ES2258975T3 - Dihidrobenzodiazepinas y su utilizacion en el tratamiento de dislipidemias. - Google Patents

Dihidrobenzodiazepinas y su utilizacion en el tratamiento de dislipidemias.

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Abstract

Derivado de benzodiazepina de **fórmula**, en la que la línea en trazos discontinuos indica la presencia, eventual, de un doble enlace; R1 representa alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) eventualmente halogenado, alcoxi (con 1 a 18 átomos de carbono) eventualmente halogenado, halógeno, nitro, hidroxi, o arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) (eventualmente substituido por alquilo (con 1 a 10 átomos de carbono) eventualmente halogenado, alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado, halógeno, nitro o hidroxi); n representa 0, 1, 2, 3 o 4; R2 y R3 representan, independientemente entre sí, hidrógeno; alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) eventualmente halogenado; alcoxi (con 1 a 18 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); heteroarilo; o heteroaril- alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); ariloxi (con 6 a 18 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono); heteroariloxi; o heteroaril-alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono); en los que las partes arilo y heteroarilo de estos radicales están substituidas, eventualmente, por halógeno, por alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado, por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado, por nitro y por hidroxi.

Description

Dihidrobenzodiazepinas y su utilización en el tratamiento de dislipidemias.
La presente invención se refiere a dihidrobenzodiazepinas utilizables en el tratamiento de dislipidemias, de la aterosclerosis, de la diabetes y de sus complicaciones.
La enfermedad cardiovascular sigue siendo en la mayor parte de los países una de las principales enfermedades y la causa principal de mortalidad. Aproximadamente un tercio de los hombres desarrollan una enfermedad cardiovascular mayor antes de la edad de 60 años, las mujeres presentan un riesgo inferior (relación 1 a 10). Con la edad (después de los 65 años, las mujeres se vuelven tan vulnerables a las enfermedades cardiovasculares como los hombres), esta enfermedad se extiende todavía más. Las enfermedades vasculares, como la enfermedad coronaria, el accidente vascular cerebral, la restenosis y la enfermedad vascular periférica siguen siendo la primera causa de mortalidad y de incapacidad en el mundo entero.
Mientras que el régimen alimentario y el estilo de vida pueden acelerar el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, una predisposición genética, que conduce a dislipidemias, es un factor significativo en los accidentes cardiovasculares y en las defunciones. El desarrollo de la aterosclerosis parece estar relacionado principalmente con la dislipidemia, lo que significa niveles anómalos de lipoproteínas en el plasma sanguíneo. Esta disfunción es particularmente evidente en la enfermedad coronaria, la diabetes y la obesidad.
El concepto destinado a explicar el desarrollo de la aterosclerosis ha sido orientado, principalmente, hacia el metabolismo del colesterol y hacia el metabolismo de los triglicéridos.
En el caso de los seres humanos, la hipertrigliceridemia es una afección relativamente común con el 10% de los hombres de 35 hasta 39 años que presentan concentraciones plasmáticas mayores que 250 mg/dl (LaRosa J.C., L.E. Chambless, M.H. Criqui, I.D. Frantz, C.J. Glueck, G. Heiss, and J.A. Morisson, 1986, Circulation 73: Suppl. 1.12-29). En el caso de ciertos individuos, la perturbación es de origen genético pero es predominante por otras causas secundarias, tales como el consumo excesivo de alcohol, la obesidad, la diabetes o el hipotiroidismo.
Las causas genéticas, claramente identificadas, de la hipertrigliceridemia son la homocigotia para alelos disfuncionales de la LPL o de la apo CII [Fojo S.S., J.L. de Gennes, U. Beisiegel, G. Baggio, S.F. Stahlenhoef, J.D. Brunzell, and H.B. Brewer, Jr 1991. Adv. Exp. Med. Biol. 285 : 329-333 ; Brunzell, J.D. 1995. In the Metabolic Basis of Inherited Disease, 6th ed. C. Scriver, A. Sly and D. Valle, editors. Mc Graw-Hill, Inc., New York. 1913-1932.]. Sin embargo, estas condiciones no se presentan más que en un caso entre un millón y son consideradas como raras. Existen pruebas, procedentes de estudios realizados con seres humanos y con ratones deficientes en LPL [Brunzell, J.D. 1995. In the Metabolic Basis of Inherited Disease, 6th ed. C. Scriver, A. Sly and D. Valle, editors. Mc Graw-Hill, Inc., New York. 1913-1932 ; Coleman T., et al. 1995. J. Biol. Chem. 270 : 12518-12525 ; Aalto-Setälä K., Weinstock P.H., Bisgaier C.L., Lin Wu, Smith J.D. and Breslow J.L., 1996. Journal of Lipid Research, 37, 1802-1811] que demuestran que la heterocigotia para un alelo disfuncional de la LPL puede contribuir a la hipertrigliceridemia con, sin embargo, una frecuencia de aparición pequeña en la población. La concentración plasmática de apolipoproteína CIII (apo CIII), regulada por la expresión del gen apo CIII, asociada o no a una causa secundaria, puede ser una nueva y más frecuente causa de hipertrigliceridemia en los seres humanos [Weinstock P.H., C.L. Bisgaier, K. Aalto-Setälä, H. Radner, R. Ramakrishnan, S. Levak-Frank, A.D. Essenburg, R. Zechner, and J.L. Breslow, 1995. J.Clin. Invest. 96: 2555-2568].
La apo CIII es un componente de las lipoproteínas de densidad muy baja (very low density lipoproteins o VLDL), de los quilomicrones y de las lipoproteínas de elevada densidad (high density lipoproteins o HDL).
Numerosos estudios muestran que la apo CIII juega un papel importante en el metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TGRL). Estudios clínicos muestran una fuerte correlación entre la apo CIII plasmática y la concentración en triglicéridos [Schonfeld. G., P.K. George, J. Miller, P. Reilly, and J. Witztum, 1979. 28 : 1001-1010; Shoulders C.C., et al. 1991. Atherosclerosis 87 : 239-247; Le N-A., J.C. Gibson, and H.N. Ginsberg, 1988. J. Lipid Res. 29: 669-677]. Además, estudios epidemiológicos muestran una asociación entre ciertos alelos de la apo CIII y la concentración en triglicéridos [Rees A., J. Stocks, C.R. Sharpe, M.A. Vella. C.C. Shoulders, J. Katz, N.I. Jowett, F.E. Baralle, and D.J. Galton, 1985 J. Clin. Invest. 76 : 1090-1095; Aalto-_Setälä, et al. 1987. Atherosclerosis 66 : 145-152; Tas, S. 1989. Clin. Chem. 35 : 256-259; Ordovas J.M., et al. 1991. Atherosclerosis 87 : 75-86; Ahn, Y.I., et al. 1991. Hum. Hered 41 : 281-289: Zeng Q., M. Dammerman, Y. Takada, A. Matsunage, J.I. Breslow and J. Sasaki, 1994. Hum. Genet 95 : 371-375].
La apo CIII tiene la capacidad de inhibir la actividad de la lipoproteínalipasa (LPL) [C.S. Wang, W.J. Mc Connathy, H.U. Kloer and P. Alaupovic, J. Clin. Invest., 75, 384 (1984)] y de disminuir la eliminación de los "remanentes" de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TGRL) por la vía de los receptores de la apolipoproteína E [F. Shelburne, J. Hanks, W. Meyers and S. Quarfordt, J. Clin. Invest., 65, 652 (1980); E. Windler and R.J. Havel, J. Lipid Res., 26. 556, (1985)]. En el caso de los pacientes deficientes en apo CIII, el catabolismo de los TGRL está acelerado [H. N. Ginsberg, N.A. Le, I.A. Goldberg, J.C. Gibson, A. Rubinstein, P. Wang-Iverson, R. Norum and W.V. Brown, J. Clin. Invest., 78, 1287 (1986)]. A la inversa, la sobreexpresión de la apo CIII humana en ratones transgénicos está asociada con una hipertrigliceridemia severa [Y. Ito, N. Azrolan, A. O'Connell, A. Walsh and J.L. Breslow, Science, 249, 790 (1990)].
Mediante estos mecanismos, la apo CIII entraña la reducción del catabolismo de los TGRL que conducen a un aumento de la concentración en triglicéridos. La reducción de la concentración plasmática de apo CIII parecería por lo tanto que tendría un cierto interés puesto que la disminución de la trigliceridemia es buscada como objetivo terapéutico en el caso de las poblaciones de riesgo.
Los compuestos de la invención son dihidrobenzodiazepinas capaces de disminuir la secreción de apo CIII.
Los compuestos de la invención tienen por fórmula I:
1
en la que
la línea en trazos discontinuos indica la presencia, eventual, de un doble enlace;
R_{1}
representa alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) eventualmente halogenado, alcoxi (con 1 a 18 átomos de carbono) eventualmente halogenado, halógeno, nitro, hidroxi, o arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) (eventualmente substituido por alquilo (con 1 a 10 átomos de carbono) eventualmente halogenado, alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado, halógeno, nitro o hidroxi);
n
representa 0, 1, 2, 3 o 4;
R_{2} y R_{3} representan, independientemente entre sí, hidrógeno; alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) eventualmente halogenado; alcoxi (con 1 a 18 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); heteroarilo; o heteroaril-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); ariloxi (con 6 a 18 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono); heteroariloxi; o heteroaril-alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono); en los que las partes arilo y heteroarilo de estos radicales están substituidas, eventualmente, por halógeno, por alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado, por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado, por nitro y por hidroxi;
X
representa S, O o -NT donde T representa un átomo de hidrógeno, alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono), arilo (con 6 a 18 átomos de carbono), arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) o arilcarbonilo (con 6 a 18 átomos de carbono);
R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, el grupo -CR_{6}=CR_{7}- en el que CR_{6} está enlazado con X y en el que:
R_{6}
representa un átomo de hidrógeno; alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono); cicloalquilo (con 3 a 12 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono); carboxi-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); heteroarilo; arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); y heteroaril-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); en los que las partes arilo y heteroarilo de estos radicales están substituidas, eventualmente, por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono), por alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono), por hidroxi, por nitro, por halógeno o por di-alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono)fosforil-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono);
R_{7}
representa un átomo de hidrógeno; hidroxi; di-alquilamino (con 1 a 12 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) eventualmente halogenado; carboxi; carboxi-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente substituido por amino; alcoxicarbonilo (con 1 a 12 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono), heteroarilo; arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); o heteroarilo-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) condensado con un heterociclo insaturado, eventualmente substituido en la parte heterociclo por oxo; cicloalquilo (con 3 a 12 átomos de carbono);
en los que las partes arilo, heterociclo, cicloalquilo y heteroarilo de estos radicales están substituidas, eventualmente, por halógeno; por hidroxi; por hidroxi-alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono); por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado; por alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado; por carboxi; por alcoxicarbonilo (con 1 a 12 átomos de carbono); por nitro; por ciano; por ciano-alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono); por alquilcarboniloxi (con 1 a 18 átomos de carbono); por alquileno (con 2 a 12 átomos de carbono); por alquilendioxi (con 1 a 12 átomos de carbono); por alquiltio (con 1 a 12 átomos de carbono); por ariltio (con 6 a 18 átomos de carbono) eventualmente substituido por uno o varios substituyentes Su tal como se definen a continuación; por di-alquilamino (con 1 a 12 átomos de carbono); por un grupo de fórmula:
2
en la que p = 0, 1, 2, 3 o 4 y donde St representa arilo (con 6 a 18 átomos de carbono); -alk-Cy-NH-SO_{2}-Ar donde alk representa alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono), Cy representa cicloalquilo (con 3 a 12 átomos de carbono) eventualmente substituido por uno o varios substituyentes Su como los que se definen a continuación y Ar representa arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) eventualmente substituido por uno o varios substituyentes Su tales como los que se han definido a continuación; -Cy-alk-NH-SO_{2}-Ar donde Cy, alk y Ar son como se han definido anteriormente; -alk-Cy donde alk y Cy son tales como se han definido anteriormente; -alk-Cy-alk'-NH-CO-alk'' donde alk y Cy son tales como se han definido anteriormente y alk', alk'' representan, independientemente, alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); di-alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono)fosforil-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) eventualmente substituido por uno o varios substituyentes Su tales como los que se han definido a continuación; ariloxi (con 6 a 18 átomos de carbono) eventualmente substituido por uno o varios substituyentes Su tales como los que se han definido a continuación; arilcarbonilo (con 6 a 18 átomos de carbono) eventualmente substituidos por uno o varios substituyentes Su tales como los que se han definido a continuación; arilsulfonilo (con 6 a 18 átomos de carbono) eventualmente substituidos por uno o varios substituyentes Su tales como los que se han definido a continuación; arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono), cuya parte arilo está substituida, eventualmente, por uno o varios substituyentes Su tales como los que se han definido a continuación; heterociclo saturado eventualmente substituido por uno o varios substituyentes Su tales como los que se han definido a continuación; arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente substituidos por uno o varios substituyentes Su tales como los que se han definido a continuación;
Su se elige entre hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado y alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado;
o bien R_{6} y R_{7} forman en conjunto una cadena alquileno con 3 a 12 átomos de carbono eventualmente interrumpida por un átomo de nitrógeno que está substituido, eventualmente, por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) o por arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) o por arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono), estando condensado eventualmente el ciclo formado por CR_{6}=CR_{7} con arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) (estando substituidas eventualmente las partes arilo de estos radicales por halógeno, por nitro, por hidroxi, por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado o por alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado);
y sus sales farmacéuticamente aceptables con ácidos o con bases, entendiéndose que los compuestos siguientes quedan excluidos del ámbito de la invención:
(a) X = S; n = 0; R_{2} representa metilo y R_{3} representa un átomo de hidrógeno; R_{4} y R_{5} forman en conjunto el grupo -CR_{6}=CR_{7}- en el que CR_{6} está enlazado con X, R_{6} y R_{7} forman en conjunto una cadena -(CH_{2})_{3}- o -(CH_{2})_{4}- o bien R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo propilo y R_{7} es un grupo fenilo eventualmente substituido por -OCH_{3} o un grupo hidroxi.
Debe entenderse que los compuestos de fórmula I, en los cuales X = S; n = 0; R_{2} representa metilo y R_{3} representa un átomo de hidrógeno; R_{4} y R_{5} forman en conjunto el grupo -CR_{6}=CR_{7}- en el que CR_{6} está enlazado con X, R_{6} y R_{7} forman en conjunto una cadena -(CH_{2})_{3}- o -(CH_{2})_{4}- o bien R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo propilo y R_{7} es un grupo fenilo eventualmente substituido por -OCH_{3} o un grupo hidroxi, están excluidos del ámbito de la invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables con ácidos o con bases de los compuestos de fórmula I forman, igualmente, parte de la invención.
La publicación J. Heterocycl. Chem. 1969, 6 (4), 491 describe derivados de benzodiazepina que presentan una estructura análoga a la del tetramisol (clorhidrato de DL-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenilimidazo[2,1-b]tiazol), que es un potente agente antielmíntico. Entre estos compuestos, quedan excluidos del ámbito de la invención, por renuncia a su reivindicación, aquellos cuya estructura responde a la fórmula I anterior.
La invención se refiere, no solamente a los compuestos de fórmula I, sino también a sus sales.
Cuando el compuesto de fórmula I comprenda una función ácido, y, por ejemplo, una función carboxílica, ésta podrá formar una sal con una base mineral u orgánica.
A título de ejemplo de sales con bases orgánicas o minerales, se pueden citar las sales formadas con metales y, principalmente, con metales alcalinos, alcalinotérreos y de transición (tales como el sodio, el potasio, el calcio, el magnesio, el aluminio), o con bases como el amoníaco o con aminas secundarias o terciarias (tales como la dietilamina, la trietilamina, la piperidina, la piperazina, la morfolina) o con aminoácidos básicos, o con osaminas (tales como la meglumina) o con aminoalcoholes (tal como el 3-amino-butanol y el 2-aminoetanol).
Cuando el compuesto de la fórmula I comprenda una función básica, y por ejemplo un átomo de nitrógeno, éste podrá formar una sal con un ácido orgánico o mineral.
Las sales con los ácidos orgánicos o minerales son, por ejemplo, los clorhidratos, los bromohidratos, los sulfatos, los hidrógenosulfatos, los dihidrógenofosfatos, los citratos, los maleatos, los fumaratos, los 2-naftalenosulfonatos y los paratoluenosulfonatos.
La invención cubre, igualmente, las sales que permitan una separación o una cristalización conveniente de los compuestos de fórmula I tales como el ácido pícrico, el ácido oxálico o un ácido ópticamente activo, por ejemplo el ácido tartárico, el ácido dibenzoiltartárico, el ácido mandélico o el ácido alcanforsulfónico.
La fórmula I engloba todos los tipos de isómeros geométricos y de estereoisómeros de los compuestos de fórmula I.
Según la invención, el término "alquilo" designa un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que comprenda, preferentemente, de 1 a 18 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 10 y, principalmente, de 1 a 6. Ejemplos de los mismos son, principalmente, los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc.-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo u octadecilo.
El término "alcoxi"·designa un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente enlazado con un átomo de oxígeno. Ejemplos de los mismos son los radicales metoxi, etoxi, isopropiloxi, butoxi y hexiloxi.
Se entenderá por "eventualmente halogenado" substituido eventualmente por uno o varios átomos de halógeno.
Cuando el grupo alquilo esté eventualmente halogenado, será preferible que represente perflúoralquilo y, principalmente, pentaflúoretilo o triflúormetilo.
Cuando el grupo alcoxi esté halogenado, será preferente que represente -O-CHF_{2} o que esté perfluorado. Ejemplos de radicales perfluorados son -OCF_{3} y -O-CF_{2}-CF_{3}.
Por grupo alquileno se entienden grupos alquileno lineales o ramificados, es decir radicales bivalentes que tengan cadenas alquilo bivalentes lineales o ramificadas.
El término "cicloalquilo" designa agrupamientos hidrocarbonados saturados que pueden ser monocíclicos o policíclicos y que comprenden, preferentemente, de 3 a 18 átomos de carbono, de manera especialmente preferente de 3 a 12 átomos de carbono, por ejemplo de 3 a 8.
Los grupos cicloalquilo policíclicos están constituidos por monociclos condensados dos a dos (por ejemplo ortocondensados o pericondensados), es decir que presentan al menos dos a dos, dos átomos de carbono en común.
De una manera más particular son preferentes los agrupamientos cicloalquilo monocíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclododecilo.
Entre los cicloalquilos policíclicos, se pueden citar adamantilo, norbornilo y el grupo de fórmula:
3
Se entiende por "cicloalquenilo", según la invención, un grupo cicloalquilo tal como se ha definido anteriormente, que presenta uno o varios dobles enlaces, preferentemente un doble enlace.
Se entiende por "halógeno" un átomo de flúor, de cloro, de bromo o de yodo.
Se entiende por "alquenilo" una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que comprende uno o varios dobles enlaces. Ejemplos de grupos alquenilo particularmente preferidos son los grupos alquenilo que portan un solo doble enlace tales como -CH_{2}-CH_{2}-CH=C(CH_{3})_{2}, vinilo o alilo.
El término "arilo"·representa un agrupamiento hidrocarbonado monocíclico o policíclico aromático, que comprende preferentemente de 6 a 18 átomos de carbono, por ejemplo de 6 a 14 átomos de carbono, principalmente de 6 a 10 átomos de carbono.
Cada grupo arilo policíclico comprende dos o varios núcleos aromáticos monocíclicos, condensados dos a dos, es decir que presentan dos a dos al menos dos átomos de carbono en común.
Ejemplos preferidos de grupos aromáticos policíclicos son los grupos bicíclicos, tricíclicos y tetracíclicos.
Entre éstos se pueden mencionar los grupos fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, crisenilo y naftacenilo.
El término heteroarilo designa un radical monocíclico o policíclico aromático que comprende uno o varios heteroátomos elegidos entre O, N, S o P. Preferentemente, el heteroarilo comprende de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre O, N y S.
Cuando el radical sea un radical aromático policíclico, éste estará constituido por dos o varios núcleos monocíclicos aromáticos condensados dos a dos, comprendiendo cada núcleo monocíclico o no uno o varios heteroátomos endocíclicos.
Preferentemente, el radical heteroarilo policíclico es bicíclico o tricíclico.
Ventajosamente, el grupo heteroarilo monocíclico y los núcleos monocíclicos, que forman el heteroarilo policíclico, están constituidos por 5 a 7 eslabones. Ejemplos de heteroarilo monocíclicos son los grupos furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo.
Ejemplos de heteroarilo policíclicos son indolizina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, bencimidazol, benzotiazol, purina, quinolizina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, naftiridina, pteridina, pirazolotriazina, tiazolopirimidina, pirazolopirimidina, carbazol, acridina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina o el grupo de fórmula:
4
donde X significa O o S.
Un ejemplo de heteroarilo es arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) condensado con un heterociclo aromático tal como un heterociclo aromático con 5 a 7 eslabones, que comprenda uno, dos o tres heteroátomos endocíclicos elegidos entre O, N y S.
Se entenderá por heterociclo saturado o insaturado, un grupo monocíclico o policíclico que comprenda uno o varios heteroátomos elegidos entre O, N, S y P. Es preferible que el heterociclo comprenda uno a tres heteroátomos elegidos entre O, N y S. Cuando el heterociclo sea policíclico, éste comprenderá dos o varios núcleos monocíclicos saturados o insaturados que comprenderán preferentemente de 5 a 7 eslabones, condensados dos a dos.
Cuando el heterociclo sea monocíclico, éste comprenderá de 5 a 7 eslabones.
Entre los heterociclos policíclicos, son preferentes los heterociclos bicíclicos o tricíclicos.
Ejemplos de heterociclos saturados son el tetrahidrofurano, el tetrahidrotiofeno, el tetrahidropirrol, el tetrahidrooxazol, el dioxolano, el tetrahidrotiazol, el tetrahidroimidazol, el tetrahidropirazol, el tetrahidroisoxazol, el tetrahidroisotiazol, el tetrahidrooxadiazol, el tetrahidrotiazol, el tetrahidrotiadiazol, la piperidina, el dioxano, la morfolina, el ditiano, la tiomorfolina, la piperazina, el tritiano.
Igualmente, pueden citarse entre los heterociclos saturados, los derivados saturados de los heteroarilos policíclicos enumerados anteriormente a título de radicales preferidos.
Ejemplos de heterociclos insaturados son los derivados insaturados de los heterociclos saturados mencionados anteriormente así como los derivados insaturados de los heteroarilos mencionados anteriormente.
Se entenderá por heterociclo insaturado un heterociclo no aromático que comprenda una o varias instauraciones de tipo etilénico.
Preferentemente, el heterociclo insaturado comprenderá un solo doble enlace. Ejemplos preferidos de heterociclos insaturados son el dihidrofurilo, el dihidrotienilo, el dihidropirrolilo, el pirrolinilo, el oxazolinilo, el tiazolinilo, el imidazolinilo, el pirazolinilo, el isoxazolinilo, el isotiazolinilo, el oxadiazolinilo, el piranilo y los derivados monoinsaturados de la piperidina, del dioxano, de la piperazina, del tritiano, de la morfolina, del ditiano, de la tiomorfolina, así como el tetrahidropiridazinilo, el tetrahidropirimidinilo y el tetrahidrotriazinilo.
Cuando Z o R_{7} comprendan o representen arilo (con 6 a 10 átomos de carbono) eventualmente condensado con un heterociclo insaturado, eventualmente substituido por oxo, el heterociclo insaturado presentará preferentemente, al menos, una sola insaturación en común con el grupo arilo.
Ejemplos de tales grupos arilo condensados con un heterociclo insaturado son, principalmente:
5
Cuando Z o R_{7} comprendan un grupo de fórmula:
6
será preferible que P represente 0 o 1 y St represente fenilo.
Preferentemente, las extremidades 1 y 2 de este radical están enlazadas con dos átomos de carbono adyacentes de dicha parte arilo, heterociclilo, cicloalquilo o heteroarilo. De manera preferente, St representa fenilo. A título de ejemplo se puede mencionar el radical Z de fórmula:
7
y el radical R_{7} de fórmula:
8
del ejemplo 119 indicado más adelante.
Según la invención, la expresión "eventualmente substituido por" significa generalmente "eventualmente substituido por uno o varios de los radicales citados".
A título de ejemplo, cuando R_{1} represente arilo (con 6 a 10 átomos de carbono), el grupo arilo estará substituido, eventualmente, por uno o varios radicales elegidos entre:
-
alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) eventualmente halogenado;
-
alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono);
-
halógeno;
-
nitro; e
-
hidroxi.
Sin embargo, el número de substituyentes está limitado por el número posible de substituciones.
De este modo, cuando R_{6} y R_{7} formen en conjunto una cadena alquileno interrumpida por un átomo de nitrógeno, éste no podrá estar substituido más que por un solo radical elegido entre alquilo, arilo y arilalquilo.
Un primer grupo de compuestos de la invención está constituido por los derivados tricíclicos en los cuales R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, el grupo -CR_{6}=CR_{7}-, entendiéndose que R_{6} y R_{7} no forman en conjunto una cadena alquileno, eventualmente interrumpida por un átomo de nitrógeno.
Un segundo grupo de compuestos de la invención está constituido por derivados tetracíclicos en los cuales en los que R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, el grupo -CR_{6}=CR_{7}-, donde R_{6} y R_{7} forman, en conjunto, una cadena alquileno eventualmente interrumpida por un átomo de nitrógeno.
Cuando R_{6} y R_{7} formen con conjunto una cadena alquileno eventualmente interrumpida por un átomo de hidrógeno, el ciclo formado por CR_{6}=CR_{7} podrá estar condensado con un grupo arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) eventualmente substituido por uno o varios grupos Su.
De manera preferente, CR_{6}=CR_{7} forma el grupo:
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9 
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Según la invención, un primer grupo de compuestos preferidos (grupo 1) está constituido por los compuestos de la fórmula I en la que X representa -NT donde T es tal como se ha definido anteriormente y R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, -CR_{6}=CR_{7}-.
Entre estos compuestos son preferentes aquellos en los que R_{6} represente un átomo de hidrógeno; y R_{7} represente hidroxilo; o arilo (con 6 a 10 átomos de carbono) eventualmente substituido por halógeno, por nitro, por hidroxi, por alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) eventualmente halogenado o por alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono).
De una manera más particular R_{7} se elige entre hidroxi y fenilo.
Los significados preferidos para T son un átomo de hidrógeno y alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), por ejemplo metilo.
Un segundo grupo de compuestos preferidos (grupo 2) está constituido por los compuestos de la fórmula I en la que X representa S;
R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, el grupo -CR_{6}=CR_{7}- en el que
R_{6} representa un átomo de hidrógeno, alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), arilo (con 6 a 10 átomos de carbono) (eventualmente substituido por halógeno, por hidroxi, por nitro, por alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) o por alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono)), carboxi-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) o bien alcoxicarbonilo (con 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono); y
R_{7} representa un átomo de hidrógeno; hidroxi; di-alquilamino (con 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono); alquilo (con 1 a 10 átomos de carbono); alcoxicarbonilo (con 1 a 6 átomos de carbono); arilo (con 6 a 10 átomos de carbono); heteroarilo; arilo (con 6 a 10 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono); estando eventualmente substituidas las partes arilo y heteroarilo de estos radicales por alcoxicarbonilo (con 1 a 6 átomos de carbono), por halógeno, por hidroxi, por alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), por arilo (con 6 a 10 átomos de carbono), (estando substituido éste último eventualmente por hidrógeno, por alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) eventualmente halogenado, por alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono) o por nitro) o por arilo (con 6 a 10 átomos de carbono) condensado con un heterociclo aromático o insaturado con 5 a 7 eslabones que comprenda uno, dos o tres heteroátomos endocíclicos elegidos entre O, N y S); o bien R_{6} y R_{7} forman, en conjunto, una cadena alquileno interrumpida por un átomo de nitrógeno eventualmente substituido por arilo (con 6 a 10 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), en el que la parte arilo está substituida, eventualmente, por halógeno, por alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) eventualmente halogenado, por alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono), por hidroxi o por
nitro.
\newpage
Entre estos compuestos son preferentes principalmente aquellos en los cuales uno o varios de los substituyentes R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} se definen de la manera siguiente:
\bullet
R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, -CR_{6}=CR_{7}- en el que uno de los R_{6} o R_{7}, o los dos son como se han definido a continuación en (i), (ii) o (iii):
(i)
R_{6} representa un átomo de hidrógeno; alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono); fenilo eventualmente substituido por halógeno, por alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), por alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono), por hidroxi o por nitro; carboxi-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono); o alcoxicarbonilo (con 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono);
(ii)
R_{7} representa un átomo de hidrógeno; hidroxi; di-alquilamino (con 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono); alquilo (con 1 a 10 átomos de carbono); alcoxicarbonilo (con 1 a 6 átomos de carbono); naftilo; fenilo eventualmente substituido por halógeno, por alcoxicarbonilo (con 1 a 6 átomos de carbono); por hidroxi, por fenilo (substituido eventualmente a su vez por halógeno, por hidroxi, por alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) eventualmente halogenado, por alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono), por alcoxicarbonilo (con 1 a 6 átomos de carbono) o por nitro) o por fenilo condensado con dihidrofurilo, dihidrotienilo o dihidropirrolilo; piridilo; furilo; tienilo; pirrolilo; o bencilo;
(iii)
R_{6} y R_{7} forman, en conjunto, una cadena alquileno interrumpida por un átomo de nitrógeno, eventualmente substituida por fenil-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) en el que la parte alquilo está substituida eventualmente por halógeno.
Entre los compuestos preferidos de los grupos 1 y 2, es preferente que uno al menos de los símbolos n, R_{1}, R_{2} y R_{3} sean tales como se han definido a continuación:
-
R_{3} representa un átomo de hidrógeno;
-
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo (con 6 a 10 átomos de carbono) eventualmente substituido por halógeno, alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) eventualmente halogenado, nitro o hidroxi;
-
R_{1} representa un átomo de halógeno;
-
n representa 0, 1 o 2, mejor todavía n representa 0 o 1. De una manera más preferente n significa 0.
Los compuestos de los ejemplos 1 a 67 siguientes son preferentes.
Entre estos compuestos, se prefieren de una manera más particular:
la 3-(bifenil-4-il)-5,6-dihidrotiazol[2,3-b]-1,3-benzodiazepina (ejemplo 4);
la 3-(2-furil)-5,6-dihidrotiazol[2,3-b]-1,3-benzodiazepina (ejemplo 43);
la 3-[4-(etoxi-carbonil)fenil]-5,6-dihidrotiazol[2,3-b]-1,3-benzodiazepina (ejemplo 36);
la 3-(bifenil-3-il)-5,6-dihidrotiazol[2,3-b]-1,3-benzodiazepina (ejemplo 38);
la 3-(3,4-dihidroxifenil)-5,6-dihidrotiazol[2,3-b]-1,3-benzodiazepina (ejemplo 59); y
la 3-(bifenil-4-il)-7-cloro-5,6-dihidrotiazol[2,3-b]-1,3-benzodiazepina (ejemplo 66).
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse simplemente utilizando los procedimientos siguientes.
B) Caso de los compuestos de fórmula I en la que X representa S, R_{4} y R_{5} forman en conjunto el grupo -CR_{6}=CR_{7}- y la línea de trazos discontinuos no significa nada
Estos compuestos pueden prepararse, según la invención, por reacción de una \alpha-halógenocetona de la fórmula IVb:
IVbR_{7}-CO-CHR_{6}-Hal^{3}
\newpage
en la que R_{6} y R_{7} son como se ha definido anteriormente y Hal^{3} representa un átomo de halógeno, con una tiona de fórmula IIa:
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10 
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en la que R_{1}, n, R_{2} y R_{3} son como se han definido anteriormente para la fórmula I, en un ácido carboxílico alifático con 2 a 6 átomos de carbono como disolvente, a una temperatura comprendida entre 90 y 130ºC.
Las condiciones exactas de la realización se determinarán por el técnico en la materia en función de la reactividad de los compuestos en presencia.
Como ejemplo de ácido carboxílico, se puede citar el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido butírico, el ácido piválico, y el ácido valérico.
Es posible, en el ámbito de la invención, operar en presencia de una mezcla de disolventes que incluya uno o varios ácidos carboxílicos alifáticos y, eventualmente, uno o varios disolventes polares adicionales, miscibles, inertes frente a los compuestos en presencia.
Tales disolventes adicionales son, por ejemplo, alcoholes alifáticos monohidroxilados con 2 a 6 átomos de carbono tales como el etanol, el isopropanol y el terc.-butanol.
Un intervalo preferido de temperaturas va desde 100 hasta 125ºC.
Se puede operar cómodamente al reflujo del disolvente y, principalmente, cuando el disolvente utilizado sea el ácido acético.
C) Caso de los compuestos de fórmula I en la que la línea de trazos discontinuos no representa nada, X representa NH, R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, -CR_{6}=CR_{7}- y R_{7} no es el grupo hidroxi
Según la invención, estos compuestos pueden prepararse simplemente en dos etapas por realización del procedimiento siguiente.
En una primera etapa, se hace reaccionar un sulfuro de fórmula V:
11
en la que R_{1}, n, R_{2} y R_{3} son como se han definido anteriormente y alk representa alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) con un derivado protegido de la acetona de fórmula VI:
VINH_{2}-CHR_{6}-CO-R_{7}
en la que el grupo carbonilo de R_{6} está protegido por un grupo protector lábil en medio ácido, R_{6} y R_{7} son como se han definido anteriormente.
Ejemplos de grupos protectores de la función carbonilo, lábiles en medio ácido, están dados en la publicación ``Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. y Wuts P.G.M., ed John Wiley et Sons 1991 y en la publicación Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.
De forma particularmente ventajosa, el grupo carbonilo puede estar protegido en forma de cetal, cíclico o no cíclico.
De este modo, el derivado protegido de la cetona de fórmula VI que reacciona con el sulfuro V, tiene, preferentemente, por fórmula, la fórmula VIa siguiente:
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en la que R_{6} y R_{7} son como se han definido anteriormente para I y R_{a}, R_{b} son, independientemente entre sí, alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) o bien forman en conjunto una cadena alquileno (con 2 a 6 átomos de carbono) lineal o ramificada, preferentemente una cadena alquileno (con 2 a 3 átomos de carbono).
Los cetales preferidos son principalmente los 1,3-dioxolanos y los cetales metílicos.
Sin embargo, puede considerarse la protección del grupo carbonilo por medio de otros grupos protectores tales como el ditioacetal y el hemitioacetal o mediante la formación de éter de enol, de éter de tioenol, de tiazolidinas o de imidazolidinas.
El disolvente utilizado para esta reacción es un disolvente polar capaz de disolver los reactivos en presencia. A título de disolvente, se puede seleccionar también un nitrilo tal como el acetonitrilo o el isobutironitrilo.
Cuando la reacción sea realizada a partir del cetal VIa, se obtendrá, como consecuencia de la primera etapa, el compuesto de fórmula:
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en la que n, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{6}, R_{7}, R_{a} y R_{b} son tales como se han definido anteriormente para las fórmulas I y VIa. El compuesto resultante de la reacción de II sobre el derivado protegido de la cetona de fórmula VI y, por ejemplo, el compuesto VII anterior, se trata entonces en medio ácido con el fin de provocar la ciclación.
Con esta finalidad se puede utilizar, indiferentemente, un ácido de Brönsted o un ácido de Lewis, un ácido mineral o un ácido orgánico.
Ejemplos de ácidos apropiados son, principalmente, el ácido acético, el ácido fórmico, el ácido oxálico, el ácido metanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido trifluoracético, el ácido trifluormetanosulfónico, ácidos de Lewis tales como el tricloruro de boro, el trifluoruro de boro, el tribromuro de boro, o bien incluso el ácido clorhídrico.
La reacción se efectúa, generalmente, entre 15 y 50ºC, principalmente entre 20 y 30ºC.
El disolvente utilizado para la reacción depende del ácido empleado. Cuando el ácido sea el ácido clorhídrico, la reacción se conducirá ventajosamente en un alcanol (con 1 a 6 átomos de carbono) tal como el etanol.
El procedimiento anterior conduce a la preparación de compuestos de fórmula I en los que T representa un átomo de hidrógeno.
Con el fin de sintetizar el compuesto correspondiente de fórmula I en la que T representa alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), arilo (con 6 a 10 átomos de carbono) o arilo (con 6 a 10 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), se hace reaccionar el compuesto I obtenido, en el que T representa hidrógeno, con un reactivo halogenado de fórmula Hal-T donde T representa alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), arilo (con 6 a 10 átomos de carbono) o arilo (con 6 a 10 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) y Hal representa un átomo de halógeno, en presencia de una base apropiada.
Ejemplos de bases son, principalmente, las bases orgánicas tales como la N-metilmorfolina, la trietilamina, la tributilamina, la diisopropiletilamina, la diciclohexilamina, la N-metilpiperidina, la piridina, la 4-(1-pirrolidinil)piridina, la picolina, la 4-(N,N-dimetilamino)piridina, la N,N-dimetilanilina y la N,N-dietilanilina.
Las condiciones de realización de esta reacción son conocidas por el técnico en la materia.
D) Caso de los compuestos de fórmula I en la que la línea de trazos discontinuos no representa nada, X representa -NT donde T es distinto de un átomo de hidrógeno, R_{4} y R_{5} forman en conjunto el grupo -CR_{6}=CR_{7}- y R_{7} representa hidroxi
Estos compuestos pueden prepararse por reacción de un sulfuro de fórmula V:
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en la que n, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y alk son tales como se han definido anteriormente, con un derivado de fórmula VIII:
VIIIHTN-CHR_{6}-CO-Y
en la que T y R_{6} son tales como se han definido para la fórmula I e Y es un grupo disociable, a una temperatura comprendida entre 50 y 150ºC, preferentemente a una temperatura comprendida entre 60 y 100ºC.
A título de grupo disociable, se puede mencionar un átomo de halógeno, un grupo alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono), un grupo imidazolilo o un grupo arilo (con 6 a 10 átomos de carbono)-alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono).
Esta reacción se conduce, en general, en un disolvente polar y, principalmente, en un nitrilo tal como el acetonitrilo o el isobutironitrilo. Preferentemente se utilizará el acetonitrilo como disolvente.
F) Caso de los compuestos de fórmula I en la que la línea de trazos discontinuos no representa nada, X = S, R_{4} y R_{5} forman en conjunto el grupo -CR_{6}=CR_{7}- y R_{7} representa hidroxi
Estos compuestos pueden prepararse fácilmente por reacción de una tiona de fórmula IIa:
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en la que n, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido anteriormente para la fórmula I, con un derivado halogenado de fórmula X:
XHal^{4}-CHR_{6}-CO-Y
en la que Hal^{4} representa halógeno y R_{6} e Y son como se han definido anteriormente para la fórmula VIII.
Esta reacción se realiza, preferentemente, en un hidrocarburo aromático con 6 a 10 átomos de carbono de tipo tolueno o benceno. La temperatura a la que se realiza la reacción está comprendida, generalmente, entre 80 y 130ºC, por ejemplo entre 100 y 120ºC. Las condiciones preferidas son, por ejemplo, el reflujo del tolueno.
G) Caso de los compuestos de la fórmula I en la que la línea de trazos discontinuos no representa nada, X = S, R_{4} y R_{5} forman en conjunto -CH=CH-
Según la invención, estos compuestos se preparan haciendo reaccionar sobre la tiona siguiente de fórmula XI:
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en la que n, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{a} y R_{b} son como se han definido anteriormente para las fórmulas I y VII, un ácido fuerte tal como el ácido sulfúrico o el ácido clorhídrico, o incluso uno de los ácidos enumerados anteriormente, en el caso de la variante C.
Según este procedimiento, la temperatura de la reacción necesaria depende de la fuerza del ácido utilizado.
Generalmente, una temperatura comprendida entre 10 y 40ºC es suficiente, por ejemplo entre 20 y 30ºC.
Esta reacción puede conducirse en medio acuoso. En este caso, el medio de la reacción obtenido debe ser homogéneo.
H) Caso de los compuestos de la fórmula I en la que la línea de trazos discontinuos no representa nada, X representa O, R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, -CR_{6}=CR_{7}-
Estos compuestos se preparan por ciclación térmica de un compuesto de fórmula XII:
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en la que n, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{6} y R_{7} son como se han definido anteriormente para la fórmula I y alk representa alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), y, a continuación, deshidrogenación del compuesto resultante de fórmula XIII:
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según los procedimientos clásicos de la química orgánica, con el fin de obtener el compuesto esperado de fórmula I. La ciclación térmica puede realizarse, por ejemplo, en un alcohol alifático monohidroxilado con 2 a 6 átomos de carbono tal como el etanol, el isopropanol o el terc.-butanol como disolvente a una temperatura comprendida entre 80 y 160ºC.
I) Caso de los compuestos de la fórmula I en la que la línea de trazos discontinuos indica la presencia de un doble enlace
Estos compuestos se preparan por deshidrogenación de los compuestos correspondientes de la fórmula I en la que la línea de trazos discontinuos no representa nada.
Esta reacción de deshidrogenación se realiza de manera en sí conocida, por ejemplo por acción de:
-
azufre (cf. Organic Synthesis, vol. 2, edition John Wiley & Sons, 1988, página 423; Organic Synthesis, vol. 3, edition John Wiley & Sons, 1988, página 729);
-
paladio sobre carbón al 5% al reflujo de la decalina (cf. Organic Synthesis, vol. 4, edition John Wiley & Sons, 1988, página 536);
-
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona o DDQ (cf. Organic Synthesis, vol. 5, edition John Wiley & Sons, 1988, página 428; Synthesis, 1983, 310).
Las tionas de fórmulas II y IIa son compuestos que se preparan fácilmente por síntesis orgánica a partir de productos comerciales.
Las tionas de fórmula IIa son tionas de fórmula II en las que R_{4} representa un átomo de hidrógeno.
Estos compuestos pueden prepararse principalmente según y, eventualmente, por adaptación de cualquiera de los procedimientos descritos en las publicaciones:
-
Spindler Juergen: Kempter Gerhard; Z. Chem.; 27; 1. 1987; 36-37
o
-
Setescak Linda L.; Dekow Frederick W.; Kitzen Jan M.; Martin Lawrence L.; J. Med. Chem.; 27; 3; 1984; 401-404.
Estas dos publicaciones describen, de una manera más particular, la síntesis de la 1,3,4,5-tetrahidro-(1H,3H)-1,3-benzodiazepina-2-tiona, de la 1,3,4,5-tetrahidro-(1H,3H)-4-fenil-1,3-benzodiazepina-2-tiona y de la 1,3,4,5-tetrahidro-(1H,3H)-3-metil-4-fenil-1,3-benzodiazepina-2-tiona.
A título de ejemplo, se ha propuesto una vía de síntesis de la tiona de fórmula II, en la que la línea de trazos discontinuos no representa nada, cuando R_{2} represente arilo o heteroarilo eventualmente substituido y R_{3} represente H, en el esquema 1 siguiente.
Esquema 1
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La cetona XIV se trata, en las condiciones usuales, con un reactivo de Grignard de fórmula CH_{3}MgHal^{6} donde Hal^{6} es un átomo de halógeno. Se opera, por ejemplo, en un éter, preferentemente un éter alifático tal como el éter de dietilo o de diisopropilo o el tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 20 y 50ºC, preferentemente entre 30 y 40ºC.
Tras deshidratación del alcohol intermedio (en medio ácido), se recupera el compuesto XV en forma de sal. La naturaleza del contraión, en el compuesto XV (cuyo contraión no está representado en el esquema 1) depende del ácido utilizado para la deshidratación. En la etapa siguiente, se trata el compuesto XV con nitrito de sodio en presencia de un ácido fuerte tal como el ácido clorhídrico, a continuación el compuesto intermedio se trata con una base y, preferiblemente, con un hidróxido del tipo hidróxido de metal alcalino o hidróxido de amonio.
El compuesto diazo de fórmula XVI, obtenido, se somete a continuación a una hidrogenación en presencia de níquel en un disolvente de tipo polar tal como el un alcanol (con 1 a 6 átomos de carbono) o una amida de tipo dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre 30 y 100ºC, preferentemente a una temperatura de 50 a 70ºC.
La tiona se prepara, finalmente, haciendo reaccionar el compuesto hidrogenado XVII con disulfuro de carbono, en condiciones apropiadas tales como, por ejemplo, al reflujo de un alcohol alifático con 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo al reflujo del etanol.
Otro procedimiento para la preparación de las tionas de la fórmula II, en la que R_{2} y R_{3} representan ambos un átomo de hidrógeno y la línea de trazos discontinuos no representa nada, se ha ilustrado en el esquema 2 siguiente.
Esquema 2
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La amina de fórmula XXIa se prepara se manera convencional por acción de cloruro de tionilo, a continuación amoníaco y, finalmente, por hidrogenación catalítica en presencia de níquel Raney.
A continuación, se procede a la reducción de la función carbonilo del compuesto XXIa por acción de un agente reductor apropiado. Ejemplos de reductores apropiados son los hidruros (tales como el hidruro de litio y aluminio, el borohidruro de sodio, el cianoborohidruro de sodio, BH_{3}/BF_{3}-Et_{2}O y Et_{3}SiH), el cinc en medio ácido clorhídrico, el litio en medio amoniacal o el níquel Raney en medio etanólico.
La reducción puede realizarse, igualmente, por hidrogenación catalítica, por ejemplo en presencia de paladio sobre carbón o de óxido de platino.
Es preferible operar en presencia de AlLiH_{4}. La reducción del compuesto XXIa conduce al compuesto XXIb.
A continuación, se hace reaccionar la amina XXIb con disulfuro de carbono, preferentemente en un disolvente polar de tipo alcanol con 1 a 6 átomos de carbono (tal como por ejemplo el etanol) a una temperatura entre 80 y 150ºC al final de la reacción.
Los sulfuros de fórmula Va se obtienen fácilmente a partir de las tionas correspondientes de fórmula II.
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Una vía de síntesis posible consiste en hacer reaccionar la tiona de fórmula II apropiadas:
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en la que n, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente, con un halogenuro Hal^{5}-alk en el que Hal^{5} representa un átomo de halógeno y alk representa alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) en un disolvente polar prótico tal como un alcohol alifático, por ejemplo un alcanol (con 1 a 6 átomos de carbono). Es deseable, en gran medida, que la cadena alquilo del alcohol utilizado como disolvente corresponda, exactamente, a la cadena alk del derivado halogenado.
La reacción de la tiona II sobre este derivado halogenado se conduce, preferentemente, a una temperatura comprendida entre 15 y 50ºC, preferentemente entre 20 y 30ºC, por ejemplo a temperatura ambiente.
Este procedimiento es particularmente ventajoso para la preparación de compuestos de fórmula Va en los que alk represente metilo.
De manera preferente, Hal^{5} representa un átomo de yodo.
Los compuestos de fórmula XI en la que R_{3} representa un átomo de hidrógeno pueden prepararse por utilización del procedimiento ilustrado en el esquema 3 siguiente.
Esquema 3
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La amida de fórmula XXIV se prepara de manera convencional a partir del ácido de fórmula XXII por acción de cloruro de tionilo y de la amina apropiada de fórmula NH_{2}-CH_{2}-CH(OR_{a})(OR_{b}) en la que R_{a} y R_{b} son tales como se han definido anteriormente para la fórmula XI.
A continuación, se somete a la amida XXIV a una reacción de hidrogenación en presencia de paladio sobre carbón con el fin de convertir la función nitro en función amina. Esta transformación se realiza en las condiciones clásicas de la química orgánica.
La función carbonilo de la amina resultante se reduce entonces por acción de un hidruro apropiado por ejemplo hidruro de litio y de aluminio, el borohidruro de sodio, el cianoborohidruro de sodio o el hidruro de diisobutilaluminio.
A continuación, la amina obtenida, XXVI, se trata con disulfuro de carbono en las mismas condiciones que las que se han descrito anteriormente en el caso del compuesto XVII (esquema 1) o en el caso del compuesto XXIb (esquema 2).
Los compuestos de fórmula XII, en los cuales R_{3} representa hidrógeno, pueden ser sintetizados por realización del procedimiento ilustrado en el esquema 4 siguiente:
Esquema 4
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La amina de fórmula XXVII se prepara simplemente haciendo reaccionar una amina de fórmula NH_{2}-CHR_{7}-CHR_{6}-OH en la que R_{6} y R_{7} son como se ha definido anteriormente para la fórmula I, con el cloruro de ácido de fórmula XXIII. Esta reacción se lleva a cabo en las condiciones clásicas, preferentemente en presencia de una base y, preferentemente, de una base orgánica. Las tres etapas siguientes, que conducen al compuesto de fórmula XXX, se realizan en condiciones comparables a las del caso de la transformación del compuesto XXIV en compuesto XI (esquema 3). A continuación el compuesto XXX se hace reaccionar con Hal^{7}-alk, donde Hal^{7} representa un átomo de halógeno y alk es alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono). Esta reacción podrá llevarse a cabo en las condiciones indicadas anteriormente para la transformación de la tiona II en sulfuro de fórmula Va. Es preferible realizar esta reacción en un alcanol con 1 a 6 átomos de carbono, cuya cadena alquilo corresponda exactamente a la cadena alk de alk-Hal^{7} y con un halogenuro alk-Hal^{7} en el que Hal^{7} representa un átomo de yodo.
La actividad hipolipidemiante de los compuestos de la invención resulta de su aptitud para disminuir la secreción de la apo CIII. El ensayo biológico siguiente ha sido puesto a punto con el fin de poner en evidencia esta actividad. Éste revela la capacidad de los compuestos de la invención para disminuir la secreción de Apo CIII por una línea de hepatocitos humanos en cultivo Hep G2.
La línea celular Hep G2 procede de un carcinoma hepático humano (referencia ECACC nº 85011430).
Las células se cultivan a 37ºC, 5% de CO_{2} en placas de microvaloración de 96 pocillos a razón de 40.000 células (200 \mul) por pocillo en un tampón DMEM, 10% de suero de ternera fetal, 1% de Glutamax + antibióticos durante 24 horas. El medio de cultivo se retira a continuación y se reemplaza por el mismo medio que contiene la substancia a ser ensayada a una concentración de 10 \mum. Las células se incuban durante 24 horas a 37ºC, 5% de CO_{2} y, a continuación, se recoge el medio.
La cantidad de apolipoproteína CIII secretada en el medio se mide con ayuda de una valoración de tipo ELISA. Cada muestra de medio de cultivo se diluye en la proporción 1/5 con un tampón fosfato 100 mM, BSA 1%. Se depositan 100 \mul de cada dilución en pocillos de placas de microvaloración con 96 pocillos previamente sensibilizadas con un anticuerpo policlonal anti Apo CIII humano durante 18 horas y pasivadas a razón de 1 \mug por pocillo en PBS 100 mM y pasivadas con 200 \mul de PBS 100 mM, BSA 1% durante 1 hora a 20ºC.
Cada dilución de medio es incubada durante 2 horas a 37ºC, a continuación los pocillos son lavados con 4 baños de PBS 100 mM, Tween 20 al 0,3%. Se añaden 100 \mul de una solución diluida en PBS 100 mM, BSA 1% de anticuerpo policlonal anti Apo CIII acoplado con la peroxidasa en cada pocillo y se incuban a 37ºC durante 2 horas. Después de un nuevo lavado, idéntico al precedente, se añaden, en cada pocillo, 100 \mul de un tampón fosfato 50 mM, citrato 15 mM, pH = 5,5, que contiene 1,5 mg/ml de ortofenilendiamina y 0,5 \mul/ml de peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2}). La placa se incuba durante 20 minutos en la oscuridad y, a continuación, se detiene la reacción por adición de 100 \mul de HCl 1N.
La densidad óptica es leída directamente en el espectrofotómetro a 492 nm. La cantidad de Apo CIII se calcula con relación a una curva patrón realizada a partir de un ser humano valorado con Apo CIII y diluido en las mismas condiciones que el Apo CIII contenido en el medio de cultivo.
En ausencia de tratamiento químico, la respuesta de las células es del 100% (0% de inhibición). En las condiciones utilizadas, el efecto del DMSO sobre las células es despreciable. La toxicidad de las substancias químicas sobre las células se mide mediante la técnica de coloración al rojo neutro.
Las substancias activas entrañan una disminución de la secreción de Apo CIII en el medio por las células adherentes. La concentración de Apo CIII se mide para cada tratamiento y se compara con el ensayo testigo (ausencia de tratamiento).
El porcentaje de inhibición se calcula según:
100 - \frac{\text{(concentración de Apo CIII con tratamiento x 100)}}{\text{concentración de Apo CIII sin tratamiento}}
El porcentaje de inhibición únicamente se calcula para las substancias que no presenten toxicidad sobre las células Hep G2.
A título de ejemplo, el porcentaje de inhibición medido para el compuesto de fórmula I, en la que X = S; n = 0; R_{2} = R_{3} = R_{6} = H; R_{7} = 4-bifenilo y R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, -CR_{6}=CR_{7}- (ejemplo 4 siguiente) es del 80% a 100 micromolar. La concentración en compuesto del ejemplo 4, que conduce a una inhibición del 50% de la secreción de la Apo CIII en este ensayo, es de 17,4 \muM. No se ha observado toxicidad celular con el compuesto del ejemplo 4 para las concentraciones estudiadas.
La invención se ha ilustrado a continuación por medio de preparaciones y de ejemplos. La invención no debe considerarse limitada a la divulgación de estos ejemplos específicos.
Preparación 1
Preparación de la tiona de fórmula IIa en la que n = 0; y R_{2} = R_{3} = H
El compuesto del título se prepara mediante la realización del procedimiento descrito en la publicación Spindler Juergen; Kempter Gerhard; Z. Chem.; 27; 1; 1987; 36-37. Su punto de fusión es de 195ºC.
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Preparación 2
Preparación de la tiona de fórmula IIa en la que n = 0; R_{2} = C_{6}H_{5} y R_{3} = H
El compuesto del título se prepara de acuerdo con las enseñanzas de la publicación FR 2 528 838.
Preparación 3
Preparación de la tiona de fórmula XI en la que n = 0; R_{2} = R_{3} = H; R_{a} = R_{b} = -CH_{3} (a) N-(2,2-dimetoxietil)-2-(2-nitrofenil)acetamida
Se colocan, en un reactor, 21,0 g (0,2 moles) del acetal dimetílico del aminoacetaldehído en solución en 200 ml de cloroformo junto con 22,2 g (0,22 moles) de trietilamina. El medio de la reacción se lleva y se mantiene a 10ºC. Se vierte, sobre esta solución, una solución de 0,2 moles de cloruro del ácido 2-nitrofenilacético en 200 ml de cloroformo. Se deja que el medio de la reacción retorne hasta la temperatura ambiente y se prosigue la agitación durante 12
horas.
Se añade, entonces, una solución acuosa de sosa y, a continuación, se deja decantar la fase orgánica, que se separa y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Tras evaporación del disolvente, bajo presión reducida, se obtiene un sólido beige que se recristaliza en una mezcla de hexano y de acetato de etilo. De este modo se aíslan 35 g de un sólido que presenta un punto de fusión comprendido entre 89 y 90ºC.
(b) N-(2,2-dimetoxietil)-2-(2-aminofenil)acetamida
Se procede a la hidrogenación de 40 g del compuesto obtenido en la etapa (a) anterior, en solución en 750 ml de etanol, en un autoclave, en presencia de 5 g de paladio sobre carbón al 5% bajo una presión de 120 bares de hidrógeno.
Tras filtración del catalizador y evaporación del disolvente, se obtienen 35 g de un aceite utilizado en estado bruto en la síntesis siguiente.
(c) N-(2,2-dimetoxietil)-2-(2-aminofenil)etilamina
En un reactor de un litro mantenido bajo atmósfera inerte, se colocan 28,1 g (0,74 moles) de hidruro de litio y de aluminio en suspensión en 280 ml de tetrahidrofurano anhidro.
El medio de la reacción se refrigera hasta una temperatura menor que 10ºC y se vierten en esta solución, mantenida a esta temperatura, 35,3 g del compuesto obtenido en la etapa (b), disuelto en 350 ml de tetrahidrofurano anhidro. El conjunto se lleva, bajo agitación, durante 8 horas a reflujo del disolvente.
Se refrigera de nuevo el medio de la reacción hasta una temperatura menor que 10ºC y se vierten lentamente 100 ml de agua sobre esta solución con el fin de destruir el exceso de hidruro presente. Los hidróxidos de aluminio formados se escurren y se enjuagan con cloroformo.
Las fase orgánicas, separadas, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y, a continuación, se evaporan bajo presión reducida. De este modo se aíslan 23 g de un aceite que se utiliza en estado bruto en la etapa siguiente.
(d) 3-(2,2-dimetoxietil)-4,5-dihidro-(1H,3H)-1,3-benzodiazepina-2-tiona
Se colocan en un reactor, de 500 ml, 22,6 g (0,298 moles) de sulfuro de carbono en solución en 180 ml de etanol.
Se vierten sobre esta solución, a temperatura ambiente, 0,149 moles del compuesto obtenido en la etapa precedente en solución en 150 ml de etanol. La temperatura se eleva de 18 hasta 22ºC. Se deja el medio de la reacción bajo agitación durante 12 horas a la temperatura ambiente y, a continuación, se lleva el medio de la reacción durante 6 horas a reflujo del disolvente. A continuación se deja retornar hasta la temperatura ambiente y seguidamente se evapora bajo presión reducida el disolvente. Se obtiene un aceite espeso verde que se recristaliza en 100 ml de etanol. De este modo se aíslan 21 g de un sólido que presenta un punto de fusión de 79 hasta
81ºC.
Preparación 4
Preparación de la tiona de fórmula XXX en la que n = 0; R_{2} = R_{6} = H; R_{7} = -C_{6}H_{5}
El compuesto del título se prepara según las enseñanzas de la publicación FR 2 518 544.
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Preparación 5
Preparación del compuesto de fórmula XIII en la que n = 0; R_{2} = R_{3} = R_{6} = H; R_{7} = -C_{6}H_{5}
Se colocan en un reactor, de 250 ml, 11,6 g (0,039 moles) de la 3-(2-hidroxi-1feniletil)-(1H,3H)-1,3-benzodiazepina-2-tiona en suspensión en 120 ml de etanol.
Se añaden, a esta solución, 11,0 (0,078 moles) de yoduro de metilo y, a continuación, se lleva el medio de la reacción durante 1 hora al reflujo del disolvente. Se observa un desprendimiento importante de metilmercaptano.
Se deja que el conjunto retorne hasta la temperatura ambiente y, a continuación, se evapora el disolvente bajo presión reducida. El residuo se recoge con éter dietílico y con una solución acuosa diluida de hidróxido de amonio. Se forma un precipitado blanco, que se aísla por escurrido. Se obtienen 7,6 g de un producto que presenta un punto de fusión de 137 hasta 139ºC, que se recristaliza en una mezcla de hexano y de acetato de etilo. El producto aislado de este modo presenta un punto de fusión de 142 hasta 144ºC.
El clorhidrato del compuesto del título recristaliza en acetona y presenta un punto de fusión de 132 hasta 135ºC.
Preparación 6
Preparación del sulfuro de fórmula V en la que n = 0; R_{2} = R_{3} = H y alk = -CH_{3}
Se cargan en un reactor de 1 litro, 33,2 g (0,1862 moles) de la tiona obtenida en la preparación 1 y 300 ml de metanol. La mezcla se agita hasta disolución completa. A continuación se vierten, gota a gota, en esta mezcla, 23,2 ml (0,3724 moles, 2 equivalentes) de CH_{3}I en solución en 50 ml de metanol.
Se lleva a reflujo el medio de la reacción. Al cabo de 1 hora se evapora el disolvente bajo presión reducida y, a continuación, se recoge el residuo en 500 ml de éter dietílico. Se forma un precipitado, que se disuelve y se lava tres veces con 50 ml de éter dietílico y, a continuación, se seca bajo presión reducida. De este modo se aíslan 59,3 g de un producto color crema (rendimiento = 99,4%) que presenta un punto de fusión de 171-173ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta (ppm):
11,42 (1H, s); 10,10 (1H, s); 7,45-7,24 (4H, m); 3,80-3,77 (2H, m); 3,27-3,24 (2H, m); 2,85 (3H, s).
Ejemplo 1 Preparación del compuesto de fórmula I en la que X = -NCH_{3}; n= 0; R_{2} = R_{3} = R_{6} = H; R_{4} + R_{5} = -CR_{6}=CR_{7}-; R_{7} = -OH
Se cargan en un reactor, de 250 ml, mantenido bajo atmósfera de nitrógeno, 8,5 g (0,0264 moles) del sulfuro de fórmula V, obtenido en la preparación 6, 125 ml de acetonitrilo secado sobre tamiz molecular (4 \ring{A}) y 6,8 g de sarcosinato de etilo. El conjunto se deja bajo agitación a temperatura ambiente durante 15 horas, a continuación se añaden, de nuevo, 2 g de sarcosinato de etilo y se lleva el medio de la reacción durante 6 horas a reflujo. A continuación se añaden al medio de la reacción, de nuevo 2 g de sarcosinato de etilo y se mantiene el conjunto de nuevo durante 14 horas a reflujo. Al cabo de este tiempo de reacción, ya no se observa desprendimiento de CH_{3}SH.
Entonces, se concentra el medio de la reacción por evaporación bajo presión reducida, a continuación se recoge el sólido beige obtenido en 200 ml de agua más 30 ml de una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 7%. La solución se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y, a continuación, se evaporan los disolventes. El residuo se purifica entonces por cromatografía sobre gel de sílice utilizándose una mezcla de diclorometano/acetato de etilo : 4/1. De este modo se aíslan 3,4 g de un sólido amarillo, con un punto de fusión de 132-134ºC. Tras recristalización en una mezcla de 30 ml de hexano y de 40 ml de acetato de etilo, se aíslan 2,7 g de un sólido amarillo claro (rendimiento = 47,5%) con un punto de fusión de 132-134ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta (ppm):
7,30-7,27 (1H, m); 7,22-7,16 (2H, m); 7,05-6,99 (1H, m); 4,18 (2H, s); 3,88 (2H, s); 3,14 (3H, s); 3,12-3,07 (2H, s).
Ejemplo 2 Preparación del compuesto de fórmula I en la que X = -NH; n= 0; R_{2} = R_{3} = R_{6} = H; R_{4} + R_{5} = -CR_{6}=CR_{7}-; R_{7} = -C_{6}H_{5} a) Preparación del compuesto de fórmula VII en la que R_{6} = R_{2} = R_{3} = H; n = 0; R_{7} = -C_{6}H_{5}; R_{a} y R_{b} forman, en conjunto, -CH_{2}-CH_{2}-
Se cargan en un reactor de 100 ml, mantenido bajo atmósfera de nitrógeno, 4,4 g (0,01381 moles) del sulfuro obtenido con la preparación 6, 80 ml de acetonitrilo y 5,2 g (0,029 moles; 2,1 equivalentes) de la amina siguiente:
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El conjunto se lleva durante 12 horas a 50ºC, a continuación se deja retornar al medio de la reacción hasta la temperatura ambiente (20ºC). Entonces se añaden 100 ml de éter dietílico. El precipitado formado se filtra a 20ºC y se lava 3 veces con 15 ml de éter dietílico y, a continuación, se seca bajo presión reducida. De este modo se obtienen 5,5 g de un producto sólido de color crema con un punto de fusión de 220ºC. El residuo se recoge con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 7% (100 ml) y se deja durante 30 minutos bajo agitación, a continuación se filtra, se lava con agua y se seca bajo presión reducida.
De este modo, se obtienen 4,5 g de un sólido color crema, que presenta un punto de fusión de 217-219ºC. Tras recristalización en 100 ml de etanol, se aíslan 4,3 g de un sólido de color blanco con un punto de fusión de 217-219ºC. Este compuesto es la sal yodohidrato del compuesto del título, tal como resulta del análisis centesimal del producto obtenido (rendimiento = 69%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta (ppm):
9,39 (s, 1H); 8,36 (1H, s); 7,32-7,00 (7H, m); 6,87 (2H, t, J = 7 Hz); 3,9-3,88 (2H, m); 3,62-3,60 (2H, m); 3,48 (2H,s); 3,26 (2H, t, J = 4,5 Hz); 2,80 (2H, t, J = 4,6 Hz).
b) Preparación del compuesto de fórmula I en la que X = NH; n = 0; R_{2} = R_{3} = R_{6} = H; R_{4} + R_{5} = -CR_{6}=CR_{7}-; R_{7} = -C_{6}H_{5}
Se cargan en un reactor, de 500 ml, mantenido bajo atmósfera de nitrógeno, 3 g del compuesto obtenido en la etapa a) anterior (0,009277 moles), 200 ml de etanol y 200 ml de HCl 5N. El conjunto se lleva a reflujo durante 5 horas y, a continuación, se evapora el disolvente bajo presión reducida. Al residuo se le añaden 200 ml de agua, y se lava 2 veces con 150 ml de éter dietílico. La solución se basifica con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 30% manteniéndose la temperatura por debajo de 20ºC. El precipitado crema formado se filtra y, a continuación, se lava con agua y se seca bajo presión reducida a 80ºC. De este modo se aíslan 1,8 g (rendimiento = 73,8%) de un sólido de color crema que presenta un punto de fusión de 194-206ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta (ppm):
9,18 (1H, s); 7,28-7,11 (8H, m); 6,67-6,65 (1H, m); 6,55 (1H, s); 3,94 (2H, t, J = 4,7 Hz); 2,91 (2H, t, J = 4,6 Hz).
Ejemplo 3 Preparación del compuesto de fórmula I en la que X = NCH_{3}; n = 0; R_{2} = R_{3} = R_{6} = H; R_{4} + R_{5} = -CR_{6}=CR_{7}-; R_{7} = -C_{6}H_{5}
Se cargan en un reactor de 100 ml, 1,4 g (0,00531 moles) del compuesto obtenido en el ejemplo 2, 46 ml de dimetilformamida seca sobre tamiz molecular (4 \ring{A}). El conjunto se agita hasta disolución completa. A continuación se añaden, a 20ºC, 0,22 g de una dispersión de hidruro de sodio al 60% en aceite (0,005575; 1,05 equivalentes) y se deja reaccionar el conjunto, bajo agitación durante 30 mn. A continuación se añaden, de una sola vez, 0,4 ml (0,006372; 12 equivalentes) de yoduro de metilo. El conjunto se deja durante 48 horas bajo agitación y, a continuación, se vierte el medio de la reacción en 600 ml de agua y se extrae la solución con diclorometano. Los extractos reunidos se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evapora bajo presión reducida. Se obtienen 1,1 g de un aceite amarillo. La sal maleato de este compuesto se prepara por acción de un equivalente de ácido maleico en metanol a temperatura ambiente. El disolvente se evapora y el residuo se recristaliza en metanol. De este modo se aíslan 0,78 g (rendimiento = 37,5%) de un sólido blanco con un punto de fusión de 173-175ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta (ppm):
7,51-7,23 (10H, m); 6,10 (2H, s); 4,11-4,08 (2H, m); 3,54 (3H, s); 3,19 (2H, t, J = 5,1 Hz).
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Ejemplo 4 Preparación de un compuesto de fórmula I en la que X = S; n = 0; R_{2} = R_{3} = R_{6} = H; R_{7} = p-(fenil)fenilo; R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, -CR_{6}=CR_{7}-
Se introducen en un reactor, de 500 ml, dotado con un refrigerante, 16,5 g (92,5 mmoles) de la tiona obtenida con la preparación 1, 390 ml de ácido acético glacial y 25,5 g (92,5 mmoles) de la (bromometil)(para-fenilfenil)cetona. El conjunto se lleva, progresivamente, a reflujo, bajo agitación y se mantiene durante 3 horas a reflujo. El medio de la reacción se refrigera entonces a 15ºC. El precipitado se filtra (bromohidrato), se enjuaga con éter dietílico y se seca. El residuo se recoge en 200 ml de agua helada y la solución resultante se basifica lentamente por adición de una solución acuosa de sosa al 30% bajo agitación vigorosa. De este modo se adiciona la cantidad de sosa necesaria para observar la estabilidad del pH alcalino. La solución se extrae a continuación 2 veces con cloruro de metileno. A continuación se enjuagan los extractos con agua y se secan sobre sulfato de sodio anhidro y seguidamente se evapora el disolvente bajo presión reducida. De este modo se aísla un sólido amarillo pálido (rendimiento = 85%) que se recristaliza en tolueno con el fin de obtener el compuesto del título, en forma pura, que presenta un punto de fusión de 199,5-200ºC
(ejemplo 4).
La sal clorhidrato de este compuesto se prepara por adición de una solución al 33% de ácido clorhídrico en etanol. El punto de fusión de esta sal es de 299,5-300ºC (ejemplo 44).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d6):
3,02 (2H, m); 3,97 (2H, m); 6,4 (1H, s); 6,8 (1H, m); 7 (2H, m); 7,1 (1H, m); 7,4-7,6 (5H, m); 7,7-7,9 (4H, m).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d6) del clorhidrato:
3 (2H, m); 4 (2H, m); 6,8-7,7 (14H); 13 (1 H, s intercambiable).
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Ejemplo 6 Preparación de un compuesto de fórmula I en la que X = S; n = 0; R_{4} y R_{5} forman en conjunto -CR_{6}=CR_{7}-; R_{2} = -C_{6}H_{5}; R_{3} = H; R_{6} = H; R_{7} = -OH
Se introducen en un reactor de 250 ml, que contienen 125 ml de ácido acético, 10 g (0,039 moles) de la tiona obtenida con la preparación 2. Se vierten, gota a gota, en esta solución 7,9 g (0,047 moles) de bromoacetato de etilo y el medio de la reacción se lleva durante 9 horas a reflujo. Se forma un precipitado blanco. Tras retorno a la temperatura ambiente, se escurre el bromohidrato formado. Se seca el producto y se suspende en agua. Esta suspensión se combina con una solución de hidróxido de amonio al 30% hasta pH básico. Se escurre y, a continuación, se seca el producto antes de efectuar una recristalización en una mezcla de hexano y de acetato de etilo. De este modo se aíslan 8,2 g del compuesto del título, que presenta un punto de fusión de 156-158ºC.
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Ejemplo 7 Preparación de un compuesto de fórmula I en la que X = S; n = 0; R_{4} y R_{5} forman en conjunto -CR_{6}=CR_{7}-; R_{2} = R_{3} = R_{6} = H; R_{7} = OH
Se colocan en un matraz de tres cuellos, de 250 ml, 3,0 g (0,0168 moles) de la 2-tiona-4,5-dihidro-1,3-benzodiazepina y 3,75 ml (0,0336 moles) de bromoacetato de etilo en 50 ml de tolueno.
A continuación, se lleva la mezcla de la reacción durante 1 hora a reflujo bajo agitación. Se deja retornar el conjunto hasta la temperatura ambiente y, a continuación, se añaden agua y una solución acuosa de hidróxido de amonio al medio de la reacción y se extrae con acetato de etilo. Tras secado de los diferentes extractos orgánicos sobre sulfato de sodio anhidro, se evapora el medio de la reacción. De este modo se aíslan 1,4 g de un sólido ocre que cristaliza en etanol. Tras recristalización, el punto de fusión de este sólido es de 111 hasta 112ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm):
3,23-3,25 (2H, m); 4,18 (4H, s); 7,26-7,3 (2H, m); 7,43-7,5 (2H, m).
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Ejemplo 8 Preparación de un compuesto de fórmula I en la que X = S; n = 0; R_{4} y R_{5} forman en conjunto -CR_{6}=CR_{7}-; R_{2} = R_{3} = R_{6} = R_{7} = H
Se introducen en un reactor, de 250 ml, 14,0 g del compuesto obtenido con la preparación 3 en 140 ml de una solución acuosa de ácido sulfúrico al 50%. El conjunto se lleva durante 2 horas al reflujo del disolvente. Se deja que el medio de la reacción retorne hasta la temperatura ambiente, a continuación se vierte el medio de la reacción sobre una mezcla de agua y de hielo. Tras extracción con cloroformo y secado de los extractos sobre sulfato de sodio anhidro, se evapora el disolvente. De este modo se obtienen 9 g de un aceite espeso. Este aceite se disuelve en 100 ml de acetona. Se añaden, entonces, 5,7 g de ácido maleico. El producto obtenido tras concentración de la solución es el maleato del compuesto del título. Éste se recristaliza en acetona. El producto obtenido presenta un punto de fusión comprendido entre 121 y 123ºC.
Los compuestos de los ejemplos siguientes 9 a 192 han sido obtenidos utilizando los procedimientos ilustrados en los ejemplos 1 a 8 precedentes.
Las tablas 3 a 5 siguientes proporcionan los datos de caracterización obtenidos para cada uno de estos compuestos.
F significa el punto de fusión.
Los espectros RMN han sido registrados a 300 MHz en el disolvente S.
Las abreviaciones s, d, t y m tienen los significados siguientes:
s
: singulete
d
: doblete
t
: triplete
m
: macizo.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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La tabla 4 siguiente ilustra, además, la preparación de compuestos que corresponden a la fórmula siguiente:
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Ejemplo 66
Utilizando los procedimientos ilustrados en los ejemplos precedentes, se prepara el compuesto de fórmula:
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que presenta un punto de fusión de 184-185ºC.
La invención se refiere, además, a las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente en asociación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según otro de sus aspectos, la invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula I, tal como se ha definido anteriormente, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar las dislipidemias, la aterosclerosis, la diabetes o sus complicaciones.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Claims (16)

1. Derivado de benzodiazepina de fórmula I:
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en la que
la línea en trazos discontinuos indica la presencia, eventual, de un doble enlace;
R_{1}
representa alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) eventualmente halogenado, alcoxi (con 1 a 18 átomos de carbono) eventualmente halogenado, halógeno, nitro, hidroxi, o arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) (eventualmente substituido por alquilo (con 1 a 10 átomos de carbono) eventualmente halogenado, alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado, halógeno, nitro o hidroxi);
n
representa 0, 1, 2, 3 o 4;
R_{2} y R_{3} representan, independientemente entre sí, hidrógeno; alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) eventualmente halogenado; alcoxi (con 1 a 18 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); heteroarilo; o heteroaril-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); ariloxi (con 6 a 18 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono); heteroariloxi; o heteroaril-alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono); en los que las partes arilo y heteroarilo de estos radicales están substituidas, eventualmente, por halógeno, por alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado, por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado, por nitro y por hidroxi;
X
representa S, O o -NT donde T representa un átomo de hidrógeno, alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono), arilo (con 6 a 18 átomos de carbono), arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) o arilcarbonilo (con 6 a 18 átomos de carbono);
R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, el grupo -CR_{6}=CR_{7}- en el que CR_{6} está enlazado con X y en el que:
R_{6}
representa un átomo de hidrógeno; alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono); cicloalquilo (con 3 a 12 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono); carboxi-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono)-carbonil-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); heteroarilo; arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); y heteroaril-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); en los que las partes arilo y heteroarilo de estos radicales están substituidas, eventualmente, por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono), por alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono), por hidroxi, por nitro, por halógeno o por di-alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono)fosforil-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono);
R_{7}
representa un átomo de hidrógeno; hidroxi; di-alquilamino (con 1 a 12 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) eventualmente halogenado; carboxi; carboxi-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente substituido por amino; alcoxicarbonilo (con 1 a 12 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono), heteroarilo; arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); o heteroarilo-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) condensado con un heterociclo insaturado, eventualmente substituido en la parte heterociclo por oxo; cicloalquilo (con 3 a 12 átomos de carbono);
en los que las partes arilo, heterociclo, cicloalquilo y heteroarilo de estos radicales están substituidas, eventualmente, por halógeno; por hidroxi; por hidroxi-alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono); por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado; por alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado; por carboxi; por alcoxicarbonilo (con 1 a 12 átomos de carbono); por nitro; por ciano; por ciano-alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono); por alquilcarboniloxi (con 1 a 18 átomos de carbono); por alquileno (con 2 a 12 átomos de carbono); por alquilendioxi (con 1 a 12 átomos de carbono); por alquiltio (con 1 a 12 átomos de carbono); por ariltio (con 6 a 18 átomos de carbono) eventualmente substituido por uno o varios substituyentes Su tal como se definen a continuación; por di-alquilamino (con 1 a 12 átomos de carbono); por un grupo de fórmula:
44
en la que p = 0, 1, 2, 3 o 4 y donde St representa arilo (con 6 a 18 átomos de carbono); -alk-Cy-NH-SO_{2}-Ar donde alk representa alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono), Cy representa cicloalquilo (con 3 a 12 átomos de carbono) eventualmente substituido por uno o varios substituyentes Su como los que se definen a continuación y Ar representa arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) eventualmente substituido por uno o varios substituyentes Su tales como los que se han definido a continuación; -Cy-alk-NH-SO_{2}-Ar donde Cy, alk y Ar son como se han definido anteriormente; -alk-Cy donde alk y Cy son tales como se han definido anteriormente; -alk-Cy-alk'-NH-CO-alk'' donde alk y Cy son tales como se han definido anteriormente y alk', alk'' representan, independientemente, alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); di-alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono)fosforil-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono); arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) eventualmente substituido por uno o varios substituyentes Su tales como los que se han definido a continuación; ariloxi (con 6 a 18 átomos de carbono) eventualmente substituido por uno o varios substituyentes Su tales como los que se han definido a continuación; arilcarbonilo (con 6 a 18 átomos de carbono) eventualmente substituidos por uno o varios substituyentes Su tales como los que se han definido a continuación; arilsulfonilo (con 6 a 18 átomos de carbono) eventualmente substituidos por uno o varios substituyentes Su tales como los que se han definido a continuación; arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono), cuya parte arilo está substituida, eventualmente, por uno o varios substituyentes Su tales como los que se han definido a continuación; heterociclo saturado eventualmente substituido por uno o varios substituyentes Su tales como los que se han definido a continuación; arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente substituidos por uno o varios substituyentes Su tales como los que se han definido a continuación;
Su se elige entre hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado y alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado;
o bien R_{6} y R_{7} forman en conjunto una cadena alquileno con 3 a 12 átomos de carbono eventualmente interrumpida por un átomo de nitrógeno que está substituido, eventualmente, por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) o por arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) o por arilo (con 6 a 18 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono), estando condensado eventualmente el ciclo formado por CR_{6}=CR_{7} con arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) (estando substituidas eventualmente las partes arilo de estos radicales por halógeno, por nitro, por hidroxi, por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado o por alcoxi (con 1 a 12 átomos de carbono) eventualmente halogenado);
y sus sales farmacéuticamente aceptables con ácidos o con bases, entendiéndose que los compuestos siguientes quedan excluidos del ámbito de la invención:
(a) X = S; n = 0; R_{2} representa metilo y R_{3} representa un átomo de hidrógeno; R_{4} y R_{5} forman en conjunto el grupo -CR_{6}=CR_{7}- en el que CR_{6} está enlazado con X, R_{6} y R_{7} forman en conjunto una cadena -(CH_{2})_{3}- o -(CH_{2})_{4}- o bien R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo propilo y R_{7} es un grupo fenilo eventualmente substituido por -OCH_{3} o un grupo hidroxi.
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque X representa -NT donde T es tal como se ha definido en la reivindicación 1 y R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, -CR_{6}=CR_{7}.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R_{3} representa un átomo de hidrógeno.
4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo (con 6 a 10 átomos de carbono) eventualmente substituido por halógeno, por alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono), por alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), eventualmente halogenado, por nitro y por hidroxi.
5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque n significa 0 o 1 y R_{1} representa un átomo de halógeno.
6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 5, caracterizado porque X representa S;
R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, el grupo -CR_{6}=CR_{7}- en el que
R_{6}
representa un átomo de hidrógeno, alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), arilo (con 6 a 10 átomos de carbono) (eventualmente substituido por halógeno, por hidroxi, por nitro, por alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) o por alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono)), carboxi-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) o bien alcoxicarbonilo (con 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono); y
R_{7}
representa un átomo de hidrógeno; hidroxi; di-alquilamino (con 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono); alquilo (con 1 a 10 átomos de carbono); alcoxicarbonilo (con 1 a 6 átomos de carbono); arilo (con 6 a 10 átomos de carbono); heteroarilo; arilo (con 6 a 10 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono); estando eventualmente substituidas las partes arilo y heteroarilo de estos radicales por alcoxicarbonilo (con 1 a 6 átomos de carbono), por halógeno, por hidroxi, por alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), por arilo (con 6 a 10 átomos de carbono), (estando substituido éste último eventualmente por hidrógeno, por alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) eventualmente halogenado, por alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono) o por nitro) o por arilo (con 6 a 10 átomos de carbono) condensado con un heterociclo aromático o insaturado con 5 a 7 eslabones que comprenda uno, dos o tres heteroátomos endocíclicos elegidos entre O, N y S); o bien R_{6} y R_{7} forman, en conjunto, una cadena alquileno interrumpida por un átomo de nitrógeno eventualmente substituido por arilo (con 1 a 10 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), en el que la parte arilo está substituida, eventualmente, por halógeno, por alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) eventualmente halogenado, por alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono), por hidroxi o por nitro.
7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque X representa -NT; y R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, el grupo -CR_{6}=CR_{7}- en el que R_{6} representa un átomo de hidrógeno y R_{7} representa hidroxilo o arilo (con 6 a 10 átomos de carbono) eventualmente substituido por halógeno, por nitro, por hidroxi, por alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) eventualmente halogenado o por alcoxi (con 1 a 6 átomos de carbono).
8. Compuesto según la reivindicación 1, elegido entre:
la 3-(bifenil-4-il)-5,6-dihidrotiazol[2,3-b]-1,3-benzodiazepina;
la 3-(2-furil)-5,6-dihidrotiazol[2,3-b]-1,3-benzodiazepina;
la 3-[4-(etoxi-carbonil)fenil]-5,6-dihidrotiazol[2,3-b]-1,3-benzodiazepina;
la 3-(bifenil-3-il)-5,6-dihidrotiazol[2,3-b]-1,3-benzodiazepina;
la 3-(3,4-dihidroxifenil)-5,6-dihidrotiazol[2,3-b]-1,3-benzodiazepina; y
la 3-(bifenil-4-il)-7-cloro-5,6-dihidrotiazol[2,3-b]-1,3-benzodiazepina.
9. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, en la que X representa S y R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, el grupo -CR_{6}=CR_{7}-, que comprende la reacción de una tiona de fórmula IIa:
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n, R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con una \alpha-halógenocetona de la fórmula IVb:
IVbR_{7}-CO-CHR_{6}-Hal^{3}
en la que R_{6} y R_{7} son como se ha definido en la reivindicación 1, y Hal^{3} representa un átomo de halógeno, en un ácido carboxílico alifático con 2 a 6 átomos de carbono, a una temperatura comprendida entre 90 y 130ºC.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque el ácido carboxílico alifático es el ácido acético.
11. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10, caracterizado porque la temperatura se mantiene entre 100 y 125ºC.
12. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en la que X representa -HN, R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, el grupo -CR_{6}=CR_{7}-, y R_{7} no significa hidrógeno, que comprende la reacción de un sulfuro de fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\newpage
en la que n, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido en la reivindicación 1, R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, el grupo -CR_{6}=CR_{7}-, y alk representa alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), con un derivado protegido de la cetona de fórmula VI:
VINH_{2}-CHR_{6}-CO-R_{7}
en la que el grupo carbonilo está protegido por un agrupamiento protector lábil en medio ácido, siendo R_{6} y R_{7} son como se han definido en la reivindicación 1, y, a continuación, se lleva a cabo el tratamiento del compuesto resultante con un ácido.
13. Procedimiento para la propagación de compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, en la que X representa -NT donde T no es un átomo de hidrógeno, R_{4} y R_{5} forman, en conjunto, el grupo -CR_{6}=CR_{7}-, y R_{7} representa hidroxi, que comprende la reacción de un sulfuro de fórmula V:
47
en la que n, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido en la reivindicación 1, y alk representa alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono),
con un derivado de fórmula VIII:
VIIIHTN-CHR_{6}-CO-Y
en la que T y R_{6} son como se han definido en la reivindicación 1 e Y es un grupo disociable, a una temperatura comprendida entre 50 y 150ºC, preferentemente a una temperatura comprendida entre 60 y 100ºC.
14. Procedimiento según la reivindicación 12 que comprende, además, la reacción del compuesto obtenido por aplicación del procedimiento de la reivindicación 12, con un reactivo halogenado de fórmula Hal-T donde T representa alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), arilo (con 6 a 10 átomos de carbono) o arilo (con 6 a 10 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) y Hal es un átomo de halógeno, en presencia de una base, con el fin de sintetizar el compuesto correspondiente de la fórmula I en la que T representa alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), arilo (con 6 a 10 átomos de carbono) o arilo (con 6 a 10 átomos de carbono)-alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono).
15. Composición farmacéutica, que contiene una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en asociación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Utilización de un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o a tratar las dislipidemias, la aterosclerosis, la diabetes y sus complicaciones.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10142660A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Derivaten von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
US6677303B2 (en) 2001-04-30 2004-01-13 Syn X Pharma Biopolymer marker indicative of disease state having a molecular weight of 1097 daltons
US6916850B2 (en) * 2001-05-03 2005-07-12 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate derivatives
DE10142722A1 (de) * 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Deutschland GmbH, 65929 Frankfurt C2-substituierte Indan-1-one und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142659A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von mehrfach substituierten Indan-1-ol. Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142668A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-on-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10320732A1 (de) * 2003-05-05 2004-12-09 Friedrich-Schiller-Universität Jena Büro für Forschungstransfer Neue schnell wirkende Anästhetika und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN1819996B (zh) * 2003-07-10 2010-10-27 Osi制药公司 作为细胞色素p450抑制剂的亚萘基衍生物
WO2005009387A2 (en) * 2003-07-23 2005-02-03 X-Ceptor Therapeutics Inc. Azepine derivatives as pharmaceutical agents
US7598412B2 (en) * 2003-10-08 2009-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7662844B2 (en) 2004-07-12 2010-02-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Naphthylene derivatives as cytochrome P450 inhibitors
WO2006063294A2 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Kalypsys, Inc. Novel inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
GB0506133D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
KR102585191B1 (ko) * 2020-08-25 2023-10-04 경기대학교 산학협력단 신규한 벤조디아제핀-3-온 유도체 및 이를 포함하는 당뇨병성 신경병증 치료 또는 예방용 약학적 조성물
CN121971448A (zh) * 2026-01-23 2026-05-05 北京大学 一种苯并氮杂䓬衍生物在预防或治疗动脉粥样硬化中的应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780023A (en) * 1972-06-30 1973-12-18 J Suh 2-aralkylamino-4,5-dihydro-3h-1,3-benzodiazepines
ES484553A1 (es) 1978-10-05 1980-05-16 Hoechst Ag Un metodo para preparar 4-fenil-1,3-benzodiazepinas
US5260339A (en) 1978-10-05 1993-11-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 4-phenyl-1,3-benzodiazepines and 2-amino-α-phenylphenethylamines for treating convulsions and protecting neurons
FR2540871B1 (fr) * 1983-02-16 1986-01-10 Lipha Amino-2 phenyl-5 benzodiazepines-1,3; procede de preparation et medicaments les contenant
FR2550199B1 (fr) * 1983-08-02 1985-11-29 Lipha Imidazo et pyrimido (2,1-b) benzodiazepines-1,3, procedes de preparation et medicament les contenant
TW245719B (es) * 1990-09-10 1995-04-21 Sterling Winthrop Inc
ZA956647B (en) * 1994-08-10 1997-02-10 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds.
JPH08157369A (ja) * 1994-10-07 1996-06-18 Takeda Chem Ind Ltd トリグリセライド低下剤
JPH0987260A (ja) * 1995-09-27 1997-03-31 Takeda Chem Ind Ltd 縮合環化合物とその用途

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