}
3,38 (s, 3H,
CH_{3}-O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}-O);
3,57 (m) y 3,89 (m) 4H
CH_{3}-O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}-O);
5,36 (s, 2H,
CH_{3}-O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}-O));
7,18 y 7,85, AA' BB'; 4,92 (s, 1H, CHO).
Etapa
b)
A una disolución constituida por
(dietoxifosfinil)-acetato de etilo (15,8 ml, 0,0786
mol), y LiBr al 99% (6,895 g, 0,0786 mol) en 100 ml de THF, se
añaden 11 ml de TEA, se agita durante 10 minutos y luego se añade el
derivado preparado anteriormente (15 g, 0,0714 mol) en THF (55 ml).
Se agita 12 horas, se filtra para eliminar la sal de TEA y luego se
evapora a presión reducida hasta la obtención de un extracto seco
que se recoge con diclorometano (200 ml). Se lava con ácido
clorhídrico y luego con una disolución acuosa de NaCl saturada. La
fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se lleva a
sequedad para obtener un producto bruto que se purifica por
cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla AcOEt/ciclohexano
30/70. Se obtienen 13,02 g del producto esperado purificado. Rf 0,43
ciclohexano/acetato de etilo 70/30.
RMN 300 MHz CDCl_{3}
1,33 (t, 3H,
CH_{3}-CH_{2}-O); 4,25
(q, 2H, CH_{3}-CH_{2}-O);
3,37 (s, 3H,
CH_{3}-O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}-O);
3,55 (m) y 3,82 (m, 4H,
CH_{3}-O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}-O);
5,30 (s, 2H, CH_{3}-O-(CH_{2})
_{2}-O-CH_{2}-O));
6,32 (d, 1H); 7,64 (d, 1H):
Ph-CH=CH-CO; 7,05 y 7,47, AA'
BB'.
Etapa
c)
A una disolución del derivado preparado en la
etapa anterior (10 g, 0,0357 mol) en 100 ml de diclorometano,
enfriada a -60ºC, se añade DIBAL (65 ml, 1 M en diclorometano y
luego 6,5 ml a 1,5 mol en tolueno) y se agita 1 hora a -60ºC. A
continuación se deja que la temperatura vuelva a -10ºC después de
haber añadido 40 ml de acetato de etilo y se vierte el medio de
reacción sobre una disolución 1M de tartrato de potasio y de sodio
(750 ml). Se añaden 550 ml de diclorometano, se lava, se seca y se
lleva a sequedad para obtener 8,734 g de producto bruto que se
purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla de
diclorometano/metanol 98/2. Se obtienen 8,287 g del producto
esperado purificado. Rf 0,14 ciclohexano/acetato de etilo 70/30.
RMN 300 MHz CDCl_{3}
1,41 (tl, 1H,
HO-CH_{2}-CH=CH-Ph);
4,30 (l, 2H,
HO-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,25 (td, 1H, J = 6, 16 Hz,
HO-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,56 (dl, 1H, J = 16 Hz,
HO-CH_{2}-CH=CH-Ph); 3,37
(s, 3H,
CH_{3}-O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}-O);
3,56 (m) y 3,82 (m) 4H
CH_{3}-O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}-O);
5,27 (sl, 2H,
CH_{3}-O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}-O);
7,01 y 7,32, AA' BB'.
Etapa
d)
La mezcla constituida por (I) (8 g, 0,034 mol) y
MnO_{2} (28,9 g, 0,34 mol) en diclorometano 80 ml, se agita
durante una noche, se filtra y evapora a presión reducida hasta
obtener 7,668 g de un aceite correspondiente al producto esperado.
Rf 0,38 ciclohexano/acetato de etilo 60/40.
\newpage
Preparación
5
Etapa
a)
Se añade a temperatura ambiente
4-hidroxi-1-naftalenocarboxaldehído
(860 mg, 5 mmoles) a 260 mg de hidruro de sodio al 55% en aceite de
vaselina en 20 cm^{3} de DMF, y luego se añaden 2,41 g de
4-metil-bencenosulfonato de
[cis-[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metilo]
y se agita 6 horas a 60ºC y luego 12 horas a temperatura ambiente.
Se vierte el medio de reacción sobre agua helada, se extrae con
diclorometano, se lava con sosa 2 N y luego con una disolución
saturada de NaCl, se seca, se filtra y luego se evapora a presión
reducida hasta la obtención de un producto bruto que se purifica por
recristalización en ciclohexano. Se obtienen 1,58 g del producto
esperado. F = 160ºC. Rf 0,15 ciclohexano/acetato de etilo 5/5.
RMN CDCl_{3} 300 MHz
3,49 (dd, 1H) y 3,94 (dd, 1H), 3,92 (dd) y 4,01
(dd) 2H:
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O;
4,59 (m, 1H,
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O);
4,46 y 4,55 (AB, 2H,
N-CH_{2}-Cq); 6,80 (d, 1H,
H10); 7,93 (d, 1H, H9); 9,30 (d) y 8,19 (dl) 2H H3 y H6; 7,57 (td) y
7,70 (td) 2H H4 y H5; 9,31; 7,50 (d, 1H, Ha); 7,63 (d, 1H, Hc); 7,31
(dd, 1H, Hb); 7,00 (sl, 2H, H'4 y H'5); 7,59 (sl, 1H, H'2); 10,20
(s, 1H, CHO). Los H' corresponden a los hidrógenos del imidazol.
Etapa
b)
A una disolución de aldehído preparado en la
etapa anterior (960 mg, 2 mmoles) en 20 cm^{3} de metanol y 8
cm^{3} de diclorometano, se añade hidrocloruro de metilamina (1,33
g, 20 mmoles) y luego cianoborohidruro de sodio (124 mg, 2 mmoles)
y se agita 12 horas a temperatura ambiente. Se evapora a
continuación a presión reducida y se purifica por cromatografía
sobre sílice eluyendo con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1.
Se obtienen 240 mg de producto esperado en varias fracciones, 150 mg
de producto esperado parcialmente salificado y 90 mg de una mezcla
de los dos. Rf 0,20 CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10.
RMN CDCl_{3} 300 MHz
3,12 (m, 2H) y 3,80 (m, 2H):
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O;
4,40 (m, 1H,
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O);
4,34 (AB, 2H,
N-CH_{2}-Cq); 4,41 (AB, 2H,
N-CH_{2}-Cq); 2,70 (s, 3H,
N-CH_{3}); 7,46 (d, 1H, Ha); 7,28 (dd, 1H, Hb);
7,57 (d, 1H, Hc); 6,68 (sl, 1H); 6,82 (sl, 1H); 7,20 (sl, 1H); H del
imidazol; 7,54 (d, 1H), 6,27 (d, 1H) H10 y H9; 8,13 (d) y 7,50
(enmascarado) y 7,64 (tl) y 7,99 (d) 4H: H3, H4, H5 y H6.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión constituida por
4-metil-bencenosulfonato de
[cis-[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metilo]
(180 mg, 0,372 mmoles) (preparado según J. Med Chem. (1979) Vol 22,
nº 8, 1003-1008), P1 (104 mg, 0,410 mmoles), cloruro
de tribencilamonio (TEBAC) (10,4 mg), isobutilmetilcetona (MIBUC)
(1,8 ml) y carbonato de potasio (52 mg), se añade 1 gota de agua y
se calienta a 80-90ºC durante 1 hora 15 minutos y
luego 5 horas a reflujo. Se añade de nuevo
4-metil-bencenosulfonato de
[cis-[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metilo]
(78 mg, 0,161 mmoles) y se mantiene el reflujo durante 2 horas 30
minutos y luego se añade por último una punta de espátula de TEBAC
y carbonato de potasio y se mantiene 13 horas 30 minutos a reflujo.
Después de evaporación del medio de reacción, se purifica por
cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2. Se obtienen dos fracciones de 56 mg y
57 mg que se vuelven a purificar para obtener 53 mg de producto
esperado. Rf = 0,40 CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10.
RMN ^{1}H (300 MHz CDCl_{3}) 2,23 (s, 3H,
CH_{3}-N); 3,19 (dl, 2H,
N-CH_{2}-CH=CH-); 6,31 (td,
1H, J = 7, 16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-); 6,54 (dl,
1H, J = 16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-); 3,33 (dd)
y 3,75 (m) 2H, 3,75 (m) y 3,89 (dd) 2H:
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O;
4,36 (m, 1H,
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O);
7,26 (m, 1H, Hb); 3,51 (sl, 2H,
N-CH_{2}-Cq) 4,40 y 4,51
(AB, 2H, Ph-CH_{2}-N); 6,78 y 7,25
(AA' BB', O-Ph); 6,99 (dl, 2H, H4 y H5); 7,52 (sl,
1H, H2). 7,58 (d, 1H, Hc); 7,47 (d, 1H, Ha); 7,39 (dl, 2H), 7,32
(dl, 2H), 7,26 (enmascarado): H aromáticos.
\vskip1.000000\baselineskip
Durante una hora y a temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno se mezclan 2 cm^{3} de agua, 42 mg de
TPPTS (sal de sodio del
tris(3-sulfonatofenil)fosfina
tetrahidratado, STREM CHEMICAL) y 18 mg de acetato de paladio II y
luego se añade una disolución del derivado aminado P3 (312
mg, 0,7 mmoles) y acetato de
para-cloro-(E)-cinamilo (105 mg,
0,5 mmoles en acetonitrilo (2 cm^{3}). Se agita 1 hora 30 minutos
a 50ºC, se deja que vuelva a temperatura ambiente, se añade agua y
se extrae varias veces con diclorometano, se seca sobre MgSO4, se
filtra y se evapora a presión reducida para obtener el producto
bruto esperado que se purifica por cromatografía sobre sílice
eluyendo con la mezcla CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10. Se obtienen 154
mg del producto purificado esperado. Rf 0,15 CH_{2}Cl_{2}/MeOH
9/1.
RMN ^{1}H (300 MHz CDCl_{3}) 2,32 (sl, 3H,
CH_{3}-N); 3,30 (m, 2H,
N-CH_{2}-CH=CH- ); 6,32
(dt, 1H, J = 16 y 7 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-); 6,52 (d,
1H, J = 16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-); 3,30 (m)
y 3,75 (m) 2H, 3,75 (m) y 3,89 (dd) 2H:
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O;
4,36 (m, 1H,
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O);
3,64 (sl, 2H, Cq-CH_{2}-N);
6,81 y 7,31 (AA' BB', Ph-O); 7,47 (d, 1H, Ha); 7,25
(enmascarado, 1H, Hb); 7,60 (d, 1H, Hc); 7,31( AA' BB', Ph); 7,53
(sl, H, H2); 6,92 (dl, 2H, H4 y H5).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
A una disolución de P3 (1,225 g, 0,0027 mol) en
metanol (40 ml) se añade P4 (1,232 g, 0,0052 mol), se ajusta el pH
a 6-7 por adición de 100 \mul de ácido acético y
luego el NaBH_{3}CN al 95% (373 mg, 0,00564 mol). Después de 24
horas de reacción, se evapora a presión reducida, y se recoge el
residuo obtenido con diclorometano (60 ml), se lava, se seca y se
evapora de nuevo a presión reducida hasta la obtención de un
extracto seco que se purifica por cromatografía sobre sílice
eluyendo con la mezcla de diclorometano/metanol 95/5. Se obtienen
1,097 g del producto esperado purificado. Rf 0,47
diclorometano/metanol 93/7.
RMN 300 MHz MDSO
2,45 (s, 3H, N-CH_{3});
3,23 (s, 3H,
CH_{3}-O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}-O);
3,47 (m, 2H) y 3,73 (m, 2H):
CH_{3}-O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}-O;
5,25 (s, 2H,
CH_{3}-O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}-O);
3,54 (dl, 2H,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,22 (td, 1H, J = 7, 16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,66 (dl, 1H, J = 16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph); 3,94
(l, 2H, Ph-CH_{2}-N); 3,69 (m) y
3,90 (dd) 2H, 3,68 a 3,84 (m, 2H):
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O;
4,38 (m, 1H,
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O);
4,54 (s, 2H, N-CH_{2}-Cq);
6,94 y 7,38 AA'BB', 7,01 y 7,42 AA'BB': Ph-O; 6,83
(sl) y 7,00 (m) 2H H4 y H5; 7,51 (sl, 1H, H2). 7,63 (d, 1H, Ha);
7,57 (d, 1H, Hc); 7,42 (m, 1H, Hb).
Etapa
b)
Durante 3 horas a 0ºC se agita la mezcla
constituida por (I) (1,028 g, 1,5 mmoles) en 20 ml de diclorometano
y 20 ml de TFA (ácido trifluoroacético), y luego se evapora a
presión reducida hasta la obtención de un residuo que se recoge en
diclorometano (60 ml). La fase orgánica se lava, se seca y se
evapora a presión reducida hasta la obtención de un extracto seco
que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con la
mezcla de diclorometano/etanol 93/7. Se obtienen 425 mg del producto
purificado esperado. Rf 0,16 diclorometano/metanol 93/7.
RMN 300 MHz CDCl_{3}
2,38 (s, 3H, N-CH_{3});
3,69 (l, 2H, N-CH_{2}-Ph);
3,42 (dd) y 3,69 (enmascarado) 2H, 3,28 (enmascarado) y 3,75 (dd)
2H:
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O;
4,35 (m, 1H,
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O);
3,30 (m, 2H,
N-CH_{2-}CH=CH-Ph); 5,90
(td, 1H, J = 7,5; 16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,40 (d, 1H, J = 16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph); 4,52 y
4,43 (AB, 2H,
N-CH_{2}-Cq); 6,76 y 7,26
AA'BB', 6,80 y 7,09 (AA'BB') 8H; 7,63 (sl, 1H, H2); 7,64 (d, 1H,
Hc); 7,49 (d, 1H, Ha); 7,29 (enmascarado Hb); 7,03 (m, 2H, H4 y
H5).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de P2 (433 mg, 1 mmoles) y de
hidrocloruro de 3-fenilalilamina (ref Sigma) (200
mg, 1,2 mmoles) en 12 cm^{3} de metanol se añade cianoborohidruro
de sodio (62 mg, 169 mmoles) y se agita una noche a temperatura
ambiente. A continuación, se evapora a presión reducida, se recoge
el residuo aceitoso en acetato de etilo, se lava con una disolución
de sosa 2 N, se seca sobre MgSO_{4}, y se lleva a sequedad a
vacío. Se obtienen 592 mg de producto bruto que se purifica por
cromatografía sobre sílice eluyendo la mezcla CH_{2}Cl_{2}/MeOH
9/1 a la que se ha añadido 1% de agua. Se obtienen 225 mg del
producto puro esperado. Rf 0,20 CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10 + 1%
agua.
3,33 (dd) y 3,76 (m) 2H, 3,75 (m) y 3,84 (dd)
2H:
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O;
4,36 (m, 1H,
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O);
4,40 y 4,51 (AB, 2H,
N-CH_{2}-Cq); 3,43 (dl, 2H,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,32 (td, 1H, J = 16 y 6,5 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,55 (dl, 1H, J = 16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph); 3,78
(sl, 2H, N-CH_{2}-Ph); 6,79 y 7,26
(AA' BB', 4H, Ph-O); 6,98 (m, 2H, H4 y H5); 7,47
(d, 1H, Ha); 7,58 (d, 1H, Hc); 7,38 (dl, 2H, H orto); 7,31 (tl, 2H,
H meta); 7,23 (enmascarado, 2H, H para y Hb); 7,51 (sl, 1H, H2).
Etapa
a)
A una disolución de (I) (400 mg, 0,689 mmoles)
en diclorometano (12 ml) enfriada a -5ºC, se añaden 665 \mul de
CCl_{4}, 17 mg de DMAP, 480 \mul de
di-isopropiletilamina y luego gota a gota
dibencilfosfito (460 \mul, 2,08 mmoles). Se agita 3 horas a 0ºC y
luego se lava el medio de reacción con 30 ml de NaH_{2}PO_{4} (1
M) y luego 10 ml de disolución acuosa saturada de NaCl. A
continuación, las fases orgánicas se secan y luego se evaporan a
presión reducida hasta la obtención de un extracto seco que se
purifica por filtración sobre sílice eluyendo con la mezcla
clorometano/MeOH 95/5. Se obtienen 234 mg del producto esperado. Rf
0,42 diclorometano/metanol 93/7.
Etapa
b)
Durante 5 horas y a temperatura ambiente se
agita la mezcla constituida por (I) (234 mg) en 5 ml de
diclorometano y 5 ml de TFA (ácido trifluoroacético), luego se
evapora a presión reducida hasta la obtención de un extracto seco
que se purifica por HPLC sobre Kromasil C18 10 \mu eluyendo con la
mezcla de acetonitrilo/agua 40/60 (+ 0,03% de TFA). Se obtienen 119
mg del producto purificado esperado. Rf 3,24 acetonitrilo/agua
40/60.
RMN 300 MHz MDSO
2,65 (s, 3H, N-CH_{3});
4,28 (sl, 2H, N-CH_{2}-Ph);
3,85 (dl, 2H,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,29 (td, 1H, J = 6,5; 16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,80 (dl, 1H, J = 16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph); 4,76 y
4 83 (AB, 2H,
N-CH_{2}-Cq); 9,00 (sl, 1H,
H2). 3,68 (dd) y 3,43 (dd) 2H, 3,71 (dd) y 3,87 (dd) 2H:
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O;
4,41 (m, 1H
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O);
6,96 y 7,46 AA'BB', 7,18 y 7,49 (AA'BB') (8H); 7,54 (m, 3H, Hb, H4
y H5); 7,65 (d, 1H, Hc); 7,74 (d, 1H, Ha); 9,97 (sl, 1H
móviles).
A una mezcla constituida por P5 (240 mg, 0,48
mmoles) y trans-cinamaldehído (120 \mul, 0,96
mmoles) en metanol (10 cm^{3}) con un pH igual a aproximadamente 6
por adición de ácido acético (15 \mul), se añade cianoborohidruro
de sodio (30 mg) y se deja reaccionar 12 horas con agitación. Se
evapora a continuación a presión reducida y se purifica por
cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 93/7 para obtener 104 mg de producto esperado.
Rf 0,20 CH_{2}Cl_{2}/MeOH 93/7.
RMN CDCl_{3} 300 MHz
2,28 (s, 3H, N-CH_{3}); 3,30
(dl, 2H,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,38 (tl, 1H, J = 7, 16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,58 (dl, 1H, J = 16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph); 4,45 y
4,54 (AB, 2H, N-CH_{2}-Cq);
3,92 (sl, 2H, N-CH_{2}-Ph); 3,54
(dd) y 3,96 (dd) 2H, 3,88 (dd) y 3,98 (dd) 2H:
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O;
4,54 (m, 1H,
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O;
8,18 (dl, 1H) y 8,23 dl, 1H): H3 y H6; 7,49 (d, 1H, Ha); 7,60 (d,
1H, Hc); 6,65 (dl, 1H, H10); 7,37 (m, 1H, H9); 7,00 (sl, 2H), 7,16 a
7,58 (m, 9H): Hb, H2', H4', H5', H3, H6, H del fenilo.
La mezcla constituida por fenol preparado en el
ejemplo 3 (89 mg, 0,15 mmoles), K_{2}CO_{3} (23 mg, 0,16 mmoles)
y 1,3-dioxolan-2-ona
(68 mg, 0,77 mmoles) en 2 ml de DMF, se agita durante una noche a
80ºC, y luego se diluye la mezcla de reacción con 10 ml de acetato
de etilo. Después de lavado y secado, se evapora a presión reducida
para obtener 110 mg de producto bruto que se purifica por
cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 93/7. Se obtienen 32 mg del producto puro
esperado. Rf 0,30 CH_{2}Cl_{2}/MeOH 93,00/7,00.
3,33 (dd) y 3,76 (m) 2H, 3,75 (m) y 3,84 (dd)
2H:
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O;
4,37 (m, 1H,
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O);
3,97 (m, 2H) y 4,07 (m, 2H):
O-(CH_{2})_{2}-O; 4,41 y 4,52 (AB, 2H,
N-CH_{2}-Cq); 6,97 (m, 2H, H4 y
H5); 3,24 (sl, 2H,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,20 (td, 1H, J = 16 y 7 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,51 (dl, 1H, J = 16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph); 2,28
(sl, 3H, N-CH_{3}); 3,57 (sl, 2H,
Ph-CH_{2}-N); 6,79 y 7,28 AA'BB',
6,87 y 7,33 AA'BB': 8H; 7,26 (enmascarado, 1H, Hb); 7,59 (d, 1H,
Hc); 7,47 (d, 1H, Ha); 7,51 (sl, 1H, H2).
Etapa
a)
A una disolución de P2 (1 g, 2,30 mmoles) en
MeOH (30 ml) se añde
N-Boc-etilendiamina (400 \mul),
se ajusta el pH a aproximadamente 6 añadiendo ácido acético (200
\mul) y luego al cabo de 15 minutos, se añade NaBH_{3}CN (227
mg) y se agita 18 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción
se filtra, y se lleva a sequedad. El residuo se recoge con
diclorometano, se lava la fase orgánica, se seca y luego se evapora
a presión reducida para obtener 1,3 g de producto bruto que se
purifica por cromatografía eluyendo con la mezcla
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9/1). Se obtienen 875 mg del producto
esperado. Rf 0,16 CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10.
RMN CDCl_{3} 300 MHz
1,43 (s, 9H,
0-C(CH_{3})_{3}); 3,42 (dd) y 3,66
(dd) 2H, 3,78 (dd) y 3,89 (dd) 2H:
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O;
4,37 (m, 1H,
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O);
3,00 (m, 1H,
Ph-CH_{2}-NH-CH_{2}-CH_{2}-NH);
3,00 (tl, 2H); 3,94 (sl, 2H,
Ph-CH_{2}-NH-CH_{2}-CH_{2}-NHCO);
3,35 (m, 2H,
Ph-CH_{2}-NH-CH_{2-}CH_{2}-NHCO);
5,42 (tl, 1H,
Ph-CH_{2}-NH-CH_{2}-CH_{2}-NHCO
); 4,41 y 4,48 (AB, 2H,
N-CH_{2}-Cq); 6,80 y 7,35 (AA' BB'
4H, O-Ph); 7,28 (m, 1H, Hb); 7,47 (d, 1H, Ha); 7,58
(d, 1Hc); 7,46 (enmascarado, 1H, H2); 6,93 (sl, 2H, H4 y H5).
Etapa
b)
A una mezcla constituida por (I) (287 mg, 0,498
mmoles) y trans-cinamaldehído (69,2 \mul) en
metanol (6 ml) se añaden después de 15 minutos, manteniendo un pH
del orden de 6, NaBH_{3}CN (54 mg) y se deja reaccionar durante 1
hora 10 minutos con agitación. Se evapora a continuación a presión
reducida y se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con
una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5 para obtener 135 mg de
producto esperado. Rf 0,49 CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5.
RMN CDCl_{3} 300 MHz
1,43 (s, 9H,
O-C(CH_{3})_{3}); 2,62 (tl, 2H,
Ph-CH_{2}-NH-CH_{2}-CH_{2}-NHCO);
3,24 (tl, 2H,
Ph-CH_{2}-NH-CH_{2-}CH_{2}-NHCO);
4,99 (sl, 1H,
Ph-CH_{2}-NH-CH_{2}-CH_{2}-NHCO);
3,34 (dd) y 3,76 (dd) 2H, 3,75 (dd) y 3,90 (dd) 2H:
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O;
4,37 (m, 1H,
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O);
4,41 y 4,53 (AB, 2H,
N-CH_{2}-Cq); 3,60 (sl,
2H, Ph-CH_{2-}N); 3,27 (enmascarado, 2H,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,27 (td, 1H, J = 7, 16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,52 (dl, 1H, J = 16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph); 6,79 y
7,25 (AA' BB', 4H-Ph-O); 6,99 (m,
2H, H4 y H5); 7,58 (m, 1H, Hc); 7,52 (sl, 1H, H2). 7,47 (d, 1H, Ha);
7,26 (m, 1H, Hb); 7,20 a 7,40 (m, 5H Ph).
Etapa
c)
A una disolución de (I) (130 mg, 0,178 mmoles)
en diclorometano (1,4 ml), se añade a 0 - 5ºC, ácido
trifluoroacético (3,4 ml), se agita 20 minutos a esta temperatura y
luego se deja evolucionar hasta la temperatura ambiente durante 2
horas. Se evapora a presión reducida, se recoge el residuo con
diclorometano, se lava, se seca y se lleva a sequedad para obtener
115 mg de producto bruto que se purifica por HPCL sobre Kramasil C18
eluyendo con la mezcla de acetonitrilo/agua 60/40 al que se ha
añadido 0,03% de TFA. Se obtienen 79 mg del producto puro esperado.
Rf 3,68 acetonitrilo/agua 60/40 al que se añaden 0,03% de TFA RMN
CDCl_{3} 300 MHz
4,57 y 4,67 (AB, 2H,
N-CH_{2}-Cq); 4,00 (1, 2H,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,39 (l, 1H, J = 7, 16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,85 (dl, 1H, J = 16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph); 7,33
(enmascarado, 1H, Hb); 7,50 (d, 1H, Ha); 7,66 (dd, 1H, Hc); 6,76 y
7,37 (AA' BB', 4H, Ph-O); 3,88 (m) y 3,50 (m) y 3,47
(m) 4H:
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O;
4,40 (sl, 1H,
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O);
3,41 (l) y 3,62 (l) 4H:
N-(CH_{2})_{2}-NH_{2}; 4,19 (l,
2H, N-CH_{2}-Ph); 8,66 (s, 1H,
H2); 7,19 (sl) y 7,37 (sl) 2H: H4 y H5; 7,45 (m, 2H) y 7,36 (m, 3H):
H del fenilo.
Etapa
a)
Durante una hora y a temperatura ambiente se
agita la mezcla constituida por acetato de paladio (II) (7 mg) y
Tris(3-Sulfonatofenil)fosfina
tetrahidrato de sodio (tppts, Strem Chemical) (52,6 mg) en agua
desmineralizada (2 ml), y luego se añade una disolución de
para-cloro-(E)-cinamil acetato (130
mg, 0,617 mol) y P6 (500 mg) en acetonitrilo (2 ml). Se agita 2
horas a 50ºC y luego se evapora el acetonitrilo y se extrae la fase
acuosa restante con diclorometano. A continuación se seca la fase
orgánica, se filtra y se evapora a presión reducida hasta la
obtención de un extracto seco (650 mg) que se purifica por
cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5) y luego (98/2). Se obtienen 134 mg del
producto esperado. Rf 0,63 CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10.
RMN (CDCl_{3}) 300 MHz
1,43 (s, 9H, OC(CH_{3})_{3});
2,62 (sl, 2H,
N-CH_{2}-CH_{2}-NH);
3,24 (l, 2H,
N-CH_{2}-CH_{2}-NH);
3,26 (m, 2H,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,23 (td, 1H, J = 6,5 16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,47 (dl, 1H, J = 16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph); 3,31
(dd) y 3,74 (dd) 2H, 3,74 (dd) y 3,89 (dd) 2H:
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O;
4,36 (m, 1H,
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O);
4,41 y 4,52 (AB, 2H, N-CH_{2}-Cq);
3,60 (sl, 2H,
Ph-CH_{2}-N); 4,97 (sl,
1H, H móvil); 6,78 y 7,24 (AA' BB', 4H, Ph-O); 7,29
(m, 4H, H del fenilo); 7,27 (m, 1H, Hb); 7,59 (d, 1H, Hc); 7,47 (d,
1H, Ha); 6,99 (m, 2H, H4 y H5); 7,52
(sl, 1H, H2).
(sl, 1H, H2).
Etapa
b)
A una disolución del derivado preparado en la
etapa anterior (130 mg, 0,178 mmoles) en diclorometano (1,4 ml), se
añade a 0ºC - 5ºC, ácido trifluoroacético (3,4 ml), se agita 20
minutos a esta temperatura y luego se deja evolucionar el medio
hasta la temperatura ambiente durante 2 horas. Después de
evaporación a presión reducida, se recoge con diclorometano, se lava
con sosa 2N y luego con una disolución saturada de NaCl. La fase
orgánica se seca, se filtra y se lleva a sequedad. Se obtienen 108
mg del producto esperado. Rf 0,09 CH_{2}Cl_{2}/MeOH 85/15.
RMN (CDCl_{3}) 300 MHz
2,78 (m, 2H,
N-CH_{2}-CH_{2}-N);
2,54 (m, 2H,
N-CH_{2}-CH_{2}-N);
3,39 (dd) y 3,60 (dd) 2H, 3,76 (dd) y 3,87 (dd) 2H:
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O;
4,37 (m, 1H,
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O);
4,39 y 4,50 (AB, 2H, N-CH_{2}-Cq);
3,27 (d, 2H,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,26 (td, 1H, J = 7, 16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,48 (dl, 1H, J = 16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph); 3,57
(sl, 2H, Ph-CH_{2}-N); 6,77
y 7,23 (AA' BB', 4H, Ph-O); 6,96 (m, 2H, H4 y H5);
7,29 (m, 4H, H del fenilo); 7,47 (d, 1H, Ha); 7,43 (sl, 1H, H2);
7,60 (d, 1H, Hc); 7,27 (m, 1H, Hb).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
a)
Se mezclan P2 (1 g, 2,30 mmoles) y etanolamina
(153 \mul) en 30 ml de metanol, se añade ácido acético (200
\mul) ajustando el pH a 5,5 y luego después de 15 minutos
NaBH_{3}CN (174 mg). Después de 1 hora 30 minutos de agitación, se
evapora a presión reducida, se recoge el residuo con diclorometano,
se lava la fase orgánica, se seca y se lleva a sequedad para
obtener 1,31 g de producto bruto que se purifica por cromatografía
sobre sílice eluyendo con la mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/agua
90/10/0,01. Se obtienen 818 mg del producto esperado. Rf 0,09
CH_{2}Cl_{2}/MeOH
85/15.
85/15.
3,07 (sl, 2H,
N-CH_{2}-CH_{2}-O);
3,81 (m, 2H,
N-CH_{2}-CH_{2}-O);
3,39 (dd) y 3,53 (dd) 2H y 3,83 (m, 2H):
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O;
4,38 (m, 1H,
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O);
4,09 (sl, 2H, Ph-CH_{2}-N); 4,41
y 4,50 (AB, 2H, N-CH_{2}-Cq); 6,79
y 7,41 (AA' BB', 4H, Ph-O); 6,92 (sl) y 6,97 (sl,
2H, H4 y H5); 7,54 (sl, 1H, H2); 7,29 (dd, 1H, Hb); 7,47 (d, 1H,
Ha); 7,62 (d, 1H, Hc); 6,24 (sl, 4H, H móviles).
Etapa
b)
A una mezcla constituida por el alcohol
preparado en la etapa anterior (300 mg, 0,627 mmoles) y
trans-cinamaldehído (111 \mul) en metanol (6 ml),
se añade NaBH_{3}CN (59 mg) después de 15 minutos, y se mantiene
un pH del orden de 5,5, y se deja reaccionar durante 3 horas 45
minutos con agitación. Se evapora a continuación a presión reducida
y se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla
de CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5 para obtener 127 mg de producto
esperado. Rf 0,78 CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10.
RMN CDCl_{3} 300 MHz
3,23 (dl, 2H,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,33 (td, 1H, J = 6,5, 16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph);
6,55 (dl, 1H, J = 16 Hz,
N-CH_{2}-CH=CH-Ph) 2,53
(enmascarado, 2H,
N-CH_{2}-CH_{2}-OH);
3,49 (l, 2H,
N-CH_{2}-CH_{2}-OH);
4,38 (m, 1H,
N-CH_{2}-CH_{2}-OH);
3,58 (m) y 3,69 (m) 2H, 3,68 (m) y 3,88 (dd) 2H:
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O;
4, 38 (m, 1H,
O-CH_{2}-CH-CH_{2}-O)
y 3,32 (sl, 2H,
N-CH_{2}-Ph); 4,51 y 4,56
(AB, 2H, N-CH_{2}-Cq);
7,68 (d, 1H, Ha); 7,58 (dd, 1H, Hc); 7,46 (m, 1H, Hb); 6,81 (sl) y
7,01 (sl) 2H H4 y H5; 7,46 (sl, 1H, H2); 6,84 y 7,26 (AA' BB', 4H,
Ph-O); 7,22 (tl, 1H, H en para del fenilo); 7,32
(tl, 2H, H en meta del fenilo); 7,43 (dl, 2H, H en orto del
fenilo).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar a los ejemplos anteriores, se
han preparado los siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se han preparado compuestos que contienen
| Producto del ejemplo 1 | 50 mg |
| Excipiente c.s.p. | 1 g |
| Composición del excipiente: almidón, talco, estearato de magnesio. |
Se utilizan ratones hembras que pesan entre 18 y
22 g. Se les administra en la vena de la cola una cantidad de
Candida albicans 44858 a razón de 10^{6}CFU por ratón (CFU:
unidad que forma colonias). Se separan los ratones en 5 lotes de 5
ratones y se les trata de la siguiente forma:
Una hora después de la infección
- -
- grupo 1: los ratones se tratan con el producto P 25 mg/kg por vía oral
- -
- grupo 2: los ratones se tratan con el producto P por vía intraperitoneal a razón de 25 mg/kg
- -
- grupo 3: los ratones se tratan con el fluconazol (25 mg/kg por vía oral)
- -
- grupo 4: los ratones se tratan con fluconazol (25 mg/kg por vía intraperitoneal)
- -
- grupo 5: los ratones no reciben ningún tratamiento antifúngico.
Durante un período de 22 días, se cuentan los
ratones muertos.
Células de Candida albicans se preparan
como se indica en Journal of Antimicrobial chemotherapy 38,
579-587, se lavan 3 veces con una disolución 0,1 M
de fosfato y se utilizan inmediatamente para determinar la
concentración mínima inhibidora (CMI).
Las CMI se determinan por la modificación de una
placa microvalorada según el método estándar del Comité Nacional de
los estándares clínicos de laboratorio. Se utiliza como medio
RPMI-1640, y L-glutamina tamponada
a pH 7 con una disolución 0,15 M de MOPS (ácido
3-[N-morfolino]propano sulfónico). Se añaden
las células de Candida albicans (1,5 X 10^{3} células/ml)
en los puentes de una placa de 96 pocillos que contienen
RPMI-1640 y las diluciones de agentes antifúngicos.
Se hizo la lectura de los resultados 48 horas después de incubación
a 35ºC y se determina la CMI o concentración mínima inhibidora que
inhibe el crecimiento de las células de Candida albicans.
Después de la lectura de las CMI a las 48 horas,
se sacuden las placas y se retiran 10 \muL de alícuota de los
pocillos que se sitúan sobre los discos rectangulares que contienen
dextrosa agar. Las placas se incuban durante 48 horas a 35ºC; La
concentración mínima fúngica y la concentración del agente
antifúngico para la cual el número de unidad que forma colonias es
cero.
Los compuestos según la invención descritos en
los ejemplos 1 a 10 presentan una actividad a <100 \mug/ml en
el ensayo CMI.
Claims (13)
1. Los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
- X es un átomo de nitrógeno o un grupo CH,
- -
- Ar^{1} representa un arilo carbocíclico o heterocíclico no sustituido o sustituido con uno o varios radicales R^{2}, R^{3} o R^{4},
- -
- Ar^{2} representa un fenileno o naftileno no sustituido o sustituido con uno o varios radicales R^{5}, R^{6} o R^{7},
- -
- Ar^{3} representa un arilo carbocíclico o heterocíclico no sustituido o sustituido con uno o varios radicales R^{8}, R^{9} o R^{10},
- -
- A representa un radical alquileno (C_{1}-C_{4}) o un radical C(O),
- -
- B representa un radical alquileno (C_{1}-C_{4})-CH=CH- o un radical alquileno (C_{1}-C_{4})-ciclopropileno, estando dichos radicales ciclopropileno o -CH=CH- no sustituidos o sustituidos con un radical R^{2} y/o R^{3},
- -
- R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo -SO_{3}H o bien un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) no sustituido o sustituido con un radical tal como se ha definido para R^{2},
- -
- R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} o R^{10} idénticos o diferentes, representan flúor, cloro, bromo, ciano, mono- bi- o trihalógeno-alquilo (C_{1}-C_{8}), mono- bi- o trihalógeno-alquil (C_{1}-C_{8})-oxi, hidroxi, nitro, carboxilo, formilo, -SO_{3}H, -OSO_{3}H, (R^{11}O)_{2}P(O)-, (R^{11}O)_{2}P(O)-O-, amino, alquil (C_{1}-C_{8})-amino, di(alquil (C_{1}-C_{8}))-amino, aril (C_{5}-C_{14})-alquilen (C_{1}-C_{6})-amino o aril (C_{5}-C_{14})-amino, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo (C_{5}-C_{14}), un heterociclo opcionalmente sustituido con oxo, aril (C_{5}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{6}), amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{8})-amino- alquilo (C_{1}-C_{6}), di-(alquil (C_{1}-C_{8}))-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-oxi- alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{8})-oxi opcionalmente interrumpido con uno o varios átomos de oxígeno, aril (C_{5}-C_{14})-alquilen (C_{1}-C_{6})-oxi, aril (C_{5}-C_{14})-oxi, hidroxi-alquilen (C_{1}-C_{6})-oxi, alquil (C_{1}-C_{6})-oxi-alquilen (C_{1}-C_{6})-oxi, amino-alquilen (C_{1}-C_{6})-oxi, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilen (C_{1}-C_{6})-oxi, di(alquil (C_{1}-C_{8}))-amino-alquilen (C_{1}-C_{6})-oxi, metilendioxi, alquil (C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, aril (C_{5}-C_{14})-alquileno (C_{1}-C_{6})-carbonilo, aril (C_{5}-C_{14})-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, alcanoil (C_{1}-C_{6})-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino, aril (C_{5}-C_{14})-sulfonilamino, aril (C_{5}-C_{14})-alquilen (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-aminosulfonilo, aril (C_{5}-C_{14})- alquilen (C_{1}-C_{6})-aminosulfonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, aril (C_{5}-C_{14})-alquilen (C_{1}-C_{8})-sulfonilo o aril (C_{5}-C_{14})-sulfonilo, estando dichos radicales alquilo, arilo o heterociclos ellos mismos no sustituidos o sustituidos con uno o varios grupos citados anterior- mente.
- -
- R^{11} representa un hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{14}) o aril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{6}),
en todas sus formas estereoisómeras
posibles y sus mezclas, así como sus sales de adición
fisiológicamente aceptables y sus
profármacos.
2. Los compuestos fórmula (I) tales como se han
definido en la reivindicación 1, en los que A es un grupo
-CH_{2}-, B es un grupo -CH_{2-}CH=CH- o
-CH_{2}-ciclopropilo-, y Ar^{1} representa un
fenilo y Ar^{2} representa un fenileno así como sus sales de
adición fisiológicamente aceptables.
\newpage
3. Los compuestos de fórmula (I) tal como se
ha definido en la reivindicación 1 con la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que, B, X, Ar^{3}, R^{5}
y R^{1} son tales como se han definido anteriormente y R^{2} y
R^{3} representan un átomo de halógeno, así como sus sales de
adición fisiológicamente
aceptables.
4. Los compuestos de fórmula (I) tal como se ha
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que
R_{2} y R_{3} son átomos de cloro, X representa CH o N y
Ar^{3} representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido con
R^{8} tal como se ha definido en la reivindicación 1, así como sus
sales de adición fisiológicamente aceptables.
5. Los compuestos de fórmula (I) tal como se ha
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo no
sustituido o sustituido con un grupo F, OH, NH_{2}, alquil
(C_{1}-C_{6})-oxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
pirrolidino o 2-oxo-pirrolidino así
como sus sales de adición fisiológicamente aceptables.
6. Los compuestos de fórmula (I) tal como se ha
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en los que
Ar^{3} es un fenilo no sustituido o sustituido con R^{8} que
representa un radical -Cl, -F, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH,
-NH_{2}, alquil
(C_{1}-C_{6})-oxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, o
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino o un
heterociclo elegido entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
así como sus sales de adición
fisiológicamente
aceptables.
7. Los compuestos de fórmula (I) tal como se ha
definido en la reivindicación 1, que tienen los siguientes
nombres:
-
cis-4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]-N-metil-N-(3-fenil-2(E)-propenil)-bencenometanamina
-
4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]-N-metil-N-[3-(4-cloro-fenil-2(E)-
propenil]-1-bencenometanamina.(?).
propenil]-1-bencenometanamina.(?).
-
cis-4-[3-[[[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]metil]metilamino]-1(E)-propenil]-fenol
-
cis-4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]-N-(3-fenil-2(E)-propenil)-bencenometanamina
- fosfato y trifluoroacetato de
cis-4-[3-[[[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxan-4-il]metoxi]fenil]metil]metilamino]-1(E)-propenil]-fenol
-
4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]-N-metil-N-(3-fenil-2(E)-propenil)-1-naftalenometanamina
-
cis-4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]-N-(3-fenil-2(E)-propenil)-4-cloro-bencenometanamina
- trifluoroacetato de
cis-N-(2-aminoetil)-4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]-N-(3-fenil-2(E)-propenil)-bencenometanamina
-
cis-N-(2-aminoetil)-N-[3-(4-clorofenil)-2(E)-propenil]-4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-
dioxolan-4-il]metoxi]-bencenometanamina, y
dioxolan-4-il]metoxi]-bencenometanamina, y
-
cis-2-[[[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]metil](3-fenil-2(E)-
propenil)amino-etanol.
propenil)amino-etanol.
8. Un procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 caracterizado porque se somete un
compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y representa un grupo
saliente después de sustitución nucleófila tal como el mesilato o el
tosilato, y los otros sustituyentes conservan su significado
anterior, en presencia de una base, a la acción de un compuesto de
fórmula
(III):
(III)HO-Ar^{2}-A-N(R^{1})-B-Ar^{3}
en la que Ar^{2}, A, R^{1},B y
Ar^{3} son tales como se han definido en la reivindicación 1, para
obtener el compuesto de fórmula (I)
correspondiente.
9. Un procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 caracterizado porque se somete un
compuesto de fórmula (II) con un arilo de fórmula (III')
HO-C_{6}H_{4}-CHO, en presencia
de una base, estando el fenileno no sustituido o sustituido con
R^{5}, para obtener un compuesto de fórmula (IIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que se hace reaccionar con una
amina R^{1}-NH_{2}, siendo R^{1} tal como se
ha definido anteriormente, seguido por una reacción de reducción en
presencia de un agente reductor tal como el NaBH_{3}CN, para
obtener la amina de fórmula
(IIb):
que se hace
reaccionar
- bien con un derivado de fórmula:
OHC-CH=CH-C_{6}H_{4}-R^{8}
\hskip0,5cm o \hskip0,5cm
OHC-(ciclopropil)-C_{6}H_{4}-R^{8}
seguido de una reacción de
reducción en presencia de agente de reducción tal como el
NaBH_{3}CN o
piridina.BH_{3}
- o bien con un compuesto de fórmula:
AcO-CH_{2}-CH=CH-C_{6}H_{4}-R^{8}
en presencia de un derivado de
paladio
para obtener los compuestos de las siguientes
fórmulas (IAA) y (IAB):
10. Un procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 caracterizado porque se hace
reaccionar el compuesto de fórmula (IIa) tal como se ha definido en
la reivindicación 9 con una amina de fórmula
R'^{1}-(CH_{2})_{2}-NH_{2},
representando R'^{1} un grupo F, OH, una amina o una alquilamina
convenientemente protegida, pirrolidino o
2-oxo-pirrolidino o una
dialquilamina, para obtener un compuesto de fórmula (IIc), en
presencia de un agente reductor tal como el NaBH_{3}CN:
que se hace reaccionar con un
aldehído conjugado tal como se ha definido anteriormente para
obtener un compuesto de fórmula
(IAB):
11. Como medicamentos los compuestos de fórmula
(I) tales como se han definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 así como sus sales de adición
farmacéuticamente aceptables y/o sus profármacos.
12. Los compuestos de fórmula (I) tales como
se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 así
como sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y/o sus
profármacos para su utilización como antifúngico.
13. Composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 así como sus sales de
adición farmacéuticamente aceptables y/o sus profármacos y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
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