ES2258636T3 - Derivados del acido succinico. - Google Patents

Derivados del acido succinico.

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ES2258636T3
ES2258636T3 ES02738174T ES02738174T ES2258636T3 ES 2258636 T3 ES2258636 T3 ES 2258636T3 ES 02738174 T ES02738174 T ES 02738174T ES 02738174 T ES02738174 T ES 02738174T ES 2258636 T3 ES2258636 T3 ES 2258636T3
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Thomas Lehmann
Markus Albers
Gerhard Muller
Gerhard Hessler
Rudiger Fischer
Masaomi Tajimi
Karl Ziegelbauer
Kevin Bacon
Haruki Hasegawa
Hiromi Okigami
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Abstract

Compuestos de la **fórmula** en la que: R1 representa un resto cíclico saturado, insaturado o aromático de 4 a 9 miembros, el cual puede contener 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo N, S y O, y en la que R1 está substituido por ¿R1-1 ¿Z, en la que R1-1 representa un enlace, -O-, -S-, NR1-2, alquilo de C1¿C10, alquenilo de C2¿C10, alquinilo de C2¿C10, arilo de C6 o C10, cicloalquilo de C3¿C7 o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno o azufre, en la que R1-1 puede opcionalmente estar substituido por 1 o 2 substituyentes seleccionados entre el grupo R1-3, en la que R1-2 puede opcionalmente ser hidrógeno, alquilo de C1¿C10, alquenilo de C2¿C10 o alquinilo de C2¿C10, y en la que R1-3 representa hidrógeno, alquilo de C1¿C10, alquenilo de C2¿C10, alquinilo de C2¿C10, arilo de C6 o C10, cicloalquilo de C3¿C7 o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.

Description

Derivados del ácido succínico.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
1
su preparación y uso como composiciones farmacéuticas como antagonistas de la integrina, especialmente como antagonistas de la integrinas \alpha_{4}\beta_{1} y/o \alpha_{4}\beta_{7} y/o \alpha_{9}\beta_{1} y, en particular, para la producción de composiciones farmacéuticas adecuadas para la inhibición o la prevención de adhesión de células y trastornos mediados por la adhesión de
células.
Las interacciones adhesivas entre los leucocitos y las células endoteliales juegan un papel crítico en el tráfico de leucocitos a sitios de inflamación. Estos episodios son esenciales para la defensa del huésped normal contra patógenos y la reparación de daños de los tejidos, pero, igualmente, pueden contribuir a la patología de una diversidad de trastornos inflamatorios y autoinmunes. Realmente, la infiltración de células T y eosinófilos dentro del tejido es conocida como una característica fundamental de la inflamación alérgica tal como el asma.
La interacción de los leucocitos en circulación con moléculas de adhesión sobre la superficie luminal de los vasos sanguíneos parece modular la transmigración de leucocitos. Estas moléculas de adhesión de células vasculares detienen los leucocitos en circulación, sirviendo, de esta forma, como la primera etapa en su reclutamiento a los sitios de tejidos infectados o inflamados. Posteriormente, los leucocitos que alcanzan el espacio extracelular interactúan con células del tejido conjuntivo tales como fibroblastos así como con proteínas de matriz extracelular tales como fibronectina, laminina, y colágeno. Las moléculas de adhesión sobre los leucocitos y sobre el endotelio vascular son, por ello, esenciales para la migración de los leucocitos y dianas terapéuticas atractivas para la intervención en muchos trastornos inflamatorios.
El reclutamiento de leucocitos a los sitios de inflamación ocurre de una forma por etapas que empieza con la fijación de los leucocitos a las células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos. A esto sigue la rodadura, activación, adhesión firme, y transmigración de los leucocitos. Hasta la fecha, han sido identificadas y caracterizadas un cierto número de moléculas de células de adhesión implicadas en dichas cuatro etapas de reclutamiento. Entre ellas, la interacción entre la molécula de adhesión de célula vascular 1 (VCAM-1) y el antígeno muy tardío 4 (VLA-4, integrina \alpha_{4}\beta_{1}), así como la interacción entre la molécula de adhesión de célula de adresina mucosal 1 (MAdCAM-1) y la integrina \alpha_{4}\beta_{7}, se ha mostrado que median en la fijación, rodadura, y adhesión de linfocitos y eosinófilos, pero no neutrófilos, a las células endoteliales bajo una condición de flujo fisiológico. Esto sugiere que las interacciones mediadas por VCAM-1/VLA-4 y/o MAdCAM-1/integrina \alpha_{4}\beta_{7} podrían mediar predominantemente un reclutamiento selectivo de subpoblaciones de leucocitos in vivo. La inhibición de esta interacción es un punto de partida para la intervención terapéutica (A.J. Wardlaw, J. Allergy Clin. Immunol., vol. 104, págs. 917-26, (1999)).
La VCAM-1 es un miembro de la superfamilia de la inmunoglobulina (Ig) y es uno de los reguladores clave del tráfico de leucocitos a sitios de inflamación. La VCAM-1, conjuntamente con la molécula de adhesión intracelular 1 (ICAM-1) y la selectina E, se expresa sobre endotelio inflamado activado mediante citocinas tales como interleuquina 1 (IL-1) y el factor \alpha de necrosis de tumor (TNF-\alpha), así como mediante lipopolisacárido (LPS), a través de la vía dependiente del factor nuclear \kappaB (NF-\kappaB). Sin embargo, estas moléculas no están expresadas sobre el endotelio en reposo. La adhesión de células mediada por VCAM-1 puede estar implicada en numerosos procesos fisiológicos y patológicos, incluyendo la miogénesis, hematopoyesis, reacciones inflamatorias, y el desarrollo de trastornos autoinmunes. Las integrinas VLA-4 y \alpha_{4}\beta_{7}, funcionan ambas como receptores de leucocitos para la VCAM-1.
La integrina \alpha_{4}\beta_{1} es una proteína heterodímera expresada en niveles substanciales sobre todos los leucocitos en circulación, excepto neutrófilos maduros. Regula la migración de células dentro de los tejidos durante las respuestas inflamatorias y el tráfico normal de linfocitos. La VLA-4 se une a diferentes secuencias primarias determinantes, tal como un motivo QIDSP de la VCAM-1 y una secuencia ILDVP del sitio de adhesión especifico del tipo de célula princi-
pal del tipo III cortada y empalmada alternativamente que conecta el dominio del segmento (CS-1) de fibronectina.
Los estudios in vivo con anticuerpos monoclonales neutralizantes y péptidos inhibidores han demostrado un papel crítico para la interacción de las integrinas \alpha_{4} en la inflamación mediada por leucocitos. Por ello, el bloqueo de las interacciones VL-4/ligando contiene la promesa para la intervención terapéutica en una diversidad de enfermedades inflamatorias, autoinmunes e inmunes (Zimmerman, C., Exp. Opin. Ther. Patents, vol. 9, págs. 129-133, (1999)).
Además, los compuestos que contienen una parte bisarilurea como un substituyente, han sido descrito como antagonistas del receptor de la integrina \alpha_{4}\beta_{1}: WO 96/22966, WO 97/03094, WO 99/20272, WO 99/26923, WO 99/33789, WO 37605, WO 00/00477. Sin embargo, no se han descrito \beta-aminoácidos u homólogos de los mismos con actividad antagonística del receptor de la integrina \alpha_{4}\beta_{1}.
La WO 98/04247 describe inhibidores de la adhesión de células, algunos de los cuales comprenden una parte ácido succínico.
Además de su actividad antagonística de la integrina \alpha_{4}\beta_{1}, los compuestos de la presente invención pueden igualmente usarse como antagonistas de la integrina \alpha_{4}\beta_{7} o \alpha_{9}\beta_{1}.
Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos antagonistas de integrina derivados del ácido succínico u homólogos del mismo, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, autoinmunes o inmunes.
De acuerdo con ello, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R^{1}
representa un resto cíclico saturado, insaturado o aromático de 4 a 9 miembros,
\quad
el cual puede contener 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo N, S y O,
\quad
y en la que R^{1} está substituido por -R^{1-1} -Z,
\quad
en la que
R^{1-1}
representa un enlace, -O-, -S-, NR^{1-2}, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno o azufre,
\quad
en la que R^{1-1} puede opcionalmente estar substituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados entre el grupo R^{1-3},
\quad
en la que R^{1-2} puede opcionalmente ser hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10} o alquinilo de C_{2}-C_{10}, y
\quad
en la que R^{1-3} representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno o azufre,
Z
representa -C(O)OR^{Z-1}, -C(O)NR^{z-2}R^{Z-3}, -SO_{2}R^{Z-2}R^{Z-3}, -SO(OR^{Z-1}), -SO_{2}(OR^{Z-1}), -P(O)R^{z-1}(OR^{Z-3}) o -PO(OR^{z-1})(OR^{Z-3}),
\quad
en la que R^{Z-2} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10}, -C(O)R^{Z-4} o -SO_{2}R^{Z-4},
\quad
en la que R^{Z-4} es alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10},
R^{Z-1} y R^{Z-3} están independientemente seleccionados entre el grupo hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10} o bencilo,
\quad
en la que R^{Z-1} y R^{Z-3} pueden opcionalmente estar substituidos por 1 a 3 substituyentes seleccionados entre el grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, alquiloxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, ciano,
y en la que R^{1} puede opcionalmente estar substituido por 0 a 2 substituyentes R^{1-4}, halógeno, nitro, amino, ciano y oxo,
en la que
R^{1-4}
está seleccionado entre el grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, alquiloxi de C_{1}-C_{4}, fenilo, fenoxi, fenilamino, cicloalquilo de C_{3}-C_{6},
R^{2}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10} o cicloalquilo de C_{3}-C_{7},
en la que R^{2} puede opcionalmente estar substituido por 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre el grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, nitro u oxo,
R^{3}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo oxígeno, nitrógeno o azufre,
en la que R^{3} puede opcionalmente estar sustituido por 1 a 3 radicales R^{3-1},
en la que R^{3-1} representa alquilo de C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OR^{3-2}, -SR^{3-2}, -NR^{3-3}R^{3-4}, -C(O)R^{3-2},
-S(O)R^{3-2}, -SO_{2}R^{3-2}, -OC(O)R^{3-2}, -C(O)NR^{3-3}R^{3-4}, -NR^{3-2C(O)}R^{3-3}, -SO_{2}NR^{3-3}R^{3-4}, -NR^{3-2}SO_{2}R^{3-3}, -NR^{3-2C}(O)NR^{3-3}
R^{3-4}, -NR^{3-2}C(O)OR^{3-3}, -OC(O)NR^{3-3}R^{3-4}, -CO_{2}R^{3-5}, halógeno, ciano, nitro u oxo,
en la que R^{3-2} representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10},
en la que R^{3-3} y R^{3-4} están independientemente seleccionados entre el grupo hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10} o bencilo,
y en la que R^{3-5} representa alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10},
R^{4}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno o azufre,
en la que R^{4} puede opcionalmente estar substituido por 1 a 3 radicales R^{4-1},
en la que R^{4-1} representa alquilo de C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OR^{4-2}, -SR^{4-2}, -NR^{4-3}R^{4-4}, -C(O)R^{4-2}, -S(O)R^{4-2}, -SO_{2}R^{4-2}, -OC(O)R^{4-2}, -C(O)NR^{4-3}R^{4-4}, -NR^{4-2}C(O)R^{4-3}, -SO_{2}NR^{4-3}R^{4-4}, -NR^{4-2}SO_{2}R^{4-3}, -NR^{4-2}C(O)NR^{4-3}R^{4-4}, -NR^{4-2}C(O)OR^{4-3}, -OC(O)NR^{4-3}R^{4-4}, -CO_{2}R^{4-5}, halógeno, ciano, nitro u oxo,
en la que R^{4-2} representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10},
en la que que R^{4-3} y R^{4-4} están independientemente seleccionados entre el grupo hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10} o bencilo,
y en la que R^{4-5} representa alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10},
o
R^{3} y R^{4} conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 4-7 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo oxígeno, nitrógeno o azufre, el cual puede opcionalmente estar substituido por 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo, cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, alquiloxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, ciano, oxo y el cual puede estar fusionado con un anillo homocíclico o heterocíclico, saturado, insaturado o aromático, de 3-7
miembros,
R^{5}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10} o cicloalquilo de C_{3}-C_{7},
en la que R^{5} puede estar opcionalmente substituido hasta tres veces por alquilo de C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, nitro u oxo,
R^{6}
representa fenilo o un resto heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo oxígeno, nitrógeno o azufre, en la que R^{6} está substituido por -NR^{6-2}C(O)R^{6-3}R^{6-4} o -NR^{6-2}C(S)NR^{6-3}R^{6-4} y puede además opcionalmente estar substituido por halógeno,
\newpage
en la que R^{6-2} y R^{6-3} están independientemente seleccionados entre el grupo hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4}, o conjuntamente forman un grupo
3
y en la que R^{6-4} representa fenilo,
en la que R^{6-4} puede opcionalmente estar substituido por 1-2 substituyentes seleccionados ente el grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, alquiloxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano,
o
R^{6}
representa un grupo
4
en la que R^{6-1} representa un substituyente seleccionado ente el grupo hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alquiloxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano,
y
en la que R^{6-5} representa un substituyente seleccionado ente el grupo hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alquiloxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano,
R^{7}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo oxígeno, nitrógeno o azufre,
en la que R^{7} puede opcionalmente estar substituido por 1 a 3 radicales R^{7-1},
en la que R^{7-1} representa alquilo de C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OR^{7-2}, -SR^{7-2}, -NR^{7-3}R^{7-4}, -C(O)R^{7-2}, -S(O)R^{7-2}, -SO_{2}R^{7-2}, -OC(O)R^{7-2}, -C(O)NR^{7-3}R^{7-4}, -NR^{7-2}C(O)R^{7-3}, -SO_{2}NR^{7-3}R^{7-4}, -NR^{7-2}SO_{2}R^{7-3}, -NR^{7-2}C(O)NR^{7-3}R^{7-4}, -NR^{7-2}C(O)OR^{7-3}, -OC(O)NR^{7-3}R^{7-4}, -CO_{2}R^{7-5}, halógeno, ciano, nitro u oxo,
en la que R^{7-2} representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10},
en la que R^{7-3} y R^{7-4} están independientemente seleccionados entre el grupo hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10} o bencilo,
y en la que R^{7-5} representa alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10},
R^{8}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo oxígeno, nitrógeno o azufre,
en la que R^{8} puede opcionalmente estar substituido por 1 a 3 radicales R^{8-1},
en la que R^{8-1} representa alquilo de C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OR^{8-2}, -SR^{8-2}, -NR^{8-3}R^{8-4}, -C(O)R^{8-2}, -S(O)R^{8-2}, -SO_{2}R^{8-2}, -OC(O)R^{8-2}, -C(O)NR^{8-3}R^{8-4}, -NR^{8-2}C(O)R^{8-3}, -SO_{2}NR^{8-3}R^{8-4}, -NR^{8-2}SO_{2}R^{8-3}, -NR^{8-2}C(O)NR^{8-3}R^{8-4}, -NR^{8-2}C(O)OR^{8-3}, -OC(O)NR^{8-3}R^{8-4}, -CO_{2}R^{8-5}, halógeno, ciano, nitro u oxo,
en la que R^{8-2} representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10},
en la que R^{8-3} y R^{8-4} están independientemente seleccionados entre el grupo hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10} o bencilo,
y en la que R^{8-5} representa alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10,}
o
R^{7} y R^{8} conjuntamente forman un anillo saturado o insaturado de 4-7 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo oxígeno, nitrógeno o azufre, el cual puede opcionalmente estar substituido por 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo, cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, alquiloxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, ciano, oxo y el cual puede estar fusionado con un anillo homocíclico o heterocíclico, saturado, insaturado o aromático, de 3-7 miembros,
X
representa enlace o (-CR^{X-1}R^{X-2}-)_{n},
en la que R^{X-1} y R^{X-2} pueden independientemente estar seleccionados entre el grupo hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de C_{2}-C_{4}, alquinilo de C_{2}-C_{4},
en la que R^{X-1} y R^{X-2} pueden independientemente estar substituidos por 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo, cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, alquiloxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, ciano, oxo,
y en la que n es un número entero 0 ó 1,
y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
Dentro del contexto general de la presente invención, alquilo representa un resto alquilo de cadena recta o ramificada, tal como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-pentilo. Si no se establece lo contrario, el preferido es alquilo de C_{1}-C_{10}, y muy preferido es alquilo de C_{1}-C_{6}.
Alquenilo y alquinilo representan restos de cadenas rectas o ramificadas que contienen uno o más dobles o triples enlaces, p. ej., vinilo, alilo, isopropinilo, etinilo. Si no se establece lo contrario, el preferido es alquenilo o alquinilo de C_{1}-C_{10}, y muy preferido es alquenilo o alquinilo de C_{1}-C_{6}.
Cicloalquilo representa un grupo alquilo cíclico tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. El preferido es cicloalquilo de C_{3}-C_{7} monocíclico.
Halógeno, en el contexto de la presente invención, representa flúor, cloro, bromo o yodo. Si no se especifica lo contrario, los preferidos son cloro o flúor.
Un resto cíclico, saturado, insaturado o aromático, de 4 a 9 miembros, representa un sistema monocíclico que contiene anillos de 4 a 9 átomos y que contiene 0, 1 o más dobles enlaces, los cuales pueden estar unidos mediante un átomo de carbono o eventualmente mediante un heteroátomo dentro del anillo, por ejemplo fenilo, tiazolilo, piridilo, ciclopentilo.
Arilo representa un sistema cíclico aromático de Hueckel monocíclico, que contiene anillos de 6 ó 10 átomos de carbono.
Heteroarilo representa un sistema heteroaromático monocíclico que contiene anillos de 4 a 9 átomos, los cuales pueden estar unidos mediante un átomo de carbono o eventualmente mediante un átomo de nitrógeno dentro del anillo, por ejemplo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo o piridacinilo.
Un resto heterocíclico saturado o insaturado representa un sistema heterocíclico que contiene anillos de 4 a 9 átomos, los cuales pueden contener uno o más dobles enlaces y los cuales pueden estar unidos mediante un anillo de átomos de carbono o eventualmente mediante un átomo de nitrógeno, p. ej., tetrahidrofur-2-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperacin-1-ilo, piperacin-2-ilo, morfolin-1-ilo, 1,4-diazepin-1-ilo o 1,4-dihidropiridin-1-ilo.
Si no se especifica lo contrario, en el contexto de la presente invención heteroátomo representa preferiblemente O, S, N o P.
Los compuestos de acuerdo con la invención, en los que uno de los substituyentes R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8} representan fenilo, el cual puede opcionalmente estar substituido por hasta tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo alquilo de C_{1}-C_{4} y halógeno, y los substituyentes restantes representan hidrógeno, son aquellos que tienen un único grupo fenilo unido a uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena a la cual están unidos estos substituyentes.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que R^{1} representa un anillo fenilo.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que R^{1-1} representa un enlace y Z representa COOR^{Z-1}, en la que R^{Z-1} tiene el significado indicado anteriormente.
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En otra realización preferida aún, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que R^{6} representa fenilo, el cual está substituido por -NHC(O)NHR^{6-4}, en la que R^{6-4} está substituido con metilo o trifluorometoxi.
En otra realización preferida aún, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que X representa un grupo metileno
En otra realización preferida aún, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que uno de los substituyentes R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8} representan fenilo, el cual puede opcionalmente estar substituido por hasta tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo alquilo de C_{1}-C_{4} y halógeno, y los substituyentes restantes representan hidrógeno.
En otra realización preferida aún, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que R^{1} es un anillo fenilo 1,4-substituido.
Igualmente, se he encontrado un procedimiento preferido para la preparación de compuestos de fórmula general (I), el cual comprende la reacción de ácidos carboxílicos de fórmula general (I')
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5 
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o derivados activados de los mismos, en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8} tienen los significados anteriormente mencionados, con compuestos de la fórmula general (I'')
(I'')R^{6}-X-NR^{5}H
en la que
X, R^{5} y R^{6} tienen los significados anteriormente mencionados,
en disolventes inertes, los cuales se describirán con mayor detalle en la parte descriptiva de la memoria descriptiva.
De manera sorprendente, los compuestos de la presente invención muestran buena actividad antagonística de la integrina. De acuerdo con ello, son adecuados para el tratamiento de enfermedades, especialmente como antagonistas de las integrinas \alpha_{4}\beta_{1} y/o \alpha_{4}\beta_{7} y/o \alpha_{9}\beta_{1} y en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una afección mediada por integrinas y, en particular, para la producción de composiciones farmacéuticas para la inhibición o la prevención de la adhesión de células y trastornos mediados por la adhesión de células. Los ejemplos son el tratamiento y la profilaxis de la aterosclerosis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), alergias, diabetes, enfermedad del intestino inflamatorio, esclerosis múltiple, isquemia miocardial, artritis reumatoide, rechazo a transplantes y otros trastornos inflamatorios, autoinmunes e inmunes.
Los antagonistas de la integrina de la invención son útiles no solamente para el tratamiento de las afecciones anteriormente expuestas, sino que igualmente son útiles en actividades tales como la purificación de integrinas y el ensayo para determinar su actividad.
Para el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas, los compuestos de acuerdo con la invención pueden mostrar actividad no sistémica o sistémica, en la que esta última es la preferida. Para obtener la actividad sistémica, los compuestos activos pueden administrarse, entre otras maneras, oralmente o parenteralmente, en la que la administración oral es la preferida.
Para administración oral, las formas de administración a las membranas mucosas (es decir, bucal, lingual, sublingual, rectal, nasal, pulmonar, conjuntival o intravaginal) o dentro del interior del cuerpo, son particularmente adecuadas. La administración puede llevarse a cabo evitando la absorción (es decir, administración intracardíaca, intra-arterial, intravenosa, intraespinal o intralumbar), o incluyendo la absorción (es decir, administración intracutánea, subcutánea, percutánea, intramuscular o intraperitoneal).
Para el fin anterior, los compuestos activos pueden administrarse per se o en formas de administración.
Las formas de administración adecuadas para administración oral son, entre otras, comprimidos recubiertos normales y entéricos, cápsulas, comprimidos recubiertos, píldoras, gránulos, granzas, polvos, aerosoles sólidos y líquidos, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones. Las formas de administración adecuadas para administración parenteral son soluciones para inyección e infusión.
El compuesto activo puede estar presente en las formas de administración en concentraciones de desde 0,001-100% en peso; preferiblemente, la concentración del compuesto activo suele ser de 0,5-90% en peso, es decir, cantidades que son suficientes para proporcionar el intervalo especificado de dosificación.
Los compuestos activos pueden convertirse de la manera conocida en las formas de administración anteriormente mencionadas, usando compuestos auxiliares adecuados farmacéuticamente, no tóxicos, inertes, tales como por ejemplo excipientes, disolventes, vehículos, emulsificadores y/o dispersantes.
Los compuestos auxiliares siguientes pueden mencionarse como ejemplos: agua, excipientes sólidos tales como minerales naturales o sintéticos molidos (p. ej., talco o silicatos), azúcar (p. ej., lactosa), disolventes orgánicos no tóxicos tales como parafinas, aceites vegetales (p. ej., aceite de sésamo), alcoholes (p. ej., etanol, glicerol), glicoles (p. ej., polietilenoglicol), agentes emulsificantes, dispersantes (p. ej., polivinilpirrolidona) y lubricantes (p. ej., sulfato magnésico).
En el caso de comprimidos para administración oral, pueden contener, por supuesto, igualmente aditivos tal como citrato sódico, así como aditivos tales como almidón, gelatina y similares. Igualmente, pueden agregarse potenciadores del aroma o colorantes a preparaciones acuosas para administración oral.
Para la obtención de resultados efectivos en el caso de administración parenteral, ha probado ser generalmente ventajoso el administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal. En el caso de administración oral, la cantidad es aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
No obstante puede ser necesario usar cantidades distintas de las anteriormente mencionadas, dependiendo del peso corporal interesado, el procedimiento de administración, la respuesta individual al compuesto activo, el tipo de preparación y el tiempo o intervalo de administración.
Las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la presente invención que contienen una parte ácida, incluyen sales de adición formadas con bases orgánicas o inorgánicas. El ión formador de la sal derivado a partir de dichas bases pueden ser iones metálicos, p. ej., aluminio, iones de metal alcalino, tales como sodio y potasio, iones de metales alcalinotérreos tales como calcio o magnesio, o un ión de una sal amina, de las cuales se conocen un cierto número para este fin. Los ejemplos incluyen sales de amonio, arilalquilaminas tales como dibencilamina y N,N-dibenciletilenodiamina, alquilaminas inferiores tales como metilamina, t-butilamina, procaína, alquilpiridinas inferiores tal como N-etilpiperidina, cicloalquilaminas tales como ciclohexilamina o diciclohexilamina, 1-adamantilamina, benzatidina, o sales derivadas a partir de aminoácidos tipo arginina, lisina o similares. Las sales aceptables fisiológicamente tales como las sales de sodio y potasio y las sales de aminoácidos, pueden usarse medicinalmente tal como se describe más adelante y son las preferidas.
Las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la presente invención que contienen una parte básica, incluyen sales de adición formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos. El ión formador de la sal derivada a partir de dichos ácidos pueden ser iones haluro o iones de ácidos sulfónicos o carboxílicos naturales o no naturales, de los cuales se conocen un cierto número para este fin. Los ejemplos incluyen cloruros, acetatos, trifluoroacetatos, tartratos, o sales derivadas a partir de aminoácidos tipo glicina o similares. Las sales aceptables fisiológicamente tales como las sales cloruro, las sales del ácido trifluoroacético y las sales de aminoácidos, pueden usarse medicinalmente tal como se describe más adelante y son las preferidas.
Estas y otras sales, las cuales no son necesariamente aceptables fisiológicamente, son útiles en el aislamiento o purificación de un producto aceptable para los fines descritos más adelante.
Los compuestos de acuerdo con la invención, pueden existir en diferentes formas estereoisómeras, que están relacionadas entre sí de una manera enantiómera (imagen e imagen del espejo) o de una manera diastereómera (imagen diferente de la imagen del espejo). La invención se refiere a los enantiómeros y los diastereómeros, así como sus mezclas. Estas pueden separarse de acuerdo con procedimientos usuales.
Síntesis general de compuestos
La síntesis de compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), puede ilustrarse mediante el siguiente Esque-
ma 1:
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Esquema 1
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Mediante el acoplamiento de los derivados del ácido carboxílico (III) con las aminas (II), pueden obtenerse las amidas (IV). El acoplamiento de los ácidos carboxílicos activados (IV) con las aminas (V) proporciona las amidas (VI). La separación del grupo de protección (PG) proporciona ácidos carboxílicos de tipo (I).
En el esquema anterior, el anillo representado en las fórmulas (I), (II), (IV) y (VI), representa una parte cíclica formada por R^{1}. Los derivados de ácidos carboxílicos activados de este tipo son conocidos par la persona experta en la técnica y se encuentran escritos en detalle en libros de texto estándar tales como, por ejemplo, en (i) Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Procedimientos de Química Orgánica), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, o (ii) Comprehensive Organic Synthesis, Ed. B. M. Trost, Pergamon Press, Oxford, (1991). Preferiblemente, el ácido carboxílico está activado, tal como por ejemplo, AG 1-hidroxi-1H-benzotriazol y unos agentes de acoplamiento tales como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimidaxHCl (EDCI), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-3-óxido-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametiluronio. Igualmente, pueden usarse otros derivados de ácidos carboxílicos activados tales como, por ejemplo, anhídridos simétricos, anhídridos mezclados, N-carboxi anhídridos, haluros, o ésteres activados adicionales, p. ej., ésteres de succinilo o pentafluoro-
fenilo.
En el esquema anterior, PG representa un grupo de protección adecuado del grupo carbonilo o COOPG representa el grupo carboxílico unido a una resina polímera adecuada para síntesis en fase sólida. Los grupos de protección de este tipo son conocidos por las personas expertas y se encuentran descritos en detalle por T. W. Greene, P. G. Wuts, en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed., John Wiley, New York, (1999). El grupo carboxilo está preferiblemente esterificado, siendo PG alquilo de C_{1-6} tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, un cicloalquilo de C_{3-7} tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado substituido de los mismos.
Etapa A
La formación de las amidas (IV) puede producirse mediante la reacción de un anhídrido de ácido carboxílico (II) con la amina deseada (III) o una sal aceptable de la misma.
Por ejemplo, las amidas del tipo (IV) pueden prepararse tal como sigue a continuación:
Procedimiento anhídrido
Una solución de anhídrido de ácido carboxílico en un disolvente inerte se agitó a t.a. Después de la adición de la amina y una base no nucleófila tal como etildiisopropilamina o carbonato potásico, se continuó la agitación a t.a. o a temperatura elevada. Después de evaporación, el residuo se redisolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido y base acuosos, se secó y se evaporó. Cuando fue necesario, el producto se purificó mediante trituración o mediante cromatografía rápida o se usó sin purificación adicional.
Los compuestos de fórmula general (II) se encuentran comercialmente disponibles, son conocidos, o pueden prepararse mediante procedimientos usuales partiendo de precursores comercialmente disponibles.
Los compuestos de fórmula general (III) se encuentran comercialmente disponibles, son conocidos, o pueden prepararse mediante procedimientos usuales partiendo de derivados de ácidos carboxílicos.
Etapa B
La formación de las amidas (VI) puede producirse mediante la reacción de los ácidos carboxílicos respectivos (IV) - activados mediante un agente de acoplamiento tal como DCC y HOBt; EDCI y HOBt o HATU - con las aminas deseadas (V) o una sal aceptable de las mismas. Igualmente, pueden usarse derivados activados de los ácidos (IV) tales como anhídridos, haluros, y ésteres, p. ej., ésteres de succinilo o pentafluorofenilo.
Por ejemplo, las amidas (VI) pueden prepararse como sigue a continuación:
Una solución de ácido carboxílico, 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBt) y 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimidaxHCl (EDCI) en un disolvente inerte, se agitó a t.a. Después de la adición de la amina y una base no nucleófila tal como etildiisopropilamina o carbonato potásico, se continuó la agitación a t.a. o a temperatura elevada. Después de evaporación, el residuo se redisolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido y base acuosos, se secó y se evaporó. Cuando fue necesario, el producto se purificó mediante trituración o mediante cromatografía rápida o se usó sin purificación adicional.
Los compuestos de fórmula general (V) se encuentran comercialmente disponibles, son conocidos, o pueden prepararse mediante procedimientos usuales partiendo de derivados de ácidos carboxílicos conocidos. Las bisarilureas pueden prepararse mediante acoplamiento de un derivado de ácido aminofenilacético y un fenilisocianato.
Etapa C
La separación del grupo de protección PG puede realizarse mediante un ácido tal como ácido trifluoroacético o mediante una base tal como hidróxido potásico o hidróxido de litio, dependiendo de la naturaleza del PG. Las reacciones se llevan a cabo en disolventes orgánicos inertes, acuosos, tales como alcoholes, p. ej., metanol o etanol, éteres, p. ej., tetrahidrofurano o dioxano, disolventes polares apróticos, p. ej., dimetilformamida. Cuando sea necesario, pueden usarse mezclas de los disolventes anteriores.
Ejemplos Abreviaturas
AcOH
ácido acético
Boc
terc-butiloxicarbonilo
DCC
diciclohexilcarbodiimida
DCM
diclorometano
DIPEA
diisopropiletilamina
EDCI
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimidaxHCl
eq.
Equivalentes
EtOAc
acetato de etilo
FC
cromatografía rápida
GC
cromatografía de gases
HATU
hexafluorofosfato de 2-(7-aza-3-óxido-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HOBt
N-hidroxibenzotriazol monohidrato
HPLC
cromatografía líquida de alta eficacia
ICAM-1
molécula de adhesión intracelular 1
IL-1
interleuquina 1
LPS
lipopolisacárido
MAdCAM-1
molécula de adhesión de célula de adresina mucosal 1
MeOH
metanol
MeCN
acetonitrilo
min.
minutos
p.fus.
punto de fusión
NF-\kappaB
factor nuclear \kappaB
NMR
resonancia magnética nuclear
n.d.
no determinado
PE
petróleo ligero (p.eb. 40-60ºC)
t.a.
temperatura ambiente
R_{f}
TLC: valor R_{f} = distancia recorrida por la mancha/distancia recorrida por el frente disolvente
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
TLC
cromatografía de capa fina
TNF-\alpha
factor \alpha de necrosis de tumores
t_{R}
tiempo de retención determinado mediante HPLC
VCAM-1
molécula de adhesión de célula vascular 1
VLA-4
antígeno muy tardío 4 (integrina \alpha_{4}\beta_{1})
Observaciones generales
En los ejemplos que figuran más adelante, todos los datos cuantitativos, salvo que se establezca lo contrario, se refieren a porcentajes en peso.
La cromatografía rápida se realizó sobre gel de sílice 60, 40-63 \mum (E. Merck, Darmstadt, Alemania).
La cromatografía de capa fina se realizó usando hojas de aluminio recubiertas con gel de sílice 60 F_{254} (E. Merck, Darmstadt, Alemania), con la fase móvil indicada.
Los puntos de fusión se determinaron en capilares abiertos y están sin corregir.
Las determinaciones de masas se realizaron usando el procedimiento de ionización por pulverización de electrones (ESI), usando la inyección por ciclos o la inyección por etapas mediante un sistema HPLC.
Síntesis de precursores Ejemplo I N-(4-aminofenil)-N'-(2-metilfenil)urea
7
Se agregó 2-metilfenilisocianato (24,6 g, 184,9 mmol) gota a gota a 0ºC, a una solución de 1,4-diaminobenceno (20,00 g, 184,9 mmol) en 1000 ml de EtOAc. Después de agitación durante 2 horas a t.a., el producto s recogió mediante filtración (42,7 g, 1770 mmol). P.fus. >300ºC;TLC (PE/EtOAc, 1/4) R_{f} 0,32; ^{1}H-NMR (400 MHz, D_{6}-DMSO) \delta 2,10 (s, 3H); 4,76 (s, 2H); 6,59 (mc, 2H); 6,89 (mc, 1H); 7,07-7,15 (m, 4H); 7,73 (s, 1H); 7,85 (mc, 2H); 8,50(s, 1H).
Ejemplo II 4-({[(2-metilfenil)amino]carbonil}amino)bencilcarbamato de terc-butilo 
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8 
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Se agregó 2-metilfenilisocianato (7,57 g, 59,83 mmol) gota a gota a 0ºC, a una solución de éster terc-butílico del ácido (4-aminobencil)carbámico (13,30 g, 59,83 mmol), preparado de manera análoga a: Moloney, Gerard P.; Martin, Graeme R.; Mathews, Neil; Milne, Aynsley; Hobbs, Heather; y otros, J. Med. Chem., vol. 42, págs. 2504-2526, (1999), en 120 ml de DCM. La reacción se calentó bajo reflujo durante 16 horas, se enfrió a t.a. y el producto precipitado se recogió mediante filtración y se secó en vacío (19,20 g, 54,00 mmol).). P.fus. 200-202ºC;TLC (PE/EtOAc, 1/1) R_{f} 0,65; ^{1}H-NMR (400 MHz, D_{6}-DMSO) \delta 1,39 (s, 9H); 2,24 (s, 3H); 4,06 (d, J= 6 Hz, 2H); 6,93 (mc, 1H); 7,12-7,17 (m, 4H); 7,32 (mc, 1H); 7,40 (mc, 2H); 7,85 (mc, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,98 (s, 1H).
Ejemplo III N-[4-(aminometil)fenil]-N'-(2-metilfenil)urea 
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9 
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A una solución de 4-({[(2-metilfenil)amino]carbonil}amino)bencilcarbamato de terc-butilo (2,00 g, 5,63 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (120 ml), se agregó TFA (36 ml) a 0ºC y se agitó durante 2 horas a t.a. La mezcla de reacción se evaporó y el producto se recogió (2,72 g, sal TFA).). P.fus. 142-143ºC;TLC (PE/EtOAc, 3/2) R_{f} 0,14; ^{1}H-NMR (400 MHz, D_{6}-DMSO) \delta 2,24 (s, 3H); 3,97 (q, J= 5 Hz, 2H); 6,96 (mc, 1H); 7,13-7,19 (m, 2H); 7,36 (mc, 2H); 7,51 (mc, 2H); 7,81 (mc, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,08 (s, 3H); 9,23 (s, 1H).
Síntesis de compuesto, Ejemplo 1
Etapa A
Ejemplo IV
Ácido 4-{[4-(etoxicarbonil)fenil]amino}-4-oxo-2-fenilbutanóico
10
Se disolvieron 4-aminobenzoato de etilo (910 mg, 5,50 mmol) y anhídrido fenilsuccínico (1070 g, 6,00 mmol) en 40 ml de CH_{3}CN absoluto y se agitó durante una noche a t.a. El precipitado sólido se aisló y se digirió con 2-propanol, se secó en vacío, se disolvió en DCM y se lavó con ácido cítrico. El ácido 4-{[4-(metoxicarbonil)fenil]amino}-4-oxo-3-fenilbutanóico se aisló en forma de un sólido cristalino (980 mg, 2,88 mmol).). P.fus. 212ºC;TLC (ciclohexano/EtOAc, 7/3) R_{f} 0,17; ^{1}H-NMR (400 MHz, D_{6}-DMSO) \delta 1,39 (t, J= 7,2 Hz, 3H); 2,75 (dd, J= 3,7 Hz, J= 17,2 Hz, 1H); 3,42 (dd, J= 3,7 Hz, J= 17,2 Hz, 1H); 4,09 (dd, J= 3,7 Hz, J= 17,2 Hz, 1H); 4,35 (q, J= 7,2 Hz, 2H); 7,33-7,41 (m, 5H); 7,75 (mc, 2H); 7,94 (mc, 2H). La regioquímica se determinó usando espectroscopia de NMR NOESY.
Ejemplo V
Ácido 4-{[4-(etoxicarbonil)fenil]amino}-4-oxo-3-fenilbutanóico
11
El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida, proporcionando ácido 4-{[4-(metoxicarbonil)fenil]amino}-4-oxo-3-fenilbutanóico (690 mg, 2,87 mmol). ). P.fus. 190ºC;TLC (DCM/MeOH, 9/1) R_{f} 0,21; ^{1}H-NMR (400 MHz, D_{6}-DMSO) \delta 1,30 (t, J= 7,1 Hz, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,80 mc, 1H); 3,25 (mc, 1H); 4,25-4,30 (m, 3H); 3,74 (s, H); 6,00 (s ancho, 1H); 6,65 (d, J= 6,6 Hz, 2H); 6,90-6,96 (m, 2H); 7,10-7,19 (m, 4H); 7,34-7,38 (m, 2H); 7,43-7,51 (m, 2H); 7,69-7,71 (m, 1H); 7,79-7,90 (m, 2H); 8,70 (s, 1H); 8,97 (s, 1H).
Etapa B
Ejemplo V
4-[(4-{[4-({[(2-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]amino}-4-oxo-3-fenilbutanoil)amino]benzoato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
12
Se disolvió ácido 4-{[4-(etoxicarbonil)fenil]amino}-4oxo-2-fenilbutanóico (400 mg, 1,17 mmol) en MeCN (10 ml), se agregaron a t.a. clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilarbodiimida (247 mg, 1,29 mmol), 1-hidroxi-1H-benzotriazol (158 mg, 1,17 mmol) seguido de N-(4-aminofenil)-N'-(2-metilfenil)urea (282 mg, 1,17 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. Se aisló 4-[(4-{[4-({[(2-metlfenil)amino]carbonil}amino)fenil]amino}-4-oxo-3-fenilbutanoil)-amino]benzoato de etilo 194 mg, 0,34 mmol) mediante filtración en forma de un sólido incoloro. P.fus. >220ºC;TLC (DCM/MeOH, 9/1) R_{f} 0,21; ^{1}H-NMR (400 MHz, D_{6}-DMSO) \delta 1,30 (t, J= 7,1 Hz, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,80 mc, 1H); 3,25 (mc, 1H); 4,25-4,30 (m, 3H); 3,74 (s, H); 6,00 (s ancho, 1H); 6,65 (d, J= 6,6 Hz, 2H); 6,90-6,96 (m, 2H); 7,10-7,19 (m, 4H); 7,34-7,38 (m, 2H); 7,43-7,51 (m, 2H); 7,69-7,71 (m, 1); 7,79-7,90 (m, 2H); 8,70 (s, 1H); 8,97 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Los ejemplos siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento general
13
Etapa C
Ejemplo 1
Ácido 4-[(4-{[4-({[(2-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]amino}-4-oxo-3-fenilbutanoil)amino]benzóico
14
Se disolvió 4-[(4-{[4-({[(2-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]amino}-4-oxo-3-fenilbutanoil)amino]benzoato de etilo (160 mg, 0,28 mmol) en agua:THF (10 ml; 1:1, v:v) y se agregó LiOH (27 mg, 1,13 mmol) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 24 horas. La mezcla de reacción se acidificó, el producto se aisló mediante filtración y se purificó mediante cromatografía rápida (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/AcOH; 10/1/0,5) (11 mg, 0,02 mmol). P.fus. 169ºC. TLC (DCM/MeOH, 9/1) R_{f} 0,27, ES-MS: 537 [M+H]^{+}.
TABLA 3 Los ejemplos siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento general
15
Ensayo in vitro: adhesión de células Ramos a VCAM-1 inmovilizada (dominios 1-3) Preparación de VCAM-1 (dominios extracelulares 1-3)
Se obtuvo DNA complementario (cDNA) que codifica la forma del dominio 7 de VCAM-1 (GenBank registro #M60335) usando paneles de biblioteca de cDNA Rapid-Screen TM (OriGene Technologies, Inc.) en el Takara Gene Análisis Center (Shiga, Japón). Los cebadores usados fueron 5'-CCA AGG CAG AGT ACG CAA AC-3' (sentido) y 5'-TGG CAG GTA TTA TTA AGG AG-3' (antisentido). La amplificación mediante PCR del dominio 3 del cDNA de VCAM-1 se realizó usando DNA polimerasa Pfu (Stratagene) con los conjuntos siguientes de cebadores: (U-VCAMd1-3) 5'-CCA TAT GGT ACC TGA TCA ATT TAA AAT CGA GAC CAC CCC AGA A-3'; (L-VCAMd1-3) 5'-CCA TAT AGC AAT CCT AGG TCC AGG GGA GAT CTC AAC AGT AAA-3'. El ciclo de PCR fue de 94ºC durante 45 segundos, 55ºC durante 45 segundos, 72ºC durante 2 minutos, repitiéndose durante 15 ciclos. Después de purificación del producto de PCR, el fragmento se digirió con KpnI-AvrII. El fragmento digerido se ligó dentro de pBluescript HSK(-) (Stratagene), el cual se linealizó mediante digestión con KpnI-XhoI. El ligamiento fue seguido de transformación a una cepa de E. coli libre de Dam/Dem metilasa SCS110 (Stratagene) para crear el plásmido donante pHH7. Para dirigir la molécula VCAM-1 dentro de la vía secretora de la célula del insecto, la secuencia que codifica la VCAM-1 se fusionó a una secuencia péptido señal de melitina de abeja obrera. La fusión melitina-VACM resultante se colocó en la orientación correcta con respecto al promotor polihedrina de baculovirus. El vector de transferencia de baculovirus que contiene primero la forma de 3 dominios de VCAM-1 (pH 10), se construyó mediante ligamiento del fragmento de 0,9 kb procedente de los digestos AvrII/Klenow/BcII de pH 7 dentro de los digestos SaII/Klenow/BamHI de pMeIBacB (Invitrogen). El baculovirus recombinante se generó usando el juego de transfección Bac-N Blue^{TM} (Invitrogen), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El virus recombinante se amplificó mediante infección a células de insecto High-Five^{TM} durante 5-6 días, y el título del virus se determinó mediante ensayo de calvas.
Las células de insecto High-Five^{TM} se granularon en un tubo cónico de 225 ml mediante centrifugación a 1000 rpm durante 5 minutos. Después de descartar el sobrenadante, el gránulo se resuspendió en 1,5 x 10^{9} pfu (MOI = 5) de solución de virus de alto título, seguido de incubación durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Las células se volvieron a granular y se lavaron una vez en medio libre de suero Express Five^{TM} reciente. Las células se volvieron a granular y, finalmente, se resuspendieron en 200 ml de medio Express Five^{TM} reciente, se transfirieron a un matraz sacudidor de 1000 ml, y se incubaron en un sacudidor a 27ºC, 130 rpm, durante 48 horas antes de recoger el cultivo sobrenadante. La purificación de la forma del dominio 3 de VCAM-1 procedente del cultivo sobrenadante se realizó mediante cromatografía de intercambio de aniones de una etapa. La concentración de proteína se determinó usando reactivo de ensayo de proteína Coomassie (Pierce) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Preparación de placas de microvaloración recubiertas con VCAM-1
La VCAM-1 humana recombinante (dominios extracelulares 1-3) se disolvió a una concentración de 1,0 \mug/ml en PBS. Cada pocillo de las placas de microvaloración (Nalge Nunc Internacional, Fluoronunc Cert. 437958) se recubrió con 100 \mul de substrato o para el control del valor de fondo con tampón únicamente, durante 15 horas a 4ºC. Después de descartar la solución del substrato, los pocillos se bloquearon usando 150 \mul por pocillo de solución de bloqueo (Kirkegaard Perry Laboratories, 50-61-01) durante 90 minutos. La placa se lavó con tampón de lavado que contenía Tris-HCl 24 mM, NaCl 137 mM, KCl 27 mM y MnCl_{2} 2 mM justamente antes de la adición del ensayo.
Ensayo in vitro usando células Ramos Preparación de células Ramos marcadas con fluorescencia
Se cultivaron células Ramos (American Type Culture Collection, Clone CRL-1596) en medio RPMI 1640 (Nikken Bio Medical Laboratory, CM1101) suplementado con suero bovino fetal al 10% (Hyclone, A-1119-L), 100 U/ml de penicilina (Gibco BRL, 15140-122) y 100 \mug/ml de estreptomicina (Gibco BRL, 15140-122) en un incubador humidificado a 37ºC con CO_{2} al 5%.
Las células Ramos se incubaron con solución equilibrada de fosfato (PBS, Nissui, 05913) que contenía 25 \muM éster succinimidilo de diacetato de 5-(y 6-)-carboxifluoresceína (CFSE, Dojindo Laboratories, 345-06441) durante 20 minutos, mientras se batía suavemente cada 5 minutos. Después de centrifugación a 1000 rpm durante 5 minutos, el gránulo de células se resuspendió con tampón de ensayo de adhesión a una densidad de células de 4 x 10^{6} células/ml. El tampón de ensayo de adhesión estaba compuesto de Tris-HCl 24 mM (pH 7,4), NaCl 137 mM, KCl 27 mM, glucosa 4 mM, albúmina de suero bovino al 0,1% (BSA, Sigma, A964) y MnCl_{2} 2 mM.
Procedimiento de ensayo (células Ramos)
La solución de ensayo que contenía cada uno de los compuestos de ensayo o 5 \mug/ml de anticuerpo monoclonal anti-CD49d (Immunotech, 0764), se transfirió a las placas recubiertas con VCAM-1. La concentración final de cada uno de los compuestos de ensayo fue de 5 \muM, 10 \muM o varias concentraciones que variaron desde 0,0001 \muM hasta 10 \muM, usando una dilución en serie de 5 puntos estándar. La solución de ensayo que contenía las células Ramos marcadas se transfirieron a las placas recubiertas con VCAM-1 a una densidad de células de 2 x 10^{5} células por pocillo y se incubaron durante 1 hora a 37ºC. Las células no adherentes se separaron lavando las placas 3 veces con tampón de lavado. Las células adherentes se rompieron mediante la adición de Triton X-100 al 1% (Nacalai Tesque, 355-01). La CFSC liberada se cuantificó mediante medición de fluorescencia en un fluorímetro (contador multimarcador Wallac, ARVO 1420).
La adhesión de células Ramos a VCAM-1 se analizó por el por ciento de unión calculado por la fórmula:
100 x (FTS - FBG) / (FTB - FBG) = % de unión,
en la que FTB es la intensidad fluorescente total procedente de pocillos recubiertos con VCAM-1 sin compuesto de ensayo; FBG es la intensidad fluorescente procedente de pocillos con anticuerpo monoclonal anti-CD49d y FTS es la intensidad fluorescente procedente de pocillos que contienen el compuesto de ensayo de esta invención.
Actividad in Vitro
En el ensayo Ramos/VCAM-1, los intervalos de valores IC_{50} se indican en la Tabla 4.
C > 10 \ \mu M \geq B > 1 \ \mu M \geq A
TABLA 4
No IC_{50}
1 A
2 C
3 C
4 A

Claims (12)

1. Compuestos de la fórmula general (I)
16
en la que:
R^{1}
representa un resto cíclico saturado, insaturado o aromático de 4 a 9 miembros,
\quad
el cual puede contener 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo N, S y O,
\quad
y en la que R^{1} está substituido por -R^{1-1} -Z,
\quad
en la que
R^{1-1}
representa un enlace, -O-, -S-, NR^{1-2}, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno o azufre,
\quad
en la que R^{1-1} puede opcionalmente estar substituido por 1 o 2 substituyentes seleccionados entre el grupo R^{1-3},
\quad
en la que R^{1-2} puede opcionalmente ser hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10} o alquinilo de C_{2}-C_{10}, y
\quad
en la que R^{1-3} representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno o azufre,
Z
representa -C(O)OR^{Z-1}, -C(O)NR^{z-2}R^{Z-3}, -SO_{2}R^{Z-2}R^{Z-3}, -SO(OR^{Z-1}), -SO_{2}(OR^{Z-1}), -P(O)R^{z-1}(OR^{Z-3}) o -PO(OR^{z-1})(OR^{Z-3}),
\quad
en la que R^{Z-2} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10}, -C(O)R^{Z-4} o -SO_{2}R^{Z-4},
\quad
en la que R^{Z-4} es alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10},
R^{Z-1} y R^{Z-3} están independientemente seleccionados entre el grupo hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10} o bencilo,
\quad
en la que R^{Z-1} y R^{Z-3} pueden opcionalmente estar substituidos por 1 a 3 substituyentes seleccionados entre el grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, alquiloxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, ciano,
y en la que R^{1} puede opcionalmente estar substituido por 0 a 2 substituyentes R^{1-4}, halógeno, nitro, amino, ciano y oxo,
en la que
R^{1-4}
está seleccionado entre el grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, alquiloxi de C_{1}-C_{4}, fenilo, fenoxi, fenilamino, cicloalquilo de C_{3}-C_{6},
R^{2}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10} o cicloalquilo de C_{3}-C_{7},
en la que R^{2} puede opcionalmente estar substituido por 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre el grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, nitro u oxo,
R^{3}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo oxígeno, nitrógeno o azufre,
en la que R^{3} puede opcionalmente estar sustituido por 1 a 3 radicales R^{3-1},
en la que R^{3-1} representa alquilo de C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OR^{3-2}, -SR^{3-2}, -NR^{3-3}R^{3-4}, -C(O)R^{3-2},
-S(O)R^{3-2}, -SO_{2}R^{3-2}, -OC(O)R^{3-2}, -C(O)NR^{3-3}R^{3-4}, -NR^{3-2}C(O)R^{3-3}, -SO_{2}NR^{3-3}R^{3-4}, -NR^{3-2}SO_{2}R^{3-3}, -NR^{3-2}C(O)NR^{3-3}R^{3-4}, -NR^{3-2}C(O)OR^{3-3}, -OC(O)NR^{3-3}R^{3-4}, -CO_{2}R^{3-5}, halógeno, ciano, nitro u oxo,
en la que R^{3-2} representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10},
en la que R^{3-3} y R^{3-4} están independientemente seleccionados entre el grupo hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10} o bencilo,
y en la que R^{3-5} representa alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10},
R^{4}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno o azufre,
en la que R^{4} puede opcionalmente estar substituido por 1 a 3 radicales R^{4-1},
en la que R^{4-1} representa alquilo de C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OR^{4-2}, -SR^{4-2}, -NR^{4-3}R^{4-4}, -C(O)R^{4-2},
-S(O)R^{4-2}, -SO_{2}R^{4-2}, -OC(O)R^{4-2}, -C(O)NR^{4-3}R^{4-4}, -NR^{4-2}C(O)R^{4-3}, -SO_{2}NR^{4-3}R^{4-4}, -NR^{4-2}SO_{2}R^{4-3}, -NR^{4-2}C(O)NR^{4-3}R^{4-4}, -NR^{4-2}C(O)OR^{4-3}, -OC(O)NR^{4-3}R^{4-4}, -CO_{2}R^{4-5}, halógeno, ciano, nitro u oxo,
en la que R^{4-2} representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10},
en la que que R^{4-3} y R^{4-4} están independientemente seleccionados entre el grupo hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10} o bencilo,
y en la que R^{4-5} representa alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10},
o
R^{3} y R^{4} conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 4-7 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo oxígeno, nitrógeno o azufre, el cual puede opcionalmente estar substituido por 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo, cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, alquiloxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, ciano, oxo y el cual puede estar fusionado con un anillo homocíclico o heterocíclico, saturado, insaturado o aromático, de 3-7 miembros,
R^{5}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10} o cicloalquilo de C_{3}-C_{7},
en la que R^{5} puede estar opcionalmente substituido hasta tres veces por alquilo de C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, nitro u oxo,
R^{6}
representa fenilo o un resto heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo oxígeno, nitrógeno o azufre,
\quad
en la que R^{6} está substituido por -NR^{6-2}C(O)R^{6-3}R^{6-4} o -NR^{6-2}C(S)NR^{6-3}R^{6-4} y puede además opcionalmente estar substituido por halógeno,
\quad
en la que R^{6-2} y R^{6-3} están independientemente seleccionados entre el grupo hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4}, o conjuntamente forman un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y en la que R^{6-4} representa fenilo,
\quad
en la que R^{6-4} puede opcionalmente estar substituido por 1-2 substituyentes seleccionados ente el grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, alquiloxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano,
\quad
o
R^{6}
representa un grupo
18
en la que R^{6-1} representa un substituyente seleccionado ente el grupo hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alquiloxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano,
y
en la que R^{6-5} representa un substituyente seleccionado ente el grupo hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alquiloxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano,
R^{7}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo oxígeno, nitrógeno o azufre,
en la que R^{7} puede opcionalmente estar substituido por 1 a 3 radicales R^{7-1},
en la que R^{7-1} representa alquilo de C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OR^{7-2}, -SR^{7-2}, -NR^{7-3}R^{7-4}, -C(O)R^{7-2},
-S(O)R^{7-2}, -SO_{2}R^{7-2}, -OC(O)R^{7-2}, -C(O)NR^{7-3}R^{7-4}, -NR^{7-2}C(O)R^{7-3}, -SO_{2}NR^{7-3}R^{7-4}, -NR^{7-2}SO_{2}R^{7-3}, -NR^{7-2}C(O)NR^{7-3}R^{7-4}, -NR^{7-2}C(O)OR^{7-3}, -OC(O)NR^{7-3}R^{7-4}, -CO_{2}R^{7-5}, halógeno, ciano, nitro u oxo,
en la que R^{7-2} representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10},
en la que R^{7-3} y R^{7-4} están independientemente seleccionados entre el grupo hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10} o bencilo,
y en la que R^{7-5} representa alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10},
R^{8}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo oxígeno, nitrógeno o azufre,
en la que R^{8} puede opcionalmente estar substituido por 1 a 3 radicales R^{8-1},
en la que R^{8-1} representa alquilo de C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OR^{8-2}, -SR^{8-2}, -NR^{8-3}R^{8-4}, -C(O)R^{8-2}, -S(O)R^{8-2}, -SO_{2}R^{8-2}, -OC(O)R^{8-2}, -C(O)NR^{8-3}R^{8-4}, -NR^{8-2}C(O)R^{8-3}, -SO_{2}NR^{8-3}R^{8-4}, -NR^{8-2}SO_{2}R^{8-3}, -NR^{8-2}C(O)NR^{8-3}R^{8-4}, -NR^{8-2}C(O)OR^{8-3}, -OC(O)NR^{8-3}R^{8-4}, -CO_{2}R^{8-5}, halógeno, ciano, nitro u oxo,
en la que R^{8-2} representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10},
en la que R^{8-3} y R^{8-4} están independientemente seleccionados entre el grupo hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10} o bencilo,
y en la que R^{8-5} representa alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10,}
o
R^{7} y R^{8} conjuntamente forman un anillo saturado o insaturado de 4-7 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo oxígeno, nitrógeno o azufre, el cual puede opcionalmente estar substituido por 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo, cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, alquiloxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, ciano, oxo y el cual puede estar fusionado con un anillo homocíclico o heterocíclico, saturado, insaturado o aromático, de 3-7 miembros,
X
representa enlace o (-CR^{X-1}R^{X-2}-)_{n},
en la que R^{X-1} y R^{X-2} pueden independientemente estar seleccionados entre el grupo hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de C_{2}-C_{4}, alquinilo de C_{2}-C_{4},
en la que R^{X-1} y R^{X-2} pueden independientemente estar substituidos por 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo, cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, alquiloxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, ciano, oxo,
y en la que n es un número entero 0 ó 1,
y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
2. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la Reivindicación 1,
en la que R^{1} representa un anillo fenilo.
3. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 1 ó 2,
en la que R^{1-1} representa un enlace y Z representa COOR^{Z-1},
en la que R^{Z-1} tiene el significado indicado anteriormente.
4. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 1, 2 ó 3,
en la que R^{6} representa fenilo, el cual está substituido por -NHC(O)NHR^{6-4},
en la que R^{6-4} está substituido con metilo o trifluorometoxi.
5. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4,
en la que X representa un grupo metileno.
6. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5,
en la que uno de los substituyentes R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8} representan fenilo, el cual opcionalmente puede estar substituido por hasta tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo alquilo de C_{1}-C_{4} y halógeno, y los substituyentes restantes representan hidrógeno.
7. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, el cual comprende la reacción de ácidos carboxílicos de fórmula general (I')
19
o derivados activados de la misma,
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8} tienen los significados mencionados anteriormente, con compuestos de la fórmula general (I'')
(I'')R^{6}-X-NR^{5}H
en la que
X, R^{5} y R^{6} tienen los significados anteriormente mencionados,
en disolventes inertes.
8. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento de enfermedades.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de la Reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una afección mediada por integrinas.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de la Reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de aterosclerosis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), alergias, diabetes, enfermedad del intestino inflamatorio, esclerosis múltiple, isquemia miocardial, artritis reumatoide, rechazo a transplantes y otros trastornos inflamatorios, autoinmunes e inmunes.
11. Composición farmacéutica que comprende compuestos de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
12. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la Reivindicación 2, caracterizados porque R^{1} es un anillo fenilo 1,4-substituido.
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