ES2203316B1 - R-(-)-1-(2-(7-cloro-benzo(b)tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil)1h-imidazol. - Google Patents

R-(-)-1-(2-(7-cloro-benzo(b)tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil)1h-imidazol.

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Abstract

R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4- dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol.
Consiste en el R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il- metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol y sus sales, un procedimiento para su obtención, sus composiciones y el uso de éstas para tratar infecciones fúngicas en el hombre, en los animales y en el campo.

Description

R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4- dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol.
La presente invención se refiere al R-(-)-1-[2-(7-cloro- benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H- imidazol (R-(-)-sertaconazol) y sus sales, a un procedimiento para su obtención, a preparaciones que contienen dicho compuesto y al uso de las mismas para tratar las infecciones y combatir las enfermedades del campo.
El 1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro -fenil)-etil]-1H-imidazol racémico -compuesto conocido con el nombre de Sertaconazol (OMS, DCI)- es un antifúngico útil en el tratamiento de las enfermedades producidas por hongos y levaduras en el hombre y en los animales. Su obtención y la de su mononitrato se describen en la Patente Europea Nº 151.477.
La presente invención se refiere al R-(-)-1-[2-(7-cloro- benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H- imidazol de fórmula (I):
1
así como a sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.
El enantiómero R-(-) del Sertaconazol posee una potencia de alrededor de 2 veces la de la mezcla racémica, tanto frente a hongos como a levaduras (debido a que su afinidad frente a la diana es 2 veces mayor) tal como se describe en la Tabla 1. Este descubrimiento permite formular el R-(-)- Sertaconazol a dosis 1/2 de las empleadas con el Sertaconazol racémico, con la consiguiente disminución del riesgo de efectos secundarios y la supresión de la toxicidad inespecífica debida a la fracción indeseable del enantiómero S-(+).
Como sal preferida del R-(-)-Sertaconazol se elige el mononitrato.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para la obtención del enantiómero R-(-) del Sertaconazol y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, cuyo proceso consiste en hacer reaccionar el R-(-)-1-(2,4- dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanol de fórmula ((R)-(-)-III):
2
con un 3-halometil-7-cloro-benzo[b]tiofeno de fórmula general (IV):
3
donde X es halógeno.
La obtención del enantiómero S-(+) del Sertaconazol puede realizarse por consiguiente con el S-(+)-1-(2,4-dicloro- fenil)-2-imidazol-1-il-etanol en lugar del enantiómero (R)-(-).
Un requisito previo para la obtención de los enantiómeros del Sertaconazol según el citado procedimiento es preparar los enantiómeros adecuados del intermedio 1-(2,4-dicloro- fenil)-2-imidazol-1-il-etanol (III).
Los dos enantiómeros del 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol- 1-il-etanol (III) pueden obtenerse por resolución de la correspondiente mezcla racémica con ácido dibenzoil tartárico (DBTA) de acuerdo con el método descrito en la Patente GB 1.244.530 y en Lämmerhofer M., Lindner W. Chirality 6:261-269 (1994). Preferiblemente, el (R)-(-)-1- (2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanol se obtiene por reducción enantioselectiva de la 1-(2,4-dicloro-fenil)-2- imidazol-1-il-etanona (II) con (-)-\beta-clorodiisopino- canfenilborano [(-)-DIP cloruro] lo que conduce al (R)-(-)- 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanol ((R)-(-)-III) con una pureza óptica aceptable.
La reacción de uno de los enantiómeros del intermedio de fórmula (III) con el 3-halometil-7-cloro-benzo[b]tiofeno (IV) se lleva a cabo para obtener el correspondiente enantiómero del Sertaconazol en forma de base libre. Entre los 3-halometil-7-cloro-benzo[b]tiofenos resultan preferidos el 3-clorometil-7-cloro-benzo[b]tiofeno y el 3-bromometil-7-cloro-benzo[b]tiofeno.
Los enantiómeros del Sertaconazol en forma de bases libres pueden transformarse en las sales farmacéuticamente aceptables de una manera conocida per se. Con preferencia los mononitratos se obtienen por tratamiento con ácido nítrico.
Las reacciones de obtención de los enantiómeros del Sertaconazol se muestran en el siguiente esquema.
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a la página siguiente)
4
La presente invención se refiere además a preparaciones farmacéuticas conteniendo el producto R-(-)-Sertaconazol y/o sus sales y su uso en el tratamiento de las infecciones causadas por hongos y levaduras tanto en el hombre como en los animales domésticos, así como para combatir las enfermedades del campo causadas por dichos microorganismos.
Los compuestos de la presente invención mezclados opcionalmente con los excipientes farmacológicamente aceptables pueden ser administrados por vía oral a humanos o animales en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos, jarabes, soluciones, polvos, gránulos, emulsiones, geles orales, pastas orales, soluciones bucofaríngeas, suspensiones bucofaríngeas, geles bucofaríngeos, pastas bucofaríngeas, etc., por vía inyectable, por vía rectal y por vía vaginal-intrauterina en forma de óvulos, comprimidos vaginales, cápsulas vaginales, tampones vaginales medicamentosos, ungüentos, cremas, geles, espumas, soluciones, emulsiones, suspensiones, pesarios, lociones, etc., a dosis diarias comprendidas entre 50 y 400 mg ambas inclusive; y por vía tópica en forma de cremas, lociones, pastas, suspensiones, ungüentos, emulsiones, soluciones, espumas, champús, polvos, geles, etc., a concentraciones comprendidas entre 0,05 y 3% ambas inclusive.
También los compuestos de la presente invención mezclados opcionalmente con un diluyente o portador cuando se utilizan contra las enfermedades del campo pueden administrarse por riego, vaporizaciones, pulverizaciones, fumigaciones, o en forma de polvo, crema, pasta, etc., a razón de 0,05 - 10 Kg por hectárea de terreno.
Los siguientes ejemplos ilustrarán la obtención de los enantiómeros del Sertaconazol, formulaciones farmacéuticas que los contienen y su actividad biológica sobre varios microorganismos.
Ejemplo 1
R-(-)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanol
En un matraz reactor de 50 ml de una boca, equipado con embudo de adición, baño para refrigerar, agitación magnética y dispositivo para el paso de nitrógeno gas se colocan 3,14 g (9,8 mmol, 2,5 eq.) de (-)-DIP cloruro y 9 ml de éter etílico anhidro (tamices moleculares 4\mathring{A}). Sobre la disolución resultante se adiciona gota a gota a temperatura ambiente y manteniendo una atmósfera de nitrógeno, una disolución de 1 g (3,92 mmol, 1 eq.) de 1- (2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanona en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro (tamices moleculares 4\mathring{A}). Se mantiene la agitación a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 24 h. Se añaden 0,4 ml de metanol, se agita durante 10 min y se eliminan los disolventes por evaporación a presión reducida.
Sobre el crudo resultante se añaden 10 ml de n-hexano y 10 ml de agua. Se acidifica mediante adición de 1,6 ml de ácido clorhídrico 6 M. Se separan las dos fases y la parte orgánica se desecha. Se basifica la fase acuosa con NaOH 3M hasta pH = 10-11 en presencia de 10 ml de éter etílico. Se separan las dos fases y se lava la parte acuosa con 10 ml de éter etílico. Las dos fases etéreas reunidas se secan sobre sulfato sódico anhidro y se evaporan a sequedad por destilación a presión reducida. Se obtienen 1,27 g. de producto crudo, los cuales después de cristalizar en 5 ml de una mezcla etanol-agua 1-1 v/v rinden 0,8 g (R= 80%) de (R)-(-)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanol. Resultados analíticos del producto obtenido:
DSC: pico a 107,4ºC
Espectro IR: conforme
Espectro ^1H-{13}C-NMR (DMSO): conforme
[\alpha]_D^{20} (c = 1%, MeOH) = -80
Ejemplo 2
(R)-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il- metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol
En un matraz reactor de 100 ml de tres bocas, equipado con refrigerante de reflujo, termómetro de inmersión, embudo de adición, baño para refrigerar y dispositivo para el paso de nitrógeno gas se colocan 10 ml de N,N-dimetilformamida seca (tamices moleculares 4\mathring{A}) y 1,27 g (11,3 mmol, 1,03 eq) de t-butóxido potásico. Sobre la disolución resultante, refrigerada con un baño de agua, se adiciona gota a gota una disolución de 2,83 g (11 mmol) de (R)-(-)-1-(2,4- dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanol en 15 ml de N,N- dimetilformamida seca. Finalizada la adición, se mantiene la agitación durante 45 minutos y sobre la misma se adiciona una disolución de 2,93 g (11,2 mmol, 1,02 eq.) de 3-bromometil-7-cloro-benzo[b]tiofeno en 7 ml de N,N- dimetilformamida seca. La mezcla de reacción se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evapora el disolvente por destilación a presión reducida y el residuo se trata con 50 ml de cloruro de metileno. La disolución resultante se lava dos veces con 30 ml de agua, se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se evapora a sequedad por destilación a presión reducida. Se obtienen 4,62 g de producto crudo.
El producto crudo obtenido se purifica por cromatografía en columna sobre Silicagel utilizando como eluyente un gradiente de cloruro de metileno-metanol. Se obtienen 2,0 g de una resina que cristaliza al tratarla con 10 ml de éter etílico. Después de filtrar y secar el sólido formado se obtienen 1,22 g (R = 25,1%) de (R)-(-)-1-[2-(7-cloro- benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H- imidazol.
Resultados analíticos del producto obtenido:
DSC: pico a 74,5ºC
Espectro IR: conforme
Espectro ^1H-^{13}C-NMR (DMSO): conforme
[\alpha]_D^{20} (c = 1%, MeOH) = -61.0
Ejemplo 3
(S)-(+)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il- metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol
En un matraz reactor de 100 ml de tres bocas, equipado con refrigerante de reflujo, termómetro de inmersión, embudo de adición, baño para refrigerar y dispositivo para el paso de nitrógeno gas se colocan 16 ml de N,N-dimetilformamida seca (tamices moleculares 4\mathring{A}) y 2,04 gr (18,43 mmol, 1,05 eq) de t-butóxido potásico. Sobre la disolución resultante, refrigerada con un baño de agua, se adiciona gota a gota una disolución de 4,44 g (17,2 mmol) de (S)-(+)-1-(2,4- dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanol en 25 ml de N,N- dimetilformamida seca. Finalizada la adición, se mantiene la agitación durante 45 minutos y sobre la misma se adiciona una disolución de 4,61 g (17,62 mmol, 1,02 eq.) de 3-bromometil-7-cloro-benzo[b]tiofeno en 13 ml de N,N- dimetilformamida seca. La mezcla de reacción se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evapora el disolvente por destilación a presión reducida y el residuo se trata con 80 ml de cloruro de metileno. La disolución resultante se lava dos veces con 50 ml de agua, se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se evapora a sequedad por destilación a presión reducida. Se obtienen 7,30 g de producto crudo. El producto crudo obtenido se purifica por cromatografía en columna sobre Silicagel utilizando como eluyente un gradiente de cloruro de metileno-metanol. Se obtienen 3,78 g de una resina que cristaliza al tratarla con 18 ml de éter etílico. Después de filtrar y secar el sólido formado, se obtienen 2,61 g (R = 34,5%) de (S)-(+)-1-[2-(7-cloro- benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H- imidazol.
Resultados analíticos del producto obtenido:
DSC: pico a 83,4ºC
Espectro IR: conforme
Espectro ^1H-^{13}C-NMR (DMSO): conforme
[\alpha]_D^{20} (c = 1%, MeOH) = +69
Ejemplo 4
(R)-(-)-Sertaconazol mononitrato ((R)-(-)-1-[2- (7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)- etil]-1H-imidazol mononitrato)
880 mg (2,01 mmol) de (R)-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen- 3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol se disuelven en 5 ml de etanol del 96%. Se adiciona 1 ml de agua y se calienta a una temperatura comprendida entre 35 y 37ºC. Se obtiene una disolución sobre la que se adicionan 0,23 ml de ácido nítrico del 60% (3 mmol, 1,5 eq.). Se adicionan 3 ml de agua y se enfría primero a temperatura ambiente y después a 10ºC durante 1 hora. Se filtra el sólido formado, se lava dos veces con 4 ml de agua y se seca al vacío durante 24 horas. Se obtienen 0,9 g (R = 89%) de (R)-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2- (2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol mononitrato. Resultados analíticos del producto obtenido:
DSC: pico a 116,87ºC
Espectro IR: conforme
Espectro ^1H-^{13}C-NMR (DMSO): conforme
[\alpha]_D^{20} (c = 1%, MeOH) = -85,00
Ejemplo 5
(S)-(+)-Sertaconazol mononitrato ( (S)-(+)-1-[2- (7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)- etil]-1H-imidazol mononitrato)
2,35 g (5,37 mmol) de (S)-(+)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen- 3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol se disuelven en 17 ml de etanol del 96%. Se calienta a una temperatura comprendida entre 35 y 40ºC y se adicionan 3 ml de agua. Se obtiene una disolución sobre la cual se adicionan 0,61 ml de ácido nítrico del 60% (8,06 mmol, 1,5 eq.). Se adicionan 13 ml de agua y se enfría primero a temperatura ambiente y después a 10ºC durante 1 hora. Se filtra el sólido formado, se lava dos veces con 10 ml de agua y se seca al vacío durante 24 horas. Se obtienen 2,65 g. (R = 98,5%) de (S)-(+)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3- il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol mononitrato.
Resultados analíticos del producto obtenido:
DSC: pico a 168,91ºC
Espectro IR: conforme
Espectro ^1H-^{13}C-NMR (DMSO): conforme
[\alpha]_D^{20} (c = 1%, MeOH) = +89,00
Ejemplo 6
Fórmula para 100 g de crema al 1% 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 R-(-)- Sertaconazol mononitrato \+ 1.00 g\cr  Mono- y diglicéridos
del ácido palmítico\+\cr  y esteárico \+ 6.00 g\cr  Alcohol
cetoestearílico con\+\cr  20 moles de óxido de etileno \+ 1.00 g\cr 
Ester decílico del ácido oleico \+ 5.00 g\cr  Monoetanolamina del
ácido undecilénico \+ 2.00 g\cr  Carbomer \+ 1.00 g\cr 
Trietanolamina \+ 0.60 g\cr  Metilparaben \+ 0.15 g\cr 
Propilparaben \+ 0.05 g\cr  Agua destilada c.s.h. \+ 100.00
g\cr}
Ejemplo 7
Fórmula para 100 g de gel al 1% 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 R-(-)-Sertaconazol mononitrato \+ 1.00 g\cr 
Propilenglicol \+ 10.00 g\cr  Carbomer \+ 1.00 g\cr  Tween 20 \+
0.10 g\cr  Fenoxietanol \+ 0.35 g\cr  EDTA disódico \+ 0.15 g\cr 
Ácido cítrico \+ 0.25 g\cr  Hidróxido sódico 1 N \+ 1.50 g\cr 
Trietanolamina \+ 1.55 g\cr  Agua destilada c.s.h. \+ 100.00
g\cr}
Ejemplo 8
Datos biológicos
Las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) se han determinado empleando una modificación del método M27-A de microdilución recomendado por el Comité Nacional de Patrones Clínicos de Laboratorio en medio RPMI-1640 (Sigma) complementado con glucosa a una concentración del 2% y ajustado a un pH 7,0 con tampón de ácido morfolin- propanosulfónico (MOPS) 0,165 M. Se han efectuado diluciones duplicadas en serie de las soluciones madres en el medio modificado de RPMI-1640. La CMI se define como la concentración de producto más baja que inhibe el 50% del crecimiento en comparación con la del crecimiento control.
Las actividades microbiológicas, expresadas como medias geométricas, del R-(-)Sertaconazol se relacionan en la Tabla 1 en comparación con el enantiómero S-(+), que es muchísimo menos activo, y con el Sertaconazol racémico. Al lado del nombre de cada microorganismo figura el número de cepas empleadas en el ensayo.
\newpage
TABLA 1
CMI (\mug/ml) of Sertaconazol nitrato y sus enantiómeros
Microorganismo R-(-)enantiómero Racemato S-(+)enantiómero
Candida spp 0,125 0,256 3,217
(42)
Dermatofitos 0,04 0,08 0,17
(17)
Hongos
filamentosos 1,76 3,11 16
(11)
Malassezia spp 0,64 1,37 10,96
(11)

Claims (10)

1. R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2- (2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol, de fórmula (I):
5
y las correspondientes sales de adición farmacéuticamente aceptables.
2. R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2- (2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol mononitrato.
3. Procedimiento de obtención de un compuesto según la reivindicación 1ª o la reivindicación 2ª, caracterizado por hacer reaccionar R-(-)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol-1- il-etanol de fórmula ((R)-(-)-III):
6
con un 3-halometil-7-cloro-benzo[b]tiofeno de fórmula general (IV):
7
donde X es halógeno, y tratar opcionalmente el compuesto resultante R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)- 2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol con un ácido formador de sales.
4. Procedimiento de obtención según la reivindicación 3ª, caracterizado porque X en la fórmula general (IV) es cloro o bromo.
5. Procedimiento de obtención según la reivindicación 1ª o reivindicación 3ª, caracterizado porque el compuesto es el R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2- (2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol mononitrato y el ácido formador de sales es el ácido nítrico.
6. Procedimiento de obtención según cualquiera de las reivindicaciones 3ª a 5ª, caracterizado porque el R-(-)-1- (2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanol de fórmula ((R)- (-)-III) se obtiene por reducción enantioselectiva de la 1- (2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanona con (-)-\beta- cloro-diisopino-canfenilborano.
7. Composiciones farmacéuticas o agrícolas que contienen R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)- 2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol o sus sales.
8. Composiciones farmacéuticas o agrícolas que contienen R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)- 2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol mononitrato.
9. El uso del R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il- metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol o sus sales para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de las infecciones producidas por hongos o levaduras en el hombre y en los animales o para la preparación de composiciones agrícolas útiles para combatir enfermedades del campo.
10. El uso del R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3- il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol mononitrato para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de las infecciones producidas por hongos o levaduras en el hombre y en los animales o para la preparación de composiciones agrícolas útiles para combatir enfermedades del campo.
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