ES2258865T3 - Procedimiento de produccion de particulas con una region amorfa y/o metaestable cristalina convertida a estado cristalino. - Google Patents

Procedimiento de produccion de particulas con una region amorfa y/o metaestable cristalina convertida a estado cristalino.

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ES2258865T3
ES2258865T3 ES99963731T ES99963731T ES2258865T3 ES 2258865 T3 ES2258865 T3 ES 2258865T3 ES 99963731 T ES99963731 T ES 99963731T ES 99963731 T ES99963731 T ES 99963731T ES 2258865 T3 ES2258865 T3 ES 2258865T3
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Abstract

Un procedimiento para convertir regiones amorfas y/o cristalinas metaestables de partículas preformadas en un estado esencialmente cristalino, que comprende: (a) colocar las partículas preformadas sin disolver en un aparato adecuado para soportar condiciones supercríticas o subcríticas; (b) tratar las partículas con un fluido supercrítico o subcrítico que comprende un antidisolvente y un disolvente; y (c) recuperar las partículas esencialmente cristalinas.

Description

Procedimiento de producción de partículas con una región amorfa y/o metaestable cristalina convertida a estado cristalino.
Campo de la invención
La presente invención se dirige a un procedimiento para convertir regiones amorfas y/o cristalinas metaestables de partículas en un estado cristalino, siendo las partículas resultantes útiles, p. ej., para la inhalación oral o nasal.
Antecedentes de la invención
La producción y el uso crecientes de los polvos finos en la industria farmacéutica ha puesto de relieve la necesidad de métodos fiables para evaluar su manipulación fisicoquímica y técnica. Las partículas obtenidas mediante el secado por pulverización, la criodesecación, el enfriado rápido con disolvente o la precipitación controlada, habitualmente, estarán en un estado amorfo y/o en una forma cristalina metaestable. Para las sustancias cristalinas, las operaciones de disminución, p. ej., la micronización, proporcionarán partículas con regiones amorfas.
La utilidad de las partículas amorfas y/o cristalinas metaestables es limitada debido a su inestabilidad termodinámica. Por ejemplo, tales partículas tienden a fusionarse en presencia de humedad, formando así aglomeraciones duras que son difíciles de descomponer. Además, las partículas amorfas y/o cristalinas metaestables muestran mayores variaciones de lote a lote en cuanto a la densidad aparente de lo que lo hacen las partículas cristalinas bien definida. Esto puede causar problemas, p. ej., en los inhaladores para el tratamiento de trastornos respiratorios, debido a una menor exactitud en la dosificación.
Por lo tanto, es deseable convertir las partículas amorfas o cristalinas metaestables en un estado cristalino y, por lo tanto, más estable.
Los procedimientos para convertir las partículas amorfas o cristalinas metaestables en partículas cristalinas son conocidos. En los documentos US 5.709.884 y US 5.562.923, ambos de Astra AB de Suecia, se revelan ejemplos.
Sin embargo, los procedimientos conocidos para convertir partículas amorfas o cristalinas metaestables en partículas cristalinas, a menudo requieren un tiempo prolongado y un espacio considerable. Por lo tanto, existe la necesidad de una técnica más eficaz para producir partículas cristalinas de larga duración.
El documento WO-A-95/01221 revela un procedimiento para la formación controlada de productos particulados. Las partículas se forman mediante la extracción de un vehículo de una solución de una sustancia usando un fluido supercrítico y un segundo vehículo, haciendo precipitar así las partículas de la solución.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de partículas esencialmente cristalinas, que comprende:
(a)
colocar partículas preformadas sin disolver que tengan regiones amorfas y/o cristalinas metaestables en un aparato adecuado para soportar condiciones supercríticas o subcríticas; y
(b)
tratar las partículas con un fluido supercrítico o subcrítico que comprende un antidisolvente y un disolvente para formar partículas esencialmente cristalinas.
Según una realización preferida de la invención, el antidisolvente y el disolvente son dióxido de carbono y agua, respectivamente.
Según otra realización preferida, la saturación relativa del disolvente del antidisolvente está en el intervalo del 15% al 50% de la saturación total del disolvente a la presión y la temperatura predominantes.
Breve descripción de la figura
La fig. 1 es una representación esquemática del equipo experimental usado para realizar el presente procedimiento.
Descripción detallada de la invención
Los inventores del presente procedimiento han descubierto que, sorprendentemente, la cantidad de regiones amorfas y/o cristalinas metaestables de las partículas preformadas puede ser reducida considerablemente manteniendo esencialmente, a la vez, el tamaño de las partículas tras aplicar el procedimiento de la invención.
Sin quedar vinculados a ninguna teoría, se puede prever que el antidisolvente supercrítico o subcrítico es un vehículo extraordinariamente eficaz, pues bajo estas circunstancias la difusividad se vuelve muy elevada. De este modo, las moléculas del disolvente penetran rápidamente y en profundidad en las regiones amorfas y/o cristalinas metaestables de las partículas preformadas.
Por consiguiente, el presente procedimiento puede ser aplicado directamente tras un procedimiento en el que se producen partículas amorfas y/o cristalinas metaestables, p. ej., en una operación de micronización, de secado por pulverización o de criodesecación.
En la presente invención, las partículas preformadas son acondicionadas sin ser disueltas en un disolvente. En cambio, las regiones amorfas y/o cristalinas metaestables de las partículas son transferidas directamente al estado cristalino por la influencia del fluido supercrítico o subcrítico que contiene un antidisolvente y un disolvente.
Un "fluido supercrítico" es un fluido a o por encima de su presión crítica (P_{c}) y la temperatura crítica (T_{c}) simultáneamente. Los fluidos supercríticos también engloban los "fluidos casi supercríticos", que están por encima, pero cerca de su presión crítica (P_{c}) y su temperatura crítica (T_{c}) simultáneamente. Un "fluido subcrítico" es un fluido que está por encima de su presión crítica (P_{c}) y cerca de su temperatura crítica (T_{c}).
El antidisolvente debería ser seleccionado tal que la sustancia particulada en cuestión sea esencialmente insoluble en el antidisolvente. De este modo, se minimizará la pérdida de sustancia particulada durante el presente procedimiento.
El antidisolvente es adecuadamente uno o más entre dióxido de carbono, óxido nitroso, hexafluoruro de azufre, etano, etileno, propano, n-pentano, xenón, trifluorometano, clorotrifluorometano, un compuesto fluorocarbonado, un compuesto clorofluorocarbonado, nitrógeno o agua. El antidisolvente es preferiblemente dióxido de carbono.
En la presente invención, el antidisolvente contiene un disolvente, en el que dicho disolvente es miscible con dicho antidisolvente. El disolvente puede ser un alcohol de alquilo inferior, tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol o terc-butanol, un aldehído, una cetona, un éster, una base tal como amoníaco o piridina, o cualquier mezcla de cualquiera de éstos, siempre y cuando la mezcla del antidisolvente y el disolvente esté en una y sólo una fase al entrar en contacto con las partículas. Lo adecuado es que el disolvente sea un disolvente polar, preferiblemente agua.
Inmediatamente antes de tratar las partículas en el recipiente de acondicionamiento, la saturación relativa de disolvente del antidisolvente puede estar en el intervalo del aproximadamente 1% al 100%, i.e., la saturación total de disolvente a la presión y la temperatura predominantes. Inmediatamente antes de tratar las partículas en el recipiente de acondicionamiento, la saturación relativa de disolvente del antidisolvente está adecuadamente en el intervalo del aproximadamente 15% al 50%, preferiblemente, del 20% al 45%, y más preferiblemente, del 25% al 40% de la saturación total de disolvente a la presión y la temperatura predominantes.
Una combinación de antidisolvente y disolvente particularmente preferida es la de dióxido de carbono y agua, ventajosamente, cuando el dióxido de carbono supercrítico relativamente saturado de agua (DCSRSA) pertenece al intervalo del aproximadamente 20% al aproximadamente 40%, y especialmente cuando el DCSRSA pertenece al intervalo del 25% al 35% de la saturación total de disolvente a la presión y la temperatura predominantes.
Se puede obtener una saturación relativa de disolvente adecuada bombeando antidisolvente seco y antidisolvente totalmente saturado de disolvente a caudales adecuados por una pieza en T, tal que sean completamente mezclados antes de llegar al recipiente de acondicionamiento que contiene las partículas con las regiones amorfas y/o cristalinas metaestables. Cuando la presión y la temperatura del antidisolvente seco y el totalmente saturado de disolvente son idénticas, la proporción entre los caudales determina la saturación relativa de disolvente resultante.
La proporción entre los caudales entre el antidisolvente seco y el totalmente saturado de disolvente puede estar en el intervalo de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, adecuadamente de 8:1 a 1:5, preferiblemente, de 6:1 a 1:1, cuando se prepare un fluido supercrítico o subcrítico que no está totalmente saturado de disolvente.
Las partículas esencialmente cristalinas, preferiblemente totalmente cristalinas, producidas según el presente procedimiento, pueden ser tratadas posteriormente con un antidisolvente seco en un estado supercrítico o subcrítico para evitar la precipitación del disolvente ante una reducción de la presión y para obtener partículas particularmente secas. Preferiblemente, el antidisolvente que contiene un disolvente y el antidisolvente seco son ambos dióxido de carbono.
Las partículas de la invención pueden contener una o más sustancias farmacológicamente activas y/o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, ambos destinados a ser usados en mamíferos, preferiblemente, en seres humanos.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables son, p. ej., vehículos, aditivos y diluyentes, incluyendo antioxidantes. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, sin ninguna limitación, uno o más hidratos de carbono sintéticos o naturales, tales como monosacáridos, disacáridos, trisacáridos, oligosacáridos, polisacáridos y polioles, y/o en la forma de sus ésteres, acetales, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos (cuando existan tales derivados). Cuando el hidrato de carbono está en una forma solvatada, lo adecuado es que sea un hidrato, tal como un monohidrato, dihidrato o trihidrato. Los ejemplos de monosacáridos naturales incluyen glucosa, fructosa y galactosa. Los ejemplos de disacáridos naturales incluyen sacarosa, trehalosa, maltosa, celobiosa y lactosa. El disacárido es preferiblemente lactosa, más preferiblemente, monohidrato de lactosa. Los ejemplos de trisacáridos naturales incluyen rafinosa y melicitosa. El polisacárido puede ser celulosa, almidón, dextrinas o dextrano, o derivados químicos de cualquiera de éstos. Lo adecuado es que el derivado de celulosa sea un éter de celulosa tal como etilcelulosa (EC), etilmetilcelulosa (EMC), hidroxietilcelulosa (HEC), etilhidroximetilcelulosa (EHMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC), metilcelulosa (MC), hidroximetilcelulosa (HMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y carboximetilcelulosa (CMC), p. ej., la sal de sodio de la misma. El poliol es preferiblemente un alcohol azucarado, que puede ser obtenido reduciendo diversos monosacáridos. Por ejemplo, el sorbitol y el manitol pueden ser obtenidos mediante la reducción de glucosa y manosa, respectivamente.
Las sustancias farmacológicamente activas para su uso en la presente invención pueden ser seleccionadas del grupo constituido por \beta-agonistas, incluyendo \beta1- y \beta2-agonistas de acción rápida y de acción lenta, glucocorticosteroides, anticolinérgicos, antagonistas del leucotrieno, y proteínas y péptidos, especialmente, proteínas y péptidos inhalables, y cualquier mezcla de los mimos.
Los \beta-agonistas de uso en la presente invención incluyen, sin ninguna limitación, formoterol, salbutamol, rimiterol, fenoterol, reproterol, pirbuterol, bitolterol, salmeterol, clenbuterol, procaterol, broxaterol, picumeterol, mabuterol, terbutalina, isoprenalina, orciprenalina, adrenalina, y ésteres, acetales, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, los solvatos de cualquiera de éstos (cuando existan tales derivados), y cualquier mezcla de los
mismos.
El glucocorticosteroide, si se usa en la invención, es preferiblemente un glucocorticosteroide antiinflamatorio, p. ej., de uso en la inhalación nasal u oral, o de uso en el tratamiento de enfermedades intestinales tales como enfermedades inflamatorias del intestino (EII), la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa. Los ejemplos de glucocorticosteroides que pueden ser usados en la presente invención incluyen betametasona, fluticasona (p. ej., como propionato), budesonida, tipredano, dexametasona, beclometasona (p. ej., como dipropionato), prednisolona, fluocinolona (p. ej., como acetonida), triamcinolona (p. ej., como acetonida), mometasona (p. ej., como furoato), rofleponida, flumetasona, flunisolida, ciclesonida, deflazacort, cortivazol, 16\alpha,17\alpha-butilidenodioxi-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,21-dihidroxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona; 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha,17\alpha-butilidenodioxi-17\beta-metiltio-androsta-4-eno-3-ona; S-metil éster de ácido 16\alpha,17\alpha-butilidenodioxi-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-3-oxo-androsta-1,4-diona-17\beta-carbotioico; 9\alpha-cloro-6\alpha-fluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\alpha-carboxilato de metilo; S-(2-oxo-tetrahidrofuran-3-il) éster de ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico; opcionalmente, en sus formas isoméricas puras (cuando tales formas existen) y/o en la forma de sus ésteres, acetales o sales farmacéuticamente aceptables, cuando sea aplicable, y solvatos de los mismos. Lo adecuado es hacer uso de furoato de mometasona, dipropionato de beclometasona o propionato de fluticasona, o de glucocorticosteroides con un estructura acetal asimétrica, p. ej., que comprendan un grupo 16\alpha,17\alpha-butilidenodioxi, tal como budesonida o rofleponida como solvatos cuando existan.
Las partículas preformadas de la presente invención pueden contener una sustancia o sustancias farmacológicamente activas premezcladas con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables antes de que se aplique el procedimiento de la invención. Esto es especialmente ventajoso si la sustancia activa es muy potente o si la sustancia activa está formulada con un capa exterior de excipientes para una liberación controlada. Sin embargo, es posible preparar partículas cristalinas que contienen una sustancia activa según la presente invención y mezclarlas con un excipiente o excipientes adecuados después de ello. En este caso, las partículas de excipiente también pueden ser producidas según la presente invención, o pueden ser producidas mediante alguna otra técnica adecuada. También es posible preparar partículas cristalinas que contienen uno o más excipientes según la presente invención y mezclarlas con partículas que contienen una o más sustancias activas después de ello. En este caso, las partículas que contienen una sustancia activa también pueden ser producidas según la presente invención, o pueden ser producidas mediante alguna otra técnica adecuada.
Se puede medir el grado de cristalinidad usando diversas técnicas analíticas. La microcalorimetría isotérmica es una técnica analítica sensible que puede ser usada ventajosamente como una medida de la cristalinidad. La técnica determina el contenido energético de las partículas midiendo el calor desprendido por las regiones amorfas y/o cristalinas metaestables durante la cristalización, cuando las partículas son sometidas a una atmósfera, que normalmente contiene agua, que contenga disolvente. El valor MAT es obtenido usando un aparato de monitorización de la actividad térmica 2277 (Thermometrics AB, Suecia). Se hace referencia a Buckton, G. y Darcy, P., Int. J. Pharmaceutics, 123 (1995), pp. 265-271 y al documento US 5.709.884 de Astra AB, especialmente, la col. 5-6.
Con el presente procedimiento, es posible reducir drásticamente el contenido energético de las partículas y, por lo tanto, también el valor MAT. De ese modo, el valor MAT para las partículas medidas antes y después de la etapa de acondicionamiento puede ser reducido por un factor de más de 5, adecuadamente de más de 10, más adecuadamente, de más de 10^{2}, y preferiblemente, por un factor de más de 10^{3}.
Más concretamente, con el presente procedimiento, es posible producir y recuperar compuestos esencialmente cristalinos según la invención con un valor MAT de menos de aproximadamente 3 J/g, adecuadamente, de menos de 1 J/g, y preferiblemente, de menos de 0,5 J/g. Un ejemplo típico es el monohidrato de lactosa, que proporciona un valor MAT de 0,1-1 J/g (véase Ejemplo, tabla 3).
En general, las partículas producidas pueden tener un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 500 \mum, adecuadamente, de menos de 200 \mum, y preferiblemente, con un DMM en el intervalo de 1 a 80 \mum.
Cuando las partículas producidas contienen una sustancia farmacológicamente activa, las partículas están adecuadamente en una forma finamente dividida, preferiblemente, con un diámetro medio de masa (DMM) (medido usando un contador Coulter) de menos de aproximadamente 20 \mum, más preferiblemente, de menos de 10 \mum, y lo más preferible, con un DMM en el intervalo de 1 a 6 \mum. Las partículas pueden estar alternativamente en una forma ultra fina, p. ej., con un DMM de menos de 1,0 \mum.
Cuando las partículas producidas contienen uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, las partículas pueden tener un diámetro medio de masa (DMM) (medido usando un contador Coulter) de menos de aproximadamente 100 \mum, adecuadamente, de menos de 50 \mum, preferiblemente, un DMM de menos de 20 \mum y más preferiblemente, un DMM de menos de 10 \mum.
Las partículas finamente divididas, i.e., partículas que tienen esencialmente un DMM de menos de aproximadamente 10 \mum, pueden ser producidas mediante técnicas convencionales conocidas per se, p. ej., mediante micronización o mediante precipitación directa. Se puede encontrar información sobre la micronización en p. ej., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman, Liebermann y Klang, 2ª Ed., 1976, Lea & Febiger, Filadelfia, EE.UU.
El presente procedimiento es llevado a cabo bajo condiciones supercríticas o subcríticas. Las condiciones exactas de funcionamiento dependen, p. ej., de la elección del antidisolvente. Sin embargo, es deseable que la combinación de la presión y la temperatura sea seleccionada tal que las partículas mantengan esencialmente su pureza química y su forma física tras la etapa de acondicionamiento. La tabla 1 enumera la presión crítica (Pc) y la temperatura crítica (Tc) para algunos antidisolventes.
Antidisolvente Pc(KPc) Tc (ºC)
Dióxido de carbono 7.400 31
Óxido nitroso 7.200 36
Hexafluoruro de azufre 3.700 45
Etano 4.800 32
Etileno 5.100 10
Xenón 5.800 16
Trifluorometano 4.700 26
Clorotrifluorometano 3.900 29
En la práctica, puede ser preferible mantener la presión del interior del recipiente de acondicionamiento sustancialmente por encima de la Pc relevante, mientras que la temperatura sólo esté ligeramente por encima de la Tc. Generalmente, por lo tanto, la presión puede estar en el intervalo de aproximadamente 1.000 hasta aproximadamente 30.000 kPa (de aprox. 10 a aprox. 300 bares) por encima de la Pc relevante, adecuadamente, en el intervalo de 2.000 a 20.000 kPa (de 20 a 200 bares) por encima y, preferiblemente, en el intervalo de 3.000 a 10.000 kPa (30 hasta los 100 bares) por encima de la Pc relevante. Además, en general, la temperatura puede estar en el intervalo de los aproximadamente 5 a los aproximadamente 50ºC por encima de la Tc relevante, adecuadamente, en el intervalo de los 10 hasta los 40ºC por encima y, preferiblemente, en el intervalo de los 15 hasta los 30ºC por encima de la Tc relevante.
Con dióxido de carbono, la presión puede estar en el intervalo de aproximadamente 8.000 a aproximadamente 40.000 kPa (aprox. 80 a aprox. 400 bares), adecuadamente, en el intervalo de 10.000 a 25.000 kPa (de 100 a 250) y, preferiblemente, en el intervalo de 11.000 a 15.000 kPa (de 110 a 150 bares), mientras que la temperatura puede estar en el intervalo de los aproximadamente 35 a los aproximadamente 80ºC, adecuadamente, en el intervalo de los 40 hasta los 70ºC y, preferiblemente, en el intervalo de los 45 hasta los 60ºC.
El fluido supercrítico o subcrítico que contiene un antidisolvente y un disolvente debería ser bombeado a través del recipiente de acondicionamiento durante un período de tiempo seleccionado tal que se obtengan las características deseadas de las partículas. El período de tiempo puede ser regulado mediante la modificación de la presión, la temperatura y/o el caudal. El fluido supercrítico o subcrítico que contiene un antidisolvente y un disolvente puede ser bombeado durante un período de tiempo en el intervalo de aproximadamente 5 min hasta aproximadamente 48 horas, adecuadamente, de 15 min hasta 24 horas y, preferiblemente, de 30 min hasta 12 horas.
Lo conveniente es que el presente procedimiento sea llevado a cabo como un procedimiento unidireccional, i.e., el fluido supercrítico o subcrítico pasa al recipiente de acondicionamiento sólo una vez. Sin embargo, es posible hacer recircular el fluido supercrítico o subcrítico tras restablecer esencialmente el valor de saturación de disolvente total o relativo inicial antes de que el fluido vuelva a entrar al recipiente de acondicionamiento.
Un aparato adecuado para ser usado como un recipiente de acondicionamiento en el presente procedimiento debe ser capaz de soportar la presión y la temperatura predominantes en la condición supercrítica o subcrítica preseleccionada. Además, el aparato debe ser capaz de soportar el impacto de la mezcla de antidisolvente/disolvente en cuestión en condiciones supercríticas o subcríticas.
La invención describe una formulación farmacéutica que comprende una o más sustancias farmacológicamente activas y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, producidos, al menos uno de ellos, según la presente invención. Los ejemplos de tales excipientes incluyen vehículos tales como hidratos de carbono, p. ej., en una forma solvatada, aditivos tales como antioxidantes y diluyentes. La sustancia o las sustancias activas son preferiblemente seleccionadas del grupo constituido por \beta-agonistas, glucocorticosteroides, anticolinérgicos, antagonistas de leucotrieno, proteínas y péptidos, y cualquier mezcla de los mismos.
La invención describe además formulaciones producidas según el presente procedimiento que contienen una o más sustancias farmacológicamente activas seleccionadas del grupo constituido por \beta-agonistas, glucocorticosteroides, anticolinérgicos, antagonistas de leucotrieno, proteínas y péptidos, mezcladas con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de un trastorno respiratorio tal como una condición alérgica y/o inflamatoria de la nariz o de los pulmones, p. ej., la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la rinitis o el asma, o para su uso en el tratamiento de enfermedades intestinales tales como las enfermedades inflamatorias del intestino (EII), la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa.
La invención describe además un procedimiento para el tratamiento de una condición alérgica y/o inflamatoria de la nariz o de los pulmones mediante la administración a un mamífero, especialmente a un ser humano, que padece tal condición de una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación que contiene una o más sustancias farmacológicamente activas seleccionadas entre \beta-agonistas, glucocorticosteroides, anticolinérgicos, antagonistas de leucotrieno, proteínas y péptidos, mezcladas con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Más específicamente, la invención describe un procedimiento para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la rinitis, el asma u otras condiciones alérgicas y/o inflamatorias, o para el tratamiento de enfermedades intestinales tales como las enfermedades inflamatorias del intestino (EII), la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, mediante la administración a un mamífero, especialmente a un ser humano, que padece tal condición de una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación que contiene una o más sustancias farmacológicamente activas seleccionadas entre \beta-agonistas, glucocorticosteroides, anticolinérgicos, antagonistas de leucotrieno, proteínas y péptidos, mezcladas con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La invención será ilustrada por el siguiente ejemplo, que no pretende limitar el alcance de la misma.
Ejemplo
Los experimentos fueron realizados según la invención en el equipo mostrado en la fig. 1, en el que se usó dióxido de carbono con una saturación relativa de agua en el intervalo del 20 al 40% para cristalizar monohidrato de lactosa amorfo.
Se envasó un recipiente de acondicionamiento (RA, Keystone SFE) de un volumen de 50 ml con 400-500 mg de monohidrato de lactosa amorfo.
Se bombeó dióxido de carbono supercrítico seco a través del recipiente de acondicionamiento usando una bomba 1 de CO_{2} hasta que se alcanzó la presión deseada.
Se preparó dióxido de carbono supercrítico totalmente saturado de vapor de agua haciendo pasar dióxido de carbono supercrítico seco (usando una bomba 2 de CO_{2}) a través de un recipiente de saturación de agua (RSA, Keystone SFE) usado como un depósito de agua. Se colocó un lecho químico de papel de filtro limpio en el recipiente de saturación de agua y se vertieron 1-3 ml de agua en el lecho de papel.
Tanto el recipiente de saturación de agua (RSA) como el recipiente de acondicionamiento (RA) fueron colocados verticalmente en el horno (mostrado como un cuadrado), en el que se controló la temperatura.
La presión del interior de los recipientes de saturación de agua y de acondicionamiento fue regulada usando un regulador común de contrapresión (R) de Jasco, Japón. Se usaron amortiguadores de impulsos (AI) para reducir las fluctuaciones de presión en el equipo.
Una vez que el sistema había alcanzado un estado constante con respecto a la temperatura y a la presión, se mezcló el dióxido de carbono supercrítico seco con el dióxido de carbono supercrítico totalmente saturado de vapor de agua, i.e., dióxido de carbono en el que el dióxido de carbono supercrítico relativamente saturado de agua (DCSRSA) era del 0% y el 100%, respectivamente. De este modo, se obtuvo el dióxido de carbono supercrítico relativamente saturado de agua (DCSRSA) deseable para acondicionar el monohidrato de lactosa amorfo en el interior del recipiente de acondicionamiento.
Tras acondicionar la muestra de monohidrato de lactosa durante 2 horas, se despresurizó el sistema. Se recogió el monohidrato de lactosa acondicionado, se pesó y se analizó.
Entre la ejecución de cada prueba, se aclaró el recipiente de acondicionamiento con 1-1,5 volúmenes de recipiente de dióxido de carbono.
TABLA 2 Condiciones de trabajo usadas para acondicionar el monohidrato de lactosa amorfo
Nº de lote Presión Temperatura Proporción entre los DCSRSA
(kPa) (ºC) caudales de CO_{2}
(seco : totalmente saturado)
1 12.000 40 16:4 20
2 12.000 40 14:6 30
3 12.000 70 12:8 40
4 12.000 40 12:8 40
Las características físicas de cada muestra tras el tratamiento según la invención se muestran en la tabla 3. Se muestran las características de una muestra sin tratar a modo de comparación (Nº de lote 0).
-
Dv90 es una medida del tamaño de partícula. Dv90 significa que el 90% de las partículas tiene un tamaño menor que el tamaño en cuestión.
-
Dv(90-10) es una medida de la distribución de los tamaños de partícula. Dv(90-10) es la diferencia entre Dv90 y Dv10 (el 10% de las partículas tiene un tamaño menor que el tamaño en cuestión).
El tamaño de partícula y la distribución de los tamaños de partícula para cada muestra fueron medidos como el diámetro medio de masa (DMM), Dv90 y Dv(90-10) usando un contador Coulter.
TABLA 3 Características del monohidrato de lactosa tratado según la invención
Nº de lote DMM (\mum) Dv90 Dv(90-10) MAT (J/g)
0 2,7 - 3,5 9,4
1 2,7 4,8 3,5 1
2 2,7 4,9 3,6 0,5
3 2,7 4,9 3,6 0,4
4 5,48 17,2 - 0,1
Como resulta evidente según la tabla 3, los lotes tratados según la presente invención (lotes nº: 1-4) tienen un valor MAT más bajo; i.e., mayor cristalinidad que la muestra sin tratar (lote nº: 0).

Claims (17)

1. Un procedimiento para convertir regiones amorfas y/o cristalinas metaestables de partículas preformadas en un estado esencialmente cristalino, que comprende:
(a)
colocar las partículas preformadas sin disolver en un aparato adecuado para soportar condiciones supercríticas o subcríticas;
(b)
tratar las partículas con un fluido supercrítico o subcrítico que comprende un antidisolvente y un disolvente; y
(c)
recuperar las partículas esencialmente cristalinas.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el antidisolvente es dióxido de carbono.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que la temperatura se encuentra en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 50ºC por encima de la temperatura crítica (Tc) del antidisolvente, preferiblemente, en el intervalo de 15 a 30ºC por encima de la Tc.
4. El procedimiento según cualquier reivindicación anterior, en el que la presión se encuentra en el intervalo de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 30.000 kPa (de aprox. 10 a aprox. 300 bares) por encima de la presión crítica (Pc) del antidisolvente, preferiblemente, en el intervalo de 3.000 a 10.000 kPa (de 30 a 100 bares) por encima de la Pc.
5. El procedimiento según cualquier reivindicación anterior, en el que el disolvente es un disolvente polar.
6. El procedimiento según la reivindicación 5, en el que el disolvente polar es agua.
7. El procedimiento según cualquier reivindicación anterior, en el que, antes de tratar las partículas, el fluido supercrítico o subcrítico es saturado con el disolvente en el intervalo del 15% al 50%, preferiblemente, del 25% al 40% de saturación total de disolvente a la presión y la temperatura predominantes.
8. El procedimiento según cualquier reivindicación anterior, en el que las partículas comprenden uno o más hidratos de carbono farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo constituido por monosacáridos, disacáridos, trisacáridos, oligosacáridos, polisacáridos y polioles, así como ésteres, acetales, sales o solvatos de los mismos.
9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que el disacárido es monohidrato de lactosa.
10. El procedimiento según la reivindicación 8 ó 9, en el que las partículas que contienen un hidrato de carbono tienen un diámetro medio de masa (DMM) de menos de aproximadamente 100 \mum, preferiblemente, de menos de 10 \mum.
11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el valor del monitor de actividad térmica (MAT) de las partículas tras la etapa (c) es de menos de 3 J/g, adecuadamente, de menos de 1 J/g, preferiblemente, de menos de 0,5 J/g.
12. El procedimiento según cualquier reivindicación anterior, en el que el valor MAT para las partículas medidas antes de la etapa (a) y después de la etapa (c) es reducido por un factor de más de 5, adecuadamente, de más de 10^{2}.
13. El procedimiento según la reivindicación 11, en el que las partículas son partículas de monohidrato de lactosa y en el que el valor del monitor de actividad térmica (MAT) de las partículas del monohidrato de lactosa tras la etapa (c) es de menos de 1 J/g, preferiblemente, de menos de 0,1 J/g.
14. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que las partículas comprenden una o más sustancias farmacológicamente activas seleccionadas del grupo constituido por \beta-agonistas, glucocorticosteroides, anticolinérgicos, antagonistas de leucotrieno, proteínas y péptidos, y cualquier mezcla de las mismas.
15. El procedimiento según la reivindicación 14, en el que las partículas que contienen una o más sustancias farmacológicamente activas tienen un diámetro medio de masa (DMM) de menos de 10 \mum, preferiblemente, en el intervalo de 1 a 6 \mum.
16. El procedimiento según cualquier reivindicación anterior, que comprende tratar las partículas de la etapa (b) con un fluido supercrítico o subcrítico que comprende un antidisolvente seco, antes de recuperar las partículas esencialmente cristalinas.
17. El procedimiento según la reivindicación 16, en el que el antidisolvente seco es dióxido de carbono.
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