DE69828155T2

DE69828155T2 - Herstellung von pulveragglomeraten

Info

Publication number: DE69828155T2
Application number: DE69828155T
Authority: DE
Inventors: Tsong-Toh Yang
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1997-03-20
Filing date: 1998-03-16
Publication date: 2005-12-22
Anticipated expiration: 2018-03-17
Also published as: NZ337443A; NO328062B1; CN1552310A; HUP0002029A2; PL208480B1; AU6537898A; ES2316681T3; HU0600845D0; CA2481868C; ZA982254B; SK128099A3; EP2036544A1; HU226671B1; JP2000510478A; DK0969816T3; ATE284677T1; NO994519L; SK284919B6; PL335742A1; PT969816E

Description

BEREICH DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein die Bildung von Agglomeraten. Etwas genauer betrifft die vorliegende Erfindung den Bereich der Entwicklung pharmazeutischer Dosierungsformen und im Besonderen die Herstellung einzigartiger agglomerierten Dosierungsformen für die Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen an Patienten. Die Formulierungen dieser Erfindung sind zur oralen und/oder nasalen Inhalation besonders gut geeignet.
EINFÜHRUNG IN DIE ERFINDUNG
Es gibt zahlreiche bekannte Verfahren zur Behandlung von Krankheiten und Zuständen der oberen und unteren Luftwege und der Lungen. Diese Zustände beinhalten zum Beispiel Asthma und Rhinitis. Eine derartige Technik beinhaltet die topische Verabreichung von bestimmten pharmazeutischen Wirkstoffen oder Medikamenten, wie beispielsweise Mometasonfuroat, in einer sofort verwendbaren Form in die Luftwege oder Lungen. Mometasonfuroat ist ein topisch wirksamer, steroidaler Entzündungshemmer.
Die orale Inhalationstherapie ist ein Verfahren zur Verabreichung solch topisch wirksamer Medikamente. Diese Form der Medikamentverabreichung beinhaltet die orale Gabe eines Medikaments in Trockenpulverform direkt an den betroffenen Bereich in einer Form, die für einen sofortigen Nutzen schnell verfügbar ist.
Die Inhalationstherapie ist jedoch ein besonders forderndes Dosierungssystem und es beinhaltet eine eigene Gruppe von einzigartigen Entwicklungs- und Leistungsproblemen. Unter diesen Problemen ist eine Besorgnis bezüglich der Genauigkeit und der Wiederholbarkeit der Dosierung. Es muss sichergestellt werden, dass jedes Mal die gleiche Menge des Medikaments verabreicht wird. Die orale Inhalationstherapie muss sich zudem, anders als Pillen, Kapseln und Cremes, nicht nur für die Dosierungsform selbst interessieren, sondern auch für ein Mittel zur Medikamentverabreichung und die Interaktionen zwischen beiden. Man muss nur an nicht rezeptpflichtige Nasensprays denken, um dieses Problem zu verstehen. Wenn jemand eine herkömmliche Quetschflasche drückt, ist es schwierig, jedes Mal die gleiche Kraftmenge aufzuwenden. Bei nur einem geringen Kraftunterschied können Unterschiede in der Menge des verabreichten Medikaments entstehen. Sogar mit den etwas einheitlicheren Sprüh-Applikatoren in Pumpenform können Schwankungen bei der Dosierung auftreten. Während eine derartige Schwankung für gewöhnlich kein Problem bei der Verabreichung von nicht rezeptpflichtigen Nasensprays (OTC) ist, sollte die Schwankung soweit möglich minimiert werden, wenn verschreibungspflichtige Medikamente für derartig ernste Zustände wie Asthma verabreicht werden. Die Gefahren der Überbehandlung oder Unterbehandlung und die Folgen einer derart ungewünschten Abweichung können beträchtlich sein. Das Problem wird sogar noch vielschichtiger, wenn die Größe der Dosen so gering ist, wie sie in der oralen Inhalationstherapie häufig ist.
Um diese Probleme zu mildern, haben Firmen wie die Schering Corporation komplexe und hochgenaue Inhaliersysteme zur Verabreichung von pulverförmigen Medikamenten entwickelt, wie solche in der Internationalen PCT-Veröffentlichung Nr. WO 94/14492, die am 7. Juli 1994 veröffentlicht wurde, beschriebenen, deren Text hier durch Bezugnahme aufgenommen wird. Derartige Inhaliersysteme wurden entworfen, um eine exakte Dosis eines pulverförmigen Medikaments durch Verwendung eines Dosierungsloches einer spezifischen Größe zu dosieren. Das Loch ist vor der Verabreichung vollständig mit einem Medikament gefüllt, und der gesamte Inhalt des Dosierungslochs wird dann dem Patienten durch eine Düse verabreicht. Das Dosierungsloch wird dann für die nächste Dosis erneut gefüllt. Diese Geräte wurden speziell entworfen, um menschliche Fehler und mechanisch bedingte Schwankung bei der Dosierung soweit wie möglich zu beseitigen.
Während solche Geräte einen entscheidenden Fortschritt bei der oralen Inhalationstherapie darstellen, gibt es immer noch einige Umstände, bei denen Probleme verbleiben können. Diese Probleme zentrieren sich oft auf die Eigenschaften des pharmazeutischen Wirkstoffs und ihre Interaktionen mit dem Inhaliergerät. Beispielsweise sind bestimmte Medikamente nicht fließfähig und es kann daher schwierig sein, das Medikament vom Speicher in ein Reservoir, zur Dosierung in ein Dosierungsloch, zur Verabreichung aus dem Inhaliergerät zu bewegen. Andere Medikamente können unter Problemen aufgrund elektrostatischer Aufladung leiden oder können einen unannehmbaren Grad von Kohäsionskräften aufweisen. Derartige Medikamente können "klebrig" sein, sogar in pulverförmiger Form. Diese Medikamente können den Inhalator/Applikator verstopfen, was seine Fähigkeit beeinflusst, die beabsichtigte Menge der Medikation richtig zu dosieren. Solche Pulver können auch an die Düse des Applikators anhaften und dadurch die Menge der Medikation verringern, die tatsächlich verabreicht wird. Dies wird häufig als Blockierung bezeichnet. Arzneimittel können auch flockend sein, was die Handhabung und die Beladung von ausreichend Medikament in ein Dosierungsloch zu einer richtigen Herausforderung macht. Um die Sache noch schlimmer zu machen, können diese und andere physikalische Eigenschaften von verschiedenen pharmazeutischen Wirkstoffen sich innerhalb einer einzigen Materialcharge unterscheiden. Dies kann Ansätze zur Kompensation zunichte machen.
Damit zusammenhängende Probleme können sich auch wegen der kleinen Größe der Partikel ergeben, die im Allgemeinen in der Inhalationstherapie verwendet werden. Die Inhalationstherapie umfasst für gewöhnlich Medikamentpartikel, die in der Größenordnung von 10 μm oder darunter liegen. Dies stellt sowohl ein ausreichendes Eindringen des Medikaments in die Lunge des Patienten als auch eine gute topische Abdeckung sicher. Um für ein angemessenes Verteilen von solchen Medikamenten zu sorgen, muss eine genaue Kontrolle der Größe der Partikel des Medikaments aufrechterhalten werden. Es kann jedoch sehr schwierig sein, mit Pulvern dieser Größe zu arbeiten, besonders wenn kleine Dosierungen benötigt werden. Solche Pulver sind üblicherweise nicht fließfähig und sind für gewöhnlich von leichter, staubiger oder flockiger Art, was Probleme während der Handhabung, Verarbeitung und Lagerung bereitet. Es kann zusätzlich schwierig sein, solche Materialien wiederholt und genau in das Dosierungsloch eines Inhaliergerätes zu laden. So können nicht nur die Eigenschaften des Medikaments sondern auch die gewünschte Größe des aus Teilchen bestehenden Therapeutikums zusammentreffen, um beträchtliche Probleme hinsichtlich der Handhabung und Dosierung zu verursachen.
Ein Verfahren zur Verbesserung der Fähigkeit fein gepulverte Medikamente zu verabreichen, besteht in dem Einschluss von trockenen Arzneimittelträgern, wie beispielsweise trockener Laktose. Es wurde jedoch ermittelt, dass, wenn besonders kleine Dosierungen der Medikation, wie beispielsweise weniger als ungefähr 100 bis 200 μg des Medikaments, benötigt werden, der Einschluss von herkömmlichen Arzneimittelträgern die mit der Verwendung von feinen Medikamentpartikeln in Verbindung stehenden Probleme nicht angemessen kompensieren kann. Zusätzlich haben trockene Arzneimittelträger, wie sie herkömmlich verwendet werden, im Allgemeinen Partikelgrößen, die signifikant größer sind als die Partikelgröße des Medikaments. Unglücklicherweise kann die Verwendung von solch großen Parti keln einen entscheidenden Einfluss auf die Menge des von Dosis zu Dosis verabreichten Medikaments haben. Zusätzlich beginnen die beabsichtigten Vorteile der Verwendung solcher Arzneimittelträger zu schwinden, wenn die Größe der Dosis abnimmt. Daher können die Medikamentblockierung oder das Zurückhalten des Medikaments innerhalb des dosierenden Geräts oder der Inhalationsdüse und andere Handhabungsprobleme ein wachsendes Problem werden.
Alternativ können Medikamentprodukte verarbeitet werden, um Agglomerate oder Pellets zu bilden, die im Allgemeinen fließfähiger und massiger sind. Ein Verfahren zur Agglomeration von Medikamenten wird in der Internationalen PCT-Veröffentlichung Nr. WO 95/09616, veröffentlicht am 13. April 1995, beschrieben. Wie dort beschrieben können Agglomerate von fein verteilten pulverförmigen Medikamenten wie beispielsweise mikronisierten Pulvern mit einer Partikelgröße kleiner als 10 μm hergestellt werden, die keine Bindemittel benötigen. Sie können jedoch mit Arzneimittelträgern gebildet werden. Diese Agglomerate können dann durch einen Inhalator für pulverförmige Medikationen verabreicht werden.
Die Fähigkeit, Partikel ohne ein Bindemittel zu bilden, ist für die Inhalationstherapie bedeutend und kann einen großen Vorteil gegenüber anderen Techniken darstellen, die Wasser oder andere traditionelle Bindemittel bei der Agglomeratbildung verwenden. Agglomerate des reinen Medikaments können für große Vorteile sorgen, wenn Pulver formuliert und gehandhabt werden. Es wurde jedoch gefunden, dass bei Dosierungen von ungefähr 100–200 μg eines Medikaments wie beispielsweise Mometasonfuroat und weniger, Agglomerate des reinen Medikaments Blockierungen erzeugen und die Schwankung der Dosierung ein ernsthaftes Problem sein kann. Sogar in Dosierungssystemen, die entwickelt wurden, um verhältnismäßig größere Dosen von pharmazeutischen Wirkstoffen wie beispielsweise von 400 μg oder mehr bereit zu stellen, können die entstehenden Agglomerate des reinen Medikaments immer noch unter Integritätsproblemen leiden. Diese Agglomerate sind immer noch verhältnismäßig weich und können während der Dosierung zerschlagen werden, wodurch eine Schwankung bei der Dosierung erzeugt wird. Das Material kann auch verhältnismäßig einfach, beispielsweise durch Fallenlassen eines Inhalators aus einer Höhe von ungefähr 4 Fuß zerbrochen werden. Dies würde verfrüht zur Bildung von kleineren Partikeln führen, die viel schwieriger zu handhaben sind. In der Tat sind es die Handhabungsschwierigkeiten der feinen Medikamentpartikel, die an erster Stelle eine Agglomeration notwendig machten.
Wenn Bindemittel enthaltende Agglomerate zu verwenden sind, können solche Agglomerate durch die beispielsweise im US-Patent Nr. 4161516 und im GB-Patent 1520247 beschriebenen Verfahren erzeugt werden, welche die Verwendung von bestimmten bindenden Materialien, einschließlich Wasser, für die Herstellung von Agglomeraten für die orale Inhalation offenbaren. Entsprechend den dort beschriebenen Verfahren wird vor der Agglomeration der Feuchtigkeitsgehalt von bestimmten "selbstagglomerisierenden" oder hygroskopisch mikronisierten Medikamenten erhöht. Nachdem das mikronisierte Pulver auf das gewünschte Wassergehaltsniveau angehoben wurde, wird es agglomeriert. Nicht-hygroskopische Materialien müssen, wie dort beschrieben, mit herkömmlicheren Bindemitteln gebunden werden. Ebenso offenbart die WO 95/05805 ein Verfahren zum Formen von Agglomeraten, wobei eine Mischung von homogenen, mikronisierten Materialien mit Wasserdampf behandelt wird, um jeglichen konvertierbaren amorphen Gehalt zu eliminieren, der sich zu einem späteren Zeitpunkt destabilisieren könnte. Nach Behandlung mit Wasserdampf wird das nun kristalline Material agglomeriert. Diese Anwendung warnt jedoch, dass, wenn die Dampfexponierung nach der Agglomeration durchgeführt wird, das Produkt "in einem Inhalationsgerät nicht verwendbar ist".
Die Wirkung von Feuchtigkeit auf die Eigenschaften bei der Tablettierung von wasserfreier Laktose wird in Sebhatu, Elamin und Ahlneck, "Effect of Moisture Sorption on Tableting Characteristics and Spray Dried (15% Amorphous) Lactose," Pharmaceutical Research, Band 11, Nr. 9, Seiten 1233–1238 (1994) diskutiert. Der Artikel diskutiert jedoch nicht die Bildung von Agglomeraten oder die Herstellung von Agglomeraten, die eine annehmbare "feine Partikelfraktion" hervorbringen, die auch als eine "einatembare Fraktion" bekannt ist, wenn sie als ein Teil einer oralen Inhalationstherapie verabreicht werden.
Der Artikel von Sebhatu et al. verwendet ein Verfahren zur Bestimmung des amorphen Gehaltes, das von T. Sebhatu, M. Angberg und C. Ahlneck, "Assessment of the Degree of Disorder in Crystalline Solids by Isothermal Microcalorimetry", International Journal of Pharmaceutics, Band 104, Seiten 135–144 (1994) ausführlicher beschrieben wird. Eine isothermische Mikrokalorimetrie wird verwendet, um die spezifische Kristallisierungshitze für vollständig amorphe Laktose zu bestimmen, und dann wird der "Prozent Unordnung" (hier für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als "Prozent konvertierbarer amorpher Gehalt" bezeichnet) durch Dividieren der spezifischen Kristallisierungshitze für eine teilweise amorphe Probe durch den vorher für das vollständig amorphe Material gefolgt von Multiplizieren mit 100 bestimmt. Die zum Durchführen dieser Messungen beschriebene Ausrüstung ist für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung zufrieden stellend.
Die WO-A-96/19206 beschreibt eine therapeutische Zubereitung zur Inhalation, die ein Parathyroidhormon optional mit einem Bindemittel in der Form von Aggregaten enthält. Diese Zubereitung wird in der Behandlung von Osteoporose eingesetzt.
Die EP-A-0 441 740 betrifft eine Aggregatformulierung, die mikronisiertes Formoterol und Laktose umfasst, die nach Aggregation Pellets von 50–2000 μm bildet.
Die WO-A-98/31352 beschreibt eine Zusammensetzung aus trockenem Pulver, die ein oder mehrere pharmazeutisch aktive Substanzen und ein Trägersubstrat umfasst, wobei die Formulierung eine geschüttete Schüttdichte von 0,28 bis 0,38 g/ml aufweist. Die Zusammensetzung wird für die Behandlung von respiratorischen Störungen verwendet.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt ein verbessertes Agglomerat und ein Verfahren zur Herstellung desselben zur Verfügung. Die vorliegende Erfindung macht sich absichtlich die Nutzung eines festen Bindemittels in Verbindung mit feinen Medikamentpartikeln und den amorphen Eigenschaften zu Nutze, die dem festen Bindemittel und/oder dem Medikament verliehen werden können. Dies tritt gerade dort ein, wo andere versuchen würden, solche Eigenschaften zu eliminieren. Die vorliegende Erfindung führt auch zu einzigartigen kristallinen Agglomeraten eines ersten Materials und eines festen Bindemittels, die fließfähiger, ausreichend massig und ausreichend stabil sind, um, sogar in sehr geringen Dosierungen gehandhabt, dosiert und verabreicht zu werden. Zur gleichen Zeit ist die interpartikuläre Bindungsstärke der Agglomerate ausreichend zerbrechlich, um es den Agglomeraten zu ermöglichen, während der Verabreichung mittels eines Inhalators auseinander zu brechen, um so eine annehmbar feine Partikelfraktion bereit zu stellen. Alles dies wird im Wesentlichen ohne die Verwendung eines zusätzlichen, herkömmlicheren Bindemittels erreicht.
Im Besonderen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Agglomeraten zur Verfügung, Schritte umfassend, bei denen man:

(a) Partikel von mindestens einem ersten Material und Partikel von mindestens einem Bindemittel bereitstellt, wobei das erste Material einen pharmazeutischen Wirkstoff umfasst und wobei mindestens einer aus der Gruppe aus erstem Material und Bindemittel eine ausgewählte Menge an konvertierbarem amorphen Gehalt aufweist, welcher bei Umsetzung mit atmosphärischer Feuchtigkeit in eine kristalline Form überführt werden kann, wobei der konvertierbare amorphe Gehalt in einer Menge vorliegt, die ausreicht, um die Bildung von Agglomeraten zu ermöglichen;
(b) die Partikel des ersten Materials und das Bindemittel agglomeriert, um Agglomerate zu bilden, während die ausgewählte Menge an konvertierbarem amorphen Gehalt erhalten wird, wobei die Agglomerate zwischen 1% und 50% an konvertierbarem amorphen Gehalt aufweisen; und anschließend
(c) den konvertierbaren amorphen Gehalt in den Agglomeraten atmosphärischer Feuchtigkeit aussetzt, um den konvertierbaren amorphen Gehalt in eine kristalline Form zu überführen.

Das Ergebnis dieses Verfahrens ist die Bildung einer Dosierungsform eines pharmazeutischen Wirkstoffs, die als Teil einer oralen und/oder nasalen Inhalationstherapie nützlich ist, umfassend Agglomerate von Partikeln eines pharmazeutischen Wirkstoffs und Partikeln eines kristallinen festen Bindemittels, wobei die Partikel eine durchschnittliche Partikelgröße von 10 μm oder weniger aufweisen und in einem Gewichts verhältnis von zwischen 100:1 bis 100:500 von dem Medikament zu dem kristallinen Bindemittel vorliegen, wobei die Agglomerate eine durchschnittliche Größe von zwischen 400 und 700 μm, eine Schüttdichte von zwischen 0,2 und 0,4 g/cm³ und eine Brechstärke von zwischen 200 mg und 1500 mg aufweisen.
Das Verfahren beinhaltet die Bereitstellung von Partikeln von mindestens einem ersten Material, im Allgemeinen einen pharmazeutischen Wirkstoff, und Bereitstellung von Partikeln von mindestens einem Bindemittel. Mindestens eines dieser zwei Partikel, das Medikament oder das Bindemittel, beinhalten als Teil davon eine ausgewählte Menge an konvertierbarem amorphen Gehalt, der bei seiner Kristallisierung ausreichend ist, die Bildung von im Allgemeinen kristallinen Agglomeraten zu erlauben. Der vorbestimmte konvertierbare amorphe Gehalt des Bindemittels und/oder des Medikaments ist in der Lage, bei Umsetzung mit atmosphärischer Feuchtigkeit in eine kristalline Form überführt zu werden.
Die Partikel werden anschließend agglomeriert, während die ausgewählte oder vorbestimmte Menge an konvertierbarem amorphen Gehalt erhalten wird. Nachdem die Agglomerierung vollständig ist, wird der konvertierbare amorphe Gehalt innerhalb der Agglomerate mit atmosphärischer Feuchtigkeit umgesetzt und in eine kristalline Form überführt. Unter "kristallin" wird verstanden, dass die Agglomerate der vorliegenden Erfindung immer noch einen gewissen amorphen Gehalt enthalten können, vorherrschend eine nicht-konvertierbare amorphe Phase mit oder ohne einer gewissen Menge an nicht überführtem konvertierbaren amorphen Gehalt. Die Letztere ist zu minimieren. Ohne den Wunsch, an eine bestimmte wissenschaftliche Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass die Überführung des konvertierbaren amorphen Gehalts kristalline Bindungen zwischen den Partikeln erzeugt. Diese Bindungen sind stark genug, um die Integrität der Agglomerate während der Handhabung, Lagerung und Abmessung zu erhalten. Sie sind jedoch weich genug, um durch käuflich erhältliche Inhaliergeräte überwunden zu werden, um so bei der Dosierung eine annehmbar feine Partikelfraktion bereitzustellen.
Es ist ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung, dass die Agglomerate während der Bildung eine bestimmte Menge an konvertierbaren amorphen Gehalt enthalten. "Konvertierbar" bedeutet, dass sich der amorphe Gehalt, wenn er einem bestimmten vorherbestimmten oder ausgewählten Stimulus ausgesetzt wird, von der amorphen zur kristallinen Form umwandeln wird. Dieser konvertierbare amorphe Gehalt kann als Teil des Medikaments, als Teil des Bindemittels oder beides vorliegen. Die Verteilung des amorphen Gehalts in den Partikeln ist im Allgemeinen unwichtig, solange ausreichend konvertierbarer amorpher Gehalt, bevorzugt im Wesentlichen homogen, im ganzen System vorliegt.
Die Tatsache, dass das Bindemittel einen konvertierbaren amorphen Gehalt enthalten kann oder nicht, ist an und für sich nicht wichtig. In derartigen Fällen verleiht das Bindemittel immer noch den sich bildenden Agglomeraten bestimmte vorteilhafte Eigenschaften hinsichtlich ihrer Fähigkeit fließfähig zu sein, ihrer Schüttdichte, ihrer Stärke und der Fähigkeit, Blockierungen zu verzögern.
In einer bevorzugteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Agglomeraten eines pharmazeutischen Wirkstoff zur Verfügung, das die Schritte Bereitstellung von mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoffs mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von kleiner ungefähr 10 μm und mindestens einem Bindemittel beinhaltet. Bevorzugt liegt die Mehrheit des Bindemittels auch als Partikel von weniger als ungefähr 10 μm vor. Im Allgemeinen weist der Binder eine ausgewählte Menge von konvertierbarem amorphen Gehalt auf, die ausreichend ist, die Bildung von Agglomeraten mit dem pharmazeutischen Wirkstoff bei Kristallisierung durch Umsetzen mit atmosphärischer Feuchtigkeit zu ermöglichen. Der nächste Schritt beinhaltet die Bildung einer im Wesentlichen homogenen Mischung der Partikel, während die ausgewählte Menge an konvertierbarem amorphen Gehalt erhalten wird. Die Mischung wird dann agglomeriert, während die ausgewählte Menge von amorphem Gehalt nach wie vor erhalten wird. Letztlich wird der konvertierbare amorphe Gehalt des Bindemittels und/oder des Medikaments innerhalb der Agglomerate durch Umsetzen mit atmosphärischer Feuchtigkeit in die kristalline Form umgewandelt. Die entstehenden Agglomerate sind fließfähig und durch Brücken oder Bindungen zwischen den Partikeln, wie beispielsweise zwischen dem pharmazeutischen Wirkstoff und dem Bindemittel (oder sogar zwischen den Partikeln des Bindemittels selber), gekennzeichnet, die stark genug sind, um Handhaben zu widerstehen, aber schwach genug, die Verabreichung einer annehmbar feinen Partikelfraktion von freien Partikeln des pharmazeutischen Wirkstoffs zu ermöglichen.
Das Ergebnis dieses bevorzugten Aspektes der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung einer als Teil einer oralen und/oder nasalen Inhalationstherapie nützlichen Dosierungsform eines pharmazeutischen Wirkstoffs. Die Dosierungsform beinhaltet Agglomerate von Partikeln des pharmazeutischen Wirkstoffs und Partikeln des kristallinen Bindemittels. Die Partikel haben bevorzugt eine durchschnittliche Partikelgröße von 10 μm oder weniger.
Das Verhältnis von Medikament zu Bindemittel in dem Agglomerat kann abhängig von der zu verabreichenden Menge des Medikaments, der gewünschten feinen Partikelfraktion und der Menge und der relativen Verteilung des konvertierbaren amorphen Gehalts, der als Teil des Medikaments und/oder des Bindemittels vorliegt, sehr weit variieren. Tatsächlich kann das Verhältnis von Medikament zu Bindemittel im Bereich von ungefähr 1000:1 bis 1:1000 (Medikament:Bindemittel) reichen. Bevorzugt liegen das Medikament und das Bindemittel jedoch in einem Verhältnis von zwischen 100:1 bis 1:500 und noch bevorzugter zwischen 100:1 und 1:300 vor.
Die Agglomerate liegen im Allgemeinen bei Größen von zwischen ungefähr 100 bis ungefähr 1500 μm und einer durchschnittlichen Größe von zwischen 300 und 1000 μm. Die Schüttdichte der entstehenden Agglomerate liegt zwischen ungefähr 0,2 und ungefähr 0,4 g/cm³. Bevorzugt reicht das Verhältnis von Medikament zu Bindemittel von zwischen ungefähr 20:1 bis ungefähr 1:20 und am bevorzugtesten von 1:3 bis 1:10. Die Agglomerate haben bevorzugt auch eine Durchschnittsgröße von zwischen ungefähr 300 und ungefähr 800 μm und bevorzugter zwischen ungefähr 400 und ungefähr 700 μm.
In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Zwischenagglomerat zur Verfügung gestellt, das nützlich zur Herstellung einer fließfähigen kristallinen Agglomeratdosierungsform eines pharmazeutischen Wirkstoffs ist. Das Zwischenagglomerat beinhaltet Partikel eines pharmazeutischen Wirkstoffs und Partikel eines Bindemittels, bevorzugt wasserfreier Laktose. Die Binder- und/oder die Medikamentpartikel beinhalten eine ausgewählte Menge an konvertierbarem amorphen Gehalt, die ausreichend ist, um die Bildung von kristallinen Agglomeraten bei Umsetzung mit einem ausgewählten Stimulus zu ermöglichen. Die Partikel des pharmazeutischen Wirkstoffs und die Partikel des Binders haben eine durchschnittliche Partikelgröße von ungefähr 10 μm oder weniger, und jedes wird in einem Verhältnis von zwischen ungefähr 100:1 und ungefähr 1:500 und bevorzugter zwischen ungefähr 100:1 und ungefähr 1:300 bereitgestellt. Die entstehenden Agglomerate reichen in der Größe von zwischen ungefähr 100 μm bis ungefähr 1500 μm und weisen eine durchschnittliche Größe von zwischen 300 und 1000 μm auf.
Ihre Schüttdichte reicht im Allgemeinen von zwischen ungefähr 0,2 und ungefähr 0,4 g/cm³.
Diese Zwischenagglomerate sind zu schwach, um normaler Handhabung zu widerstehen, und sind deshalb für eine Dosierungsform nicht geeignet. Sie haben auch eine verhältnismäßig hohe Rate von Blockierungen in der Düse eines Inhalators. Derartige Agglomerate sind auch nicht stabil. Mit der Zeit werden sie sich in einer unkontrollierten Weise in eine kristalline Form überführen. Dies ergibt einen höheren Grad von Schwankung bezüglich der Bindungsstärke und Dosierungseinheitlichkeit. Diese amorphen Agglomerate sind jedoch sehr nützlich bei der Bildung von kristallinen Dosierungsformen, bei denen zumindest im Wesentlichen der gesamte konvertierbare amorphe Gehalt bei Umsetzung mit einem ausgewählten Stimulus in eine kristalline Form überführt wird.
Ein besonders bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zum Sicherstellen eines höheren Niveaus der Dosierungseinheitlichkeit für jede kleine Dosis von oral inhalierten pharmazeutischen Wirkstoffen oder Medikamenten (ungefähr 400 μg des Medikaments oder weniger). Das Verfahren beinhaltet Dosieren einer Dosis eines agglomerierten pharmazeutischen Wirkstoffs, wie früher beschrieben, und Verabreichung dieser Dosis des agglomerierten pharmazeutischen Wirkstoffs in einen Patienten, der sie benötigt.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine dosierte Dosis eines pharmazeutischen Wirkstoffs zur Verfügung, die geeignet ist zur Verabreichung durch orale Inhalationstherapie. Die dosierte Dosis kann bezüglich der Größe weit variieren; indem sie bis ungefähr 50000 μg des pharmazeutischen Wirkstoffs pro Inhalation einschließt. Die Fähigkeit, einem derartig weiten Bereich von Dosierungsmengen Rechnung zu tragen, ist das direkte Ergebnis der Vorteile, die von der Verwendung der vor liegenden Erfindung beim Herstellen von Agglomeraten herrührt. Die vorliegende Erfindung ist jedoch im Zusammenhang mit sehr kleinen Dosierungen am nützlichsten, die bis zu ungefähr 400 μg von aus Teilchen bestehenden pharmazeutischem Wirkstoff mit Laktose-Bindemittel als dem Rest beinhalten. Noch ausdrücklicher enthält die Dosis ungefähr 100 μg des pharmazeutischen Wirkstoffs oder weniger. Es sind diese kleinen Dosierungsmengen, welche die Anspruchsvollsten der Dosierungsformen sind.
Orale Inhalation eines pharmazeutischen Wirkstoffs kann, wie bereits erwähnt, anspruchsvoll sein, nicht nur für die Dosierungsausrüstung, sondern auch für die Formulierungen. Die Dosierungsform scheint gleichzeitig eine Anzahl von Kriterien erfüllen zu müssen, von denen bei vielen gedacht wird, dass sie sich gegenseitig ausschließen. Zum Beispiel ist es sehr wichtig, dass die Agglomerate in einer hochgradig wiederholbaren, einheitlichen Weise mit sehr wenig Schwankung hinsichtlich der Größe, dem Medikamentgehalt und der Bindungsstärke zwischen den Partikeln gebildet werden. Die Agglomerate müssen auch ausreichend fest sein, damit es möglich ist, sie zu bearbeiten, zu sieben, abzurunden und anderweitig zu manipulieren, ohne dass sie auseinanderfallen. Gleichzeitig müssen die Agglomerate ausreichend schwach sein, damit es ihnen möglich ist, während der Inhalation auseinanderzufallen, und im möglichen Ausmaß kleine, freie Partikel des Medikaments in einer Weise hervorzubringen, die therapeutisch wirksam ist. In einem anderen Beispiel müssen die Agglomerate ausreichend fließfähig sein, um es ihnen zu ermöglichen, in einen Inhalator geladen zu werden, und durch den Inhalator dosiert zu werden und mit so wenig Rückstand, der zurückgehalten wird, wie möglich, verabreicht zu werden. Die Bildung von Agglomeraten aus von Natur aus fließfähigen Materialien kann jedoch schwierig sein.
Einer der interessantesten Aspekte der vorliegenden Erfindung ist die Erkenntnis, dass es weder möglich noch notwendig ist, das Gleichgewicht zwischen diesen oft widersprechenden Leistungskriterien einzuhalten. Stattdessen verwendet die Erfindung bestimmte Eigenschaften, wenn derartige Eigenschaften vorteilhaft sind. Das Agglomerat wird gerade dann, wenn diese gleichen Merkmale zu Belastungen werden würden, grundlegend verändert, um solche Eigenschaften vollständig zu eliminieren. An ihrer Stelle wird ein neues kristallines Agglomerat realisiert. Dieses neue Agglomerat behält keine dieser Eigenschaften des früheren Agglomerats zurück, die für die Agglomeratbildung nützlich, für die Handhabung, Abmessung und Verabreichung jedoch abträglich waren.
Stattdessen sind die neuen Agglomerate nach Überführung des konvertierbaren amorphen Gehalts des Bindemittels und/oder des Medikaments fließfähig und sehr einheitlich hinsichtlich der Agglomeratgröße und Größenverteilung. Weiterhin sind die Agglomerate ausreichend rau, um es ihnen zu ermöglichen, ohne die negativen Folgen, die im Stand der Technik gefunden werden, gehandhabt, dosiert und sogar fallen gelassen zu werden, während sie sich in einem Inhalator befinden. Zur gleichen Zeit kann, wenn sie in Verbindung mit einem Inhalator verwendet werden, das ausreichend Kraft erzeugen kann, die strukturelle Integrität dieser rauen Agglomerate ausreichend gestört werden, um so eine annehmbar feine Partikelfraktion bereitzustellen.
Daher wird in Übereinstimmung mit einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ein kristallines Agglomerat eines Medikaments mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 10 μm oder weniger und Partikeln eines Bindemittels bereitgestellt. Diese Partikel sind als ein Ergebnis der Überführung eines Teils einer konvertierbaren amorphen Region von entweder dem Medikament, dem Bindemittel oder beidem miteinander verbunden. Kein zusätzliches Bindemittel. Diese Agglomerate werden in Verbindung mit einem nasalen oder oralen Inhalator be reitgestellt, der so konfiguriert ist, dass er eine feine Partikelfraktion von Medikamentpartikeln von mindestens 10% bereitstellt. Im Allgemeinen haben die Agglomerate, die entstehen, eine Brechstärke von zwischen ungefähr 50 mg und ungefähr 5000 mg. Bevorzugter haben die kristallinen Agglomerate in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung eine Brechstärke von zwischen ungefähr 200 mg und ungefähr 1500 mg. Daher wird der zum Dosieren dieser Agglomerate verwendete Inhalator als ein Minimum eine ausreichende Stärke zum Überwinden der inhärenten Stärke der Agglomerate bereitstellen müssen, so dass dies zu einer feinen Partikelfraktion von mindestens ungefähr 10% oder mehr führt. Dies bedeutet, dass mindestens 10% des Medikaments zu einer feinen Partikelfraktion von Partikeln mit einer Größe von 6,8 μm oder weniger reduziert wird. Es sollte nicht überraschend sein, dass, wenn ein Inhalator konfiguriert ist, mindestens eine 10%ige feine Partikelfraktion des Medikaments bereitzustellen, wenn die Agglomeratstärke 5000 mg beträgt, der gleiche Inhalator eine viel größere feine Partikelfraktion bereitstellen wird, wenn er in Verbindung mit Agglomeraten in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendet wird, die eine Stärke von z.B. 500 mg haben.
Es wurde auch gefunden, dass es durch Bereitstellung eines Bindemittels mit einem ähnlichen Bereich von Partikelgrößen verglichen mit der Partikelgröße der Partikel des Medikaments möglich ist, eine im Wesentlichen homogene Verteilung des Medikaments in jeder dosierten Dosis zu erhalten, sogar wenn die dosierte Dosis des Medikaments so klein wie ungefähr 400 μg oder weniger ist.
Zusammenfassend wurde herausgefunden, dass man durch Überführung des amorphen Gehalts des Bindemittels oder des Medikaments in eine kristalline Form innerhalb des vorgeformten Agglomerats gewünschte Eigenschaften verleihen kann, wenn die Agglomeration einmal vollständig ist. Wenn der amorphe Gehalt des Agglomerats in die kristalline Form überführt wird, werden die Agglomerate stabil. Sie sind tatsächlich weniger empfindlich gegenüber Faktoren wie beispielsweise Feuchtigkeit und Temperatur. Das kristalline Material ist auch fließfähig und zeigt reduzierte Blockierung bezogen auf die gleichen Agglomerate vor der Überführung. Es lässt sich leichter in ein Dosierungsloch laden und daraus auslehren, und sorgt daher für gleichbleibende Abmessung. Dies gekoppelt mit hoher Stabilität und Homogenität macht gleichbleibendes Dosieren von sehr kleinen Dosen möglich.
So wurde herausgefunden, dass es durch die vorliegende Erfindung möglich ist, Materialien, die zur Agglomerierung hervorragend geeignet sind, gerade dann bereitzustellen, wenn es notwendig ist, solche Materialien zu agglomerieren, und es auch möglich ist, Agglomerate zu erzeugen, die zur Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen mittels eines oralen Inhalationssystems hervorragend geeignet sind.
Ein anderer wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Wechsel in der herkömmlichen Wahrnehmung des amorphen Gehalts von Partikeln. Die Industrie hat lange von dem amorphen Charakter gewusst, der bestimmten Materialien durch solche Verfahren wie dem Mikronisieren, Sprühtrocknen, Gefriertrocknen und Kugelmahlen verliehen wurden. Ein gewisser Grad von amorphem Charakter wird unvermeidbar Materialien verliehen, wenn die Partikelgröße durch Verwendung solcher Techniken verringert wird. Wegen der Schwankung, die von solchen amorphen Materialien herrühren kann, hat die Industrie jedoch lange einen Weg gesucht, die Bildung von amorphem Gehalt während der Mikropartikelbildung zu minimieren oder zu eliminieren.
Tatsächlich ist das der wesentliche Punkt in der WO 95/05805. Diese PCT-Anmeldung versucht soweit wie möglich, ei ne homogene Mischung von Partikeln mit so gleichförmigen Eigenschaften wie möglich zu bilden, um so die Bildung von Agglomeraten sicherzustellen, die eine genauer kontrollierte Größe aufweisen. Die Theorie scheint die zu sein, dass wenn man eine Homogenität hinsichtlich der Partikelgröße, Partikelmischung und Kristallinität sicherstellen kann, es einfacher ist, die entstehende Größe und Zusammensetzung der Agglomerate zu kontrollieren. Daher wird zu den Partikeln vor der Agglomeration Feuchtigkeit gegeben, um sicherzustellen, dass ihr gesamter konvertierbarer amorpher Gehalt in die kristalline Form überführt wird.
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wurde jedoch gefunden, dass der amorphe Charakter des Medikaments und/oder des Bindemittels zum Vorteil des Formulierenden ausgenutzt werden kann. Durch Verwendung des amorphen Gehalts der Mischung als das Bindemittel kann man die Notwendigkeit zusätzlicher Bindemittel ausschließen. Dies kann jedoch nur durchgeführt werden, wo die Agglomerierung vor der Umsetzung mit signifikanten Mengen atmosphärischer Feuchtigkeit erfolgt. Wenn die Partikel einmal Feuchtigkeit ausgesetzt wurden, wird die Überführung des konvertierbaren amorphen Gehaltes eine Festkörperagglomerierung und eine Bildung von direkten interkristallinen Verbindungen verhindern.
Zudem wurde gefunden, dass das bloße Verleihen eines derartigen amorphen Gehaltes auf Partikel nicht ausreichend ist. Sicherlich war dies für mikronisierte Medikamente lange bekannt. Wegen der natürlichen Stabilität von vielen Medikamenten können diese jedoch nicht einfach in kristalline Agglomerate überführt werden, wie hier diskutiert wurde. Es wurde eher beobachtet, dass durch das Verleihen einer bestimmten Menge von amorphem Charakter auf ein Bindemittel, einem Bindemittel, das in der Lage ist, einfach in eine kristalline Form rücküberführt zu werden, die Vorteile der vorliegenden Erfin dung realisiert werden können. Es wurde entdeckt, dass die Verwendung eines festen metastabilen Materials als ein Bindemittel Vorteile bereitstellt, sowohl wenn das Bindemittel in seiner amorphen Form vorliegt, als auch wenn es in seiner kristallinen Form vorliegt, solange die verschiedenen Formen bewusst zur rechten Zeit verwendet werden.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist ein Graph, der die Wasseraufnahme von Agglomeraten der vorliegenden Erfindung darstellt, wenn diese mit Feuchtigkeit umgesetzt werden, bevor und nachdem sie einer Überführung ausgesetzt waren.
2 ist ein Blockdiagramm, das ein Herstellungsschema für Agglomerate aus entweder Laktose allein oder Mometasonfuroat und Laktose darstellt.
3 ist ein Graph, der die Ergebnisse eines 122 cm (48 inch)-Falltests darstellt, wobei o Inhalator 1 ist, ⦁ Inhalator 2 ist, ∇ Inhalator 3 ist,
Inhalator 4 ist, ☐ Inhalator 5 ist, ∎ Inhalator 6 ist, Δ Inhalator 7 ist,
Inhalator 8 ist, ♢ Inhalator 9 ist, ♦ Inhalator 10 ist.
4 ist ein Graph, der die Ergebnisse einer Kontrolle für einen 122 cm (48 inch)-Falltest darstellt, wobei o Inhalator 1 ist,
Inhalator 2 ist, ∇ Inhalator 3 ist,
Inhalator 4 ist, ☐ Inhalator 5 ist, ∎ Inhalator 6 ist, ∆ Inhalator 7 ist,
Inhalator 8 ist, ♢ Inhalator 9 ist, ♦ Inhalator 10 ist.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein Agglomerat eine gebundene Masse von kleinen Partikeln. Die Agglomerate schließen mindestens ein erstes Material und mindestens ein Bindemittel ein. Das erste Material kann in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung alles sein, da die vorliegende Erfindung tatsächlich sehr breit verwendet werden kann, um fließfähige Agglomerate für jede Anwendung einschließlich Medizin, Kosmetik, Nahrungsmittel und Aromastoffe und dergleichen herzustellen. Das erste Material ist jedoch bevorzugt ein pharmazeutischer Wirkstoff, der einem Patienten zu verabreichen ist, der eine Behandlung benötigt. Der pharmazeutische Wirkstoff kann als Vorbeugung prophylaktisch oder im Verlauf eines medizinischen Zustands als eine Behandlung oder Kur verabreicht werden.
Am bevorzugtesten ist der pharmazeutische Wirkstoff oder das Medikament in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung ein Material, das in der Lage ist, in Form eines trockenen Pulvers in das respiratorische System einschließlich der Lungen verabreicht zu werden. Beispielsweise könnte ein Medikament in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verabreicht werden, so dass es durch die Lungen in den Blutstrom absorbiert wird. Bevorzugter ist der pharmazeutische Wirkstoff jedoch ein pulverförmiges Medikament, das wirksam ist, einige Zustände der Lungen oder des respiratorischen Systems direkt und/oder topisch zu behandeln. Besonders bevorzugte pharmazeutische Wirkstoffe in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung beinhalten ohne Einschränkung Corticosteroide wie beispielsweise: Mometasonfuroat; Beclomethasondipropionat; Budesonid; Fluticason; Dexamethason; Flunisolid; Triamcinolon; (22R)-6α,9α-Difluoro-11β,21-dihydroxy-16α,17α-propylmethylendioxy-4-pregnen-3,20-dion; Tipredan und dergleichen. β-Agonisten (einschließlich β₁- und β₂-Agonisten) einschließlich ohne Beschränkung Salbutamol (Alburetol), Terbutalin, Salmeterol und Bitolterol können ebenfalls verabreicht werden. Formoterol (auch als Eformeterol bekannt) z.B. als das Fumarat oder Tartrat, ein hochgradig selektiver, lang anhaltender β₂-adrenerger Agonist mit bronchospasmolytischer Wirkung, ist in der Behandlung von reversiblen obstruktiven Lungenerkrankungen unterschiedlicher Genese, besonders bei asthmatische Zuständen, wirksam. Ein anderer lang wirkender Agonist, der in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verabreicht werden kann, ist als TA-2005 bekannt, chemisch identifiziert als 2(1H)-Quinolinon, 8-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-monohydrochlorid, [R-(R*,R*)]- identifiziert auch durch die Registriernummer 137888-11-0 des Chemical Abstract Service und offenbart im US-Patent Nr. 4,579,854. Anticholinergika wie beispielsweise Ipratropiumbromid und Oxitropiumbromid können verwendet werden. So können auch Natriumcromoglycat, Nedocromilnatrium und Leukotrien-Antagonisten wie beispielsweise Zafirlukast und Pranlukast verwendet werden. Bambuterol (z.B. als Hydrochlorid), Fenoterol (z.B. Hydrobromid), Clenbuterol (z.B. als Hydrochlorid), Procaterol (z.B. als Hydrochlorid) und Broxaterol sind hochgradig selektive β₂-adrenerge Agonisten (, die) verabreicht werden können. Einige dieser Verbindungen könnten in der Form von pharmazeutisch verträglichen Estern, Salzen, Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, oder als Solvate von solchen Estern oder Salze, soweit vorhanden, verabreicht werden. Auch soll der Begriff sowohl beide racemische Mischungen als auch ein oder mehrere optische Isomere bezeichnen. Das Medikament in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung kann auch ein inhalierbares Protein oder ein Peptid sein, wie beispielsweise Insulin, Interferone, Calcitonine, Parathryroidhormone, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor und dergleichen. "Medikament", wie hier verwendet, kann sich auf eine einzelne pharmazeutisch wirksame Art oder auf Kombinationen von jeden zwei oder mehreren beziehen, wobei ein Beispiel einer nützlichen Kombination eine Dosierungsform ist, die sowohl ein Corticosteroid als auch einen β-Agonisten beinhaltet. Ein bevorzugter pharmazeutischer Wirkstoff für die Verwendung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung ist Mometasonfuroat.
Um in der Lunge oder den oberen/unteren Luftwegen topisch wirksam zu sein, ist es wichtig, dass der pharmazeutische Wirkstoff als Partikel von ungefähr 10 μm oder weniger verabreicht wird. Siehe „Task Group on Lung Dynamics, Deposition and Retention Models For Internal Dosimetry of the Human Respiratory Tract", Health Phys., 12, 173, 1966. Die Fähigkeit einer Dosierungsform, tatsächlich freie Partikel dieser Partikel mit therapeutisch wirksamer Größe zu verabreichen, ist die feine Partikelfraktion. Die feine Partikelfraktion ist deshalb ein Maß für den Prozentsatz von gebundenen Medikamentpartikeln, die als freie Partikel des Medikaments freigesetzt werden, die während der Verabreichung eine Partikelgröße unter einem bestimmten Schwellenwert aufweisen. Die feine Partikelfraktion kann durch Verwendung eines Mehrstufen-Flüssigkeitsimpingers, hergestellt von Copley Instruments (Nottingham) LTD unter Verwendung der Protokolle des Herstellers gemessen werden. In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung beträgt eine annehmbar feine Partikelfraktion mindestens 10 Gewichts-% des Medikaments, die als freie Partikel verfügbar gemacht werden und, gemessen bei einer Flussrate von 16 l/min, eine aerodynamische Partikelgröße von 6,8 μm oder weniger aufweisen.
Die Menge des verabreichten Medikaments wird aufgrund einer Anzahl von Faktoren, einschließlich, ohne Beschränkung, des Alters, des Geschlechts, des Gewichts, des Zustands des Patienten, des Medikaments, des Verlaufs der Krankheit, der Anzahl der Dosen pro Tag und dergleichen, schwanken. Für Mometasonfuroat wird die Menge des pro Dosis beispielsweise per Inhalation verabreichten Medikaments im Allgemeinen von ungefähr 10,0 μg bis ungefähr 10000 μg reichen. Dosen von 25 μg, 50 μg, 75 μg, 100 μg, 125 μg, 150 μg, 175 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 400 μg und/oder 500 μg sind bevorzugt.
Das Medikament kann, wie hier diskutiert, etwas oder den gesamten konvertierbaren amorphen Gehalt der Agglomerate einschließen.
Das Bindemittel kann in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung jede Substanz sein, die in oder reduziert auf eine Partikelgröße bereitgestellt werden kann, die ungefähr deckungsgleich ist mit der Größe der Partikel des pharmazeutischen Wirkstoffs, wie zuvor beschrieben. Beispielsweise werden Agglomerate von wasserfreiem Mometasonfuroat USP bevorzugt mit Partikeln von mindestens 80% ≤ 5 μm und mindestens 95 ≤ 10 μm (gemessen durch Volumenverteilung) bereitgestellt. Das Bindemittel, beispielsweise wasserfreie Laktose NF, wird mit Partikeln von mindestens 60% ≤ 5 μm, mindestens 90% unter 10 μm und mindestens 95% ≤ 20 μm bereitgestellt. Die durchschnittliche Partikelgröße ist für beide ungefähr die gleiche und geringer als 10 μm.
Wenn er in einer kristallinen Form vorliegt, d.h. wenn der gesamte oder beinahe der gesamte konvertierbare amorphe Gehalt des Bindemittels in eine kristalline Form überführt wurde, muss der Binder stabil sein, in der Lage sein, ein Agglomerat zu unterstützen und zu erhalten, und Partikel des pharmazeutischen Wirkstoffs binden, so dass diese als eine feine Partikelfraktion von Partikeln freigesetzt werden können. Der Binder muss dem kristallinen Agglomerat auch einen gewünschten Bereich von Eigenschaften verleihen, einschließlich Schüttdichte, Stärke, einem fließfähigen Charakter und Lagerstabilität.
Bevorzugt wird der konvertierbare amorphe Gehalt des Bindemittels, sofern es tatsächlich einiges von dem oder den ge samten konvertierbaren amorphen Gehalt des Agglomerats enthält, sich von seiner amorphen Form in seine kristalline Form nach Umsetzen mit einem ausgewählten oder vorherbestimmten Stimulus wie beispielsweise atmosphärischer Feuchtigkeit in der Form von Feuchte umwandeln. Jedoch können auch Materialien, die alle der vorangehenden Kriterien erfüllen und sich als Reaktion auf andere ausgewählte Stimuli wie beispielsweise Temperatur, Strahlung, Lösungsmitteldampf und dergleichen umwandeln, verwendet werden. Bevorzugte Bindemittel schließen Polyhydroxyaldehyde, Polyhydroxyketone und Aminosäuren ein. Bevorzugte Polyhydroxyaldehyde und Polyhydroxyketone sind hydrierte und wasserfreie Saccharide, einschließlich, ohne Beschränkung, Laktose, Glucose, Fructose, Galaktose, Trehalose, Saccharose, Maltose, Raffinose, Mannitol, Melezitose, Stärke, Xylitol, Mannitol, Myoinositol, ihre Derivate und dergleichen.
Besonders bevorzugte Aminosäuren schließen Glycin, Alanin, Betain und Lysin ein.
Wenn das Medikament vollständig kristallin ist, oder wenn er nur nicht-konvertierbaren amorphen Gehalt enthält, muss das Bindemittel den gesamten amorphen Gehalt das Agglomeratsystems bereitstellen und umgekehrt. Weder das Bindemittelmaterial noch das Medikament müssen natürlicherweise solch einen amorphen Gehalt aufweisen, solange ihnen ein derartiger amorpher Gehalt reversibel verliehen werden kann.
Es ist möglich, dass das Medikament, das Bindemittel oder beide einen bestimmten Prozentsatz an amorphem Gehalt enthalten, der bei den Bedingungen des Benutzen und Lagerns, als auch wenn der ausgewählte Stimulus appliziert wird, nicht-konvertierbar oder stabil ist. Dieser stabile amorphe Gehalt ist nicht Teil des vorangehend diskutierten konvertierbaren amorphen Gehaltes. Wie es im Allgemeinen der Fall ist, weist dieser stabile amorphe Gehalt eine gewisse Rolle bei der in terpartikulären Bindung auf. Jedoch wird er nicht zu dem interpartikulären Binden beitragen, das aus der Überführung zwischen amorphen und kristallinen Materialien in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung herrührt.
Daher wird in bestimmten Formulierungen, wie denen, die z.B. Mometasonfuroat verwenden, der gesamte konvertierbare amorphe Gehalt durch das Bindemittel beigetragen. An sich muss genügend Bindemittel bereitgestellt werden, um genügend konvertierbaren amorphen Gehalt zum Agglomeratsystem beizutragen. Jedoch kann es mit anderen Medikamenten wie beispielsweise Albuterolsulfat, das selbst konvertierbaren amorphen Gehalt enthalten kann, möglich sein, einen Binder ohne amorphen Gehalt zu verwenden, oder eine Mischung eines Bindemittels, der nur einen gewissen niedrigeren Prozentsatz an amorphen Gehalt enthält, zusammen mit Albuterol zu verwenden. Zu viel konvertierbarer amorpher Gehalt kann zu Agglomeraten führen, die zu eng gebunden sind, um die gewünschte feine Partikelfraktion zu hervorzubringen. Generell sollte die Menge des amorphen Gehalts in dem System von zwischen ungefähr 1 bis ungefähr 50 Gewichts-% und bevorzugter zwischen ungefähr 3 und 30 Gewichts-% reichen. Am bevorzugtesten wird die Menge des konvertierbaren amorphen Gehaltes in dem System von zwischen ungefähr 5 bis ungefähr 25 Gewichts-% reichen. Selbstverständlich ist es gleichermaßen akzeptabel, den amorphen Gehalt von entweder dem Bindemittel oder dem Medikament individuell in Bezug auf den Prozentsatz des amorphen Gehaltes in dem System zu charakterisieren. Daher wird der gesamte konvertierbare amorphe Gehalt in dem System 10 Gewichts-% betragen, wenn der Binder den gesamten konvertierbaren amorphen Gehalt enthält und wenn der Binder einen 20%igen amorphen Gehalt enthält und in einem 1:1-Gewichtsverhältnis mit dem Medikament bereitgestellt wird.
Ein gewisser konvertierbarer amorpher Charakter kann bestimmten Materialien im Verlauf der Verringerung ihrer Partikelgröße verliehen werden. So ist es möglich, wenn z.B. wasserfreie Laktose in einem Mikronisierer wie beispielsweise dem MICRON-MASTER^® Jet-Pulverisierer, erhältlich von der Jet Pulverizer Co., Palmyra, New Jersey, mikronisiert wird, nicht nur Partikel der gewünschten Größe zu erhalten, sondern auch eine gewisse Menge an amorphen Gehalt zu verleihen. Dies kann auch durch Verwendung anderer traditioneller Mikropartikelerzeugender Geräte, wie beispielsweise Mahlen, Sprühtrocknen oder Kugelmahlen erreicht werden. Siehe Briggner, Buckton, Bystrom und Darcy, "The use of isothermal microcalorimetry in the study von changes in crystallinity induced during the processing of powders," International Journal of Pharmaceutics, 105 (1994), S. 125–135. Wo andere versucht haben, den Grad des erzeugten amorphen Gehaltes zu verringern, und diesen amorphen Gehalt als unglücklichen, aber im Allgemeinen unvermeidbaren Nebeneffekt der Partikelgrößenverringerung betrachtet haben, versucht die vorliegende Erfindung jedoch eine bestimmte Menge an amorphen Gehalt zu fördern.
Die vorliegende Erfindung strebt auch danach, diesen amorphen Charakter des Bindemittels und/oder des Medikaments zu kontrollieren und bis zu einem spezifizierten Zeitpunkt während des Agglomerationsverfahrens zu erhalten. Zu diesem Zweck werden bestimmte Schritte unternommen, um eine ausgewählt Menge an amorphem Charakter zu verleihen und den amorphen Charakter des Bindemittels und/oder des Medikaments zu erhalten. Wenn beispielsweise wasserfreie Laktose wie vorangehend diskutiert durch Verwendung eines Jet-Pulverisierers pulverisiert wird, wird die Pulverisierung unter beträchtlichem Druck von beispielsweise zwischen ungefähr 50 und ungefähr 120 psig (3,45 bis 8,27 × 10⁵ N/m²) ausgeführt. Ungefähr 80–100 psig (5,51 bis 6,89 × 10⁵ N/m²) sind bevorzugt. Der Einsatz von derartig hohen Drucken führt zu einer besonders heftigen Parti kelbildungsumgebung und erhöht im Allgemeinen die Menge des amorphen Gehaltes. Zusätzlich verwenden die Anmelder bevorzugt trockenkomprimiertes Stickstoffgas, um das Bindemittel zu pulverisieren, da die Anmelder entdeckt haben, dass das Umsetzen des amorphen Gehaltes mit Feuchtigkeit während der Partikelbildung dazu führen kann, dass der amorphe Gehalt verfrüht zurück in eine kristalline Form überführt wird.
Natürlich ist es auch möglich, eine amorphe Oberfläche auf Partikel eines Bindemittels und/oder Medikaments zu übertragen, die schon die richtige Partikelgröße aufweisen, oder Partikel zu verwenden, die inhärent amorph sind und in eine kristalline Form überführt werden können.
Wenn einmal ausreichend konvertierbarer amorpher Gehalt vorliegt, muss dieser amorphe Charakter bis zu solch einer Zeit erhalten werden, zu der es wünschenswert ist, die Partikel in vollständig kristalline Form zu überführen. Für Bindemittel oder Medikamente, wie beispielsweise Laktose, die gegenüber Feuchtigkeit empfindlich sind, kann dies durch Verarbeiten und Lagern unter Bedingungen mit geringer Feuchte erreicht werden.
Bevorzugt werden die mikronisierten Materialien nachfolgend unter Bedingungen von weniger als ungefähr 30% relativer Feuchtigkeit ("RF") und bevorzugter von weniger als 20% RF bei 21°C gelagert und/oder weiterverarbeitet. Damit ist gemeint, dass die mikronisierten Materialien bei einem Gehalt an atmosphärischer Feuchtigkeit verarbeitet und gelagert werden, der dem einer Atmosphäre von 30% RF bei 21°C oder weniger entspricht. Die exakten Mengen von in der Atmosphäre bei verschiedenen Temperaturen vorliegender Feuchtigkeit können aus der Tabelle 5.27 "Mass of Water Vapor in Satureted Air" auf Seite 5150 von John a. Dean „Lange's Handbook of Chemistry", Vierzehnte Auflage, McGraw-Hill, Inc. New York (1992) entnom men werden. Es ist besonders bevorzugt, jedes Material, das konvertierbaren amorphen Gehalt enthält, unter Feuchtigkeitsbedingungen von weniger als 10% RF bei 21°C und am bevorzugtesten so nahe wie möglich bei 0% relativer Feuchtigkeit zu lagern. Jegliches Verarbeiten kann bei jeder Temperatur durchgeführt werden. Das Verarbeiten wird jedoch für gewöhnlich am günstigsten zwischen 0°C und 38°C durchgeführt.
Allgemein kann jedes Verfahren zur Agglomeration des Bindemittels und des pharmazeutischen Wirkstoffs, das ohne ein verfrühtes Umwandeln des amorphen Gehaltes des Bindemittels in eine kristalline Form angewendet werden kann, und das nicht die Verwendung eines zusätzlichen Bindemittels erfordert, in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung praktiziert werden. Aus diesem Grund kann man generell das in dem bereits erwähnten US-Patent Nr. 4161516 offenbarte Agglomerierungsverfahren nicht praktizieren, da Wasser und/oder Feuchtigkeit als ein Bindemittel vor der Agglomerierung zugegeben werden. Dies würde die verfrühte Überführung von etwas oder dem gesamten amorphen Gehalt in eine kristalline Form verursachen, was tatsächlich die Agglomeratbildung verzögern und zu Schwankungen führen würde. Diese Schwankung könnte auch die Bildung von Agglomeraten verursachen, die zu hart und zu stark sind. Auch wenn solche Agglomerate durch Verwendung eines Inhalators, der eine besonders starke Dispensionswirkung bereitstellt, verabreicht werden, könnten diese Agglomerate keine annehmbar feine Partikelfraktion hervorbringen.
Es ist wichtig, dass das Verfahren Agglomerate erzeugt, die in der Größe von zwischen ungefähr 100 bis ungefähr 1500 μm reichen. Die Agglomerate weisen im Allgemeinen eine Durchschnittsgröße von zwischen ungefähr 300 und ungefähr 1000 μm auf. Bevorzugter weisen die Agglomerate eine Durchschnittsgröße von zwischen ungefähr 400 und 700 μm auf. Am bevorzugtesten weisen die Agglomerate eine Durchschnittsgröße von zwischen ungefähr 500 und 600 μm auf. Die entstehenden Agglomerate werden auch eine Schüttdichte aufweisen, die von zwischen ungefähr 0,2 bis ungefähr 4 g/cm³ und bevorzugter von zwischen ungefähr 0,29 bis ungefähr 0,38 g/cm³ reicht. Am bevorzugtesten werden die Agglomerate eine Schüttdichte aufweisen, die von zwischen ungefähr 0,31 bis ungefähr 0,36 g/cm³ reicht.
Für die Dosierung des pharmazeutischen Wirkstoffs ist es auch wichtig, dass das Agglomerierungsverfahren eine relativ dichte Partikelgrößenverteilung hervorbringt. In diesem Zusammenhang bezieht sich Partikelgröße auf die Größe der Agglomerate. Bevorzugt sind nicht mehr als ungefähr 10% der Agglomerate 50% kleiner oder 50% größer als das Mittel oder die Sollagglomeratgröße. Daher werden für ein gewünschtes Agglomerat von 300 μm nicht mehr als ungefähr 10% der Agglomerate kleiner als ungefähr 150 μm sein oder größer als ungefähr 450 μm.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Agglomerate in Übereinstimmung mit der Erfindung, das alle der vorangehenden Kriterien erfüllt, beinhaltet Mischen von ausgewählten Mengen von einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen und dem mikronisierten, einen amorphen Gehalt enthaltenden trockenen Bindemittel in einem Verhältnis von zwischen ungefähr 100:1 und ungefähr 1:500 und bevorzugter zwischen ungefähr 100:1 und ungefähr 1:300 (Medikament:Bindemittel) und bevorzugt einem Verhältnis von zwischen 20:1 bis ungefähr 1:20. Am bevorzugtesten würde das Medikament in einer Menge von 1:3 bis ungefähr 1:10 im Verhältnis zur Menge des Bindemittels bereitgestellt.
Diese Partikel werden dann bevorzugt in einer Art mechanischem Mischgerät gemischt. Bevorzugt wird das Mischen zu beträchtlicher Homogenität führen. Natürlich kann es für jemanden nicht möglich sein, absolute Homogenität zu erhalten. Es ist jedoch eine Toleranz von ± 10% während des Vermischens akzeptabel und ± 5% sind während der Agglomeration akzeptabel. Das Vermischen von solchen Zutaten in feiner Partikelform kann an und für sich schon eine Herausforderung sein. Ausschließlich für Zwecke eines Beispiels kann das Vermischen durch Einsatz eines V-förmigen Patterson-Kelly-Mischers vollendet werden, der ein Intensivierelement mit Stiften („pin intensifier bar") aufweist. Bevorzugt wird die Vermischungsprozedur in dem Reinraum ausgeführt, und die Feuchtigkeit und die Temperatur des Raumes sollte, wie vorangehend angeführt, kontrolliert werden. Bei 21°C und 20% RF erfolgt die Überführung des amorphen Gehaltes beispielsweise ausreichend langsam, um Vermischen zu ermöglichen. Abhängig von der Größe der Charge kann das Vermischen innerhalb von insgesamt zwischen ungefähr 3 und 15 Minuten durchgeführt werden. Wenn die Mischung von mikronisiertem Medikament und Bindemittel nicht sofort weiterverarbeitet wird, sollte sie erneut unter Bedingungen von niedriger Feuchtigkeit und niedriger Temperatur gelagert werden.
Die herkömmliche Vermischungstechnik dürfte für eine besonders kleine Menge des Medikaments verglichen mit dem Bindemittel nicht zu einer annehmbar homogenen Mischung führen. In diesem Fall können die folgenden Ansätze angewendet werden: (1) Vermischen des Medikaments oder der Medikamente und des Bindemittels vor der Mikronisierung; (2) wenn eine Mischung von pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet wird, und besonders dann, wenn eines in erheblich größeren Mengen als das andere vorliegt, Vermischen der beiden Medikamente miteinander, Mikronisieren der Mischung und dann Vermischen mit mikronisiertem Bindemittel, das einen konvertierbaren amorphen Gehalt aufweist; und/oder (3) Formen von Mikrosphären durch Sprühtrocknen, wie beispielsweise durch (a) Lösen oder Suspendieren des Medikaments in einer wässrigen Lösung eines Verdünnungsmittels oder Trägers, wie beispielsweise Laktose, Sprühtrocknen und dann Mischen der entstehenden Mikrosphären mit mikro nisiertem Bindemittel, das einen konvertierbaren amorphen Gehalt aufweist; oder (b) Sprühtrocknen einer nichtwässrigen Lösung oder Suspension des Medikaments, das suspendierte, mikronisierte Verdünnungsmittel- oder Trägerpartikel enthält, wie beispielsweise Laktose, dann Mischen mit Bindemittelpartikeln, die einen konvertierbaren amorphen Gehalt aufweisen. Tatsächlich kann es, sogar mit größeren Mengen Medikament, wünschenswert sein, den ersten Ansatz zu verwenden.
Die vermischten Partikel werden zur Agglomeratbildung aus dem Mixer in eine herkömmliche Sieb/Pfannen-Kombination geschüttelt. Die Partikel können nun als eine Agglomeration betrachtet werden, da sie nicht länger viel ihrer individuellen Identität zurückbehalten. Sie sind keine "Agglomerate", wie sie hier beschrieben sind, da sie keine kleineren, individualisierten Ansammlungen von Partikeln von im großen und ganzen kugeliger Form und/oder großer Dichte sind.
Das Sieb und die Pfanne werden dann in einer exzentrischen runden Bewegung in einer Ebene parallel zum Boden rotiert. Dies kann manuell durchgeführt werden oder durch Verwendung einer Siebschüttelvorrichtung. Ein diskontinuierliches Klopfen wird senkrecht zum oberen Teil der Pfanne angelegt, das die Materialien durch das Sieb in die darunter liegende Pfanne treibt oder abmisst, wo die Exzenterbewegung der Pfanne Agglomeratbildung, wie vorangehend definiert, fördert. Die Agglomerate werden auch gleichzeitig abgerundet („spheronzied"). Dieses Agglomerationsverfahren muss wie jedes Agglomerationsverfahren in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung selbstverständlich unter Bedingungen niedriger Feuchtigkeit durchgeführt werden, um die ungewünschte, verfrühte Überführung des amorphen Gehaltes des Bindemittels in die kristalline Form zu verhindern.
Nachdem die Agglomerate gebildet und auf die richtige Größe gebracht wurden, z.B. durch Gießen durch ein weiteres Sieb, können sie einem ausgewählten Stimulus, wie beispielsweise erhöhter Feuchtigkeit, ausgesetzt werden, um die im Wesentlichen vollständige Überführung des konvertierbaren amorphen Gehaltes, der innerhalb des Agglomerats enthalten ist, in eine kristalline Form zu verursachen.
Selbstverständlich ist die für die Umsetzung notwendige Zeit je geringer, je größer die Feuchtigkeit ist. Jedoch wird eine einigermaßen graduelle und kontrollierte Überführung bevorzugt, da die Stärke der Agglomerate genau zu kontrollieren ist. Agglomerate, die konvertierbaren amorphen Gehalt enthalten, können relativer Feuchtigkeit von zwischen ungefähr 30 und ungefähr 80% (bei 25°C) für eine Zeitdauer ausgesetzt werden, die ausreichend ist, um den gesamten amorphen Gehalt zu überführen. Bevorzugter wird der konvertierbare amorphe Gehalt durch Umsetzen bei einer Atmosphäre überführt, die einen Wassergehalt gleich einer relativen Feuchtigkeit von zwischen ungefähr 40% und ungefähr 60% aufweist (Messen der relativen Feuchtigkeit bei ungefähr 25°C). Dies ist besonders nützlich, wenn das Bindemittel wasserfrei ist, wie beispielsweise wasserfreie Laktose. Die Zeitdauer kann mit der Größe und Dichte der Agglomerate und dem Oberflächenbereich der Umsetzung extrem schwanken. Zum Beispiel wird das Auslegen einer dünnen Schicht von Agglomeraten auf ein flaches, offenes Tablett insgesamt eine viel schnellere Überführung ergeben, als das Platzieren der gleichen Menge an Agglomeraten in einem engen Gefäß . In bestimmten Fällen muss die Länge der Umsetzung in der Größenordnung des Zehnfachen von Minuten sein. In anderen Fällen können 1 bis 2 Tage notwendig sein.
Da die Exponierung bevorzugt auf relative Feuchten von 65% oder weniger (bei 25°C) reguliert wird, gibt es verhältnismäßig wenig Bedenken wegen einer Überexponierung. Solange dem gesamten konvertierbaren amorphen Gehalt genügend Zeit zur Verfügung gestellt wird, um sich in die kristalline Form zu überführen, ist die Tatsache, dass weitere Exponierung stattfinden kann, im Allgemeinen ohne Folge. Wenn Feuchtigkeitsgehalte über ungefähr 65% verwendet werden, kann der Wasserdampf jedoch tatsächlich als ein Bindemittel wirken. Während die Verwendung von Wasser als einem Bindemittel allgemein bekannt ist, ist sie für die Fähigkeit abträglich, eine feine Partikelfraktion zu erzeugen, besonders wenn sie in Verbindung mit der hier beschriebenen Hauptart und Weise des Bindens verwendet wird; nämlich kristallinem Binden. Deshalb ist es weiter wünschenswert, die Umsetzung der Agglomerate mit erhöhten Feuchtigkeitsgehalten über dem für vollständige Umwandlung notwendigen Punkt einzuschränken. Nach Umwandlung weisen die Agglomerate eine interpartikuläre Bindungsstärke auf, die messbar größer ist als die interpartikuläre Bindungsstärke vor der Überführung.
Die entstehenden Agglomerate sind, wie vorangehend beschrieben, im Allgemeinen von kristalliner Natur, fließfähig, rauh und resistent gegenüber Blockierungen. Diese Agglomerate können gelagert, gehandhabt, dosiert und abgegeben werden, wobei sie ihre strukturelle Integrität erhalten. Die Agglomerate haben auch eine sehr wünschenswerte und beständige Größe und Größenverteilung. Vielleicht am wichtigsten ist, dass die kristallinen Agglomerate der vorliegenden Erfindung eine ausreichende Stärke aufweisen, um es ihnen zu ermöglichen, gehandhabt und falsch benutzt zu werden. Zur gleichen Zeit bleiben die Agglomerate weich genug, um während der Dosierung ausreichend zerkleinert zu werden, um so eine annehmbar feine Partikelfraktion bereitzustellen. Im Allgemeinen haben die Agglomerate eine Stärke, die von zwischen ungefähr 50 mg und ungefähr 5000 mg und am bevorzugtesten zwischen ungefähr 200 mg und ungefähr 1500 mg reicht. Die Brechstärke wurde mit einem Seiko TMA/SS 120C Thermomechanischen Analysegerät, erhältlich von Seiko Instruments, Inc. Tokyo, Japan, durch Verwendung der vom Hersteller erhältlichen Verfahren getestet. Es sollte beachtet werden, dass die in dieser Weise gemessene Stärke durch die Qualität und das Ausmaß der hier beschriebenen interpartikulären, kristallinen Bindung beeinflusst wird. Die Größe der Agglomerate spielt jedoch auch eine Rolle in den gemessenen Brechstärken. Im Allgemeinen benötigten größere Agglomerate mehr Kraft, um zu zerbrechen als kleinere Partikel.
Wenn in Übereinstimmung mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Protokoll hergestellte Agglomerate durch Verwendung eines Pulver-Inhalators, wie er in der auf die Schering Corporation übertragenen WO 94/14492 beschrieben ist, auf 100 μg/Inhalation dosiert werden, wurde ausreichend heftige Kraft erzeugt, um die Agglomerate genügend aufzubrechen, um den gewünschten Grad von freien Medikamentpartikeln mit einer Größe von ungefähr 6,8 μm oder weniger hervorzubringen. Selbstverständlich ist das Maß der Kraft, das erzeugt werden muss, während die Agglomerate dispensiert werden, abhängig von der inneren Bindungsstärke der Agglomerate. Je größer die Bindungsstärke, desto größer ist die Menge der Kraft, die benötigt werden wird, um eine annehmbar feine Partikelfraktion hervorzubringen. Die Agglomerate der vorliegenden Erfindung sind, obwohl zu stark und zu stabil für bestimmte Inhalatoren, nichtsdestotrotz in anderen käuflich erhältlichen Inhalatoren brauchbar, und eine annehmbar feine Partikelfraktion entsteht, wenn sie von diesen abgegeben wird. Solche Inhalatoren beinhalten, ohne Beschränkung, den Inhalator von Schering, wie er oben bestimmt ist, Diskhaler (Allen & Hanburys), Accuhaler (Allen & Hanburys), Diskus (Glaxo), Spiros (Dura), Easyhaler (Orion), Cyclohaler (Pharmachemie), Cyclovent (Pharmachemie), Rotahaler (Glaxo), Spinhaler (Fisons), FlowCaps (Hovione), Turbospin (PH&T), Turbohaler (Astra), EZ Breath (Norton Healthcare/IVAX), MIAT-HALER (Miat), Puvinal (Chiesi), Ultrahaler (Fisons/Rhone Poulenc Ro rer), MAG-Haler (GGU), Prohaler (Valois), Taifun (Leiras), JAGO DPI (JAGO), M L Laboratories' DPI (M L Laboratories).
Der Inhalator muss in der Lage sein, ausreichend Kraft zu erzeugen, um das Agglomerat, welches auch immer verwendet wird, aufzubrechen, um so eine annehmbar feine Partikelfraktion zu erzeugen. Daher muss ein Agglomerat, das eine Brechstärke von 1000 mg, wie in der hier beschriebenen Weise gemessen, aufweist, in Verbindung mit einem Inhalator verwendet werden, der ausreichend Kraft aufwenden kann, um sicherzustellen, dass sich eine mindestens 10%ige feine Partikelfraktion in jeder Dosis aus. ihm ergibt.
Wie in 1 gezeigt, wurden Agglomerate aus Mometason:wasserfreier Laktose mit einem Verhältnis von 1:5,8 (bezüglich des Gewichts) mit 50% relativer Feuchtigkeit bei 25°C sowohl vor als auch nach der Überführung umgesetzt. Der durch die nicht unterbrochene Linie (I) dargestellte Graph zeigt die Feuchtigkeitsaufnahme der Agglomerate beim Umsetzen mit Feuchtigkeit, bevor die Agglomerate in die kristalline Form überführt werden. Die Feuchtigkeit wird sehr schnell bis zu einem Maximalwert absorbiert. An diesem Punkt findet die Überführung in die kristalline Form statt. Als Ergebnis dieser Überführung wird tatsächlich Wasser ausgestoßen und der Gesamtfeuchtigkeitsgehalt sinkt. Werden ebenso Agglomerate, die überführt wurden, Feuchtigkeit ausgesetzt, können sie eine kleine Menge Feuchtigkeit absorbieren, jedoch ist die Feuchtigkeitsaufnahme danach niedrig. Siehe die unterbrochene Linie (II). Unter anderem zeigt 1 die entstehende Stabilität der Agglomerate, die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung gebildet werden.
Die Entdeckung und die Verwendung der ansteigenden Bindungsstärke der kristallinen Agglomerate sind wegen einer Anzahl von Gründen bedeutend. Als erstes sind die entstehenden Agglomerate fließfähig, stabil und in der Lage, zweckmäßig gehandhabt und verpackt zu werden. Zweitens stellen die Agglomerate die notwendige Homogenität und Schüttdichte bereit, um es ihnen zu ermöglichen, beständig in das Dosierungsloch eines Inhalators sogar in besonders kleinen Dosen geladen zu werden. Auf diese Weise können die kristallinen Agglomerate genau dosiert, ausgewogen und verabreicht werden. Dies wird treffend in 2 gezeigt. Wenn das Verfahren der vorliegenden Erfindung mit Laktose alleine durchgeführt wurde, und wenn Feuchtigkeit zu der Laktose vor der Agglomerierung gegeben wurde, zeigten die entstehenden Laktoseagglomerate, dass sie zu weich zum Handhaben sind. Bedeutende Probleme würden sich so beim wiederholten Dosieren verwirklichen. Diese gleichen Ergebnisse wurden beobachtet, wenn Mischungen aus Medikament und Laktose vor der Agglomeration mit Feuchtigkeit umgesetzt wurden.
Tatsächlich wurde beim Formulieren einer Charge in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wie in Beispiel 1 beschrieben wasserfreie Laktose verwendet, die schon überführt worden war. Diese Tatsache war zu der damaligen Zeit nicht bekannt. Als das sich ergebende Agglomerationsprotokoll nicht die gewünschten Ergebnisse hervorbrachte, wurde die Ursache untersucht. Die vorherige Überführung der Laktose wurde nachträglich entdeckt. Daher ist es wichtig, den konvertierbaren amorphen Gehalt des Medikaments und/oder des Bindemittels in diesem Zustand bis nach der Bildung von Agglomeraten wie hier beschrieben zu erhalten.
In einem weiteren ebenfalls in 2 dargestellten Experiment wurden Agglomerate, die Mometason enthalten, vor dem Stabilisierung mit Feuchtigkeit in einen Inhalator gefüllt. Das Endprodukt war nicht stabil und sorgte für schlechte Dosisbereitstellung wegen der hochgradigen Blockierung in der Düse des Inhalators und an anderen Stellen. Wenn die gleichen Agglomerate, die ein Medikament enthalten, durch Umsetzen mit Feuchtigkeit, wie hier erörtert, stabilisiert wurden, waren die entstehenden Agglomerate hart, fließfähig und leicht handhabbar. Die innere Bindungsstärke war erhöht, was zweckmäßige Handhabungseigenschaften ermöglichte. Dennoch blieben die Agglomerate weich genug, um eine annehmbar feine Partikelfraktion hervorzubringen.
Die vorliegende Erfindung führt zu einem höheren Grad an Dosierungseinheitlichkeit. Wie in Tabelle 1 gezeigt, wurden in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung hergestellte Agglomerate in 10 Inhalatoren geladen, wie in der vorgenannten WO 94/14492 beschrieben wurde. Die Inhalatoren wurden eingestellt, um 100 μg des Mometasonfuroats pro Inhalation freizusetzen. Mometasonfuroat wurde in einem Verhältnis von 1:5,8 zu wasserfreier Laktose (680 μg Gesamtagglomerat) bereitgestellt und wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
TABELLE 1. Dosiseinheitlichkeit im Verlauf der angegebenen Anzahl von Inhalationen (Emittierte Dosis)
Die emittierte Dosis wurde durch Verwendung eines Dosiseinheiten-Beprobungsapparates für Trockenpulver-Inhalatoren ähnlich dem in Pharmaceutical Forum, Band 20, Nr. 3, (1994) S. 7494 beschriebenen bestimmt. Die emittierte Dosis wurde durch Verwendung eines Trenntrichters, der an einem Ende an einen Filter aus gesintertem Glas befestigt war, bei einer Luftflussrate von 60 l/min für insgesamt 4 Sekunden gesammelt. Das Medikament wurde dann in einem Lösungsmittel gelöst und durch Verwendung einer HPLC wie im Fachbereich bekannt ist analysiert. Durch eine nochmalige Überprüfung von Tabelle 1 wird klar deutlich, dass von einer ersten Inhalationsdosis bis zur 120sten große Beständigkeit vorliegt. Zusätzlich ist die Beständigkeit von Inhalator zu Inhalator bedeutend höher, als man normalerweise erwarten würde. Vielleicht am wichtigsten ist, dass der Durchschnitt über alle 120 Dosen für 10 Inhalatoren große Beständigkeit zeigt. Diese Zahlen zeigen auch an, dass sehr wenig Material während der Dosierung verloren geht. Auf diese Weise sind Blockierungen und Dosierungsprobleme, die vom Befüllen des Dosierungslochs herrühren, verringert.
Die feine Partikelfraktion (als ein Prozentsatz der Gesamtdosis), die aus diesen emittierten Dosen herrührt, wurde auch getestet (Tabelle 2). Die feine Partikelfraktion (≤ 6,8 μm) wurde bei einer Flussrate von 60 l/min durch Verwendung eines Mehrstufen-(5-stufig) Flüssigkeitsimpingers bestimmt, der von Copley Industries (Nottingham) LTD hergestellt wurde.
TABELLE 2
Die gemessene feine Partikelfraktion aus jedem Inhalator war größer als 10%, und zusätzlich außerordentlich einheitlich von der ersten Dosis bis zur Dosis 120.
Ein Mehrstufen-Impinger erlaubt es einem, den Bruchteil von Partikeln einer bestimmten Größe in jeder seiner verschiedenen Stufen zu messen. Wie in Tabelle 3 dargestellt, herrscht große Einheitlichkeit zwischen Dosis 1 und Dosis 120 in Bezug auf die kumulative feine Partikelfraktion, die geringer als die 13 μm, geringer als 6,8 μm, geringer als 3,1 μm und geringer als 1,7 μm sind (ist).
TABELLE 3
Letztlich sind die Agglomerate der vorliegenden Erfindung, wie in den 3 und 4 gezeigt, sehr haltbar. 4 stellt die Kontrolle dar. In diesem Fall zeigt sie graphisch den Prozentsatz des verabreichten Gewichts oder die emittierte Dosis in Gewichts-% von 10 Inhalatoren über jeweils 120 Dosen. Die verwendeten Inhalatoren waren der vorangehend identifizierte Pulver-Inhalator von Schering, und die Dosen betrugen 100 μg Mometasonfuroat mit einem Bindemittel aus wasserfreier Laktose, die wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt wurden. 3 zeigt die gleichen Daten für identisch konfigurierte Inhalatoren, nachdem diese aus einer Höhe von ungefähr 122 cm (48 Inches) auf eine harte Oberfläche fallen gelassen wurden. Ein Vergleich der in den 3 und 4 dargestellten Ergebnisse zeigt, dass insgesamt sehr wenig Veränderung gezeigt wurde.
Die vorliegende Erfindung hilft, einen noch nie da gewesenen Grad an Einheitlichkeit der Agglomerate sicherzustellen, der die Schwankung bei der Dosierung wie vorangehend gezeigt beträchtlich verringerte. Zum Beispiel wird ein bestimmter Prozentsatz des Bindemittels beginnen, sich in eine kristalline Form zu überführen, wenn Feuchtigkeit vor dem oder während der Agglomeration zugeführt wird. Das Maß der Kristallbildung kann von Partikel zu Partikel deutlich schwanken. Als ein Ergebnis können die Größe des Agglomerats und die physikalische Stärke der interpartikulären Bindung stark schwanken. Zusätzlich kann der Binder tatsächlich beginnen, zu zerfallen, und dies würde Bindungen erzeugen, die zu stark sind. Dies überträgt sich unmittelbar auf die Dosenvariabilität während der Inhalation und auf eine Variabilität im Hinblick auf die feine Partikelfraktion des verabreichten Medikaments. Die vorliegende Erfindung überwindet dieses Problem und stellt effizient einheitliche Agglomerate zur Verfügung, die einfach herzustellen, zu lagern, zu handhaben und zu verabreichen sind.
BEISPIELE
Beispiel 1:
Um die Qualität und Einheitlichkeit des Produktes sicherzustellen, waren die Umgebungsbedingungen beim Handhaben und Herstellen von Agglomeraten in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wie folgt:

• Mikronisierung von Mometason und Laktose: 21°C ± 2° und 20% RF ± 5
• Lagerung von mikronisierter Laktose: 21°C ± 2° und weniger als 15% RF
• Vermischen des Pulvers und Agglomerierung: 21°C ± 2° und 20% RF ± 5
• Überführung von Pulveragglomeraten: 25°C ± 2° und 50 RF ± 5

Ein Patterson-Kelley V-förmiger Mixer, der mit einem Intensivierelement mit Stiften („pin intensifier bar") ausgerüstet war, wurde in einem Reinraum aufgebaut, in dem die Temperatur und die Feuchtigkeit auf 21°C bzw. 20% RF reguliert waren. Die Hälfte der mikronisierten wasserfreien Laktose wurde in den V-Mixer gegeben. Das mikronisierte wasserfreie Mometasonfuroat wurde als nächstes zugegeben. Dann wurde der Rest der mikronisierten wasserfreien Laktose zugegeben.
Der V-Mixer wurde für 5 Minuten mit einer Rotationsgeschwindigkeit von ungefähr 24 UpM eingeschaltet. Als nächstes drehte der V-Mixer für 3 Minuten, wobei das Intensivierelement mit Stiften ("pin intensifier bar") in der ersten Minute mit einer Stiftspitzengeschwindigkeit von ungefähr 9 Meter/Sekunde eingeschaltet war. Das Mischprotokoll wurde dann wiederholt.
Proben wurden von rechts, von links und vom Boden des V-Mixers entnommen, um die Mischeinheitlichkeit durch Verwendung eines Einzeldosis-Probenentnahme-Stechhebers ("thieve") zu testen.
Um diese Mischung zu agglomerieren, wurde ein Siebschüttler in einem Reinraum aufgebaut, in dem die Temperatur und die Feuchtigkeit auf 21°C bzw. 20% RF reguliert waren. Dreißig (30) Maschensiebe, Pfannen und Behälter aus rostfreiem Stahl wurden mit 70% Alkohol gewaschen und getrocknet.
Sieb-/Pfannen-Kombinationen wurden zusammengebaut und auf dem Schüttler platziert. In jede Garnitur aus 12 Inch, 30-Maschensieb und Pfanne wurden 200 g der Mischung aus Mometason:wasserfreier Laktose in einem Verhältnis von 1:5,8 (Medikament:Bindemittel) gegeben. Die Pulvermischung wurde auf dem Siebverteilt, so dass das Niveau der Pulvermischung niedriger war als die Kante des Siebrahmens. Die Sieb/Pfanne(-Kombination) wurde auf der Siebhalteplatte des Schüttlers platziert. Eine Siebabdeckung aus rostfreiem Stahl wurde auf dem obersten Sieb platziert.
Dann wurde der Zeitgeber auf 10 Minuten eingestellt und das Gerät angeschaltet, so dass sich ein exzentrisches zirkuläres Schütteln mit einer exzentrischen Kreisbahn von einem Inch bei einer Geschwindigkeit von ungefähr 280 UpM ergab. Die Sieb/Pfanne(-Kombination) wurde außerdem mit einer Rate von 150 Klopfern/Minute angestoßen, um das Material durch das Sieb zu messen. Das Verfahren wurde gestoppt und mehrere Pfannen vereinigt.
Die gebildeten Agglomerate wurden auf ein 20-Maschensieb geschüttet und das Sieb wurde leicht angestoßen. Das auf dem 20-Maschensieb zurückgehaltene Material wurde verworfen.
Die Agglomerate, die das 20-Maschensieb passierten, wurden in geeigneten Behältern gelagert.
Wenn man bereit war, das Material zu überführen, wurden die Agglomerate auf einem Tablett aus rostfreiem Stahl verteilt und in einem Reinraum, der eine auf 25°C und 50% RF regulierte Temperatur und Feuchtigkeit aufwies, für 24 Stunden umgesetzt. Die Agglomerate wurden dann vereinigt und in einen geeigneten Container gegeben.
Die Schüttdichte wurde durch Verwendung eines Vanderkamp-Klopfdichte („tap density")-Prüfgeräts, der auf ein Klopfen eingestellt war, bestimmt. Die Partikelgrößenverteilung der Agglomerate wurde durch Verwendung eines Malvern 2605L Partikelgrößen-Analysators bestimmt.
Beispiel 2:
Drei zusätzliche Chargen wurden in Übereinstimmung mit dem in Beispiel 1 allgemein beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Chargengröße und die Verhältnisse von Medikament zu Bindemittel sind unten in Tabelle 4 dargestellt:
TABELLE 4. REPRODUZIERBARKEIT VON MOMETASON:LAKTOSE-AGGLOMERATEN
Wie leicht anerkannt werden wird, wurde trotz variierender Verhältnisse von Bindemittel und Medikament ebenso wie auch trotz variierender Batchgrößen ein hohes Maß an Wiederholbarkeit hinsichtlich der Schüttdichte und Partikelgrößenverteilung beobachtet. In diesem Zusammenhang bezieht sich die Partikelgröße eher auf die Größe der Agglomerate als auf die des partikelförmigen Bindemittels und/oder Medikaments.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Agglomeraten, Schritte umfassend, bei denen man: (a) Partikel von mindestens einem ersten Material und Partikel mindestens von einem Bindemittel bereitstellt, wobei das erste Material einen pharmazeutischen Wirkstoff umfasst und wobei mindestens einer aus der Gruppe aus erstem Material und Bindemittel eine ausgewählte Menge an konvertierbarem amorphen Gehalt aufweist, welcher bei Umsetzung mit atmosphärischer Feuchtigkeit in eine kristalline Form überführt werden kann, wobei der konvertierbare amorphe Gehalt in einer Menge vorliegt, die ausreicht, um die Bildung von Agglomeraten zu ermöglichen; (b) die Partikel des ersten Materials und das Bindemittel agglomeriert, um Agglomerate zu bilden, während die ausgewählte Menge an konvertierbarem amorphen Gehalt erhalten wird, wobei die Agglomerate zwischen 1% und 50% an konvertierbarem amorphen Gehalt aufweisen; und anschließend (c) den konvertierbaren amorphen Gehalt in den Agglomeraten atmosphärischer Feuchtigkeit aussetzt, um den konver tierbaren amorphen Gehalt in eine kristalline Form zu überführen.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff mindestens ein Mitglied umfasst, das aus der Gruppe bestehend aus Kortikosteroide, β-Agonisten, Anticholinergiene, Leukotrienantagonisten und inhalierbare Proteine oder Peptide ausgewählt wurde.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff mindestens ein Mitglied umfasst, das aus der Gruppe bestehend aus Mometasonfuroat; Beclomethasondipropionat; Budesonid; Fluticason; Dexamethason; Flunisolid; Triamcinolon; Salbutamol; Albuterol; Terbutalin; Salmeterol; Bitolterol; Ipratropiumbromid; Oxitropiumbromid; Natriumchromoglycinsäure; Nedocromilnatrium; Zafirlukast; Pranlukast; Formoterol; Eformoterol; Bambuterol; Fenoterol; Clenbuterol; Procaterol; Broxaterol; (22R)-6α,9α-Difluoro-11β,21-dihydroxy-16α,17α-propylmethylendioxy-4-pregnen-3,20-dion; TA-2005; Tipredan; Insulin; Interferone; Calcitonine; Parathyroidhormone und Granulozyten-Kolonien-stimulierender Faktor ausgewählt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem der pharmazeutische Wirkstoff Mometasonfuroat umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem der pharmazeutische Wirkstoff aus der Gruppe bestehend aus Mometasonfuroat, Formoterol und Budesonid ausgewählt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem der pharmazeutische Wirkstoff eine Kombination aus einem Kortikosteroid und einem β-Agonisten ist.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem die Partikel des pharmazeutischen Wirkstoffs eine durchschnittliche Partikelgröße von 10 μm oder weniger aufweisen.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, bei dem das feste Bindemittel mindestens ein Mitglied umfasst, das aus der Gruppe bestehend aus Polyhydroxyaldehyden, Polyhydroxyketonen und Aminosäuren ausgewählt wird.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, bei dem das feste Bindemittel ein hydrathaltiges oder wasserfreies Saccharid umfasst.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, wobei das feste Bindemittel wasserfreie oder hydrathaltige Lactose umfasst.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, bei dem das feste Bindemittel wasserfreie Lactose umfasst.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die Partikel des festen Bindemittels eine durchschnittliche Partikelgröße von 10 μm oder weniger aufweisen.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die Agglomerate vor der Überführung zwischen 3% und 30% konvertierbaren amorphen Gehalt aufweisen.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die Agglomerate vor der Überführung zwischen 5% und 25% konvertierbaren amorphen Gehalt aufweisen.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, das ferner einen Schritt umfasst, bei dem man die Partikel des pharmazeutischen Wirkstoffs und des festen Bindemittels vor dem Agglomerationsschritt vermischt.
Verfahren gemäß Anspruch 15, bei dem die Partikel des pharmazeutischen Wirkstoffes und des festen Bindemittels im Wesentlichen bis zur Homogenität vermischt werden.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die Partikel des pharmazeutischen Wirkstoffes und des festen Bindemittels in einer Pfanne agglomeriert werden, die mit einer Exzenterbewegung rotiert wird.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die Agglomerate eine durchschnittliche Größe zwischen 100 und 1.500 μm aufweisen.
Verfahren gemäß Anspruch 18, bei dem die Agglomerate eine durchschnittliche Größe zwischen 300 und 1.000 μm aufweisen.
Verfahren gemäß Anspruch 19, bei dem die Agglomerate eine durchschnittliche Größe zwischen 400 und 700 μm aufweisen.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, bei dem das feste Bindemittel bei einem Feuchtigkeitsgehalt von weniger als oder gleich 25% relativer Feuchtigkeit gehalten wird, gemessen bei 21°C vor der Kristallisierung.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, bei dem das feste Bindemittel bei einem Feuchtigkeitsgehalt von weniger oder gleich 20% relativer Feuchtigkeit gehalten wird, gemessen bei 21°C vor der Kristallisierung.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, ferner umfassend die Überführung des konvertierbaren amorphen Gehalts des Agglomerats in eine kristalline Form, wofür die Agglomerate einer Atmosphäre mit einem Feuchtigkeitsgehalt ausgesetzt werden, der einer relativen Feuchtigkeit zwischen 30% und 80% entspricht, die bei 25°C gemessen wird.
Verfahren gemäß Anspruch 23, bei dem der konvertierbare amorphe Gehalt dadurch in eine kristalline Form überführt wird, dass die Agglomerate einer Atmosphäre mit einem Feuchtigkeitsgehalt ausgesetzt werden, der einer relativen Feuchtigkeit zwischen 40% und 60% entspricht, die bei 25°C gemessen wird.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die Partikel des Agglomerats nach der Überführung des amorphen Gehalts in die kristalline Form stärker aneinander gebunden sind als vor der Überführung.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die Agglomerate nach Überführung des konvertierbaren amorphen Gehaltes eine Brechstärke von zwischen 50 mg und 5.000 mg aufweisen.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die Agglomerate nach Überführung des konvertierbaren amorphen Gehaltes eine Brechstärke von zwischen 200 mg und 1.500 mg aufweisen.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, das ferner einen Schritt umfasst, bei dem man das feste Bindemittel und/oder das erste Material mikronisiert, um den so erhaltenen Partikeln eine ausgewählte Menge amorphen Gehaltes vor dem Schritt der Bereitstellung der Partikel zu verleihen.
Verfahren gemäß Anspruch 28, bei dem das feste Bindemittel unter Verwendung einer Jetmühle mit im Wesentlichen wasserfreiem Gas mikronisiert wird.
Verfahren gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, bei dem der pharmazeutische Wirkstoff und das feste Bindemittel in einem Gewichtsverhältnis von zwischen 1000 : 1 und 1 1000 gemischt werden.
Verfahren gemäß Anspruch 30, bei dem der pharmazeutische Wirkstoff und das feste Bindemittel in einem Gewichtsverhältnis von zwischen 100 : 1 zu 1 : 500 gemischt werden.
Verfahren gemäß Anspruch 31, bei dem der pharmazeutische Wirkstoff und das feste Bindemittel in einem Gewichtsverhältnis von zwischen 100 : 1 zu 1 : 300 gemischt werden.
Verfahren gemäß Anspruch 32, bei dem der pharmazeutische Wirkstoff und das feste Bindemittel in einem Gewichtsverhältnis von zwischen 20 : 1 zu 1 : 20 gemischt werden.
Verfahren gemäß Anspruch 33, bei dem der pharmazeutische Wirkstoff und das feste Bindemittel in einem Gewichtsverhältnis von zwischen 1 : 3 zu 1 : 10 gemischt werden.
Dosierungsform eines pharmazeutischen Wirkstoffs, die für eine Verabreichung mittels oraler Inhalationstherapie geeignet ist, umfassend Agglomerate von Partikeln eines pharmazeutischen Wirkstoffes und Partikeln eines kristallinen festen Bindemittels, wobei die Partikel eine durchschnittliche Partikelgröße von 10 μm oder weniger aufweisen und in einem Gewichtsverhältnis von zwischen 100 : 1 zu 1 : 500 von dem Wirkstoff zu dem kristallinen Bindemittel vorliegen, wobei die Agglomerate eine durchschnittliche Größe von zwischen 400 und 700 μm, eine Schüttdichte von zwischen 0,2 und 0,4 g/cm³, und eine Brechstärke von zwischen 200 mg und 1500 mg aufweisen und wobei die Agglomerate durch ein Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–34 erhältlich sind.
Dosierungsform gemäß Anspruch 35, in der der pharmazeutische Wirkstoff Mometasonfuroat ist.
Dosierungsform gemäß Anspruch 35, in der der pharmazeutische Wirkstoff Formoterol, Mometasonfuroat oder Budesonid ist.
Dosierungsform gemäß Anspruch 35, in der der pharmazeutische Wirkstoff eine Kombination aus einem Kortikosteroid und einem β-Agonisten ist.
Dosierungsform gemäß irgendeinem der Ansprüche 35–38, in der das kristalline feste Bindemittel Lactose umfasst.
Dosierungsform gemäß Anspruch 39, in der das kristalline Bindemittel wasserfreie Lactose umfasst.
Dosierungsform gemäß irgendeinem der Ansprüche 35–40, in der die Agglomerate eine Schüttdichte von zwischen 0,29 und 0,38 g/cm³ aufweisen.
Dosierungsform gemäß irgendeinem der Ansprüche 35–41, in der die Agglomerate kein anderes Bindemittel als das feste Bindemittel aufweisen.