ES2259476T3 - Derivados de quinazolina y sus aplicaciones farmaceuticas. - Google Patents
Derivados de quinazolina y sus aplicaciones farmaceuticas.Info
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Abstract
Un derivado de quinazolina que tiene la **fórmula* o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el anillo A representa un grupo arilo; R1 representa un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino C1 a C4 que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico, un grupo aralquilamino C7 a C10 que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico, un grupo amino acilado con un ácido alifático C1 a C4 que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico, un grupo amino acilado con un ácido carboxílico de anillo aromático que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico, un grupo amino acilado con un ácido carboxílico de anillo heteroaromático que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico, un grupo amino sulfonilado con un ácido alcanosulfónico C1 a C4 que puede estar sustituido con un ácido carboxílico, un grupo amino sulfonilado con un ácido sulfónico de anillo aromático que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico, un grupoamino sulfonilado con un ácido sulfónico de anillo heteroaromático que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico, un grupo alquilo C1 a C4 sustituido con un grupo ácido carboxílico o un grupo alquenilo C2 a C4 que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico.
Description
Derivados de quinazolina y sus aplicaciones
farmacéuticas.
La presente invención se refiere a derivados de
quinazolina que tienen una actividad inhibidora de quimasa y sus
sales farmacéuticamente aceptables, además de composiciones
farmacéuticas y usos de los compuestos en composiciones
farmacéuticas como un ingrediente eficaz para el tratamiento de
ciertas enfermedades. La presente invención se refiere además a
métodos para producir los derivados de quinazolina y a sus
intermedios de síntesis.
Se sabe que la quimasa está presente en gránulos
de secreción de mastocitos (MC), que están estrechamente
relacionados con la inflamación, como un tipo de célula
inflamatoria. Además, de manera similar la quimasa humana está
principalmente presente en general en los MC en la piel, corazón,
paredes vasculares, intestinos y otros tejidos (Mast Cell
Proteases in Immunology and Biology; Caughey, G. H., ed; Marcel
Dekker, Inc.: Nueva York, 1995). Se sabe que los MC humanos aumentan
si se padece asma bronquial, dermatitis alérgicas y otras
enfermedades alérgicas, arterosclerosis (Kaartinen et al.,
Circulation, 1994, 90, 1669), infarto de miocardio
(Kovanen et al., Circulation, 1995, 92, 1084),
y otras enfermedades del sistema circulatorio y artritis reumatoide
(Gotis-Graham et al., Arthritis
Rheum., 1997, 40, 479). Además, se ha dado a conocer que
el polimorfismo genético de la quimasa se correlaciona con el
comienzo del eczema (Mao et al., Lancet, 1996, 348,
581). La quimasa humana produce angiotensina II (Ang II)
específicamente a partir de angiotensina I (Ang I) de la misma forma
que una enzima conversora de angiotensina. Ang II está estrechamente
relacionada con la regulación de la presión sanguínea, regulación
diurética, la migración y proliferación de células musculares lisas,
etc. en el tejido del sistema cardiovascular, el crecimiento de la
matriz extracelular, y otra hipertrofia y remodelación del sistema
cardiovascular (Hideki Okunishi;
Naibunpitsu-Tonyobyoka, 1996, 3(6),
535). Se da a conocer que la quimasa humana tiene las siguientes
acciones debido a su actividad proteasa además de la producción de
Ang II: 1) degradación de la matriz extracelular (Vartio et
al., J. Biol. Chem., 1981, 256, 471), activación
de colagenasa (Kovanen et al., J. Biol. Chem., 1994,
269, 18134), y producción de colágeno (Kofford et al.,
J. Biol. Chem., 1997, 272, 7127); 2) provocar la
liberación de citoquina inflamatoria, por ejemplo, liberación de TGF
\beta1 de la matriz extracelular (Taipale et al., J.
Biol. Chem., 1995, 270, 4689) y producción de
IL-1\beta (Mizutani et al., J. Exp.
Med., 1991, 174, 821); y 3) activación del factor de las
células madre (SCF) provocando la diferenciación y proliferación de
MC (Longley et al., Pro. Nat. Acad. Sci., 1997,
94, 9017). Además, se conoce la quimasa MC de rata por
provocar la desgranulación de las MC a través de los receptores
IgE, liberar mediadores químicos tales como histamina, hidrolizar
parcialmente las apolipoproteínas de lipoproteínas de baja densidad
(LDL) para hacer LDL modificadas incorporadas en macrófagos, y
convertir los macrófagos en células de espuma (Mast Cell
proteases in Immunology and Biology; Caughey, G. H., Ed; Marcel
Dekker, Inc.: Nueva York, 1995).
Por otro lado, los inhibidores de quimasa de
bajo peso molecular ya se han descrito en la bibliografía
(Protease Inhibitors; Barrett et al., eds.; Elszevier
Science B. V.: Ámsterdam, 1986). Además, recientemente, como
inhibidores peptídicos para la quimasa humana, ha habido derivados
de \alpha-cetoácidos (documentos
WO-A-93-25574,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 6738) y
derivados de \alpha,\alpha
-difluoro-\beta-cetoácidos
(documento
JP-A-9-124691),
mientras como inhibidores mimético-peptídicos, hay
derivados de trifluorometilcetona (documentos
WO-A-96-33974,
JP-A-10-53579) y
derivados de
\alpha,\alpha-difluoro-\beta-cetoácidos
(documento
JP-A-10-7661).
Inhibidores no peptídicos han incluido derivados de imidazolinadiona
(J. Med. Chem., 1997, 40, 2156), derivados de quinazolina
(documentos WO 97/11941, equivalente al documento
EP-A-0795548) y derivados de
feniléster (documento
JP-A-10-87567). No
hay ejemplos, sin embargo, de comercialización como
medicamentos.
Los informes anteriores relacionados con la
quimasa sugieren que la quimasa juega un importante papel en el
proceso de inflamación, reparación y cura del tejido dañado. Esto
es, rompe la matriz extracelular al tejido inflamatorio, libera y
activa la citoquina inflamatoria, provoca la migración celular y la
proliferación, reproduce la matriz extracelular y hace reparar el
tejido. Se cree que las reacciones en exceso en este proceso están
relacionadas con diversas enfermedades. Por lo tanto, inhibiendo la
quimasa y eliminando la exacerbación de la permeabilidad vascular
inducida por la quimasa, pueden darse como ejemplos la utilización
como un medicamento para la prevención y un medicamento para el
tratamiento de enfermedades alérgicas tales como asma bronquial,
urticaria, dermatitis atópica, mastocitosis, escleriasis,
enfermedades reumáticas tales como artritis, enfermedades del
sistema circulatorio y cardiaco que surgen debido a la exacerbación
anormal de producción de Ang II, por ejemplo, insuficiencia
cardiaca, hipercardia, enfermedades cardiacas de estasis,
hipertensión, arterosclerosis, trastornos circulatorios periféricos,
revasoconstricción después de PCTA, trastornos renales diabéticos o
trastornos renales no diabéticos, enfermedades coronarias que
incluyen infarto de miocardio, angioendotelia o trastornos
vasculares acompañando la arterialización o ateroma.
Por consiguiente, el objeto de la presente
invención es proporcionar un compuesto que tiene una actividad
inhibidora de quimasa y capaz de suprimir el avance de la
permeabilidad vascular inducida por quimasa y útil como una
composición farmacéutica y una composición farmacéutica que lo
contenga.
De acuerdo con la presente invención, se ha
proporcionado un derivado de quinazolina que tiene la siguiente
fórmula (1) o su sal farmacéuticamente aceptable:
en la que, el anillo A representa
un grupo
arilo;
R^{1} representa un grupo hidroxilo, un grupo
amino, un grupo alquilamino C_{1} a C_{4} que puede estar
sustituido con un grupo ácido carboxílico, un grupo aralquilamino
C_{7} a C_{10} que puede estar sustituido con un grupo ácido
carboxílico, un grupo amino acilado con un ácido alifático C_{1} a
C_{4} que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico,
un grupo amino acilado con un ácido carboxílico de anillo aromático
que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico, un grupo
amino acilado con un ácido carboxílico de anillo heteroaromático que
puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico, un grupo
amino sulfonilado con un ácido alcanosulfónico inferior C_{1} a
C_{4} que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico,
un grupo amino sulfonilado con un ácido sulfónico de anillo
aromático que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico,
un grupo amino sulfonilado con un ácido sulfónico de anillo
heteroaromático que puede estar sustituido con un grupo ácido
carboxílico, un grupo alquilo C_{1} a C_{4} sustituido con un
grupo ácido carboxílico, o un grupo alquenilo inferior C_{2} a
C_{4} que puede estar sustituido con un grupo ácido
carboxílico;
R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o
diferentes y representan:
- -
- átomo de hidrógeno;
- -
- grupo alquilo C_{1} a C_{4} que puede estar sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de grupo ácido carboxílico, átomo de halógeno, grupo alcoxi C_{1} a C_{4}, grupo amino, grupo metilamino, grupo dimetilamino, grupo carboximetilamino y grupo carboxietilamino;
- -
- átomo de halógeno;
- -
- grupo hidroxilo;
- -
- grupo alcoxilo C_{1} a C_{4};
- -
- grupo amino;
- -
- grupo alquilamino C_{1} a C_{4} que puede estar sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de grupo ácido carboxílico, átomo de halógeno y grupo alcoxilo C_{1} a C_{4};
- -
- grupo aralquilamino C_{7} a C_{10} que puede estar sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de grupo ácido carboxílico, átomo de halógeno y grupo alcoxilo C_{1} a C_{4};
- -
- grupo amino acilado con un ácido alifático C_{1} a C_{4} que puede sustituirse con un grupo ácido carboxílico;
- -
- grupo amino acilado con un ácido carboxílico de anillo aromático que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico;
- -
- grupo amino acilado con un ácido carboxílico de anillo heteroaromático que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico;
- -
- grupo amino sulfonilado con un ácido alcanosulfónico C_{1} a C_{4} que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico;
- -
- grupo amino sulfonilado con un ácido sulfónico de anillo aromático que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico;
- -
- grupo amino sulfonilado con un ácido sulfónico de anillo heteroaromático que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico, o
- -
- grupo ácido carboxílico;
o, cuando el anillo A es un anillo de benceno,
R^{1} y R^{2} pueden formar, junto con el anillo de benceno
sustituido, un anillo heterocíclico condensado que puede estar
sustituido con un ácido carboxílico y en el que el átomo de carbono
en el anillo puede formar un grupo carbonilo, mientras R^{3} se
selecciona de las opciones definidas anteriormente; y
X representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1} a C_{4}, un grupo alcoxi C_{1} a C_{4}, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo
nitro;
con la condición de que cuando X es
7-cloro, A es un anillo de benceno y R^{1} es un
grupo para-amino, R^{2} y R^{3} no son ambos
átomos de hidrógeno.
La condición anterior excluye el compuesto
individual descrito en el Ejemplo 148 en el documento WO 97/11941
(documento EP-A-0795548) mencionado
anteriormente.
Otro aspecto como se expone en la reivindicación
11, es el uso de compuestos como se definen anteriormente, y no
sometidos a la condición, en la preparación de una composición
farmacéutica para la prevención o tratamiento de enfermedades
alérgicas, enfermedades reumáticas, asma bronquial, eczema,
dermatitis atópica, mastocitosis, escleriasis, artritis reumatoide,
enfermedades del sistema circulatorio y cardiaco debido a la
exacerbación anormal de la producción de Angiotensina II,
insuficiencia cardiaca, hipercardia, enfermedades cardiacas de
estasis, hipertensión, arterosclerosis, enfermedades circulatorias
periféricas, revasoconstricción después de PTCA, trastornos renales
diabéticos o trastornos renales no diabéticos, enfermedades
coronarias que incluyen infarto de miocardio, angioendotelia o
trastornos vasculares que acompañan la arterialización y
ateroma.
Los presentes compuestos tienen una actividad
inhibidora de quimasa humana y suprimen la exacerbación de la
permeabilidad vascular inducida por quimasa. Son así útiles en
composiciones farmacéuticas para la prevención o tratamiento de
enfermedades alérgicas o enfermedades reumáticas provocadas por el
aumento de mastocitos o enfermedades del sistema circulatorio y
cardiaco debido a la exacerbación anormal de la producción de
angiotensina II.
De acuerdo con las reivindicaciones, también se
ha proporcionado una composición farmacéutica que comprende, como un
ingrediente eficaz, un derivado de quinazolina mencionado
anteriormente o su sal farmacéuticamente aceptable con un vehículo
convencional farmacéuticamente aceptable para él.
Aspectos adicionales de la invención como se
propone en las reivindicaciones 12 y 13, son derivados de
sulfonilurea de fórmula (4) o (7), útiles como intermedios de
síntesis para los compuestos de quinazolina definidos
anteriormente:
en los
que
el anillo A representa un grupo arilo;
R^{1'}, R^{2'} y R^{3'} son
respectivamente R^{1}, R^{2} y R^{3} como se definen
anteriormente, pero que pueden estar protegidos con un grupo
protector seleccionado del grupo benciloxicarbonilo, grupo
t-butoxicarbonilo, grupo bencilo, grupo alilo y
grupo t-butilo;
X' es X como se define anteriormente pero que
puede estar protegido con un grupo protector seleccionado del grupo
benciloxicarbonilo, grupo t-butoxicarbonilo, grupo
bencilo, grupo alilo y grupo t-butilo;
R^{4} representa un grupo protector para un
grupo carbonilo;
con la condición como anteriormente de que
cuando X' es 7-cloro, A es un anillo de benceno y
R^{1'} es un grupo para-amino, R^{2'} y R^{3'}
no son ambos átomos de hidrógeno.
Un aspecto final como se expone en la
reivindicación 14 es un método para producir un compuesto de
quinazolina como se define anteriormente que comprende:
- permitir a un derivado de sulfonilurea de la
fórmula (4) anterior el sufrir una reacción de cierre en anillo con
un agente de condensación, o
- desproteger un grupo carboxilo de un derivado
de sulfonilurea de la fórmula (7) anterior, seguido por una reacción
de cierre en anillo con un agente de condensación.
En la fórmula general (1), ejemplos preferibles
del grupo arilo representado por el anillo A son un anillo de
benceno y un anillo de naftaleno.
Ejemplos preferibles del grupo alquilamino
C_{1} a C_{4} que puede estar sustituido con el grupo ácido
carboxílico y el grupo aralquilamino C_{7} a C_{12} que puede
estar sustituido con un grupo ácido carboxílico representado por
R^{1} son un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo
propilamino, un grupo butilamino, un grupo carboximetilamino, un
grupo carboxietilamino, un grupo carboxipropilamino, un grupo
carboxibutilamino, un grupo bencilamino, un grupo fenetilamino, un
grupo fenilpropilamino, un grupo fenilbutilamino, un grupo
carboxibencilamino, un grupo carboxifenetilamino, un grupo
carboxifenilpropilamino y un grupo carboxifenilbutilamino.
Ejemplos preferibles del grupo amino acilado con
un ácido alifático C_{1} a C_{4} que puede estar sustituido con
un grupo ácido carboxílico, el grupo amino acilado con un ácido
carboxílico de anillo aromático que puede estar sustituido con un
grupo ácido carboxílico, y el grupo amino acilado con un ácido
carboxílico de anillo heteroaromático que puede estar sustituido con
un grupo ácido carboxílico representado por R^{1} son un grupo
formilamino, un grupo acetilamino, un grupo propionilamino, un grupo
butirilamino, un grupo benzoilamino, un grupo naftoilamino, un grupo
piridincarbonilamino, un grupo pirrolcarbonilamino, un grupo
carboxiacetilamino, un grupo carboxipropionilamino, un grupo
carboxibutirilamino, un grupo carboxibenzoilamino, un grupo
carboxinaftoilamino, un grupo carboxipiridincarbonilamino y un grupo
carboxipirrolcarbonilamino.
Ejemplos preferibles del grupo amino sulfonilado
con un ácido alcanosulfónico C_{1} a C_{4} que puede estar
sustituido con un grupo ácido carboxílico, el grupo amino
sulfonilado con un ácido sulfónico de anillo aromático que puede
estar sustituido con un grupo ácido carboxílico, y el grupo amino
sulfonilado con un ácido sulfónico de anillo heteroaromático que
puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico representado
por R^{1} son un grupo metanosulfonilamino, un grupo
etanosulfonilamino, un grupo propanosulfonilamino, un grupo
butanosulfonilamino, un grupo bencenosulfonilamino, un grupo
naftalenosulfonilamino, un grupo piridinsulfonilamino, un grupo
pirrolsulfonilamino, un grupo carboximetanosulfonilamino, un grupo
carboxietanosulfonilamino, un grupo carboxipropanosulfonilamino, un
grupo carboxibutanosulfonilamino, un grupo
carboxibencenosulfonilamino, un grupo
carboxinaftalenosulfonilamino, un grupo carboxipiridinsulfonilamino
y un grupo carboxipirrolsulfonilamino.
Ejemplos preferibles del grupo alquilo C_{1} a
C_{4} sustituido con un grupo ácido carboxílico representado por
R^{1} son un grupo ácido acético, un grupo ácido propiónico, un
grupo ácido butírico y un grupo ácido valérico.
Ejemplos preferibles del grupo alquenilo C_{1}
a C_{4} sustituido con un grupo ácido carboxílico representado por
R^{1} son un grupo ácido acrílico y un grupo ácido crotónico.
Ejemplos preferibles de un grupo alquilo C_{1}
a C_{4} sustituido o no sustituido representado por R^{2} o
R^{3} son un grupo alquilo de cadena lineal tal como un grupo
metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo y un
grupo n-butilo, y un grupo alquilo ramificado tal
como un grupo isopropilo, un grupo sec-butilo y un
grupo t-butilo.
Como se menciona, las opciones de grupo
sustituyente para el grupo alquilo C_{1} a C_{4} son un grupo
ácido carboxílico, un átomo de halógeno tal como un átomo de flúor y
un átomo de cloro, un grupo alcoxi inferior C_{1} a C_{4}, un
grupo amino, un grupo metilamino, un grupo dimetilamino, un grupo
carboximetilamino y un grupo carboxietilamino.
Ejemplos preferibles del átomo de halógeno
representado por R^{2} o R^{3} son un átomo de flúor, un átomo
de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
Ejemplos preferibles del grupo alcoxilo C_{1}
a C_{4} representado por R^{2} o R^{3} son un grupo alquiloxi
de cadena lineal tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo
n-propiloxi y un grupo n-butoxi, y
un grupo alquiloxi ramificado tal como un grupo isopropiloxi, un
grupo sec-butoxi y un grupo
t-butoxi.
Ejemplos preferibles del grupo alquilamino
C_{1} a C_{4} sustituido o no sustituido representado por
R^{2} a R^{3} son un grupo metilamino, un grupo etilamino, un
grupo propilamino y un grupo butilamino.
Como se menciona, las opciones de grupo
sustituyente para el grupo alquilamino C_{1} a C_{4} son un
grupo ácido carboxílico, un átomo de halógeno tal como un átomo de
flúor y un átomo de cloro y un grupo alcoxilo inferior
C_{1} a C_{4}.
C_{1} a C_{4}.
Ejemplos preferibles del grupo aralquilamino
C_{7} a C_{12} sustituido o no sustituido representados por
R^{2} o R^{3} son un grupo bencilamino, un grupo fenetilamino,
un grupo fenilpropilamino y un grupo fenilbutilamino.
Como se menciona, las opciones de grupo
sustituyente para el grupo aralquilamino son un grupo ácido
carboxílico, un átomo de halógeno tal como un átomo de flúor y un
átomo de cloro y un grupo alcoxilo inferior C_{1} a C_{4}.
Ejemplos preferibles del grupo amino acilado con
un ácido alifático C_{1} a C_{4} que puede estar sustituido con
un grupo ácido carboxílico, el grupo amino acilado con un ácido
carboxílico de anillo aromático que puede estar sustituido con un
grupo ácido carboxílico y el grupo amino acilado con un ácido
carboxílico de anillo heteroaromático que puede estar sustituido con
un grupo ácido carboxílico representado por R^{2} o R^{3} son
un grupo formilamino, un grupo acetilamino, un grupo propionilamino,
un grupo butirilamino, un grupo benzoilamino, un grupo naftoilamino,
un grupo piridincarbonilamino, un grupo pirrolcarbonilamino, un
grupo carboxiacetilamino, un grupo carboxipropionilamino, un grupo
carboxibutirilamino, un grupo carboxibenzoilamino, un grupo
carboxinaftoilamino, un grupo carboxipiridincarbonilamino y un grupo
carboxipirrolcarbonilamino.
Ejemplos preferibles del grupo amino sulfonilado
con un ácido alcanosulfónico C_{1} a C_{4} que puede estar
sustituido con un grupo ácido carboxílico, el grupo amino
sulfonilado con un ácido sulfónico de anillo aromático que puede
estar sustituido con un grupo ácido carboxílico, y el grupo amino
sulfonilado con un ácido sulfónico de anillo heteroaromático que
puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico representado
por R^{2} o R^{3} son un grupo metanosulfonilamino, un grupo
etanosulfonilamino, un grupo propanosulfonilamino, un grupo
bencenosulfonilamino, un grupo naftalensulfonilamino, un grupo
piridinsulfonilamino, un grupo pirrolsulfonilamino, un grupo
carboximetanosulfonilamino, un grupo carboxietanosulfonilamino, un
grupo carboxipropanosulfonilamino, un grupo
carboxibencenosulfonilamino, un grupo carboxinaftalenosulfonilamino,
un grupo carboxipiridinsulfonilamino y un grupo
carboxipirrolsulfonilamino.
Ejemplos preferibles del anillo heterocíclico
condensado que puede estar sustituido con un ácido carboxílico y en
el que el átomo de carbono en el anillo puede formar un grupo
carbonilo que R^{1} y R^{2} forman junto con el anillo de
benceno sustituyente cuando el anillo A es un anillo de benceno, son
un anillo de tetrahidroquinolina y un anillo de benzoxacina, por
ejemplo, una tetrahidroquinolina, una benzoxacina, una quinoxalina,
un benzodioxano, una carboxitetrahidroquinolina, una
carboxibenzoxacina, una carboxiquinoxalina y un
carboxibenzodioxano.
Ejemplos preferibles del grupo alquilo C_{1} a
C_{4} representado por X son un grupo alquilo de cadena lineal tal
como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo y un grupo n-butilo, y un
grupo alquilo ramificado tal como un grupo isopropilo, un grupo
sec-butilo y un grupo t-butilo.
Ejemplos preferibles del grupo alcoxilo C_{1}
a C_{4} representado por X son un grupo alquiloxi de cadena lineal
tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo
n-propiloxi y un grupo n-butoxi, y
un grupo alquiloxi ramificado tal como un grupo isopropiloxi, un
grupo sec-butoxi y un grupo
t-butoxi.
Ejemplos preferibles del átomo de halógeno
representado por X son un átomo de flúor, un átomo de cloro, un
átomo de bromo y un átomo de yodo.
Además, ejemplos de unas sales farmacéuticamente
aceptables son una sal de ácido tal como una sal de ácido
clorhídrico, una sal de ácido metanosulfónico y una sal de ácido
trifluoroacético, y una sal de metal alcalino tal como una sal
sódica y una sal de potasio.
El derivado de quinazolina que tiene la fórmula
(1) según la presente invención puede, por ejemplo, sintetizarse por
el siguiente Método de Síntesis (A) o (B).
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto que tiene la fórmula (2):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el anillo A es igual que
el definido anteriormente y R^{1'}, R^{2'} y R^{3'}
representan R^{1}, R^{2} y R^{3}, que pueden estar protegidos
con un grupo protector, respectivamente, y R^{1}, R^{2} y
R^{3} representan lo mismo que lo definido
anteriormente,
\newpage
se hace reaccionar con un derivado de ácido
antranílico que tiene la fórmula (3):
en la que X' representa X, que
puede estar protegido con un grupo protector, y X representa lo
mismo que lo definido
anteriormente,
usando el método descrito, por ejemplo, en el
documento
JP-A-6-199839, para
obtener un derivado de sulfonilurea que tiene la fórmula (4):
en la que el anillo A, R^{1'},
R^{2'}, R^{3'} y X' representan lo mismo que lo definido
anteriormente,
después, un agente de condensación, por ejemplo
1,1'-carbonildiimidazol (en adelante referido como
CDI), se usa para obtener el anillo de quinazolina, y si es
necesario, los grupos protectores de R^{1}, R^{2}, R^{3} y X
se desprotegen.
En esta reacción, cuando R^{1}, R^{2} o
R^{3} representa un grupo que contiene un grupo hidroxilo, un
grupo amino o un grupo ácido carboxílico, R^{1}, R^{2} o R^{3}
puede estar protegido opcionalmente por un grupo protector tal como
un grupo benciloxicarbonilo, un grupo
t-butoxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo alilo,
un grupo t-butilo, etc. Cuando X representa un grupo
hidroxilo o un grupo amino, X puede estar protegido opcionalmente
con un grupo protector tal como
un grupo benciloxicarbonilo, un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo alilo, un grupo t-butilo, etc.
un grupo benciloxicarbonilo, un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo alilo, un grupo t-butilo, etc.
El compuesto que tiene la fórmula (2) usado en
esta reacción incluye un compuesto conocido o disponible
comercialmente o un compuesto que puede sintetizarse por un método
conocido. Por ejemplo, usando el método de síntesis descrito en la
memoria de la Patente Europea núm. 0269141, es posible usar un
compuesto que puede sintetizarse a partir del derivado de
sulfonamida correspondiente usando isocianato de clorosulfonilo. Por
ejemplo, es posible usar isocianato de
3-aliloxicarbonilmetil-bencenosulfonilo,
isocianato de
4-aliloxicarbonilmetilbencenosulfonilo, isocianato
de 4-aliloxibencenosulfonilo, etc.
Como el derivado de ácido antranílico que tiene
la fórmula (3) usado para esta reacción, puede usarse un compuesto
conocido o disponible comercialmente o un compuesto que puede
sintetizarse por un método conocido. Por ejemplo, puede usarse ácido
antranílico, ácido 4-cloroantranílico, ácido
4-metoxiantranílico, ácido
5-cloroantranílico, ácido
4-hidroxiantranílico, etc.
La reacción para obtener el anillo de
quinazolina a partir del derivado de sulfonilurea que tiene la
fórmula (4) puede llevarse a cabo usando un disolvente aprótico tal
como, por ejemplo, un disolvente éter tal como tetahidrofurano y
dioxano, un disolvente que contiene halógeno tal como cloruro de
metileno o dimetilformamida, etc., a una temperatura de -50ºC a
50ºC, preferiblemente -20ºC a temperatura ambiente. Además, para la
reacción de ciclación, es posible usar un agente de condensación
común que incluye, por ejemplo, CDI, diciclohexilcarbodiimida, y
compuestos similares de carbodiimida, anhídridos mezclados, etc. La
reacción de desprotección puede llevarse a cabo mediante un método
común usando hidrólisis con un ácido o álcali, reducción u
oxidación, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto que tiene la fórmula (5):
en la que el anillo A, R^{1'},
R^{2'} y R^{3'} representan lo mismo que lo definido
anteriormente, se condensa con un derivado de ácido antranílico que
tiene la fórmula
(6):
en la que X' representa lo mismo
que lo definido anteriormente, Ph representa un grupo fenilo, y
R^{4} representa un grupo protector del grupo carboxilo, que es
específicamente un grupo capaz de liberarse por hidrólisis o
hidrogenolisis, tal como, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo
etilo o un grupo
bencilo,
usando, por ejemplo,
1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno
(en adelante referido como DBU) para formar un derivado de
sulfonilurea que tiene la fórmula (7):
en la que el anillo A, R^{1'},
R^{2'}, R^{3'}, R^{4} y X' son iguales que lo definido
anteriormente,
que se hidroliza después con un álcali o se
hidrogenoliza para derivar a un ácido carboxílico correspondiente
representado por la fórmula (4), después se obtiene el anillo de
quinazolina y opcionalmente se desprotegen los grupos protectores de
R^{1}, R^{2}, R^{3} y X, de la misma forma que en el Método de
Síntesis (A). En esta reacción, cuando R^{1}, R^{2} o R^{3}
representa un grupo que contiene un grupo hidroxilo, un grupo amino
o un grupo ácido carboxílico, R^{1}, R^{2} o R^{3} puede
protegerse opcionalmente mediante un grupo protector tal como un
grupo benciloxicarbonilo, un grupo
t-butoxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo alilo,
un grupo t-butilo, etc. Cuando X representa un grupo
hidroxilo o un grupo amino, X puede protegerse opcionalmente con un
grupo protector tal como un grupo benciloxicarbonilo, un grupo
t-butoxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo alilo,
un grupo t-butilo, etc.
Como compuesto que tiene la fórmula (5) usado en
la reacción, puede usarse un compuesto conocido o disponible
comercialmente o un compuesto que puede sintetizarse por un método
conocido. Por ejemplo, puede usarse
3-hidroxibenceno-sulfonamida,
2-aminobencenosulfonamida,
3-aminobencenosulfonamida,
4-aminobenceno-sulfonamida, ácido
(\pm)-2-(4-aminosulfonilfenil)butírico,
3-benciloxicarbonilamino-4-clorobencenosulfonamida,
4-benciloxicarbonilamino-3-clorobencenosulfonamida,
4-amino-3,5-diclorobencenosulfonamida,
3-benciloxicarbonilamino-4-metilbenceno-sulfonamida,
4-t-butoxicarbonil-3-hidroxibencenosulfonamida,
3-benciloxicarbonil-amino-4-t-butoxicarbonilbencenosulfonamida,
4-t-butoxicarbonil-3-hidroxibenceno-sulfonamida,
3-t-butoxicarbonil-4-hidroxibencenosulfonamida,
3-acetamida-4-metoxibencenosulfonamida,
t-butiléster de ácido
3-(3-aminosulfonil)fenilacrílico,
3-amino-4-metoxibencenosulfonamida,
4-metoxi-3-metilsulfonilaminobenceno-sulfonamida,
3-carboxi-4-hidroxi-2-
naftalenosulfonamida, 4-benciloxicarbonilamino-3-t-butoxicarbonil-bencenosulfonamida, (\pm)-3-t-butoxicarbonil-2-
oxo-1H,3H-quinolina-7-sulfonamida, (\pm)-2-t-butoxicarbonil-3-oxo-1,4-benzoxazina-6-sulfonamida, etc.
naftalenosulfonamida, 4-benciloxicarbonilamino-3-t-butoxicarbonil-bencenosulfonamida, (\pm)-3-t-butoxicarbonil-2-
oxo-1H,3H-quinolina-7-sulfonamida, (\pm)-2-t-butoxicarbonil-3-oxo-1,4-benzoxazina-6-sulfonamida, etc.
Como el derivado de ácido antranílico que tiene
la fórmula (6) usado en esta reacción, puede usarse un compuesto
conocido o disponible comercialmente o un compuesto que puede
sintetizarse por un método conocido. Por ejemplo, puede usarse
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo,
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de etilo,
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo,
5-cloro-2-N-fenoxicarbonil-antranilato
de metilo,
5-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de etilo,
5-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo,
4-metoxi-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo,
4-metoxi-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de etilo,
4-metoxi-2-N-fenoxicarbonil-antranilato
de bencilo,
4-hidroxi-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo,
4-hidroxi-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de etilo,
4-hidroxi-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo, etc.
La reacción para obtener el compuesto que tiene
la fórmula (5) y el derivado de ácido antranílico que tiene la
fórmula (6) condensan para obtener un derivado de sulfonilurea que
tiene la fórmula (7), puede llevarse a cabo usando un disolvente
aprótico, por ejemplo, un disolvente éter tal como tetrahidrofurano
o dioxano, un disolvente que contiene halógeno tal como cloruro de
metileno o dimetilformamida, etc. a una temperatura de -50ºC a 50ºC,
preferiblemente -20ºC a temperatura ambiente. Además, como el usable
para la reacción de condensación, puede usarse una base orgánica
fuerte tal como DBU, bases inorgánicas tales como carbonato
potásico, carbonato sódico, hidróxido potásico e hidróxido sódico, o
bases metálicas tales como hidruro sódico.
En la reacción por hidrólisis o hidrogenolisis
alcalina del derivado de sulfonilurea que tiene la fórmula (7)
obtenida así para obtener el derivado de sulfonilurea que tiene la
fórmula (4), pueden usarse las condiciones de hidrólisis o
condiciones de hidrogenolisis comunes para ésteres.
Notar que la reacción anterior puede llevarse a
cabo mientras se protegen los grupos funcionales no implicados en la
reacción. Según el tipo del grupo protector, la protección se
elimina por reducción química u otras reacciones comunes de
eliminación de la protección. Por ejemplo, cuando el grupo protector
es un grupo t-butilo o un grupo
t-butoxicarbonilo, puede usarse ácido
trifluoroacético, mientras que cuando es un grupo alilo, pueden
usarse catalizadores de paladio tales como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0).
El compuesto que tiene la fórmula (1), en el que
R^{1} representa un grupo amino acilado con un ácido alifático
inferior C_{1} a C_{4} que puede estar sustituido con un ácido
carboxílico, un grupo amino acilado con un ácido carboxílico de
anillo aromático que puede estar sustituido con un ácido carboxílico
y un grupo amino acilado con un ácido carboxílico de anillo
heteroaromático que puede estar sustituido con un ácido carboxílico,
puede obtenerse del compuesto que tiene la fórmula (1), en el que
R^{1} representa un grupo amino, acilando el mismo con ácido
carboxílico, cloruro de ácido carboxílico, anhídrido de ácido
carboxílico usando un método común.
El compuesto que tiene la fórmula (1), en el que
R^{1} representa un grupo amino sulfonilado con un ácido sulfónico
de alcano inferior C_{1} a C_{4} que puede estar sustituido con
un ácido carboxílico, un grupo amino sulfonilado con un ácido
sulfónico de anillo aromático que puede estar sustituido con un
ácido carboxílico y un grupo amino sulfonilado con un ácido
sulfónico de anillo heteroaromático que puede estar sustituido con
un ácido carboxílico, puede obtenerse del compuesto que tiene la
fórmula (1), en el que R^{1} representa un grupo amino,
sulfonilando lo mismo con ácido sulfónico o cloruro de ácido
sulfónico usando un método común.
El producto obtenido según los procedimientos
mencionados anteriormente puede purificarse mediante un método tal
como recristalización o cromatografía de columna.
Si es necesario, los compuestos que tienen la
fórmula (1) de la presente invención obtenidos según los
procedimientos mencionados anteriormente pueden hacerse reaccionar
cada uno con uno de diversos ácidos o bases para convertir el
compuesto en su sal. Ácido ejemplares usables para la conversión del
compuesto que tiene la fórmula (1) en sus sales pueden incluir
ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos
tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido
cítrico, ácido láctico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido acético, ácido adípico, ácido palmítico y ácido
tánnico. Bases ejemplares usables para la conversión del compuesto
que tiene la fórmula (1) en sus sales pueden incluir hidróxido
sódico, hidróxido de litio e hidróxido de
potasio.
potasio.
Además, los compuestos que tienen la fórmula (1)
según la presente invención incluyen aquellos que contienen centros
asimétricos. Cada mezcla racémica puede aislarse por uno o más de
diversos métodos, por lo cual puede obtenerse una sola sustancia
ópticamente activa. Métodos usables incluyen, por ejemplo:
(1) Aislamiento por columna ópticamente
activa.
(2) Aislamiento por recristalización posterior a
la conversión en una sal con un ácido o base ópticamente activo.
(3) Aislamiento por una combinación de los
métodos anteriores (1) y (2).
El derivado de quinazolina de la presente
invención tiene una actividad inhibidora con respecto a la quimasa
humana. Además, suprime la exacerbación de la permeabilidad vascular
provocada por la quimasa. Además, exhibe una vida media suficiente
en el plasma humano. Por lo tanto, como un inhibidor para la quimasa
de mastocitos que incluye la quimasa humana, se espera que sea útil
como un medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedades
del sistema circulatorio y cardiaco debido a la producción anormal
de Ang II y para la prevención o tratamiento de enfermedades
alérgicas y la artritis reumatoide.
Para usar el ingrediente eficaz de la presente
invención como una composición farmacéutica para la prevención o
tratamiento de enfermedades del sistema circulatorio y cardiaco
debido a la exacerbación anormal de la producción de Ang II y
enfermedades alérgicas y enfermedades reumáticas que están
relacionadas con los mastocitos, pueden mezclarse uno o más de los
compuestos de la presente invención y formarse en una forma adecuada
para usar en el método de administración mediante un método común.
Ejemplos de formas de preparación para administración oral incluyen
cápsulas, comprimidos, gránulos, gránulos finos, jarabes, jarabes
secos y otras preparaciones, mientras que ejemplos de formas de
preparación para administración no oral incluyen inyecciones y
además supositorios tales como supositorios rectales y supositorios
vaginales, preparados transnasales tales como sprays y ungüentos, y
preparados percutáneos tales como cintas para absorción
percutánea.
La dosis clínica del compuesto según la presente
invención varía según la enfermedad diagnosticada, grado de
gravedad, edad, presencia de complicaciones, etc. y también varía
según su forma de preparación. En el caso de administración oral,
sin embargo, puede dosificarse normalmente, en término de
ingredientes eficaces, de 1 a 1000 mg por adulto por día. En el caso
de administración no oral, es suficiente administrar 1/10 a ½ de la
cantidad del caso de la administración oral. Estas dosis pueden
ajustarse adecuadamente según la edad, la enfermedad diagnosticada y
las características del paciente a dosificar.
La toxicidad del compuesto según la presente
invención es baja. Los valores de toxicidad aguda LD_{50} a las 24
horas después de la administración oral a un ratón macho de 5
semanas de edad fueron de 1 g/kg o más.
La presente invención se explicarán ahora
adicionalmente mediante, aunque de ningún modo está limitado a, los
siguientes Ejemplos, aunque huelga decir que el alcance de la
invención no está limitada a estos Ejemplos.
Siguiendo el Método de Síntesis (B), se
disolvieron 938 mg (5,42 mmoles) de
3-hidroxibencenosulfonamida en 40 ml de
tetrahidrofurano, después se añadieron en gotas 892 \mul (5,96
mmoles) de
1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno
(referido en adelante como DBU). La disolución de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se añadieron 1,66
g (5,42 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche.
Se echó una cantidad en exceso de agua en la disolución de reacción,
después la mezcla se aciduló con ácido clorhídrico y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y solución
salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y se
concentró. El producto en bruto así obtenido se purificó por
cromatografía de columna de gel de sílice (0% a 5% de
metanol/diclorometano) para obtener 1,23 g (rendimiento del 59%) de
4-cloro-2-{[(3-hidroxibencenosulfonilamino)carbonil]amino}benzoato
de metilo. Propiedades: sólido amorfo incoloro, PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 3,91 (3H, s), 7,02 (1H, m), 7,09 (1H,
m), 7,34 (1H, t), 7,57 (2H, m), 7,89 (1H, d), 8,38 (1H, d), 10,94
(1H, s). Después, los 1,23 g (3,2 mmoles) del compuesto así obtenido
se disolvieron en 20 ml de metanol, después se añadieron en gotas
10 ml de disolución acuosa de hidróxido sódico 2 N. La disolución de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego
se añadió una cantidad en exceso de agua y la mezcla se aciduló con
ácido clorhídrico. Ésta se agitó después para generar cristales al
precipitar, los cuales se obtuvieron después mediante filtración y
se secaron para obtener ácido carboxílico. El producto así obtenido
se disolvió en 50 ml de tetrahidrofurano (referido en adelante como
THF), después se añadieron 434 mg (2,68 mmoles) de CDI enfriando con
hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La disolución de
reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución
salina saturada, y se secó en sulfato de magnesio anhidro,
concentrándose después para obtener un producto en bruto. El
producto en bruto se purificó por cromatografía de columna de gel de
sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:2) para
obtener 230 mg (rendimiento del 20%: 2 etapas) del compuesto
identificado anteriormente. Propiedades: cristal incoloro, punto de
fusión: >200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 7,12 (2H, s), 7,24 (1H, d), 7,48 (1H,
t), 7,58 (2H, s), 7,85 (1H, d), 10,28 (1H, s), 11,63 (1H, s).
Se trataron 2,7 g (15,7 mmoles) de
2-aminobencenosulfonamida y 4,8 g (15,7 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo de la misma forma que en el Ejemplo 1 para obtener 3,2 g
(rendimiento del 58%: 3 etapas) del compuesto identificado
anteriormente. Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión:
>200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 6,46 (2H, s), 6,65 (1H, t), 6,81 (1H,
d), 7,12 (1H, s), 7,23 (1H, d), 7,34 (1H, t), 7,76 (1H, d), 7,86
(1H, d).
Se disolvieron 22 mg (0,06 mmoles) de Compuesto
2 en 200 \mul de piridina, se añadieron en gotas 11,6 \mul (0,15
mmoles) de cloruro de metanosulfonilo, después la mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió una
cantidad en exceso de agua a la disolución de reacción y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y solución salina
saturada, luego se secó con sulfato de magnesio anhidro y se
concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se
cristalizó en dietiléter para obtener 16 mg (0,04 mmoles) del
compuesto identificado anteriormente. Propiedades: cristal incoloro,
punto de fusión: >200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 3,61 (3H, s), 7,10 (1H, d), 7,20 (1H,
d), 7,74 (1H, d), 7,82-7,90 (4H, m), 8,34 (1H, d),
11,70 (1H, s).
Se trataron 2,7 g (15,7 mmoles) de
4-aminobencenosulfonamida y 4,8 g (15,7 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo de la misma forma que en el Ejemplo 1 para obtener 7,9 g
(rendimiento del 94%) de
2-{[(4-aminobencenosulfonilamino)carbonil]amino}-4-clorobenzoato
de metilo. Propiedades: sólido amorfo incoloro, PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 3,59 (3H, s), 5,37 (2H, s), 6,45 (2H,
d), 6,83 (1H, dd), 7,41 (2H, d), 7,81 (1H, d), 8,66 (1H, d), 9,64
(1H, s).
Luego, a partir de los 7,9 g (14,8 mmoles)
resultantes de producto de sulfonilurea, de la misma forma, se
obtuvieron 4,3 g (rendimiento del 83%: 2 etapas) del compuesto
identificado anteriormente. Propiedades: cristal incoloro, punto de
fusión: >200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 2,33 (3H, s), 6,93 (1H, m), 7,13 (1H,
d), 7,23-7,26 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,86 (1H, d),
11,61 (1H, s).
Siguiendo el Método de Síntesis (A), se
disolvieron 3,27 g (11,6 mmoles) de isocianato de
3-aliloxicarbonilmetilbencenosulfonilo en 100 ml de
THF anhidro, después se añadieron 1,98 g (11,5 mmoles) de ácido
4-cloroantranílico y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La disolución de reacción se
enfrió con agua helada, después se añadieron 1,87 g (11,5 mmoles)
de CDI y la mezcla resultante se agitó enfriando con hielo durante
30 minutos. Se echó una cantidad en exceso de agua en la disolución
de reacción, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó, secó y concentró para obtener un producto en
bruto. Éste se cristalizó con una pequeña cantidad de acetato de
etilo para obtener 2,0 g (rendimiento del 40%) de
3-(3-aliloxicarbonilmetilbencenosulfonil)-7-cloro-2,4(1H,3H)-quinazolinadiona.
El producto alilo así obtenido se disolvió en 100 ml de una mezcla
ácido fórmico-THF (1:9) y se añadieron 700 mg de
trifenilfosfina. El reactor se protegió de la luz y en atmósfera de
nitrógeno, después se añadieron 700 mg de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y la mezcla
resultante se agitó mientras se protegía de la luz a temperatura
ambiente toda la noche. La disolución de reacción se concentró al
vacío y el sólido obtenido se lavó con cloruro de metileno para
obtener 1,47 g (rendimiento del 81%) del compuesto identificado
anteriormente. Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión:
>200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 3,76 (2H, s), 7,13 (1H, s), 7,24 (1H,
d), 7,61-7,69 (2H, m), 7,86 (1H, d), 8,05 (2H, s),
12,50 (1H, ancho).
Se trataron 1,10 g (3,95 mmoles) de isocianato
de 4-aliloxicarbonilmetilbencenosulfonilo y 678 mg
(3,95 mmoles) de ácido 4-cloroantranílico de la
misma forma que en el Ejemplo 5 para obtener 657 mg (rendimiento del
38%) de
3-(4-aliloxicarbonilbencenosulfonil)-7-cloro-2,4(1H,3H)-quinazolinadiona.
Se trataron 538 mg (1,24 mmoles) del mismo de la misma forma para
obtener 342 mg del compuesto identificado anteriormente (rendimiento
del 70%). Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC
(descomposición), PMR (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
3,75 (2H, s), 7,13 (1H, s), 7,23 (1H, d), 7,61-7,69
(2H, m), 7,86 (1H, d), 8,05 (2H, s), 12,07 (2H, ancho).
Se trataron 1,02 g (3,41 mmoles) de
(\pm)-2-(4-aminosulfonilfenil)butirato
ácido de t-butilo y 1,04 g (3,41 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo de la misma forma que en el Ejemplo 1 para obtener 1,46 g
(rendimiento del 84%) de
2-[({4-[1-(t-butoxicarbonil)propil]bencenosulfonilamino}carbonil)amino]-4-clorobenzoato
de metilo. Propiedades: sólido amorfo incoloro, PMR (\delta ppm,
CDCl_{3}): 0,89 (3H, t), 1,38 (9H, s), 1,69-1,76
(1H, m), 2,03-2,10 (1H, m), 3,42 (1H, t), 3,94 (3H,
s), 7,04 (1H, d), 7,47 (2H, d), 7,93 (1H, d), 8,01 (2H, d), 8,45
(1H, ancho), 11,04 (1H, ancho).
Después, se usaron 4,3 ml (8,6 mmoles) de
disolución acuosa de hidróxido sódico 2 N para formar de manera
similar el ácido carboxílico en una cantidad de 1,43 g y se usaron
463 mg (2,86 mmoles) de CDI para obtener 970 mg (rendimiento del
71%: 2 etapas) de
(\pm)-2-{4-[(7-cloro-2,4(1H,3H)-quinazolin-3-il)sulfonil]fenil}butirato
de t-butilo.
Además, el t-butiléster así
obtenido se disolvió en 5 ml de diclorometano, después se añadieron
5 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 40 minutos. La disolución de reacción
se concentró al vacío y el producto en bruto resultante se lavó con
una pequeña cantidad de dietiléter para obtener 820 mg del compuesto
identificado anteriormente (rendimiento del 96%). Propiedades:
cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC (descomposición), PMR
(\delta ppm, DMSO-d_{6}): 0,84 (3H, t),
1,67-1,75 (1H, m), 1,98-2,05 (1H,
m), 3,62 (1H, t), 7,11 (1H, s), 7,24 (1H, d), 7,61 (2H, d), 7,86
(1H, d), 8,13 (2H, d), 11,62 (1H, s).
Se trataron 1,0 g (2,93 mmoles) de
3-benciloxicarbonilamino-4-clorobenceno-sulfonamida
y 1,18 g (2,93 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo de la misma forma que en el Ejemplo 1 para obtener 1,43 g
(rendimiento del 78%) de
2-{[(3-benciloxicarbonilamino-4-clorobencenosulfonilamino)carbonil]amino}-4-clorobenzoato
de bencilo. Propiedades: sólido amorfo incoloro, PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 5,19 (2H, s), 5,36 (2H, s), 7,21 (1H,
dd), 7,34-7,48 (10H, m), 7,72-7,76
(2H, m), 7,97 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,30 (1H, d), 9,53 (1H, s),
10,30 (1H, s). Se disolvieron 1,38 g (2,20 mmoles) del mismo en 50
ml de THF, después se añadieron 200 mg de
paladio-carbono (10%), y la mezcla se agitó en una
corriente de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se
filtró con Celite para eliminar el paladio-carbono,
después el filtrado se concentró al vacío para obtener un ácido
carboxílico. El producto obtenido se suspendió en 50 ml de THF,
después se añadieron 356 mg (2,20 mmoles) de CDI enfriando en hielo
y la mezcla resultante se trató de la misma forma que en el Ejemplo
1 para obtener 560 mg (rendimiento del 66%: 2 etapas) del compuesto
identificado anteriormente. Propiedades: cristal incoloro, punto de
fusión: >200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 6,00 (2H, s), 7,12 (1H, s), 7,26 (2H,
t), 7,48 (1H, d), 7,66 (1H, s), 7,86 (1H, d), 11,76 (1H, ancho).
Se trataron 1,06 g (4,40 mmoles) de
4-amino-3,5-diclorobencenosulfonamida
y 1,34 g (4,40 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo de la misma forma que en el Ejemplo 1 para obtener 905 mg
(rendimiento del 44%) de
2-{[(4-amino-3,5-diclorobencenosulfonilamino)carbonil]amino}-4-clorobenzoato
de metilo. Propiedades: sólido amorfo incoloro, PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 3,87 (3H, s), 6,59 (2H, ancho), 7,22
(1H, dd), 7,72 (2H, s), 7,93 (1H, d), 8,24 (1H, d), 10,17 (1H,
s).
Luego, a partir de 905 mg (2,0 mmoles) del
producto resultante de sulfonilurea, de la misma forma, se
obtuvieron 660 mg (rendimiento del 82%: 2 etapas) del compuesto
identificado anteriormente. Propiedades: cristal incoloro, punto de
fusión: >200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 6,80 (2H, s), 7,12 (1H, s), 7,24
(1H, d), 7,86 (1H, d), 7,92 (2H, s), 11,63 (1H, ancho).
Se trataron 960 mg (3,00 mmoles) de
3-benciloxicarbonilamino-4-metil-bencenosulfonamida
y 1,14 g (3,00 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo de la misma forma que en el Ejemplo 8 para obtener 1,14 g
(rendimiento del 62%) de
2-{[(3-benciloxicarbonilamino-4-metilbencenosulfonilamino)carbonil]amino}-4-clorobenzoato
de bencilo. Propiedades: sólido amorfo incoloro, PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}), 2,30 (3H, s), 5,17 (2H, s), 5,36 (2H,
s), 7,20 (1H, dd), 7,33-7,48 (11H, m), 7,63 (1H, d),
7,97 (1H, d), 8,11 (1H, s), 8,25 (1H, s), 9,27 (1H, s), 10,30 (1H,
s), 12,20 (1H, ancho).
Luego, a partir de 1,14 g (1,87 mmoles) del
producto resultante de sulfonilurea, de la misma forma, se
obtuvieron 190 mg (rendimiento del 27%: 2 etapas) del compuesto
identificado anteriormente. Propiedades: cristal incolor, punto
fusión: >200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 2,12 (3H, s), 5,47 (2H, s), 7,12
(1H, s), 7,16-7,25 (3H, m), 7,38 (1H, s), 7,85 (1H,
d), 11,58 (1H, s).
Se trataron 1,62 g (5,65 mmoles) de
3-t-butoxicarbonilmetilaminobenceno-sulfonamida
y 1,73 g (5,65 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo de la misma forma que en el Ejemplo 7 para obtener 209 mg
(rendimiento del 9%: 4 etapas) del compuesto identificado
anteriormente. Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión:
>200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 3,86 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,12
(1H, s), 7,24 (1H, d), 7,30-7,38 (3H, m), 7,86 (1H,
d), 11,61 (1H, ancho).
Se trataron 3,5 g (12,9 mmoles) de
3-t-butoxicarbonilaminobencenosulfonamida
y 3,9 g (12,8 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo de la misma forma que en el Ejemplo 7 para obtener 2,2 g
(rendimiento del 49%: 4 etapas) del compuesto identificado
anteriormente. Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión:
>200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 5,72 (2H, s), 6,87 (1H, d), 7,12 (1H,
s), 7,23-7,27 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,86 (1H, d),
11,61 (1H, s).
Se disolvieron 100 mg (0,28 mmoles) de Compuesto
12 en 5 ml de THF, se añadieron 100 mg (1,0 mmoles) de anhídrido
succínico, y la mezcla resultante se calentó y puso a reflujo
durante 3 horas. La disolución de reacción se concentró al vacío y
el producto en bruto así obtenido se cristalizó con acetato de
etilo-dietiléter para obtener 120 mg (rendimiento
del 96%) del compuesto identificado anteriormente. Propiedades:
cristal incoloro, punto de fusión: 187-188ºC, PMR
(\delta ppm, DMSO-d_{6}): 2,54 (2H, d), 2,59
(2H, d), 7,12 (1H, s), 7,24 (1H, d), 7,59 (1H, t), 7,80 (1H, d),
7,86 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,41 (1H, s), 10,40 (1H, s), 11,63 (1H,
ancho), 12,10 (1H, ancho).
Se trataron 1,54 g (5,44 mmoles) de
3-(3-aminosulfonil)fenilacrilato de
t-butilo y 1,66 g (5,44 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo de la misma forma que en el Ejemplo 7 para obtener 2,18 g
(rendimiento del 81%) de
2-({[3-(3-t-butoxi-3-oxo-1-propenil)bencenosulfonilamino]carbonil}amino)-4-clorobenzoato
de metilo. Propiedades: sólido amorfo incoloro, PMR (\delta ppm,
CDCl_{3}): 1,53 (9H, s), 3,95 (3H, s), 6,46 (1H, d), 7,05 (1H,
d), 7,55 (1H, m), 7,57 (1H, d), 7,72 (1H, m), 7,93 (1H, m), 8,04
(1H, m), 8,27 (1H, s), 8,46 (1H, d), 11,05 (1H,
ancho).
ancho).
Luego, a partir de 2,18 g (4,4 mmoles) del
producto resultante de sulfonilurea, de la misma forma, se
obtuvieron 698 mg (rendimiento del 37%: 3 etapas) del compuesto
identificado anteriormente. Propiedades: cristal incoloro, punto de
fusión: >200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 6,65 (1H, d), 7,12 (1H, s), 7,25
(1H, d), 7,69 (1H, d), 7,72 (1H, t), 7,87 (1H, d), 8,12 (2H, q),
8,37 (1H, s), 11,64 (1H, s).
Se trataron 1,0 g (3,66 mmoles) de
4-t-butoxicarbonil-3-hidroxibencenosulfonamida
y 1,12 g (3,66 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo de la misma forma que en el Ejemplo 7 para obtener 1,79 g
(rendimiento del 100%) de
2-{[(4-t-butoxicarbonil-3-hidroxibencenosulfonilamino)carbonil]amino}-4-clorobenzoato
de metilo. Propiedades: sólido amorfo incoloro, PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 1,57 (9H, s), 3,87 (3H, s), 7,14 (1H,
d), 7,40-7,45 (2H, m), 7,85 (1H, d), 7,92 (1H, d),
8,32 (1H, d), 10,13 (1H, s), 10,82 (1H, s).
Luego, a partir de 1,78 g (3,66 mmoles) del
producto resultante de sulfonilurea, de la misma forma, se
obtuvieron 370 mg (rendimiento del 25%: 3 etapas) del compuesto
identificado anteriormente. Propiedades: cristal incoloro, punto de
fusión: >200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 7,13 (1H, s), 7,26 (1H, d), 7,69
(1H, d), 7,87 (1H, d), 8,01 (1H, d), 11,67 (1H, s).
Se suspendieron 50 mg (0,13 mmoles) de Compuesto
15 en aproximadamente 1 ml de THF, después se añadieron en gotas 126
\mul de disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N. Se confirmó que
la disolución llegó a ser uniforme, después se añadieron 30 ml de
agua y la mezcla se secó por congelación para obtener
cuantitativamente el compuesto identificado anteriormente en un
estado amorfo en una cantidad de 52 mg. Propiedades: sólido amorfo
incoloro, PMR (\delta ppm, CD_{3}OD): 7,11 (1H, s), 7,19 (1H,
d), 7,58 (1H, d), 7,63 (1H, s), 7,92 (1H, d), 8,03 (1H, d).
Se trataron 2,84 g (6,99 mmoles) de
3-benciloxicarbonilamino-4-t-butoxi-carbonilbencenosulfonamida
y 2,67 g (6,99 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonil-antranilato
de bencilo de la misma forma que en el Ejemplo 8 para obtener 3,74 g
(rendimiento del 77%) de
2-{[(3-benciloxicarbonilamino-4-t-butoxicarbonilbenceno-sulfonilamino)carbonil]amino}-4-clorobenzoato
de bencilo. Propiedades: sólido amorfo incoloro, PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 1,54 (9H, s), 5,19 (2H, s), 5,34 (2H,
s), 7,05 (1H, m), 7,34-7,58 (10H m), 7,60 (1H, d),
7,90 (1H, d), 7,98 (1H, d), 8,50 (1H, ancho), 8,62 (1H, s), 10,00
(1H, ancho), 10,41 (1H, s).
Luego, a partir de 3,74 g (5,39 mmoles) de la
sulfonilurea resultante, de la misma forma, se obtuvieron 690 mg
(rendimiento del 30%: 2 etapas) de
4-[(7-cloro-2,4(1H,3H)-quinazolinadion-3-il)sulfonil]antranilato
de t-butilo, después éste se sometió a una reacción
de desbutilación similar para obtener 503 mg (rendimiento del 84%)
del compuesto identificado anteriormente. Propiedades: cristal
incoloro, punto de fusión: >200ºC (descomposición), PMR (\delta
ppm, DMSO-d_{6}): 7,14 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,25
(1H, d), 7,59 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,89 (1H, d), 11,62
(1H, s).
(1H, s).
Se suspendieron 50 mg (0,13 mmoles) de Compuesto
17 en aproximadamente 1 ml de THF, después se añadieron en gotas 126
\mul de disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N. Se confirmó que
la disolución llegó a ser uniforme, después se añadieron 30 ml de
agua y la mezcla se secó por congelación para obtener
cuantitativamente el compuesto identificado anteriormente en un
estado amorfo en una cantidad de 52 mg. Propiedades: sólido amorfo
incoloro, PMR (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
7,11-7,22 (3H, m), 7,37 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,91
(1H, d).
Se trataron 1,50 g (7,03 mmoles) de isocianato
de 4-aliloxibencenosulfonilo y 1,2 g (7,03 mmoles)
de ácido 4-cloroantranílico de la misma forma que en
el Ejemplo 5 para obtener 1,5 g (rendimiento del 53%) de
3-(4-aliloxibencenosulfonil)-7-cloro-2,4(1H,3H)-quinazolinadiona.
Se trataron de forma similar 500 mg (1,27 mmoles) del mismo para
obtener 405 mg del compuesto identificado anteriormente (rendimiento
del 90%). Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC
(descomposición), PMR (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
6,98 (2H, d), 7,11 (1H, s), 7,23 (1H, d), 7,85 (1H, d), 8,00 (2H,
d), 11,25 (1H, ancho).
Se trataron 618 mg (2,26 mmoles) de
4-t-butoxicarbonil-3-hidroxibenceno-sulfonamida
y 613 mg (2,26 mmoles) de
2-N-fenoxicarbonilantranilato de
metilo de la misma forma que en el Ejemplo 17 para obtener 792 mg
(rendimiento del 78%) de
2-{[(4-t-butoxicarbonil-3-hidroxibencenosulfonilamino)carbonil]amino}benzoato
de metilo. Propiedades: sólido amorfo incoloro, PMR (\delta ppm,
CDCl_{3}): 1,60 (9H, s), 3,97 (3H, s), 7,09 (1H, t),
7,49-7,52 (2H, m), 7,65 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,01
(1H, dd), 8,33 (1H, d), 10,98 (1H, s), 11,18 (1H, s).
Luego, a partir de 790 mg (1,75 mmoles) del
producto resultante de sulfonilurea, de la misma forma, se
obtuvieron 100 mg (rendimiento del 8%: 3 etapas) del compuesto
identificado anteriormente. Propiedades: cristal incoloro, punto de
fusión: >200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 7,13 (1H, d), 7,22 (1H, t),
7,63-7,69 (3H, m), 7,87 (1H, d), 8,01 (1H, d), 11,57
(1H, s).
Se trataron 320 mg (1,17 mmoles) de
3-t-butoxicarbonil-4-hidroxibenceno-sulfonamida
y 447 mg (1,17 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo de la misma forma que en el Ejemplo 17 para obtener 611
mg (rendimiento del 93%) de
2-{[(3-t-butoxicarbonil-4-hidroxibencenosulfonilamino)carbonil]amino}-4-clorobenzoato
de bencilo. Propiedades: sólido amorfo incoloro, PMR (\delta ppm,
CDCl_{3}): 1,62 (9H, s), 5,35 (2H, s), 7,01-7,05
(2H, m), 7,37-7,41 (5H, m), 7,96 (1H, d), 8,10 (1H,
dd), 8,46-8,48 (2H, m), 10,99 (1H, s), 11,66 (1H,
s).
Luego, a partir de 611 mg (1,09 mmoles) del
producto resultante de sulfonilurea, de la misma forma, se
obtuvieron 114 mg (rendimiento del 33%: 3 etapas) del compuesto
identificado anteriormente. Propiedades: cristal incoloro, punto de
fusión: >200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 7,11 (1H, s), 7,19 (1H, d), 7,24
(1H, d), 7,86 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,56 (1H, s), 11,57 (1H,
s).
Se trataron 500 mg (2,19 mmoles) de
3-acetamida-4-metoxibencenosulfonamida
y 836 mg (2,19 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo de la misma forma que en el Ejemplo 8 para obtener 812 mg
(rendimiento del 70%) de
2-{[(3-acetilamino-4-metoxibencenosulfonilamino)carbonil]amino}-4-clorobenzoato
de bencilo. Propiedades: sólido amorfo incoloro, PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 2,12 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,36 (2H,
s), 7,20 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,36-7,48 (5H, m),
7,69 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,24 (1H, s), 8,67 (1H, s), 9,39 (1H,
s), 10,25 (1H, s), 12,11 (1H, ancho).
Luego, a partir de 611 mg (1,09 mmoles) del
producto resultante de sulfonilurea, de la misma forma, se
obtuvieron 250 mg (rendimiento del 39%: 2 etapas) del compuesto
identificado anteriormente. Propiedades: cristal incoloro, punto de
fusión: >200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 2,12 (3H, s), 3,95 (3H, s), 7,12
(1H, s), 7,23 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,89 (1H, d),
8,80 (1H, s), 9,42 (1H, s), 11,59 (1H, ancho).
Se trataron 400 mg (1,40 mmoles) de
3-t-butoxicarbonilamino-4-metoxibencenosulfonamida
y 533 mg (1,40 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo de la misma forma que en el Ejemplo 17 para obtener 86 mg
(rendimiento del 16%: 4 etapas) del compuesto identificado
anteriormente. Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión:
>200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 3,81 (3H, s),
7,26-7,37 (5H, m), 7,77 (1H, s), 7,90 (1H, d), 7,94
(1H, d), 11,73 (1H, s).
Se trataron 500 mg (1,89 mmoles) de
4-metoxi-3-metilsulfonilaminobenceno-sulfonamida
y 722 mg (1,89 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo de la misma forma que en el Ejemplo 8 para obtener 888 mg
(rendimiento del 83%) de
2-({[(4-metoxi-3-metilsulfonilamino)bencenosulfonilamino]carbonil}amino)-4-clorobenzoato
de bencilo. Propiedades: sólido amorfo incoloro, PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 2,12 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,36 (2H,
s), 7,20 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,36-7,48 (5H, m),
7,69 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,24 (1H, s), 8,67 (1H, s), 9,39 (1H,
s), 10,25 (1H, s), 12,11 (1H, ancho).
Luego, a partir de 880 mg (1,55 mmoles) del
producto resultante de sulfonilurea, de la misma forma, se
obtuvieron 620 mg (rendimiento del 85%: 2 etapas) del compuesto
identificado anteriormente. Propiedades: cristal incoloro, punto de
fusión: >200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 3,04 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,11
(1H, s), 7,23 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,99 (1H, d),
8,10 (1H, s).
Se trataron 323 mg (1,00 mmoles) de
3-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-1-naftalensulfonamida
y 381 mg (1,00 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo de la misma forma que en el Ejemplo 17 para obtener 447
mg (rendimiento del 73%) del éster t-butílico del
ácido
4-({[(2-benciloxicarbonil-5-cloroanilino)-carbonil]amino}sulfonil)-1-hidroxi-2-naftalencarboxílico.
Propiedades: sólido amorfo incoloro, PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 1,66 (9H, s), 5,34 (3H, s), 6,98 (1H,
d), 7,35-7,48 (5H, m), 7,66 (1H, m), 7,81 (1H, m),
7,89 (1H, d), 8,37 (2H, m), 8,44 (1H, s), 8,71 (1H, d), 10,02 (1H,
ancho), 12,52 (1H, ancho).
Luego, a partir de 445 mg (0,72 mmoles) del
producto resultante de sulfonilurea, de la misma forma, se
obtuvieron 56 mg (rendimiento del 18%: 3 etapas) del compuesto
identificado anteriormente. Propiedades: cristal incoloro, punto de
fusión: >200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 7,08 (1H, s), 7,20 (1H, d), 7,63
(1H, t), 7,77 (1H, t), 7,84 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,51 (1H, d),
8,75 (1H, s), 11,57 (1H, s).
Se trataron 834 mg (2,05 mmoles) de
4-benciloxicarbonilamino-3-t-butoxi-carbonilbencenosulfonamida
y 783 mg (2,05 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonil-antranilato
de bencilo de la misma forma que en el Ejemplo 17 para obtener 1,18
g (rendimiento del 83%) de
2-{[(4-benciloxicarbonilamino-3-t-butoxicarbonilbenceno-sulfonilamino)carbonil]amino}-4-clorobenzoato
de bencilo. Propiedades: sólido amorfo incoloro, PMR (\delta ppm,
CDCl_{3}): 1,56 (9H, s), 5,22 (2H, s), 5,37 (2H, s), 7,04 (1H,
dd), 7,33-7,42 (10H, m), 7,97 (1H, d), 8,14 (1H, d),
8,45 (1H, d), 8,60 (1H, d), 8,65 (1H, d), 11,01 (1H, s), 11,11 (1H,
s).
Luego, a partir de 1,17 g (1,69 mmoles) del
producto resultante de sulfonilurea, de la misma forma, se
obtuvieron 404 mg (rendimiento del 60%: 3 etapas) del compuesto
identificado anteriormente. Propiedades: cristal incoloro, punto de
fusión: >200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 6,89 (1H, d), 7,11 (1H, s), 7,23
(1H, d), 7,85 (1H, d), 7,98 (1H, d), 8,51 (1H, s), 11,51 (1H,
s).
Se trataron 500 mg (1,23 mmoles) de
3-benciloxicarbonilamino-4-t-butoxi-carbonilbencenosulfonamida
y 460 mg (1,22 mmoles) de
4-metoxi-2-N-fenoxicarbonil-antranilato
de bencilo de la misma forma que en el Ejemplo 17 para obtener 15 mg
(rendimiento del 3,1%: 4 etapas) del compuesto identificado
anteriormente. Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión:
>200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 3,82 (3H, s), 6,58 (1H, s), 6,80 (1H,
d), 7,16 (1H, d), 7,56 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,90 (1H, d), 11,49
(1H, s).
Se trataron 400 mg (1,23 mmoles) de
(\pm)-3-t-butoxicarbonil-2-oxo-1H,3H-quinolin-7-sulfonamida
y 468 mg (1,23 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonil-antranilato
de bencilo de la misma forma que en el Ejemplo 17 para obtener 649
mg (rendimiento del 86%) del éster t-butílico del
ácido
8-({[(2-benciloxicarbonil-5-cloroanilino)carbonil]amino}sulfonil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-3-quinolincarboxílico.
Propiedades: sólido amorfo incoloro, PMR (\delta ppm,
CDCl_{3}): 1,32 (9H, s), 3,18-3,30 (2H, m), 3,54
(1H, m), 5,35 (2H, s), 6,85 (1H, m), 7,00 (1H, m),
7,35-7,39 (5H, m), 7,87-7,96 (3H,
m), 8,47 (1H, m), 8,78 (1H, ancho), 10,92 (1H, ancho).
Luego, a partir de 640 mg (1,04 mmoles) del
producto resultante de sulfonilurea, de la misma forma, se
obtuvieron 258 mg (rendimiento del 55%: 3 etapas) del compuesto
identificado anteriormente. Propiedades: cristal incoloro, punto de
fusión: >200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 3,23-3,31 (2H, m),
3,59 (1H, t), 7,07 (1H, d), 7,12 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,86 (1H,
d), 7,96 (1H, d), 7,98 (1H, d), 10,84 (1H, s), 11,60 (1H, s).
Se trataron 300 mg (0,91 mmoles) de
(\pm)-2-t-butoxicarbonil-3-oxo-1,4-benzoxacin-6-sulfonamida
y 349 mg (0,91 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonil-antranilato
de bencilo de la misma forma que en el Ejemplo 17 para obtener 417
mg (rendimiento del 74%) de éster t-butílico del
ácido
5-({[(2-benciloxicarbonil-5-cloroanilino)carbonil]amino}sulfonil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxacina-2-carboxílico.
Propiedades: sólido amorfo incoloro, PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 1,29 (9H, s), 5,37 (2H, s), 5,42 (2H,
s), 7,19-7,26 (2H, m), 7,37-7,57
(7H, m), 7,97 (1H, d), 8,25 (1H, d), 10,27 (1H, s), 11,25 (1H, s),
12,22 (1H, ancho).
Luego, a partir de 417 mg (0,68 mmoles) del
producto resultante de sulfonilurea, de la misma forma, se
obtuvieron 100 mg (rendimiento del 32%: 3 etapas) del compuesto
identificado anteriormente. Propiedades: cristal incoloro, punto de
fusión: >200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 5,47 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,24
(1H, d), 7,29 (1H, d), 7,76 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,86 (1H, d),
11,25 (1H, s), 11,62 (1H, s).
Se trataron 620 mg (1,53 mmoles) de
3-benciloxicarbonilamino-4-t-butoxi-carbonilbencenosulfonamida
y 550 mg (1,51 mmoles) de
4-hidroxi-2-N-fenoxicarbonil-antranilato
de bencilo de la misma forma que en el Ejemplo 17 para obtener 25 mg
(rendimiento del 4%: 4 etapas) del compuesto identificado
anteriormente. Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión:
>200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 6,48 (1H, s), 6,61 (1H, d), 7,14 (1H,
d), 7,51 (1H, s), 7,70 (1H, d), 7,90 (1H, d), 10,80 (1H, s), 11,39
(1H, s).
Se disolvieron 840 mg (1,86 mmoles) de Compuesto
17 en 8 ml de 1,4-dioxano, se añadieron en gotas 240
\mul (2,79 mmoles) de cloruro de propionilo, después la mezcla
resultante se agitó toda la noche a 60ºC. Se añadió un exceso de
agua a la disolución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato
de etilo. La fase orgánica así obtenida se lavó, secó y concentró
para obtener un producto en bruto de
4-[(7-cloro-2,4(1H,3H)-quinazolinadion-3-il)sulfonil]-2-N-propionilantranilato
de t-butilo. El producto en bruto obtenido se agitó
a temperatura ambiente en 3 ml de ácido trifluoroacético durante 1
hora, después la disolución de reacción se concentró al vacío para
obtener un producto en bruto. Éste se lavó con dietiléter para
obtener 400 mg (rendimiento del 48%: 2 etapas) del compuesto
identificado anteriormente. Propiedades: cristal incoloro, punto de
fusión: >200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 1,10 (3H, t), 2,45 (2H, dd), 7,11
(1H, s), 7,24 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,17 (1H, d),
9,18 (1H, s), 11,07 (1H, s), 11,63 (1H, s).
Se trataron 300 mg (0,74 mmoles) de
3-benciloxicarbonilamino-4-t-butoxi-carbonilbencenosulfonamida
y 310 mg (0,81 mmoles) de
5-cloro-2-N-fenoxicarbonil-antranilato
de bencilo de la misma forma que en el Ejemplo 17 para obtener 75 mg
(rendimiento del 26%: 4 etapas) del compuesto identificado
anteriormente. Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión:
>200ºC (descomposición), PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 7,13-7,20 (2H, m),
7,56 (1H, s), 7,72 (1H, d), 7,82 (1H, s), 7,90 (1H, d), 11,68 (1H,
s).
Se trataron 200 mg (0,44 mmoles) de Compuesto 17
de la misma forma que en el Ejemplo 3 para obtener 81 mg de
4-[(7-cloro-2,4(1H,3H)-quinazolinadion-3-il)sulfonil]-2-N-metanosulfonilantranilato
de t-butilo. Este se usó para realizar la misma
reacción de desbutilación para obtener 53 mg (rendimiento del 25%: 2
etapas) del compuesto identificado anteriormente. Propiedades:
cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC (descomposición), PMR
(\delta ppm, DMSO-d_{6}): 3,24 (3H, s), 7,11
(1H, s), 7,25 (1H, d), 7,85-7,91 (2H, m), 8,23 (1H,
d), 8,39 (1H, s), 11,05 (1H, ancho), 11,70 (1H, s).
Se disolvieron 2,15 g (6,10 mmoles) de Compuesto
12 en 65 ml de THF y se añadieron en gotas 0,4 ml de ácido
metanosulfónico. A esta disolución se añadieron 200 ml de éter y el
precipitado resultante se filtró para obtener 2,59 g (rendimiento
del 95%) del compuesto identificado anteriormente. Propiedades:
sólido amorfo incoloro, PMR (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 2,35 (3H, s), 6,98 (1H, d), 7,12 (1H,
m), 7,25 (1H, m), 7,34 (2H, s), 7,43 (1H, m), 7,86 (1H, s),
11,64
(1H, s).
(1H, s).
Ejemplo de Evaluación
1
Se purificó quimasa del corazón humano según el
método de Urata et al. (J. Biol. Chem., 1990,
265, 22348). La actividad inhibidora de los derivados de
quinazolina de la presente invención con respecto a la quimasa se
midió de la siguiente manera. Esto es, la disolución de enzima
purificada se diluyó a una concentración adecuada con tampón
tris-hidrocloruro 0,1 M (pH = 7,5), cloruro sódico 1
M, y TritonX-100 al 0,01% para obtener una
disolución de enzima. Se diluyó una disolución de sulfóxido de
dimetilo 10 mM (referida en adelante como DMSO) de
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-MCA
(Peptide Institute) 20 veces en el momento de usar
tris-hidrocloruro 0,1 M, cloruro sódico 1 M y
TritonX-100 al 0,01% para obtener la disolución de
sustrato.
Se mezclaron 75 \mul de la disolución de
enzima calentada a 30ºC con 5 \mul de disolución de DMSO de la
muestra de prueba. La mezcla se preincubó a 30ºC durante 10 minutos.
Después, se mezclaron 20 \mul de una disolución de sustrato
calentada a 30ºC con la mezcla muestra de
prueba-enzima y se incubó a 30ºC. Después de 10
minutos, se añadieron 50 \mul de ácido acético al 30% para parar
la reacción enzimática. La cantidad del AMC producido se cuantificó
usando un fotómetro fluorescente. Al mismo tiempo, se llevó a cabo
una prueba ciega añadiendo, en vez de la disolución de muestra de
prueba, 5 \mul de DMSO y realizando la misma reacción. La
actividad inhibidora de quimasa se expresó mediante un grado de
inhibición, esto es, la concentración de inhibición al 50%
(IC_{50}) en base al valor de la prueba ciega.
Los derivados de quinazolina de la presente
invención inhibían todos fuertemente la quimasa humana a
concentraciones de 100 \muM. Los valores IC_{50} para compuestos
típicos se muestran en la Tabla I.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo Núm. | Valor IC_{50} (\muM) | t_{1/2} (min) |
| 1 | 0,36 | 78 |
| 2 | 0,14 | 175 |
| 8 | 0,035 | 29 |
| 10 | 0,17 | 167 |
| 12 | 0,44 | 249 |
| 13 | 0,3 | 97 |
| 16 | 0,84 | >240 |
| 17 | 0,14 | 260 |
| 18 | 0,14 | 103 |
| 21 | 0,34 | - |
| 22 | 0,3 | 104 |
| Ejemplo Núm. | Valor IC_{50} (\muM) | t_{1/2} (min) |
| 24 | 0,32 | 79 |
| 27 | 4,0 | 263 |
| 29 | 1,7 | >240 |
| 32 | 1,5 | 74 |
| 34 | 0,36 | 709 |
Ejemplo de Evaluación
2
Se usaron ratas macho Wister (peso corporal de
200 a 220 g, Charles River Japan). En las espaldas de las ratas de
las que se había afeitado el pelo, se inyectaron 100 \mul (20 mU:
siendo 1 U la cantidad de enzima para producir 1 nmol de AMC en 1
minuto a partir de
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-MCA
a pH 7,5 y 30ºC) de una disolución de la disolución de enzima
quimasa humana purificada en el Ejemplo de Evaluación 1 diluida 100
veces mediante PBS (solución salina tamponada con fosfato) de forma
intracutánea, entonces, inmediatamente después se administró una
disolución Evans Blue al 0,5% (peso/volumen) en la arteria de la
cola. Después de 30 minutos, las ratas se sacrificaron sacando su
sangre mediante anestesia con éter, y se midió la cantidad de
colorante que salía a la piel de la espalda. La región de piel donde
el colorante salió se cortó y se añadió 1,0 ml de disolución de KOH
1 N y la mezcla resultante se dejó estar a 37ºC toda la noche.
Después se añadieron 4 ml de una mezcla de acetona-ácido fosfórico
0,6 N (13:5) para extraer el colorante. Se midió la absorbancia a
650 nm del sobrenadante. La curva de calibrado para la medida de la
cantidad del colorante que salió se preparó inyectando disolución
Evans Blue para dar 10, 20, 30, 40 y 50 \mug en la piel de la
espalda de la rata y extrayendo el colorante mediante el método
anterior. De manera similar, la cantidad de colorante cuando se
administra de manera intracutánea 100 \mul de la disolución de la
misma composición, pero que no contiene quimasa humana, se usó como
control.
Después se administraron oralmente 10 mg/kg del
compuesto del Ejemplo 18. 30 minutos después se inyectaron 100
\mul (20 mU) de quimasa humana igual que la del grupo administrado
sin medicamento, de manera intracutánea, y la cantidad de colorante
que salió se midió de manera similar. El índice de supresión de la
cantidad de pérdida de colorante debido al compuesto se calculó
según la siguiente fórmula de cálculo. El índice de supresión para
el compuesto del Ejemplo 18 fue 64%.
El índice de supresión de la cantidad de pérdida
de colorante (%) = [(cantidad de pérdida de colorante del grupo
administrado con compuesto-cantidad de pérdida de
colorante del grupo de control) + (cantidad de pérdida de colorante
del grupo no administrado con compuesto-cantidad de
pérdida de colorante del grupo de control)] x 100
Se sabe que la permeabilidad vascular se
exacerba cuando se provoca inflamación mediante una sustancia que
provoca inflamación. Además, la supresión de la exacerbación de la
permeabilidad vascular ha llegado a ser uno de los indicadores para
la evaluación de agentes anti-inflamatorios. En
general, se sabe que la histamina liberada por la desgranulación de
mastocitos exacerba la permeabilidad vascular. El hecho de que un
derivado de quinazolina suprima la exacerbación de la permeabilidad
vascular debido a la administración intracutánea de quimasa muestra
que el derivado de quinazolina suprime la inflamación que implica
mastocitos provocada por la quimasa.
Ejemplo de Evaluación
3
Se diluyó plasma humano dos veces con tampón de
fosfato sódico 50 mM (pH = 7,2) para usar como disolución de plasma
de prueba. La muestra de prueba se hizo con una disolución de DMSO
de concentración 1 mM.
Se añadieron 198 \mul de la disolución de
plasma diluida dos veces anterior caliente a 37ºC a 2 \mul de la
disolución muestra de prueba DMSO y la mezcla resultante se agitó e
incubó a 37ºC. Después de 0, 5 y 15 minutos, se mezclaron 800 \mul
de acetonitrilo con la mezcla muestra de
prueba-plasma para eliminar la proteína, después se
llevó a cabo una operación de centrifugación (12.000 rpm, 1 minuto)
y se obtuvo el sobrenadante. Éste se diluyó dos veces con agua
destilada y se midió para la muestra de prueba por análisis
HPLC.
Por el índice de recuperación del plasma, los
índices de recuperación a tiempos diferentes se calcularon en base a
la línea de calibrado de la muestra de prueba en una disolución
patrón de DMSO. La vida media (t_{1/2}) en plasma se calculó
mediante análisis de recurrencia exponencial a partir de los índices
de recuperación de estos tiempos diferentes. Las vidas medias
(t_{1/2}) en plasma de compuestos representativos se muestran en
la Tabla 1.
\newpage
Ejemplo de Preparación
1
Se mezclaron 100,0 g de Compuesto 1 con celulosa
microcristalina en una cantidad de 22,5 g y estearato de magnesio en
una cantidad de 2,5 g, y después se hicieron comprimidos mediante
una máquina de compresión de tipo acción única para producir
comprimidos, conteniendo cada uno 200 mg de Compuesto 1 y teniendo
un diámetro de 9 mm y un peso de 250 mg.
Ejemplo de Preparación
2
Se mezclaron bien 30 g de Compuesto 1 con
lactosa en una cantidad de 265 g y estearato de magnesio en una
cantidad de 5 g. La mezcla se moldeó por presión, después se
pulverizó y los gránulos se cribaron para obtener excelentes
gránulos al 10% de 20 a 50 de malla.
Ejemplo de Preparación
3
Se calentó hasta fusión Vitepsol
H-15 (hecho por Dynamite Nobel Co.). A éste se
añadió Compuesto 1 a una concentración de 12,5 mg/ml. Se mezcló
homogéneamente, después se añadió en cantidades de 2 ml a un molde
de supositorio rectal y se enfrió para obtener supositorios rectales
conteniendo cada uno 25 mg de Compuesto 1.
El derivado de quinazolina de la presente
invención inhibe la quimasa y además suprime la exacerbación de la
permeabilidad vascular inducida por quimasa, y por lo tanto, es útil
como medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedades
alérgicas o enfermedades reumáticas o enfermedades del sistema
cardiaco y circulatorio que surgen debido a la exacerbación anormal
de la producción de angiotensina II. Ejemplos de dichas enfermedades
son enfermedades inflamatorias para las que se ha predicho que los
mastocitos están estrechamente relacionados, por ejemplo, asma
bronquial, eczema, dermatitis atópica, mastocitosis, escleriasis,
artritis reumatoide, enfermedades del sistema circulatorio y
cardiaco, debido a la exacerbación anormal de la producción de Ang
II, por ejemplo, insuficiencia cardiaca, hipercardia, enfermedades
cardiacas de estasis, hipertensión, arteriosclerosis, trastornos
circulatorios periféricos, revasoconstricción después de PTCA,
trastornos renales diabéticos o trastornos renales no diabéticos,
enfermedades coronarias que incluyen infarto de miocardio,
angioendotelia o trastornos vasculares que acompañan la
arterialización o ateroma.
Claims (14)
1. Un derivado de quinazolina que tiene la
siguiente fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable:
en el que el anillo A representa un
grupo
arilo;
R^{1} representa un grupo hidroxilo, un grupo
amino, un grupo alquilamino C_{1} a C_{4} que puede estar
sustituido con un grupo ácido carboxílico, un grupo aralquilamino
C_{7} a C_{10} que puede estar sustituido con un grupo ácido
carboxílico, un grupo amino acilado con un ácido alifático C_{1} a
C_{4} que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico,
un grupo amino acilado con un ácido carboxílico de anillo aromático
que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico, un grupo
amino acilado con un ácido carboxílico de anillo heteroaromático que
puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico, un grupo
amino sulfonilado con un ácido alcanosulfónico C_{1} a C_{4}
que puede estar sustituido con un ácido carboxílico, un grupo amino
sulfonilado con un ácido sulfónico de anillo aromático que puede
estar sustituido con un grupo ácido carboxílico, un grupo amino
sulfonilado con un ácido sulfónico de anillo heteroaromático que
puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico, un grupo
alquilo C_{1} a C_{4} sustituido con un grupo ácido carboxílico
o un grupo alquenilo C_{2} a C_{4} que puede estar sustituido
con un grupo ácido carboxílico;
R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o
diferentes y representan:
- -
- átomo de hidrógeno;
- -
- grupo alquilo C_{1} a C_{4} que puede estar sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de grupo ácido carboxílico, átomo de halógeno, grupo alcoxi C_{1} a C_{4}, grupo amino, grupo metilamino, grupo dimetilamino, grupo carboximetilamino y grupo carboxietilamino;
- -
- átomo de halógeno;
- -
- grupo hidroxilo;
- -
- grupo alcoxilo C_{1} a C_{4};
- -
- grupo amino;
- -
- grupo alquilamino C_{1} a C_{4} que puede estar sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de grupo ácido carboxílico, átomo de halógeno y grupo alcoxilo C_{1} a C_{4};
- -
- grupo aralquilamino C_{7} a C_{10} que puede estar sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de grupo ácido carboxílico, átomo de halógeno y grupo alcoxilo C_{1} a C_{4};
- -
- grupo amino acilado con un ácido alifático C_{1} a C_{4} que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico;
- -
- grupo amino acilado con un ácido carboxílico de anillo aromático que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico;
- -
- grupo amino acilado con un ácido carboxílico de anillo heteroaromático que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico;
- -
- grupo amino sulfonilado con un ácido alcanosulfónico C_{1} a C_{4} que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico;
- -
- grupo amino sulfonilado con un ácido sulfónico de anillo aromático que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico;
- -
- grupo amino sulfonilado con un ácido sulfónico de anillo heteroaromático que puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico, o
- -
- grupo ácido carboxílico;
o, cuando el anillo A es un anillo de benceno,
R^{1} y R^{2} pueden formar, junto con el anillo de benceno
sustituido, un anillo heterocíclico condensado que puede estar
sustituido con un ácido carboxílico y en el que el átomo de carbono
en el anillo puede formar un grupo carbonilo, mientras R^{3} se
selecciona a partir de las opciones definidas anteriormente; y
X representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1} a C_{4}, un grupo alcoxi C_{1} a C_{4}, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo
nitro;
con la condición de que cuando X es
7-cloro, A es un anillo de benceno y R^{1} es un
grupo para-amino, R^{2} y R^{3} no son ambos
átomos de hidrógeno.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que en la fórmula (1) R^{1} es un grupo hidroxilo, un grupo amino,
un grupo alquilamino C_{1} a C_{4} sustituido con un grupo ácido
carboxílico, o un grupo amino acilado con un ácido alifático C_{1}
a C_{4} sustituido con un grupo ácido carboxílico.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que en la fórmula (1) R^{2} es un grupo ácido carboxílico o
un átomo de hidrógeno.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} en la fórmula (I) es un
átomo de hidrógeno.
5. Una composición farmacéutica que comprende
como un ingrediente eficaz una cantidad farmacéuticamente eficaz de
un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable para él.
6. Un inhibidor de quimasa que tiene como un
ingrediente eficaz un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4.
7. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 5, para la prevención o tratamiento de enfermedades
alérgicas o enfermedades reumáticas.
8. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 5, para la prevención o tratamiento de asma
bronquial, eczema, dermatitis atópica, mastocitosis, escleriasis o
artritis reumatoide.
9. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 5, para la prevención o tratamiento de las
enfermedades del sistema circulatorio y cardiaco debido a la
exacerbación anormal de la producción de Angiotensina II.
10. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 5, para la prevención o tratamiento de insuficiencia
cardiaca, hipercardia, enfermedades cardiacas de estasis,
hipertensión, arteriosclerosis, enfermedades circulatorias
periféricas, revasoconstricción después de PTCA, trastornos renales
por diabetes o trastornos renales no diabéticos, enfermedades
coronarias que incluyen infarto de miocardio, angioendotelia o
trastornos vasculares que acompañan la arterialización y
ateroma.
11. El uso en la preparación de una composición
farmacéutica para la prevención o tratamiento de enfermedades
alérgicas, enfermedades reumáticas, asma bronquial, eczema,
dermatitis atópica, mastocitosis, escleriasis, artritis reumatoide,
enfermedades del sistema circulatorio y cardiaco debido a la
exacerbación anormal de la producción de Angiotensina II,
insuficiencia cardiaca, hipercardia, enfermedades cardiacas de
estasis, hipertensión, arteriosclerosis, enfermedades circulatorias
periféricas, revasoconstricción después de PTCA, trastornos renales
diabéticos o trastornos renales no diabéticos, enfermedades
coronarias que incluyen infarto cardiaco, angioendotelia o
trastornos vasculares que acompañan la arterialización y
ateroma;
de un compuesto como se define en cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, y no sometido a la condición del final
de la reivindicación 1.
12. Un derivado de sulfonilurea de fórmula
(4):
en la
que:
el anillo A representa un grupo arilo;
R^{1'}, R^{2'} y R^{3'} son
respectivamente R^{1}, R^{2} y R^{3} como se definen en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, pero que pueden protegerse
con un grupo protector seleccionado del grupo benciloxicarbonilo,
grupo t-butoxicarbonilo, grupo bencilo, grupo alilo
y grupo t-butilo;
X' es X como se define en la reivindicación 1
pero que puede protegerse con un grupo protector seleccionado del
grupo benciloxicarbonilo, grupo t-butoxicarbonilo,
grupo bencilo, grupo alilo y grupo t-butilo;
con la condición como en la reivindicación 1,
que cuando X' es 7-cloro, A es un anillo de benceno
y R^{1'} es un grupo para-amino, R^{2'} y
R^{3'} no son ambos átomos de hidrógeno.
13. Un derivado de sulfonilurea que tiene la
fórmula (7):
en la que el anillo A, R^{1'},
R^{2'}, R^{3'} y X' son todos como se definen para la fórmula
(4) en la reivindicación 12, y R^{4} representa un grupo protector
para un grupo
carboxilo;
con la condición como en la reivindicación 1,
que cuando X' es 7-cloro, A es un anillo de benceno,
y R^{1'} es un grupo para-amino, R^{2'} y
R^{3'} no son ambos átomos de hidrógeno.
14. Un método para producir un compuesto según
la reivindicación 1, 2, 3 o 4 que comprende:
- permitir que un derivado de sulfonilurea de la
fórmula (4) según la reivindicación 12 sufra una reacción de cierre
en anillo con un agente de condensación, o
- desproteger un grupo carboxilo de un derivado
de sulfonilurea de la fórmula (7) según la reivindicación 13,
seguido por una reacción de cierre en anillo efectuada con un agente
de condensación.
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