ES2259795T3 - Derivados de pirrol y composicion medicinal. - Google Patents

Derivados de pirrol y composicion medicinal.

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ES2259795T3 ES96916319T ES96916319T ES2259795T3 ES 2259795 T3 ES2259795 T3 ES 2259795T3 ES 96916319 T ES96916319 T ES 96916319T ES 96916319 T ES96916319 T ES 96916319T ES 2259795 T3 ES2259795 T3 ES 2259795T3
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Mitsushi Tanaka
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE UN DERIVADO PIRROLICO DE LA FORMULA SIGUIENTE [1] O UNA SAL DE ESTE FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE, O UN SOLVATO DE CUALQUIERA DE ELLOS, COMO UN INGREDIENTE ACTIVO. (DONDE R SUP,1} REPRESENTA HIDROGENO O ALKOXICARBONILAMINO, R SUP,2} REPRESENTA ALQUIL, ARIL QUE PUEDE SUSTITUIRSE, HETEROCICLICO AROMATICO QUE PUEDE SUSTITUIRSE, AMINO NO SUSTITUIDO, MONOALQUILAMINO, DIALQUILAMINO O AMINO CICLICO QUE PUEDE SER SUSTITUIDO; R SUP,3} REPRESENTA CIANO O CARBAMOIL; R SUP,4} REPRESENTA HIDROGENO O ALQUIL; E REPRESENTA ALQUILENO; Q ES IGUAL A 0 O 1, A REPRESENTA METIL, ARIL QUE PUEDE SUSTITUIRSE, O HETEROCICLICO AROMATICO QUE PUEDE SUSTITUIRSE). LA COMPOSICION FARMACEUTICA DE LA INVENCION ES EFICAZ PARA EL TRATAMIENTO DE LA POLAQUIURIA O LA INCONTINENCIA URINARIA.

Description

Derivados de pirrol y composición medicinal.
Ámbito técnico
La presente invención se refiere a derivados de pirrol, a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y a un solvato de los mismos y al uso de los derivados de pirrol para la fabricación de un medicamento.
El compuesto de la invención tiene una actividad que mejora la capacidad de la vejiga urinaria y es útil para el tratamiento de la polaquiuria y de la incontinencia urinaria.
Antecedentes de la invención
La frecuencia de emisión de orina de los seres humanos normales se sitúa por lo general entre 4 y 6 veces al día y habitualmente durante el sueño nocturno se emite orina alguna. El estado que se manifiesta en una frecuencia anormalmente alta de emisión de orina se denomina polaquiuria y el estado del vaciado involuntario de la vejiga urinaria se conoce como incontinencia urinaria. Ambas morbididades son molestas cuando afectan a las personas humanas, porque interrumpe el sueño y restringen el desplazamiento. La frecuencia de aparición de la polaquiuria o incontinencia urinaria es particularmente elevada entre las personas mayores encamadas y los pacientes de demencia y existe una demanda urgente de desarrollo de fármacos terapéuticos útiles en este ámbito, no solo para los pacientes y los doctores activos en el ámbito clínico, sino también para la gente que tiene a su cargo a enfermos de este tipo.
Como fármacos terapéuticos diseñados para mejorar la polaquiuria y la incontinencia urinaria mediante el aumento de la capacidad de la vejiga se utilizan actualmente el flavoxato, la oxibutinina, la propiverina, etc.
Actualmente se conocen como derivados de pirrol, aparentemente similares al compuesto de la presente invención, los compuestos que figuran en la siguiente tabla 1. Sin embargo, de ninguno de ello se sabe que tenga el primer uso médico, es decir, que sea útil para el tratamiento de una enfermedad del tipo de la polaquiuria o de la incontinencia urinaria.
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Descripción de la invención
Los inventores de la presente invención han realizado una amplia investigación para desarrollar un fármaco que es estructuralmente diferente de los fármacos terapéuticos conocidos anteriormente para la polaquiuria o la incontinencia urinaria y es más útil que dichos fármacos.
Como resultado, los inventores han encontrado que el derivado de pirrol de la siguiente fórmula [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de los dos recién nombrados tiene una excelente actividad de aumentar la capacidad de la vejiga y es útil como fármaco terapéutico para la polaquiuria o la incontinencia urinaria. La presente invención se ha completado sobre la base del hallazgo anterior.
9
en la que
R^{1} significa hidrógeno o alcoxicarbonilamino, cuyo resto alquilo es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} significa grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por 1 sustituyente o por 2-3 sustituyentes iguales o diferentes, elegidos entre el grupo formado por (1) halógeno, (2) grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por halógeno, (3) ciano, (4) nitro, (5) alcoxicarbonilo, cuyo resto alquilo es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (6) hidroxi, (7) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, que puede estar sustituido por (i) halógeno, (ii) grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (iii) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; (8) -NHSO_{2}R^{82} y (9) -NR^{83}R^{84}; o dos grupos sustituyentes adyacentes pueden formar, juntos, un resto -O-(CH_{2})_{t}-O-; grupos aromáticos heterocíclicos de 5 ó 6 eslabones, incluidos los correspondientes sistemas benzofusionados, con la condición de que se excluyan el 2-pirrolilo y el 3-pirrolilo; que pueden estar sustituidos por 1 sustituyente o por 2-3 sustituyentes iguales o diferentes, elegidos entre el grupo formado por (1) halógeno; (2) grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por halógeno, (3) ciano, (4) nitro, (5) alcoxicarbonilo, cuyo resto alquilo es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (6) hidroxi, (7) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, que puede estar sustituido por (i) halógeno, (ii) grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (iii) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; (8) -NHSO_{2}R^{82} y (9) -NR^{83}R^{84}; o dos grupos sustituyentes adyacentes pueden formar, juntos, un resto -O-(CH_{2})_{t}-O-;
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R^{6} y R^{7} pueden ser iguales o diferentes y cada uno significa hidrógeno o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, dichos grupos alquilo pueden estar sustituidos por hidroxi, grupos arilo de 6-12 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por grupos alcoxi de 1-4 átomos de carbono, o grupos aromáticos heterocíclicos de 5 ó 6 eslabones, incluidos los correspondientes sistemas benzofusionados, con la condición de que se excluyan el 2-pirrolilo y el 3-pirrolilo;
Z^{1} y Z^{2} pueden ser iguales o diferentes y significan en cada caso -CH_{2}- o >C=O; con la condición de Z^{1} y Z^{2} no sean al mismo tiempo >C=O;
Y significa -CH_{2}-, -O-, -S- o >NR^{9};
R^{9} significa hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos acilo de 1 a 7 átomos de carbono, grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono o grupos aromáticos heterocíclicos de 5 ó 6 eslabones, incluidos los correspondientes sistemas benzofusionados, con la condición de que se excluyan el 2-pirrolilo y el 3-pirrolilo;
m significa un número entero de 1 a 3;
n significa un número entero de 0 a 2;
p significa el número 0 ó 1;
R^{82} significa grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
t significa el número 1 ó 2;
R^{83} y R^{84} pueden ser iguales o distintos y significan en cada caso hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o grupos acilo de 1 a 7 átomos de carbono; o bien
R^{83} y R^{84} junto con el átomo de N que los une pueden formar un grupo amino cíclico de 5 a 7 eslabones;
R^{3} significa ciano o carbamoílo;
R^{4} significa hidrógeno o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
E significa grupos alquileno de 1 a 4 átomos de carbono;
q significa el número 0 ó 1;
A significa metilo, grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 sustituyentes o por 2-3 sustituyentes iguales o distintos, elegidos entre el grupo formado por (1) halógeno, (2) grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por halógeno, (3) ciano, (4) nitro, (5) alcoxicarbonilo, cuyo resto alquilo es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (6) hidroxi, (7) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, que puede estar sustituido por (i) halógeno, (ii) grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (iii) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; (8) -NHSO_{2}R^{92} y (9) -NR^{93}R^{94}; o dos grupos sustituyentes adyacentes pueden formar, juntos, un resto -O-(CH_{2})_{u}-O-; grupos aromáticos heterocíclicos de 5 ó 6 eslabones, incluidos los correspondientes sistemas benzofusionados, con la condición de que se excluyan el 2-pirrolilo y el 3-pirrolilo; que pueden estar sustituidos por 1 sustituyente o por 2-3 sustituyentes iguales o diferentes, elegidos entre el grupo formado por (1) halógeno; (2) grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por halógeno, (3) ciano, (4) nitro, (5) alcoxicarbonilo, cuyo resto alquilo es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (6) hidroxi, (7) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, que puede estar sustituido por (i) halógeno, (ii) grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (iii) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; (8) -NHSO_{2}R^{92} y (9) -NR^{93}R^{94}; o dos grupos sustituyentes adyacentes pueden formar, juntos, un resto -O-(CH_{2})_{u}-O-;
R^{92} significa grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
u significa el número 1 ó 2;
R^{93} y R^{94} pueden ser iguales o diferentes y cada uno significa hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o grupos acilo de 1 a 7 átomos de carbono;
o bien R^{93} y R^{94} junto con el átomo de N que los une forman un amino cíclico de 5 a 7 eslabones;
A-(E)q, R^{4} y el doble enlace del anillo pirrol, juntos, es decir, en forma de
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X significa -O-, -S- o >NR^{90}, en el que R^{90} significa grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{95}, R^{96} y R^{97} pueden ser iguales o diferentes y cada uno se elige entre el grupo formado por (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por halógeno, (4) ciano, (5) nitro, (6) alcoxicarbonilo, cuyo resto alquilo es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (7) hidroxi, (8) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, que puede estar sustituido por halógeno o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; (9) -NHSO_{2}R^{92}, en la que R^{92} tiene el significado definido antes y (10) -NR^{93}R^{94}, en la que R^{93} y R^{94} tienen los significados definidos anteriormente; cualesquiera dos grupos sustituyentes adyacentes, elegidos entre R^{95}, R^{96} y R^{97} pueden formar, juntos, un resto -O-(CH_{2})_{u}-O-, en el que u tiene el significado definido antes.
La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula [1] según la reivindicación 1 y a una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula [1] como ingrediente activo. La presente invención se refiere además al uso del compuesto de la fórmula [1] para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la polaquiuria o de la incontinencia urinaria según la reivindicación 7.
Dependiendo de la combinación de los grupos sustituyentes específicos, el compuesto de la fórmula [1] incluye a compuestos conocidos. Sin embargo, los inventores de la presente invención han descubierto por primera vez que estos compuestos conocidos tienen la actividad de aumentar la capacidad de la vejiga.
Por lo tanto, entre los derivados pirrol de la fórmula [1], los siguientes compuestos de (1) a (30) con compuestos conocidos, mientras que los demás compuestos son compuestos nuevos, no descritos en la bibliografía técnica.
(1) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es NH_{2}, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, q es igual a 0 y A es metilo, fenilo o 4-hidroxifenilo.
(2) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es NH_{2}, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, -(E)_{q}- es -CH_{2}- y A es metilo, fenilo, 4-hidroxifenilo, 4-clorofenilo o 3-indolilo.
(3) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es morfolino, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es metilo o fenilo.
(4) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 1-pirrolidinilo, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es fenilo, 4-bromofenilo, 4-nitrofenilo o 2,4-dimetilfenilo.
(5) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 1-piperidinilo, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es fenilo o 4-bromofenilo.
(6) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es dietilamino, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es metilo, fenilo, 4-bromofenilo o 3-nitrofenilo.
(7) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es NH_{2}, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, -(E)_{q}- es -CH_{2}CH_{2}- y A es metilo.
(8) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es NH_{2}, R^{3} es ciano, R^{4} es n-propilo, -(E)_{q}- es -CH_{2}- y A es metilo.
(9) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es NH_{2}, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, -(E)_{q}- es -CH(CH_{3})CH_{2}- y A es metilo.
(10) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es NH_{2}, R^{3} es ciano, R^{4} es etilo, q es igual a 0 y A es metilo.
(11) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es metilamino, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, q es igual a 0 y A es metilo.
(12) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 2-oxopirrolidin-1-ilo, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, q es igual a 0 y A es metilo.
(13) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 1-piperidinilo, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, q es igual a 0 y A es fenilo.
(14) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es n-butilamino, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es fenilo.
(15) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es metilo, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, q es igual a 0 y A es metilo o fenilo.
(16) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es metilo, R^{3} es carbamoílo, R^{4} es metilo, q es igual a 0 y A es metilo.
(17) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es metilo, R^{3} es carbamoílo, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es metilo o fenilo.
(18) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es metilo, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es metilo o fenilo.
(19) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es metilo, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, -(E)_{q}- es -CH(CH_{3})CH_{2}- y A es metilo.
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(20) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es fenilo, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es metilo o fenilo.
(21) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es isobutilo, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es metilo.
(22) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-metoxicarbonilfenilo, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es metilo.
(23) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-metoxicarbonilfenilo, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, -(E)_{q}- es -CH_{2}- y A es metilo.
(24) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 2-tienilo, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es 2-tienilo o 2-furilo.
(25) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-nitrofenilo, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es fenilo.
(26) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 1-isoquinolilo, R^{3} es ciano o carbamoílo, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es fenilo.
(27) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 2-furilo, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es 2-tienilo o 2-furilo.
(28) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es metilo, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, -(E)_{q}- es -CH_{2}- y A es metilo.
(29) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 5-nitrobencimidazol, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, q es igual a 0 y A es metilo.
(30) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es NH_{2}, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, -(E)_{q}- es -CH_{2}- y A es 4-metoxifenilo o 1-metil-3-indolilo.
El alquilo de la fórmula [1] incluye grupos alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o tert-butilo.
El arilo incluye grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono, por ejemplo el fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 3-bifenilo o 4-bifenilo.
El heterociclilo aromático incluye grupos heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6 eslabones, que contienen de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre y los correspondientes sistemas benzólogos (fusionados sobre benceno) (con la condición de que se excluyan el 2-pirrolilo y el 3-pirrolilo), por ejemplo el 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 1-tetrazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-benzofuranilo, 3-benzofuranilo, 2-tienilo y 3-tienilo.
El alquileno incluye grupos alquileno de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo los siguientes.
12
El resto alquilo de dichos grupos alcoxi, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilamino incluye el grupo alquilo recién mencionado a título de ejemplo.
El halógeno incluye al flúor, cloro, bromo e yodo.
El acilo incluye grupos acilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, isohexanoílo o benzoílo.
El amino cíclico de 5 a 7 eslabones representado por NR^{83}R^{84} o NR^{93}R^{94} incluye al 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo y 2-hexametilenimino, entre otros.
Los compuestos preferidos de la fórmula [1] de la invención incluyen aquellos en los que R^{2} es
13
Son compuestos todavía más preferidos de la fórmula [1] según la presente invención aquellos en los que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es NH_{2}, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno o alquilo, q es igual a 0 y A es arilo que puede estar sustituido o heterociclilo aromático que puede estar sustituido.
Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula [1] según la presente invención los siguientes compuestos de (1) a (5).
(1) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es NH_{2}, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, q es igual a 0 y A es 2-fluorfenilo.
(2) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es NH_{2}, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, q es igual a 0 y A es 2,5-difluorfenilo.
(3) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es NH_{2}, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, q es igual a 0 y A es 3-piridilo.
(4) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es NH_{2}, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es fenilo.
(5) El compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es NH_{2}, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es 4-fluorfenilo.
El compuesto de la fórmula [1] según la presente invención puede obtenerse, por ejemplo, con arreglo a los procesos siguientes.
Proceso de síntesis A (obtención de un compuesto [1a] que corresponde a la fórmula [1], en la que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es
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14
[En el anterior esquema de reacción, A, E, q, R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos anteriormente; R^{21} significa
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R^{6}, R^{7}, Z^{1}, Z^{2}, Y, m, n y p tienen los significados definidos anteriormente; L significa halógeno, por ejemplo cloro, bromo o yodo].
El compuesto [1a] puede sintetizarse por reacción del compuesto [3] con el compuesto [4].
Esta reacción puede llevarse a cabo en general en un disolvente, que no interfiera en la reacción (p.ej. alcoholes, del tipo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y tert-butanol; éteres, tales como el tetrahidrofurano (THF) y el éter de dietilo; hidrocarburos halogenados, tales como el cloroformo y el cloruro de metileno; hidrocarburos tales como el benceno, tolueno y n-hexano; disolventes polares, tales como el acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO) y acetato de etilo; o mezclas de estos disolventes), ya sea en presencia de una base (p.ej. amoníaco, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina) o en ausencia de una base, entre -20 y 100ºC. El tiempo que dura la reacción depende del tipo de compuesto [3] y de compuesto [4] que se emplea y de la temperatura de reacción, pudiendo situarse en general entre 1 minuto y 24 horas.
La proporción molar entre el compuesto [4] y el compuesto [3] es en general de 1-2:1. El compuesto [4] puede utilizarse en exceso, de modo que pueda actuar también como base.
Proceso de síntesis B (obtención del compuesto [1b] correspondiente a la fórmula [1], en la que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es NH_{2})
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[En el anterior esquema de reacción, A, E, q, R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos anteriormente; R^{10} significa alquilo, ya mencionado anteriormente].
El compuesto [1b] puede sintetizarse por reacción del compuesto [5] con el compuesto [6].
Esta reacción se lleva a cabo por lo general en un disolvente que no interfiera en la reacción (p.ej. alcoholes, del tipo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y tert-butanol; éteres, tales como el tetrahidrofurano (THF) y el éter de dietilo; hidrocarburos halogenados, tales como el cloroformo y el cloruro de metileno; hidrocarburos tales como el benceno, tolueno y n-hexano; disolventes polares, tales como el acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF) y sulfóxido de dimetilo (DMSO); o mezclas de estos disolventes), en un intervalo de pH de 9,5 a 10,5, que se ajusta por adición de una base (p.ej. un alcóxido sódico, tal como el metóxido sódico o etóxido sódico; piperidina, trietilamina, una solución acuosa de hidróxido sódico del 30 al 60%), entre -10 y 100ºC. El tiempo que dura la reacción depende del tipo de compuesto [5] y de compuesto [6] que se emplea y de la temperatura de reacción, pudiendo situarse en general entre 5 minutos y 24 horas. La proporción molar entre el compuesto [6] y el compuesto [5] es en general de 1-2:1.
Procedimiento de síntesis C (obtención del compuesto [1c] correspondiente a la fórmula [1], en la que R^{1} es alcoxicarbonilamino y R^{2} es
17
[En el anterior esquema de reacción, A, E, q, R^{21}, R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos anteriormente; R^{5} significa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y de cadena lineal o ramificada].
El compuesto [1c] puede sintetizarse por reacción del compuesto [7] con el compuesto [8] de manera ya conocida (J. Heterocyclic Chem. 17, 1793, 1980) y sometiendo el producto de la reacción a una reacción posterior con el compuesto [4].
La reacción del compuesto [7] con el compuesto [8] puede llevarse a cabo en general en un disolvente que no interfiera en la reacción (p.ej. éteres del tipo tetrahidrofurano (THF) y éter de dietilo; hidrocarburos halogenados del tipo cloroformo o cloruro de metileno; hidrocarburos como el benceno, tolueno o n-hexano; disolventes polares del tipo acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF) y sulfóxido de dimetilo (DMSO) o mezclas de tales disolventes), ya sea en presencia de una cantidad catalítica de un ácido (p.ej. ácido clorhídrico concentrado, cloruro de cinc, trifluoruro de boro), ya sea en ausencia de un ácido, entre 0 y 150ºC, al tiempo que se elimina continuamente por destilación el producto secundario, el agua, que se forma durante la reacción.
A esta reacción se le añade el compuesto [4] entre 10 y 30ºC y se calienta la totalidad de la mezcla a 40-100ºC. El tiempo que dura la reacción depende del tipo de compuesto [7], de compuesto [8] y de compuesto [4] que se emplean y de la temperatura de reacción, pero en general puede situarse entre 30 minutos y 24 horas. Las proporciones entre el compuesto [8] y el compuesto [4] son en general de 1-1,2 equivalentes molares, referidos al compuesto [7].
Proceso de síntesis D (obtención del compuesto [1d] correspondiente a la fórmula [1], en el que R^{1} es alcoxicarbonilamino y R^{2} es NH_{2})
18
[En el anterior esquema de reacción, A, E, q, R^{3}, R^{4}, R^{5} y L tienen los significados definidos anteriormente].
El compuesto [1d] puede sintetizarse por reacción del compuesto [9] con el compuesto [8] de manera ya conocida (J. Prakt. Chem. 318, 663, 1976).
Esta reacción se lleva a cabo por lo general en un disolvente que no interfiera en la reacción (p.ej. alcoholes, del tipo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y tert-butanol; éteres, tales como el tetrahidrofurano (THF) y el éter de dietilo; hidrocarburos halogenados, tales como el cloroformo y el cloruro de metileno; hidrocarburos tales como el benceno, tolueno y n-hexano; disolventes polares, tales como el acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF) y sulfóxido de dimetilo (DMSO); o mezclas de estos disolventes), entre 20 y 100ºC. El tiempo que dura la reacción depende del tipo de compuesto [9] y de compuesto [8] que se emplea y de la temperatura de reacción, pudiendo situarse en general entre 30 minutos y 24 horas. La proporción molar entre el compuesto [8] y el compuesto [9] es en general de 1-1,2:1.
Proceso de síntesis E (obtención del compuesto [1d] correspondiente a la fórmula [1], en la que R^{1} es alcoxicarbonilamino y R^{2} es NH_{2})
19
[En el anterior esquema de reacción, A, E, q, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los significados definidos anteriormente].
El compuesto [1d] puede sintetizarse por reacción del compuesto [7] con el compuesto [8] y sometiendo el producto de reacción a una reacción ulterior con el compuesto [6].
A menos que el compuesto [6] se utilice en lugar del compuesto [4], la reacción se lleva a cabo de manera similar a la descrita en el proceso de síntesis C.
Partiendo del compuesto [1f], correspondiente al compuesto [1] de la invención, en el que R^{2} es NH_{2}, que se sintetiza con arreglo a los anteriores procesos de síntesis de A a E, el compuesto en el que R^{2} es amino sustituido por alquilo puede sintetizarse por los siguientes procesos de síntesis F o G.
Proceso de síntesis F (obtención del compuesto [1g] correspondiente a la fórmula [1], en la que R^{2} es monoalquilamino y del compuesto [1h] correspondiente a la fórmula [1], en la que R^{2} es dialquilamino)
20
[En los anteriores esquemas de reacción, A, E, q, R^{1}, R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos anteriormente; R^{61} y R^{71} pueden ser iguales o diferentes y cada uno significa alquilo, ya definido antes (dicho alquilo puede estar sustituido por (1) hidroxi, (2) arilo que puede estar sustituido por alcoxi o (3) heterociclilo aromático). R^{610} y R^{710} significan restos disponibles después de la eliminación del extremo de enlace -CH_{2}- del R^{61} y del R^{71}, respectivamente].
El compuesto [1g] puede sintetizarse por reacción del compuesto [1f] con el aldehído [9a] y después por reducción del producto resultante. El compuesto [1h] puede sintetizarse de manera similar a partir del compuesto [1g] y del aldehído [9b].
La reacción del compuesto [1f] con el aldehído [9a] puede llevarse a cabo en general en ausencia de un disolvente o en un disolvente que no interfiera en la reacción (p.ej. éteres, tales como el tetrahidrofurano (THF) y el éter de dietilo; hidrocarburos halogenados, por ejemplo el cloroformo y el cloruro de metileno; hidrocarburos, por ejemplo el benceno, tolueno y n-hexano; disolventes polares, por ejemplo el acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF) y sulfóxido de dimetilo (DMSO); o mezclas de tales disolventes), ya sea en presencia de un agente deshidratante (p.ej. sulfato magnésico, sulfato sódico, sulfato cálcico activo, tamices moleculares), ya sea en ausencia de agente deshidratante, a una temperatura entre 0 y 150ºC. El tiempo de reacción dependerá del compuesto [1f] y del aldehído [9a] que se empleen y de la temperatura de reacción y puede situarse en general entre 30 minutos y 120 horas. La proporción molar entre el aldehído [9a] y el compuesto [1f] se sitúa en general en 1-1,2:1.
La reacción de reducción puede llevarse a cabo empleando un agente reductor, por ejemplo el borhidruro sódico o el cianoborhidruro sódico, en un disolvente que no interfiera en la reacción (p.ej. metanol, etanol, isopropanol, DMF, DMSO, acetonitrilo o acetato de etilo o una mezcla de los anteriores), entre -10 y 40ºC. El tiempo de reacción dependerá del compuesto [1f] y del aldehído [9a] que se empleen y de la temperatura de reacción y puede situarse en general entre 30 minutos y 24 horas. La proporción entre el agente reductor se sitúa en general entre 1 y 10 moles por cada mol del compuesto [1f].
Para llevar a cabo este proceso de síntesis puede utilizarse un éster ortofórmico (p.ej. ortoformiato de metilo, ortoformiato de etilo) en lugar del formaldehído (compuesto [9a] (R^{610} = H), compuesto [9b] (R^{710} = H)).
Proceso de síntesis G (obtención del compuesto [1i] correspondiente a la fórmula [1], en la que R^{2} es un grupo amino 2-oxocíclico (Y es -CH_{2}-))
21
[En el anterior esquema de reacción, A, E, q, R^{1}, R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos anteriormente; L^{1} y L^{2} pueden ser iguales o diferentes y cada uno significa un halógeno, por ejemplo cloro, bromo o yodo; v significa un número entero de 3 a 5].
El compuesto [1i] puede obtenerse por reacción del compuesto [1f] con el compuesto [10].
En esta reacción, el resto haluro de acilo del compuesto [10] se somete a reacción en primer lugar y el resto haluro de alquilo se somete después a una reacción.
La reacción del resto haluro de acilo puede llevarse a cabo en general en un disolvente que no interfiera en la reacción (p.ej. éteres, tales como el tetrahidrofurano (THF) y el éter de dietilo; hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo y cloruro de metilo; hidrocarburos, por ejemplo benceno, tolueno y n-hexano; disolventes polares, por ejemplo acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO) o mezclas de tales disolventes) en presencia de una base (p.ej. hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina), entre -78 y 100ºC. El tiempo que dura la reacción dependerá del compuesto [1f] y del compuesto [10] que se empleen y de la temperatura de reacción, pudiendo situarse en general dentro del intervalo comprendido entre 30 minutos y 24 horas. La proporción molar entre el compuesto [10] y el com-
puesto [1f] se sitúa en 1-1,2:1. La proporción de la base es en general de 1-10 moles por cada mol del compuesto [1f].
La reacción del resto haluro de alquilo se lleva a cabo empleando el compuesto obtenido en el paso previo y una base fuerte (p.ej. tert-butóxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidruro sódico), en un disolvente que no interfiera en la reacción (p.ej. alcoholes, tales como el metanol y el etanol; éteres, por ejemplo el tetrahidrofurano (THF) y el éter de dietilo; hidrocarburos halogenados, p.ej. cloroformo y cloruro de metileno; hidrocarburos, p.ej. benceno, tolueno y n-hexano; disolventes polares, p.ej. acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF) y sulfóxido de dimetilo (DMSO); o mezclas de los anteriores), entre 0 y 100ºC. El tiempo de reacción depende del compuesto [1f] y del compuesto [10] que se empleen y de la temperatura de reacción, pero en general se sitúa entre 30 minutos y 24 horas. La proporción de la base fuerte es en general de 1-1,2 equivalentes molares por cada equivalente molar del compuesto [1f].
Proceso de síntesis H (obtención del compuesto [1j] correspondiente a la fórmula [1], en la que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es (1) alquilo, (2) arilo que puede estar sustituido o (3) heterociclilo aromático que puede estar sustituido y R^{4} es hidrógeno)
22
[En el anterior esquema de reacción, A, E, q, R^{3} y L tienen los significados definidos anteriormente; R^{22} significa (1) alquilo ya definido antes, (2) arilo opcionalmente sustituido, ya definido antes o (3) heterociclilo aromático opcionalmente sustituido, ya definido antes].
El compuesto [1j] puede sintetizarse por reacción del compuesto [11] con el compuesto [12] en presencia de un anhídrido de ácido (p.ej. anhídrido acético, anhídrido propiónico, un anhídrido de A-(E)_{q}-CO_{2}H).
Esta reacción se lleva a cabo en general empleando el anhídrido de ácido recién mencionado como disolvente, entre 0 y 160ºC. El tiempo que dura la reacción dependerá del compuesto [11] y del compuesto [12] y de la temperatura de reacción, pero en general se sitúa entre 5 minutos y 24 horas. La proporción molar entre el compuesto [12] y el compuesto [11] es en general de 10-20:1. La proporción de dicho anhídrido de ácido es en general de 10 a 100 moles por cada mol del compuesto [11].
Proceso de síntesis I (obtención del compuesto [1k] correspondiente a la fórmula [1], en la que R^{2} es (1) alquilo, (2) arilo que puede estar sustituido o (3) heterociclilo aromático que puede estar sustituido y R^{3} es ciano)
23
[En el anterior esquema de reacción, A, E, q, R^{1}, R^{4} y R^{22} tienen los significados definidos anteriormente].
El compuesto [1k] puede sintetizarse por reacción del compuesto [13] ya sea con el compuesto [14], ya sea con su sal de adición de ácido.
Esta reacción puede llevarse a cabo en general en un disolvente que no interfiera en la reacción (p.ej. alcoholes, tales como el metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y tert-butanol; disolventes éteres, por ejemplo tetrahidrofurano (THF) y éter de dietilo; hidrocarburos halogenados, por ejemplo cloroformo y cloruro de metileno; hidrocarburos, por ejemplo benceno, tolueno y n-hexano; disolventes polares, por ejemplo acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO) o mezclas de los anteriores), ya sea en presencia de un catalizador ácido (p.ej. ácido acético, ácido p-toluenosulfónico), ya sea en ausencia del ácido, entre 20 y 160ºC. El tiempo que dura la reacción dependerá del compuesto [13] y del compuesto [14] que se empleen y de la temperatura de reacción, pero en general se situará entre 5 minutos y 18 horas. La proporción molar entre el compuesto [14] y el compuesto [13] se sitúa en general en 1-5:1. La proporción del catalizador ácido es en general de 0,1-2 moles por cada mol del compuesto [13]. El catalizador ácido (por ejemplo el ácido acético) puede utilizarse en exceso, de modo que actúe además de disolvente.
En lo referente al compuesto [1], en el que R^{3} es ciano, este R^{3} puede convertirse en carbamoílo por procedimientos ya conocidos.
En lo que respecta al compuesto [1], en el que R^{2} y A significan respectivamente arilo sustituido por nitro y heterociclilo aromático sustituido por nitro, el grupo nitro puede convertirse en amino por procedimientos conocidos.
El compuesto [1] puede aislarse y purificarse de su mezcla de reacción por técnicas convencionales de separación y purificación, como son la extracción, la concentración, la neutralización, la filtración, la recristalización, la cromatografía de columna, la cromatografía de capa fina y la cromatografía de intercambio iónico, empleadas selectivamente y en una combinación apropiada.
Cualquier especie del compuesto [1] de la invención que sea básica puede utilizarse en forma de base libre como medicamento, pero puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable por un método de por sí conocido y utilizarse como tal. La sal incluye a las sales de ácidos inorgánicos, por ejemplo del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y las sales de ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido metanosulfónico.
El clorhidrato, por ejemplo, puede obtenerse por disolución del compuesto [1] en ácido clorhídrico alcohólico.
Hay casos en los que se dispone de un solvato (incluido el hidrato) del compuesto [1] o una sal de la invención después de la recristalización del compuesto solvatado en un disolvente adecuado o en una mezcla apropiada de disolventes que contengan el disolvente correspondiente. Tales solvatos están contemplados también dentro del alcance de la invención.
Por ejemplo, existe el caso en el que el hidrato del compuesto [1] según la invención se obtiene después de recristalizar el compuesto [1] en un alcohol acuoso.
El compuesto [1] de la invención puede presentar polimorfismo y en tal caso los polimorfos respectivos están contemplados dentro del alcance de la invención.
Del compuesto [3] al compuesto [14], que se emplean como compuestos de partida para la obtención del compuesto [1] de la invención, son compuestos conocidos o compuestos que pueden obtenerse por procesos similares a procesos de por sí conocidos, descritos en los ejemplos de referencia, que aparecen a continuación.
El compuesto de la invención es útil como medicamento. A partir de los ejemplos de ensayos que se presentan a continuación se comprenderá que el compuesto de la invención tiene una potente actividad de aumento de la capacidad de la vejiga y es útil en particular como fármaco terapéutico para la polaquiuria o la incontinencia urinaria.
En la administración del compuesto de la invención como medicamentos, el compuesto puede administrarse tal cual, o en forma de una composición farmacéutica que contenga del 0,1 al 99,5%, con preferencia del 0,5 al 90% del compuesto en un vehículo inerte y no tóxico, farmacéuticamente aceptable, a los animales, incluidos los seres humanos.
El vehículo incluye a los diluyentes sólidos, semisólidos y líquidos, las cargas de relleno y otros auxiliares de formulación y puede utilizarse a título individual o en combinación. La composición farmacéutica se administrará con preferencia en formas de dosificación unitarias. La composición farmacéutica de la invención puede administrarse por vía intravenosa, oral, dentro del tejido, tópica (p.ej. transdérmica) o rectal. Obviamente deberá elegirse la forma de dosificación idónea para cada vía de administración. Es particularmente ventajosa la administración oral.
La dosificación de la composición farmacéutica de la invención para el tratamiento de la polaquiuria o de la incontinencia urinaria se establecerá con preferencia tomando en consideración los factores que caracterizan a cada paciente, p.ej. la edad y el peso corporal, la vía de administración, la naturaleza y la gravedad de la enfermedad, etc. Sin embargo, la dosis diaria como cantidad eficaz de un compuesto de la invención para pacientes adultos se situará habitualmente entre 0,1 y 1000 mg/paciente, con preferencia entre 1 y 500 mg/paciente.
Las dosis inferiores pueden ser suficientes en algunos casos, mientras que en otros casos se tendrá que recurrir a las superiores. Las dosis anteriores pueden administrarse divididas en 2-3 subdosis al día.
Modo óptimo de llevar la invención a la práctica
Los siguientes ejemplos, ejemplos de ensayo y ejemplos de formulación de las composiciones farmacéuticas de la invención ilustran la presente invención con mayor detalle.
Ejemplo de referencia 1
2-bromo-2',5'-difluorpropiofenona
A una solución de la 2',5'-difluorpropiofenona (2,12 g) en éter de dietilo (20 ml) se le añade bromo por goteo, enfriando con hielo, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. A esta mezcla reaccionante se le añade hielo y se separa la fase de éter de dietilo, después se lava con agua y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, en este orden, y se seca con sulfato magnésico anhidro (MgSO_{4}). Se concentra la fase etérea a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado.
Los compuestos siguientes se obtienen sustancialmente por el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo de referencia 1.
2-bromo-4'-etoxiacetofenona,
bromometil-3-tienil-cetona,
2-bromo-3',4'-metilenodioxiacetofenona,
2-bromo-2',4'-difluoracetofenona,
2-bromo-2',5'-difluoracetofenona,
2-(bromoacetil)benzofurano,
2-bromo-4'-metanosulfonamidoacetofenona,
2-bromoacetofenona,
2-bromo-4'-metoxiacetofenona,
2-bromo-4'-cloroacetofenona,
2-bromo-4'-bromoacetofenona,
2-bromo-4'-nitroacetofenona,
2-bromo-4'-metilacetofenona,
2-bromo-3'-metoxiacetofenona,
2-bromo-2'-metoxiacetofenona,
bromometil-2-tienil-cetona,
2-bromo-3'-etoxiacetofenona,
2-bromo-4'-fenilacetofenona,
2-bromo-3',4'-dicloroacetofenona,
2-bromo-4'-fluoracetofenona,
3-(bromoacetil)piridina,
2-bromo-4'-isopropoxiacetofenona,
2-(bromoacetil)naftaleno,
2-bromo-3'-cloroacetofenona,
2-bromo-3'-metil-4'-cloroacetofenona,
2-(bromoacetil)piridina,
bromoacetona,
(1-bromoetil)metilcetona,
2-bromo-4'-n-propoxiacetofenona,
2-bromo-4'-(2-metoxietoxi)acetofenona,
2-bromo-4'-(2-etoxietoxi)acetofenona,
2-bromo-4'-benciloxiacetofenona,
2-bromo-2'-fluoracetofenona,
2-bromo-3'-fluoracetofenona,
2-bromo-4'-trifluormetilacetofenona,
2-bromo-2'-trifluormetilacetofenona,
2-bromo-3'-(2-metoxietoxi)acetofenona,
2-(bromoacetil)furano,
2-bromo-3'-fluor-4'-metoxiacetofenona,
2-bromo-2'-fluor-4'-metoxiacetofenona,
2-bromo-4'-(2-fluoretoxi)acetofenona,
2-bromo-3'-(2-fluoretoxi)acetofenona,
2-bromo-5'-bromo-2',4'-dietoxipropiofenona,
2-bromo-2'-etoxipropiofenona,
2-bromo-4'-isopropoxipropiofenona,
2-bromo-3',5'-ditrifluormetilpropiofenona,
2-bromo-2'-fluorpropiofenona,
2-bromopropiofenona,
2-bromo-4'-fluorpropiofenona,
2-bromo-3'-nitropropiofenona,
2-bromo-3'-cloropropiofenona,
2-bromo-4'-metilpropiofenona,
2-bromo-2',5'-dicloropropiofenona,
2-bromo-3'-nitroacetofenona,
2-bromo-1-(2-piridil)-1-propanona,
2-bromo-1-(2-naftil)-1-propanona,
2-bromo-4'-metoxipropiofenona,
2-bromo-1-(3-piridil)-1-propanona,
2-bromo-1-(2-tienil)-1-propanona,
2-bromo-3',4'-dicloropropiofenona,
2-bromo-4'-cloropropiofenona,
2-bromo-4'-bromopropiofenona,
2-bromo-4'-benciloxipropiofenona,
2-bromo-4'-etoxipropiofenona,
2-bromo-4'-hidroxipropiofenona,
2-bromo-2',5'-dimetoxipropiofenona,
2-bromo-3'-bromopropiofenona,
2-bromo-2'-metoxipropiofenona,
2-bromo-3',4'-metilenodioxipropiofenona,
2-bromo-2',4'-dicloropropiofenona,
2-bromo-1-(2-furil)-1-propanona,
2-bromo-1-(4-piridil)-1-propanona,
3-bromo-4-cromanona,
2-bromo-2'-cloropropiofenona,
2-bromo-2',5'-difluorpropiofenona,
2-bromo-2'-metilpropiofenona,
2-bromo-2',6'-difluorpropiofenona,
2-bromo-4'-trifluormetilpropiofenona,
2-bromo-3'-trifluormetilpropiofenona,
2-bromo-3'-metoxicarbonilpropiofenona,
2-bromo-5'-fluor-2'-metoxipropiofenona.
Ejemplo de referencia 2
2-cianoacetamidina
A una solución saturada de amoníaco en etanol (20 ml) se le añade enfriando con hielo el clorhidrato del 2-cianoacetimidato de etilo (3,7 g) y se agita la mezcla a la misma temperatura durante 0,5 h y después a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separa el precipitado por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida sobre un baño de agua para eliminar el exceso de amoníaco. Se utiliza el residuo en la reacción siguiente.
Ejemplo de referencia 3
3-amino-3-morfolinoacrilonitrilo
Se disuelve el 2-cianoacetimidato de etilo (1,0 g) en etanol anhidro (10 ml) y después se le añade morfolina (0,78 g). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas y se recogen por filtración los cristales separados. Se utilizan los cristales recogidos en la reacción siguiente.
Ejemplo de referencia 4
Carbamoilacetamidina
Se sintetiza el compuesto epigrafiado por procesos ya conocidos (J. Amer. Chem. Soc. 73, 2760, 1951).
Ejemplo de referencia 5
1-(2-fluorfenil)-1-acetamido-2-propanona
Se calienta a 140-150ºC durante 4 horas una mezcla de 2-fluorfenilglicina (5,0 g), piridina (15,6 g) y anhídrido acético (25,7 g). Se concentra esta mezcla reaccionante a presión reducida y se diluye el residuo con éter de dietilo. Se lava la capa etérea con agua y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se seca la capa etérea con MgSO_{4} y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sustancia aceitosa amarilla (4,7 g).
Los compuestos siguientes se sintetizan de modo similar al descrito en el ejemplo de referencia 5.
1-fenil-1-acetamido-2-propanona,
1-(4-fluorfenil)-1-acetamido-2-propanona,
3-acetamido-2-butanona,
1-(3-nitrofenil)-1-acetamido-2-propanona,
4-fenil-3-acetamido-2-butanona,
1-fenil-1-propanamido-2-butanona,
4-(4-hidroxifenil)-3-acetamido-2-butanona,
1-fenil-1-isobutanamido-3-metil-2-butanona,
2-propanamido-3-pentanona,
4-(indol-3-il)-3-acetamido-2-butanona,
1-(3-clorofenil)-1-acetamido-2-propanona,
1-fenil-1-butanamido-2-pentanona,
3-acetamido-2-pentanona,
4-(4-clorofenil)-3-acetamido-2-butanona,
1-(3-piridil)-1-acetamido-2-propanona,
1-(2,5-diclorofenil)-1-acetamido-2-propanona,
1-(2-piridil)-1-acetamido-2-propanona,
1-(2-naftil)-1-acetamido-2-propanona,
1-(4-metoxifenil)-1-acetamido-2-propanona.
Ejemplo de referencia 6
1,1-diciano-2-fenil-2-(1-bromoetil)etileno
Se añaden la propiofenona (30 g) y el malononitrilo (15 g) sobre benceno (100 ml) y después se añade el ácido acético (5,45 g) y el acetato amónico (1,8 g), se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 8 horas, eliminándose en continuo por destilación el producto secundario, agua, que se va formando en la reacción. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se lava con agua, se seca con MgSO_{4} y se concentra a presión reducida. Se somete la sustancia aceitosa residual, de color negro, a una destilación con vacío, obteniéndose una sustancia aceitosa de color amarillo pálido (32,5 g) (p.eb. = 120-125ºC/2-3 mm de Hg).
Se disuelve el compuesto obtenido (3,6 g) en benceno anhidro (30 ml) y se le añade la N-bromosuccinimida (3,6 g) y peróxido de benzoílo (una cantidad catalíticamente suficiente) y se mantiene la mezcla en reflujo durante 14 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se filtra para eliminar el material insoluble y se destila el líquido filtrado a presión reducida para eliminar el disolvente. Se recristaliza la sustancia aceitosa residual de color marrón en etanol, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales de color ligeramente amarillo (2,99 g).
Ejemplo de referencia 7
Cianoacetona-enolato sódico
Se añade por goteo una solución de 5-metilisoxazol (16,6 g) en etanol a una solución de etóxido sódico en etanol (obtenido a partir de 4,6 g de sodio metálico y 150 ml de etanol) enfriando con hielo. Al finalizar la adición por goteo se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se le añade éter (150 ml) y se prosigue la agitación de la mezcla durante varios minutos, enfriando con hielo. Se recoge la sal sódica por filtración, se lava con éter y se seca con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco (18,1 g).
Ejemplo de referencia 8
2-acetil-3-(2-fluorbenzoil)butironitrilo
A una solución de la 2-bromo-2'-fluorpropiofenona (3,45 g) en etanol (40 ml) se le añade por goteo una solución de cianoacetona-enolato sódico (1,57 g), obtenida en el ejemplo de referencia 7 en etanol (15 ml), enfriando con hielo y se agita la mezcla durante 18 horas. Después se elimina el disolvente a presión reducida y se disuelve el residuo resultante en acetato de etilo. Se lava esta solución con agua y se seca con MgSO_{4} y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica la sustancia aceitosa residual resultante por cromatografía de columna a través de gel de sílice [Wakogel C-200, 110 g; eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 4/1], obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sustancia aceitosa amarilla (1,43 g).
Los siguientes compuestos se sintetizan de manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 8.
2-acetil-3-benzoilbutironitrilo,
2-acetil-3-(3-isopropoxibenzoil)propionitrilo,
2-acetil-3-(4-trifluormetoxibenzoil)propionitrilo,
2-acetil-3-(3-trifluormetilbenzoil)propionitrilo,
2-acetil-3-(3-trifluormetoxibenzoil)propionitrilo,
2-acetil-3-[4-(2-metoxi)etoxibenzoil]propionitrilo,
2-acetil-3-(2-fluorbenzoil)propionitrilo,
2-acetil-3-(benzofurano-2-carbonil)propionitrilo,
2-acetil-3-(3,4-metilenodioxibenzoil)propionitrilo,
2-acetil-3-(2,5-difluorbenzoil)propionitrilo,
2-acetil-3-(4-cloro-3-metilbenzoil)propionitrilo,
2-acetil-3-(2-naftoil)propionitrilo,
2-acetil-3-(3-bromobenzoil)propionitrilo,
2-acetil-3-(3-cloro-4-metilbenzoil)butironitrilo,
2-acetil-3-(4-fluorbenzoil)propionitrilo,
2-acetil-3-(4-metanosulfonilaminobenzoil)propionitrilo,
2-acetil-3-(2-furoil)butironitrilo,
2-acetil-3-(3-clorobenzoil)butironitrilo,
2-acetil-3-(3-metoxibenzoil)propionitrilo.
Ejemplo 1 2-amino-3-ciano-4-metil-5-(2,5-difluorfenil)pirrol (compuesto nº 63)
A una solución etanólica de la 2-cianoacetamidina, obtenida a partir del clorhidrato del 2-cianoacetimidato de etilo (3,7 g) del modo descrito en el ejemplo de referencia 2, se le añade por goteo, con agitación y enfriando con hielo, una solución de la 2-bromo-2',5'-difluorpropiofenona (3,7 g) en etanol y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte esta mezcla reaccionante sobre agua-hielo y por filtración se recogen los cristales formados. Se disuelve el producto en bruto en acetato de etilo. Se lava la fase de acetato de etilo con agua, se seca con MgSO_{4} y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (Wakogel C-200, 200 g; eluyente: cloroformo) y se recristaliza en benceno/n-hexano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de polvo amarillo (0,58 g); p.f. = 146-147ºC.
Análisis elemental del C_{12}H_{9}F_{2}N_{3}
calculado (%): C 61,80; H 3,89; N 18,02
hallado (%): C 61,71; H 3,91; N 17,69.
Ejemplo 2 3-ciano-5-(4-fluorfenil)-4-metil-2-morfolinopirrol (compuesto nº 72)
Se disuelve el 3-amino-3-morfolinoacrilonitrilo, obtenido a partir del 2-ciano-acetimidato de etilo (1,0 g) y morfolina (0,78 g) del modo descrito en el ejemplo de referencia 3, en etanol anhidro (10 ml) y después se le añade el hidrogenocarbonato sódico (0,95 g). A continuación se le añade por goteo a temperatura ambiente y con agitación una solución de la 3-bromo-4'-fluorpropiofenona (2,06 g) en etanol. Se mantiene la mezcla en reflujo durante 10 minutos y después se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se recogen por filtración los cristales formados y se recristalizan en etanol, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales incoloros (0,12 g); de p.f. = 245-247ºC.
Análisis elemental del C_{16}H_{16}FN_{3}O
calculado (%): C 67,35; H 5,65; N 14,73
hallado (%): C 67,14; H 5,86; N 14,69.
Ejemplo 3 2-amino-3-ciano-4H-[1]-benzopirano[4,3-b]pirrol (compuesto nº 52)
A una solución etanólica de la 2-cianoacetamidina, obtenida a partir del clorhidrato del 2-cianoacetimidato de etilo (4,0) con arreglo al método descrito en el ejemplo de referencia 2, se le añade por goteo, enfriando con hielo y agitando, una solución de la 3-bromo-4-cromanona (3,0 g) en etanol. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche y después se concentra a presión reducida. Se disuelve el producto en bruto resultante en acetato de etilo. Se lava la fase de acetato de etilo con agua, se seca con MgSO_{4} y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (Wakogel C-200, 200 g; eluyente: metanol al 2% en cloroformo) y se recristaliza en acetona/éter de isopropilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales ligeramente marrones (0,31 g); de p.f. = 216-217ºC.
Análisis elemental del C_{12}H_{9}N_{3}O
calculado (%): C 68,24; H 4,29; N 19,89
hallado (%): C 68,29; H 4,52; N 19,81
Ejemplo 4 2-amino-3-carbamoil-4-metil-5-fenilpirrol (compuesto nº 76)
A una solución (20 ml) de carbamoilacetamidina (5,1 g) en etanol se le añade por goteo, enfriando con hielo y con agitación) una solución de la 2-bromopropiofenona (4,0 g) en etanol y después se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se separa el material insoluble por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se lava el producto obtenido con benceno, se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice (Wakogel C-200, 200 g; eluyente: acetato de etilo al 50% en n-hexano) y se recristaliza en acetato de etilo/éter de dietilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales incoloros (0,2 g); de p.f. = 195-197ºC.
Análisis elemental del C_{12}H_{13}N_{3}O
calculado (%): C 66,96; H 6,09; N 19,52
hallado (%): C 66,95; H 6,23; N 19,38
Ejemplo 5-(1) 2-amino-3-ciano-4-metil-5-(2-fluorfenil)pirrol (compuesto nº 1)
Se disuelve la 1-(2-fluorfenil)-1-acetamido-2-propanona (3,13 g) y el malononitrilo (1,49 g) en metanol (15 ml) y se agita la solución enfriando con hielo. Después se añade una solución acuosa de hidróxido potásico al 55% sobre la solución anterior para ajustar el pH a 10. Después se calienta la mezcla reaccionante y se agita a 55-60ºC durante 0,5 horas. Después de enfriar se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo y se recogen por filtración los cristales formados. Se recristaliza este material cristalino en bruto en metanol-agua y después en benceno, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales incoloros (0,72 g), de p.f. = 117-118ºC.
Análisis elemental del C_{12}H_{10}FN_{3}
calculado (%): C 66,97; H 4,68; N 19,52
hallado (%): C 67,09; H 4,74; N 19,40
Ejemplo 5-(2) 2-amino-3-ciano-4-metil-5-(2-fluorfenil)pirrol (compuesto nº 1: un proceso alternativo)
A una solución etanólica de la 2-cianoacetamidina, obtenida a partir de 10 g del clorhidrato del 2-cianoacetimidato de etilo del modo descrito en el ejemplo de referencia 2, se le añade por goteo, enfriando con hielo y agitando, una solución de la 2-bromo-2'-fluorpropiofenona (7,6 g) en etanol y después se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte esta mezcla reaccionante sobre agua-hielo (500 g) y se recogen por filtración los cristales formados. Se lavan bien los cristales en bruto con n-hexano, se secan con aire y se purifican por cromatografía flash (gel de sílice 60H, 90 g; eluyente: acetato de etilo al 30% en n-hexano). Por recristalización en benceno/n-hexano = 1/1 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales incoloros (4,67 g). Las constantes físicas de este producto coinciden con las del producto obtenido en el ejemplo 5-(1).
Ejemplo 6 2-amino-3-ciano-1-metoxicarbonilamino-4-metil-5-fenilpirrol (compuesto nº 13)
Se suspende el 1,1-diciano-2-fenil-2-(1-bromoetil)etileno (1,3 g) en etanol anhidro (30 ml) y mientras la suspensión se agita a 65ºC se le añade por goteo en unos 5 minutos una suspensión de hidrazinacarboxilato de metilo (1,3 g) en etanol anhidro. Se agita la mezcla a la misma temperatura durante 4,5 horas, se vierte sobre agua-hielo (200 g) y se recogen los cristales resultantes por filtración. Se purifican los cristales resultantes (1,0 g) por cromatografía de columna a través de gel de sílice (Wakogel C-200, 200 g; eluyente: acetato de etilo al 30% en n-hexano) y se recristaliza en acetato de etilo/éter de isopropilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de agujas incoloras (0,48 g); de p.f. = 178-179ºC.
Análisis elemental del C_{14}H_{14}N_{4}O_{2}
calculado (%): C 62,21; H 5,22; N 20,73
hallado (%): C 62,25; H 4,92; N 20,72
Ejemplo 7 3-ciano-4-metil-2-metilamino-5-fenilpirrol (compuesto nº 75)
Se mantienen en ebullición a reflujo durante 4,5 horas el 2-amino-3-ciano-4-metil-5-fenilpirrol (compuesto nº R1) (3,0 g), obtenido según el proceso descrito en la bibliografía técnica (J. Prakt. Chem. 318, 663, 1976), y ortoformiato de etilo (12 ml). Después de enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente se recogen por filtración los cristales que se hayan separado. Se lavan los cristales recogidos con benceno y después con éter de petróleo, se secan con aire y se purifican por cromatografía de columna a través de gel de sílice (Wakogel C-200, 200 g; eluyente: cloroformo), obteniéndose el iminoéter en forma de cristales ligeramente verdes (1,9 g). Se disuelve este iminoéter (1,85 g) en metanol anhidro (37 ml), se mantiene la solución en agitación enfriando con hielo al tiempo que se le añade en pequeñas porciones el borhidruro sódico (0,33 g). Se agita la mezcla con agitación y enfriamiento con agua durante 12 horas, después se separa el material insoluble por filtración y se lava con benceno. Se reúnen el líquido filtrado y el líquido de los lavados y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía de columna a través de gel de sílice (Wakogel C-200, 200 g; eluyente: cloroformo) y se recristaliza en benceno/n-hexano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales de color amarillo pálido (0,37 g); de p.f. = 138-139ºC.
Análisis elemental del C_{13}H_{13}N_{3}
calculado (%): C 73,91; H 6,20; N 19,89
hallado (%): C 73,85; H 6,52; N 19,66
Ejemplo 8 2-bencilamino-3-ciano-4-metil-5-(2-fluorfenil)pirrol (compuesto nº 74)
A una solución del 2-amino-3-ciano-4-metil-5-(2-fluorfenil)pirrol (0,21 g) (compuesto nº 1), obtenido en el ejemplo 5, en cloruro de metileno (5 ml) se le añade una pequeña porción de sulfato magnésico y se agita la mezcla enfriando con hielo. A continuación se añade por goteo a la misma temperatura una solución de benzaldehído (0,11 g) en cloruro de metileno (5 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 días. Después se filtra el sulfato magnésico y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Una vez se ha disuelto el residuo en metanol (15 ml) se le añade borhidruro sódico (76 mg) enfriando con hielo. Se agita esta mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida. Se añade acetato de etilo al residuo y se lava la capa de acetato de etilo con agua, se seca con MgSO_{4} y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (Wakogel C-200, 50 g; eluyente: cloroformo/metanol = 50/1) y se recristalizan los cristales resultantes en benceno/n-hexano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de polvo ligeramente amarillo (0,17 g), de p.f. = 151-152ºC.
Análisis elemental del C_{19}H_{16}FN_{3}
calculado (%): C 74,74; H 5,28; N 13,76
hallado (%): C 74,78; H 5,38; N 13,50
Ejemplo 9 3-ciano-4-metil-2-(2-oxopirrolidin-1-il)-5-fenilpirrol (compuesto nº 73)
A una solución del 3-ciano-4-metil-2-amino-5-fenilpirrol (4,9 g) en THF (80 ml) se le añade la trietilamina (2,5 g), se mantiene la mezcla en agitación a -50ºC al tiempo que se le añade cloruro de 4-clorobutirilo (3,5 g). Después se agita esta mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1,5 horas, a continuación se separa el material insoluble por filtración. Se diluye el líquido filtrado con acetato de etilo y se lava la capa orgánica con agua y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se seca con MgSO_{4} y se concentra a presión reducida. Se recristaliza el residuo en benceno/n-hexano. Se suspenden los cristales en etanol (40 ml) y se les añade el tert-butóxido potásico (1,32 g). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se recogen por filtración los cristales resultantes, se lavan con agua y se secan con aire. Se recristalizan en etanol los cristales en bruto resultantes, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de agujas ligeramente amarillas (1,5 g), de p.f. = 140-141ºC.
Análisis elemental del C_{16}H_{15}N_{3}O
calculado (%): C 72,43; H 5,70; N 15,84
hallado (%): C 72,42; H 5,64; N 15,79
Ejemplo 10 Clorhidrato del 2-amino-3-ciano-4-metil-5-(3-piridil)pirrol (compuesto nº 14)
Se disuelve con calentamiento el 2-amino-3-ciano-4-metil-5-(3-piridil)pirrol (5,0 g) (compuesto nº 8), obtenido del modo descrito en el ejemplo 1, en metanol (220 ml) y después se le añade HCl al 40% en metanol (4 ml) enfriando con hielo y agitando. Se recogen por filtración los cristales separados, se lavan con metanol (50 ml) dos veces y con éter de dietilo (50 ml) 3 veces y se secan con aire. Se recristalizan en metanol los cristales en bruto resultantes, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales de color marrón rojizo (3,4 g), de p.f. = 279-281ºC.
Análisis elemental del C_{11}H_{10}N_{4}·HCl
calculado (%): C 56,30; H 4,72; N 23,89
hallado (%): C 56,08; H 4,80; N 23,90
Ejemplo 11 5-(3-clorofenil)-3-ciano-2-metilpirrol (compuesto nº 84)
y
2-(3-clorofenil)-3-ciano-5-metilpirrol (compuesto nº 83)
Se disuelven la N-(3-clorobenzoil)alanina (3,5 g) y el 2-cloroacrilonitrilo (13,3 g) en anhídrido acético (100 ml) y se agita la solución a 80ºC durante 5 horas. Se concentra esta mezcla reaccionante a presión reducida y se somete el residuo a una cromatografía de columna a través de gel de sílice (Wakogel C-200, 600 g; eluyente: cloruro de metileno) para fraccionar los compuestos buscados. Se recristalizan los compuestos en benceno/n-hexano.
Se obtiene el compuesto nº 84 en forma de polvo ligeramente marrón (291 mg), de p.f. = 208-209ºC.
Análisis elemental del C_{12}H_{9}ClN_{2}
calculado (%): C 66,52; H 4,19; N 12,93
hallado (%): C 66,47; H 4,21; N 12,87
Se obtiene el compuesto nº 83 en forma de escamas incoloras (426 mg), de p.f. = 189-190ºC.
Análisis elemental del C_{12}H_{9}ClN_{2}
calculado (%): C 66,52; H 4,19; N 12,93
hallado (%): C 66,51; H 4,24; N 12,86
Ejemplo 12 5-(2-fluorfenil)-3-ciano-2,4-dimetilpirrol (compuesto nº 194)
A una solución del 2-acetil-3-(2-fluorbenzoil)butironitrilo (1,4 g), obtenido en el ejemplo de referencia 8, en ácido acético (15 ml) se le añade el acetato amónico (6,0 g) y se agita la mezcla a 90ºC durante 15 minutos. Se vierte esta mezcla reaccionante sobre agua-hielo y se recogen por filtración los cristales resultantes. Se disuelven los cristales recogidos en benceno, se seca con MgSO_{4} y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifican los cristales residuales de color anaranjado por cromatografía de columna a través de gel de sílice (Wakogel C-200, 120 g; eluyente: cloroformo) y se recristaliza el polvo resultante de color anaranjado en benceno/n-hexano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de agujas incoloras (0,36 g), de p.f. = 125-127ºC.
Análisis elemental del C_{13}H_{11}FN_{2}
calculado (%): C 72,88; H 5,18; N 13,08
hallado (%): C 73,11; H 5,39; N 13,08
Las fórmulas estructurales y las propiedades físico-químicas de los compuestos sintetizados en los ejemplos 1-12 y de los compuestos sintetizados por procedimientos similares de los ejemplos (compuestos nº 2-12, 15-51, 53-62, 64-71, 77-82, 85-193, 195-266) se recogen en la tabla 2. Sin embargo, la presente invención no se limita en modo alguno a estos compuestos.
En la columna "proceso de síntesis" de la tabla se indican con las letras "A"-"I" los procesos de síntesis empleados para la obtención de los compuestos correspondientes. En dicha columna "A y B" significa por ejemplo que el mismo compuesto se sintetiza tanto por el proceso A como por el proceso B.
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TABLA 2
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Ejemplos de ensayo
A continuación se describen los resultados de los ensayos farmacológicos de algunas compuestos representativos, que demuestran la utilidad del compuesto de la invención.
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Ejemplo de ensayo 1
Cistometrografía (ratas)
La cistometrografía es un método para evaluar la relación entre la presión interna de la vejiga y la capacidad de la misma y proporciona información de la evolución temporal del estado de la vejiga urinaria desde que se llena de orina hasta la micción, la posible contracción involuntaria de la vejiga urinaria y la contractilidad del músculo detrusor durante la micción.
Para el ensayo se utilizan ratas SDS hembras de 9-13 semanas de edad, divididas en grupos de 3-5. Después de practicada una incisión medial en la región abdominal, con anestesia de uretano, se inserta una cánula permanente de polietileno en la bóveda de la vejiga urinaria a través del ápex de la vejiga urinaria y se fija. Se conecta el otro extremo de la cánula a un tubo en T para la infusión de solución salina, a través de una rama y se registran los cambios de la presión vesical a través de la otra rama. Cuando se introduce por infusión una solución salina caliente en continuo en la vejiga urinaria con una velocidad constante, la vejiga urinaria se distiende y, cuando la presión alcanza un valor umbral, la vejiga urinaria sufre contracciones rápidas y al mismo tiempo se induce una micción. Se repite el procedimiento hasta que el volumen de solución salina desde el inicio de la infusión hasta alcanzar el umbral de la presión intravesical (capacidad de la vejiga) se estabiliza, dando volúmenes aproximadamente constante por lo menos en dos determinaciones consecutivas. A continuación se administra el compuesto de ensayo al duodeno. Se mide la capacidad de la vejiga inmediatamente antes de la administración del compuesto de ensayo y después de 0,5, 1, 2 y 3 horas de la administración. El grado máximo de aumento (%) de la capacidad de la vejiga se calcula mediante la siguiente ecuación:
grado máximo de aumento de la capacidad de la vejiga = [(A - B)/B] x 100
en la que B significa el valor de la capacidad de la vejiga inmediatamente antes de la administración del compuesto de ensayo y A significa la capacidad máxima de la vejiga al cabo de 0,5, 1, 2 y 3 horas de la administración del compuesto de ensayo. Los resultados del ensayo se recogen en la tabla 3. Los datos presentados son valores promedio.
TABLA 3 Cistometrografía (ratas)
compuesto nº dosis grado máximo de aumento (%)
(mg/kg) de la capacidad de la vejiga
R1 3 63,6
1 3 60,8
8 30 55,4
15 10 53,8
41 10 38,8
63 3 49,9
propiverina 100 42,0
(El nº del compuesto remite a la tabla 1 ó 2.)
Los compuestos de la invención producen un efecto de aumento de la capacidad de la vejiga equivalente o más potente en dosis marcadamente menores, si se comparan con el fármaco de referencia de la técnica anterior.
De los resultados anteriores se deduce claramente que los compuestos de la invención tienen una potente actividad de aumento de la capacidad de la vejiga.
Ejemplo de ensayo 2
Ensayo de toxicidad aguda
Se emplean ratones ddY machos, de 6-7 semanas de edad, divididos en grupos de 4-5. El día antes del ensayo se mantienen los animales en ayunas (16-18 horas antes del ensayo); el día del ensayo reciben por administración oral el compuesto de ensayo empleando un tubo gástrico y se hace el seguimiento de la mortalidad durante 2 semanas.
Tal como se indica en la tabla 4 no se registra muerte alguna, ni se observa ningún otro síntoma anormal.
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TABLA 4 Ensayo de toxicidad aguda en ratones
compuesto nº dosis (mg/kg) muerte/total
R1 1000 0/4
1 1000 0/4
8 1000 0/4
41 1000 0/5
63 1000 0/5
Ejemplo de formulación 1
Tabletas (forma de dosificación oral)
Una tableta de 200 mg contiene:
compuestos nº R1 20 mg
almidón de maíz 88 mg
celulosa cristalina 80 mg
carboximetilcelulosa cálcica 10 mg
anhídrido silícico ligero 1 mg
estearato magnésico 1 mg
Se comprime una mezcla pulverulenta de la composición anterior para fabricar tabletas de administración oral.
Ejemplo de formulación 2
Tabletas (forma de dosificación oral)
Una tableta de 200 mg contiene:
compuesto nº 1 20 mg
almidón de maíz 88 mg
celulosa cristalina 80 mg
carboximetilcelulosa cálcica 10 mg
anhídrido silícico ligero 1 mg
estearato magnésico 1 mg
Se comprime una mezcla pulverulenta de la composición anterior para fabricar tabletas de administración oral.
Ejemplo de formulación 3
Tabletas (forma de dosificación oral)
Una tableta de 200 mg contiene:
compuesto nº 63 20 mg
almidón de maíz 88 mg
celulosa cristalina 80 mg
carboximetilcelulosa cálcica 10 mg
anhídrido silícico ligero 1 mg
estearato magnésico 1 mg
Se comprime una mezcla pulverulenta de la composición anterior para fabricar tabletas de administración oral.
Aplicabilidad industrial
Tal como se ha descrito anteriormente, el compuesto de la presente invención tiene una potente actividad de aumento de la capacidad de la vejiga, con un potencial tóxico bajo y, por ello, es útil para el tratamiento de la polaquiuria o de la incontinencia urinaria.

Claims (7)

1. Un derivado de pirrol de la siguiente fórmula [1], una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de uno de los dos
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en la que
R^{1} significa hidrógeno o alcoxicarbonilamino, cuyo resto alquilo es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} significa grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por 1 sustituyente o por 2-3 sustituyentes iguales o diferentes, elegidos entre el grupo formado por (1) halógeno, (2) grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por halógeno, (3) ciano, (4) nitro, (5) alcoxicarbonilo, cuyo resto alquilo es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (6) hidroxi, (7) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, que puede estar sustituido por (i) halógeno, (ii) grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (iii) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; (8) -NHSO_{2}R^{82} y (9) -NR^{83}R^{84}; o dos grupos sustituyentes adyacentes pueden formar, juntos, un resto -O-(CH_{2})_{t}-O-; grupos aromáticos heterocíclicos de 5 ó 6 eslabones, incluidos los correspondientes sistemas benzofusionados, con la condición de que se excluyan el 2-pirrolilo y el 3-pirrolilo; que pueden estar sustituidos por 1 sustituyente o por 2-3 sustituyentes iguales o diferentes, elegidos entre el grupo formado por (1) halógeno; (2) grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por halógeno, (3) ciano, (4) nitro, (5) alcoxicarbonilo, cuyo resto alquilo es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (6) hidroxi, (7) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, que puede estar sustituido por (i) halógeno, (ii) grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (iii) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; (8) -NHSO_{2}R^{82} y (9) -NR^{83}R^{84}; o dos grupos sustituyentes adyacentes pueden formar, juntos, un resto -O-(CH_{2})_{t}-O-;
65
R^{6} y R^{7} pueden ser iguales o diferentes y cada uno significa hidrógeno o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, dichos grupos alquilo pueden estar sustituidos por hidroxi, grupos arilo de 6-12 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por grupos alcoxi de 1-4 átomos de carbono, o grupos aromáticos heterocíclicos de 5 ó 6 eslabones, incluidos los correspondientes sistemas benzofusionados, con la condición de que se excluyan el 2-pirrolilo y el 3-pirrolilo;
Z^{1} y Z^{2} pueden ser iguales o diferentes y significan en cada caso -CH_{2}- o >C=O; con la condición de Z^{1} y Z^{2} no sean al mismo tiempo >C=O;
Y significa -CH_{2}-, -O-, -S- o >NR^{9};
R^{9} significa hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos acilo de 1 a 7 átomos de carbono, grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono o grupos aromáticos heterocíclicos de 5 ó 6 eslabones, incluidos los correspondientes sistemas benzofusionados, con la condición de que se excluyan el 2-pirrolilo y el 3-pirrolilo;
m significa un número entero de 1 a 3;
n significa un número entero de 0 a 2;
p significa el número 0 ó 1;
R^{82} significa grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
t significa el número 1 ó 2;
R^{83} y R^{84} pueden ser iguales o distintos y significan en cada caso hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o grupos acilo de 1 a 7 átomos de carbono; o bien
R^{83} y R^{84} junto con el átomo de N que los une pueden formar un grupo amino cíclico de 5 a 7 eslabones;
R^{3} significa ciano o carbamoílo;
R^{4} significa hidrógeno o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
E significa grupos alquileno de 1 a 4 átomos de carbono;
q significa el número 0 ó 1;
A significa metilo, grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 sustituyentes o por 2-3 sustituyentes iguales o distintos, elegidos entre el grupo formado por (1) halógeno, (2) grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por halógeno, (3) ciano, (4) nitro, (5) alcoxicarbonilo, cuyo resto alquilo es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (6) hidroxi, (7) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, que puede estar sustituido por (i) halógeno, (ii) grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (iii) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; (8) -NHSO_{2}R^{92} y (9) -NR^{93}R^{94}; o dos grupos sustituyentes adyacentes pueden formar, juntos, un resto -O-(CH_{2})_{u}-O-; grupos aromáticos heterocíclicos de 5 ó 6 eslabones, incluidos los correspondientes sistemas benzofusionados, con la condición de que se excluyan el 2-pirrolilo y el 3-pirrolilo; que pueden estar sustituidos por 1 sustituyente o por 2-3 sustituyentes iguales o diferentes, elegidos entre el grupo formado por (1) halógeno; (2) grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por halógeno, (3) ciano, (4) nitro, (5) alcoxicarbonilo, cuyo resto alquilo es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (6) hidroxi, (7) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, que puede estar sustituido por (i) halógeno, (ii) grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (iii) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; (8) -NHSO_{2}R^{92} y (9) -NR^{93}R^{94}; o dos grupos sustituyentes adyacentes pueden formar, juntos, un resto -O-(CH_{2})_{u}-O-;
R^{92} significa grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
u significa el número 1 ó 2;
R^{93} y R^{94} pueden ser iguales o diferentes y cada uno significa hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o grupos acilo de 1 a 7 átomos de carbono;
o bien R^{93} y R^{94} junto con el átomo de N que los une forman un amino cíclico de 5 a 7 eslabones;
A-(E)q, R^{4} y el doble enlace del anillo pirrol, juntos, es decir, en forma de
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X significa -O-, -S- o >NR^{90}, en el que R^{90} significa grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{95}, R^{96} y R^{97} pueden ser iguales o diferentes y cada uno se elige entre el grupo formado por (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por halógeno, (4) ciano, (5) nitro, (6) alcoxicarbonilo, cuyo resto alquilo es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (7) hidroxi, (8) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, que puede estar sustituido por halógeno o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; (9) -NHSO_{2}R^{92}, en la que R^{92} tiene el significado definido antes y (10) -NR^{93}R^{94}, en la que R^{93} y R^{94} tienen los significados definidos anteriormente; cualesquiera dos grupos sustituyentes adyacentes, elegidos entre R^{95}, R^{96} y R^{97} pueden formar, juntos, un resto -O-(CH_{2})_{u}-O-, en el que u tiene el significado definido antes;
pero excluyendo los casos siguientes:
(1) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es NH_{2}, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, q es igual a 0 y A es metilo, fenilo o 4-hidroxifenilo.
(2) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es NH_{2}, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, -(E)_{q}- es -CH_{2}- y A es metilo, fenilo, 4-hidroxifenilo, 4-clorofenilo o 3-indolilo.
(3) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es morfolino, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es metilo o fenilo.
(4) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 1-pirrolidinilo, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es fenilo, 4-bromofenilo, 4-nitrofenilo o 2,4-dimetilfenilo.
(5) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 1-piperidinilo, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es fenilo o 4-bromofenilo.
(6) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es dietilamino, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es metilo, fenilo, 4-bromofenilo o 3-nitrofenilo.
(7) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es NH_{2}, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, -(E)_{q}- es -CH_{2}CH_{2}- y A es metilo.
(8) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es NH_{2}, R^{3} es ciano, R^{4} es n-propilo, -(E)_{q}- es -CH_{2}- y A es metilo.
(9) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es NH_{2}, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, -(E)_{q}- es -CH(CH_{3})CH_{2}- y A es metilo.
(10) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es NH_{2}, R^{3} es ciano, R^{4} es etilo, q es igual a 0 y A es metilo.
(11) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es metilamino, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, q es igual a 0 y A es metilo.
(12) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 2-oxopirrolidin-1-ilo, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, q es igual a 0 y A es metilo.
(13) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 1-piperidinilo, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, q es igual a 0 y A es fenilo.
(14) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es n-butilamino, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es fenilo.
(15) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es metilo, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, q es igual a 0 y A es metilo o fenilo.
(16) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es metilo, R^{3} es carbamoílo, R^{4} es metilo, q es igual a 0 y A es metilo.
(17) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es metilo, R^{3} es carbamoílo, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es metilo o fenilo.
(18) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es metilo, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es metilo o fenilo.
(19) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es metilo, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, -(E)_{q}- es -CH(CH_{3})CH_{2}- y A es metilo.
(20) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es fenilo, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es metilo o fenilo.
(21) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es isobutilo, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es metilo.
(22) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-metoxicarbonilfenilo, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es metilo.
(23) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-metoxicarbonilfenilo, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, -(E)_{q}- es -CH_{2}- y A es metilo.
(24) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 2-tienilo, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es 2-tienilo o 2-furilo.
(25) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-nitrofenilo, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es fenilo.
(26) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 1-isoquinolilo, R^{3} es ciano o carbamoílo, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es fenilo.
(27) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 2-furilo, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es 2-tienilo o 2-furilo.
(28) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es metilo, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, -(E)_{q}- es -CH_{2}- y A es metilo.
(29) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 5-nitrobencimidazol, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, q es igual a 0 y A es metilo.
(30) R^{1} es hidrógeno, R^{2} es NH_{2}, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, -(E)_{q}- es -CH_{2}- y A es 4-metoxifenilo o 1-metil-3-indolilo.
2. El derivado de pirrol según la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de uno de los dos,
en el que
R^{2} es
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3. El derivado de pirrol según la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de uno de los dos, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es NH_{2}, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno o alquilo, q es igual a 0 y A es un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterociclilo aromático de 5 ó 6 eslabones, incluidos los sistemas benzofusionados correspondientes, que puede estar sustituido, en el que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente.
4. El derivado de pirrol según la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de uno de los dos, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es NH_{2}, R^{3} es ciano, R^{4} es metilo, q es igual a 0 y A es 2-fluorfenilo, 2,5-difluorfenilo o 3-piridilo.
5. El derivado de pirrol según la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de uno de los dos, en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es NH_{2}, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno, q es igual a 0 y A es fenilo o 4-fluorfenilo.
6. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la polaquiuria o de la incontinencia urinaria que, como principio activo, contiene un derivado de pirrol según una de las reivindicaciones de 1 a 5, una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de uno de los dos.
7. Uso de un derivado de pirrol según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, pero excluyendo los casos de (1) a (30), para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la polaquiuria o de la incontinencia urinaria.
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