ES2259619T3

ES2259619T3 - Derivados de indol para el tratamiento de depresion y ansiedad.

Info

Publication number: ES2259619T3
Application number: ES00982252T
Authority: ES
Inventors: Marvin Martin Hansen; John Xiaoqiang He; Nicholas Allan Honigschmidt; Daniel James Koch; Todd Jonathan Kohn; Vincent Patrick Rocco; Patrick Gianpietro Spinazze; Kumiko Takeuchi
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1999-12-20
Filing date: 2000-12-06
Publication date: 2006-10-16
Anticipated expiration: 2020-12-06
Also published as: DE60026581T2; US20040006229A1; ATE319709T1; EP1242411A1; WO2001046181A1; US7144898B2; AU1930801A; DE60026581D1; EP1242411B1

Abstract

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Description

Derivados de indol para el tratamiento de depresión y ansiedad.

Los investigadores farmacéuticos han descubierto que las neuronas del cerebro que contienen monoaminas revisten una importancia capital en una gran cantidad de procesos fisiológicos que también afectan de manera importante a muchos procesos psicológicos y de alteración de la personalidad. En particular, se ha descubierto que la serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) resulta clave para un número elevado de procesos que afectan tanto a funciones fisiológicas como psicológicas. Los fármacos que influyen en la función de la serotonina en el cerebro revisten, por consiguiente, una enorme importancia y se usan ahora para un número sorprendentemente grande de terapias diferentes.

Las primeras generaciones de fármacos que afectan a la serotonina tendían a poseer diversas funciones psicológicas diferentes, consideradas tanto desde el punto de vista mecánico como desde el terapéutico. Por ejemplo, se sabe que muchos de los fármacos antidepresivos tricíclicos poseen actividad como inhibidores de la reabsorción de serotonina, y que también poseen una actividad anticolinérgica, antihistamínica o anti-\alpha-adrenérgica. Más recientemente, ha sido posible estudiar la función de los fármacos en los receptores individuales in vitro o ex vivo, y también se ha tomado conciencia de que los agentes terapéuticos libres de mecanismos de acción ajenos resultan ventajosos para el paciente.

La presente invención proporciona compuestos que poseen una actividad altamente selectiva como antagonistas y agonistas parciales del receptor de serotonina 1A y una segunda actividad como inhibidores de la reabsorción de serotonina, el compuesto farmacéutico más conocido con ésta eficacia es la fluoxetina, y la importancia de su uso en el tratamiento de la depresión y otros trastornos está muy bien documentada y divulgada. Artigas, TIPS, 14, 262 (1993), ha sugerido que la eficacia de un inhibidor de la reabsorción puede reducirse mediante la activación de los receptores de serotonina 1A con la consiguiente reducción en la tasa de disparo de las neuronas serotoninérgicas. Por consiguiente, la investigación actual en el sistema nervioso central se concentra en el efecto de la combinación de inhibidores de la reabsorción con compuestos que afectan al receptor 5-HT1A.

Los compuestos que presentan una actividad inhibidora de la reabsorción de la serotonina y una actividad antagonista de 5-HT1A se han descrito, por ejemplo, en la patente de EE.UU. nº 5.576321, concedida el 19 de noviembre de 1996. Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son unos potentes inhibidores de la reabsorción de serotonina y antagonistas del receptor 5-HT1A.

Los documentos US 5.627.196 y EP 0722941 se refieren a una serie de hetero-oxi alcanaminas como compuestos farmacéuticos eficaces para el tratamiento de trastornos relacionados con o afectados por la reabsorción de serotonina y el receptor serotoninérgico 1A. Los documentos US 4.304.915 y EP 0025111 se refieren a derivados de 3-aminopropoxiarilo, a su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. El documento US 3.929.793 se refiere a compuestos indólicos que contienen piperazina como agentes antihipertensivos. El documento WO 00/71517 se refiere a compuestos de fenoxipropilamina que poseen una afinidad selectiva por el receptor 5-HT1A, simultáneamente muestran una actividad antagonista, e inhiben la reabsorción de 5-HT, y por ello pueden usarse como agentes antidepresivos que logran rápidamente un efecto antidepresivo. Los documentos EP 0976747 y WO 00/06166 se refieren a un procedimiento para el tratamiento preventivo de trastornos de ansiedad que comprende la administración de un antagonista del receptor de serotonina 5-HT1F a un mamífero que necesite tal tratamiento, en el que dichos antagonistas del receptor de serotonina 5-HT1F son derivados de piperidina sustituidos.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula I:

1

en la que

A es hidrógeno u OH;

B se selecciona entre el grupo formado por:

2

3

4

5

6

\underbar{- - - - -} representa un enlace simple o doble;

X es hidrógeno, OH o alcoxilo C_{1}-C_{6} cuando \underbar{- - - - -} representa un enlace simple en el anillo piperidínico, y X no es nada cuando \underbar{- - - - -} representa un doble enlace en el anillo piperidínico;

R^{1} es hidrógeno, F, alquilo C_{1}-C_{20}, -C(=O)NR^{8}R^{9}, o CN;

R^{2} es hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, alquilo C_{1}-C_{6}, o alcoxilo C_{1}-C_{6};

R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente alquilo C_{1}-C_{4};

R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, -C(=O)NR^{8}R^{9}, NO_{2}, NH_{2}, CN, o fenilo sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: F, Cl, Br, I, OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, NO_{2}, NH_{2}, CN, y fenilo;

R^{7} es hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, alquilo C_{1}-C_{6}, (alquilo C_{1}-C_{6})NR^{8}R^{9};

R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{10};

m es 0 ó 1;

n es 1 ó 2;

p es 0, 1, 2, 3 ó 4; y

q es 0, 1, 2 ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para aliviar los síntomas provocados por el abandono o el abandono parcial del uso del tabaco o de la nicotina; el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar la ansiedad; y el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar una afección escogida entre el grupo constituido por: depresión, hipertensión, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, psicosis, trastornos del sueño, trastornos de la motilidad gástrica, disfunciones sexuales, trauma cerebral, pérdida de memoria, trastornos de la alimentación y obesidad, abuso de sustancias, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, y migraña.

Además, la invención proporciona composiciones farmacéuticas de compuestos de fórmula I, incluidos sus hidratos, que comprenden como ingrediente activo un compuesto de fórmula I combinado con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también abarca nuevos productos intermedios, y procedimientos para la síntesis de los compuestos de fórmula I.

Además, los compuestos de la presente invención pueden ser inhibidores de la reabsorción de serotonina, la reabsorción de dopamina, y la reabsorción de norepinefrina.

Se entiende que los compuestos de fórmula Ia:

7

se incluyen en el alcance de la presente invención, en la que los sustituyentes se definen como en la presente memoria descriptiva.

También se entiende que los compuestos de fórmula Iaa:

8

Tal como se usan en el presente documento, las expresiones "Me", "Et", "Pr", "i-Pr", "Bu" y "t-Bu" se refieren a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y terc-butilo, respectivamente.

Tal como se usan en el presente documento, las expresiones "Halo", "Haluro" o "Hal" se refieren a un átomo de cloro, bromo, yodo o flúor, a menos que se especifique lo contrario en el presente documento.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, y similares.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "alquilo C_{1}-C_{10}" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo, 2,3-dimetil-2-butilo, heptilo, 2,2-dimetil-3-pentilo, 2-metil-2-hexilo, octilo, 4-metil-3-heptilo, y similares.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "alquilo C_{1}-C_{20}" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 3-metilpentilo, 2-etilbutilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, n-heptadecilo, n-nonadecilo, n-eicosilo y similares.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "haloalquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a una cadena alquílica lineal o ramificada que posee de uno a seis átomos de carbono con 1, 2 ó 3 átomos halógenos unidos a ésta. Entre los típicos grupos haloalquilo C_{1}-C_{6} se incluyen: clorometilo, 2-bromoetilo, 1-cloroisopropilo, 3-fluoropropilo, 2,3-dibromobutilo, 3-cloroisobutilo, yodo-t-butilo, trifluorometilo, y similares. La expresión "haloalquilo C_{1}-C_{6}" incluye en su definición la expresión "haloalquilo C_{1}-C_{4}".

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "alcoxilo C_{1}-C_{6}" se refiere a una cadena alquílica lineal o ramificada que posee de uno a seis átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno. Entre los típicos grupos alcoxilo C_{1}-C_{6} se incluyen: metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, t-butoxilo, pentoxilo y similares. La expresión "alcoxilo C_{1}-C_{6}" incluye en su definición la expresión "alcoxilo C_{1}-C_{4}".

El signo “ 1000 ”

se refiere a un enlace que sobresale hacia delante con respecto al plano de la página.

El signo “ 1001 ”

se refiere a un enlace que sobresale hacia atrás con respecto al plano de la página.

La presente invención incluye los hidratos y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Un compuesto de la presente invención puede poseer un grupo funcional suficientemente básico que puede reaccionar con cualquiera de entre varios ácidos inorgánicos y orgánicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, se refiere a sales de los compuestos de fórmula I que son sustancialmente no tóxicas para los organismos vivos. Entre las típicas sales farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido orgánico o mineral farmacéuticamente aceptable. También se conocen tales sales como sales de adición de ácido. Entre tales sales se incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 a 19 (1977), que son conocidas por los expertos.

Los ácidos empleados comúnmente para formar sales de adición de ácido son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y similares. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrógeno fosfato, dihidrógeno fosfato, metafosfato, pirofosfato, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprato, caprilato, acrilato, ascorbato, formiato, clorhidrato, diclorhidrato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, malato, maleato, hidroximaleato, mandelato, nicotinato, isonicotinato, cinamato, hipurato, nitrato, ftalato, tereftalato, butino-1,4-dioato, butino-1,4-dicarboxilato, hexino-1,4-dicarboxilato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, dinitrobenzoato, o-acetoxibenzoato, naftalen-2-benzoato, ftalato, p-toluensulfonato, p-bromobencenosulfonato, p-clorobencenosulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, trifluoroacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, \alpha-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, propanosulfonato, hidroxietanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato, tartarato, y similares. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y aquellas formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico, ácido oxálico y ácido metanosulfónico.

Es preciso reconocer que el contraión particular que forme parte de cualquier sal de la presente invención no suele tener una naturaleza crítica, siempre que la sal en su conjunto sea farmacológicamente aceptable y siempre que el contraión no aporte cualidades no deseadas a la sal en su conjunto. También se entiende que tales sales pueden existir como hidratos.

Tal como se usa en el presente documento, el término "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero con diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales se denominan configuraciones. Tal como se usa en el presente documento, el término "enantiómero" se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son, la una de la otra, imágenes especulares no superponibles. La expresión "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que se unen cuatro grupos diferentes. Tal como se usa en el presente documento, el término "diastereómero" se refiere a estereoisómeros que no son enantiómeros. Además, en el presente documento se denominan "epímeros" a dos diastereómeros que poseen una configuración diferente sólo en un centro quiral. Los términos "racemato", "mezcla racémica" o "modificación racémica" se refieren a una mezcla de enantiómeros a partes iguales.

La expresión "enriquecimiento enantiomérico", tal como se usa en el presente documento, se refiere al incremento en la cantidad de un enantiómero en comparación con el otro. Un procedimiento adecuado para expresar el enriquecimiento enantiomérico conseguido es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", que se halla usando la siguiente ecuación:

ee = \frac{E^{1}-E^{2}}{E^{1} + E^{2}} X 100

en la que E^{1} es la cantidad del primer enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo enantiómero. Así, si la proporción inicial entre los dos enantiómeros es de 50:50, tal como se presenta en una mezcla racémica, y se consigue un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una proporción final de 50:30, el ee con respecto al primer enantiómero es de 25%. Sin embargo, si la proporción final es 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es de 80%. Se prefiere un ee mayor de 90%, se prefiere más un superior a 95% y, más especialmente, se prefiere un ee superior a 99%. Los expertos en la materia determinan fácilmente el enriquecimiento enantiomérico usando técnicas y procedimientos estándar, tales como la cromatografía de gases o líquidos de alto rendimiento con una columna quiral. La elección de la columna quiral apropiada, el eluyente y las condiciones necesarias para efectuar la separación del par enantiomérico entra dentro de los conocimientos de cualquier experto en la materia. Además, cualquier experto en la materia puede resolver los enantiómeros de los compuestos de las fórmulas I o Ia usando técnicas estándar muy conocidas en la técnica, tales como las descritas por J. Jacques y col., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981.

Algunos de los compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales y pueden existir en diversas configuraciones estereoisoméricas. Como consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención se presentan como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, así como diastereómeros y mezclas de tales diastereómeros. Todos estos racematos, enantiómeros y diastereómeros se encuentran dentro del alcance de la presente invención.

En el presente documento se usan los términos "R" y "S" del modo en que se usan normalmente en la química orgánica para indicar una configuración específica de un centro quiral. El término "R" (rectus) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación de prioridades de grupos en el sentido de las agujas del reloj (del mayor al segundo menor) cuando se observa a lo largo del enlace hacia el grupo de menor prioridad. El término "S" (sinister) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación de prioridades de grupos en el sentido contrario a las agujas del reloj (del mayor al segundo menor) cuando se observa a lo largo del enlace hacia el grupo de menor prioridad. La prioridad de los grupos se basa en su número atómico (en orden decreciente de número atómico). En "Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", (J.H. Fletcher, y col., eds., 1974), en las páginas 103 a 120, se incluye una lista parcial de prioridades y una explicación sobre estereoquímica.

Cualquier experto en la materia puede preparar los estereoisómeros y enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula (I) usando técnicas y procedimientos bien conocidos, tales como los descritos por Eliel y Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley and Sons, Inc., 1994, capítulo 7, Separation of Stereoisomers. Resolution. Racemization, y por Collet y Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc., 1981. Por ejemplo, los estereoisómeros y enantiómeros específicos pueden prepararse mediante síntesis estereoespecíficas usando materiales de partida enantiomérica y geométricamente puros, o enantiomérica o geométricamente enriquecidos. Además, los estereoisómeros y enantiómeros específicos pueden resolverse y recuperarse mediante técnicas tales como la cromatografía en fases estacionarias quirales, resolución enzimática o recristalización fraccionada de sales de adición formadas por los reactivos usados para ese fin.

Tal como se usa en el presente documento, el término "SRI" se refiere a un inhibidor de la reabsorción de serotonina.

Tal como se usa en el presente documento, el término "serotonina" es equivalente a e intercambiable con los términos "5-HT" o "5-hidroxitriptamina".

Tal como se usa en el presente documento, "Pg" se refiere a un grupo protector en la amina que se emplea comúnmente para bloquear o proteger la amina mientras se hacen reaccionar otros grupos funcionales en el compuesto. T.W. Greene, en "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1981, pp. 218 a 287, describe ejemplos de grupos protectores (Pg) usados para proteger el grupo amino y su preparación. La elección del grupo protector usado dependerá del sustituyente que se va a proteger y de las condiciones que se emplearán en las posteriores etapas de reacción en las que se requiera la protección, y forma parte de los conocimientos de cualquier experto en la materia. Los grupos protectores preferidos son t-butoxicarbonilo, también conocido como grupo protector BOC, y benciloxicarbonilo, también conocido como grupo protector Cbz.

Los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante técnicas y procedimientos fácilmente disponibles para cualquier experto en la materia. Por ejemplo, en la patente de EE.UU. nº 3.929.793, concedida el 30 de diciembre de 1975, la patente de EE.UU. nº 4.304.915, concedida el 8 de diciembre de 1981, la patente de EE.UU. nº 4.288.442, concedida el 8 de septiembre de 1981, la patente de EE.UU. nº 4.361.562, concedida el 30 de noviembre de 1982, la patente de EE.UU. nº 4.460.586, concedida el 17 de julio de 1984, la patente de EE.UU. nº 4.704.390, concedida el 3 de noviembre de 1987, la patente de EE.UU. nº 4.935.414, concedida el 19 de junio de 1990, la patente de EE.UU. nº 5.013.761, concedida el 7 de mayo de 1991, y la patente de EE.UU. nº 5.614.523, concedida el 25 de marzo de 1997 se describen diversos materiales de partida y procedimientos generales que puede emplear cualquier experto en la materia en la preparación de compuestos de fórmula I. Más concretamente, los compuestos de fórmula I se pueden preparar siguiendo los procedimientos expuestos en los esquemas I a IV. A menos que se indique lo contrario, todos los sustituyentes se definen previamente. Los reactivos y los materiales de partida se encuentran fácilmente disponibles para cualquier experto en la materia. Más concretamente, los esquemas I a II proporcionan la síntesis general de diversas piperidinas intermedias.

Esquema I

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En el esquema I, etapa A, se añade el compuesto (1) a la piperidona (2) bajo unas condiciones muy conocidas en la técnica, para proporcionar el alcohol (3). Por ejemplo, un naftaleno adecuadamente sustituido, tal como 2-bromonaftaleno, 1-bromo-5-metoxi-naftaleno, 2-bromo-7-metoxi-naftaleno, 6-yodo-1-metoxi-naftaleno, y similares, se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como tetrahidrofurano, y se enfría hasta aproximadamente -78ºC. A esta solución agitada se le añade un exceso de una base adecuada, tal como t-butillitio. La mezcla se agita durante aproximadamente de 1 a 3 horas, y se añaden aproximadamente de 1,0 a 1,1 equivalentes de piperidona (2). La reacción se deja calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente y el alcohol (3) se aísla y se purifica mediante técnicas muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, la mezcla se diluye con agua y se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El alcohol bruto puede purificarse después mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo/hexanos para proporcionar el alcohol purificado (3). Otra posibilidad consiste en llevar directamente el alcohol bruto aislado (3) a la siguiente etapa.

Las piperidonas (2) se encuentran fácilmente disponibles para cualquier experto en la materia utilizando materiales de partida conocidos. Por ejemplo, I.V. Micovic y col., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1(16), 2041 a 2050 (1996) enseñan la preparación de piperidino-2,4-dionas con diversos sustituyentes. Tales piperidino-2,4-dionas pueden protegerse selectivamente, alquilarse y reducirse bajo unas condiciones muy conocidas en la técnica para proporcionar la piperidona (2) deseada. Por ejemplo, se pueden preparar compuestos de fórmula (2a’)

900

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de manera análoga al procedimiento anterior descrito por Micovic y col., que pueden reducirse después para proporcionar la 2,2-disustituida-N-protegida-4-piperidona (2a'')

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En el esquema I, etapa B, se deshidrata el alcohol (3) bajo condiciones estándar para proporcionar la 1,2,5,6-tetrahidropiridina (4) en la que Pg’ se mantiene como grupo protector y no representa hidrógeno. Por ejemplo, el alcohol (3) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como tolueno, y se trata con un exceso de un ácido adecuado, tal como ácido p-toluenosulfónico monohidratado. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente 6 a 12 horas y después se enfría. Después se aísla y purifica la 1,2,5,6-tetrahidropiridina bajo condiciones muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, la mezcla de reacción enfriada se basifica con hidróxido sódico 2N y se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con salmuera, se secan en sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran a vacío. El residuo bruto se purifica después mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como metanol/cloruro de metileno para proporcionar la 1,2,5,6-tetrahidropiridina (4) purificada.

Otra posibilidad en el esquema I, etapa B, consiste en deshidratar el alcohol (3) y desprotegerlo concomitantemente en condiciones estándar para proporcionar el compuesto (4) en el que Pg’ es hidrógeno. Por ejemplo, el alcohol (3) en el que el grupo protector es N-t-butoxicarbonilo se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como diclorometano seco, y la solución se enfría hasta aproximadamente 0ºC. A esta solución se le añade un exceso de ácido trifluoroacético y la mezcla de la reacción se agita a aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 15 h. Después, la reacción se inactiva a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Después se aísla el producto mediante técnicas muy conocidas en la técnica, tales como la extracción, y posteriormente se purifica mediante cromatografía ultrarrápida. Por ejemplo, la mezcla se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como diclorometano, los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto (4) bruto. Este material puede purificarse mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo/hexanos.

En el esquema I, etapa C, la 1,2,5,6-tetrahidropiridina (4) se hidrogena bajo condiciones muy conocidas en la técnica para proporcionar una mezcla de piperidinas (5a) y (5b). Por ejemplo, la 1,2,5,6-tetrahidropiridina (4) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como etanol, y se trata con un catalizador adecuado, tal como paladio en carbono (5%). La mezcla se coloca después bajo una atmósfera de hidrógeno y se agita durante aproximadamente 12 horas a temperatura ambiente. Después se filtra la mezcla de la reacción para eliminar el catalizador y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar una mezcla de isómeros (5a) y (5b). Cualquier experto en la materia advierte inmediatamente que pueden existir diversos isómeros en esta etapa en la que los grupos R (R^{3} y R^{4}) pueden ser cis o trans con respecto al grupo naftilo. También se reconoce que estos isómeros pueden separarse mediante técnicas muy conocidas en la técnica, tales como la cromatografía ultrarrápida, la cromatografía radial o la cromatografía de líquidos de alto rendimiento en gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como metanol/cloruro de metileno. Alternativamente, se puede llevar la mezcla de isómeros a la siguiente etapa o se pueden llevar individualmente los isómeros separados a la siguiente etapa.

En el esquema I, etapa D, en la que Pg’ es un grupo protector y no hidrógeno, las piperidinas (5a) y (5b) se desprotegen bajo condiciones muy conocidas por los expertos en la materia para proporcionar las piperidinas (6a) y (6b). Por ejemplo, cuando Pg es un grupo metilo, las piperidinas (5a) y (5b) se disuelven en un disolvente orgánico adecuado, tal como dicloroetano, y se enfrían hasta aproximadamente 0ºC. La solución enfriada se trata a continuación con un exceso de cloroformiato de 1-cloroetilo. Después se deja que la reacción se caliente hasta temperatura ambiente y después se calienta a reflujo durante 12 horas aproximadamente. Tras enfriar, el disolvente se elimina al vacío y el residuo se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol. Después se calienta a reflujo la solución durante aproximadamente de 2 a 4 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y después se concentra al vacío. El residuo se trata con agua y un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo. Se separan las fases y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos, incluida la primera fase orgánica, se combinan, se aclaran con salmuera, se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar las piperidinas (6a) y (6b) brutas. La mezcla puede separarse después en los estereoisómeros individuales purificados si no se separaron ya en la etapa C usando técnicas similares, tales como la cromatografía ultrarrápida, la cromatografía radial o la cromatografía de líquidos de alto rendimiento en gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como metanol/cloruro de metileno.

Cualquier experto en la materia advierte inmediatamente que se puede variar la secuencia de etapas de deshidratación, desprotección y reducción dependiendo de los grupos protectores utilizados y los productos finales deseados.

Las condiciones necesarias para variar la secuencia se encuentran dentro del conocimiento de un experto habitual en la técnica.

Esquema IA

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En el esquema IA, las etapas de la A a la D se llevan a cabo de manera análoga a los procedimientos expuestos en el esquema I, etapas de la A a la D, respectivamente.

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Esquema IAA

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En el esquema IAA, las etapas de la A a la D se llevan a cabo de manera análoga a los procedimientos expuestos en el esquema I, etapas de la A a la D, respectivamente.

Esquema IB

13

En el esquema IB, el alcohol (3a) se alquila bajo condiciones estándar para proporcionar el éter (3b). Por ejemplo, el alcohol (3a), en el que el grupo protector es N-t-butoxicarbonilo, se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como MeOH seco y la solución se enfría hasta 0ºC aproximadamente. A esta solución se le añade un exceso de ácido trifluoroacético. La mezcla de la reacción se agita después a temperatura ambiente durante aproximadamente de uno a 6 días. Después se enfría la reacción a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como diclorometano, los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el éter (3b) bruto. El éter (3b) bruto puede purificarse después mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como (NH_{4}OH en MeOH, 10% conc.) al 7%/CH_{2}Cl_{2}.

Esquema IC

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En el esquema IC, el alcohol (3a) puede desprotegerse sin deshidratación bajo condiciones estándar conocidas en la técnica, a través de la elección apropiada de los grupos protectores para proporcionar el alcohol desprotegido (3b’). Por ejemplo, el alcohol (3a), en el que el grupo protector es un grupo -CH_{2}CH=CH_{2}, se disuelve en un disolvente adecuado, tal como etanol acuoso (10% de H_{2}O). La solución se trata después con cloro tris(trifenilfosfina) rodio (I) (catalizador de Wilkinson) y después se destila aproximadamente el 50% del disolvente durante un periodo de aproximadamente 1 hora. Se añaden 65 ml más de disolvente y 45 mg del catalizador de Wilkinson y la mezcla de la reacción se mantiene a reflujo durante aproximadamente 1 hora y después se vuelve a destilar el disolvente hasta aproximadamente 50% del volumen. Después se evapora la mezcla de la reacción y se purifica el residuo usando la cromatografía en gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como un gradiente de diclorometano/20% de metanol, 2% de amoniaco anhidro en diclorometano, para proporcionar el alcohol desprotegido (3b') purificado.

Esquema II

15

En el esquema II, etapa A, se combina un ácido naftilbórico (7), tal como el ácido 2-naftilbórico, con la 1,2,5,6-tetrahidropiridina (8) para proporcionar el compuesto acoplado (9). Por ejemplo, se combinan aproximadamente de 1 a 1,5 equivalentes de un ácido naftilbórico (7) con aproximadamente 1 equivalente de 1,2,5,6-tetrahidropiridina (8), aproximadamente 2 equivalentes de cloruro de litio, una cantidad catalítica de tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) en una mezcla de carbonato sódico acuoso 2M y tetrahidrofurano. La mezcla se calienta a reflujo durante aproximadamente 12 horas y después se enfría hasta temperatura ambiente. La reacción se trata después con hidróxido sódico 2N y se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, se aclaran con salmuera, se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo bruto se purifica después mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un eluyente adecuado tal como acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto (9).

En el esquema II, etapa B, el compuesto (9) se hidrogena bajo condiciones estándar para proporcionar las piperidinas (10a) y (10b). Por ejemplo, el compuesto (9) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol, se trata con un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbono (5%) y se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante aproximadamente 12 horas a temperatura ambiente. Después se filtra la mezcla de la reacción para eliminar el catalizador y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar las piperidinas (10a) y (10b). Tal como se señala en el esquema I, etapa C, cualquier experto en la materia advierte inmediatamente que pueden existir diversos isómeros en esta etapa particular en la que los grupos R (R^{3} o R^{4}) pueden ser cis o trans con respecto al grupo naftilo. También se reconoce que estos isómeros pueden separarse mediante técnicas muy conocidas en la técnica, tales como la cromatografía ultrarrápida, la cromatografía radial o la cromatografía de líquidos de alto rendimiento en gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como metanol/cloruro de metileno. Alternativamente, se puede llevar la mezcla de isómeros a la siguiente etapa o se pueden llevar individualmente los isómeros separados a la siguiente etapa.

En el esquema II, etapa C, las piperidinas (10a) y (10b) se desprotegen bajo condiciones muy conocidas en la técnica para proporcionar las piperidinas (6a) y (6b). Por ejemplo, las piperidinas (10a) y (10b) se disuelven en una mezcla de disolventes adecuada, tal como agua/isopropanol al 50% y se trata con un exceso de una base adecuada, tal como hidróxido potásico. Después, se calienta a reflujo la mezcla de la reacción durante aproximadamente de 1 a 3 días y después se enfría hasta temperatura ambiente. Se añade hidróxido sódico 2N y la reacción se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, se aclaran con salmuera, se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran al vacío. Después se purifica el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como metanol/cloruro de metileno para proporcionar las piperidinas (6a) y (6b) purificadas. La mezcla puede separarse después en los estereoisómeros individuales, si no se separaron ya en la etapa C usando técnicas similares, tales como la cromatografía ultrarrápida, la cromatografía radial o la cromatografía de líquidos de alto rendimiento en gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como metanol/cloruro de metileno.

Cualquier experto en la materia advierte inmediatamente que los compuestos (4), (4’) y (9) se pueden desproteger antes de la reducción y las piperidinas desprotegidas insaturadas pueden usarse directamente en los esquemas III y IV.

Esquema IIA

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16

En el esquema IIA, etapa A, se combina un 2-halo-benzotiazol (11), tal como el 2-cloro-4-fluorobenzotiazol, con la 1,2,5,6-tetrahidropiridina (8) para proporcionar el compuesto acoplado (9’). Por ejemplo, se combina aproximadamente 1 equivalente de un 2-halo-benzotiazol (11) con aproximadamente 1,2 equivalentes de 1,2,5,6-tetrahidropiridina (8), aproximadamente 1 equivalente de bis(trimetilestaño), aproximadamente 3 equivalentes de cloruro de litio, y una cantidad catalítica de tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) en un disolvente orgánico adecuado, tal como 1,4-dioxano. La mezcla se calienta a reflujo durante aproximadamente 20 horas y después se enfría hasta aproximadamente 20ºC. La reacción se trata después con fluoruro potásico saturado y acetato de etilo, y se agita durante aproximadamente 2 horas. La fase orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra al vacío. El residuo bruto se purifica después mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un eluyente adecuado tal como acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto (9’).

En el esquema IIA, etapa B, el compuesto (9’) se desprotege bajo condiciones estándar para proporcionar el compuesto (12). Por ejemplo, el compuesto (9’) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como diclorometano, se enfría hasta aproximadamente 0ºC y se trata con un exceso de ácido trifluoroacético. Después se agita la mezcla durante aproximadamente 30 minutos, después se calienta hasta aproximadamente 20ºC y agita durante otros 20 minutos. Después se diluye la mezcla con hidróxido sódico 2N y se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto (12) bruto. Después puede purificarse el compuesto (12) mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como un gradiente de elución de diclorometano / 10% de metanol, 1% de hidróxido amónico en diclorometano, para proporcionar el compuesto (12) purificado.

En el esquema IIA, etapa C, el compuesto (12) se hidrogena bajo condiciones estándar para proporcionar los isómeros cis y trans (6a'') y (6b''). Por ejemplo, el compuesto (12) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como etanol, y se trata con una cantidad catalítica de óxido de platino. La mezcla se hidrogena después bajo 1 atmósfera (101,325 kPa) durante aproximadamente 20 horas, se filtra y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar los isómeros cis y trans (6a'') y (6b''). Los compuestos pueden separarse después usando técnicas estándar muy conocidas por los expertos en la materia, tales como técnicas de recristalización, cromatografía ultrarrápida o cromatografía quiral.

Cualquier experto en la materia advierte inmediatamente que las piperidinas con estructura (16) [véanse los esquemas III y IV más adelante], en la que B representa:

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pueden prepararse bajo condiciones estándar, de una manera análoga a los procedimientos expuestos en los esquemas I a IIA, para la preparación de las piperidinas allí descritas.

Los compuestos de fórmula I se preparan siguiendo generalmente el procedimiento expuesto en el esquema III. Todos los sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, se definen anteriormente. Los reactivos y los materiales de partida se encuentran disponibles con facilidad para cualquier experto en la materia.

Esquema III

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En el esquema III, etapa A, se acopla el compuesto (13) con el compuesto (14), bajo condiciones estándar muy conocidas en la técnica, para proporcionar el compuesto (15). Por ejemplo, el compuesto (13) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como DMF, y se trata con aproximadamente un equivalente de una base adecuada, tal como hidruro sódico. A la solución agitada se le añaden aproximadamente 1,1 equivalentes del compuesto (14) y la reacción se agita a aproximadamente -10ºC a temperatura ambiente, durante un periodo de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 1 hora. El compuesto (15) se aísla y se purifica después mediante técnicas muy conocidas en la técnica, tales como técnicas de extracción y de cromatografía ultrarrápida. Por ejemplo, la mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato magnésico anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el material bruto. El material bruto puede purificarse mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo/hexanos.

En el esquema III, etapa B, se acopla el compuesto (15) con la piperidina (16), bajo condiciones estándar muy conocidas en la técnica, para proporcionar el compuesto de fórmula I. Por ejemplo, el compuesto (15) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como dimetilformamida con aproximadamente un equivalente de un agente neutralizante adecuado, tal como bicarbonato sódico. A esta mezcla se le añade aproximadamente un equivalente de una piperidina (16) y la mezcla se calienta a aproximadamente de 70ºC a 90ºC durante un periodo de aproximadamente 4 horas a 12 horas. El compuesto de fórmula I se aísla y se purifica después mediante técnicas muy conocidas en la técnica, tales como técnicas de extracción y de cromatografía ultrarrápida. Por ejemplo, la mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato magnésico anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el material bruto. El material bruto puede purificarse mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo/hexanos.

Los compuestos de fórmula Ia se preparan siguiendo generalmente el procedimiento expuesto en el esquema IV. Todos los sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, se definen anteriormente. Los reactivos y materiales de partida se encuentran fácilmente disponibles para cualquier experto en la materia.

Esquema IV

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En el esquema IV, etapa A, se acopla el compuesto de estructura (13) con el epóxido (17) para proporcionar el epóxido (18). Por ejemplo, el compuesto (13) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como dimetilformamida, y se enfría hasta 0ºC. A la solución se le añaden aproximadamente 1,1 equivalentes de hidruro sódico y después se agita durante aproximadamente 1 hora. A la solución se le añade gota a gota una solución de un equivalente del epóxido (17) en dimetilformamida. La mezcla de la reacción se agita después durante un periodo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 24 horas a 0ºC. Después se inactiva con agua. La solución resultante se extrae después con un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua, se secan sobre sulfato magnésico anhidro, se filtran y se concentran para proporcionar el epóxido bruto (18). El producto bruto puede purificarse mediante cristalización con un disolvente adecuado, tal como diclorometano, o mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como diclorometano/hexanos.

En el esquema IV, etapa B, el epóxido (18) se abre con la piperidina sustituida de estructura (16), bajo condiciones estándar muy conocidas en la técnica, tales como las descritas por Krushinski y col., en la patente de EE.UU. nº 5.576.321, concedida el 19 de noviembre de 1996, para proporcionar el compuesto de fórmula Ia. Por ejemplo, un epóxido (18), tal como (S)-(+)-4-(oxiranilmetoxi)-1H-indol, se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol y se trata con aproximadamente un equivalente de piperidina (16). Después se calienta la solución a reflujo durante un periodo de aproximadamente 8 horas a 12 horas y después se enfría hasta temperatura ambiente. Después se concentra la mezcla de la reacción al vacío y el residuo bruto se purifica y los estereoisómeros resultantes se separan mediante técnicas muy conocidas en la técnica, tales como la cromatografía ultrarrápida, cromatografía radial o cromatografía de líquidos de alto rendimiento en gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como metanol/cloruro de metileno.

Los siguientes ejemplos son únicamente ilustrativos y representan las síntesis típicas de los compuestos de fórmula I y de fórmula Ia tal como se describen anteriormente en líneas generales. Los reactivos y materiales de partida se encuentran fácilmente disponibles para cualquier experto en la materia. Tal como se usa en el presente documento, las siguientes expresiones poseen los significados que se indican: "eq" o "equiv" se refiere a equivalentes; "g" se refiere a gramos; "mg" se refiere a miligramos; "l" se refiere a litros; "ml" se refiere a mililitros; "\mul" se refiere a microlitros; "mol" se refiere a moles; "mmol" se refiere a milimoles; "psi" se refiere a libras por pulgada cuadrada; "min" se refiere a minutos; "h" se refiere a horas; "ºC" se refiere a grados Celsius; "TLC" se refiere a cromatografía en capa fina; "HPLC" se refiere a cromatografía de líquidos de alto rendimiento; "R_{f}" se refiere a factor de retención; "R_{t}" se refiere a tiempo de retención; "\delta" se refiere a partes por millón relativas a campo bajo de tetrametilsilano; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a sulfóxido de metilo; "LDA" se refiere a diisopropilamiduro de litio; "pf" se refiere a punto de fusión; "aq" se refiere a acuoso; "n-BuLi" se refiere a n-butillitio; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "iPrOAc" se refiere a acetato de isopropilo; "MeOH" se refiere a metanol; "EtOH" se refiere a etanol; "PPA" se refiere a ácido polifosfórico; "MTBE" se refiere a terc-butil metil éter; y "RT" se refiere a temperatura ambiente''.

Preparación 1 Preparación de 1-bromo-5-metoxi-naftaleno

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Preparación de 5-bromo-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona y 7-bromo-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona

Se agitó vigorosamente AlCl_{3} anhidro (66,67 g, 0,50 mol, 99,99%) en atmósfera de N_{2} a medida que se añadía gota a gota 1-tetralona (29,83 g, 0,20 mol) durante aproximadamente 7 min. El HCl gaseoso formado se depuró a través de NaOH 5N. La mezcla resultante consistía en un aceite marrón oscuro que se muestra exotérmico a 75ºC. Cuando la temperatura hubo bajado hasta 50ºC se añadió Br_{2} gota a gota durante 15 min. La mezcla, que se había enfriado aún más hasta 40ºC, se calentó hasta 80ºC durante 5 min, después se vertió en una mezcla de hielo (600 g) y HCl 12N (80 ml). Se derritió todo el hielo, dejando una mezcla oscura fría que se diluyó con H_{2}O (200 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (200 ml, 100 ml). Los extractos combinados se secaron con MgSO_{4} y se concentraron al vacío (30 a 60ºC) hasta obtener un aceite marrón oscuro (45,6 g; teórico = 45,02).

La cromatografía en gel de sílice 60 con heptano:THF 8:1 no resultó efectiva, pero dos pasadas a través de los cartuchos de gel de sílice de presurización radial Biotage™ usando heptano:MTBE 9:1 como eluyente produjo fracciones de pureza aceptable.

Se aisló la 5-bromo-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona como un aceite naranja (12,27 g, 28,3%). La HPLC mostró una gran divergencia aparente en absorbancias a 230 nm para los dos regioisómeros, y por lo tanto no resultó segura para una comprobación de potencia. La TLC en gel de sílice (heptano:MTBE 4:1) confirmó una moderada contaminación con 7-bromo-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona.

La 7-bromo-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona se aisló como un sólido blanco amarillento (15,48 g, 35,8%); pf 69,5 a 75ºC (bibliog. 74 a 75ºC). La ^{1}H RMN (CDCl_{3}) se correspondía con la descripción de la bibliografía, además de una traza de heptano y un subproducto sin definir. La TLC mostró que era más limpio que la 5-bromo-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona.

Se aisló una tercera fracción de aceite naranja (9,06 g, 20,9%). La TLC mostró que consistía en una proporción aproximadamente 1:1 de 5-bromo-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona y 7-bromo-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona.

Preparación de 2,5-dibromo-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona

Se enfrió a -5ºC una solución amarilla clara de 5-bromo-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona (12,09 g, 53,7 mmol) en Et_{2}O (220 ml) recién abierto, bajo una atmósfera de N_{2}. Se burbujeó HCl en la subsuperficie durante 1 minuto, sin provocar un cambio visible. La adición gota a gota de una solución de Br_{2} (8,58 g, 53,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y Et_{2}O (2 ml) durante dos horas (se dejó que cada gota perdiera completamente el color antes de añadir la siguiente) a la solución de 5-bromo-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona sometida a una agitación vigorosa produjo una mezcla de un producto que se analizó mediante HPLC. El área de pico mostró 79,4% del compuesto del título, 9,5% de 5-bromo-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona, 0,6% sin identificar, y 9,4% de 2,2’,5-tribromo-1-tetralona. La adición de H_{2}O produjo una fase orgánica superior marrón claro y una fase acuosa inferior transparente, la cual se separó. Tras el secado con MgSO_{4}, la fase orgánica se concentró al vacío a temperatura ambiente para dar el compuesto intermedio bruto del título como un aceite marrón claro (16,08 g, 98,5%).

Preparación de 5-bromo-1-naftalenol

La mezcla bruta de 2,5-dibromo-1-tetralona (16,08 g, 52,9 mmol), LiCl (5,61 g, 132 mmol), y 120 ml de DMF seca se combinó bajo una atmósfera de N_{2} y se calentó a reflujo (aproximadamente 155ºC). La mezcla tomó un color marrón oscuro. La HPLC mostró un consumo de todo el material de partida en sólo 0,5 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con HCl 1N (200 ml) y se extrajo tres veces con Et_{2}O (100 ml, 25 ml, 25 ml). Las fases de Et_{2}O se combinaron para dar una mezcla marrón turbia (alguna emulsión). Tras agitar con carbón decolorante (10 g, Calgon ADP) y filtrar a través de hyflo supercel, se obtuvo una solución transparente de color amarillo claro. Esta solución se extrajo con NaOH 3N (100 ml, 25 ml), dejando atrás los subproductos no naftólicos. Los extractos marrones de NaOH se combinaron, se acidificaron hasta pH 1 con HCl conc., y se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (100 ml, 25 ml). Las fases de CH_{2}Cl_{2} combinadas formaron una solución de color rojo intenso. Tras agitar con carbón decolorante (5 g, Darco G-60) y filtrar a través de hyflo supercel, la solución volvió a tomar un color amarillo claro. Se añadió un volumen igual de heptano y se eliminó el CH_{2}Cl_{2} mediante destilación. Cuando la temperatura alcanzó los 75ºC, apareció un precipitado gris. Éste aumentó sustancialmente al enfriarse a temperatura ambiente. Tras el filtrado y el secado al vacío a 50ºC, se obtuvo una mezcla de producto de un sólido gris (5,92 g, 50,2%). La HPLC mostró que se trataba de una mezcla de 7-bromo-1-naftol (48,3%) y 5-bromo-1-naftol (50,8%). Sin embargo, la integración de ^{1}H RMN (CDCl_{3}) mostró que la proporción real era de aproximadamente 9/1 5-Br/7-Br. La HPLC preparativa en fase inversa dio un pico de 5-bromo-1-naftol como un sólido blanco (3,22 g, 27,3%).

Preparación del compuesto final del título

Se disolvió 5-bromo-1naftol purificado (3,22 g, 14,4 mmol) en CH_{3}CN (50 ml), dando una solución transparente y prácticamente incolora. Se añadieron sulfato de dimetilo (2,72 g, 21,6 mmol, 1,5 equiv), K2CO3 (3,0 g, 21,6 mmol), y bromuro de tetrabutilamonio (TBAB, 20 mg) como catalizador de transferencia de fase, y la mezcla resultante se agitó durante 16 h. La HPLC no reveló ninguna cantidad detectable del material de partida cuando se añadió H_{2}O (50 ml). La sal inorgánica se disolvió de inmediato, y a continuación se cristalizó el producto. Tras el filtrado, el lavado de la torta con H_{2}O (50 ml) y un secado al vacío a 50ºC proporcionaron el compuesto final del título como un sólido cristalino con un ligero color tostado (3,07 g, 90,0%): pf 68,5 a 69,5ºC. Cuando el bloque se secó a 60ºC, se obtuvo un análisis elemental satisfactorio. HPLC de 99,6%.

Preparación 2 Preparación de 2-bromo-7-metoxi-naftaleno

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Preparación de 7-bromo-2-naftalenol

Se combinaron trifenilfosfina (89,7 g, 0,342 mol) y acetonitrilo (350 ml) en un matraz de 1 l bajo atmósfera de N_{2}. La mezcla se enfrió a 10ºC. Se añadió bromo (17,6 ml, 0,342 mol) gota a gota durante 10 minutos. Se retiró el baño de enfriamiento y se añadió 2,7-dihidroxinaftaleno (50,0 g, 0,312 mol) junto con 350 ml de CH_{3}CN de aclarado. La mezcla amarilla tostada resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Se eliminó el acetonitrilo mediante destilación bajo una presión de aspiración de agua a lo largo de 2 horas, obteniéndose un sólido blanco grisáceo. El sólido se calentó hasta 280ºC durante 30 minutos, dando un líquido negro. El líquido se calentó hasta 310ºC durante 20 minutos y la temperatura se mantuvo a 310ºC durante 15 minutos más hasta que cesó la formación de gas. La mezcla negra se enfrió hasta la temperatura ambiente. La cromatografía produjo 34,5 g del compuesto intermedio del título como un sólido blancuzco con una pureza de 87% mediante HPLC (rendimiento 43%).

Preparación de compuesto final del título

Se combinaron 2-bromo-7-hidroxinaftaleno (34,1 g, 0,134 mol), DMF (290 ml) y carbonato potásico en polvo (31,8 g, 0,230 mol) en un matraz de 500 ml bajo una atmósfera de N_{2}. Se añadió yoduro de metilo (14,3 ml, 0,230 mol) de una sola vez y la mezcla de color amarillo oscuro se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 3¾ horas. Se añadió agua (290 ml) gota a gota durante 15 minutos, para provocar la cristalización. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto se filtró y se lavó con 200 ml de una mezcla 1:1 de DMF y agua. El sólido se secó al vacío a 50ºC para producir 32,6 g de un sólido amarillo pálido (HPLC: 89%). El sólido se disolvió en 300 ml de MeOH en ebullición. La solución caliente se filtró, y después se dejó en un congelador durante toda la noche. Los cristales resultantes se filtraron y se lavaron con 100 ml de MeOH frío. El sólido se secó al vacío a 50ºC para producir 27,0 g de un sólido amarillo pálido (HPLC: 95%). El sólido se disolvió en 100 ml de i-PrOH en ebullición y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró y se lavó con 100 ml de i-PrOH. El sólido se secó al vacío a 50ºC para producir 22,8 g del compuesto final del título como unos cristales de color amarillo pálido.

Preparación 3 Preparación de 6-yodo-1-metoxinaftaleno

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Preparación de ácido 5-bromo-2-naftalenocarboxílico

Se combinaron ácido 2-naftoico (50,0 g, 0,290 mol), ácido acético glacial (250 ml), bromo (15 ml, 0,291 mol) y yodo (1,3 g, 0,005 mol) en un matraz bajo atmósfera de N_{2}. La mezcla se calentó a reflujo durante 35 minutos y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La espesa mezcla amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró y el sólido naranja pálido se aclaró con aproximadamente 100 ml del filtrado. El sólido se secó al vacío a 55ºC durante toda la noche para producir 55,5 g de sólido naranja pálido. El sólido se suspendió en 275 ml de NaOH 1N durante 30 minutos. El sólido se filtró y se aclaró 3 veces con medidas de 50 ml del filtrado. El sólido se secó con aire en la campana a lo largo del fin de semana para producir 46,7 g de sólido. El sólido se añadió a 220 ml de agua. Se añadió HCl concentrado (15 ml) para obtener un pH de 1,3 y la mezcla se agitó durante 4 horas. El sólido se filtró y se lavó con 200 ml de agua. El sólido se secó al vacío a 50ºC para dar 37,6 g del compuesto intermedio del título como unos cristales blancos (HPLC: 90% con 9% de ácido 2-naftoico, rendimiento 46%).

Preparación de metiléster de ácido 5-bromo-2-naftalenocarboxílico

Se combinaron ácido 5-bromo-2-naftoico (17,33 g, 69 mmol) y 250 ml de MeOH en un matraz bajo atmósfera de N_{2}. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (5,84 ml, 80 mmol) durante 15 minutos a una temperatura de 25 a 30ºC, obteniéndose una mezcla de color amarillo pálido. La mezcla se calentó a reflujo durante 3¼ horas. La solución amarilla resultante se concentró al vacío hasta obtener 137,4 g de solución y después se dejó en un congelador durante toda la noche. La mezcla espesa resultante se filtró y el sólido se lavó con 100 ml de MeOH frío. El sólido se secó al vacío a 50ºC para dar 11,39 g del compuesto intermedio del título en forma de cristales blancos. Se filtró un segundo cultivo y se lavó con 100 ml de MeOH frío. El sólido se secó hasta obtener 1,31 g de cristales blancos. Rendimiento: 69%. 2 cultivos.

Preparación de ácido 5-metoxi-2-naftoico

Se añadió una solución al 25% de metóxido sódico en MeOH (63 ml, 0,258 mol) a un matraz de 500 ml bajo atmósfera de N_{2}. Se añadieron al matraz yoduro cúprico (recristalizado, 4,19 g, 22 mmol), 160 ml de piridina, 160 ml de MeOH y metil-5-bromo-2-naftoato (11,39 g, 43 mmol) para dar una mezcla verde amarillenta. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua (850 ml), dando lugar a una mezcla de un color óxido con un pH de 12,8. El pH se ajustó a 1,0 mediante la adición de HCl concentrado, dando lugar a un precipitado blanco. La mezcla se enfrió hasta 10ºC, se filtró, y el sólido se lavó con agua fría. El sólido se secó hasta obtener 11,03 g de cristales blancos. Los sólidos se recogieron en 200 ml de EtOAc y 150 ml de agua. El pH de la mezcla era 3,5. El pH se ajustó a 10,0 mediante la adición de NaOH 5N y se mantuvo durante 4 horas. El EtOAc se eliminó mediante concentración al vacío, y después se ajustó el pH a 1,0 mediante la adición de HCl concentrado. La mezcla se dejo en el congelador durante toda la noche. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua hasta que la corriente del filtrado resultaba incolora. El sólido se secó al vacío a 50ºC para dar 9,77 g de sólido blancuzco. El sólido se añadió a 50 ml de NaOH 2,5N y la espesa mezcla naranja se agitó durante 3 horas, el pH se ajustó a 1,0 con HCl concentrado. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua. El sólido se secó hasta obtener 9,43 g de sólido blancuzco. El sólido se disolvió en 200 ml de MeOH en ebullición y la solución caliente se filtró y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (300 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido se filtró y se lavó con 100 ml de una mezcla 1:1 de MeOH y agua. El sólido se secó al vacío a 50ºC para dar 7,18 g del compuesto intermedio del título como un sólido blanco (HPLC: 97%, rendimiento
83%).

Preparación de 5-metoxi-2-naftilamina

Se combinaron ácido 5-metoxi-2-naftoico (3,17 g, 15,7 mmol), CH_{2}Cl_{2} (38 ml) y DMF (3,04 ml, 39,2 mmol) en un matraz de 50 ml bajo una atmósfera de N_{2}. Se añadió cloruro de oxalilo (2,73 ml, 31,3 mmol) gota a gota durante 30 minutos a entre 20 y 23ºC. La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después se concentró al vacío la solución para dar 6,48 g de sólido amarillo que se humedeció ligeramente con DMF. El sólido se disolvió en CH_{3}CN (157 ml) y se añadió gota a gota durante 35 minutos a una solución de azida sódica (2,55 g, 39,2 mmol) en 24 ml de agua, y se aclaró con otros 25 ml de CH_{3}CN. El análisis de la mezcla amarilla resultante mediante HPLC después de 5 minutos mostró un 15% de cloruro de acilo restante. Se añadió agua (15 ml) para dar una mezcla naranja y para estimular la formación de azida de acilo La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y 40 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió hidróxido sódico (50 ml, solución 2N) y la mezcla amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró al vacío para dar 102,0 g de una goma marrón y un líquido. La mezcla se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. La fase de CH_{2}Cl_{2} se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 1,83 g del compuesto intermedio del título como un aceite marrón (HPLC: 91%, rendimiento 61%).

Preparación del compuesto final del título

Se combinaron 2-amino-5-metoxinaftaleno (1,78 g, 9,35 mmol), 5 ml de HCl_{(aq)} concentrado, 5 ml de agua y 10 g de hielo en un matraz. La mezcla de color naranja tostado se enfrió a 5ºC. Se añadió una solución enfriada de nitrito sódico (0,75 g, 10,8 mmol) en 4 ml de agua durante 5 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla se agitó a 5ºC durante 30 minutos. Se añadió una solución de yoduro potásico (1,71 g, 10,3 mmol) en 10,5 ml de agua, se retiró el baño y la solución naranja con el sólido negro se agitó a temperatura ambiente. El análisis mediante HPLC reveló que era necesario más KI. Se añadieron yoduro potásico (7,2 g, 43,4 mmol), 100 ml de CH_{3}CN y 50 ml de acetona, y la mezcla se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con 150 ml de Et_{2}O. La fase de Et_{2}O se lavó sucesivamente con 200 ml de NaHSO_{3(aq)} al 5%, 200 ml de NaHCO_{3(aq)} al 5%, 200 ml de agua y 200 ml de una solución saturada de NaCl. La fase de Et_{2}O se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío hasta obtener 2,21 g de sólido marrón oscuro (HPLC: 69,5%). El sólido se adsorbió sobre 8,0 g de gel de sílice 60 en CH_{2}Cl_{2} y después se concentró hasta obtener un polvo. El polvo se suspendió en hexanos y se cromatografió en 100 g de gel de sílice 60 a presión atmosférica, eluyendo con hexanos. Se recogió el compuesto final del título deseado (1,33 g, rendimiento 50%) como un sólido blanco tras la concentración de las fracciones apropiadas.

Preparación 4 Preparación de N-t-butiloxicarbonil-2-metil-4-piperidona

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27

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Se añadió gota a gota a lo largo de una hora una solución de la siguiente amina protegida;

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(145 g, preparada de forma análoga a los procedimientos descritos por H. K. Hall Jr., J Am. Chem. Soc., 79, 5444 (1957) y N. J. Harper, A. H. Beckett, A. D. J. Balon, J. Chem. Soc., 2704 (1960)) disuelta en THF (200 ml) a una solución enfriada de t-butóxido potásico (58,9 g) en THF (500 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2,5 horas y después se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 hora mientras se agitaba. Se añadieron otros 50 ml de t-butóxido potásico 1,0M en THF. Tras una hora, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (1 l). La solución orgánica se lavó con cloruro amónico saturado (2 x 500 ml), que se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 120,6 g del material bruto como un aceite. Este aceite se trató después con HCl 5N (700 ml) a reflujo durante aproximadamente 14,5 horas. Tras enfriar, la solución se aclaró con una mezcla de acetato de etilo/dietiléter (1:1, 2 x 300 ml). La fase acuosa se concentró después para proporcionar la sal de piperidona de estructura:

29

La anterior sal de piperidona se disolvió después en agua (200 ml) y THF (250 ml). La solución se enfrió después hasta 0ºC y se trató con hidróxido sódico al 50% (35 ml), seguido de la adición gota a gota de anhídrido terc-butoxicarbonilo (106,7 g) en THF (100 ml) durante un periodo de una hora. Después se retiró el baño de hielo y la solución se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 días. El pH se ajustó a aproximadamente de 8 a 9. Después se eliminó el THF al vacío y la mezcla se recogió en acetato de etilo (500 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 36,81 g del compuesto del título.

Preparación 5 Preparación de N-t-butiloxicarbonil-2,2-dimetil-4-piperidona

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De manera análoga al procedimiento descrito en la anterior preparación 4, el compuesto del título se preparó a partir del siguiente material de partida;

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Preparación 6 Preparación de N-bencil-3,3-dimetil-4-piperidona

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En un matraz de tres bocas y de 1 litro, provisto de un agitador mecánico, un embudo de adición y un tubo de secado de cloruro cálcico, se añadió una solución de formaldehído al 37% en peso (168,5 ml, 2,25 moles) disuelta en 500 ml de etanol absoluto. La solución resultante se enfrió en un baño de hielo hasta 10ºC y se añadió bencilamina (109 ml, 1 mol) gota a gota a lo largo de un periodo de una hora. En otro matraz de tres bocas y de 3 litros, provisto de un agitador mecánico, un embudo de adición y dos condensadores, se añadió 3-metil-2-butanona (113 ml, 1,06 moles) disuelta en 500 ml de etanol absoluto y cloruro de hidrógeno concentrado (92 ml, 1,11 moles). La solución resultante se llevó a reflujo y la solución de formaldehído/bencilamina se añadió gota a gota a lo largo de un periodo de 2 horas. Esta solución se calentó a reflujo durante toda la noche y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron diisopropiletilamina (142,2 g, 1,1 moles) y formaldehído (22,46 ml, 0,3 moles) y la solución resultante se calentó a reflujo durante seis horas, y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La solución se inactivó con hidróxido potásico (61,6 g, 1,1 moles) en 200 ml de agua, y después se extrajo tres veces con 500 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se concentraron al vacío para dar 225 g de un aceite rojo. El aceite bruto se disolvió en 1 litro de cloruro de metileno. Esta solución se vertió cuidadosamente sobre 1 kg de gel de sílice en un filtro de vidrio sinterizado. El gel de sílice se lavó con 4 l de cloruro de metileno. El cloruro de metileno se concentró al vacío para proporcionar 142 g de un aceite amarillo que se cristalizó en un congelador durante toda la noche. Rendimiento = 65,4%. EM (pulverización iónica) = 218,3 (M+1).

Preparación 7

Preparación de:

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Se añadieron 168 ml de H_{2}O y 5,6 g (0,13 mol) de perlas de NaOH a 24,1 g (0,12 moles) de 4-bromotiofenol. A la suspensión resultante se le añadieron 11,8 g (0,12 moles) de cloroacetona durante 10 min. Tras 2,5 h, el producto se retiró mediante filtrado y se aclaró con H_{2}O. Tras el secado al vacío a 35ºC durante 3 días, se obtuvieron 29,5 g (99%) del compuesto del título como un sólido blancuzco.

Preparación 8 Preparación de 5-bromo3-metilbenzo[b]tiofeno

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Se suspendió resina Amberlyst-15 (10 g) en 75 ml de clorobenceno y la mezcla se calentó a reflujo. El disolvente se destiló y se añadió nuevo disolvente a una misma velocidad hasta que se hubieron recogido 100 ml de disolvente. Se añadió gota a gota a lo largo de 3 h una solución de 10,0 g (0,041 moles) de la cetona preparada en la anterior preparación 7 en 50 ml de clorobenceno. El disolvente se eliminó mediante destilación durante la adición y se añadieron otros 80 ml de clorobenceno para mantener un volumen constante. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y se filtró. La resina se aclaró con 50 ml de clorobenceno y el filtrado se evaporó hasta obtener 9,38 g (100%) del compuesto del título.

Ejemplo 1 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2R,4R)-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

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Preparación de (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol

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Esquema IV, etapa A: Se añadió hidruro sódico (dispersión al 80% en aceite mineral, 4,26 g, 142,0 mmol) a una solución de 4-hidroxi-2-metilindol (19,91 g, 135 mmol) disuelto en DMF (200 ml) a 0ºC. La suspensión verde se agitó durante 1 h. Después se añadió gota a gota a través de una cánula una solución de nosilato de (S)-glicidilo (35,06 g, 135,2 mmol) en 70 ml de DMF y se agitó durante 10 min. La mezcla de la reacción se almacenó en el congelador durante 15 h, se agitó a 0ºC durante 4 horas y se inactivó con 500 ml de H_{2}O. La solución resultante se extrajo después con EtOAc (3 x 300 ml). Las fases orgánicas se lavaron con H_{2}O (5 x 300 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se cristalizó a partir de CH_{2}Cl_{2} y se aclaró con pentano. Las aguas madre se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (25% hexanos/CH_{2}Cl_{2}). Los materiales se combinaron para dar el compuesto intermedio del título en forma de cristales amarillos (21,24 g, 77%). IR (KBr) 3473, 1096 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 204,2 (M+H)^{+}, 202,3 (M-H)^{-}. C_{12}H_{13}NO_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	70,92	71,16
H	6,45	6,51
N	6,89	6,93

Preparación de (\pm)N-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

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Esquema IA, etapa A: Se añadió n-BuLi 1,6M en hexanos (20,9 ml, 33,44 mmol) a una solución de 6-metoxibenzo[b]tiofeno (5,0 g, 30,4 mmol) en THF seco (60 ml) a -78ºC. La solución se agitó a -78ºC durante 90 min. La N-t-butoxicarbonil-2-metil-4-piperidona (3,89 g, 18,24 mmol) disuelta en THF (40 ml) se añadió a través de una cánula a -78ºC. La mezcla de la reacción se agitó a -78ºC durante 3 horas. Después, la reacción se inactivó con 75 ml de una solución acuosa saturada de NaCl. La mezcla se extrajo con EtOAc (1 x 75 ml, 2 x 125 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre CaCl_{2} y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de media presión (Et_{2}O/hexanos al 30%) para dar el compuesto intermedio del título como una espuma amarilla (1,798 g, 26%). IR (KBr) 3009, 2978 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 378 (M+H)^{+}, 436 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}.

Preparación de (\pm)-cis-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

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Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 5,8 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (1,734 g, 4,59 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (13 ml) a 0ºC. La solución púrpura resultante se agitó a 0ºC durante 16 h. Después, la reacción se inactivó a 0ºC con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (75 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre CaCl_{2}, se filtraron y se concentraron. El residuo se dividió entre NaHCO_{3} acuoso saturado y CH_{2}Cl_{2} y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para producir 0,9 g de olefinas regioisoméricas brutas. Se añadió Pd/C al 10% (1,00 g) a una solución de las olefinas brutas (0,90 g) en una mezcla de etanol (29,7 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (10 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante un día. Después se filtró la suspensión negra a través de un lecho de Celite y se lavó con etanol. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 4,5%] para dar el compuesto intermedio del título como un polvo verde (0,321 g, 35%). IR (KBr) 2936, 1478, 839 cm^{-1}. Pulverización iónica 262,1 (M+H)^{+}. C_{15}H_{19}NOS

análisis:	calculado	hallado
C	68,93	69,18
H	7,33	7,05
N	5,36	5,17

Preparación de (\pm)-trans-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

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Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 5,8 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (1,734 g, 4,59 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (13 ml) a 0ºC. La solución púrpura resultante se agitó a 0ºC durante 16 h. La reacción se inactivó a 0ºC con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (75 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre CaCl_{2}, se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se dividió entre NaHCO_{3} acuoso saturado y CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 0,9 g de olefinas regioisoméricas brutas. Se añadió Pd/C al 10% (1,00 g) a una solución de las olefinas brutas (0,90 g) en una mezcla de etanol (29,7 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (10 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante un día. Después se filtró la suspensión negra a través de un lecho de Celite y se lavó con etanol. Después se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 4,5%] para proporcionar el compuesto intermedio del título como un aceite amarillo/verde (0,2295 g, 25%). IR (KBr) 2936, 1478, 840 cm^{-1}. Pulverización iónica 262,1 (M+H)^{+}.

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 15 horas una solución de (\pm)-cis-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,118 g, 0,451 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,092 g, 0,451 mmol) en MeOH (6 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 3%] para dar la base libre del compuesto final del título como un aceite amarillo (0,0708 g, 34%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 108ºC (desc.) IR (KBr) 3473, 1058 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 465 (M+H)^{+}; 463 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -40 (c 0,60, CHCl_{3}). C_{27}H_{32}N_{2}O_{3}S\cdot0,4CH_{2}Cl_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	65,99	66,12
H	6,64	6,86
N	5,61	5,52

Ejemplo 2 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2S,4S)-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

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40

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Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 15 horas una solución de (\pm)-cis-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,118 g, 0,451 mmol, preparada en el ejemplo 1) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,092 g, 0,451 mmol, preparado en el ejemplo 1) en MeOH (6 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 3%] para dar la base libre del compuesto del título como un aceite amarillo (0,0664 g, 32%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 117,9ºC (desc.) IR (KBr) 3473, 1058 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 465 (M+H)^{+}; 463 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -7,52 (c 0,532, CHCl_{3}). C_{27}H_{32}N_{2}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,2C_{4}H_{8}O_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	62,50	62,23
H	6,28	6,25
N	4,89	4,70

Ejemplo 3 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2S,4R)-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

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Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 18 horas una solución de (\pm)-trans-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,103 g, 0,394 mmol, preparada en el ejemplo 1) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,801 g, 0,394 mmol, preparado en el ejemplo 1) en MeOH (6 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 5%] para dar la base libre del compuesto del título como una espuma blanca (0,0608 g, 33%). La sal oxalato se preparó del mismo modo que en el ejemplo 1. Pf 109,8ºC (desc.) IR (KBr) 3473, 1058 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 465 (M+H)^{+}; 463 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -28,17 (c 0,497, CHCl_{3}). C_{27}H_{32}N_{2}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	62,80	62,95
H	6,18	6,19
N	5,05	4,76

Ejemplo 4 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2R,4S)-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

42

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 18 horas una solución de (\pm)-trans-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,103 g, 0,394 mmol, preparada en el ejemplo 1) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,801 g, 0,394 mmol, preparado en el ejemplo 1) en MeOH (6 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 5%] para dar la base libre del compuesto del título como un sólido amorfo blanco (0,084 g, 46%). La sal oxalato se preparó del mismo modo que en el ejemplo 1. Pf 117,5ºC (desc.) IR (KBr) 3473, 1058 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 465 (M+2H)^{+}; 463 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -11,59 (c 0,345, CHCl_{3}). C_{27}H_{32}N_{2}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	62,80	61,14
H	6,18	5,97
N	5,05	5,04

Ejemplo 5 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2R,4R)-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

43

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 15 horas una solución de (\pm)-cis-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,607 g, 2,32 mmol, preparada de forma análoga a la preparación de (\pm)-cis-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina en el ejemplo 1) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,472 g, 2,32 mmol, preparado en el ejemplo 1) en MeOH (30 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar la base libre del compuesto del título como una espuma verde (0,4758 g, 44%). La sal oxalato se preparó del mismo modo que en el ejemplo 1. Pf 124,5ºC (desc.) IR (KBr) 3473, 1049 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 465 (M+H)^{+}; 463 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -29,25 (c 0,547, CHCl_{3}). C_{27}H_{32}N_{2}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	62,80	62,53
H	6,18	6,38
N	5,05	4,97

Ejemplo 6 Preparación de oxalato de (2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

44

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 15 horas una solución de (\pm)-cis-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,607 g, 2,32 mmol, preparada de forma análoga a la preparación de (\pm)-cis-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina en el ejemplo 1) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,472 g, 2,32 mmol, preparado en el ejemplo 1) en MeOH (30 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar la base libre del compuesto del título como un polvo verde (0,431 g, 40%). La sal oxalato se preparó del mismo modo que en el ejemplo 1. Pf 117,8ºC (desc.) IR (KBr) 3473, 1049 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 465 (M+H)^{+}; 463 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 0,00 (c 0,593, CHCl_{3}). C_{27}H_{32}N_{2}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

\newpage

análisis:	calculado	hallado
C	62,80	62,55
H	6,18	6,27
N	5,05	5,13

Ejemplo 7 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2S,4R)-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

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45

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Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 15 horas una solución de (\pm)-trans-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,123 g, 0,470 mmol, preparada de forma análoga a la preparación de (\pm)-trans-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina en el ejemplo 1) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,96 g, 0,47 mmol, preparado en el ejemplo 1) en MeOH (7 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 3%] para dar la base libre del compuesto del título como una espuma amarilla (0,101 g, 46%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 114,9ºC (desc.) IR (KBr) 3473, 1050 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 465 (M+H)^{+}; 463 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -23,39 (c 0,513, CHCl_{3}). C_{27}H_{32}N_{2}O_{3}S

análisis:	calculado	hallado
C	69,8	69,97
H	6,94	7,05
N	6,03	6,00

Preparación de clorhidrato de (2S)-(-)-3-[(2S,4R)-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

Se calentó a reflujo durante 20 horas una solución de (\pm)-trans-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,852 g, 3,262 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,96 g, 3,262 mmol) en metanol (45 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1 a 6%] para dar la amina libre como una espuma amarilla (0,743 g, 49%). La sal clorhidrato se preparó con 1 eq de HCl 1,0M en dietiléter usando EtOAc (10 ml) como disolvente. EM de pulverización iónica 465 (M+H)^{+}; 523 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. C_{27}H_{32}N_{2}O_{3}S\cdot0,6 H_{2}O

análisis:	calculado	hallado
C	63,35	63,13
H	6,73	6,60
N	5,47	5,50

Ejemplo 8 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2R,4S)-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

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46

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Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 15 horas una solución de (\pm)-trans-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,123 g, 0,470 mmol, preparada de forma análoga a la preparación de (\pm)-trans-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina en el ejemplo 1) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,96 g, 0,47 mmol, preparado en el ejemplo 1) en MeOH (7 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 3%] para dar la base libre del compuesto del título como un aceite verde (0,106 g, 49%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 123,5ºC (desc.) IR (KBr) 3473, 1050 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 465 (M+H)^{+}; 463 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -13,64 (c 0,44, CHCl_{3}). C_{27}H_{32}N_{2}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	62,80	62,63
H	6,18	6,37
N	5,05	5,00

Ejemplo 9 Preparación de oxalato de 4-[(2S)-(-)-2-hidroxi-3-[(2R,4R)-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]propoxi]indol-2-carboxamida

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47

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Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 8 horas una solución de (\pm)-cis-4-(6-metoxibenzo[b]tiofenil)-2-metilpiperidina (0,123 g, 0,470 mmol, preparada en el ejemplo 1) y (2S)-4-glicidiloxi-2-indolcarboxamida (0,270 g, 1,16 mmol, preparado de forma análoga a la preparación de (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol en el ejemplo 1) en MeOH (15 ml) y después se enfrió y se dejó en agitación durante 4 días. Después, la solución se calentó a reflujo durante toda la noche, se enfrió, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 2%] para dar la base libre del compuesto del título como un sólido amarillo (0,308 g, 57%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 109,5ºC (desc.) IR (KBr) 1668 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 494 (M+H)^{+}; 492 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -20,91 (c 0,574, CHCl_{3}). C_{27}H_{31}N_{3}O_{4}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

\newpage

análisis:	calculado	hallado
C	59,68	59,80
H	5,70	5,96
N	7,20	6,96

Ejemplo 10 Preparación de oxalato de 4-[(2S)-(-)-2-hidroxi-3-[(2S,4S)-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]propoxi]indol-2-carboxamida

48

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 8 horas una solución de (\pm)-cis-4-(6-metoxibenzo[b]tiofenil)-2-metilpiperidina (0,123 g, 0,470 mmol, preparada en el ejemplo 1) y (2S)-4-glicidiloxi-2-indolcarboxamida (0,270 g, 1,16 mmol, preparado de forma análoga a la preparación de (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol en el ejemplo 1) en MeOH (15 ml) y después se enfrió y se dejó en agitación durante 4 días. Después, la solución se calentó a reflujo durante toda la noche, se enfrió, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 2%] para dar la base libre del compuesto del título como un sólido blanco (0,2069 g, 38,2%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 130,8ºC (desc.) IR (KBr) 1668 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 494 (M+H)^{+}; 492 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -3,91 (c 0,512, CHCl_{3}). C_{27}H_{31}N_{3}O_{4}S\cdot0,1CH_{2}Cl_{2}\cdot0,3H_{2}O

análisis:	calculado	hallado
C	64,12	63,84
H	6,32	6,40
N	8,27	8,09

Ejemplo 11 Preparación de oxalato de 4-[(2S)-(-)-2-hidroxi-3-[(2R,4R)-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]propoxi]indol-2-carboxamida

49

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Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 8 horas una solución de (\pm)-trans-4-(6-metoxibenzo[b]tiofenil)-2-metilpiperidina (0,221 g, 0,845 mmol, preparada en el ejemplo 1) y (2S)-4-glicidiloxi-2-indolcarboxamida (0,196 g, 0,845 mmol, preparado de forma análoga a la preparación de (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol en el ejemplo 1) en MeOH (12,0 ml) y después se enfrió y se dejó en agitación durante 4 días. Después, la solución se calentó a reflujo durante toda la noche, se enfrió, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 2%] para dar la base libre del compuesto del título como un sólido amarillo (0,1684 g, 40%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 116,8ºC (desc.) IR (KBr) 3454, 1668 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 494 (M+H)^{+}; 492 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -16,98 (c 0,589, CHCl_{3}). C_{27}H_{31}N_{3}O_{4}S\cdot0,1C_{4}H_{8}O_{2}\cdot0,6C_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	58,53	58,28
H	5,86	5,81
N	6,96	7,01

Ejemplo 12 Preparación de oxalato de 4-[(2S)-(-)-2-hidroxi-3-[(2R,4S)-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]propoxi]indol-2-carboxamida

50

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 8 horas una solución de (\pm)-trans-4-(6-metoxibenzo[b]tiofenil)-2-metilpiperidina (0,221 g, 0,845 mmol, preparada en el ejemplo 1) y (2S)-4-glicidiloxi-2-indolcarboxamida (0,196 g, 0,845 mmol, preparado de forma análoga a la preparación de (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol en el ejemplo 1) en MeOH (12,0 ml) y después se enfrió y se dejó en agitación durante 4 días. Después, la solución se calentó a reflujo durante toda la noche, se enfrió, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 2%] para dar la base libre del compuesto del título como un sólido amarillo (0,1461 g, 35%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 113,2ºC (desc.) IR (KBr) 1668 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 494 (M+H)^{+}; 492 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -19,8 (c 0,505, CHCl_{3}). C_{27}H_{31}N_{3}O_{4}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,1C_{4}H_{8}O_{2}\cdot0,6H_{2}O

análisis:	calculado	hallado
C	58,53	58,18
H	5,85	5,74
N	6,97	6,94

Ejemplo 13 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-1(1H-2-metilindol-4-il)oxi-3-[(2R,4R)-2-metil-4-(4-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-2-propanol

51

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 15 horas una solución de (\pm)-cis-4-(4-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,191 g, 0,778 mmol, preparada de forma análoga a la preparación de (\pm)-cis-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina en el ejemplo 1) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,158 g, 0,778 mmol, preparado en el ejemplo 1) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%] para dar la base libre del compuesto del título como una espuma amarilla (0,1332 g, 38%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 106,5ºC (desc.) IR (KBr) 3473 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 449 (M+H)^{+}; 447 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -32,79 (c 0,4269, CHCl_{3}). C_{27}H_{32}N_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	64,66	64,49
H	6,36	6,60
N	5,20	5,35

Ejemplo 14 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-1(1H-2-metilindol-4-il)oxi-3-[(2S,4S)-2-metil-4-(4-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-2-propanol

52

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 15 horas una solución de (\pm)-cis-4-(4-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,191 g, 0,778 mmol, preparada de forma análoga a la preparación de (\pm)-cis-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina en el ejemplo 1) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,158 g, 0,778 mmol, preparado en el ejemplo 1) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%] para dar la base libre del compuesto del título como una espuma blanca (0,1405 g, 40%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 84,3ºC (desc.) IR (KBr) 3473 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 449 (M+H)^{+}; 447 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -4,48 (c 0,4464, CHCl_{3}). C_{27}H_{32}N_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	72,29	72,58
H	7,19	7,20
N	6,24	6,43

Ejemplo 15 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-1(1H-2-metilindol-4-il)oxi-3-[(2S,4R)-2-metil-4-(4-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-2-propanol

53

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 15 horas una solución de (\pm)-trans-4-(4-metilbenzo[b]tiofenil)-2-metilpiperidina (0,100 g, 0,407 mmol, preparada de forma análoga a la preparación de (\pm)-trans-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina en el ejemplo 1) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,083 g, 0,407 mmol, preparado en el ejemplo 1) en MeOH (6 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%] para dar la base libre del compuesto del título como un sólido amarillo (0,0768 g, 42%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 121,3ºC (desc.) IR (KBr) 3473 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 449 (M+H)^{+}; 447 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -25,42 (c 0,5507, CHCl_{3}).
C_{27}H_{32}N_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	72,29	72,07
H	7,19	7,32
N	6,24	6,45

Ejemplo 16 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-1(1H-2-metilindol-4-il)oxi-3-[(2R,4S)-2-metil-4-(4-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-2-propanol

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54

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Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 15 horas una solución de (\pm)-trans-4-(4-metilbenzo[b]tiofenil)-2-metilpiperidina (0,100 g, 0,407 mmol, preparada de forma análoga a la preparación de (\pm)-trans-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina en el ejemplo 1) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,083 g, 0,407 mmol, preparado en el ejemplo 1) en MeOH (6 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%] para dar la base libre del compuesto del título como un sólido verde (0,0818 g, 45%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 109,1ºC (desc.) IR (KBr) 3473 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 449 (M+H)^{+}; 447 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -18,61 (c 0,5374, CHCl_{3}). C_{27}H_{32}N_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,0H_{2}O\cdot0,2C_{4}H_{8}O_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	62,32	61,96
H	6,60	6,57
N	4,88	5,14

Ejemplo 17 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2R,4R)-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

55

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 15 horas una solución de (\pm)-cis-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,1885 g, 0,709 mmol, preparada de forma análoga a la preparación de (\pm)-cis-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina en el ejemplo 1) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,144 g, 0,709 mmol, preparado en el ejemplo 1) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 4%] para dar la base libre del compuesto del título como un sólido amarillo (0,1473 g, 44%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 82,1ºC (desc.) IR (KBr) 3473 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 469 (M+H)^{+}; 467 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -28,07 (c 0,4988, CHCl_{3}). C_{26}H_{29}ClN_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	60,15	59,85
H	5,59	5,57
N	5,01	4,77

Ejemplo 18 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2S,4S)-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1-H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

56

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 15 horas una solución de (\pm)-cis-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,1885 g, 0,709 mmol, preparada de forma análoga a la preparación de (\pm)-cis-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina en el ejemplo 1) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,144 g, 0,709 mmol, preparado en el ejemplo 1) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 4%] para dar la base libre del compuesto del título como un aceite transparente (0,0429 g, 13%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 105,0ºC (desc.) IR (KBr) 3473 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 469 (M+H)^{+}; 467 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -11,59 (c 0,345, CHCl_{3}). C_{26}H_{29}ClN_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

\newpage

análisis:	calculado	hallado
C	60,15	60,32
H	5,59	5,78
N	5,01	5,04

Ejemplo 19 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2S,4R)-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

57

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 15 horas una solución de (\pm)-trans-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,1443 g, 0,542 mmol, preparada de forma análoga a la preparación de (\pm)-trans-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina en el ejemplo 1) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,110 g, 0,542 mmol, preparado en el ejemplo 1) en MeOH (8 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 4%] para dar la base libre del compuesto del título como una espuma blanca (0,109 g, 43%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 88,5ºC (desc.) IR (KBr) 3473 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 469 (M+H)^{+}; 467 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -21,33 (c 0,4689, CHCl_{3}). C_{26}H_{29}ClN_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	60,15	60,02
H	5,59	5,87
N	5,01	4,80

Ejemplo 20 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2R,4S)-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

58

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 15 horas una solución de (\pm)-trans-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,1443 g, 0,542 mmol, preparada de forma análoga a la preparación de (\pm)-trans-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina en el ejemplo 1) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,110 g, 0,542 mmol, preparado en el ejemplo 1) en MeOH (8 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 4%] para dar la base libre del compuesto del título como una espuma blanca (0,0925 g, 36%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 98,5ºC (desc.) IR (KBr) 3473 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 469 (M+H)^{+}; 467 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -28,06 (c 0,4689, CHCl_{3}). C_{26}H_{29}ClN_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	60,15	60,17
H	5,59	5,83
N	5,01	5,17

Ejemplo 21 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[4-(4-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

59

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 15 horas una solución de 4-(4-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,1609 g, 0,695 mmol, preparada de forma análoga a la preparación de (\pm)-cis-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina en el ejemplo 1) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,141 g, 0,695 mmol, preparado en el ejemplo 1) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar la base libre del compuesto del título como un aceite verde (0,237 g, 79%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 101,9 a 105,5ºC (desc.) IR (KBr) 3473, 3008, 2943, 1246 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 435 (M+H)^{+}; 433 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -19,61 (c 0,51, CHCl_{3}). C_{26}H_{30}N_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	64,10	63,84
H	6,15	6,17
N	5,34	5,10

Ejemplo 22 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

60

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 21 horas una solución de 4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,050 g, 0,202 mmol, preparada de forma análoga a la preparación de (\pm)-cis-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina en el ejemplo 1) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,0410 g, 0,202 mmol, preparado en el ejemplo 1) en MeOH (3 ml), se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en EtOH)/CH_{2}Cl_{2} al 3,0%] y después los disolventes de menor punto de ebullición se eliminaron azeotrópicamente con xilenos para dar la base libre del compuesto del título como un aceite verde (0,0923 g, 99,9%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (KBr) 3473, 3008, 2942, 1247 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 451,2 (M+H)^{+}; 449,2 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -16,0 (c 0,500, CHCl_{3}). C_{26}H_{30}N_{2}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	62,21	61,94
H	5,97	6,07
N	5,18	5,15

Ejemplo 23 Preparación de oxalato de (2S)-3-[4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

61

Preparación de N-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina

62

Esquema IA, etapa A: Se añadió n-BuLi 1,6M en hexanos (6,32 ml, 10,1 mmol) a una solución de 6-metilbenzo[b]tiofeno (1,25 g, 8,43 mmol) en THF seco (20 ml) a -78ºC. La solución se agitó a -78ºC durante 40 min. Se añadió 1-t-butoxicarbonil-4-piperidona (1,84 g, 9,27 mmol) disuelta en THF (10 ml), a través de una cánula a -78ºC. La mezcla de la reacción se agitó a -78ºC durante 3 horas. Después, la reacción se inactivó con 50 ml de agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró hasta obtenerse un aceite y se dejó reposar 3 días, durante los cuales el material se cristalizó. Los cristales se aclararon con una mezcla de EtOAc/hexanos para dar el compuesto intermedio del título en forma de cristales amarillos (2,13 g, 72,6%). IR (KBr) 1681, 1429, 1246 cm^{-1}. FD + EM 347,0 (M).

Preparación de 4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina

63

Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 7,8 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (2,14 g, 6,15 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (17,5 ml) a 0ºC. La solución resultante de color burdeos se agitó a 0ºC durante 15 h. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (200 ml). El precipitado resultante se disolvió con 200 ml de H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 600 ml, 2 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar 0,99 g de olefinas regioisoméricas brutas. Se añadió Pd/C al 10% (4,69 g) a la mezcla de olefinas (0,99 g) en una mezcla de etanol (36 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (12,0 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante tres días. Después se filtró la suspensión negra a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 5%] para dar el compuesto intermedio del título como un sólido blanco (0,1192 g, 12,1%). IR (KBr) 2941, 1473, 839 cm^{-1}. Pulverización iónica 232,2 (M+H)^{+}.

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 15 horas una solución de 4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,0457 g, 0,197 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,0401 g, 0,1975 mmol, preparado en el ejemplo 1) en MeOH (3 ml), y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar la base libre del compuesto final del título como una espuma amarilla (0,0743 g, 87%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 120,9ºC (desc.) IR (KBr) 3473, 3008, 2943, 1247 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 435 (M+H)^{+}; 433 (M-H)^{-}. C_{26}H_{30}N_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,9H_{2}O.

análisis:	calculado	hallado
C	62,18	61,92
H	6,30	6,62
N	5,18	5,43

Ejemplo 24 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-3-[(2R,4R)-2-metil-4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-2-propanol

64

Preparación de N-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-metil-4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina

65

Esquema IA, etapa A: Se añadió n-BuLi 1,6M en hexanos (30,9 ml, 49,4 mmol) a una solución de 6-metilbenzo[b]tiofeno (6,11 g, 41,21 mmol) en THF seco (90 ml) a -78ºC. La solución se agitó a -78ºC durante 40 min. Se añadió la N-t-butoxicarbonil-2-metil-4-piperidona (5,27 g, 24,7 mmol) disuelta en THF (47 ml), a través de una cánula a -78ºC. La mezcla de la reacción se agitó a -78ºC durante 3 horas. Después, la reacción se inactivó con 200 ml de agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró y se hizo pasar por una columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 17%) para dar el compuesto intermedio del título con algo de N-t-butoxicarbonil-2-metil-4-piperidona sin reaccionar como un aceite naranja (6,75 g, 45%). IR (KBr) 1680, 1418, 1366, 1158 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 420 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}.

Preparación de (\pm)-cis-2-metil-4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina

66

Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 23,45 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-metil-4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (6,68 g, 18,47 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (52,0 ml) a 0ºC. La solución púrpura resultante se agitó a 0ºC durante 15 h. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (200 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para producir 4,15 g de olefinas regioisoméricas brutas. El material se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 3%] para dar un sólido naranja amorfo bruto (2,36 g). Se añadió Pd/C al 10% (10,62 g) a la mezcla de olefinas (2,33 g) en una mezcla de etanol (82,0 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (27 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante tres días. La suspensión negra se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 4%] para dar el compuesto intermedio del título como un sólido blanco (0,2442 g, 10,3%). IR (KBr) 2928, 1473, 839 cm^{-1}. Pulverización iónica 246,3 (M+H)^{+}.

Preparación de (\pm)-trans-2-metil-4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina

67

Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 23,45 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-metil-4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (6,68 g, 18,47 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (52,0 ml) a 0ºC. La solución púrpura resultante se agitó a 0ºC durante 15 h. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (200 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para producir 4,15 g de olefinas regioisoméricas brutas. El material se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 3%] para dar un semisólido naranja bruto (2,36 g). Se añadió Pd/C al 10% (10,62 g) a la mezcla de olefinas (2,33 g) en una mezcla de etanol (82,0 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (27 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante tres días. La suspensión negra se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 4%] para dar el compuesto intermedio del título como un sólido naranja (0,2017 g, 8,5%). IR (KBr) 2925, 1473, 840 cm^{-1}. Pulverización iónica 246,3 (M+H)^{+}.

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 15 horas una solución de (\pm)-cis-2-metil-4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,1034 g, 0,421 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,0899 g, 0,4420 mmol, preparado en el ejemplo 1) en MeOH (6 ml), y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,25%] para dar la base libre del compuesto final del título en forma de cristales de color blancuzco (0,0539 g, 28%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 95,4ºC (desc.) IR (KBr) 3473, 3007, 2923, 1246, 1098 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 449 (M+H)^{+}; 447 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -25,16 (c 0,477, CHCl_{3}). C_{27}H_{32}N_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	64,66	64,50
H	6,36	6,31
N	5,20	5,39

Ejemplo 25 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-1(1H-2-metilindol-4-il)oxi-3-[(2S,4S)-2-metil-4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-2-propanol

68

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 15 horas una solución de (\pm)-cis-2-metil-4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,1034 g, 0,421 mmol, preparada en el ejemplo 25) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,0899 g, 0,4420 mmol, preparado en el ejemplo 1) en MeOH (6 ml), y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,25%] para dar la base libre del compuesto del título en forma de cristales de color blancuzco (0,0468 g, 24,7%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 98,0ºC (desc.) IR (KBr) 3473, 3007, 2932, 1246, 1097 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 449 (M+H)^{+}; 447 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -6,96 (c 0,575, CHCl_{3}). C_{27}H_{32}N_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,0H_{2}O

análisis:	calculado	hallado
C	62,57	62,33
H	6,52	6,34
N	5,03	5,11

Ejemplo 26 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-1(1H-2-metilindol-4-il)oxi-3-[(2S,4R)-2-metil-4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-2-propanol

69

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 15 horas una solución de (\pm)-trans-2-metil-4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,0743 g, 0,302 mmol, preparada en el ejemplo 25) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,0646 g, 0,317 mmol, preparado en el ejemplo 1) en MeOH (4 ml), y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,75%] para dar la base libre del compuesto del título como un sólido blancuzco (0,0274 g, 20%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 95,6ºC (desc.) EM de pulverización iónica 449 (M+H)^{+}; 447 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -23,58 (c 0,424, CHCl_{3}). C_{27}H_{32}N_{2}O_{2}S\cdot0,1H_{2}O

análisis:	calculado	hallado
C	72,00	71,84
H	7,21	7,60
N	6,22	6,13

Ejemplo 27 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-1(1H-2-metilindol-4-il)oxi-3-[(2R,4S)-2-metil-4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-2-propanol

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70

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Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 15 horas una solución de (\pm)-trans-2-metil-4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,0743 g, 0,302 mmol, preparada en el ejemplo 25) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,0646 g, 0,317 mmol, preparado en el ejemplo 1) en MeOH (4 ml), y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,75%] para dar la base libre del compuesto del título como un aceite verde (0,0407 g, 30%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 96,5ºC (desc.) EM de pulverización iónica 449 (M+H)^{+}; 447 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -16,35 (c 0,363, CHCl_{3}). C_{27}H_{32}N_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,6H_{2}O

análisis:	calculado	hallado
C	63,39	63,07
H	6,46	6,29
N	5,10	5,39

Ejemplo 28 Preparación de oxalato de (2S)-1-(1H-indol-4-il)oxi-3-[(2R,4R)-2-metil-4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-2-propanol

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71

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 8 horas una solución de (\pm)-cis-2-metil-4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,11 g, 0,44 mmol, preparada en el ejemplo 25) y (2S)-4-glicidiloxiindol (0,0874 g, 0,4620 mmol) en MeOH (6 ml), y después se enfrió y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 días. La solución se calentó después a reflujo durante 4 horas y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar la base libre del compuesto del título como un sólido blancuzco (0,0397 g, 20%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 96,8ºC (desc.) EM de pulverización iónica 435 (M+H)^{+}; 433 (M-H)^{-}. C_{26}H_{30}N_{2}O_{2}S

\newpage

análisis:	calculado	hallado
C	71,86	71,87
H	6,96	7,05
N	6,45	6,18

Ejemplo 29 Preparación de oxalato de (2S)-1-(1H-indol-4-il)oxi-3-[(2S,4S)-2-metil-4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-2-propanol

72

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 8 horas una solución de (\pm)-cis-2-metil-4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,11 g, 0,44 mmol, preparada en el ejemplo 25) y (2S)-4-glicidiloxiindol (0,0874 g, 0,4620 mmol) en MeOH (6 ml), y después se enfrió y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 días. La solución se calentó después a reflujo durante 4 horas y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar la base libre del compuesto del título como un sólido blancuzco (0,0174 g, 9%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 89,5ºC (desc.) EM de pulverización iónica 435 (M+H)^{+}; 433 (M-H)^{-}. C_{26}H_{30}N_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,4H_{2}O\cdot0,1C_{4}H_{8}O_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	63,09	63,15
H	6,26	6,63
N	5,18	4,79

Ejemplo 30 Preparación de oxalato de (2S)-1-(1H-indol-4-il)oxi-3-[(2S,4R)-2-metil-4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-2-propanol

73

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 8 horas una solución de (\pm)-trans-2-metil-4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,070 g, 0,28 mmol, preparada en el ejemplo 25) y (2S)-4-glicidiloxiindol (0,056 g, 0,300 mmol) en MeOH (4 ml), y después se enfrió y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 días. La solución se calentó después a reflujo durante 4 horas y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar la base libre del compuesto del título como un sólido blanco (0,0122 g, 10%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 91ºC (desc.) EM de pulverización iónica 435 (M+H)^{+}; 433 (M-H)^{-}. C_{26}H_{30}N_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,0H_{2}O

\newpage

análisis:	calculado	hallado
C	61,97	61,73
H	6,32	6,23
N	5,16	4,77

Ejemplo 31 Preparación de oxalato de (2S)-1-(1H-indol-4-il)oxi-3-[(2R,4S)-2-metil-4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-2-propanol

74

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 8 horas una solución de (\pm)-trans-2-metil-4-(6-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,070 g, 0,28 mmol, preparada en el ejemplo 25) y (2S)-4-glicidiloxiindol (0,056 g, 0,300 mmol) en MeOH (4 ml), y después se enfrió y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 días. La solución se calentó después a reflujo durante 4 horas y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar la base libre del compuesto del título como un sólido blanco (0,0103 g, 10%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 94,5ºC (desc.) EM de pulverización iónica 435 (M+H)^{+}; 433 (M-H)^{-}. C_{26}H_{30}N_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,2H_{2}O

análisis:	calculado	hallado
C	63,66	63,46
H	6,18	6,27
N	5,30	4,91

Ejemplo 32 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-3-[4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

75

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 5,5 horas una solución de 4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (192,5 mg, 0,76 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (155,4 mg, 0,76 mmol, preparado en el ejemplo 1) en MeOH (7 ml). La mezcla de la reacción se concentró y se sometió a una cromatografía ultrarrápida [(NH_{4}OH en MeOH, 10% conc.)/CH_{2}Cl_{2} al 2%] para proporcionar la base libre del compuesto del título (316,4 mg, 91%). La sal oxalato se preparó con una cantidad equivalente de ácido oxálico en EtOAc. IR (CHCl_{3}) 3394 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 455,1 (M^{+}). [\alpha]_{D} = 3,64 (c 0,55, MeOH). C_{25}H_{27}ClN_{2}O_{2}S

\newpage

análisis:	calculado	hallado
C	65,99	66,17
H	5,98	5,87
N	6,16	6,16

Ejemplo 33 Preparación de oxalato de (2S)-3-[4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

76

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación de 4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina y 4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridina

77

Esquema IA, etapa A: Se trata una solución de 5-clorobenzo[b]tiofeno (505,4 mg, 3,0 mmol) en THF seco (10 ml) a -78ºC con n-BuLi 1,6M en hexanos (2,2 ml, 3,3 mmol) durante 1 hora. A esta mezcla se añade a través de una cánula N-t-butoxicarbonil-4-(2-metil)piperidona (3,3 mmol) en THF (5 ml), y la mezcla de la reacción se agita a -78ºC durante 2 h, se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 1 h más. Después, la reacción se inactiva con 40 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La mezcla se extrae después con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se lavan con 40 ml de salmuera, se combinan, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran. La purificación con cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos al 25%) proporciona el compuesto intermedio del título, que se lleva a la siguiente etapa.

Esquema IA, etapa B: Se añaden 3 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-4-(2-metil)piperidinol (2,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (6 ml) a 0ºC. La solución resultante se agita a 0ºC durante 1,5 h. Después, la reacción se inactiva a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (80 ml). La mezcla se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 250 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con 150 ml de salmuera y se secan sobre MgSO_{4}. Después se concentra el filtrado y el residuo se purifica y los compuestos intermedios del título se separan parcialmente mediante cromatografía ultrarrápida [(NH_{4}OH en MeOH, 10% conc.)/CH_{2}Cl_{2}, al 8%]. EM de pulverización iónica 264,0 (M+H)^{+}. C_{14}H_{14}ClNS.

Preparación de ()-cis- y ()-trans-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

78

Esquema IA, etapa C: Se agitó vigorosamente una solución de 4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina y 4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridina (816,8 mg, 3,1 mmol) en 32 ml de una mezcla 3:1 de etanol y 2,2,2-trifluoroetanol, a temperatura ambiente y bajo hidrógeno (presión de globo) en presencia de Pd/C al 10%. (820 mg) durante 4 días. Después se filtró la suspensión negra a través de un lecho de Celite retirando el catalizador que se lavó concienzudamente con THF. El filtrado y los líquidos de lavado se concentraron y se sometieron a cromatografía ultrarrápida [(NH_{4}OH en MeOH, 10% conc.)/CH_{2}Cl_{2}, al 8%] para proporcionar el compuesto intermedio cis del título (396,5 mg, 48%) y el compuesto intermedio trans del título (220,7 mg, 27%).

Compuesto cis: IR (KBr) 3447, 3290 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 266,0 (M+H)^{+}. C_{14}H_{16}ClNS

análisis:	calculado	hallado
C	63,26	63,04
H	6,07	5,85
N	5,27	5,47

Compuesto trans: IR (KBr) 3434, 3256 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 266,0 (M+H)^{+}. C_{14}H_{16}ClNS

análisis:	calculado	hallado
C	63,26	63,73
H	6,07	6,52
N	5,27	5,32

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 2,5 días una solución de 4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (123,4 mg, 0,47 mmol) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (88,5 mg, 0,47 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla se concentró y el residuo se sometió a una cromatografía ultrarrápida [(NH_{4}OH en MeOH, 10% conc.)/CH_{2}Cl_{2}, al 2%] para proporcionar la base libre del compuesto del título. La sal oxalato se preparó con una cantidad equivalente de ácido oxálico en EtOAc. EM de pulverización iónica 453 (M)^{+}. C_{25}H_{25}ClN_{2}O_{2}S\cdot(CO_{2}H)_{2}\cdot
0,9EtOAc.

análisis:	calculado	hallado
C	59,06	59,34
H	5,54	5,46
N	4,50	4,45

Ejemplo 34 Preparación de oxalato de (2S)-3-[4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

79

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 12 horas una solución de 4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridina (147,3 mg, 0,56 mmol, preparada en el ejemplo 33) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (105,7 mg, 0,56 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla se concentró y el residuo se sometió a una cromatografía ultrarrápida [(NH_{4}OH en MeOH, 10% conc.)/CH_{2}Cl_{2}, al 2%] para proporcionar la base libre del compuesto del título. La sal oxalato se preparó con una cantidad equivalente de ácido oxálico en EtOAc (89% de rendimiento). IR (KBr) 3402, 1584, 1509, 1502 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 453 (M)^{+}. C_{25}H_{25}ClN_{2}O_{2}S\cdot0,3EtOAc.

\newpage

análisis:	calculado	hallado
C	65,64	65,61
H	5,76	5,72
N	5,84	5,87

Ejemplo 35 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2R,4R)4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol (A) y oxalato de (2S)-(+)-3-[(2S,4S)4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol (B)

80

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 30 horas una solución de ( )-cis-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (390,2 mg, 1,47 mmol, preparada en el ejemplo 33) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (277,8 mg, 1,47 mmol) en MeOH (15 ml). La mezcla se concentró y se sometió a una cromatografía ultrarrápida [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}, al 2%] para proporcionar la base libre del compuesto A (152,3 mg, 41%) y del compuesto B (133,7 mg, 36%). La sal oxalato de cada compuesto se preparó con una cantidad equivalente de ácido oxálico en EtOAc en rendimiento cuantitativo.

Compuesto A: IR (KBr) 3377 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 455,0 (M)^{+}. [\alpha]_{D} = -11,93 (c 0,50, MeOH). C_{25}H_{27}ClN_{2}O_{2}S\cdot0,8(CO_{2}H_{2})\cdot0,3EtOAc.

análisis:	calculado	hallado
C	60,33	60,51
H	5,65	5,42
N	5,06	4,69

Compuesto B: IR (KBr) 3407 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 455,0 (M)^{+}. [\alpha]_{D} = 30,84 (c 0,45, MeOH). C_{25}H_{27}ClN_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	65,99	66,15
H	5,98	6,04
N	6,16	5,91

Ejemplo 36 Preparación de oxalato de (2S)-3-[(2S,4R)4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol (A) y oxalato de (2S)-(+)-3-[(2R,4S)4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol (B)

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81

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 24 horas una solución de ( )-trans-4-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (214,7 mg, 0,81 mmol, preparada en el ejemplo 33) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (152,8 mg, 0,81 mmol) en MeOH (10 ml). La mezcla se concentró y se sometió a una cromatografía ultrarrápida [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}, al 2%] para proporcionar la base libre del compuesto A del título (309,2 mg, 46%) y la base libre del compuesto B del título (303,5 mg, 45%). La sal oxalato de cada compuesto se preparó con una cantidad equivalente de ácido oxálico en EtOAc en rendimiento cuantitativo.

Compuesto A: IR (KBr) 3406 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 455,0 (M)^{+}. [\alpha]_{D} = 0,00 (c 0,50, MeOH). C_{25}H_{27}ClN_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	65,99	66,0
H	5,98	6,16
N	6,16	6,07

Compuesto B: IR (KBr) 3403 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 455,0 (M)^{+}. [\alpha]_{D} = 12,1 (c 0,50, MeOH). C_{25}H_{27}ClN_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	65,99	66,21
H	5,98	5,97
N	6,16	6,13

Ejemplo 37 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-1-(1H-indol-4-il)oxi-3-[(2R,4R)-4-(4-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-2-propanol (A) y oxalato de (2S)-(+)-1-(1H-indol-4-il)oxi-3-[(2S,4S)-4-(4-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-2-propanol (B)

82

Preparación de ( )-cis- y ( )-trans-4-(4-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

83

Esquema IV, etapas A, B y C: Los compuestos del título se prepararon en tres etapas de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 33 para proporcionar el compuesto intermedio cis del título (22% en 3 etapas) y el compuesto intermedio trans del título (9,7% en tres etapas). EM de pulverización iónica 246,1 (M+H)^{+}.

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 8 horas una solución de ( )-cis-4-(4-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (200,7 mg, 0,82 mmol) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (200,7 mg, 0,82 mmol) en MeOH (8 ml). La mezcla se concentró y se sometió a una cromatografía ultrarrápida [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}, al 3%] para proporcionar la base libre del compuesto A (138,9 mg, 39%) y la base libre del compuesto B (159,3 mg, 45%). La sal oxalato de cada compuesto se preparó con una cantidad equivalente de ácido oxálico en EtOAc en rendimiento cuantitativo.

Compuesto 1: IR (KBr) 3411 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 435,1 (M+H)^{+}. [\alpha]_{D} = -11,63 (c 0,34, MeOH). C_{26}H_{30}N_{2}O_{2}S\cdot0,9(CO_{2}H)_{2}\cdot0,2EtOAc

análisis:	calculado	hallado
C	64,42	64,52
H	6,31	5,54
N	5,25	4,89

Compuesto 2: IR (KBr) 3411 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 435,1 (M+H)^{+}. [\alpha]_{D} = -11,63 (c 0,34, MeOH). C_{26}H_{30}N_{2}O_{2}S\cdot0,9(CO_{2}H)_{2}\cdot0,2EtOAc

análisis:	calculado	hallado
C	63,80	63,93
H	6,49	6,88
N	4,93	4,72

Ejemplo 38 Preparación de oxalato de (2S)-1-(1H-indol-4-il)oxi-3-[(2S,4R)-4-(4-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-2-propanol (A) y oxalato de (2S)-(-)-1-(1H-indol-4-il)oxi-3-[(2R,4S)-4-(4-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-2-propanol (B)

\vskip1.000000\baselineskip

84

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 6 a 7 horas una solución de ( )-trans-4-(4-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (88,4 mg, 0,36 mmol, preparada en el ejemplo 37) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (71,6 mg, 0,36 mmol) en MeOH (4 ml). La mezcla se concentró y se sometió a una cromatografía ultrarrápida [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}, al 3%] para proporcionar la base libre del compuesto A (78,3 mg, 50%) y la base libre del compuesto B (74,0 mg, 47%). La sal oxalato de cada compuesto se preparó con una cantidad equivalente de ácido oxálico en EtOAc en rendimiento cuantitativo.

Compuesto A: EM de pulverización iónica 435,0 (M+H)^{+}; 433,0 (M-H)^{+}. [\alpha]_{D} = 0,00 (c 0,28, MeOH). C_{26}H_{30}N_{2}O_{2}S\cdot(CO_{2}H)_{2}\cdot0,2EtOAc

análisis:	calculado	hallado
C	63,79	63,57
H	6,25	6,56
N	5,17	4,79

Compuesto B: IR (KBr) 3414 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 435,1 (M+H)^{+}; 433,1 (M-H)^{+}. [\alpha]_{D} = -13,84 (c 0,29, MeOH). C_{26}H_{30}N_{2}O_{2}S\cdot(CO_{2}H)_{2}\cdot0,7EtOAc

análisis:	calculado	hallado
C	63,09	62,71
H	6,46	6,64
N	4,78	4,62

Ejemplo 39 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2R,4R)-4-(4,5-dimetoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol (A) y oxalato de (2S)-3-[(2S,4S)-4-(4,5-dimetoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol (B)

85

Preparación de ( )-cis- y ( )-trans-4-(4,5-dimetoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

86

Esquema IV, etapas A, B y C: Los compuestos intermedios del título se prepararon en 3 etapas de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 33 para proporcionar la cis-piperidina (61% en 3 etapas) y la trans-piperidina (12% en 3 etapas). EM de pulverización iónica 292,0 (M+H)^{+}.

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 8 horas una solución de ( )-cis-4-(4,5-dimetoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (385,7 mg, 1,3 mmol) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (263,0 mg, 1,3 mmol) en MeOH (13 ml). La mezcla se concentró y se sometió a una cromatografía ultrarrápida [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}, al 3%] para proporcionar la base libre del compuesto A (48,1 mg, 7,6%), la base libre del compuesto B (50,8 mg, 8%), un subproducto (2S)-1-(1H-indol-4-il)oxi-3-metoxi-2-propanol (153,3 mg, 52%) y cis-piperidina recuperada (104,7 mg, 27%). La sal oxalato de cada compuesto se preparó con una cantidad equivalente de ácido oxálico en EtOAc en rendimiento cuantitativo.

Compuesto A: EM de pulverización iónica 481,0 (M+H)^{+}; 479,1 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -12,93 (c 0,46, MeOH). C_{27}H_{32}N_{2}O_{4}S\cdot0,6(CO_{2}H)_{2}\cdot0,7EtOAc

análisis:	calculado	hallado
C	62,44	62,75
H	6,56	6,56
N	4,70	6,36

Compuesto B: EM de pulverización iónica 481,0 (M+H)^{+}; 479,0 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 0,00 (c 0,13, MeOH).

Ejemplo 40 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2S,4R)-4-(4,5-dimetoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol (A) y oxalato de (2S)-3-[(2R,4S)-4-(4,5-dimetoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol (B)

87

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 6 a 7 horas una solución de ( )-trans-4-(4,5-dimetoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (82,0 mg, 0,28 mmol, preparada en el ejemplo 39) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (55,9 mg, 0,30 mmol) en MeOH (3 ml). La mezcla se concentró y se sometió a una cromatografía ultrarrápida [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}, al 2%] para proporcionar la base libre del compuesto A (57,3 mg, 42%), la base libre del compuesto B (64,3 mg, 48%). La sal oxalato de cada compuesto se preparó con una cantidad equivalente de ácido oxálico en EtOAc en un rendimiento de 98 y 88% respectivamente.

Compuesto A: EM de pulverización iónica 481,0 (M+H)^{+}; 479,0 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -5,24 (c 0,38, MeOH). C_{27}H_{32}N_{2}O_{4}S\cdot0,8(CO_{2}H)_{2}\cdot0,5EtOAc

análisis:	calculado	hallado
C	61,59	61,68
H	6,35	6,13
N	4,36	4,36

Compuesto B: EM de pulverización iónica 481,0 (M+H)^{+}; 479,0 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 0,00 (c 0,37, MeOH). C_{27}H_{32}N_{2}O_{4}S\cdot1,0(CO_{2}H)_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	61,04	61,07
H	6,01	6,29
N	4,91	4,64

Ejemplo 41 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2R,4R)-[4-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol (A) y oxalato de (2S)-3-[(2S,4S)-[4-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol (B)

88

Preparación de 4-clorobenzo[b]tiofeno y 6-clorobenzo[b]tiofeno

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89

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Se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas una mezcla de 3-clorobencenotiol (9,9 g, 68,5 mmol), K_{2}CO_{3} (11,35 g, 82,1 mmol), y dietilacetal de bromoacetaldehído (8,1 ml, 68,5 mmol) en acetona (250 ml). La base y la sal formadas se retiraron mediante un filtrado con aclarado con éter. El filtrado y los líquidos de lavado se combinaron, se concentraron, se recogieron en 250 ml de Et_{2}O, y se lavaron con 200 ml cada uno de KOH 0,5N y salmuera. Las fases acuosas se retroextrajeron con 2 x 250 ml de Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se secaron al vacío.

Se añadió gota a gota el acetal bruto en 100 ml de clorobenceno a lo largo de un periodo de 2,5 h a una solución bifásica calentada y agitada de ácido polifosfórico (PPA) (aproximadamente 35g) y clorobenceno (350 ml). Tras calentar a reflujo durante 1,25 h, se agitó la mezcla durante toda la noche mientras se dejaba enfriar hasta temperatura ambiente. La fase orgánica se separó mediante decantación, se concentró, se recogió en EtOAc (300 ml), y se lavó con 200 ml cada uno de NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera. La fase de PPA se disolvió en H_{2}O (aproximadamente 500 ml) y se extrajo con 3 x 300 ml de EtOAc, que se lavó con el NaHCO_{3} acuoso saturado y la salmuera usados anteriormente. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía de líquidos preparativa 500A con hexanos como eluyente para producir 4-clorobenzo[b]tiofeno (4,269 g, 40%) y 6-clorobenzo[b]tiofeno (5,896 g, 51%), que se contaminaron con disulfuro de 3-clorobenceno. FDMS 168(M)^{+}.

Esquema IA, etapa A: Se trata una solución de 5-clorobenzo[b]tiofeno (505,4 mg, 3,0 mmol) en THF seco (10 ml) a -78ºC con n-BuLi 1,6M en hexanos (2,2 ml, 3,3 mmol) durante 1 hora. A esta mezcla se añade a través de una cánula N-t-butoxicarbonil-4-(2-metil)piperidona (3,3 mmol) en THF (5 ml), y la mezcla de la reacción se agita a -78ºC durante 2 h, se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 1 h más. Después, la reacción se inactiva con 40 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La mezcla se extrae después con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se lavan con 40 ml de salmuera, se combinan, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran. La purificación con cromatografía ultrarrápida (EtO_{2}/hexanos al 25%) proporciona el compuesto intermedio del título, que se lleva a la siguiente etapa.

Preparación de ( N-t-butoxicarbonil-4-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol

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90

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Esquema IA, etapa A: Se trató una solución de 4-clorobenzo[b]tiofeno (1,6315 g, 9,67 mmol) en THF seco (20 ml) a -78ºC con n-BuLi 1,6M en hexanos (7,9 ml, 12,6 mmol) durante 1 hora. A esta mezcla se añadió a través de una cánula ( N-t-butoxicarbonil-2-metil-4-piperidona (420152, 3,2063 g, 15,0 mmol) en THF (15 ml), y la mezcla de la reacción se agitó a -78ºC durante 2 h, y después durante toda la noche mientras se dejaba calentarse hasta -5ºC. La reacción se inactivó con 50 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se lavaron con 50 ml de salmuera, se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de líquidos preparativa 500A (EtO_{2}/hexanos a entre 0 y 15%) proporcionó 4-clorobenzo[b]tiofeno (1,2646 g, 78%), el compuesto intermedio del título (566,9 mg, 15%), y piperidona sin reaccionar (2,4304 g, 76%). EM de pulverización iónica 382 (M+H)^{+}.

Preparación de ( )-cis- y ( )-trans-4-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

91

Esquema IV, etapas B y C: Los compuestos intermedios del título se prepararon en dos etapas a partir del piperidinol ( N-t-butoxicarbonil-4-(4-clorobenzo[b]tiofen-2il)-2-metil-4-piperidinol, de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 33: ( )-cis-4-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (32%) y ( )-trans-4-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (8%). También se obtuvo 4-(benzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina declorada (8%). EM de pulverización iónica 266,0 (M+H)^{+}.

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Los compuestos del título se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 40 a partir de ( )-cis-4-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol: Compuesto A (28%) y Compuesto B (23%). La sal oxalato de cada compuesto se preparó con una cantidad equivalente de ácido oxálico en EtOAc en rendimiento cuantitativo.

Compuesto A: EM de pulverización iónica 455,0 (M)^{+}; 454,2 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -13,67 (c 0,44, MeOH). C_{25}H_{27}ClN_{2}O_{2}S\cdot1,0(CO_{2}H)_{2}\cdot1,0EtOAc

análisis:	calculado	hallado
C	58,81	58,65
H	5,89	6,27
N	4,42	4,32

Compuesto B: EM de pulverización iónica 455,0 (M)^{+}; 479,0 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 0,00 (c 0,47, MeOH). C_{25}H_{27}ClN_{2}O_{2}S\cdot0,9(CO_{2}H)_{2}\cdot1,0EtOAc

análisis:	calculado	hallado
C	59,27	59,53
H	5,94	6,34
N	4,49	4,51

Ejemplo 42 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2S,4R)-[4-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol (A) y oxalato de (2S)-(-)-3-[(2R,4S)-[4-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol (B)

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92

Esquema IV, etapa B: Los compuestos de título se prepararon a partir de ( )-trans-4-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (preparada en el ejemplo 41) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 40: compuesto A (34%) y compuesto B (24%). La sal oxalato de cada compuesto se preparó con una cantidad equivalente de ácido oxálico en EtOAc en rendimiento cuantitativo.

Compuesto A: EM de pulverización iónica 455,0 (M)^{+}. [\alpha]_{D} = -6,43 (c 0,31, MeOH). C_{25}H_{27}ClN_{2}O_{2}S\cdot1,0(CO_{2}H)_{2}\cdot
0,7EtOAc

análisis:	calculado	hallado
C	58,99	58,70
H	5,75	6,10
N	4,62	4,86

Compuesto B: EM de pulverización iónica 455,0 (M)^{+}; 479,0. [\alpha]_{D} = -6,76 (c 0,30, MeOH). C_{25}H_{27}ClN_{2}O_{2}S\cdot1,8(CO_{2}H)_{2}\cdot0,9EtOAc

análisis:	calculado	hallado
C	55,54	55,18
H	5,47	5,84
N	4,02	4,30

Ejemplo 43 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2R,4R)-4-(6-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol (A) y oxalato de (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(6-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol (B)

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93

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Preparación de N-t-butoxicarbonil-4-(6-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-4-piperidinol

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94

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Esquema IA, etapa A: Se trató una solución de 6-clorobenzo[b]tiofeno (3,3424 g, 19,8 mmol, preparada en el ejemplo 41) en THF seco (90 ml) a -78ºC, con n-BuLi 1,6M en hexanos (12,5 ml, 20,0 mmol) durante 1 hora. A esta mezcla se añadió a través de una cánula ( N-t-butoxicarbonil-2-metil-4-piperidona (420152, 2,6672 g, 12,5 mmol) en THF (10 ml), y la mezcla de la reacción se agitó a -78ºC durante 3 h. Se retiró el baño frío y la reacción se inactivó tras 10 minutos con 100 ml de solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml). Las fases orgánicas se lavaron con 100 ml de salmuera, se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de líquidos preparativa 500A (EtO_{2}/hexanos a entre 0 y 30%) proporcionó 6-clorobenzo[b]tiofeno sin reaccionar (2,0047 g, 60%), N-t-butoxicarbonil-4-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol (0,2528 g, 3,3%, obtenido a partir de la contaminación 4-cloro en el 6-clorobenzo[b]tiofeno de partida), piperidona sin reaccionar (0,4184 g, 16%) y el piperidinol intermedio del título (2,7510 g, 36%). EM de pulverización iónica 382,0 (M+H)^{+}.

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95

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Esquema IV, etapas B y C: Los compuestos del título se prepararon en dos etapas a partir de N-t-butoxicarbonil-4-(6-clorobenzo[b]tiofen-2il)-4-piperidinol, de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 33: ( )-cis-4-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (39%) y ( )-trans-4-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (20%). También se obtuvo 4-(6-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metiltetrahidropiridina (5%). EM de pulverización iónica 266,0 (M+H)^{+}. C_{14}H_{16}ClNS (isómero trans).

análisis:	calculado	hallado
C	63,26	63,00
H	6,07	6,21
N	5,27	5,09

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Los compuestos del título se prepararon a partir de ( )-cis-4-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 40: Compuesto A (44%) y compuesto B (44%). La sal oxalato de cada isómero se preparó con una cantidad equivalente de ácido oxálico en EtOAc en rendimiento cuantitativo.

Compuesto A: IR (KBr) 3406, 3350 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 455,0 (M)^{+}. [\alpha]_{D} = -5,28 (c 0,38, MeOH). C_{25}H_{27}ClN_{2}O_{2}S\cdot0,1CH_{2}Cl_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	65,04	65,03
H	5,92	5,93
N	6,04	5,87

Compuesto B: IR (KBr) 3405 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 455,0 (M)^{+}. [\alpha]_{D} = 31,58 (c 0,57, MeOH). C_{25}H_{27}ClN_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	65,99	65,99
H	5,98	5,97
N	4,16	5,89

Ejemplo 44 Preparación de oxalato de (2S)-3-[(2S,4R)-4-(6-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol (A) y oxalato de (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(6-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol (B)

96

Esquema IV, etapa B: Los compuestos del título se prepararon a partir de ( )-trans-4-(4-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (preparada en el ejemplo 43) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol, de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 43: Compuesto A (42%) y compuesto B (42%). La sal oxalato de cada compuesto se preparó con una cantidad equivalente de ácido oxálico en EtOAc en rendimiento cuantitativo.

Compuesto A: [\alpha]_{D} (no pudo determinarse debido a un problema de solubilidad). IR (KBr) 3406 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 455,0 (M)^{+}. C_{25}H_{27}ClN_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	65,99	66,22
H	5,98	5,74
N	6,16	5,86

Compuesto B: IR (KBr) 3406 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 455,0 (M)^{+}. [\alpha]_{D} = +10,19 (c 0,59, MeOH). C_{25}H_{27}ClN_{2}O_{2}S\cdot0,8(CO_{2}H)_{2}\cdot0,7EtOAc

análisis:	calculado	hallado
C	59,98	60,03
H	5,86	6,04
N	4,76	4,37

Ejemplo 45 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-1-(1H-indol-4-il)oxi-3-[(2R,4R)-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-2-propanol

97

Preparación de N-t-butoxicarbonil-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol

98

Esquema IA, etapa A: Se añadió n-BuLi 1,6M en hexanos (8,06 ml, 12,9 mmol) a una solución de 6-metoxibenzo[b]tiofeno (1,93 g, 11,7 mmol) en THF seco (55 ml) a -78ºC. La solución se agitó a -78ºC durante 45 min. Se añadió a través de una cánula a -78ºC N-t-butoxicarbonil-2-metil-4-piperidona (3,89 g, 18,24 mmol) disuelta en THF (40 ml). La mezcla de la reacción se agitó a -78ºC durante 3 horas. Después, la reacción se inactivó con 55 ml de una solución saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se extrajo con EtOAc (1 x 400 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron después sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de media presión (EtO_{2}/hexanos al 20%) para dar el compuesto intermedio del título como una espuma blanca (1,82 g, 69%). IR (KBr) 3422 (a), 1690, 1666 cm^{-1}. FDMS m/e = 378 (M^{+}).

Preparación de (\pm)-cis-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

99

Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 6 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol (1,80 g, 4,77 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (14 ml) a 0ºC. La solución púrpura resultante se agitó a 0ºC durante 1,5 h. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (150 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 1,13 g de olefinas regioisoméricas brutas. Se añadió Pd/C al 10% (1,30 g) a una solución de las olefinas brutas (1,13 g) en una mezcla 3:1 de etanol (36 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (12 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 9 días. Después se filtró la suspensión negra a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Después se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 6,5%] para dar el compuesto intermedio del título como un sólido marrón claro (0,461 g, 40%). Pf (oxalato) 248 a 250ºC. Pulverización iónica 262 (M+H)^{+}.

Preparación de (\pm)-trans-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

100

Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 6 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol (1,80 g, 4,77 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (14 ml) a 0ºC. La solución púrpura resultante se agitó a 0ºC durante 1,5 h. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (150 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 1,13 g de olefinas regioisoméricas brutas. Se añadió Pd/C al 10% (1,30 g) a una solución de las olefinas brutas (1,13 g) en una mezcla 3:1 de etanol (36 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (12 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 9 días. Después se filtró la suspensión negra a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Después se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 6,5%] para dar (\pm)-trans-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina como un aceite marrón claro (0,257 g, 23%). EM de Pulverización iónica 262 (M+H)^{+}.

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 28 horas una solución de (\pm)-cis-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,200 g, 0,765 mmol) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,145 g, 0,765 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar la base libre del compuesto final del título como una espuma blanca (0,133 g, 39%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 124 a 127ºC. IR (KBr) 3406, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 451 (M+H)^{+}; 449 (M-H)^{-}. 509 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = -4,25 (c 0,47, MeOH). C_{26}H_{30}N_{2}O_{3}S

análisis:	calculado	hallado
C	69,30	69,47
H	6,71	6,62
N	6,22	6,07

Ejemplo 46 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-1-(1H-indol-4-il)oxi-3-[(2S,4S)-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-2-propanol.

101

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Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 28 horas una solución de (\pm)-cis-2-metil-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,200 g, 0,765 mmol, preparada en el ejemplo 45) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,145 g, 0,765 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,087 g, 25%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 119 a 121ºC. IR (KBr) 3411, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 451 (M+H)^{+}; 449 (M-H)^{-}. 509 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = 7,68 (c 0,52, MeOH). C_{26}H_{30}N_{2}O_{3}S

análisis:	calculado	hallado
C	69,30	69,50
H	6,71	6,71
N	6,22	6,22

Ejemplo 47 Preparación de oxalato de (2S)-1-(1H-indol-4-il)oxi-3-[(2S,4R)-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-2-propanol

102

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 26 horas una solución de (\pm)-trans-2-metil-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,200 g, 0,765 mmol, preparada en el ejemplo 45) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,145 g, 0,765 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió. La mezcla de la reacción se filtró y se lavó con MeOH para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,138 g, 40%). Pf 179 a 182ºC. IR (KBr) 3355 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 451 (M+H)^{+}; 449 (M-H)^{-}. 509 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = 0 (c 0,44, DMSO). C_{26}H_{30}N_{2}O_{3}S

análisis:	calculado	hallado
C	69,30	69,28
H	6,71	6,54
N	6,22	6,18

Ejemplo 48 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-1-(1H-indol-4-il)oxi-3-[(2R,4S)-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-2-propanol

103

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 26 horas una solución de (\pm)-trans-2-metil-4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,200 g, 0,765 mmol) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,145 g, 0,765 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 2%] para dar la base libre del compuesto del título como una espuma blanca (0,136 g, 39%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 66 a 68ºC. IR (KBr) 3403, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 451 (M+H)^{+}; 449 (M-H)^{-}. 509 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = 11,27 (c 0,36, MeOH). C_{26}H_{39}N_{2}O_{3}S

análisis:	calculado	hallado
C	69,30	69,17
H	6,71	6,42
N	6,22	6,08

Ejemplo 49 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-1-(1H-indol-4-il)oxi-3-[(2R,4R)-2-metil-4-(4-trifluorometilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-2-propanol

104

Preparación de N,N-dimetil-2-hidroxi-2-(2-trifluorometilfenil)tioacetamida

Se añadió a través de una cánula, durante un periodo de 10 min, 2-trifluorometilbenzaldehído (7,58 ml, 57,4 mmol) y N,N-dimetiltioformamida (4,89 ml, 57,4 mmol) disuelta en 150 ml de THF seco a una solución de diisopropilamida de litio (2,0M en heptano) (34,5 ml, 68,9 mmol) en THF seco (100 ml) enfriada a -78ºC. La mezcla de la reacción se agitó a -78ºC durante 15 min y después se calentó hasta 0ºC, y se inactivó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (300 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 1,0 l). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de media presión (gel de sílice, EtO_{2}/hexanos al 20%) y se recristalizó en EtOAc/hexanos para dar el compuesto intermedio del título como un sólido color blancuzco (3,18 g, 21%). Pf 112 a 115ºC. IR (KBr) 3350 (a), 3239 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 264 (M+H)^{+}; 246 (M-H_{2}O)^{+}; 322 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}.

Preparación de 2-dimetilamino-4-trifluorometilbenzo[b]tiofeno

Se disolvió N,N-dimetil-2-hidroxi-2-(2-trifluorometilfenil)tioacetamida (3,18 g, 12,1 mmol) en reactivo de Eaton (P_{2}O_{5}/ácido metanosulfónico al 7,5% p/p) (212 ml). La mezcla de la reacción se calentó hasta 80ºC y se agitó durante 45 min. La reacción se inactivó vertiendo la mezcla de la reacción lentamente en NaOH 5,0N (75 ml) enfriado (0ºC). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía de media presión (Et_{2}O/hexanos al 8%) para dar el compuesto intermedio del título como un sólido amarillo (0,816 g, 28%). Pf 70 a 73ºC. EM de pulverización iónica 264 (M+H)^{+}.

Preparación de 4-trifluorometiltianaften-2-ona

Se disolvió 2-dimetilamino-4-trifluorometilbenzo[b]tiofeno (0,795 g, 3,24 mmol) en una mezcla 1:1 de THF/HCl 1,0N (30 ml). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente y se calentó a reflujo durante 4,5 días. La mezcla de la reacción se enfrió después hasta temperatura ambiente y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó después mediante cromatografía en gel de sílice (Et_{2}O/hexanos al 1%) para dar el compuesto intermedio del título como un aceite amarillo (0,528 g, 75%). IR (CHCl_{3}) 1720 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 217 (M-H)^{-}.

Preparación de 4-trifluorometilbenzo[b]tiofeno

Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio 1,0M en tolueno (2,57 ml, 2,57 mmol) a 0ºC a una solución de 4-trifluorometiltianaften-2-ona (0,509 g, 2,33 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (23 ml). La solución se agitó a 0ºC durante 15 minutos. La reacción se inactivó con HCl conc. (15 ml). Esta mezcla se agitó después vigorosamente durante 2 h. Las fases se separaron, y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (100% hexanos) para dar el compuesto intermedio del título como un líquido transparente (0,300 g, 65%). IR (CHCl_{3}) 1313 cm^{-1}. FDMS m/e = 216 (M+14)^{+}.

Preparación de N-t-butoxicarbonil-2-metil-4-(4-trifluorometilbenzo[b]tiofen-2-il)-4-piperidinol

Esquema IA, etapa A: Se añadió n-BuLi 1,6M en hexanos (1,50 ml, 2,39 mmol) a una solución de 4-trifluorometilbenzo[b]tiofeno (0,440 g, 2,18 mmol) en THF seco (10 ml) a -78ºC. La solución se agitó a -78ºC durante 30 min. Se añadió a través de una cánula a -78ºC N-t-butoxicarbonil-2-metil-4-piperidona (0,464 g, 2,18 mmol) disuelta en THF (5 ml). La mezcla de la reacción se calentó hasta temperatura ambiente a lo largo de 18 h. Después, la reacción se inactivó con 50 ml de una solución saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron después sobre MgSO_{4}, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos al 10%) para dar el compuesto intermedio del título como una espuma blanca (0,617 g, 68%). IR (KBr) 3416 (a), 1663 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 416 (M+H^{+})^{+}; 298 (M-(BOC+H_{2}O))^{+}; 342 (M-73)^{+}
(pico de base); 890 (2M+CH_{3}COO).

Preparación de (\pm)-trans-4-hidroxi-2-metil-4-(4-trifluorometilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina

Esquema IC: Se añadieron 2 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-2-metil-4-(4-trifluorometilbenzo[b]tiofen-2-il)-4-piperidinol (0,611 g, 1,47 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) a 0ºC. La solución marrón resultante se agitó a 0ºC durante 2 h. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (30 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 60 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 0,418 g del producto desprotegido bruto. Se añadió Pd/C al 10% (0,450 g) a una solución de la piperidina (0,418 g) en una mezcla 3:1 de etanol (12 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (4 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 6 horas. Después se filtró la suspensión negra a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Después se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 7%] para dar el compuesto intermedio del título como una espuma blanca (0,127 g, 27%). Pf 182 a 184ºC. IR (KBr) 3300 (a), 3150 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 316 (M+H)^{+}; 298 (M-H_{2}O)^{+}.

\newpage

Preparación de (\pm)-trans-2-metil-4-(4-trifluorometilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina

Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 2 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-2-metil-4-(4-trifluorometilbenzo[b]tiofen-2-il)-4-piperidinol (0,611 g, 1,47 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) a 0ºC. La solución marrón resultante se agitó a 0ºC durante 2 h. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (30 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 60 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 0,418 g del producto desprotegido bruto. Se añadió Pd/C al 10% (0,450 g) a una solución de la piperidina (0,418 g) en una mezcla 3:1 de etanol (12 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (4 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 6 horas. Después se filtró la suspensión negra a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Después se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 7%] para dar el compuesto intermedio del título como una espuma blancuzca (0,044 g, 10%). EM de pulverización iónica 300 (M+H)^{+}.

Preparación de (\pm)-cis-2-metil-4-(4-trifluorometilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina

Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 2 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-2-metil-4-(4-trifluorometilbenzo[b]tiofen-2-il)-4-piperidinol (0,611 g, 1,47 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) a 0ºC. La solución marrón resultante se agitó a 0ºC durante 2 h. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (30 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 60 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 0,418 g del producto desprotegido bruto. Se añadió Pd/C al 10% (0,450 g) a una solución de la piperidina (0,418 g) en una mezcla 3:1 de etanol (12 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (4 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 6 horas. Después se filtró la suspensión negra a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Después se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 7%] para dar el compuesto intermedio del título como una espuma blancuzca (0,140 g, 32%). Pf 106 a 108ºC. IR (KBr) 3400 (a), 3228 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 300 (M+H)^{+}.

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 26 horas una solución de (\pm)-cis-2-metil-4-(4-trifluorometilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,133 g, 0,444 mmol) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,084 g, 0,444 mmol) en MeOH (7 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%] para dar la base libre del compuesto final del título como una espuma blanca (0,101 g, 47%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 102 a 105ºC. IR (KBr) 3407, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 489 (M+H)^{+}; 487 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -7,19 (c 0,56, MeOH). C_{26}H_{27}F_{3}N_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	63,92	63,67
H	5,57	5,79
N	5,73	5,76

Ejemplo 50 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-1-(1H-indol-4-il)oxi-3-[(2S,4S)-2-metil-4-(4-trifluorometilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-2-propanol

105

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 26 horas una solución de (\pm)-cis-2-metil-4-(4-trifluorometilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,133 g, 0,444 mmol, preparada en el ejemplo 49) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,084 g, 0,444 mmol) en MeOH (7 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%] para dar la base libre del compuesto del título como una espuma blanca (0,090 g, 41%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 115 a 119ºC. IR (KBr) 3407, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 489 (M+H)^{+}; 487 (M-H)^{-}; 547 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = 6,10 (c 0,33, MeOH). C_{26}H_{27}F_{3}N_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	63,30	63,73
H	5,57	5,46
N	5,73	5,49

Ejemplo 51 Preparación de oxalato de (2S)-1-(1H-indol-4-il)oxi-3-[(2S,4R)-2-metil-4-(4-trifluorometilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-2-propanol

106

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 19 horas una solución de (\pm)-trans-2-metil-4-(4-trifluorometilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,040 g, 0,132 mmol, preparada en el ejemplo 49) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,025 g, 0,132 mmol) en MeOH (2 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%] para dar la base libre del compuesto del título como una espuma blanca (0,022 g, 34%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 82 a 86ºC. EM de pulverización iónica 489 (M+H)^{+}; 487 (M-H)^{-}; 547 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. C_{26}H_{27}F_{3}N_{2}O_{2}S\cdot0,2CH_{2}Cl_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	62,24	62,52
H	5,46	5,72
N	5,54	5,20

Ejemplo 52 Preparación de oxalato de (2S)-1-(1H-indol-4-il)oxi-3-[(2R,4S)-2-metil-4-(4-trifluorometilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-2-propanol

107

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 19 horas una solución de (\pm)-trans-2-metil-4-(4-trifluorometilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,040 g, 0,132 mmol, preparada en el ejemplo 49) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,025 g, 0,132 mmol) en MeOH (2 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%] para dar la base libre del compuesto del título como una espuma blanca (0,023 g, 35%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 83 a 87ºC. EM de pulverización iónica 489 (M+H)^{+}; 487 (M-H)^{-}. C_{26}H_{27}F_{3}N_{2}O_{2}S\cdot0,3C_{6}H_{14}

análisis:	calculado	hallado
C	64,91	65,00
H	6,11	6,15
N	5,45	5,15

Ejemplo 53 Preparación de oxalato de (2S)-3-[(2R,4S)-4-hidroxi-2-metil-4-(4-trifluorometilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

108

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 24 horas una solución de (\pm)-trans-4-hidroxi-2-metil-4-(4-trifluorometilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,106 g, 0,336 mmol, preparada en el ejemplo 49) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,064 g, 0,336 mmol) en MeOH (5 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 4%] para dar la base libre del compuesto del título como una espuma blanca (0,061 g, 36%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 110ºC (desc.). IR (KBr) 3405, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 505 (M+H)^{+}; 487 (M-H_{2}O)^{+}; 503 (M-H)^{-}; 563 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = 0 (c 0,34, MeOH). C_{26}H_{27}F_{3}N_{2}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	56,56	56,32
H	4,92	5,14
N	4,71	4,46

Ejemplo 54 Preparación de oxalato de (2S)-3-[(2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-(4-trifluorometilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

109

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 24 horas una solución de (\pm)-trans-4-hidroxi-2-metil-4-(4-trifluorometilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,106 g, 0,336 mmol, preparada en el ejemplo 49) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,064 g, 0,336 mmol) en MeOH (5 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 4%] para dar la base libre del compuesto del título como una espuma blanca (0,066 g, 39%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 103 a 105ºC. IR (KBr) 3404, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 505 (M+H)^{+}; 487 (M-H_{2}O)^{+}; 503 (M-H)^{-}; 563 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = -5,19 (c 0,39, MeOH). C_{26}H_{27}F_{3}N_{2}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	56,56	56,39
H	4,92	5,04
N	4,71	4,43

Ejemplo 55 Preparación de oxalato de (2S)-3-[4-(4-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

110

Preparación de dietilacetal de 3-fluorobencenotioacetaldehído

El compuesto del título se preparó en un rendimiento de 95% en bruto a partir de 3-fluorobencenotiol de forma análoga al procedimiento de S.L. Graham y col., J. Med. Chem. 1989, 32, 2548 a 2554.

Preparación de 4- y 6-fluorobenzo[b]tiofeno

Se añadió gota a gota dietilacetal de 3-fluorobencenotioacetaldehído (10,0 g, 40,9 mmol) en 40 ml de clorobenceno a lo largo de un periodo de 45 min a una mezcla bifásica calentada a reflujo de ácido polifosfórico (PPA; 22,5g) y 210 ml de clorobenceno seco. La mezcla bifásica de color verde oscuro se calentó a reflujo durante una hora más. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la fase orgánica se separó de la fase de PPA mediante decantación. La fase de PPA se enfrió hasta 0ºC y se diluyó con 200 ml de H_{2}O. Esta fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 400 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de media presión para dar 4- y 6-fluorobenzo[b]tiofeno como un aceite verde (5,12 g, 82%). FDMS m/e=152(M)^{+}.

Preparación de N-t-butoxicarbonil-4-(4-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-4-piperidinol

Esquema IA, etapa A: Se añadió n-BuLi 1,6M en hexanos (9,08 ml, 14,5 mmol) a una solución de 4- y 6-fluorobenzo[b]tiofeno (1,70 g, 11,2 mmol) en THF seco (50 ml) a -78ºC. La solución se agitó a -78ºC durante 35 min. Se añadió a través de una cánula a -78ºC N-t-butoxicarbonil-4-piperidona (2,67 g, 15,6 mmol) disuelta en THF (10 ml). La mezcla de la reacción se mantuvo a -78ºC durante 1,5 horas, y después se dejó calentarse hasta temperatura ambiente. La reacción se inactivó con 150 ml de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se extrajo después con EtOAc (3 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de media presión (gel de sílice, EtO_{2}/hexanos al 20%) para dar el compuesto intermedio del título como una espuma blanca (0,525 g, 13%). IR (CHCl_{3}) 3350 (a), 1683, 1244 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 352 (M+H)^{+}; 234 (M-(BOC + H_{2}O)^{+}; 278 (M-73)^{+} (pico de base); 410 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}.

Preparación de 4-(4-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina

Esquema IA, etapa B: Se añadieron 2 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-(4-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-4-piperidinol (0,507 g, 1,44 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 1,5 h. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (25
ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar el compuesto intermedio del título como un semisólido marrón (0,316 g, 94% (bruto)). Pf 83 a 86ºC. EM de pulverización iónica 234,0 (M+H)^{+}.

Preparación de 4-(4-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-piperidina

Esquema IA, etapa C: Se añadió Pd/C al 10% (0,250 g) a una solución de 4-(4-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina (0,239 g, 1,03 mmol) en una mezcla 3:1 de etanol (9 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (3 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 8 horas. Después se filtró la suspensión negra a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{4}OH conc. al 10% en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 8%] para dar el compuesto intermedio del título como un semisólido amarillo (0,127 g, 53%). IR (KBr) 3432 (a), 3252, 3216, 1234 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 236 (M+H)^{+}.

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 6 horas una solución de 4-(4-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-piperidina (0,021 g, 0,089 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,018 g, 0,089 mmol) en MeOH (2 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{4}OH conc. al 10% en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 2%] para dar la base libre del compuesto final del título como una espuma blancuzca (0,029 g, 73%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 156 a 159ºC. EM de pulverización iónica 439 (M+H)^{+}; 437 (M-H)^{-}. 497 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. C_{25}H_{27}FN_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	61,35	61,17
H	5,53	5,29
N	5,30	5,01

Ejemplo 56 Preparación de oxalato de (2S)-3-[(2R,4R)-4-(4-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

111

Preparación de N-t-butoxicarbonil-4-(4-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol

Esquema IA, etapa A: Se añadió n-BuLi 1,6M en hexanos (56,4 ml, 90,2 mmol) a una solución de 4- y 6-fluorobenzo[b]tiofeno (12,4 g, 81,7 mmol, preparado en el ejemplo 55) en THF seco (415 ml) a -78ºC. La solución se agitó a -78ºC durante 1,5 h. Se añadió a través de una cánula a -78ºC N-t-butoxicarbonil-2-metil-4-piperidona (15,7 g, 73,5 mmol) disuelta en THF (40 ml). La mezcla de la reacción se agitó a -78ºC durante 4 h. Después, la reacción se inactivó con 300 ml de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron después sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de media presión (EtO_{2}/hexanos al 15%) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (3,66 g, 14%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 9,0, 8,1 Hz, 1H), 4,31 (t dist., 1H), 3,85 (m, 1H), 3,18 (dt, J = 13,0 2,9 Hz, 1H), 2,02-1,82 (m, 1H), 1,64 (dd, J = 14,2, 6,8 Hz, 1H), 1,54-1,44 (m, 11H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Preparación de (\pm)-cis-4-(4-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 5 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-(4-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol (1,47 g, 4,02 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (12 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 2 h. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (70 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 0,880 g de olefinas regioisoméricas brutas. Se añadió Pd/C al 10% (0,900 g) a una solución de las olefinas brutas (0,880 g) en una mezcla 3:1 de etanol (30 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (10 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 15 h. Después se filtró la suspensión negra a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 7%] para dar el compuesto intermedio del título como un sólido blanco (0,227 g, 23%). Pf 63 a 65ºC. EM de pulverización iónica 251 (M+2H)^{+}.

Preparación de (\pm)-trans-4-(4-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 5 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-(4-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol (1,47 g, 4,02 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (12 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 2 h. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (70 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 0,880 g de las olefinas regioisoméricas brutas. Se añadió Pd/C al 10% (0,900 g) a una solución de las olefinas brutas (0,880 g) en una mezcla 3:1 de etanol (30 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (10 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 15 h. Después se filtró la suspensión negra a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 7%] para dar
el compuesto intermedio del título como un sólido blanco (0,128 g, 13%). EM de pulverización iónica 250 (M+H)^{+}.

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 22 horas una solución de (\pm)-cis-4-(4-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,068 g, 0,273 mmol) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,052 g, 0,237 mmol) en MeOH (4 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre 1 y 1,5%] para proporcionar la base libre del compuesto final del título como una espuma blanca (0,046 g, 38%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (KBr) 3407, 3300 (a), 1237 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 439 (M+H)^{+}; 437 (M-H)^{-}; 497 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. C_{25}H_{27}FN_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	68,30	68,68
H	6,21	6,40
N	6,39	6,48

Ejemplo 57 Preparación de oxalato de (2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

112

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 22 horas una solución de (\pm)-cis-4-(4-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,068 g, 0,273 mmol, preparada en el ejemplo 56) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,052 g, 0,237 mmol) en MeOH (4 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre 1 y 1,5%] para dar la base libre del compuesto final del título como una espuma blanca (0,048 g, 40%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (KBr) 3406, 3300 (a), 1237 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 439 (M+H)^{+}; 437 (M-H)^{-}. C_{25}H_{27}FN_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	68,47	68,37
H	6,21	6,41
N	6,39	6,45

Ejemplo 58 Preparación de oxalato de (2S)-3-[(2S,4R)-4-(4-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

113

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 12 horas una solución de (\pm)-trans-4-(4-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,123 g, 0,494 mmol, preparada en el ejemplo 56) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,094 g, 0,494 mmol) en MeOH (6 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,4%] para dar la base libre del compuesto del título como una espuma blanca (0,093 g, 43%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. EM de pulverización iónica 439 (M+H)^{+};
437 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 0 (c 0,41, MeOH). C_{25}H_{27}FN_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	61,35	61,44
H	5,53	5,80
N	5,30	5,32

Ejemplo 59 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(4-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

114

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 12 horas una solución de (\pm)-trans-4-(4-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,123 g, 0,494 mmol, preparada en el ejemplo 56) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,094 g, 0,494 mmol) en MeOH (6 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,4%] para dar la base libre del compuesto del título como una espuma blanca (0,069 g, 32%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 127 a 130ºC. EM de pulverización iónica 439 (M+H)^{+}; 437 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 12,93 (c 0,46, MeOH). C_{25}H_{27}FN_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	68,47	68,73
H	6,21	6,40
N	6,39	6,46

Ejemplo 60 Preparación de oxalato de (2S)-3-[(2R,4R)-4-(4-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

115

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 16 horas una solución de (\pm)-cis-4-(4-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,802 mmol, preparada en el ejemplo 56) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,163 g, 0,802 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar la base libre del compuesto del título como una espuma blanca (0,155 g, 43%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (CHCl_{3}) 3474, 1245 cm^{-1}.EM de pulverización iónica 453 (M+H)^{+}; 451 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 0 (c 0,52, MeOH). C_{26}H_{29}FN_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	69,00	69,29
H	6,46	6,26
N	6,19	6,28

Ejemplo 61 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(4-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

116

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 16 horas una solución de (\pm)-cis-4-(4-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,802 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,163 g, 0,802 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar la base libre del compuesto del título como una espuma blanca (0,131 g, 36%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (CHCl_{3}) 3474, 1243 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 453 (M+H)^{+}; 451 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 31,37 (c 0,51, MeOH). C_{26}H_{29}FN_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	69,00	69,23
H	6,46	6,16
N	6,19	6,20

Ejemplo 62 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-3-[4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

117

Preparación de dietilacetal de 3,5-dimetilbencenotioacetaldehído

El compuesto del título se preparó en un rendimiento de 95% en bruto a partir de 3,5-dimetilbencenotiol de forma análoga al procedimiento de S.L. Graham y col., J. Med. Chem. 1989, 32, 2548 a 2554.

118

Preparación de 4,6-dimetilbenzo[b]tiofeno

Se añadió gota a gota dietilacetal de 3,5-dimetilbencenotioaldehído (10,0 g, 39,3 mmol) en 30 ml de clorobenceno a lo largo de un periodo de 1 h a una mezcla bifásica de ácido polifosfórico (PPA; 21,6g) y 200 ml de clorobenceno seco calentada a reflujo. La mezcla bifásica de color verde oscuro se calentó a reflujo durante una hora más. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la fase orgánica se separó de la fase de PPA mediante decantación. La fase de PPA se enfrió hasta 0ºC y se diluyó con 150 ml de H_{2}O. Esta fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de media presión para dar el compuesto intermedio del título como un aceite amarillo (4,69 g, 74%). FDMS m/e=162(M)^{+}.

Preparación de 4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina

Esquema IA, etapas A y B: Se añadió n-BuLi 1,6M en hexanos (3,18 ml, 5,08 mmol) a una solución de 4,6-dimetilbenzo[b]tiofeno (0,750 g, 4,62 mmol) en THF seco (25 ml) a -78ºC. La solución se agitó a -78ºC durante 1 h. Se añadió a través de una cánula a -78ºC N-t-butoxicarbonil-4-piperidona (0,921 g, 4,62 mmol) disuelta en THF (5 ml). Se dejó que la mezcla de la reacción se calentara hasta temperatura ambiente a lo largo de 19 h. La reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (55 ml). La mezcla se extrajo después con EtOAc (3 x 125 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró para dar un alcohol terciario intermedio bruto (1,66 g). Se añadieron 7 ml de ácido trifluoroacético a una solución del alcohol terciario intermedio bruto (1,66 g, 4,59 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (16 ml) a 0ºC. La solución púrpura resultante se agitó a 0ºC durante 1 h y 15 min. Después, la reacción se inactivó a 0ºC con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (80 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{4}OH 10% conc. en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 4%] para dar el compuesto intermedio del título como un sólido naranja (0,440 g, 39%). IR (CHCl_{3}) 3428 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 244,0 (M+H)^{+}; 215 (M-28)^{+} (pico de base).

Preparación de 4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-piperidina

119

Esquema IA, etapa C: Se añadió Pd/C al 10% (0,450 g) a una solución de 4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina (0,435 g, 1,79 mmol) en una mezcla 3:1 de etanol (13,5 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (4,5 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 22 horas. Después se filtró la suspensión negra a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Después se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 5%] para dar el compuesto intermedio del título como un sólido blancuzco (0,253 g, 58%). Pf 83 a 88ºC. EM de pulverización iónica 246 (M+H)^{+}; 290 (M+Cl)^{-}.

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 10 horas una solución de 4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-piperidina (0,100 g, 0,408 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,083 g, 0,408 mmol) en MeOH (5 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%] para dar la base libre del compuesto final del título como una espuma blanca (0,138 g, 75%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 110 a 113ºC (desc.). IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a) cm^{-1}). EM de pulverización iónica 449 (M+H)^{+}; 447 (M-H)^{-}. 507 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = 9,83 (c 0,41, MeOH). C_{27}H_{27}NO_{4}S

análisis:	calculado	hallado
C	72,23	72,06
H	7,19	6,91
N	6,24	6,35

Ejemplo 63 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2R,4R)-4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

120

Preparación de N-t-butoxicarbonil-4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol

Esquema IA, etapa A: Se añadió n-BuLi 1,6M en hexanos (15,7 ml, 25,2 mmol) a una solución de 4,6-dimetilbenzo[b]tiofeno (3,71 g, 22,9 mmol) en THF seco (115 ml) a -78ºC. La solución se agitó a -78ºC durante 1 h. Se añadió a través de una cánula a -78ºC N-t-butoxicarbonil-2-metil-4-piperidona (4,39 g, 20,6 mmol) disuelta en THF (10 ml). Se dejó que la mezcla de la reacción se calentara hasta temperatura ambiente a lo largo de 19 h. Después, la reacción se inactivó con 240 ml de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de media presión (gel de sílice, EtO_{2}/hexanos al 10%) para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (4,11 g, 37%). IR (CHCl_{3}) 3550 (a), 1680 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 376 (M+H)^{+}; 302 (M-74)^{+} (pico de base), 434 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,42 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,45 (m a, 1H), 4,03-4,09 (m a, 1H), 3,35 (t a, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,19 (dd, J = 14,7, 6,8 Hz, 1H), 1,92-2,09 (m, 3H), 1,59 (s, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,39 (d, J = 7,3 Hz, 3H).

Preparación de (\pm)-cis-4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 17 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol (4,11 g, 10,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (38 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 1 h y 15 min. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (180 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 3,43 g de olefinas regioisoméricas brutas. Se añadió Pd/C al 10% (3,25 g) a una solución de las olefinas brutas (3,43 g) en una mezcla 3:1 de etanol (100 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (33 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 16 h. Después se filtró la suspensión negra a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía de media presión (gel de sílice, (NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre 4 y 5%) para dar el compuesto intermedio del título como un aceite naranja (1,44 g, 51%). Pf 52 a 57ºC. EM de pulverización iónica 260 (M+H)^{+}.

Preparación de (\pm)-trans-4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 17 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol (4,11 g, 10,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (38 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 1 h y 15 min. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (180 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 3,43 g de olefinas regioisoméricas brutas. Se añadió Pd/C al 10% (3,25 g) a una solución de las olefinas brutas (3,43 g) en una mezcla 3:1 de etanol (100 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (33 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 16 h. Después se filtró la suspensión negra a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía de media presión (gel de sílice, (NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre 4 y 5%) para dar el compuesto intermedio del título como un aceite naranja (0,490 g, 17%). Pf 59 a 64ºC. EM de pulverización iónica 260 (M+H)^{+}.

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 16 horas una solución de (\pm)-cis-4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,771 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,157 g, 0,771 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar la base libre del compuesto final del título como una espuma blancuzca (0,146 g, 41%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 109 a 112ºC (desc.). IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 463 (M+H)^{+}; 461 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 7,09 (c 0,56, MeOH). C_{28}H_{34}N_{2}O_{2}S\cdot0,1CH_{2}Cl_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	71,63	71,86
H	7,32	7,26
N	5,95	6,07

Ejemplo 64 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

121

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 16 horas una solución de (\pm)-cis-4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,771 mmol, preparada en el ejemplo 63) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,157 g, 0,771 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar la base libre del compuesto del título como una espuma blancuzca (0,079 g, 22%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 463 (M+H)^{+}; 461 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 25,21 (c 0,56, MeOH). C_{26}H_{30}N_{2}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	65,20	65,25
H	6,57	6,62
N	5,07	5,05

Ejemplo 65 Preparación de oxalato de (2S)-3-[(2S,4R)-4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

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122

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Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 16 horas una solución de (\pm)-trans-4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,771 mmol, preparada en el ejemplo 63) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,157 g, 0,771 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar el propanol del título como una espuma blancuzca (0,149 g, 42%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 139 a 142ºC (desc.). IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 463 (M+H)^{+}; 461 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 0 (c 0,51, MeOH). C_{28}H_{34}N_{2}O_{2}S\cdot0,2CH_{2}Cl_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	70,62	70,88
H	7,23	6,96
N	5,84	5,83

Ejemplo 66 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

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123

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Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 16 horas una solución de (\pm)-trans-4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,771 mmol, preparada en el ejemplo 63) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,157 g, 0,771 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar la base libre del compuesto del título del título como una espuma blancuzca (0,1401 g, 28%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 143 a 146ºC (desc.). IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 463 (M+H)^{+}; 461 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 11,80 (c 0,51, MeOH). C_{28}H_{34}N_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

\newpage

análisis:	calculado	hallado
C	65,20	64,82
H	6,57	6,26
N	5,07	4,93

Ejemplo 67 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2R,4R)-4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

124

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 6 horas una solución de (\pm)-cis-4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,771 mmol, preparada en el ejemplo 63) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,146 g, 0,771 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar la base libre del compuesto del título del título como una espuma blanca (0,151 g, 44%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (CHCl_{3}) 3482, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 449 (M+H)^{+}; 447 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -10,05 (c 0,60, MeOH). C_{27}H_{32}N_{2}O_{2}S\cdot1,1C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,1C_{4}H_{8}O_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	63,89	63,86
H	6,34	5,95
N	5,03	4,84

Ejemplo 68 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

125

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 6 horas una solución de (\pm)-cis-4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,771 mmol, preparada en el ejemplo 63) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,146 g, 0,771 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar la base libre del compuesto del título del título como una espuma blanca (0,156 g, 45%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (CHCl_{3}) 3482, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 449 (M+H)^{+}; 447 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 30,17 (c 0,53, MeOH). C_{27}H_{32}N_{2}O_{2}S\cdot0,2H_{2}O

\newpage

análisis:	calculado	hallado
C	71,71	71,52
H	7,22	7,61
N	6,19	6,09

Ejemplo 69 Preparación de oxalato de (2S)-3-[(2S,4R)-4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

126

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 6 horas una solución de (\pm)-trans-4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,771 mmol, preparada en el ejemplo 63) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,146 g, 0,771 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar la base libre del compuesto del título del título como una espuma blanca (0,149 g, 43%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 117 a 120ºC. IR (CHCl_{3}) 3482, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 449 (M+H)^{+}; 447 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 0 (c 0,47, MeOH). C_{27}H_{32}N_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	72,29	72,49
H	7,19	6,89
N	6,24	6,48

Ejemplo 70 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

127

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 6 horas una solución de (\pm)-trans-4-(4,6-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,771 mmol, preparada en el ejemplo 63) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,146 g, 0,771 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar la base libre del compuesto del título del título como una espuma blanca (0,092 g, 27%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 147 a 150ºC (desc.). IR (CHCl_{3}) 3482, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 449 (M+H)^{+}; 447 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 15,98 (c 0,50, MeOH). C_{27}H_{32}N_{2}O_{2}S

\newpage

análisis:	calculado	hallado
C	72,29	72,05
H	7,19	7,40
N	6,24	6,32

Ejemplo 71 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2R,4R)-4-(4,6-dimetoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

128

Preparación de N,N-dimetil-2-(2,4-dimetoxifenil)-2-hidroxitioacetamida

Se añadió a través de una cánula, durante un periodo de 10 min, 2,4-dimetoxibenzaldehído (15,00 g, 90,3 mmol) y N,N-dimetiltioformamida (7,69 ml, 90,3 mmol) disuelta en 55 ml de THF seco a una solución de diisopropilamida de litio (108 mmol) en 400 ml de THF seco enfriada a -78ºC. La mezcla de la reacción se agitó a -78ºC durante 30 min y después se calentó hasta 0ºC, y se inactivó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (450 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 1 l). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. Después, el residuo se recristalizó en EtOAc/hexanos para dar el compuesto intermedio del título como un sólido de color tostado (12,9 g, 50%). IR (CHCl_{3}) 3250 (a) cm^{-1}. FDMS m/e = 255 (M^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,02 (s, 3H).

Preparación de 4,6-dimetoxi-2-dimetilaminobenzo[b]tiofeno

Se disolvió N,N-dimetil-2-(2,4-dimetoxifenil)-2-hidroxitioacetamida (12,0 g, 47,0 mmol) en reactivo de Eaton (P_{2}O_{5}/MeSO_{3}H, relación ponderal de 7,5%) (80 ml). La mezcla de la reacción se calentó a 80ºC y se agitó durante 1 h y 20 min. La reacción se inactivó vertiendo lentamente la mezcla de la reacción en NaOH 5,0N (280 ml) enfriado (0ºC). La mezcla se extrajo (3 x 750 ml) con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron después sobre MgSO_{4}, se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía de media presión (gel de sílice, EtO_{2}/hexanos al 8%) para dar el compuesto intermedio del título como un aceite amarillo claro (2,34 g, 21%). IR (CHCl_{3}) 1369, 958 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 238 (M+H^{+})^{+} (pico de base); 223 (M-CH_{2})^{+}; 207 (M-2CH_{2})^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 6,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,05 (s a, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,94 (s, 6H).

Preparación de 4,6-dimetoxitianaften-2-ona

Se disolvió 4,6-dimetoxi-2-dimetilaminobenzo[b]tiofeno (2,32 g, 9,76 mmol) en una mezcla 1:1 de THF/HCl 1,0N (70 ml). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente y se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de la reacción se enfrió después hasta temperatura ambiente y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 125 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar el compuesto intermedio del título como un sólido blanco (2,05 g, rendimiento cuantitativo). Pf 135 a 137ºC. IR (CHCl_{3}) 1716 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 211 (M+H)^{+}; 183 (M-27)^{+} (pico de base).

Preparación de 4,6-dimetoxibenzo[b]tiofeno

Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio 1,0M en tolueno (10,5 ml, 10,5 mmol) a 0ºC a una solución de 4,6-dimetoxitianaften-2-ona (2,01 g, 9,57 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La solución se agitó a 0ºC durante 15 minutos. La reacción se inactivó con HCl conc. (60 ml). Esta mezcla se agitó después vigorosamente durante 1 h. Las fases se secaron, y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de media presión (100% hexanos) para dar el compuesto intermedio del título como un sólido blanco (1,10 g, 59%). Pf 78 a 80ºC. IR (CHCl_{3}) 1149, 1046 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 195 (M+H)^{+}.

Preparación de N-t-butoxicarbonil-4-(4,6-dimetoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol

Esquema IA, etapa A: Se añadió n-BuLi 1,6M en hexanos (3,80 ml, 6,07 mmol) a una solución de 4,6-dimetoxibenzo[b]tiofeno (1,07 g, 5,52 mmol) en THF seco (30 ml) a -78ºC. La solución se agitó a -78ºC durante 45 min. Se añadió a través de una cánula a -78ºC N-t-butoxicarbonil-2-metil-4-piperidona (1,18 g, 5,52 mmol) disuelta en THF (7 ml). Se dejo que la mezcla de la reacción se calentara hasta temperatura ambiente a lo largo de 16 h. Después, la reacción se inactivó con 65 ml de una solución saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron después sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos al 20%) para dar el compuesto intermedio del título como una espuma amarilla (0,590 g, 26%). IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a) cm^{-1}. IR (CHCl_{3}) 3350 (a), 1680 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 408 (M+H^{+})^{+}; 390 (M-H_{2}O)^{+}; 334 (M-74)^{+} (pico de base); 466 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,17 (s, 1H), 6,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,43 (m a, 1H), 3,97-4,00 (m a, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,33 (t a, 1H), 2,15 (dd, J = 14,7, 6,8 Hz, 1H), 1,89-2,05 (m, 3H), 1,47 (s, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,37 (d, J = 7,3 Hz, 3H).

Preparación de (\pm)-cis-4-(4,6-dimetoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 4,5 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-(4,6-dimetoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol (1,23 g, 3,03 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10,5 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 1 h y 30 min. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (60 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 125 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 1,02 g de olefinas regioisoméricas brutas. Se añadió Pd/C al 10% (1,10 g) a una solución de las olefinas brutas (1,02 g) en una mezcla 3:1 de etanol (23 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (8 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 2,5 días. Después se filtró la suspensión negra a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Después se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre 4 y 5%] para dar el compuesto intermedio del título como un semisólido amarillo (0,276 g, 31%). EM de pulverización iónica 292 (M+H)^{+}.

Preparación de (\pm)-trans-4-(4,6-dimetoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 4,5 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-(4,6-dimetoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol (1,23 g, 3,03 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10,5 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 1 h y 30 min. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (60 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 125 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 1,02 g de olefinas regioisoméricas brutas. Se añadió Pd/C al 10% (1,10 g) a una solución de las olefinas brutas (1,02 g) en una mezcla 3:1 de etanol (23 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (8 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 2,5 días. Después se filtró la suspensión negra a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Después se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre 4 y 5%] para dar el compuesto intermedio del título como un semisólido amarillo (0,102 g, 12%). EM de pulverización iónica 292 (M+H)^{+}

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 18 horas una solución de (\pm)-cis-4-(4,6-dimetoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,203 g, 0,697 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,142 g, 0,697 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%] para dar la base libre del compuesto final del título como una espuma blanca (0,117 g, 34%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 117 a 121ºC (desc). IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 495 (M+H)^{+}; 493 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -3,51 (c 0,57, MeOH). C_{28}H_{34}N_{2}O_{4}S\cdot0,1CH_{2}Cl_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	67,08	66,73
H	6,85	6,84
N	5,57	5,48

Ejemplo 72 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(4,6-dimetoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

129

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 18 horas una solución de (\pm)-cis-4-(4,6-dimetoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,203 g, 0,697 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,142 g, 0,697 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%] para dar la base libre del compuesto final del título como una espuma blanca (0,127 g, 37%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 142 a 145ºC (desc). IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 495 (M+H)^{+}; 493 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 21,99 (c 0,45, MeOH). C_{28}H_{34}N_{2}O_{4}S

análisis:	calculado	hallado
C	67,99	67,99
H	6,93	7,17
N	5,66	5,57

Ejemplo 73 Preparación de oxalato de (2S)-3-[(2S,4R)-4-(4,6-dimetoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

130

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 24 horas una solución de (\pm)-trans-4-(4,6-dimetoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,091 g, 0,313 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,064 g, 0,313 mmol) en MeOH (5 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%] para dar la base libre del compuesto final del título como una espuma blanca (0,056 g, 36%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. EM de pulverización iónica 495 (M+H)^{+}. C_{28}H_{34}N_{2}O_{4}S\cdot0,2CH_{2}Cl_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	66,20	66,28
H	6,78	6,83
N	5,48	5,60

Ejemplo 74 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(4,6-dimetoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

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Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 24 horas una solución de (\pm)-trans-4-(4,6-dimetoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,091 g, 0,313 mmol, preparada en el ejemplo 71) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,064 g, 0,313 mmol) en MeOH (5 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%] para dar la base libre del compuesto final del título como una espuma blanca (0,077 g, 49%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 495 (M+H)^{+}; 493 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 11,01 (c 0,36, MeOH). C_{28}H_{34}N_{2}O_{4}S\cdot0,2CH_{2}Cl_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	66,20	66,25
H	6,78	6,88
N	5,48	5,48

Ejemplo 75 Preparación de oxalato de (2S)-3-[4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

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Preparación de dietilacetal de 4-fluorobencenotioacetaldehído

El compuesto intermedio del título se preparó en un rendimiento de 95% en bruto a partir de 4-fluorobencenotiol de forma análoga al procedimiento de S.L. Graham y col., J. Med. Chem. 1989, 32, 2548 a 2554.

Preparación de 5-fluorobenzo[b]tiofeno

Se calentó a reflujo una suspensión de amberlyst-15 (19,0 g) en 1,1,2-tricloroetano (285 ml). Se eliminaron aproximadamente 30 ml de destilado húmedo (de aspecto turbio) a través de una trampa Dean-Stark. Se disolvió dietilacetal de 4-fluorobencenotioacetaldehído (19,0 g, 77,8 mmol) en 1,1,2-tricloroetano (95 ml) y se añadió gota a gota al suspensión a reflujo a lo largo de un periodo de 1 h y 15 min. Se retiró el destilado a un ritmo aproximado de 0,5 ml/min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró con aclarado de CH_{2}Cl_{2}. Se concentraron el filtrado y el líquido de lavado, y el residuo se purificó mediante cromatografía de media presión para dar el compuesto intermedio del título como un aceite incoloro (2,81 g, 24%). EM de pulverización iónica 211 (M+CH_{3}COO)^{-}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,78 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,09 (dt, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H).

Preparación de 4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina

Esquema IA, etapas A y B: Se añadió n-BuLi 1,6M en hexanos (2,26 ml, 3,61 mmol) a una solución de 5-fluorobenzo[b]tiofeno (0,500 g, 3,29 mmol) en THF seco (15 ml) a -78ºC. La solución se agitó a -78ºC durante 45 min. Se añadió a través de una cánula a -78ºC N-t-butoxicarbonil-4-piperidona (0,768 g, 3,94 mmol) disuelta en THF (7 ml). Se dejó que la mezcla de la reacción se calentara lentamente hasta -30ºC a lo largo de 2 h. La reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (50 ml). La mezcla se extrajo después con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró para dar un alcohol terciario intermedio bruto (1,29 g). Se añadieron 5 ml de ácido trifluoroacético a una solución del alcohol terciario intermedio bruto (1,29 g, 3,67 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (11 ml) a 0ºC. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 2,5 h. Después, la reacción se inactivó a 0ºC con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (65 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 125 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar el compuesto intermedio del título como un sólido blancuzco (0,450 g, 59%). IR (CHCl_{3}) 1445 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 234 (M+H)^{+}.

Preparación de 4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-piperidina

Esquema IA, etapa C: Se añadió Pd/C al 10% (0,450 g) a una solución de 4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina (0,440 g, 1,89 mmol) en una mezcla 3:1 de etanol (15 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (5 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 20 h. Después se filtró la suspensión negra a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 6%] para dar el compuesto intermedio del título como un sólido blanco (0,270 g, 61%). IR (CHCl_{3}) 1446 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 236 (M+H)^{+}.

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 18 horas una solución de 4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-piperidina (0,100 g, 0,425 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,086 g, 0,425 mmol) en MeOH (5 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar la base libre del compuesto final del título como una espuma blanca (0,145 g, 79%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a), 1247 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 439 (M+H)^{+}; 437 (M-H)^{-}; [\alpha]_{D} = 0 (c 0,40, MeOH). C_{25}H_{27}FN_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	68,47	68,64
H	6,21	6,35
N	6,39	6,39

Ejemplo 76 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2R,4R)-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

133

Preparación de N-t-butoxicarbonil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol

Esquema IA, etapa A: Se añadió n-BuLi 1,6M en hexanos (10,1 ml, 16,2 mmol) a una solución de 5-fluorobenzo[b]tiofeno (2,25 g, 14,8 mmol, preparado en el ejemplo 75) en THF seco (65 ml) a -78ºC. La solución se agitó a -78ºC durante 45 min. Se añadió a través de una cánula a -78ºC N-t-butoxicarbonil-2-metil-4-piperidona (3,15 g, 14,8 mmol) disuelta en THF (15 ml). La mezcla de la reacción se agitó a -78ºC durante 4 h. La mezcla de la reacción se calentó lentamente hasta -50ºC a lo largo de 19 h. Después, la reacción se inactivó con 130 ml de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de media presión (gel de sílice, EtO_{2}/hexanos a entre el 25 y 30%) para dar el compuesto intermedio del título como un sólido blanco (2,64 g, 49%). IR (CHCl_{3}) 1680, 1418, 1161 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 366 (M+H)^{+}; 424 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}.

Preparación de (\pm)-cis-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol (2,63 g, 7,19 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (22 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 1 h y 30 min. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (130 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 250 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 1,82 g de olefinas regioisoméricas brutas. Se añadió Pd/C al 10% (1,85 g) a una solución de las olefinas brutas (1,82 g) en una mezcla 3:1 de etanol (54 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (18 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 16 h. Después se filtró la suspensión negra a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 5,5%] para dar el compuesto intermedio del título como un sólido blanco (0,692 g, 39%). IR (CHCl_{3}) 1446 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 250 (M+H)^{+}.

Preparación de (\pm)-trans-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol (2,63 g, 7,19 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (22 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 1 h y 30 min. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (130 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 250 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 1,82 g de olefinas regioisoméricas brutas. Se añadió Pd/C al 10% (1,85 g) a una solución de las olefinas brutas (1,82 g) en una mezcla 3:1 de etanol (54 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (18 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 16 h. Después se filtró la suspensión negra a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 5,5%] para dar el compuesto intermedio del título como un sólido blanco (0,438 g, 24%). IR (CHCl_{3}) 1445 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 250 (M+H)^{+}.

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 20 horas una solución de (\pm)-cis-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,802 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,163 g, 0,802 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 1 y 1,5%] para proporcionar la base libre del compuesto final del título como una espuma blanca (0,156 g, 43%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a), 1246 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 453 (M+H)^{+}; 451 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -8,61 (c 0,47, MeOH). C_{26}H_{29}FN_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	69,00	69,30
H	6,46	6,53
N	6,19	6,25

Ejemplo 77 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

134

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 20 horas una solución de (\pm)-cis-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,802 mmol, preparada en el ejemplo 76) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,163 g, 0,802 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 1 y 1,5%] para proporcionar la base libre del compuesto final del título como una espuma blanca (0,165 g, 45%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a), 1246 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 453 (M+H)^{+}; 451 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 30,27 (c 0,46, MeOH). C_{26}H_{29}FN_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	69,00	69,27
H	6,46	6,70
N	6,19	6,35

Ejemplo 78 Preparación de oxalato de (2S)-3-[(2S,4R)-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

135

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 22 horas una solución de (\pm)-trans-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,802 mmol, preparada en el ejemplo 76) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,163 g, 0,802 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 1 y 1,5%] para proporcionar la base libre del compuesto final del título como una espuma blanca (0,159 g, 44%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a), 1246 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 453 (M+H)^{+}; 451 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 0 (c 0,42, MeOH). C_{26}H_{29}FN_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	69,00	69,30
H	6,46	6,21
N	6,19	6,42

Ejemplo 79 Preparación de (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

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136

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Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 22 horas una solución de (\pm)-trans-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,802 mmol, preparada en el ejemplo 76) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,163 g, 0,802 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 1 y 1,5%] para proporcionar la base libre del compuesto final del título como una espuma blanca (0,163 g, 45%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a), 1246 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 453 (M+H)^{+}; 451 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 13,84 (c 0,58, MeOH). C_{25}H_{27}FN_{2}O_{2}S\cdot2H_{2}O

análisis:	calculado	hallado
C	68,45	68,45
H	6,50	6,88
N	6,14	6,12

Ejemplo 80 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2R,4R)-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

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137

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 24 horas una solución de (\pm)-cis-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,802 mmol, preparada en el ejemplo 76) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,152 g, 0,802 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 1 y 1,5%] para proporcionar la base libre del compuesto del título como una espuma blanca (0,123 g, 35%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (CHCl_{3}) 3482, 3350 (a), 1244 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 439 (M+H)^{+}; 437 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -19,35 (c 0,31, MeOH). C_{25}H_{27}FN_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

\newpage

análisis:	calculado	hallado
C	61,35	61,06
H	5,53	5,46
N	5,30	5,35

Ejemplo 81 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

138

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Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 24 horas una solución de (\pm)-cis-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,802 mmol, preparada en el ejemplo 76) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,152 g, 0,802 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 1 y 1,5%] para proporcionar la base libre del compuesto final del título como una espuma blanca (0,098 g, 28%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (CHCl_{3}) 3482, 3350 (a), 1243 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 439 (M+H)^{+}; 437 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 38,30 (c 0,47, MeOH). C_{25}H_{27}FN_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,2H_{2}O\cdot0,3C_{4}H_{8}O_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	60,63	60,30
H	5,74	5,78
N	5,01	5,18

Ejemplo 82 Preparación de oxalato de (2S)-3-[(2S,4R)-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

139

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 16 horas una solución de (\pm)-trans-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,802 mmol, preparada en el ejemplo 76) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,152 g, 0,802 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 1 y 1,5%] para proporcionar la base libre del compuesto final del título como una espuma blanca (0,118 g, 34%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (CHCl_{3}) 3482, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 439 (M+H)^{+}; 437 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} (oxalato) = 0 (c 0,45, DMSO). C_{25}H_{27}FN_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	61,35	61,73
H	5,53	5,52
N	5,30	5,46

Ejemplo 83 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

140

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 16 horas una solución de (\pm)-trans-4-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,802 mmol, preparada en 102) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,152 g, 0,802 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 1 y 1,5%] para proporcionar la base libre del compuesto del título como una espuma blanca (0,112 g, 32%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (CHCl_{3}) 3482, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 439 (M+H)^{+}; 437 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 11,32 (c 0,53, MeOH). C_{25}H_{27}FN_{2}O_{2}S\cdot0,6 CH_{2}Cl_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	62,81	62,82
H	5,81	5,68
N	5,72	5,89

Ejemplo 84 Preparación de oxalato de (2S)-3-[4-(8-metoxinaft-2-il)piperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

141

Preparación de 7-bromo-1-tetralona

142

Se añadió gota a gota 1-tetralona (27,1 ml, 200 mmol) a cloruro de aluminio (66,7 g, 500 mmol) mientras se agitaba con la ayuda de un agitador mecánico a lo largo de un periodo de 7 min. Se añadió bromo (12,4 ml, 240 mmol) a la mezcla alquitranada a lo largo de un periodo de 20 min. Después se calentó esta mezcla hasta 80ºC durante 5 min. La mezcla caliente se vertió después en un baño que contenía hielo (600 g) y HCl conc. (80 ml). Esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron después sobre MgSO_{4}, se concentraron, y el residuo se purificó usando cromatografía de media presión (gel de sílice, terc-butil metil éter/heptano al 10%) para dar el compuesto intermedio del título como un sólido naranja (16,50 g, 37%). IR (CHCl_{3}) 1685 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 225 (M+H)^{+}

Preparación de 7-bromo-1-naftol

143

Se hizo burbujear HCl gaseoso en una solución de 7-bromo-1-tetralona (16,5 g, 73,3 mmol) en 750 ml de Et_{2}O enfriada hasta -7ºC durante 2 min. Después se añadió gota a gota a lo largo de un periodo de 3 h bromo (3,78 ml, 73,3 mmol) diluido con 33 ml de una mezcla 10:1 de CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O. La reacción se inactivó con H_{2}O (200 ml). Las fases se separaron, y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para producir 22,0 g (72,4 mmol) de la dibromo tetralona intermedia. Se añadió cloruro de litio (6,14 g, 145 mmol) al producto intermedio disuelto en DMF (150 ml), y la solución se calentó a reflujo durante 2 h. la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó con HCl 1,0N (250 ml). La mezcla se extrajo con Et_{2}O (1 x 150, 1 x 75, 1 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con (1 x 100 ml) con una solución de cloruro de litio al 10% y después se agitó vigorosamente con carbono decolorante (8,00 g). La suspensión se filtró sobre un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con Et_{2}O. El filtrado se concentró y el residuo se dividió entre NaOH 3,0N (40 ml) y heptano (80 ml). Se separaron las fases. La fase acuosa se acidificó hasta un pH = 1 con HCl conc. en presencia de CH_{2}Cl_{2} (80 ml). Las fases se dividieron y se añadió heptano (80 ml) a la fase orgánica. Después se añadió heptano para aumentar el volumen hasta 160 ml. Esto se repitió dos veces. Se formó entonces una suspensión que se mantuvo en el refrigerador durante toda la noche. Después se filtró la suspensión, y el precipitado se lavó con heptano frío. El precipitado se secó en un horno de vacío a 45ºC sobre P_{2}O_{5} durante 2 h para dar el compuesto intermedio del título como un sólido marrón (8,89 g, 55%). IR (CHCl_{3}) 3595, 3275 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 221 (M-H)^{-}

Preparación de 7-bromo-1-metoxinaftaleno

144

Se calentó a reflujo durante 2 h y 45 min una suspensión de 7-bromo-1-naftol (8,89 g, 39,9 mmol), carbonato potásico (8,26 g, 59,8 mmol), sulfato de dimetilo (5,66 ml, 59,8 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0,085 g, 0,264 mmol) en acetonitrilo (160 ml). La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se le añadió agua (200 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 100, 1 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron (1 x 40 ml) con una solución saturada de NaHCO_{3}, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de media presión (100% hexanos) para dar el compuesto intermedio del título como un aceite amarillo (8,42 g, 89%). FDMS m/e = 236 M^{+}.

Preparación de N-t-butoxicarbonil-4-(8-metoxinaft-2-il)-4-piperidinol

145

Esquema I, etapa A: Se añadió n-BuLi 1,6M en hexanos (4,35 ml, 6,96 mmol) a una solución de 7-bromo-1-metoxinaftaleno (1,50 g, 6,33 mmol) en THF seco (30 ml) a -78ºC. La solución se agitó a -78ºC durante 15 min. Se añadió a través de una cánula a -78ºC N-t-butoxicarbonil-4-piperidona (1,51 g, 7,59 mmol) disuelta en THF (10 ml). La mezcla de la reacción se agitó a -78ºC durante 2,5 h. Después, la reacción se inactivó con 30 ml de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron después sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos al 25%) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (1,42 g, 63%). IR (CHCl_{3}) 3350 (a), 1681 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 358 (M+H)^{+}; 240 (M-117(-(Boc+H_{2}O)))^{+}; 430 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 6,81 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,03-4,06 (m a, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,29 (dt a, J = 13,0, 2,4 Hz, 2H), 2,12 (dt, J = 13,0, 4,9 Hz, 2H), 1,79-1,83 (m a, 2H), 1,61 (s a, 1H), 1,48 (s, 9H).

Preparación de 4-(8-metoxinaft-2-il)piperidina

146

Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 5 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-(8-metoxinaft-2-il)-4-piperidinol (1,42 g, 3,97 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (12 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 2 h. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (70 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 0,980 g de olefinas regioisoméricas brutas. Se añadió Pd/C al 10% (0,250 g) a una solución de las olefinas brutas (0,980 g) en una mezcla 3:1 de etanol (30 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (10 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 16 h. Después se filtró la suspensión negra sobre un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 6%] para dar el compuesto intermedio del título como un sólido blanco (0,508 g, 53%). EM de pulverización iónica 242 (M+H)^{+}.

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 16 h una solución de 4-(8-metoxinaft-2-il)piperidina (0,100 g, 0,414 mmol, preparada anteriormente) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,084 g, 0,414 mmol) en MeOH (5 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,130 g, 71%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 136 a 139ºC. IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 445 (M+H)^{+}; 443 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 0 (c 0,48, MeOH). C_{28}H_{32}N_{2}O_{3}\cdot0,8C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,2H_{2}O

análisis:	calculado	hallado
C	68,58	68,53
H	6,60	6,49
N	5,33	5,33

Ejemplo 85 Preparación de oxalato de (2S)-3-[(2R,4R)-4-8-metoxinaft-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

147

Preparación de N-t-butoxicarbonil-4-(8-metoxinaft-2-il)-2-metil-4-piperidinol

Esquema I, etapa A: Se añadió n-BuLi 1,6M en hexanos (17,1 ml, 27,4 mmol) a una solución de 7-bromo-1-metoxinaftaleno (6,50 g, 27,4 mmol, preparado en el ejemplo 84) en THF seco (140 ml) a -78ºC. La solución se agitó a -78ºC durante 45 min. Se añadió a través de una cánula a -78ºC N-t-butoxicarbonil-2-metil-4-piperidona (5,85 g, 27,4 mmol) disuelta en THF (25 ml). La mezcla de la reacción se agitó a -78ºC durante 5 h. Después, la reacción se inactivó con 140 ml de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron después sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de media presión (gel de sílice, EtOAc/hexanos al 25%) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (6,06 g, 60%). IR (CHCl_{3}) 3350 (a), 1680 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 371 (M+H)^{+}; 254 (M-117(-(Boc+H_{2}O)))^{+}(pico de base). 430 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}.

Preparación de (\pm)-cis-4-(8-metoxinaft-2-il)-2-metilpiperidina

Esquema I, etapas B y C: Se añadieron 21 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-(8-metoxinaft-2-il)-2-metil-4-piperidinol (6,06 g, 16,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (49 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 1,5 h. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (280 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 4,02 g de olefinas regioisoméricas brutas. Se añadió Pd/C al 10% (1,50 g) a una solución de las olefinas brutas (4,02 g) en una mezcla 3:1 de etanol (120 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (40 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 16 h. Después se filtró la suspensión negra a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía de media presión [gel de sílice, (NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 4 y 6%] para dar (\pm)-cis-4-(8-metoxinaft-2-il)-2-metilpiperidina como un aceite marrón (1,86 g, 45%). EM de pulverización iónica 256 (M+H)^{+}.

Preparación de (\pm)-trans-4-(8-metoxinaft-2-il)-2-metilpiperidina

Esquema I, etapas B y C: Se añadieron 21 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-(8-metoxinaft-2-il)-2-metil-4-piperidinol (6,06 g, 16,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (49 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 1,5 h. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (280 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 4,02 g de olefinas regioisoméricas brutas. Se añadió Pd/C al 10% (1,50 g) a una solución de las olefinas brutas (4,02 g) en una mezcla 3:1 de etanol (120 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (40 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 16 h. Después se filtró la suspensión negra a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía de media presión [gel de sílice, (NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 4 y 6%] para dar (\pm)-trans-4-(8-metoxinaft-2-il)-2-metilpiperidina como un sólido marrón (0,984 g, 24%). EM de pulverización iónica 256 (M+H)^{+}.

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 20 horas una solución de (\pm)-cis-4-(8-metoxinaft-2-il)-2-metilpiperidina (1,30 g, 5,09 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (1,030 g, 5,09 mmol) en MeOH (65 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%] para dar la base libre del compuesto final del título como una espuma blancuzca (0,829 g, 36%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (KBr) 3399, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 459 (M+H)^{+};
457 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 0 (c 0,35, MeOH). C_{29}H_{34}N_{2}O_{3}

\newpage

análisis:	calculado	hallado
C	75,95	76,19
H	7,47	7,37
N	6,11	6,27

Ejemplo 86 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-(3)-[(2S,4S)-4-(8-metoxinaft-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

148

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 16 horas una solución de (\pm)-cis-4-(8-metoxinaft-2-il)-2-metilpiperidina (0,120 g, 0,468 mmol, preparada en el ejemplo 85) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,095 g, 0,468 mmol) en MeOH (6 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%] para dar la base libre del compuesto final del título como una espuma blancuzca (0,076 g, 35%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (KBr) 3402, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 459 (M+H)^{+}; 457 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 25,48 (c 0,47, MeOH). C_{29}H_{34}N_{2}O_{3}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,2C_{4}H_{8}O_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	67,45	67,25
H	6,69	6,88
N	4,95	4,97

Ejemplo 87 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2S,4R)-4-(8-metoxinaft-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

149

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 24 horas una solución de (\pm)-trans-4-(8-metoxinaft-2-il)-2-metilpiperidina (0,700 g, 2,74 mmol, ejemplo 85) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,557 g, 2,74 mmol) en MeOH (35 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%] para dar la base libre del compuesto final del título como una espuma de color verde claro (0,414 g, 33%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 459 (M+H)^{+}; 457 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -4,13 (c 0,48, MeOH). C_{29}H_{34}N_{2}O_{3}\cdot0,3CH_{2}Cl_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	72,70	72,81
H	7,20	7,33
N	5,79	6,11

Ejemplo 88 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(8-metoxinaft-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

150

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 24 horas una solución de (\pm)-trans-4-(8-metoxinaft-2-il)-2-metilpiperidina (0,700 g, 2,74 mmol, ejemplo 85) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,557 g, 2,74 mmol) en MeOH (35 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%] para dar la base libre del compuesto final del título como una espuma de color verde claro (0,579 g, 46%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 459 (M+H)^{+}; 457 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 12,00 (c 0,50, MeOH). C_{29}H_{34}N_{2}O_{3}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	67,87	68,13
H	6,61	6,87
N	5,11	4,97

Ejemplo 89 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-1-(1H-2-carboxamidoindol-4-il)oxi-3-[4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-2-propanol

151

Preparación de N-t-butoxicarbonil-4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-4-piperidinol

Esquema IA, etapa A: Se añadió n-BuLi 1,6M en hexanos (9,08 ml, 14,5 mmol) a una solución de 4- y 6-fluorobenzo[b]tiofeno (1,70 g, 11,2 mmol) en THF seco (50 ml) a -78ºC. La solución se agitó a -78ºC durante 35 min. Se añadió a través de una cánula a -78ºC N-t-butoxicarbonil-4-piperidona (2,67 g, 15,6 mmol) disuelta en THF (10 ml). La mezcla de la reacción se mantuvo a -78ºC durante 1,5 h, y después se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente. Después, la reacción se inactivó con 150 ml de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de media presión (gel de sílice, EtO_{2}/hexanos al 20%) para dar el compuesto intermedio del título como una espuma blanca (2,24 g, 57%). Pf 48 a 51ºC. IR (CHCl_{3}) 3350 (a), 1682, 1250 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 352 (M+H)^{+}; 234 (M-(BOC+H_{2}O))^{+}; 278 (M-73)^{+} (pico de base), 410 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}.

Preparación de 4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina

Esquema IA, etapa B: Se añadieron 9 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-4-piperidinol (2,14 g, 6,10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (21 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 1,5 h. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (100 ml). La mezcla se extrajo con MeOH en CH_{2}Cl_{2} al 10% (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar el compuesto intermedio del título como un sólido blancuzco (1,25 g, 88%). Pf 155 a 157ºC. IR (KBr) 3450 (a), 1248 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 234 (M+H)^{+}.

Preparación de 4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)piperidina

Esquema IA, etapa C: Se añadió Pd/C al 10% (0,900 g) a una solución de 4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina (0,850 g, 3,64 mmol) en una mezcla 3:1 de etanol (30 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (10 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 1 día. Después se filtró la suspensión negra sobre un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto intermedio del título como un sólido blanco (0,735 g, 86%). Pf 115 a 120ºC. IR (KBr) 3350 (a), 1247 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 236 (M+H)^{+}.

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 9 horas una solución de 4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,100 g, 0,425 mmol, preparada anteriormente) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol-2-carboxamida (0,099 g, 0,425 mmol) en MeOH (5 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 5%] para dar la base libre del compuesto final del título como un sólido blanco (0,156 g, 79%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 138 a 141ºC (desc.). IR (KBr) 3300 (a), 1657 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 468 (M+H)^{+}; 466 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 5,73 (c 0,35, MeOH). C_{25}H_{26}FN_{3}O_{3}S

análisis:	calculado	hallado
C	64,22	64,04
H	5,61	5,67
N	8,99	8,84

Ejemplo 90 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2R,4R)-4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

152

Preparación de N-t-butoxicarbonil-4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol

Esquema IA, etapa A: Se añadió n-BuLi 1,6M en hexanos (56,4 ml, 90,2 mmol) a una solución de 4- y 6-fluorobenzo[b]tiofeno (12,4 g, 81,7 mmol) en THF seco (415 ml) a -78ºC. La solución se agitó a -78ºC durante 1,5 h. Se añadió a través de una cánula a -78ºC N-t-butoxicarbonil-2-metil-4-piperidona (15,7 g, 73,5 mmol) disuelta en THF (40 ml). La mezcla de la reacción se agitó a -78ºC durante 4 h. Después, la reacción se inactivó con 300 ml de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron después sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de media presión (EtOAc/hexanos al 15%) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (19,12 g, 71%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,61 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,06 (dt, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 4,44 (m a, 1H), 3,99-4,03 (m a, 1H), 3,30-3,38 (m a, 1H), 2,16 (dd, J = 14,2, 6,8 Hz, 1H), 1,89-2,05 (m, 3H), 1,60 (s a, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,3 Hz, 3H).

Preparación de (\pm)-cis-4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 27 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol (7,14 g, 19,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (63 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 2 h. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (350 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 4,48 g de olefinas regioisoméricas brutas. Se añadió Pd/C al 10% (4,50 g) a una solución de las olefinas brutas (4,48 g) en una mezcla 3:1 de etanol (150 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (50 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 15 h. Después se filtró la suspensión negra sobre un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía de media presión [gel de sílice (NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 5%] para dar el compuesto intermedio del título como un sólido marrón (1,87 g, 38%). Pf 34 a 37ºC. IR (KBr) 3400 (a), 3235, 1237 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 250 (M+H)^{+}.

Preparación de (\pm)-trans-4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 27 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol (7,14 g, 19,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (63 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 2 h. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (350 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 4,48 g de olefinas regioisoméricas brutas. Se añadió Pd/C al 10% (4,50 g) a una solución de las olefinas brutas (4,48 g) en una mezcla 3:1 de etanol (150 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (50 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 15 h. Después se filtró la suspensión negra sobre un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía de media presión [gel de sílice, (NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 5%] para dar el compuesto intermedio del título como un sólido marrón (1,20 g, 25%). IR (CHCl_{3}) 1251 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 250 (M+H)^{+}.

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 23 horas una solución de (\pm)-cis-4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,802 mmol) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,152 g, 0,802 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para proporcionar la base libre del compuesto final del título como una espuma blanca (0,166 g, 47%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (KBr) 3407, 3300 (a), 1246 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 439 (M+H)^{+}; 437 (M-H)^{-}; 497 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = -11,49 (c 0,52, MeOH). C_{25}H_{27}FN_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	61,35	61,49
H	5,53	5,51
N	5,30	5,36

Ejemplo 91 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

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153

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 23 horas una solución de (\pm)-cis-4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,802 mmol, preparada en el ejemplo 90) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,152 g, 0,802 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para proporcionar la base libre del compuesto final del título como una espuma blanca (0,123 g, 35%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (KBr) 3405, 3300 (a), 1246 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 439 (M+H)^{+}; 437 (M-H)^{-}; 497 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = 27,71 (c 0,43, MeOH). C_{25}H_{27}FN_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

\newpage

análisis:	calculado	hallado
C	61,35	61,47
H	5,53	5,75
N	5,30	5,17

Ejemplo 92 Preparación de oxalato de (2S)-3-[(2S,4R)-4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

154

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 20 horas una solución de (\pm)-trans-4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,194 g, 0,779 mmol, preparada en el ejemplo 90) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,147 g, 0,779 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar la base libre del compuesto del título como una espuma blanca (0,142 g, 41%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 113 a 116ºC. IR (KBr) 3405, 3300 (a), 1246 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 439 (M+H)^{+}; 437 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 0 (c 0,56, MeOH). C_{25}H_{27}FN_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	61,35	61,07
H	5,53	5,27
N	5,30	5,22

Ejemplo 93 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

155

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 20 horas una solución de (\pm)-trans-4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,194 g, 0,779 mmol, preparada en el ejemplo 90) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,147 g, 0,779 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar la base libre del compuesto del título como una espuma blanca (0,150 g, 44%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 107 a 110ºC. IR (KBr) 3408, 3300 (a), 1246 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 439 (M+H)^{+}; 437 (M-H)^{-}; 497 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = 14,79 (c 0,54, MeOH). C_{25}H_{27}FN_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

\newpage

análisis:	calculado	hallado
C	61,35	61,30
H	5,53	5,58
N	5,30	5,18

Ejemplo 94 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-3-[4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)piperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

156

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 9 horas una solución de 4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,100 g, 0,425 mmol, preparada en el ejemplo 89) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,086 g, 0,425 mmol) en MeOH (5 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{4}OH 10% conc. en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar la base libre del compuesto del título como una espuma verde (0,159 g, 85%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a), 1249 cm^{-1}.EM de pulverización iónica 439 (M+H)^{+}; 437 (M-H)^{-}; 497 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = 7,80 (c 0,51, MeOH). C_{25}H_{27}FN_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	61,35	61,10
H	5,53	5,72
N	5,30	5,08

Ejemplo 95 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-3-[(2R,4R)-4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

157

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 21 horas una solución de (\pm)-cis-4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,802 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,163 g, 0,802 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 2%] para dar la base libre del compuesto final del título como una espuma blanquecina (0,154 g, 42%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a), 1249 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 453 (M+H)^{+}; 451 (M-H)^{-}; 511 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = -7,45 (c 0,54, MeOH). C_{26}H_{29}FN_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

\newpage

análisis:	calculado	hallado
C	61,98	62,05
H	5,76	5,69
N	5,16	5,45

Ejemplo 96 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

158

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 21 horas una solución de (\pm)-cis-4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,802 mmol, preparada en el ejemplo 90) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,163 g, 0,802 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 2%] para dar la base libre del compuesto final del título como una espuma blanquecina (0,141 g, 39%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 105 a 108ºC (desc.). IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a), 1250 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 453 (M+H)^{+}; 451 (M-H)^{-}; 511 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = 27,86 (c 0,36, MeOH). C_{26}H_{29}FN_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	69,00	69,23
H	6,46	6,63
N	6,19	6,14

Ejemplo 97 Preparación de oxalato de (2S)-3-[(2S,4R)-4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

159

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 20 horas una solución de (\pm)-trans-4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,802 mmol, preparada en el ejemplo 90) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,163 g, 0,802 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar la base libre del compuesto final del título como una espuma blanca (0,174 g, 48%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a), 1249 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 453 (M+H)^{+}; 451 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 0 (c 0,48, MeOH). C_{26}H_{29}FN_{2}O_{2}S\cdot0,1CH_{2}Cl_{2}

\newpage

análisis:	calculado	hallado
C	67,99	68,09
H	6,38	6,57
N	6,08	5,84

Ejemplo 98 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

160

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 20 horas una solución de (\pm)-trans-4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,802 mmol, preparada en el ejemplo 90) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,163 g, 0,802 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar la base libre del compuesto final del título como una espuma blanca (0,158 g, 43%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a), 1250 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 453 (M+H)^{+}; 451 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 11,95 (c 0,50, MeOH). C_{26}H_{29}FN_{2}O_{2}S\cdot0,1CH_{2}Cl_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	67,99	68,27
H	6,38	6,41
N	6,08	6,14

Ejemplo 99 Preparación de oxalato de (2S)-1-(1H-2-carboxamidoindol-4-il)oxi-3-[(2R,4R)-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-2-propanol

161

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación de N-t-butoxicarbonil-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol

Esquema IA, etapa A: Se añadió n-BuLi 1,6M en hexanos (32,2 ml, 51,6 mmol) a una solución de 4-metoxibenzo[b]tiofeno (7,70 g, 46,9 mmol) en THF seco (230 ml) a -78ºC. La solución se agitó a -78ºC durante 45 min. Se añadió a través de una cánula a -78ºC N-t-butoxicarbonil-2-metil-4-piperidona (6,00 g, 28,1 mmol) disuelta en THF (40 ml). La mezcla de la reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después, la reacción se inactivó con 600 ml de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se extrajo con EtOAc (1 x 1 l). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de media presión (gel de sílice, EtO_{2}/hexanos al 25%) para dar el compuesto intermedio del título como una espuma blanca (5,06 g, 48%). Pf 73 a 76ºC. IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a) cm^{-1}. IR (CHCl_{3}) 3350 (a), 1680 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 378 (M+H)^{+}; 260 (M-(Boc+H_{2}O))^{+}; 304 (M-74)^{+} (pico de base), 436 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}.

Preparación de (\pm)-cis-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 18 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol (5,00 g, 13,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (92 ml) a 0ºC. La solución púrpura resultante se agitó a 0ºC durante 1 h y 20 min. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (220 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 3,67 g de olefinas regioisoméricas brutas. Se añadió Pd/C al 10% (3,50 g) a una solución de las olefinas brutas (3,67 g) en una mezcla 3:1 de etanol (99 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (33 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 24 h. Después se filtró la suspensión negra sobre un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía de media presión [gel de sílice, (NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 5%)] para dar el compuesto intermedio del título como un sólido naranja (1,87 g, 54%). Pf 70 a 73ºC. IR (KBr) 3436 (a), 3246 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 262 (M+H)^{+}.

Preparación de (\pm)-trans-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 18 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol (5,00 g, 13,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (92 ml) a 0ºC. La solución púrpura resultante se agitó a 0ºC durante 1 h y 20 min. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (220 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 3,67 g de olefinas regioisoméricas brutas. Se añadió Pd/C al 10% (3,50 g) a una solución de las olefinas brutas (3,67 g) en una mezcla 3:1 de etanol (99 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (33 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 24 h. Después se filtró la suspensión negra sobre un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía de media presión [gel de sílice, (NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 5%)] para dar el compuesto intermedio del título como un sólido naranja (0,580 g, 17%). Pf 76 a 78ºC. IR (KBr) 3400 (a), 3223 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 262 (M+H)^{+}.

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 8 horas una solución de (\pm)-cis-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,134 g, 0,527 mmol) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol-2-carboxamida (0,122 g, 0,527 mmol) en MeOH (7 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 4,5%] para dar la base libre del compuesto final del título como una espuma blancuzca (0,119 g, 46%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 172ºC (desc.). IR (KBr) 3300 (a), 1653 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 494 (M+H)^{+}; 492 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} (oxalato) = 0 (c 0,34, DMSO). C_{27}H_{31}N_{3}O_{4}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,3C_{4}H_{8}O_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	59,45	59,06
H	5,85	5,73
N	6,89	6,73

Ejemplo 100 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-1-(1H-2-carboxamidoindol-4-il)oxi-3-[(2S,4S)-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-2-propanol

162

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 8 horas una solución de (\pm)-cis-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,134 g, 0,527 mmol, preparada en el ejemplo 99) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol-2-carboxamida (0,122 g, 0,527 mmol) en MeOH (7 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 4,5%] para dar la base libre del compuesto final del título como una espuma blancuzca (0,102 g, 39%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 162ºC (desc.). IR (KBr) 3300 (a), 1653 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 494 (M+H)^{+}; 492 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} (oxalato) = 5,26 (c 0,38, DMSO). C_{27}H_{31}N_{3}O_{4}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,3C_{4}H_{8}O_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	59,45	59,08
H	5,85	5,67
N	6,89	6,84

Ejemplo 101 Preparación de oxalato de (2S)-1-(1H-2-carboxiamidoindol-4-il)oxi-3-[(2S,4R)-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-2-propanol

163

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 8 horas una solución de (\pm)-trans-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,063 g, 0,239 mmol, preparada en el ejemplo 99) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol-2-carboxamida (0,056 g, 0,239 mmol) en MeOH (3 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 6%] para dar la base libre del compuesto final del título como una espuma blancuzca (0,041 g, 35%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 170ºC (desc.). IR (KBr) 3300 (a), 1658 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 494 (M+H)^{+}; 492 (M-H)^{-}. C_{27}H_{31}N_{3}O_{4}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	59,68	59,47
H	5,70	5,51
N	7,20	7,08

Ejemplo 102 Preparación de oxalato de (2S)-1-(1H-2-carboxiamidoindol-4-il)oxi-3-[(2R,4S)-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-2-propanol

164

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 8 horas una solución de (\pm)-trans-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,063 g, 0,239 mmol, preparada en el ejemplo 99) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol-2-carboxamida (0,056 g, 0,239 mmol) en MeOH (3 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 6%] para dar la base libre del compuesto final del título como una espuma blancuzca (0,044 g, 37%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf 158 a 161ºC. IR (KBr) 3300 (a), 1658 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 494 (M+H)^{+}; 492 (M-H)^{-}. C_{27}H_{31}N_{3}O_{4}S\cdot0,1CH_{2}Cl_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	64,82	64,68
H	6,26	6,41
N	8,37	8,52

Ejemplo 103 Preparación de oxalato de (2S)-(-)-1-(1H-indol-4-il)oxi-3-[(2R,4R)-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-2-propanol

165

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 10 h una solución de (\pm)-cis-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,765 mmol, preparada en el ejemplo 99) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,145 g, 0,765 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,137 g, 40%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 136 a 139ºC. IR (KBr) 3409, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 451 (M+H)^{+}; 449 (M-H)^{-}; 509 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = -7,37 (c 0,54, MeOH). C_{26}H_{30}N_{2}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	62,21	62,07
H	5,97	6,10
N	5,18	5,03

Ejemplo 104 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-1-(1H-indol-4-il)oxi-3-[(2S,4S)-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-2-propanol

166

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 10 h una solución de (\pm)-cis-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,200 g, 0,765 mmol, preparada en el ejemplo 99) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,145 g, 0,765 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,143 g, 42%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 134 a 137ºC. IR (KBr) 3412, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 451 (M+H)^{+}; 449 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 4,37 (c 0,46, MeOH). C_{26}H_{30}N_{2}O_{3}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	62,21	62,13
H	5,97	6,07
N	5,18	5,14

Ejemplo 105 Preparación de oxalato de (2S)-1-(1H-indol-4-il)oxi-3-[(2S,4R)-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-2-propanol

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167

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Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 10 h una solución de (\pm)-trans-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,192 g, 0,734 mmol, preparada en el ejemplo 99) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,139 g, 0,734 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,146 g, 44%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico. Pf (oxalato) 112 a 115ºC. IR (CHCl_{3}) 3409, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 451 (M+H)^{+}; 449 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 0 (c 0,53, MeOH). C_{26}H_{30}N_{2}O_{3}S

análisis:	calculado	hallado
C	69,30	69,55
H	6,71	6,63
N	6,22	6,16

Además, la sal clorhidrato correspondiente y las sales succinato correspondientes se prepararon a partir de 1 equivalente de ácido clorhídrico y 1 equivalente de ácido succínico respectivamente.

Ejemplo 106 Preparación de oxalato de (2S)-(+)-1-(1H-indol-4-il)oxi-3-[(2R,4S)-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidinil]-2-propanol

168

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 10 h una solución de (\pm)-trans-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,192 g, 0,734 mmol, preparada en el ejemplo 99) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,139 g, 0,734 mmol) en MeOH (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,149 g, 45%). La sal oxalato se preparó con 1 eq de ácido oxálico en EtOAc. Pf (oxalato) 120 a 123ºC. IR (CHCl_{3}) 3410, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 453 (M+H)^{+}; 451 (M-H)-. [\alpha]_{D} = 11,17 (c 0,54, MeOH). C_{26}H_{30}N_{2}O_{3}S\cdot1,2C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,1C_{4}H_{8}O_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	60,96	60,61
H	5,90	5,57
N	4,94	5,03

Ejemplo 107 Preparación de oxalato de cis-(2S)-(-)-1-(4-indoliloxi)-3-(4-(4-fluorobenzotiazol-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-2-propanol

169

Preparación de 4-(4-fluorobenzotiazol-2-il)-1-(t-butiloxicarbonil)-2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina

170

Esquema IA, etapa A: Se añadió 2-metil-4-trifluorometilsulfonil-1-(t-butiloxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (1,956 g, 5,66 mmol), hexametildiestaño (1,767 g, 5,39 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0,312 g 0,269 mmol) y cloruro de litio (0,686 g, 16,2 mmol) a una mezcla de 2-cloro-4-fluorobenzotiazol (1,012 g, 5,39 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas, y después se enfrió hasta 20ºC y se diluyó con fluoruro potásico saturado y acetato de etilo. La mezcla se agitó durante 2 horas y después se dividió y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (gradiente de elución de hexanos/ acetato de etilo 50% en hexanos) para dar el compuesto intermedio del título como un sólido amorfo amarillo (1,227 g, 72%). FDMS m/e = 349 (M^{+}+1).

Preparación de 4-(4-flluorobenzotiazol-2-il)-2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina

171

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema IIA, etapa B: Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a una mezcla de 4-(4-fluorobenzotiazol-2-il)-1-(t-butiloxicarbonil)-2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (1,207 g, 3,81 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos, después a 20ºC durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con hidróxido sódico 2N y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, y después se filtraron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (gradiente de elución diclorometano/ 10% metanol 1% hidróxido amónico en diclorometano) para dar el compuesto intermedio del título como un aceite amarillo (0,794 g, 84%). FDMS m/e = 249 (M^{+}+1).

Preparación de cis- y trans-4-(4-fluorobenzotiazol-2-il)-2-metilpiperidina

172

Esquema IIA, etapa C: Se añadió óxido de platino (0,03 g) a una mezcla de 4-(4-fluorobenzotiazol-2-il)-2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (0,691 g, 3,04 mmol) en etanol (20 ml). La mezcla se hidrogenó a una atmósfera durante 20 horas. La mezcla se filtró y se evaporó cuidadosamente para dar los compuestos del título como un par de aceites amarillos.

Cis: 0,267 g, 34%. FDMS m/e = 251 (M^{+}+1).

Trans: 0,243 g, 31%. FDMS m/e = 251 (M^{+}+1).

Preparación de los compuestos finales del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 18 horas una solución de cis-4-(4-fluorobenzotiazol-2-il)-2-metilpiperidina (0,130 g, 0,519 mmol, isómero 1) y (S)-(+)-4-(oxiranilmetoxi)-1H-indol (0,098 g, 0,519 mmol) en metanol (5 ml), y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ 2% metanol 0,2% amoniaco anhidro en gradiente de elución en diclorometano) para dar cis-(2S)-1-(4-indoliloxi)-3-(4-(4-flluorobenzotiazol-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-2-propanol como dos sólidos amorfos blancos. Se prepararon las sales oxalato para dar los compuestos del título.

Isómero 1 (0,114 g, 50%, base libre). FDMS m/e = 440 (M^{+}+ 1 de base libre). [\alpha]_{D} = -9,13 (c, 0,438, metanol). C_{24}H_{26}FN_{3}O_{2}S\cdot0,9C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,1H_{2}O

análisis:	calculado	hallado
C	59,32	59,56
H	5,40	5,80
N	8,04	7,75

Isómero 2 (0,110 g, 48%, base libre). FDMS m/e = 440 (M^{+}+ 1 de base libre). [\alpha]_{D} = -3,93 (c, 0,590, metanol). C_{24}H_{26}FN_{3}O_{2}S\cdot0,9C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,1H_{2}O

análisis:	calculado	hallado
C	59,32	59,71
H	5,40	5,31
N	8,04	8,10

Ejemplo 108 Preparación de oxalato de trans-(2S)-(-)-1-(4-indoliloxi)-3-(4-(4-fluorobenzotiazol-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-2-propanol

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173

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 18 horas una solución de trans-4-(4-fluorobenzotiazol-2-il)-2-metilpiperidina (0,121 g, 0,483 mmol, isómero 1) y (S)-(+)-4-(oxiranilmetoxi)-1H-indol (0,091 g, 0,483 mmol) en metanol (5 ml), y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ 2% metanol 0,2% amoniaco anhidro en gradiente de elución en diclorometano) para dar la base libre de los compuestos del título dos sólidos amorfos blancos. Se prepararon las sales oxalato para dar los compuestos del título.

Isómero 1 (0,081 g, 38%, base libre). FDMS m/e = 440 (M^{+}+ 1 de base libre). [\alpha]_{D} = -7,98 (c, 0,501, metanol). C_{24}H_{26}FN_{3}O_{2}S\cdot2,0C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,7H_{2}O

análisis:	calculado	hallado
C	53,19	52,82
H	5,01	4,61
N	6,65	6,89

Isómero 2 (0,92 g, 44%, base libre). FDMS m/e = 440 (M^{+}+ 1 de base libre). [\alpha]_{D} = -7,86 (c, 0,509, metanol). C_{24}H_{26}FN_{3}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}.

análisis:	calculado	hallado
C	58,97	59,13
H	5,33	5,27
N	7,93	7,85

Ejemplo 109 Preparación de oxalato de cis-(2S)-1-(4-indoliloxi)-3-(4-(4-metilbenzotiazol-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-2-propanol

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174

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Preparación de 4-(4-metilbenzotiazol-2-il)-1-(t-butiloxicarbonil)-2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina

Esquema IIA, etapa A: Se añadió 2-metil-4-trifluorometilsulfonil-1-(t-butiloxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (2,077 g, 6,01 mmol), bis(trimetilestaño) (1,876 g, 5,73 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0,331 g 0,286 mmol) y cloruro de litio (0,729 g, 17,2 mmol) a una mezcla de 2-cloro-4-metilbenzotiazol (1,052 g, 5,39 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas, y después se enfrió hasta 20ºC y se diluyó con fluoruro potásico saturado y acetato de etilo. La mezcla se agitó durante 2 horas y después se dividió y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (hexanos/ 50% acetato de etilo en hexanos, en gradiente de elución) para dar el compuesto intermedio del título como un sólido amorfo amarillo (1,3 g, 66%). FDMS m/e = 345 (M^{+}+1).

Preparación de 4-(4-metilbenzotiazol-2-il)-2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina

Esquema IIA, etapa B: Se añadió ácido trifluoroacético (12 ml) a una mezcla de 4-(4-metilbenzotiazol-2-il)-1-(t-butiloxicarbonil)-2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (1,297 g, 3,77 mmol) en diclorometano (12 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos, después a 20ºC durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con hidróxido sódico 2N y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, y después se filtraron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano/ 10% metanol 1% hidróxido amónico en gradiente de elución en diclorometano) para dar el compuesto intermedio del título como un aceite amarillo (0,738 g, 85%). FDMS m/e = 245 (M^{+}+1).

Preparación de cis- y trans-4-(4-metilbenzotiazol-2-il)-2-metilpiperidina

Esquema IIA, etapa C: Se añadió óxido de platino (0,7 g) a una mezcla de 4-(4-metilbenzotiazol-2-il)-2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (0,717 g, 2,93 mmol) en metanol (25 ml). La mezcla se hidrogenó a una atmósfera durante 20 horas. La mezcla se filtró y se evaporó cuidadosamente para dar los compuestos intermedios del título como un par de aceites amarillos.

Cis: 0,194 g, 27%. FDMS m/e = 246 (M^{+}). C_{14}H_{18}N_{2}S.

análisis:	calculado	hallado
C	68,25	68,45
H	7,36	7,60
N	11,37	11,48

Trans: 0,132 g, 18%. FDMS m/e = 247 (M^{+}+1). C_{14}H_{18}N_{2}S.

análisis:	calculado	hallado
C	68,25	68,26
H	7,36	7,57
N	11,37	11,45

Preparación de los compuestos finales del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 18 horas una solución de cis-4-(4-metilbenzotiazol-2-il)-2-metilpiperidina (0,098 g, 0,398 mmol) y (S)-(+)-4-(oxiranilmetoxi)-1H-indol (0,075 g, 0,398 mmol) en metanol (4 ml), y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ 5% metanol 0,5% hidróxido amónico en gradiente de elución en diclorometano) para dar la base libre de los compuestos finales del título como dos sólidos amorfos blancos. Se prepararon las sales oxalato para dar los compuestos del título.

Isómero 1 (0,089 g, 50%, base libre). FDMS m/e = 436 (M^{+}+ 1 de base libre). [\alpha]_{D} = -14,73 (c, 0,543, metanol). C_{25}H_{29}N_{3}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}.

análisis:	calculado	hallado
C	61,70	61,52
H	5,94	5,85
N	7,99	7,74

Isómero 2 (0,076 g, 44%, base libre). FDMS m/e = 436 (M^{+}+1). C_{25}H_{29}N_{3}O_{2}S.

análisis:	calculado	hallado
C	68,94	69,14
H	6,71	6,91
N	9,65	9,60

Ejemplo 110 Preparación de oxalato de trans-(2S)-1-(4-indoliloxi)-3-(4-(4-(metil)benzotiazol-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-2-propanol

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175

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 18 horas una solución de trans-4-(4-metilbenzotiazol-2-il)-2-metilpiperidina (0,062 g, 0,252 mmol, preparada en el ejemplo 109) y (S)-(+)-4-(oxiranilmetoxi)-1H-indol (0,048 g, 0,252 mmol) en metanol (3 ml), y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ 5% metanol, 0,5% hidróxido amónico en diclorometano, en gradiente de elución) para dar las bases libres de los compuestos del título como dos sólidos amorfos blancos. Se prepararon las sales oxalato para dar los compuestos del título.

Isómero 1 (0,050 g, 45%). Datos para base libre. FDMS m/e = 436 (M^{+}+1). C_{25}H_{29}N_{3}O_{2}S.

análisis:	calculado	hallado
C	68,94	69,15
H	6,71	6,52
N	9,65	9,46

Isómero 2 (0,52 g, 47%, base libre). FDMS m/e = 436 (M^{+}+1 de base libre). [\alpha]_{D} = -5,6 (c, 0,357, metanol). C_{25}H_{29}N_{3}O_{2}S\cdot0,9C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,2H_{2}O.

\newpage

análisis:	calculado	hallado
C	61,87	62,23
H	6,05	6,33
N	8,08	7,98

Ejemplo 111 Preparación de maleato de cis-(2S)-(-)-1-(4-indoliloxi)-3-((2-metil-4-naft-2-il)piperidin-1-il)-2-propanol

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176

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Preparación de 1,2-dimetil-4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidina

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177

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Esquema I, etapa A: Se añadió t-butillitio (11 ml, de una solución 1,7M en tetrahidrofurano, 18,8 mmol) a una solución de 2-bromonaftaleno (1,77 g, 8,5 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) a -78ºC. La mezcla de la reacción se agitó a esa temperatura durante 1,5 horas y se le añadió gota a gota una solución de 1,2-dimetil-4-piperidona (1,14 g, 8,9 mmol, preparada mediante procedimientos muy conocidos por los expertos en la materia) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla de la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron después sobre sulfato sódico, y se concentraron a presión reducida para proporcionar 1,2-dimetil-4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidina (2,13 g, 98%) como un aceite viscoso transparente. El producto bruto se llevo a la siguiente etapa sin purificarlo más.

Preparación de 1,2-dimetil-4-(naft-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina

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178

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Esquema I, etapa B: Se agitó una mezcla de 1,2-dimetil-4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidina (2,13 g, 8,3 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (3,17 g, 16,7 mmol) en tolueno (45 ml), durante 12 horas a reflujo. La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo e hidróxido sódico 2N. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (metanol en diclorometano, al 4%, gel de sílice). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 1,2-dimetil-4-(naft-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (0,983 g, 50% puro) como un sólido céreo de color blancuzco.

Preparación de 1,2-dimetil-4-(naft-2-il)-piperidina

179

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Esquema I, etapa C: Se agitó una mezcla de 1,2-dimetil-4-(naft-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (0,983 g, 4,1 mmol) y 0,1 g de paladio sobre carbono 5% en metanol (20 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno, durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró después a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 1,2-dimetil-4-(naft-2-il)-piperidina (0,890 g, 90% puro) como un aceite transparente.

Preparación de 2-metil-4-(naft-2-il)piperidina

180

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Esquema I, etapa D: Se añadió lentamente cloroformiato de 1-cloroetilo (1,2 ml, 11,2 mmol) a 0ºC a una solución de 1,2-dimetil-4-(naft-2-il)piperidina (0,89 g, 3,7 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 ml). La mezcla de la reacción se dejó calentarse a temperatura ambiente y posteriormente se calentó a reflujo durante 12 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en 15 ml de metanol. Tras agitar a reflujo durante 4 horas, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y se dividió entre acetato de etilo e hidróxido sódico 2N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo bien con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía radial (metanol en diclorometano, al 8%, placa de gel de sílice de 2 mm) para proporcionar 0,189 g (31%, basado en el material de partida recuperado) de isómero-cis 1(R_{f} 0,26) como un aceite de color tostado y 0,159 g (26%, basado en el material de partida recuperado) de isómero-trans 2(R_{f} 0,17) como un aceite de color tostado.

Preparación alternativa de 2-metil-4-(naft-2-il)piperidina Preparación de 2-metil-4-(naft-2-il)-1-fenoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridina

181

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Esquema II, etapa A: Se añadió n-butillitio (47,4 ml, de una solución 1,6M en tetrahidrofurano, 75,9 mmol) a una solución de 2-bromonaftaleno (15,0 g, 63,3 mmol) en tetrahidrofurano (350 ml) a -78ºC. La mezcla de la reacción se agitó a esa temperatura durante 1,5 horas y se le añadió gota a gota una solución de borato de triisopropilo (19,0 ml, 82,2 mmol). La mezcla de la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente con agitación durante 12 horas. Después, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y cloruro sódico acuoso. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a sonicación en una mezcla de hexanos:acetato de etilo. La suspensión resultante se filtró para proporcionar ácido 2-naftilbórico (8,28 g, 76%) como un sólido blanco.

Se agito a reflujo durante 12 horas una mezcla de ácido 2-naftilbórico (3,71 g, 21,6 mmol), 2-metil-1-fenoxicarbonil-4-trifluorometanosulfoniloxi-1,2,3,6-tetrahidropiridina (5,60 g, 15,6 mmol, este reactivo puede prepararse mediante procedimientos muy conocidos para los expertos en la materia), cloruro de litio (1,96 g, 46,2 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,712 g, 0,62 mmol), y 4 ml de carbonato sódico acuoso 2M en tetrahidrofurano (40 ml). La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y después se dividió entre acetato de etilo e hidróxido sódico 2N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con hexanos: acetato de etilo 10:1. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-metil-4-(naft-2-il)-1-fenoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (4,26 g, 81%) como un sólido céreo blanco.

Preparación de 2-metil-4-(naft-2-il)-1-(fenoxicarbonil)piperidina

182

Esquema II, etapa B: Se agitó una mezcla de 2-metil-4-(naft-2-il)-1-fenoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (3,87 g, 11,3 mmol) y paladio sobre carbono 5% (0,2 g) en 50 ml de metanol, bajo una atmósfera de hidrógeno, durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró después a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 2-metil-4-(naft-2-il)-1-(fenoxicarbonil)piperidina (3,42 g, 88%) como un aceite transparente.

Preparación de 2-metil-4-(naft-2-il)piperidina

Esquema II, etapa C: Se agitó a reflujo durante aproximadamente 72 horas una mezcla de 2-metil-4-(naft-2-il)-1-fenoxicarbonilpiperidina (3,42 g, 9,9 mmol) e hidróxido potásico (59 g, 1,05 mol) en 150 ml de agua en alcohol isopropílico. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo e hidróxido sódico 2N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo bien con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (metanol en diclorometano, al 8%, gel de sílice) para proporcionar 0,872 g (39%) de isómero-cis (R_{f} 0,26) como un aceite de color tostado y 0,368 g (16%) de isómero-trans (R_{f} 0,17) como un aceite de color tostado.

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se agitó a reflujo durante 12 horas una solución de (S)-(+)-4-(oxiranilmetoxi)-1H-indol (0,149 g, 0,79 mmol) y 2-metil-4-(naft-2-il)piperidina (0,177 g, 0,79 mmol, isómero cis) en metanol. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía radial (metanol en diclorometano, al 2%, placa de gel de sílice de 2 mm) proporcionando 0,130 g (40%) de una base libre del compuesto del título (R_{f} 0,65) como una espuma blanca. Se preparó la sal maleato para proporcionar el compuesto del título.

[\alpha]_{D} = -15,02 (c 0,53, metanol).

FDMS m/e = 414 (M+ de base libre). C_{27}H_{30}N_{2}O_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	70,31	70,05
H	6,28	6,47
N	5,29	5,26

Ejemplo 112 Preparación de maleato de cis-(2S)-(-)-1-(4-indoliloxi)-3-((2-metil-4-naft-2-il)piperidin-1-il)-2-propanol

183

Esquema IV, etapa B: Se agitó a reflujo durante 12 horas una solución de (S)-(+)-4-(oxiranilmetoxi)-1H-indol (0,149 g, 0,79 mmol) y 2-metil-4-(naft-2-il)piperidina (0,177 g, 0,79 mmol, isómero cis, preparado en el ejemplo 111) en metanol. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía radial (metanol en diclorometano, al 2%, placa de gel de sílice de 2 mm) para proporcionar 0,134 g (41%) de una base libre del compuesto del título (R_{f} 0,61) como una espuma blanca. Se preparó la sal maleato para proporcionar el compuesto del título.

[\alpha]_{D} = -3,99 (c 0,40, metanol).

FDMS m/e = 414 (M+ de base libre). C_{27}H_{30}N_{2}O_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	70,31	70,10
H	6,28	6,34
N	5,29	5,19

Ejemplo 113 Preparación de maleato de trans-(2S)-(-)-1-(4-indoliloxi)-3-((2-metil-4-naft-2-il)piperidin-1-il)-2-propanol

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184

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Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 12 horas una solución de (S)-(+)-4-(oxiranilmetoxi)-1H-indol (0,118 g, 0,62 mmol) y 2-metil-4-(naft-2-il)piperidina (0,141 g, 0,61 mmol, isómero trans, preparado en el ejemplo 111) en metanol. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía radial (metanol en diclorometano, al 2%, placa de gel de sílice de 2 mm) para proporcionar 0,102 g (39%) de una base libre del compuesto del título (R_{f} 0,67) como una espuma blanca. Se preparó la sal maleato para proporcionar el compuesto del título.

[\alpha]_{D} = -9,75 (c 0,41, metanol).

FDMS m/e = 414 (M+ de base libre).

C_{27}H_{30}N_{2}O_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}\cdot3/2H_{2}O

análisis:	calculado	hallado
C	67,13	66,85
H	6,17	6,20
N	5,05	5,03

Ejemplo 114 Preparación de maleato de trans-(2S)-(-)-1-(4-indoliloxi)-3-((2-metil-4-naft-2-il)piperidin-1-il)-2-propanol

185

Esquema IV, etapa B: Se agitó a reflujo durante 12 horas una solución de (S)-(+)-4-(oxiranilmetoxi)-1H-indol (0,118 g, 0,62 mmol) y 2-metil-4-(naft-2-il)piperidina (0,141 g, 0,61 mmol, isómero trans, preparado en el ejemplo 111) en metanol. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía radial (metanol en diclorometano, al 2%, placa de gel de sílice de 2 mm) para proporcionar 0,101 g (39%) de una base libre del compuesto del título (R_{f} 0,62) como una espuma blanca. Se preparó la sal maleato para proporcionar el compuesto del título.

[\alpha]_{D} = -8,59 (c 0,46, metanol).

FDMS m/e = 414 (M+ de base libre).

C_{27}H_{30}N_{2}O_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}\cdot3/4H_{2}O

análisis:	calculado	hallado
C	68,43	68,46
H	6,58	6,49
N	5,15	5,18

Ejemplo 115 Preparación de 3-(2,2-dimetil-4-naft-2-il)piperidin-1-il-4-indoliloxi-2-propanol

186

Preparación de 2,2-dimetil-4-hidroxi-4-(naft-2-il)-1-(t-butoxicarbonil)piperidina

187

Esquema I, etapa A: Se disolvió 2-bromonaftaleno (1,035 g, 5 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y se enfrió por debajo de -65ºC. La solución enfriada se trató después lentamente con s-butillitio (5,9 ml, de una solución 0,84M en THF, 5 mmol) y la solución se agitó durante 1,5 horas. Después se disolvió en THF N-BOC-2,2-dimetil-4-piperidona (0,745 g, 3,28 mmol, preparada siguiendo el procedimiento general descrito en J. Org. Chem., 56, 2154 a 2161 (1991)) y se añadió lentamente a la mezcla de la reacción, mientras se mantenía la temperatura por debajo de -65ºC. Tras completar la adición, el baño de enfriamiento de hielo seco/acetona se dejó en su lugar y la reacción se dejó calentarse lentamente hasta temperatura ambiente a lo largo de la noche y con agitación. La mezcla de la reacción se diluyó después con acetato de etilo y se lavó con hidróxido sódico 1N, después HCl 1N, seguido de cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un material bruto (1,48 g). El material bruto se purificó mediante cromatografía de columna (cloroformo a 0,5% gradiente de metanol/cloroformo, gel de sílice) para proporcionar el compuesto del título (0,85 g, 73%).

Preparación de 2,2-dimetil-4-(naft-2-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina y 2,2-dimetil-4-(naft-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina

188

Esquema I, etapa B: Se disolvió 2,2-dimetil-4-hidroxi-4-(naft-2-il)-1-(t-butoxicarbonil)piperidina (200 mg, preparada anteriormente) en cloruro de metileno (9 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente y después se vertió en una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo después con cloroformo (3 veces). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar la mezcla bruta de los compuestos del título (131 mg, 99%), que se llevaron a la siguiente etapa sin separación.

Preparación de 2,2-dimetil-4-(naft-2-il)-piperidina

189

Esquema I, etapa C: Se disolvió 2,2-dimetil-4-(naft-2-il)-1-(t-butoxicarbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridina y 2,2-dimetil-4-(naft-2-il)-1-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (127 mg, 0,54 mmol) en metanol/THF (1/1) y paladio sobre carbono 5%. La mezcla de la reacción se colocó en un aparato de hidrogenación Parr a 2,41 bar (35 psi) de hidrógeno. Tras 2 horas de hidrogenación, se añadió una cantidad adicional de paladio sobre carbono 5% (188 mg) y la hidrogenación continuó durante 4 horas más. La mezcla de la reacción se filtró después a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. El material bruto se llevó después a la siguiente etapa sin purificarlo más.

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se disolvió 2,2-dimetil-4-(naft-2-il)piperidina (129 mg, 0,54 mmol) y (S)-(+)-4-(oxiranilmetoxi)-1H-indol (120 mg, 0,54 mmol) en metanol (20 ml) y se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de la reacción se evaporó después hasta sequedad y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía de columna (cloruro de metileno a 1% gradiente de metanol/cloruro de metileno, gel de sílice) para proporcionar la base libre del compuesto final del título (92 mg). Este material se convirtió en la sal de HCl mediante la precipitación con un equivalente de HCl saturado en dietiléter, y después se purificó más mediante cromatografía preparativa de líquidos de alto rendimiento de fase inversa (gel de sílice, acetato etilo hexanos al 10%) para proporcionar el compuesto final del título (30 mg).

Ejemplo 116 Preparación de 1-(t-butiloxicarbonil)-2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidin-4-ol

190

Esquema IA, etapa A: Se añadió magnesio (0,775 g, 31,9 mmol) y 1,2-dibromoetano (1,37 ml, 15,9 mmol) a una solución de 5-bromo-3-metilbenzo[b]tiofeno (3,621 g, 15,9 mmol, de la preparación 8) en dietiléter (100 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y después se enfrió hasta 20ºC durante 18 horas. Se añadió gota a gota una solución de 1-(t-butiloxicarbonil)-2-metil-4-piperidona (3,74 g, 17,5 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). La mezcla se agitó durante 24 h, y después se diluyó con cloruro amónico saturado y extrajo con acetato de etilo tres veces. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ 5% metanol en gradiente de elución en diclorometano) para dar 4,36 g (76%) del compuesto intermedio del título como un sólido amorfo amarillo. FDMS m/e = 362 (M^{+}+1).

Preparación de 2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina

191

Esquema IA, etapa B: Se suspendió 1-(t-butiloxicarbonil)-2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidin-4-ol (26,08 g, 72,1 mmol) en tolueno (700 ml) y se añadió ácido p-toluenosulfónico hidratado (41,17 g, 0,216 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y el residuo se diluyó con hidróxido sódico 2N y después se extrajo después 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (14,3 g, 81%). FDMS m/e = 244 (M^{+}+1).

Preparación de 2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)piperidina

192

Esquema IA, etapa C: Se añadió 3% de paladio sobre polietilenimina/SiO_{2} (4,9 g) a una solución de 2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (4,422 g, 18,2 mmol) en metanol (30 ml). La mezcla se hidrogenó en un agitador PARR a 50ºC y 45 psi (310,275 KPa) durante 24 horas. En este momento se añadieron otros 6 gramos de paladio al 3% sobre polietilenimina/SiO_{2} y la mezcla se hidrogenó durante 48 horas a 50ºC y 45 psi (310,275 KPa). La mezcla se enfrió y se filtró después, y el catalizador se lavó con metanol en ebullición. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ 5% metanol, amoniaco 0,35M en gradiente de elución en diclorometano) para dar los compuestos del título como un par de aceites amarillos.

Isómero 1 (isómero cis: 1,9 g, 43%). FDMS m/e = 246 (M^{+}). C_{15}H_{19}NS\cdot0,3H_{2}O.

análisis:	calculado	hallado
C	71,84	72,08
H	7,88	7,90
N	5,59	5,71

Isómero 2 (isómero trans: 1,5 g, 34%). FDMS m/e = 246 (M^{+}+1). C_{15}H_{19}NS\cdot0,2H_{2}O.

análisis:	calculado	hallado
C	72,36	72,35
H	7,85	7,92
N	5,63	5,83

Preparación de succinato de cis-(2S)-(-)-3-(2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidin-1-il)-1-(2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

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193

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Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 18 horas una solución de cis-2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)piperidina (1,869 g, 7,62 mmol, isómero 1) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (1,548 g, 7,62 mmol) en metanol (30 ml), y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ 5% metanol, amoniaco 0,35M en gradiente de elución en diclorometano) para dar las bases libres de los compuestos del título como dos sólidos amorfos amarillos. Se prepararon las sales succinato para dar los compuestos del título.

Isómero 1 (0,825 g, 24%, base libre). FDMS m/e = 449 (M^{+}+1 de base libre). [\alpha]_{D} = -14,06 (c, 0,569, metanol). C_{27}H_{32}N_{2}O_{2}S\cdotC_{4}H_{6}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	65,70	65,48
H	6,76	6,76
N	4,94	4,94

Isómero 2 (0,632 g, 18%, base libre). FDMS m/e = 449 (M^{+}+1 de base libre). [\alpha]_{D} = -7,27 (c, 0,55, metanol). C_{27}H_{32}N_{2}O_{2}S\cdotC_{4}H_{6}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	65,70	65,30
H	6,76	6,77
N	4,94	4,88

Preparación de succinato de trans-(2S)-(-)-3-(2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidin-1-il)-1-(2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol (isómeros 3 y 4)

194

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 18 horas una solución de trans-2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)piperidina (3,406 g, 13,9 mmol, isómero 2) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (2,821 g, 13,9 mmol) en metanol (80 ml), y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ 5% metanol, amoniaco 0,35M en gradiente de elución en diclorometano) para dar las bases libres de los compuestos del título como dos sólidos amorfos amarillos. Se prepararon las sales succinato para dar los compuestos del título.

Isómero 3 (1,918 g, 31%, base libre). FDMS (m/e) = 449 (M++ 1 de base libre). [\alpha]_{D} = -4,02 (c 0,498, metanol). C_{27}H_{32}N_{2}O_{2}S\cdotC_{4}H_{6}O_{4}.

análisis:	calculado	hallado
C	65,70	65,66
H	6,76	6,74
N	4,94	5,00

Isómero 4 (1,248 g, 20%, base libre). FDMS (m/e) = 449 (M++ 1 de base libre). [\alpha]_{D} = -12,2 (c 0,492, metanol). C_{27}H_{32}N_{2}O_{2}S\cdotC_{4}H_{6}O_{4}.

análisis:	calculado	hallado
C	65,70	66,01
H	6,76	6,81
N	4,94	4,97

Síntesis alternativa de trans-(2S)-(-)-3-(2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidin-1-il)-1-(2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol, isómeros 3 Preparación de 5-bromo-3-metil-1-trimetilsililbenzo[b]tiofeno

195

Se enfrió a -78ºC una solución de 5-bromo-3-metilbenzo[b]tiofeno (149,1 g, 0,66 moles, preparado en la preparación 8) en THF (1,4 l) bajo nitrógeno, y se añadió gota a gota cloruro de trimetilsililo (163 ml, 1,3 moles, 2 eq). Se añadió diisopropilamida de litio (625 ml, 1,2 moles, 2 eq, solución 2,0M en THF, heptano, etilbenceno) y la mezcla se agitó durante 4 h. La solución se vertió en una mezcla de metil terc-butiléter y H_{2}O (3 l cada una). Las fases se separaron y la fase orgánica se extrajo con HCl 1N (2 l), después H_{2}O (2 l) y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria para proporcionar 5-bromo-3-1-trimetilsililbenzo[b]tiofeno como un sólido blanco granulado (152,7 g, 78%, 3 cultivos). Pf 64 a 67ºC. IR (KBr) 1252, 1245, 841 cm^{-1}. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,851 (d, 1, J = 1,8 Hz), 7,69 (d, 1, J = 8,5 Hz), 7,41 (dd, 1, J = 8,5, 1,8 Hz), 2,48 (s, 3), 0,42 (d, 9, J = 3,4 Hz). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 143,6, 141,3, 137,9, 132,2, 126,9, 124,4, 123,4, 117,8, 14,4, 0,14. EM (FD) m/z 298 (M+). Anál. calc. para C_{10}H_{15}BrSSi: C, 48,16; H, 5,05. Hallado: C, 48,19; H, 4,98.

Preparación de 1-(t-butiloxicarbonil)-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidin-4-ol

196

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Se añadió gota a gota n-BuLi (311 ml, solución 2,5M en hexanos, 778 mmol) a una solución de 5-bromo-3-metil-1-trimetilsililbenzo[b]tiofeno (211,7 g, 707 mmol) en THF (1 l) enfriada hasta -78ºC bajo nitrógeno. Después de 30 min, se añadió N-Boc-piperidona (155,1 g, 778 mmol) en THF (816 ml). Después de 2 h, la mezcla se vertió en H_{2}O y metil terc-butiléter (2 l cada una). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con HCl 1N (2,1 l), después H_{2}O (2,1 l) y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó con un evaporador rotatorio para proporcionar 348 g de 1-(t-butiloxicarbonil)-4-(3-metil-1-trimetilsililbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidin-4-ol. Se añadió hexano (700 ml) al producto bruto. Tras agitar durante toda la noche, el precipitado se filtró, se lavó con hexano, y se secó en un horno de vacío durante 2 horas para dar 246,3 g (83%) de 1-(t-butiloxicarbonil)-4-(3-metil-1-trimetilsililbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidin-4-ol como un polvo blanco Pf 141 a 145ºC. IR (CHCl_{3}) 3595, 1680 cm^{-1}.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,83 (d, 1, J = 8,0 Hz), 7,81 (s, 1), 7,43 (dd, 1, J = 8,2, 1,8 Hz), 4,06 (s a, 2), 3,28 (t, 2, J = 12,2 Hz), 2,51 (s, 3), 2,09 (s a, 2), 1,79 (d, 2, J = 12,2 Hz), 1,70 (s, 1), 1,49 (s, 9), 0,40 (s, 9). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 154,2, 145,9, 141,5, 140,3, 139,1, 134,1, 122,2, 121,8, 117,7, 78,6, 70,2, 38,0, 28,3, 14,4, 0,00. EM (FD) m/z 418 (M-1). Anál. calc. para C_{22}H_{33}NO_{3}SSi: C, 62,97; H, 7,93; N, 3,34. Hallado: C, 63,28; H, 8,04; N, 3,44.

Preparación de clorhidrato de 4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidina

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197

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Se añadieron 871 ml (5,46 mol, 5,0 eq) de trietilsilano a una solución de 1-(t-butiloxicarbonil)-4-(3-metil-1-trimetilsilil-benzo[b]tiofen-5-il)-piperidin-4-ol (458 g, 1,09 moles) en CH_{2}Cl_{2} (4,6 l). La mezcla se enfrió hasta -30ºC y se añadieron a la solución gota a gota 420 ml de ácido trifluoroacético (5,45 moles, 5,0 eq) a lo largo de 35 minutos. La mezcla se agitó durante 2,5 horas mientras se calentaba gradualmente hasta 13ºC. Se añadieron otros 420 ml de ácido trifluoroacético a lo largo de 15 minutos. Después de calentarse hasta temperatura ambiente a lo largo de 3,5 horas, se añadió hielo (6 l), agua (5 l), y NaOH acuoso concentrado (628 ml, 12,0 moles, 11,0 eq). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con dos partes de 1,5 l de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron al vacío para dar un aceite incoloro y transparente, que se redisolvió en 4 l de éter. La sal clorhidrato se formó mediante la adición gota a gota de una solución de HCl en EtOAc (245 ml) hasta que el pH de la suspensión fuera de 2 a 3. La suspensión resultante se agitó durante 2 horas, se filtró, se aclaró con éter, y se secó durante toda la noche en un horno de vacío a 45ºC para dar 271 g de clorhidrato de 4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidina cristalino blanco (rendimiento 92,8%).

^{1}H RMN (500 MHz, DMSO) \delta 2,10-2,20 (m, 2), 2,30 (c, 2), 2,42 (s, 3), 2,93 (m, 1), 3,0-3,10 (m, 2), 7,09 (s, 1), 7,25 (d, 1), 7,57 (s, 1), 7,80 (d, 1); ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO) \delta 13,5, 29,6, 38,9, 43,4, 119,3, 122,7, 122,9, 123,2, 131,5, 137,7, 139,6, 140,9. Anál. calc. para C_{14}H_{18}ClNS: C, 62,79; H, 6,77; N, 5,23. Hallado: C, 62,66; H, 6,65; N, 5,24.

Preparación de N-cloro-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidina

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198

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadieron 160 ml de éter, 34 ml de H_{2}O y 41 ml (41 mmol, 1,1 eq) de NaOH 1M a 10 g (37 mmol) de clorhidrato de 4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidina. La mezcla se agitó hasta que el sólido se disolvió y las fases se separaron usando un embudo de separación. La fase acuosa se extrajo con 100 ml de éter y las fases orgánicas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para proporcionar 8,73 g de 4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidina. La 4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidina se disolvió en 83 ml de éter y 83 ml de THF, y se añadieron 4,99 g (37 mmol, 1 eq) de N-clorosuccinimida. Después de agitar durante toda la noche, se añadieron 100 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla se llevó a un embudo de separación que contenía 100 ml de H_{2}O y 60 ml de éter. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con 10 ml de éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para proporcionar 10,1 g (rendimiento 100%) de N-cloro-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidina; pf 57 a 61,5ºC. IR (CHCl_{3}) 3009, 1602, 1471, 1448 cm^{-1}.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78 (d, 1, J = 8,2 Hz), 7,53 (d, 1, J = 1,5 Hz), 7,21 (dd, 1, J = 8,2 Hz), 7,07 (d, 1, J = 0,9 Hz), 3,6 (d, 2, J = 11 Hz), 3,05 (t, 2, J = 12 Hz), 2,85-2,70 (m, 1), 2,43 (d, 3, J = 1,2 Hz), 2,20-2,00 (m, 2, CH_{2}), 1,9 (d a, 2). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 141,0, 139,6, 137,5, 131,5, 123,4, 122,9, 122,7, 119,3, 43,6, 40,1, 29,7, 13,5. EM (FD) m/z 266 (M+). Anál. calc. para C_{14}H_{16}ClNS: C, 63,26; H, 6,07; N, 5,27. Hallado: C, 63,34; H, 6,06; N, 5,30.

Preparación de trans-2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidina

199

Se añadieron 207 ml de THF, 1,0 g (3,8 mmol, 0,073 eq) de 18-corona-6 y una suspensión de 10,16 g (asumido 85% KOH y 15% H_{2}O, 156 mmol, 3 eq) de hidróxido potásico en 4 ml de H_{2}O a 13,9 g (51,9 mmol) de N-cloro-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidina. Tras agitarla durante 16 h, la solución resultante de imina se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y la torta se aclaró con 20 ml de THF. Se enfrió una solución de metillitio en éter (185 ml, 1,5M, 260 mmol, 5 eq) hasta -10ºC y se añadió a lo largo de 1 min la solución de imina preenfriada (5ºC). Tras 20 min, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente. Tras 2 h, se añadieron 200 ml de H_{2}O, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter (200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (300 ml) y se secaron (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se evaporó para proporcionar 13,6 g de un aceite viscoso. El producto bruto se disolvió en 80 ml de metanol y 25 ml de THF, y se añadieron 0,55 g (12 mmol) de NaBH_{4}. Tras 2 h, el metanol se eliminó mediante evaporación y la mezcla se dividió entre 200 ml de HCl 1N y 100 ml de éter. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con éter. La fase acuosa se basificó con NaOH 5N y se extrajo con éter (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron para proporcionar 8,9 g (rendimiento 63%) de trans-2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)piperidina como un aceite viscoso.

Preparación de D-(-)-tartrato de trans-(2S,4R)-2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)piperidina

200

Se añadió una solución de ácido D-(-)-tartárico (20,0 g, 0,13 mol, 1,0 eq) en EtOH 3A (450 ml) a lo largo de 1 hora a una solución de trans-2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidina racémica (32,7 g, 0,13 mol), que se había purificado mediante filtrado a través de gel de sílice (2 g de gel de sílice por g) con una recuperación del 92%, en EtOH 3A (650 ml) a 72ºC. La suspensión resultante se agitó a 72ºC durante 2 horas y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró y se aclaró con EtOH 3A. Esta resuspensión se repitió 2 veces más y la sal final resultante se secó durante toda la noche al vacío a 45ºC para dar la sal tartrato resuelta de trans-2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)piperidina (13,1 g, rendimiento de 80% del isómero deseado, 92% ee).

^{1}H RMN (300 MHz, DHSO) \delta 1,37 (d, 3), 1,73-1,85 (m, 1), 1,85-2,04 (m, 2), 2,04-2,2 (m, 1), 2,38 (s, 3), 2,50 (s, 1H), 3,06-3,30 (m, 3), 4,00 (s, 2), 7,25 (d, 1), 7,34 (s, 1), 7,60 (s, 1), 7,87 (s, 1). Anál. calc. para C_{19}H_{25}NO_{6}S: C, 57,71; H, 6,37; N, 3,54. Hallado: C, 57,56; H, 6,47; N, 3,56.

Preparación de p-toluenosulfonato de trans-(2S)-(-)-3-(2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidin-1-il)-1-(2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

201

Se formó la base libre del tartrato de trans-(2S,4R)-2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)piperidina (0,50 g, 1,26 mmol, 1,0 eq, preparado en la preparación anterior) mediante la adición de EtOAc (10 ml), agua (10 ml), y NaOH 5N (1,0 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para dar un aceite (0,30 g). Este aceite se disolvió en alcohol isopropílico (4,0 ml), se añadió (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,2 g, 1,25 mmol, preparado en el ejemplo 1), y la mezcla se calentó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla se añadió a un embudo de separación que contenía EtOAc (25 ml), agua (25 ml), y NaOH 1N (1 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con EtOAc (25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se añadieron 0,24 g de p-toluenosulfónico (1,0 eq). La solución se concentró, se sembró y se calentó para generar una suspensión cristalina. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se recogió mediante filtrado, se aclaró con EtOAc, y se secó durante toda la noche a 45ºC al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,64 g, rendimiento 82%).

^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,50 (d, 3), 1,90 (d, 1), 2,08 (d, 1), 2,27 (s, 3), 2,40 (s, 3), 2,43 (s, 3), 2,59-2,66 (m, 1), 2,85 (dt, 1), 3,02-3,17 (m, 2), 3,25-3,38 (m, 2), 3,67 (d, 1), 4,0-4,15 (m, 2), 4,30 (m, 1), 4,70 (m, 1), 6,20 (s, 1), 6,50 (d, 1), 6,93-7,02 (m, 2), 7,15-7,28 (m, 4), 7,60 (s, 1), 7,75 (d, 1), 7,83 (d, 1), 8,0 (s, 1), 10,30 (s, 1). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,96, 13,28, 13,50, 13,56, 15,83, 20,72, 25,95, 30,35, 30,93, 32,92, 33,26, 35,98, 45,75, 46,85, 53,71, 54,07, 55,99, 56,49, 64,25, 64,57, 69,83, 69,97, 96,45, 100,48, 104,61, 119,06, 119,56, 119,83, 120,58, 122,59, 122,72, 122,89, 123,36, 123,67, 125,47, 128,06, 131,48, 131,60, 133,75, 137,53, 137,72, 137,81, 139,61, 140,13, 140,34, 145,48, 150,75. Anál. calc. para C_{34}H_{40}NO_{5}S_{2}: C, 65,78; H, 6,49; N, 4,51. Hallado: C, 65,04; H, 6,29; N, 4,36.

Preparación adicional de las sales de trans-(2S)-(-)-3-(2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidin-1-il)-1-(2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol del ejemplo 116, base libre del isómero 3

202

Se disolvió trans-(2S)-(-)-3-(2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidin-1-il)-1-(2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol (isómero 3, espuma) (2,80 g, 6,3 mmol) bruto en alcohol isopropílico (20 ml) a temperatura ambiente. La solución se dividió en tres partes iguales, y se añadieron diferentes ácidos a cada parte: 1) Se añadió p-TsOH (0,40 g, 1,0 eq) directamente a la solución; 2) se disolvió ácido bencenosulfónico (0,33 g, 1,0 eq) en 2 ml de EtOAc y se añadió a la solución; 3) se mezcló ácido metanosulfónico (0,135 ml, 1,9 eq) con 2 ml de EtOAc y se añadió a la solución. Estas mezclas se calentaron brevemente, se rasparon y se agitaron durante toda la noche a temperatura ambiente. Cada suspensión se filtró, se aclaró con EtOAc, y se secó durante toda la noche a 45ºC al vacío para dar los siguientes sólidos correspondientes:

p-toluenosulfonato de trans-(2S)-(-)-3-(2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidin-1-il)-1-(2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol:

1,17 g, rendimiento 89%, pf 207ºC;

bencenosulfonato de trans-(2S)-(-)-3-(2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidin-1-il)-1-(2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol:

1,04 g, rendimiento 81,1%, pf 185ºC;

metanosulfonato de trans-(2S)-(-)-3-(2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidin-1-il)-1-(2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol:

0,75 g, rendimiento 66,7%, pf 124ºC.

Ejemplo 117 Preparación de oxalato de cis-(2S)-1-(4-indoliloxi)-3-(2-metil-4-(3-benzo[b]tiofen-5-il)piperidin-1-il)-2-propanol

203

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 18 horas una solución de cis-2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)piperidina (0,110 g, 0,448 mmol, isómero 1) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,085 g, 0,448 mmol) en metanol (5 ml), y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ 2% metanol, amoniaco 0,15M en gradiente de elución en diclorometano) para dar las bases libres de los compuestos del título como dos aceites amarillos. Se prepararon las sales oxalato para dar los compuestos del título.

Isómero 1 (0,058 g, 30%, base libre). FDMS m/e = 435 (M^{+}+1 de base libre).

Isómero 2 (0,086 g, 44%, base libre). FDMS m/e = 435 (M^{+}+1 de base libre).

Preparación de oxalato de trans-(2S)-1-(4-indoliloxi)-3-(2-metil-4-(3-metilbenzo[b]-tiofen-5-il)piperidin-1-il)-2-propanol

204

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 18 horas una solución de trans-2-metil-4-(3-metilbenzo[b]-tiofen-5-il)piperidina (0,104 g, 0,424 mmol, isómero 2) y (S)-(+)-4-(oxiranilmetoxi)-1H-indol (0,080 g, 0,424 mmol) en metanol (5 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/5% metanol, amoniaco 0,35M en gradiente de elución en diclorometano) para dar las bases libres de los compuestos del título como dos aceites amarillos. Se prepararon las sales oxalato para dar los compuestos del título.

Isómero 3 (0,048 g, 26%, base libre). FDMS (m/e) = 435 (M++ 1 de base libre).

Isómero 4 (0,070 g, 38%, base libre). FDMS (m/e) = 435 (M++ 1 de base libre).

Ejemplo 118 Preparación de 1-(t-butiloxicarbonil)-4-(6-metoxinaft-2-il)-2-metilpiperidin-4-ol

205

Esquema I, etapa A: Se añadió gota a gota t-butillitio (71,0 ml, 0,121 mol) a una solución de 2-bromo-6-metoxinaftaleno (13,009 g, 54,9 mmol) en tetrahidrofurano (400 ml) a -78ºC. Tras 30 minutos a -78ºC, se añadió gota a gota una solución de 1-(t-butiloxicarbonil)-2-metil-4-piperidona (12,87 g, 60,4 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 4 horas y después se diluyó con cloruro amónico saturado y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ 2% metanol en gradiente de elución en diclorometano) para dar 5,81 g (29%) del compuesto del título como un aceite amarillo. FDMS m/e = 362 (M^{+}+1).

Preparación de 4-(6-metoxinaft-2-il)-2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina

206

Esquema I, etapa B: Se suspendió 1-(t-butiloxicarbonil)-4-(6-metoxinaft-2-il)-2-metilpiperidin-4-ol (5,795 g, 8,79 mmol) en tolueno (100 ml) y se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (5,016 g, 26,4 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y el residuo se diluyó hidróxido sódico 2N, y después se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (3,95 g, 100%). FDMS m/e = 254 (M^{+}+1).

Preparación de 4-(6-metoxinaft-2-il)-2-metilpiperidina

207

Esquema I, etapa C: Se añadió paladio sobre carbono 10% (400 mg) a una solución de 4-(6-metoxinaft-2-il)-2-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (3,9 g, 15,4 mmol) en etanol (200 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (70 ml). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno, durante 19 horas. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ 5% metanol, amoniaco 0,35M en gradiente de elución en diclorometano) para dar el compuesto del título como dos sólidos amorfos amarillos.

Isómero 1 (isómero cis: 1,97 g, 50%). FDMS m/e = 256 (M^{+}+1).

Isómero 2 (isómero trans: 1,51 g, 38%). FDMS m/e = 256 (M^{+}+1).

C_{17}H_{21}NO\cdot0,5H_{2}O.

análisis:	calculado	hallado
C	77,24	77,40
H	8,39	8,40
N	5,30	5,69

Preparación de succinato de cis-(2S)-(-)-3-(4-(6-metoxinaft-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1-(2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

208

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 18 horas una solución de cis-4-(6-metoxinaft-2-il)-2-metilpiperidina (0,569 g, 6,14 mmol, isómero 1) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (1,249 g, 6,14 mmol) en metanol (30 ml), y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ 2% metanol, amoniaco 0,15M en gradiente de elución en diclorometano) para dar las bases libres de los compuestos del título como dos aceites incoloros transparentes. Se prepararon las sales succinato para dar los compuestos del título.

Isómero 1 (0,801 g, 28%, base libre). FDMS m/e = 459 (M^{+}+1 de base libre). [\alpha]_{D} = -18,05 (c 0,554, metanol). C_{29}H_{34}N_{2}O_{3}\cdotC_{4}H_{6}O_{4}.

análisis:	calculado	hallado
C	68,73	68,72
H	6,99	6,93
N	4,86	5,23

Isómero 2 (1,144 g, 41%, base libre). FDMS m/e = 459 (M^{+}+1 de base libre). [\alpha]_{D} = -7,27 (c 0,55, metanol).

Preparación de succinato de trans-(2S)-(-)-3-(4-(6-metoxinaft-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1-(2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

209

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 18 horas una solución de trans-4-(6-metoxinaftil)-2-metilpiperidina (1,494 g, 5,85 mmol, isómero 2) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (1,189 g, 5,85 mmol) en metanol (30 ml), y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ 2% metanol, amoniaco 0,15M en gradiente de elución en diclorometano) para dar las bases libres de los compuestos del título como dos aceites incoloros transparentes. Se prepararon las sales succinato para dar los compuestos del título.

Isómero 3 (1,089 g, 41%, base libre). FDMS m/e = 459 (M^{+}+1 de base libre). [\alpha]_{D} = -8,91 (c 0,449, metanol). C_{29}H_{34}N_{2}O_{3}\cdotC_{4}H_{6}O_{4}.

\newpage

análisis:	calculado	hallado
C	68,73	68,55
H	6,99	6,64
N	4,86	4,90

Isómero 4 (1,041 g, 39%, base libre). FDMS m/e = 459 (M^{+}+1 de base libre). [\alpha]_{D} = -3,64 (c 0,549, metanol). C_{29}H_{34}N_{2}O_{3}\cdotC_{4}H_{6}O_{4}\cdot0,5H_{2}O.

análisis:	calculado	hallado
C	67,67	67,97
H	7,06	6,90
N	4,78	4,90

Ejemplo 119 Preparación de (2S)-(-)-3-[(2R,4R)-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

210

Preparación de dietilacetal de 2-fluorobencenotioacetaldehído

El compuesto del título se preparó en un rendimiento cuantitativo en bruto a partir de 2-fluorobencenotiol siguiendo básicamente los procedimientos detallados en (S.L. Graham y col., J. Med. Chem. 1989, 32, 2548 a 2554).

Preparación de 7-fluorobenzo[b]tiofeno

Se añadió dietilacetal de 2-fluorobencenotioacetaldehído (19,1 g, 78,1 mmol) en 60 ml de clorobenceno gota a gota a lo largo de un periodo de 2,5 h a una mezcla bifásica calentada a reflujo de ácido polifosfórico (PPA; 43,0 g) y 385 ml de clorobenceno seco. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la fase orgánica se separó de la fase de PPA mediante decantación. La fase de PPA se enfrió hasta 0ºC y se diluyó con 400 ml de H_{2}O. Esta fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de media presión (gel de sílice, 100% hexanos) para proporcionar 7-fluorobenzo[b]tiofeno como un aceite amarillo (5,42 g, 46%). FDMS m/e=152(M^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 5,4, 3,9 Hz, 1H), 7,31 (dt, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 9,8, 7,8 Hz, 1H).

Preparación de N-t-butoxicarbonil-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol

Esquema IA, etapa A: Se añadió n-BuLi 1,6M en hexanos (18,1 ml, 28,9 mmol) a una solución de 7-fluorobenzo[b]tiofeno (4,00 g, 26,3 mmol) en THF seco (130 ml) a -78ºC. La solución se agitó a -78ºC durante 50 min. Se añadió a través de una cánula a -78ºC N-t-butoxicarbonil-2-metil-4-piperidona (5,61 g, 26,3 mmol) disuelta en THF (20 ml). La mezcla de la reacción se agitó a -78ºC durante 2 h. Después, la reacción se inactivó con 110 ml de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 400 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron después sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de media presión (EtO_{2}/hexanos al 15%) para dar N-t-butoxicarbonil-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol como una espuma blanca (5,90 g, 61%). IR (CHCl_{3}) 3350 (a), 1680 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 205 (M-160)^{+}; 366 (M+H)^{+}; 424 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. C_{19}H_{24}FNO_{3}S

análisis:	calculado	hallado
C	62,44	62,14
H	6,62	6,92
N	3,83	3,90

Preparación de (\pm)-cis-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 24 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol (5,90 g, 16,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (56 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 1 h. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (280 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 3,84 g de olefinas regioisoméricas brutas. Se añadió Pd/C al 10% (4,00 g) a una solución de las olefinas brutas (3,84 g) en una mezcla 3:1 de etanol (110 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (37 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 16 h. Después se filtró la suspensión negra sobre un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía de media presión [gel de sílice, (NH_{3} 3,5M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}a entre el4 y 5%] para dar (\pm)-cis-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina como un sólido marrón (1,45 g, 36%). Pf 55 a 57ºC. IR (KBr) 3246 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 250 (M+H)^{+}. C_{14}H_{16}FNS

análisis:	calculado	hallado
C	67,44	67,76
H	6,47	6,76
N	5,62	5,62

Preparación de (\pm)-trans-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 24 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol (5,90 g, 16,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (56 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 1 h. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (280 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 3,84 g de olefinas regioisoméricas brutas. Se añadió Pd/C al 10% (4,00 g) a una solución de las olefinas brutas (3,84 g) en una mezcla 3:1 de etanol (110 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (37 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 16 h. Después se filtró la suspensión negra sobre un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. Se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía de media presión [gel de sílice, (NH_{3} 3,5M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 4 y 5%] para dar (\pm)-trans-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina como un sólido marrón (0,594 g, 15%). Pf 45 a 47ºC. IR (KBr) 3226 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 250 (M+H)^{+}. C_{14}H_{16}FNS

análisis:	calculado	hallado
C	67,44	67,69
H	6,47	6,79
N	5,62	5,66

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 48 h una solución de (\pm)-cis-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,700 g, 2,81 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,571 g, 2,81 mmol) en MeOH (35 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 3,5M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar el compuesto final del título como una espuma blanquecina (0,434 g, 34%). La sal clorhidrato se preparó con 1 eq de HCl en EtOAc. pf (HCl) 135 a 140ºC. IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a), 1246 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 453 (M+H)^{+}; 451 (M-H)^{-}; 511 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = -11,43 (c 0,53, MeOH). C_{26}H_{29}FN_{2}O_{2}S\cdotHCl\cdot0,5H_{2}O

análisis:	calculado	hallado
C	62,70	62,45
H	6,27	6,35
N	5,62	5,46

Ejemplo 120 Preparación de (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

211

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 48 horas una solución de (\pm)-cis-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,700 g, 2,81 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,571 g, 2,81 mmol) en MeOH (35 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 3,5M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar el propanol del título como una espuma blancuzca (0,338 g, 27%). La sal clorhidrato se preparó con 1 eq de HCl en EtOAc. pf (HCl) 162 a 166ºC. IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a), 1246 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 453 (M+H)^{+}; 451 (M-H)^{-}; 511 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = 27,07 (c 0,52, MeOH). C_{26}H_{29}FN_{2}O_{2}S\cdotHCl

análisis:	calculado	hallado
C	63,86	63,60
H	6,18	6,11
N	5,73	5,74

Ejemplo 121 Preparación de (2S)-3-[(2S,4R)-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

212

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 20 horas una solución de (\pm)-trans-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,400 g, 1,60 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,326 g, 1,60 mmol) en MeOH (20 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 3,5M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 1 y 2%] para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,292 g, 40%). La sal clorhidrato se preparó con 1 eq de HCl en EtOAc. pf (HCl) 158 a 161ºC. IR (CHCl_{3}) 3474, 3350 (a), 1246 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 453 (M+H)^{+}; 451 (M-H)^{-}; 487 (M+Cl)^{-}. [\alpha]_{D} = 0 (c 0,50, MeOH). C_{26}H_{29}FN_{2}O_{2}S\cdotHCl

análisis:	calculado	hallado
C	63,86	64,12
H	6,18	6,14
N	5,73	5,63

Ejemplo 122 Preparación de (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

213

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 20 horas una solución de (\pm)-trans-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,400 g, 1,60 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,326 g, 1,60 mmol) en MeOH (20 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 3,5M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 1 y 2%] para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,276 g, 38%). La sal clorhidrato se preparó con 1 eq de HCl en EtOAc. Pf (HCl) 155 a 158ºC. IR (CHCl_{3}) 3473, 3300 (a), 1245 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 453 (M+H)^{+}; 451 (M-H)^{-}; 487 (M+Cl)^{-}. [\alpha]_{D} = 17,57 (c 0,57, MeOH). C_{26}H_{29}FN_{2}O_{2}S\cdotHCl\cdot0,4H_{2}O

análisis:	calculado	hallado
C	62,93	62,57
H	6,26	6,26
N	5,65	5,42

Ejemplo 123 Preparación de (2S)-(-)-3-[(2R,4R)-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

214

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 24 horas una solución de (\pm)-cis-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,600 g, 2,41 mmol) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,455 g, 2,41 mmol) en MeOH (30 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,341 g, 32%). La sal clorhidrato se preparó con 1 eq de HCl en EtOAc. Pf (HCl) 147 a 150ºC. IR (KBr) 3404, 3300 (a), 1243 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 439 (M+H)^{+}; 437 (M-H)^{-}; 497 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = -11,72 (c 0,51, MeOH). C_{25}H_{27}FN_{2}O_{2}S\cdot0,1H_{2}O

análisis:	calculado	hallado
C	68,19	67,92
H	6,23	6,14
N	6,36	6,36

Ejemplo 124 Preparación de (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

215

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 24 horas una solución de (\pm)-cis-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,600 g, 2,41 mmol) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,455 g, 2,41 mmol) en MeOH (30 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,396 g, 38%). La sal clorhidrato se preparó con 1 eq de HCl en EtOAc. pf (HCl) 150 a 153ºC. IR (KBr) 3408, 3300 (a), 1242 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 439 (M+H)^{+}; 437 (M-H)^{-}; 497 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = 29,20 (c 0,55, MeOH). C_{25}H_{27}FN_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	68,47	68,08
H	6,21	6,18
N	6,39	6,58

Ejemplo 125 Preparación de (2S)-3-[(2S,4R)-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

216

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 17 horas una solución de (\pm)-trans-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,171 g, 0,686 mmol) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,130 g, 0,686 mmol) en MeOH (9 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,122 g, 41%). La sal clorhidrato se preparó con 1 eq de HCl en EtOAc. IR (KBr) 3406, 3300 (a), 1243 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 439 (M+H)^{+}; 437 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 0 (c 0,49, MeOH). C_{25}H_{27}FN_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	68,47	68,36
H	6,21	6,34
N	6,39	6,33

Ejemplo 126 Preparación de (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

217

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 17 horas una solución de (\pm)-trans-4-(7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,171 g, 0,686 mmol) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,130 g, 0,686 mmol) en MeOH (9 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,115 g, 38%). La sal clorhidrato se preparó con 1 eq de HCl en EtOAc. pf (HCl) 146 a 149ºC. IR (KBr) 3405, 3300 (a), 1242 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 439 (M+H)^{+}; 437 (M-H)^{-}. 497 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = 10,42 (c 0,58, MeOH). C_{25}H_{27}FN_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	68,47	68,07
H	6,21	6,55
N	6,39	6,38

Ejemplo 127 Preparación de (2S)-(-)-3-[(2R,4R)-4-(4-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

218

Preparación de ( )-N,N-dimetil-2-(2-etilfenil)-2-hidroxitioacetamida

Se trató una solución de 30,11 g de 1-bromo-2-etilbenceno en aproximadamente 500 ml de THF recién destilado con 112 ml de n-BuLi 1,6 M en hexanos a -78ºC a lo largo de un periodo de aproximadamente 3 h. Se añadieron 15 ml de DMF anhidra, y la mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min. Se retiró el baño frío, y la reacción se inactivó con aproximadamente 300 ml de NH_{4}Cl acuoso saturado. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con aproximadamente 300 ml de salmuera. Las fases acuosas se retroextrajeron con 2 x 500 ml de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se secaron al vacío proporcionado por un dispositivo centralizado para producir 20,89 g (96%) de 2-etilbenzaldehído bruto bastante limpio.

Se añadieron 117 ml de n-BuLi 1,6 M en hexanos a 29,0 ml de diisopropilamida en aproximadamente 500 ml de THF recién destilado a -70ºC, y la solución amarilla se agitó a -70ºC durante 20 min, 15 minutos sin el baño frío, y después se volvió a enfriar hasta -73ºC. Se añadió una mezcla preenfriada (-70ºC) de 20,89 g del benzaldehído bruto y 16 ml de N,N-dimetiltioformiamida en 70 ml de THF recién destilado, a través de una cánula durante 15 min. La solución rojiza transparente se agitó a -75ºC durante 45 minutos, después se retiró el baño de refrigeración, y la mezcla se agitó durante otros 30 minutos. La reacción se inactivó con aproximadamente 300 ml de NH_{4}Cl acuoso saturado y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 3 x 500 ml de EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con aproximadamente 300 ml de salmuera, se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron. El residuo se cristalizó en EtOAc-hexanos para proporcionar 25,20 g (73%) de un sólido cristalino amarillento.

IR (CHCl_{3}) \sim3200 (a), 3009, 1529, 1387 cm^{-1}. Pf 104 a 105ºC. EM de pulverización iónica 223,9 (M+H)^{+}. C_{12}H_{17}NOS

análisis:	calculado	hallado
C	64,54	64,70
H	7,67	7,73
N	6,27	6,31

Preparación de 4-etil-2-(N,N-dimetilamino)benzo[b]tiofeno

Se disolvió N,N-dimetil-2-(2-etilfenil)-2-hidroxitioacetamida (25,1 g, 112 mmol) en reactivo de Eaton (P_{2}O_{5}/
MeSO_{3}H al 7,5% p/p) (330 ml). La mezcla de la reacción se calentó hasta 80ºC y se agitó durante 1 h. La mezcla de la reacción se enfrió después hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h más. La reacción se inactivó vertiendo la mezcla de la reacción lentamente en NaOH 5,0N (1,60 l) enfriado (0ºC). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron después sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir el benzo[b]tiofeno del título (21,66 g, rendimiento en bruto 28%) como un aceite rojo. EM EI 205 M^{+}; 190 (M-15)^{+} (pico de base).

^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,01 (s, 6H), 2,82 (c, J = 7,8 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,8 Hz, 3H).

Preparación de 4-etiltianaften-2-ona

Se disolvió 4-etil-2-dimetilaminobenzo[b]tiofeno (11,10 g, 54,0 mmol) en una mezcla 1:1 de THF/HCl 1,0N (380 ml). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente y se calentó a reflujo durante 3 h y 15 min. La mezcla de la reacción se enfrió después hasta temperatura ambiente y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 400 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar la 4-etiltianaften-2-ona (9,63 g, rendimiento en bruto cuantitativo) como un sólido rojo oscuro.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 2,51 (c, J = 7,8 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,8 Hz, 3H).

Preparación de 4-etilbenzo[b]tiofeno

Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio 1,0M en tolueno (150 ml, 150 mmol) a 0ºC a una solución de 4-etiltianaften-2-ona (19,5 g, 110 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,15 l). La solución se agitó a 0ºC durante 2 horas. La reacción se inactivó con HCl conc. (700 ml) añadido gota a gota durante un periodo de 1,5 horas. Esta mezcla se agitó después vigorosamente durante 2 h. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera (1 x 500 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de media presión (100% hexanos) para dar 4-etilbenzo[b]tiofeno como un aceite amarillo (6,37 g, 37%). EM EI 162 M^{+}.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,98 (d distorsionado, 2H), 2,80 (c, J = 7,8 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,8 Hz, 3H).

Preparación de N-t-butoxicarbonil-4-(4-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol

Esquema IA, etapa A: Se añadió n-BuLi 1,6M en hexanos (27,0 ml, 43,2 mmol) a una solución de 4-etilbenzo[b]tiofeno (6,37 g, 39,2 mmol) en THF seco (200 ml) a -78ºC. La solución se agitó a -78ºC durante 2 h. Se añadió a través de una cánula a -78ºC N-t-butoxicarbonil-2-metil-4-piperidona (6,70 g, 31,4 mmol) disuelta en THF (20 ml). La mezcla de la reacción se agitó a -78ºC durante 3 h. Después, la reacción se inactivó con 200 ml de una solución saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se extrajo con EtOAc (1 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron después sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de media presión (EtOAc/hexanos al 20%) para dar N-t-butoxicarbonil-4-(4-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol como una espuma blanca (6,58 g, 56%). IR (CHCl_{3}) 3425 (a), 1664, 1692 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 376 (M+H)^{+}; 302 (M-73)^{+} (pico de base); 434 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. C_{21}H_{29}NO_{3}S

\newpage

análisis:	calculado	hallado
C	67,17	66,94
H	7,78	7,91
N	3,73	3,91

Preparación de (\pm)-cis-4-(4-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 25 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-(4-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol (6,58 g, 17,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (60 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 1,5 h. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (260 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 5,90 g de olefinas regioisoméricas brutas. Se añadió Pd/C al 10% (4,50 g) a una solución de las olefinas brutas (5,90 g) en una mezcla 3:1 de etanol (135 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (40 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 72 horas. Después se filtró la suspensión negra sobre un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. El filtrado se concentró y se purificó el residuo mediante cromatografía de media presión [gel de sílice, (NH_{3} 3,5M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 4%] para dar (\pm)-cis-4-(4-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina como un semisólido amarillo (2,37 g, 52%). IR (CHCl_{3}) 3100 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 260 (M+H)^{+}. C_{16}H_{21}NS

análisis:	calculado	hallado
C	74,08	74,06
H	8,16	8,15
N	5,40	5,53

Preparación de (\pm)-trans-4-(4-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

Esquema IA, etapas B y C: Se añadieron 25 ml de ácido trifluoroacético a una solución de N-t-butoxicarbonil-4-(4-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-4-piperidinol (6,58 g, 17,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (60 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 1,5 h. Después, la reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (260 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir 5,90 g de olefinas regioisoméricas brutas. Se añadió Pd/C al 10% (4,50 g) a una solución de las olefinas brutas (5,90 g) en una mezcla 3:1 de etanol (135 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (40 ml). La suspensión negra se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo) durante 72 horas. Después se filtró la suspensión negra sobre un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. El filtrado se concentró y se purificó el residuo mediante cromatografía de media presión [gel de sílice, (NH_{3} 3,5M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 4%] para dar (\pm)-trans-4-(4-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina como un semisólido amarillo (0,855 g, 19%). EM de pulverización iónica 260 (M+H)^{+}. C_{16}H_{21}NS

análisis:	calculado	hallado
C	74,08	73,86
H	8,16	8,18
N	5,40	5,62

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 24 horas una solución de (\pm)-cis-4-(4-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (1,15 g, 4,43 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,900 g, 4,43 mmol) en MeOH (58 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 3,5M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 0,5 y 1,5%] para dar el compuesto final del título como una espuma blancuzca (0,568 g, 28%). La sal clorhidrato se preparó con 1 eq de HCl en EtOAc. IR (KBr) 3399, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 463 (M+H)^{+};
461 (M-H)^{-}; 521 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = -11,90 (c 0,50, MeOH). C_{28}H_{34}N_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	72,69	72,63
H	7,41	7,36
N	6,05	6,05

Ejemplo 128 Preparación de (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(4-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

219

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 24 horas una solución de (\pm)-cis-4-(4-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (1,15 g, 4,43 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,900 g, 4,43 mmol) en MeOH (58 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 3,5M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 0,5 y 1,5%] para dar el compuesto final del título como una espuma blancuzca (0,713 g, 35%). La sal clorhidrato se preparó con 1 eq de HCl en EtOAc. IR (KBr) 3403, 3300 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 463 (M+H)^{+};
461 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 26,03 (c 0,46, MeOH). C_{28}H_{34}N_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	72,69	72,49
H	7,41	7,36
N	6,05	6,04

Ejemplo 129 Preparación de (2S)-3-[(2S,4R)-4-(4-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

220

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 16 horas una solución de (\pm)-trans-4-(4-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,511 g, 1,97 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,400 g, 1,97 mmol) en MeOH (26 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 3,5M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,233 g, 26%). La sal clorhidrato se preparó con 1 eq de HCl en EtOAc. IR (KBr) 3399, 3300 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 463 (M+H)^{+}; 461 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 0,00 (c 0,57, MeOH). C_{28}H_{34}N_{2}O_{2}S\cdotHCl

\newpage

análisis:	calculado	hallado
C	67,38	67,54
H	7,07	7,10
N	5,61	5,85

Ejemplo 130 Preparación de (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(4-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

221

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 16 horas una solución de (\pm)-trans-4-(4-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,511 g, 1,97 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,400 g, 1,97 mmol) en MeOH (26 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 3,5M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,261 g, 29%). La sal clorhidrato se preparó con 1 eq de HCl en EtOAc. IR (KBr) 3400, 3250 (a) cm^{-1}. pf 153 a 158ºC. EM de pulverización iónica 463 (M+H)^{+}; 461 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 13,22 (c 0,61, MeOH). C_{28}H_{34}N_{2}O_{2}S\cdotHCl\cdot0,1H_{2}O

análisis:	calculado	hallado
C	67,14	66,80
H	7,08	7,14
N	5,59	5,60

Ejemplo 131 Preparación de (2S)-(-)-3-[(2R,4R)-4-(4-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

222

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 18 horas una solución de (\pm)-cis-4-(4-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (1,17 g, 4,52 mmol) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,856 g, 4,52 mmol) en MeOH (59 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 0,75 y 2%] para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,712 g, 35%). La sal clorhidrato se preparó con 1 eq de HCl en EtOAc. IR (KBr) 3410, 3400 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 449 (M+H)^{+}; 447 (M-H)^{-}; 507 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = -13,70 (c 0,58, MeOH). C_{27}H_{32}N_{2}O_{2}S

\newpage

análisis:	calculado	hallado
C	72,29	72,53
H	7,19	7,00
N	6,24	6,05

Ejemplo 132 Preparación de (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(4-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

223

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 18 horas una solución de (\pm)-cis-4-(4-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (1,17 g, 4,52 mmol) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,856 g, 4,52 mmol) en MeOH (59 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 0,75 y 2%] para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,498 g, 25%). La sal clorhidrato se preparó con 1 eq de HCl en EtOAc. IR (KBr) 3416, 3400 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 449 (M+H)^{+}; 447 (M-H)^{-}; 507 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = 25,64 (c 0,54, MeOH). C_{27}H_{32}N_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	72,29	72,32
H	7,19	7,05
N	6,24	6,16

Ejemplo 133 Preparación de (2S)-3-[(2S,4R)-4-(4-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

224

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 18 horas una solución de (\pm)-trans-4-(4-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,462 g, 1,78 mmol) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,337 g, 1,78 mmol) en MeOH (24 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,286 g, 36%). La sal clorhidrato se preparó con 1 eq de HCl en EtOAc. IR (KBr) 3414, 3400 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 449 (M+H)^{+}; 447 (M-H)^{-}; 483 (M+Cl)^{-}; 507 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = 0,00 (c 0,57, MeOH). C_{27}H_{32}N_{2}O_{2}S\cdotHCl

análisis:	calculado	hallado
C	66,85	66,52
H	6,86	6,85
N	5,77	5,85

Ejemplo 134 Preparación de (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(4-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

225

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 18 horas una solución de (\pm)-trans-4-(4-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,462 g, 1,78 mmol) y (S)-4-(oxiranilmetoxi)indol (0,337 g, 1,78 mmol) en MeOH (24 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,223 g, 28%). La sal clorhidrato se preparó con 1 eq de HCl en EtOAc. IR (KBr) 3416, 3400 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 449 (M+H)^{+}; 447 (M-H)^{-}; 507 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = 11,19 (c 0,54, MeOH). C_{27}H_{32}N_{2}O_{2}S

análisis:	calculado	hallado
C	72,29	72,01
H	7,19	7,14
N	6,24	6,13

Ejemplo 135 Preparación de (2S)-3-[(2S,4R)-4-(4-hidroxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

226

Se calentó hasta 80ºC una solución de (2S)-3-[(2S,4R)-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol (0,070 g, 0,155 mmol) y tioetóxido sódico (0,039 g, 0,464 mmol) en DMF (2 ml), y se agitó durante 8 h. Se añadió otra parte de tioetóxido sódico (0,039 g, 0,464 mmol) y la reacción se agitó a 80ºC durante 16 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó con H_{2}O (9 ml). La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (1 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó después mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 3,5M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 4%] para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,035 g, 52%). La sal clorhidrato se preparó con 1 eq de HCl en EtOAc. EM de pulverización iónica 437 (M+H)^{+}; 435 (M-H)^{-}.
C_{25}H_{28}N_{2}O_{3}S\cdotHCl\cdot0,8H_{2}O

análisis:	calculado	hallado
C	61,60	61,34
H	6,33	6,14
N	5,75	5,72

Ejemplo 136 Preparación de (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(4-hidroxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

\vskip1.000000\baselineskip

227

\vskip1.000000\baselineskip

Se calentó hasta 80ºC una solución de (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol (0,232 g, 0,515 mmol) y tioetóxido sódico (0,347 g, 4,12 mmol) en DMF (6,6 ml), y se agitó durante 16 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó con H_{2}O (18 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó después mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 3,5M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 4%] para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (0,109 g, 49%). La sal clorhidrato se preparó con 1 eq de HCl en EtOAc. IR (KBr) 3401, 3350 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 437 (M+H)^{+}; 435 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 11,70 (c 0,51, MeOH). C_{25}H_{28}N_{2}O_{3}S\cdot0,1H_{2}O

análisis:	calculado	hallado
C	68,50	68,25
H	6,48	6,52
N	6,39	6,24

Ejemplo 137 Preparación de (2S)-(+)-3-[(2R,4R)-4-(4-hidroxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

228

Preparación de cis-(\pm)-4-(4-hidroxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina

Se trató con AlCl_{3} (2,06 g, 15,45 mmol) una solución de cis-(\pm)-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (1,01 g, 3,86 mmol) y etanotiol (2,28 ml, 30,86 mmol) en dicloroetano (38 ml). Tras agitar durante 6 h, la suspensión se vertió en una solución acuosa saturada de sal de Rochelle (tartrato de sodio y potasio, 100 ml), MeOH (5 ml), y NaOH 2N (50 ml), y después se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó después mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 0 y 20%] para dar cis-(\pm)-4-(4-hidroxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina como un polvo blancuzco (0,4704 g, 49%). IR (KBr) 3278, 2938, 1571, 1450, 1247, 763 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 248,3 (M+H)^{+}; 246,3 (M-H)^{-}; 493,2 (2M-H)^{-}. C_{14}H_{17}NOS

análisis:	calculado	hallado
C	67,97	67,63
H	6,92	7,03
N	5,66	5,70

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 19 horas una solución de cis-(\pm)-4-(4-hidroxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,218 g, 0,884 mmol) y (2S)-4-glicidiloxiindol (0,1672 g, 0,884 mmol) en MeOH (12 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 2 y 9%] para dar el compuesto final del título como un sólido transparente (0,1615 g, 42%). La sal clorhidrato se preparó haciendo gotear 1 eq de HCl 1,0M en éter en una solución de la base libre en 2 ml de EtOAc. pf 164,5ºC (desc.). IR (KBr) 3397, 2927, 1276, 1089 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 437,2 (M+H)^{+}. [\alpha]_{D} = 27,26 (c 0,587, MeOH).

C_{25}H_{28}N_{2}O_{3}S\cdot0,2CH_{2}Cl_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	66,73	67,00
H	6,31	6,43
N	6,18	6,20

Ejemplo 138 Preparación de (2S)-(-)-3-[(2S,4S)-4-(4-hidroxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-indol-4-il)oxi-2-propanol

229

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 19 horas una solución de cis-(\pm)-4-(4-hidroxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,218 g, 0,884 mmol) y (2S)-4-glicidiloxiindol (0,1672 g, 0,884 mmol) en MeOH (12 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 2 y 9%] para dar el compuesto final del título como un sólido transparente (0,1579 g, 41%). La sal clorhidrato se preparó haciendo gotear 1 eq de HCl 1,0M en éter en una solución de la base libre en 2 ml de EtOAc. pf 160,2ºC (desc.). IR (KBr) 3407, 2926, 1242, 1086 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 437,2 (M+H)^{+}; 435,4 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -9,9 (c 0,606, MeOH).

C_{25}H_{28}N_{2}O_{3}S\cdot0,2CH_{2}Cl_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	66,73	66,49
H	6,31	6,39
N	6,18	6,15

Ejemplo 139 Preparación de (2S)-(-)-3-[(2R,4R)-4-(4-hidroxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

230

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 40 horas una solución de cis-(\pm)-4-(4-hidroxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,214 g, 0,865 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,175 g, 0,865 mmol) en MeOH (40 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 2 y 25%] para dar el compuesto final del título como un sólido blancuzco (0,1589 g, 41%). La sal clorhidrato se preparó haciendo gotear 1 eq de HCl 1,0M en éter en una solución de la base libre en MeOH. pf 145,8ºC (desc.). IR (KBr) 3473, 3008, 1246 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 451,2 (M+H)^{+}; 449,1 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = -11,98 (c 0,501, MeOH).

C_{26}H_{30}N_{2}O_{3}S\cdot0,4CH_{2}Cl_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	65,44	65,59
H	6,41	6,36
N	5,78	6,17

Ejemplo 140 Preparación de (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(4-hidroxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

231

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 40 horas una solución de cis-(\pm)-4-(4-hidroxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (0,214 g, 0,865 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,175 g, 0,865 mmol) en MeOH (40 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 2 y 25%] para dar el compuesto final del título como un sólido blancuzco (0,1589 g, 41%). La sal clorhidrato se preparó haciendo gotear 1 eq de HCl 1,0M en éter en una solución de la base libre en MeOH. pf 150,2ºC. IR (KBr) 3473, 2936, 1246 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 451,2 (M+H)^{+}; 449,1 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 27,72 (c 0,505, MeOH).

C_{26}H_{30}N_{2}O_{3}S\cdot0,1H_{2}O\cdot0,2CH_{2}Cl_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	67,04	66,84
H	6,57	6,52
N	5,97	6,24

Ejemplo 141 Preparación de (2S)-(+)-3-[(2S,4R)-4-(4-hidroxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

232

Se calentó a reflujo durante 16 horas una solución de (2S)-(-)-3-[(2S,4R)-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol (0,2903 g, 0,624 mmol) y etanotiolato sódico (0,840 g, 9,99 mmol) en DMF (10 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se diluyó con 25 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 2 y 12%] para dar el compuesto final del título como una espuma blancuzca (0,0904 g, 32%). La sal clorhidrato se preparó haciendo gotear 1 eq de HCl 1,0M en éter en una solución de la base libre en MeOH (2 ml). IR (KBr) 3472, 2936, 1246 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 449,1 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 2,47 (c 0,809, MeOH).

C_{26}H_{30}N_{2}O_{3}S\cdot0,4CH_{2}Cl_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	65,44	65,71
H	6,41	6,52
N	5,78	5,59

Ejemplo 142 Preparación de (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(4-hidroxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

233

Se calentó a reflujo durante 55 horas una solución de (2S)-(-)-3-[(2R,4S)-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol (0,300 g, 0,645 mmol) y etanotiolato sódico (0,650 g, 7,74 mmol) en DMF (10 ml) y después se diluyó con 50 ml de salmuera y 50 ml de H_{2}O. Después se extrajo la solución con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se lavaron con una mezcla 50/50 de salmuera y H_{2}O (4 x 75 ml). Después, las fases orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 3%] para dar el compuesto final del título como un sólido amarillo (0,1071 g, 37%). La sal clorhidrato se preparó haciendo gotear 1 eq de HCl 1,0M en éter en una solución de la base libre en MeOH (2 ml). Pf 131,4ºC. IR (KBr) 3473, 3008, 2936, 1245 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 451,2 (M+H)^{+}; 449,2 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 12 (c 0,500, MeOH).

C_{26}H_{30}N_{2}O_{3}S\cdot0,8H_{2}O

análisis:	calculado	hallado
C	67,16	66,94
H	6,85	6,65
N	6,02	6,09

Ejemplo 143 Preparación de (2S)-3-[(2S,4R)-4-(7-t-butil-4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidin-1-il]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

234

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 15 horas una solución de trans-( )-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina (2,03 g, 7,78 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (1,58 g, 7,78 mmol) en MeOH (100 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1%] y después mediante cromatografía en fase inversa [40% CH_{3}CN/60% HCl 0,01N]. Las fracciones recogidas y concentradas se recogieron en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y 30 ml de NaOH 2,0N, y después se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (0,0292 g, 0,8%). La sal clorhidrato se preparó haciendo gotear 1 eq de HCl 1,0M en éter en una solución de la base libre en EtOAc (2 ml). EM de pulverización iónica 521,2 (M+H)^{+}

C_{31}H_{40}N_{2}O_{3}S\cdot1,0HCl\cdot0,7H_{2}O

análisis:	calculado	hallado
C	65,34	65,13
H	7,50	7,33
N	4,92	4,73

Ejemplo 144 Preparación de (2S)-3-[2,2-dimetil-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)piperidin-1-il]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

235

Preparación de 2,2-dimetil-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)piperidina

Se enfrió solución de cis-(\pm)-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina en THF (35 ml) hasta 0ºC (baño de hielo-agua), después se trató con NCS (2,26 g, 16,94 mmol). Tras agitar 15 min, se retiró el baño de hielo-agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y se diluyó con Et_{2}O (100 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml) y H_{2}O (50 ml). La mezcla se sacudió y se repartió en un embudo de separación. La fase acuosa se separó y se extrajo una vez con Et_{2}O. Las fases orgánicas se lavaron una vez con H_{2}O (50 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar la cis-(\pm)-N-cloro-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina como un aceite amarillo (4,78 g, 99%).

Se trató con DBU (1,18 ml, 7,93 mmol) una solución de la cis-(\pm)-N-cloro-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina bruta (2,348 g, 7,93 mmol) en THF (80 ml). Tras agitar 17 h, la sal DBU se eliminó mediante filtrado a través de un embudo sinterizado, se aclaró con Et_{2}O y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidropiridina como un aceite dorado (2,3 g, 99%) que se usó inmediatamente en la siguiente etapa.

Se añadió BF_{3}\cdotEt_{2}O (48%) (3,34 ml, 12,6 mmol) gota a gota a través de una jeringa a una solución de 4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-metilpiperidina-3,4,5,6-tetrahidropiridina (2,19 g, 8,44 mmol) en THF (38 ml) enfriada hasta -78ºC en un baño de hielo seco/acetona. Tras agitar diez minutos, la solución se trató con 24,1 ml (33,77 mmol) de MeLi 1,4M. La mezcla se agitó durante 16 h, y después se inactivó con 100 ml de NH_{4}Cl acuoso saturado y 50 ml de H_{2}O. La mezcla se extrajo después con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 2,5 y 7%] para dar el compuesto del título como un aceite naranja (0,713 g, 30%). IR(KBr) 2936, 1571, 1471, 1259, 1049 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 276,2 (M+H)^{+}. [\alpha]_{D} = 0 (c 0,578, MeOH). C_{16}H_{21}NOS\cdot0,1H_{2}O\cdot0,1CH_{2}Cl_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	67,68	0,02
H	7,55	0,18
N	4,90	0,17

Preparación del compuesto final del título

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 16 horas una solución de 2,2-dimetil-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,352 g, 1,27 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,259 g, 1,27 mmol) en MeOH (20 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%] para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (0,2719 g, 44%). La sal clorhidrato se preparó haciendo gotear 1 eq de HCl 1,0M en éter en una solución de la base libre en EtOAc (3 ml). Pf 142,6ºC. IR (KBr) 3473, 3008, 2965, 1258, 1247 (a) cm^{-1}. EM de pulverización iónica 479,2 (M+H)^{+}; 477,3 (M-H)^{-}; 537,4 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}. [\alpha]_{D} = 0 (c 0,510, MeOH). C_{28}H_{34}N_{2}O_{3}S\cdot1,0HCl\cdot0,6H_{2}O

análisis:	calculado	hallado
C	63,78	63,50
H	6,97	6,61
N	5,29	5,32

Ejemplo 145 Preparación de (2S)-(+)-3-[2,2-dimetil-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)piperidin-1-il]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

236

Esquema IV, etapa B: Se calentó a reflujo durante 16 horas una solución de 2,2-dimetil-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)piperidina (0,352 g, 1,27 mmol) y (2S)-4-glicidiloxi-2-metilindol (0,259 g, 1,27 mmol) en MeOH (20 ml) y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%] para dar el compuesto del título como un sólido naranja (0,246 g, 40%). La sal clorhidrato se preparó haciendo gotear 1 eq de HCl 1,0M en éter en una solución de la base libre en EtOAc (3 ml). Pf 99,5ºC. IR (KBr) 3473, 3008, 2937, 1258, 1246 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 479,3 (M+H)^{+}; 477,2 (M-H)^{-}; 457,5 (M+CH_{3}COO^{-})^{-}.
[\alpha]_{D} = 39,22 (c 0,510, MeOH). C_{28}H_{34}N_{2}O_{3}S\cdot0,2CH_{2}Cl_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	68,34	68,03
H	7,00	6,97
N	5,65	5,86

Ejemplo 146 Preparación de (2S)-3-[2,2-dimetil-4-(4-hidroxibenzo[b]tiofen-2-il)piperidin-1-il]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

237

Se calentó a reflujo durante 20 horas una solución de (2S)-3-[2,2-dimetil-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)piperidin-1-il]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol (0,6452 g, 1,34 mmol) y etanotiolato sódico (1,81 g, 21,56 mmol) en DMF (22 ml), y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 100 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado y 75 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron después sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 1 y 4,5%] para dar el compuesto final del título como una espuma marrón (0,3014 g, 48%). La sal clorhidrato se preparó haciendo gotear 1 eq de HCl 1,0M en éter en una solución de la base libre en MeOH (2 ml). Pf 172.9ºC. IR (KBr) 3591, 3472, 3008, 2931, 1246 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 465,2 (M+H)^{+}; 463,3 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 0 (c 0,487, MeOH). C_{27}H_{32}N_{2}O_{3}S\cdot0,3CH_{2}Cl_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	66,90	66,86
H	6,70	6,80
N	5,72	5,58

Ejemplo 147 Preparación de (2S)-(+)-3-[2,2-dimetil-4-(4-hidroxibenzo[b]tiofen-2-il)piperidin-1-il]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol

238

Se calentó a reflujo durante 20 horas una solución de (2S)-3-[2,2-dimetil-4-(4-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)piperidin-1-il]-1-(1H-2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol (0,7319 g, 1,52 mmol) y etanotiolato sódico (2,05 g, 24,4 mmol) en DMF (25 ml), y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 75 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado y 75 ml de CH_{2}Cl_{2}. Tras separar las fases, las fases acuosas se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (2 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron después sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice [(NH_{3} 2,0M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2} a entre el 1 y 10%] para dar el compuesto final del título como un sólido de color tostado (0,200 g, 28%). IR (KBr) 3473, 3018, 2933, 1245 cm^{-1}. EM de pulverización iónica 465,2 (M+H)^{+}; 463,3 (M-H)^{-}. [\alpha]_{D} = 38,86 (c 0,5147, MeOH). C_{27}H_{32}N_{2}O_{3}S\cdot0,4CH_{2}Cl_{2}

análisis:	calculado	hallado
C	66,00	66,22
H	6,63	6,85
N	5,62	5,59

Ejemplo 148 Preparación de succinato de cis-(2S)-1-(4-(2-metil)indoliloxi)-3-(4-(5-benzo[b]tiofenil)-2-metilpiperidin-1-il)-2-propanol, isómero 1

239

Preparación de 4-hidroxi-4-(5-benzo[b]tiofenil)-2-metil-1-t-butiloxicarbonil-piperidina

240

Se añadió magnesio (3,27 g, 135 mmol) y 1,2-dibromoetano (5,8 ml, 67,3 mmol) a una solución de 5-bromobenzotiofeno (preparado según J. Het. Chem. 1988, 25, 1271) (14,332 g, 67,3 mmol) en dietiléter (300 ml). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 4 horas y después se enfrió hasta 20ºC durante 18 horas. Se añadió gota a gota a la mezcla una solución de 1-t-butiloxicarbonil-2-metil-4-piperidona (15,78 g, 73,98 mmol) en tetrahidrofurano (75 ml). La mezcla se agitó durante 24 horas y después se diluyó con cloruro amónico saturado y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y después se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ 7% metanol en gradiente de elución en diclorometano) para dar 12,74 g (55%) del compuesto intermedio del título como un sólido amorfo amarillo. FDMS m/e = 348 (M^{+}+1).

Preparación de 4-(5-benzo[b]tiofenil)-2-metil-piperidin-3-eno

241

Se suspendió 4-hidroxi-4-(5-benzo[b]tiofenil)-2-metil-1-t-butiloxicarbonil-piperidina (12,7 g, 36,5 mmol) en tolueno (300 ml) y se añadió ácido p-toluenosulfónico hidratado (20,9 g, 0,110 mol). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 3 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y el residuo se diluyó con hidróxido sódico 2N y después se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto intermedio del título como un sólido amorfo amarillo (6,310 g 75%). FDMS m/e = 230 (M^{+}+1).

Preparación de 4-(5-benzo[b]tiofenil)-2-metil piperidina

\vskip1.000000\baselineskip

242

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió 3% de paladio sobre polietilenimina/SiO2 (6,25 g) a una solución de 4-(5-benzo[b]tiofenil)-2-metil piperidin-3-eno (6,28 g, 27,4 mmol) en metanol (175 ml). La mezcla se hidrogenó en un agitador PARR a 50ºC y 482,7 kPa (70 psi) durante 24 horas. En este momento se añadieron otros 6 g de 3% de paladio sobre polietilenimina/SiO2 y la mezcla se hidrogenó durante 48 horas a 50ºC y 448,2 kPa (65 psi). La mezcla se enfrió y después se filtró, y el catalizador se lavó con metanol en ebullición. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron y el residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ 7% metanol, amoniaco 0,35M en gradiente de elución en diclorometano) para dar los compuestos intermedios del título como dos aceites amarillos.

Isómero 1 (isómero cis: 1,445 g, 23%). FDMS m/e = 232 (M^{+}+1).

Isómero 2 (isómero trans: 1,273 g, 20%). FDMS m/e = 232 (M^{+}+1).

Preparación del compuesto final del título

Se mantuvo a reflujo durante 19 horas una solución de cis-4-(5-benzo[b]tiofenil)-2-metilpiperidina (1,44 g, 6,22 mmol, isómero 1) y (S)-(+)-4-(oxiranilmetoxi)-2-metil-1H-indol (1,26 g, 6,22 mmol) en metanol (30 ml), y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ 5% metanol, amoniaco 0,35M en gradiente de elución en diclorometano) para dar dos sólidos amorfos amarillos. Se preparó la sal succinato del isómero 1 para dar el compuesto del título.

Isómero 1 (1,197 g, 44%, base libre). FDMS m/e = 435 (M^{+}+1 de base libre). [D]_{589} = -11,15 (c = 0,538, metanol). C_{26}H_{30}N_{2}O_{2}S\cdotC_{4}H_{6}O_{4}

análisis:	calculado	hallado
C	65,20	65,44
H	6,57	6,50
N	5,07	5,03

Ejemplo 149 Preparación de oxalato de cis-(2S)-1-(4-(2-metil)indoliloxi)-3-(4-(2-naftil)-2-metilpiperidin-1-il)-2-propanol, isómero 1

243

Se calentó a reflujo durante 20 horas una solución de cis-4-(2-naftil)-2-metilpiperidina (0,191 g, 0,848 mmol, isómero 1) y (S)-(+)-4-(oxiranilmetoxi)-2-metil-1H-indol (0,172 g, 0,848 mmol) en metanol (10 ml), y después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ 2% metanol, amoniaco 0,15M en gradiente de elución en diclorometano) para dar dos aceites incoloros transparentes. Se preparó la sal oxalato del isómero 1 para dar el compuesto del título.

Isómero 1 (0,118 g, 33%, base libre). FDMS m/e = 429 (M^{+}+ 1 de base libre). C_{28}H_{32}N_{2}O_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}

\newpage

análisis:	calculado	hallado
C	69,48	69,61
H	6,61	6,42
N	5,40	5,63

Actividad del receptor de serotonina 1_{A}

Los compuestos de la presente invención poseen actividad en el receptor de serotonina 1_{A}, particularmente como antagonistas y como agonistas parciales, y se distinguen por su selectividad. Ahora, los farmacólogos y médicos comprenden bien que los productos farmacéuticos que poseen una única actividad fisiológica, o que son mucho más activos en la actividad deseada que en sus otras actividades, resultan mucho más deseables para la terapia que los compuestos que poseen múltiples actividades a aproximadamente la misma dosis.

La potencia de unión al receptor 5-HT_{1A} de los presentes compuestos se mide mediante una modificación del ensayo de unión descrito por Taylor y col. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 236, 118 a 125, 1986); y Wong y col. Pharm. Biochem. Behav. 46, 173 a 177 (1993). Las membranas para el ensayo de unión se preparan a partir de ratas Sprague-Dawley macho (150 a 250 g). Los animales se sacrifican por decapitación, y los cerebros se refrigeran rápidamente y se diseccionan para obtener los hipocampos. Las membranas obtenidas de los hipocampos se preparan ese día, o bien los hipocampos se almacenan congelados (-70ºC) hasta el día de la preparación. Las membranas se preparan homogeneizando el tejido en 40 volúmenes de tampón Tris-HCl enfriado con hielo (50 mM, pH 7,4 a 22ºC) usando un homogeneizador durante 15 segundos, y el homogenado se centrifuga a 39800 x g durante 10 min. El material granulado resultante se resuspende después en el mismo tampón, y el procedimiento de centrifugado y resuspensión se repite otras tres veces para lavar las membranas. Entre el segundo y el tercer lavado, las membranas resuspendidas se incuban durante 10 min. a 37ºC para facilitar la eliminación de los ligandos endógenos. El material granulado final se resuspende en Tris-HCl 67 mM, pH 7,4 hasta una concentración de 2 mg de peso húmedo original del tejido/200 \mul. Este homogenado se almacena congelado (-70ºC) hasta el día del ensayo de unión. Cada tubo para el ensayo de unión tiene un volumen final de 800 \mul y contiene lo siguiente: Tris-HCl (50 mM), pargilina (10 \muM), CaCl_{2} (3 mM), [^{3}H]8-OH-DPAT (1,0 nM), diluciones apropiadas de los fármacos de interés, y una resuspensión de membrana equivalente a 2 mg del peso húmedo original del tejido, para un pH final de 7,4. Los tubos de ensayo se incuban durante 10 min. o 15 min. a 37ºC, y el contenido se filtra rápidamente a través de filtros GF/B (pretratados con polietilenimina al 0,5%), y a continuación se realizan cuatro lavados de un ml con tampón enfriado con hielo. La radiactividad atrapada por los filtros se cuantifica mediante espectrometría de centelleo líquido, y la unión específica de [^{3}H]8-OH-DPAT a los sitios 5HT_{1A} se define como la diferencia entre [^{3}H]8-OH-DPAT unido en presencia y en ausencia de 5-HT
10 \muM.

Los valores de CI_{50}, es decir, la concentración necesaria para inhibir el 50% de la unión, se determinan a partir de curvas de competición de 12 puntos usando una regresión no lineal (SYSTAT, SYSTAT, Inc., Evanston, Il). Los valores de CI_{50} se convierten en valores K_{i} usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973)).

Se realizan otros ensayos de unión de algunos de los presentes compuestos mediante un procedimiento de ensayo que usa una línea celular clonada que expresa el receptor de serotonina 1_{A} en lugar de las membranas de hipocampo. Tales líneas celulares clonadas han sido descritas por Fargin y col., J. Bio. Chem., 264, 14848 a 14852 (1989), Aune y col., J. Immunology, 151, 1175 a 1183 (1993), y Raymond y col., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 346, 127 a 137 (1992). Los resultados obtenidos a partir de la línea celular concuerdan sustancialmente con los resultados del ensayo de membranas de hipocampo.

Tal como informaron R.L. Weinshank, y col., WO93/14201, el receptor 5-HT_{1A} se acopla funcionalmente a una proteína G medido por la capacidad de la serotonina y los fármacos serotoninérgicos para inhibir la producción de cAMP estimulada por forskolina en células NIH3T3 transfectadas con el receptor 5-HT_{1A}. La actividad de la adenilato ciclasa se determina usando técnicas estándar. La serotonina logra un efecto máximo. Se determina un E_{max} dividiendo la inhibición de un compuesto de ensayo por el efecto máximo y determinando un porcentaje de inhibición. (N. Adham y col., supra; R.L. Weinshank y col., Proceedings of the National Academy of Sciences (EE.UU.), 89, 3630 a 3634 (1992)), y las referencias citadas en la misma.

Medición de la formación de cAMP

Las células NIH3T3 transfectadas (Bmax estimado a partir de estudios de competición de un punto = 488 fmol/mg de proteína) se incuban en DMEM, teofilina 5 mM, HEPES (ácido 4-[2-hidroxietil]-1-piperazinoetanosulfónico) 10 mM y pargilina 10 \muM durante 20 minutos a 37ºC, 5% de dióxido de carbono. Después se elaboran curvas de dosis-efecto de los fármacos añadiendo 6 concentraciones finales del fármaco, e inmediatamente después se añade forskolina (10 mM). Posteriormente, las células se incuban durante 10 minutos más a 37ºC, 5% de dióxido de carbono. El medio se aspira y se detiene la reacción mediante la adición de ácido clorhídrico 100 mM. Para probar el antagonismo competitivo se mide en paralelo una curva dosis-respuesta para el 5-HT, usando una dosis fija de metiotepina (0,32 mM). Las placas se almacenan a 4ºC durante 15 minutos y después se centrifuga durante 5 minutos a 500 x g hasta obtener un residuo celular granulado, y el sobrenadante se alicuota y se almacena a -20ºC antes de la estimación de la formación de cAMP mediante un radioinmunoensayo (kit de radioinmunoensayo de cAMP; Advanced Magnetics, Cambridge, MA). La radiactividad se cuantifica usando un contador gamma automático Packard COBRA, provisto de software de reducción de datos. En el ensayo de cAMP se analiza la actividad antagonista del receptor 5-HT_{1A} de los compuestos representativos.

Antagonista de 5HT1A, ensayos in vivo a) Ensayo subcutáneo de antagonismo 5HT1A

Se analiza la actividad de bloqueo de los comportamientos inducidos por 8-OH-DPAT y la hipotermia en los compuestos, en una gama de dosis subcutáneas. En las ratas Sprague-Dawley macho (\sim250 gramos, de Harlan Sprague Dawley) se registra retracción del labio inferior (LLR) y postura corporal plana (FBP). Tanto la LLR como la FBP se miden en una escala de 0 a 3 (Wolff y col., 1997). En el ensayo de comportamiento de LLR, "0" indica una posición normal del labio; "1" indica una ligera separación de los labios; "2" indica que los labios se encuentran abiertos con algunos dientes visibles; "3" indica que los labios se encuentran completamente abiertos con todos los incisivos expuestos. En el ensayo de FBP, una puntuación de "0" indica una postura corporal normal; "1" indica que el estómago reposa sobre el suelo con la espalda en su posición redondeada normal; "2" que el estómago reposa sobre el suelo con la espalda estirada y elevándose desde los hombros hasta las caderas; "3" indica que el estómago presiona contra el suelo y la espalda se encuentra aplanada con los hombros y las caderas al mismo nivel. La temperatura corporal interna se registra mediante una sonda rectal introducida 5,0 cm inmediatamente después de las mediciones de comportamiento. A las ratas se les inyecta el compuesto por vía subcutánea (a 0, 0,3, 1,0 y 3,0 mg/kg) 35 minutos antes de registrar las puntuaciones y el 8-OH-DPAT (0,1 mg/kg, subcutáneo) se inyecta 20 minutos antes de registrar las puntuaciones.

b) Ensayo subcutáneo de agonista de 5HT1A

También se ensayaron los compuestos a una única dosis elevada de 10 mg/kg subcutánea para observar si inducían una hipotermia de tipo agonista de 5HT_{1A}.

La eficacia de los compuestos de la invención para inhibir la reabsorción de serotonina se determina mediante un ensayo de unión de paroxetina, cuya utilidad explican Wong y col., Neuropsychopharmacology, 8, 23 a 33 (1993). Las preparaciones sinaptosomales de corteza cerebral de rata se elaboran a partir de los cerebros de ratas Sprague-Dawley de 100 a 150 g que se sacrifican por decapitación. La corteza cerebral se homogeneiza en 9 volúmenes de un medio que contiene sacarosa 0,32M y glucosa 20 \muM. Las preparaciones se resuspenden tras el centrifugado homogeneizando en 50 volúmenes de un medio de reacción frío (cloruro sódico 50 \muM, cloruro potásico 50 \muM, pH 7,4) y centrifugando a 50.000 g durante 10 minutos. El procedimiento se repite dos veces con una incubación de 10 minutos a 37ºC entre el segundo y el tercer lavado. El material granulado resultante se almacena a -70ºC hasta su uso. La unión de la ^{3}H-paroxetina con los sitios de absorción 5-HT se lleva a cabo en 2 ml de un medio de reacción que contiene la concentración apropiada del fármaco, ^{3}H-paroxetina 0,1 nM, y la membrana cortical cerebral (50 \mug de proteína/tubo). Las muestras se incuban a 37ºC durante 30 minutos; las que contienen fluoxetina 1 \muM se usan para determinar la unión no específica de la ^{3}H-paroxetina. Tras la incubación, los tubos se filtraron a través de filtros GF/B Whatman, que se empapan en polietilenimina al 0,05% durante 1 hora antes de su uso, usando un recolector celular mediante la adición de aproximadamente 4 ml de tampón Tris frío (pH 7,4), aspirando, y aclarando los tubos tres veces más. Los filtros se colocan después en viales de centelleo que contienen 10 ml de fluido de centelleo, y la radiactividad se mide mediante espectrofotometría de centello líquido.

Las actividades farmacológicas que se acaban de describir proporcionan el mecanismo base para la utilidad farmacéutica de los compuestos descritos en el presente documento. A continuación se describirán varias utilidades farmacéuticas.

La actividad de los compuestos en el receptor de serotonina 1_{A} proporciona un procedimiento para afectar al receptor de serotonina 1_{A} que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un paciente que precise tal tratamiento. Más adelante se describen detalladamente las razones para la necesidad de afectar al receptor de serotonina 1_{A}, pero en todos los casos el efecto sobre el receptor de serotonina 1_{A} se manifiesta a través de la potencia de los compuestos como antagonistas o agonistas parciales en ese receptor. Un paciente que precise una modificación de los efectos del receptor 5-HT_{1A} posee uno o más trastornos y problemas específicos que se describirán más completamente, o un trastorno o problema cuyo origen debido a un desequilibrio o disfunción del receptor 5-HT_{1A} no haya sido reconocido aún, ya que la investigación del sistema nervioso central continúa desarrollándose actualmente en muchos campos y se están descubriendo constantemente nuevas relaciones entre receptores y necesidades terapéuticas. Sin embargo, en todos los casos, es la capacidad del compuesto para alterar el receptor de serotonina 1_{A} la que origina sus efectos psicológicos o terapéuticos.

Además, la actividad de los compuestos de fórmula I en la inhibición de la reabsorción de serotonina proporciona un procedimiento para inhibir la reabsorción de serotonina que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de esa fórmula a un paciente que precise tal tratamiento. El tratamiento de la depresión con fármacos de la clase cuyo principal representante es la fluoxetina ha pasado a ser quizá el mayor avance médico de la pasada década. A continuación se explicarán muchos otros procedimientos de tratamiento llevados a cabo mediante la administración de los compuestos de fórmula I.

La combinación exclusiva de actividad en el receptor 5-HT1A e inhibición de la reabsorción de serotonina que poseen los compuestos de la invención ofrece un procedimiento para proporcionar a un paciente ambas actividades fisiológicas con una única administración de un compuesto de esa fórmula. Tal como se explica en la sección de antecedentes del presente documento, el valor de combinar los dos efectos se ha tratado en la bibliografía, y se cree que los presentes compuestos resultan ventajosos al proporcionar ambos efectos fisiológicos en un único fármaco. Actualmente se cree que el resultado de la administración de un compuesto de fórmula I consiste en proporcionar procedimientos de tratamiento fisiológico y terapéutico que son típicos de los que proporcionan los inhibidores de la reabsorción de serotonina conocidos actualmente, pero con una eficacia aumentada y un comienzo de la acción más rápido.

Las actividades de los compuestos de fórmula I en el receptor 5-HT_{1A} y en la inhibición de la reabsorción tienen una potencia comparable, así que una cantidad eficaz, según se define anteriormente, para afectar al receptor de serotonina 1_{A} o para inhibir la reabsorción de serotonina, resulta eficaz para afectar al receptor de serotonina 1_{A} y para inhibir la reabsorción de serotonina en un paciente.

Más adelante se proporciona una explicación más detallada de los usos terapéuticos específicos que proporciona la actividad dual de los compuestos de fórmula I, y las enfermedades y trastornos tratados ventajosamente con los mismos.

Los compuestos de la presente invención resultan útiles para unir, bloquear o modular el receptor de serotonina 1_{A}, y para el tratamiento de trastornos provocados por o afectados por una función defectuosa de ese receptor. En particular, los compuestos son útiles para el antagonismo en el receptor de serotonina 1A, y en consecuencia, son útiles para el tratamiento de afecciones provocadas por o afectadas por un exceso de actividad de ese receptor.

Más particularmente, los compuestos resultan útiles en el tratamiento de la ansiedad, depresión, hipertensión, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, psicosis, trastornos del sueño, trastornos de la motilidad gástrica, disfunción sexual, trauma cerebral, pérdida de memoria, trastornos del apetito, bulimia, obesidad, abuso de sustancias, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, y migraña.

En muchas variantes, la depresión se ha hecho mucho más visible recientemente para el público general de lo que lo ha sido previamente. Ahora se reconoce como un trastorno extremadamente dañino, y que afecta a una parte sorprendentemente grande de la población humana. El suicidio es el síntoma más extremo de la depresión, pero millones de personas, que no se ven afectadas de un modo tan drástico, sufren una vida desgraciada y parcial o completamente carente de utilidad, y esto hace que sus familiares sufran por su sufrimiento. La presentación de la fluoxetina constituyó un avance en el tratamiento de la depresión, y ahora es mucho más probable que a los depresivos se les diagnostique y se les trate de lo que lo fue hace sólo una década.

La depresión se relaciona a menudo con otras enfermedades y trastornos, o es provocada por esos otros trastornos. Por ejemplo, se relaciona con la enfermedad de Parkinson, con el VIH, con la enfermedad de Alzheimer; y con el abuso de esteroides anabolizantes. La depresión también puede estar relacionada con el abuso de cualquier sustancia, o puede estar relacionada con problemas de comportamiento originados por o que ocurren en combinación con lesiones de la cabeza, retraso mental o apoplejía. La depresión en todas sus variantes constituye un objetivo preferido del tratamiento con los compuestos de la presente invención.

El trastorno obsesivo-compulsivo aparece con una gran variedad de grados y síntomas, generalmente conectado por el impulso incontrolable de la víctima por realizar actos rituales innecesarios. Los actos de adquirir, ordenar, limpiar y similares, más allá de cualquier necesidad racional o raciocinio, constituyen la característica externa de la enfermedad. Un paciente muy afectado puede ser incapaz de hacer nada excepto llevar a cabo los rituales requeridos por la enfermedad. La fluoxetina está autorizada en los Estados Unidos y en otros países para el tratamiento de la enfermedad obsesiva-compulsiva y se ha demostrado su eficacia.

La obesidad es un trastorno frecuente en la población americana. Se ha descubierto que la fluoxetina permitirá a los obesos perder peso, con el beneficio resultante para la circulación y el estado del corazón, así como la energía y el bienestar general.

La incontinencia urinaria se clasifica generalmente como incontinencia de stress o de urgencia, dependiendo de si su causa es la incapacidad para mantener el control de los músculos del esfínter, a la sobreactividad de los músculos de la vejiga.

Los presentes compuestos de fórmula I también resultan útiles para tratar muchas otras enfermedades, trastornos y afecciones, tal como se explica a continuación. En muchos casos, las enfermedades que se van a mencionar aquí están clasificadas en la International Classification of Diseases, 9ª edición (ICD), o en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3ª edición revisada, publicadas por la Asociación Americana de Psiquiatría (DSM). En tales casos, los números de código ICD o DSM se proporcionan abajo para comodidad del lector.

Depresión, ICD 296.2 y 296.3, DSM 296, 294.80, 293.81, 293.82, 293.83, 310.10, 318.00, 317.00

migraña

dolor, particularmente dolor neuropático

bulimia, ICD 307.51, DSM 307.51

síndrome premenstrual o síndrome de fase luteal tardía, DSM 307.90

alcoholismo, ICD 305.0, DSM 305.00 y 303.90

tabaquismo, ICD 305.1, DSM 305.10 y 292.00

trastorno de pánico, ICD 300.01, DSM 300.01 y 300.21

ansiedad, ICD 300.02, DSM 300.00

síndrome postraumático, DSM 309.89

pérdida de memoria, DSM 294.00

demencia senil, ICD 290

fobia social, ICD 300.23, DSM 300,23

trastorno de hiperactividad y déficit de atención, ICD 314.0

trastornos de comportamiento disruptivo, ICD 312

trastorno de control de los impulsos, ICD 312, DSM 312.39 y 312.34

trastorno personalidad fronteriza, ICD 301.83, DSM 301.83

síndrome de fatiga crónica

eyaculación precoz, DSM 302.75

disfunción eréctil, DSM 302.72

anorexia nerviosa, ICD 307.1, DSM 307.10

trastornos del sueño, ICD 307.4

autismo

mutismo

tricotilomanía

La ansiedad y su frecuente concomitante, trastorno de pánico, pueden mencionarse particularmente en relación con los presentes compuestos. El asunto se explica cuidadosamente en Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders, publicado por la Asociación Americana de Psiquiatría, que clasifica la ansiedad en su categoría 300.02.

Además, la exclusiva combinación de propiedades farmacológicas que poseen los compuestos de fórmula I permiten usar esos compuestos para tratar simultáneamente la ansiedad y la depresión. Se cree que la propiedad de los compuestos de afectar al receptor 5-HT1_{A} ataca a la parte de ansiedad del síndrome combinado, y se cree que la propiedad de inhibición de la reabsorción de serotonina aborda la parte de depresión. Así, la administración de una cantidad eficaz, que se determina de manera análoga a la explicada anteriormente, de un compuesto de fórmula I, proporcionará un procedimiento para tratar simultáneamente la ansiedad y la depresión.

Es bien sabido que la administración crónica de nicotina lleva a la tolerancia y, finalmente, la dependencia. El uso del tabaco se generalizado en todos los países, a pesar de los conocidos efectos adversos del uso del tabaco en todas sus formas. Así, resulta evidente que el uso de tabaco crea una enorme dependencia, si no adictiva, y que su uso proporciona sensaciones que resultan placenteras y gratas para el usuario, aunque el usuario pueda ser plenamente consciente de los drásticos efectos perjudiciales de su uso a largo plazo.

Muy recientemente han tenido lugar intensas campañas contra el uso del tabaco, y ahora se sabe comúnmente que el dejar de fumar acarrea numerosos síntomas de abstinencia desagradables, entre los que se incluyen la irritabilidad, ansiedad, inquietud, falta de concentración, mareo, insomnio, temblores, aumento de hambre y ganancia de peso, y, por supuesto, un ansia de tabaco.

En el momento actual, probablemente la terapia más usada para ayudar a abandonar el uso del tabaco consiste en la sustitución de nicotina, mediante el uso de un chicle de nicotina o parches transdérmicos suministradores de nicotina. Sin embargo, se sabe generalmente que la sustitución de la nicotina resulta menos eficaz sin un tratamiento y un entrenamiento psicológicos que modifique los hábitos.

Así, el presente procedimiento para evitar o aliviar los síntomas causados por la abstinencia o la abstinencia parcial del uso del tabaco o de la nicotina comprende el procedimiento explicado anteriormente para afectar al receptor de serotonina 1_{A}, ya que el procedimiento de tratamiento comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un paciente. El procedimiento de la presente invención resulta generalmente útil para ayudar a las personas que quieren abandonar o reducir su uso del tabaco o la nicotina. La forma más común de uso del tabaco es su consumo fumado, más comúnmente fumando cigarrillos. No obstante, la presente invención también resulta útil para ayudar a romper el hábito de todos los tipos de consumo fumado de tabaco, así como el uso de rapé, tabaco de mascar, etc. El presente procedimiento también resulta eficaz para aquellos que han sustituido, o sustituido parcialmente, su uso de tabaco con el uso de la terapia de sustitución de nicotina. Así, se puede ayudar a tales pacientes a reducir e incluso eliminar completamente su dependencia de la nicotina en todas sus formas.

Una ventaja particular de la terapia con los presentes compuestos consiste en la eliminación o reducción de la ganancia de peso que tiene lugar muy a menudo a consecuencia de la reducción o el abandono del uso del tabaco o la nicotina.

Se comprenderá que la presente invención resulta útil para prevenir o aliviar los síntomas de la abstinencia que afectan a los pacientes que están intentando eliminar o reducir su uso del tabaco o nicotina. Entre los síntomas comunes de la abstinencia de tales pacientes se incluyen, al menos, irritabilidad, ansiedad, inquietud, falta de concentración, insomnio, temblor nervioso, aumento del hambre y ganancia de peso, mareo, y el ansia por el tabaco o la nicotina. La prevención o alivio de tales síntomas, cuando están provocados por o aparecen junto con el abandono o la reducción del uso de nicotina o tabaco por el paciente, constituye un resultado deseado de la presente invención y un aspecto importante de ésta.

La invención se lleva a cabo administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un paciente que necesite reducir o que esté reduciendo su uso del tabaco o la nicotina.

Tal como se usa en el presente documento, el término "paciente" se refiere a un mamífero tal como un perro, gato, cobaya, ratón, rata, mono o ser humano. Se entiende que el ser humano es el paciente preferido.

Tal como se usan en el presente documento, los términos "tratamiento" o "tratar" se refieren a aliviar los síntomas, eliminar la causa de forma temporal o permanente, o impedir o ralentizar la aparición de síntomas del trastorno mencionado.

Tal como se usa en el presente documento, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de fórmula (I) que resulta eficaz, tras la administración de una dosis única o múltiple a un paciente, para tratar al paciente que sufre el trastorno mencionado. La cantidad eficaz de compuesto que se debe administrar, en general, está entre 1 y aproximadamente 200 mg/día. La dosis diaria puede administrarse en un único bolus, o en dosis divididas, dependiendo del juicio del médico que se encarga del caso. Un intervalo de dosis más preferido es el que va de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg/día; otros intervalos de dosificación que pueden preferirse en ciertas circunstancias van de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg/día, de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/día, de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mg/día; y un intervalo particularmente preferido va de aproximadamente 20 a aproximadamente 25 mg/día.

El profesional que se encarga del diagnóstico, como un experto en la materia, puede determinar fácilmente una cantidad eficaz mediante el uso de técnicas conocidas y mediante la observación de los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. Para determinar la cantidad o dosis eficaz el profesional que se encarga del diagnóstico considera varios factores, entre los que se incluyen, pero sin limitarse a: la especie de mamífero, su tamaño, edad y salud general; la enfermedad o trastorno específico de que se trata; el grado o el desarrollo o la gravedad de la enfermedad o trastorno; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.

Al efectuar el tratamiento de un paciente afectado por un trastorno, enfermedad o afección descrita anteriormente, se puede administrar un compuesto de fórmula (I) de cualquier forma o modo que haga que el compuesto resulte biodisponible en cantidades eficaces, incluidas las rutas oral y parenteral. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse de forma oral, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, y similares. Generalmente se prefiere la administración oral. Un experto en la preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y el modo de administración correctos dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, el estado de la enfermedad que se va a tratar, la etapa de la enfermedad, y otras circunstancias relevantes.

El lector experto entenderá fácilmente que todos los compuestos usados en la presente invención son capaces de formar sales, y que se usan comúnmente las formas de sales de productos farmacéuticos, a menudo debido a que se cristalizan y purifican más fácilmente que las bases libres. En todos los casos, el uso de productos farmacéuticos descritos anteriormente como sales se contempla en la presente descripción, y a menudo se prefiere, y las sales farmacéuticamente aceptables de todos los compuestos se incluyen en los nombres de los mismos.

Composiciones farmacéuticas

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas de compuestos de fórmula I, incluidos sus hidratos, que comprenden como ingrediente activo un compuesto de fórmula I mezclado o asociado de cualquier otra forma con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Es habitual formular los productos farmacéuticos para la administración, proporcionar control de la dosificación y la estabilidad del producto en el transporte y el almacenaje, y los procedimientos habituales de formulación se aplican por entero a los compuestos de fórmula I. Tales composiciones farmacéuticas resultan valiosas y novedosas debido a la presencia de los compuestos de fórmula I en las mismas. Aunque los químicos farmacéuticos son plenamente conscientes de muchas formas eficaces para formular productos farmacéuticos, cuya tecnología se puede aplicar a los presentes compuestos, se dará alguna explicación del tema en el presente documento para mayor comodidad del lector.

Los procedimientos de formulación habituales que se usan en la ciencia farmacéutica y los tipos de composiciones habituales pueden usarse de acuerdo con la presente invención, incluidos comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, pulverizadores o polvos intranasales, pastillas, supositorios, parches transdérmicos y suspensiones. En general, las composiciones farmacéuticas contienen desde aproximadamente 0,5% a aproximadamente 50% del compuesto de fórmula (I) en total, dependiendo de la dosis deseada y del tipo de composición que se vaya a usar. Sin embargo, la cantidad de compuesto de fórmula (I) se define mejor como la cantidad eficaz, es decir, la cantidad de cada compuesto que proporciona la dosis deseada al paciente que precisa tal tratamiento. La actividad de los compuestos no depende de la naturaleza de la composición, de modo que las composiciones se escogen y se formulan únicamente por su conveniencia y economía. Se puede formular cualquier compuesto en cualquier forma de composición deseada. Se proporcionará alguna explicación de las diferentes composiciones seguida de algunas formulaciones típicas.

Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto con un diluyente adecuado y llenando las cápsulas con la cantidad correcta de la mezcla. Los diluyentes habituales incluyen sustancias inertes en polvo tales como el almidón de muchos tipos diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de cereal y polvos comestibles similares.

Los comprimidos se preparan mediante compresión directa, mediante granulado en húmedo, o mediante granulado en seco. Sus formulaciones incluyen habitualmente diluyentes, aglutinantes, lubricantes y desintegrantes así como el compuesto. Entre los típicos diluyentes se incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato cálcico, sales inorgánicas tales como cloruro sódico y azúcar en polvo. También son útiles los derivados de la celulosa en polvo. Los típicos aglutinantes de comprimidos son sustancias tales como el almidón, la gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. También resultan convenientes las gomas naturales y sintéticas, incluidas la goma arábiga, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares. También pueden servir como aglutinantes el polietilénglicol, la etilcelulosa y las ceras.

En la formulación del comprimido es necesario un lubricante para evitar que el comprimido y los punzones se peguen a la boquilla. El lubricante se escoge entre tales sólidos resbaladizos como el talco, estearato de magnesio y de calcio, ácido esteárico y grasas vegetales hidrogenadas.

Los desintegradores del comprimido son substancias que se hinchan cuando se humedecen para deshacer el comprimido y liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Más particularmente, se pueden usar almidones de maíz y patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural pulverizada, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, así como laurilsulfato sódico.

A menudo se usan formulaciones entéricas para proteger un ingrediente activo de los contenidos fuertemente ácidos del estómago. Tales formulaciones se crean recubriendo una forma de dosificación sólida con una película de un polímero insoluble en entornos ácidos, y soluble en entornos básicos. Las películas ejemplares son celulosa acetato ftalato, polivinil acetato ftalato, hidroxipropil metilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa acetato succinato.

Los comprimidos se recubren a menudo con azúcar como agente de sabor y aislante, o con agentes protectores formadores de película para modificar las propiedades de disolución del comprimido. Los compuestos también pueden formularse como comprimidos masticables, usando en la formulación grandes cantidades de sustancias de sabor agradable tales como el manitol, tal como es la práctica establecida actualmente La formulaciones de tipo comprimido de disolución instantánea también se usan ahora frecuentemente para garantizar que el paciente consume la forma de dosificación, y para evitar la dificultad de tragar objetos sólidos que incomoda a algunos pacientes.

Cuando se desea administrar la combinación como un supositorio, se pueden usar las bases habituales. La manteca de cacao es una base tradicional de supositorios, que puede modificarse mediante la adición de ceras para elevar su punto de fusión ligeramente. También se usan generalizadamente bases de supositorio miscibles con agua que comprenden, particularmente, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares.

Los parches transdérmicos se han hecho populares recientemente. Comprenden típicamente una composición resinosa en la que se disuelven, o se disuelven parcialmente, los fármacos, que se mantienen en contacto con la piel mediante una película que protege la composición. Recientemente han aparecido muchas patentes en el campo. También se usan otras composiciones de parche más complicadas, particularmente las que poseen una membrana perforada con poros a través de los que se bombean los fármacos mediante una acción osmotica.

Las siguientes fórmulas típicas se proporcionan por resultar interesantes e informativas para el científico farmacéutico.

Formulación 1

Se preparan cápsulas de gelatina rígidas usando los siguientes ingredientes:

	Cantidad (mg/cápsula)

Ejemplo 1	20 mg
Almidón, secado	200 mg
Estearato de magnesio	10 mg
Total	230 mg

Al igual que con cada grupo de compuestos relacionados estructuralmente que posee una utilidad genérica particular, se prefieren ciertos grupos y configuraciones para los compuestos de fórmula I o de fórmula Ia.

Con respecto al sustituyente R^{1}, se prefieren los compuestos en los que R^{1} es hidrógeno, F, metilo, etilo, -C(=O)NR^{8}R^{9}, o CN, prefiriéndose hidrógeno, metilo, y -C(=O)NH_{2}.

Con respecto al sustituyente A, se prefieren los compuestos en los que A es hidroxilo.

Además se prefiere aún más que cuando A sea hidroxilo, se encuentre en la configuración (S).

Con respecto al sustituyente m, se prefieren los compuestos en los que m es 0 ó 1.

Con respecto al sustituyente n, se prefieren los compuestos en los que n es 1 ó 2.

Con respecto a los sustituyentes p y q, se prefieren los compuestos en los que p y q son ambos uno.

Con respecto al sustituyente X, se prefieren los compuestos en los que X es hidrógeno.

Con respecto al sustituyente R^{2}, se prefieren los compuestos en los que R^{2} es hidrógeno, F, Cl, Br, metilo o metoxilo, prefiriéndose especialmente hidrógeno.

Con respecto al sustituyente R^{3}, se prefieren los compuestos en los que R^{3} es metilo, etilo o propilo, prefiriéndose metilo.

Con respecto al sustituyente R^{4}, se prefieren los compuestos en los que R^{4} es metilo, etilo o propilo, prefiriéndose metilo.

Con respecto al sustituyente R^{5}, se prefieren los compuestos en los que R^{5} es hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenilo sustituido, C(=O)NR_{8}R_{9}, NO_{2}, NH_{2} y CN, prefiriéndose especialmente hidrógeno, F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo e isopropoxi-
lo.

Con respecto al sustituyente R^{6}, se prefieren los compuestos en los que R^{6} es hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenilo sustituido, C(=O)NR_{8}R_{9}, NO_{2}, NH_{2} y CN, prefiriéndose especialmente hidrógeno, F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo e isopropoxi-
lo.

Con respecto al sustituyente R^{7}, se prefieren los compuestos en los que R^{7} es hidrógeno, F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo, prefiriéndose especialmente metilo, etilo y propilo.

Con respecto al sustituyente R^{8}, se prefieren los compuestos en los que R^{8} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo.

Con respecto al sustituyente R^{9}, se prefieren los compuestos en los que R^{9} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo.

Con respecto a la parte de piperidina de la fórmula I, se prefieren los compuestos con las siguientes sustituciones:

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2000

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Con respecto al sustituyente B, se prefieren los compuestos con las siguientes sustituciones:

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2001

244

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245

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246

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247

248

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249

250

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251

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252

Más concretamente, tal como se muestra en la tabla I, se prefieren especialmente los siguientes sustituyentes representados por B:

TABLA I

253

254

255

256

257

258

259

Además, los más preferidos son los compuestos de fórmula Ia'

260

en los que R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, con la condición de que al menos uno de R^{5} y R^{6} sea distinto del hidrógeno.

Claims

1. Un compuesto de fórmula:

261

en el que

A es hidrógeno u OH;

B se selecciona entre el grupo constituido por:

262

263

264

265

266

\underbar{- - - - -} representa un enlace simple o doble;

R^{1} es hidrógeno, F, alquilo C_{1}-C_{20}, -C(=O)NR^{8}R^{9}, o CN;

R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente alquilo C_{1}-C_{4};

R^{7} es hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, alquilo C_{1}-C_{6} o (alquilo C_{1}-C_{6})NR^{8}R^{9};

m es 0 ó 1;

n es 1 ó 2;

p es 0, 1, 2, 3 ó 4; y

q es 0, 1, 2 ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de fórmula:

267

en el que

B se selecciona entre el grupo constituido por:

268

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269

\vskip1.000000\baselineskip

270

271

272

R^{1} es hidrógeno, F, alquilo C_{1}-C_{20}, -C(=O)NR^{8}R^{9}, o CN;

R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente alquilo C_{1}-C_{4};

m es 0 ó 1, y

n es 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que R^{2} es hidrógeno.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que R^{1} es hidrógeno, metilo o -C(=O)NH_{2}.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 en el que R^{1} es hidrógeno o metilo.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 en el que m es 0 y n es 1.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 en el que R^{4} es metilo.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7 en el que B se selecciona entre el grupo constituido por:

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9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8 en el que B es:

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10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9 en el que R^{6} y R^{7} son hidrógeno.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8 en el que B es:

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12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en el que R^{6} y R^{7} son hidrógeno, y R^{5} es metilo, metiloxi, F o Cl.

13. Un compuesto que es cis-(2S)-(-)-3-(2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidin-1-il)-1-(2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un compuesto que es trans-(2S)-(-)-3-(2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidin-1-il)-1-(2-metilindol-4-il)oxi-2-propanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Un compuesto que es D-(-)-tartrato de trans-(2S,4R)-2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidina.

16. Un compuesto que es trans-(2S,4R)-2-metil-4-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-piperidina.

17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

18. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento para aliviar los síntomas causados por el abandono o el abandono parcial del uso del tabaco o la nicotina; para tratar la ansiedad; o para tratar un trastorno escogido entre el grupo constituido por: depresión, hipertensión, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, psicosis, trastornos del sueño, trastornos de la motilidad gástrica, disfunción sexual, trauma cerebral, pérdida de memoria, trastornos de la alimentación y obesidad, abuso de sustancias, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, y migraña.

19. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento para tratar la depresión.