ES2260098T3

ES2260098T3 - Gel polimero hinchable en agua y procedimiento de preparacion del mismo.

Info

Publication number: ES2260098T3
Application number: ES01101182T
Authority: ES
Inventors: Akio c/o Kuraray Co. Ltd. Fujita
Original assignee: Kuraray Medical Inc
Current assignee: Kuraray Medical Inc
Priority date: 2000-01-24
Filing date: 2001-01-24
Publication date: 2006-11-01
Anticipated expiration: 2021-01-24
Also published as: KR20010076418A; US20010018464A1; DE60118637T2; DE60118637D1; KR100721752B1; EP1120428A3; EP1120428A2; EP1120428B1; US6486285B2

Abstract

Un gel polímero hinchable en agua que comprende el producto de reacción de un éster de ácido algínico o ácido hialurónico con å¿poli(lisina).

Description

Gel polímero hinchable en agua y procedimiento de preparación del mismo.

Fundamentos de la invención Ámbito de la invención

La presente invención se refiere a un gel polímero hinchable en agua y un procedimiento para la preparación del gel polímero hinchable en agua. Más particularmente, la presente invención se refiere a un gel polímero hinchable en agua que es excelente en seguridad para cuerpos humanos, absorbibilidad de agua, transparencia y propiedades mecánicas, y un procedimiento para su preparación.

Exposición de la técnica relacionada

Un hidrogel hinchable en agua, obtenido mediante la reticulación química de un polisacárido, ha sido ampliamente usado en campos tales como industria, agricultura, alimentación y medicina. Las aplicaciones del gel hinchable en agua en el campo médico incluyen, por ejemplo, apósitos para heridas, materiales para prevenir la adhesión, membranas para diálisis, materiales hemostáticos, materiales adhesivos, sellantes, lentes de contacto, materiales para la regeneración de tejidos, materiales para microcápsulas, sistemas para el suministro de medicamentos (DDS), y similares.

La reticulación química del polisacárido puede llevarse a cabo mediante una reacción química, p. ej., gelación con un reactivo polifuncional, reticulación usando un enlace coordinado, p. ej., gelación mediante iones de ácido algínico; reticulación usando un enlace hidrófobo, p. ej, gelación mediante calentamiento de metil celulosa o hidroxipropil celulosa; reticulación usando asociación intermolecular, p. ej., enfriamiento de agar o carrageenano para causar la gelación, o similares. Entre ellas, la reticulación mediante una reacción química tiene un mérito ventajoso dado que la adsorbi-
bilidad de agua y la resistencia del gel polisacárido resultante puede fácilmente controlarse dependiendo de sus fines.

La reticulación del polisacárido mediante una reacción química puede llevarse a cabo mediante el tratamiento de una solución del polisacárido con agente de reticulación que tiene al menos dos grupos funcionales. Sin embargo, existen algunos defectos en la reticulación de manera tal que la reticulación puede no progresar de manera eficaz en agua, puesto que muchos de los polisacáridos están substancialmente disueltos solamente en agua.

Como un procedimiento para la reticulación de un polisacárido mediante una reacción química, se ha dado a conocer un procedimiento que comprende la reticulación de un polisacárido con un reactivo de bajo peso molecular bifuncional en un disolvente acuoso (denominado aquí en adelante simplemente como "procedimiento de agente de reticulación de bajo peso molecular"). Entre ellos, como un procedimiento para la reticulación de un polisacárido soluble en agua mediante una reacción química, se ha dado a conocer un procedimiento que comprende la reticulación de un polisacárido con un compuesto epoxi en una solución acuosa, ácida o básica (Publicación de Patente Japonesa examinada No. Hei 6-69490 y Publicación de Patente Japonesa no examinada No. Hei 11-509256); un procedimiento que comprende la reticulación de un polisacárido con divinil sulfona en una solución acuosa básica (Patente Japonesa abierta a consulta pública No. Hei 2-138346), y similares.

Sin embargo, existen algunos defectos en el procedimiento de reticulación de bajo peso molecular de manera tal que el gel resultante es extremadamente quebradizo, al mismo tiempo que el gel tiende a mostrar una absorción de agua relativamente alta, y de que se necesita un procedimiento complicado para el lavado intenso del gel polímero después de su preparación con el fin de eliminar un agente de reticulación y un catalizador remanentes en grandes cantidades en el interior del gel.

De acuerdo con ello, el procedimiento de agente de reticulación de bajo peso molecular no puede ser considerado necesariamente como un procedimiento útil desde los puntos de vista de propiedades físicas y productividad del hidrogel.

Recientemente, ha sido desarrollado un procedimiento que comprende la reticulación de un polisacárido con un agente de reticulación de alto peso molecular polifuncional (denominado aquí en adelante simplemente como "procedimiento de agente de reticulación de alto peso molecular").

Como el procedimiento de agente de reticulación de alto peso molecular, se ha dado a conocer un procedimiento que comprende la reticulación de un éster de un polisacárido que contiene grupos carboxilo, por ejemplo, alginato de propilenoglicol (denominado aquí en adelante simplemente como "PGA"), con un polímero soluble en agua que tiene grupos amino tal como gelatina para producir la insolubilización, tal como se describe en la Patente Inglesa No. 962483; Publicación de Patente Jjaponesa no examinada No. Hei 8-508933; S.B. Mohamed y G. Stainsby, Food Chemistry, vol. 13, pág. 241, (1984), J.E. McKay, G. Stainsby, E.L. Wilson, Carbohyd. Polym., vol. 5, pág. 223, (1985), y similares.

De acuerdo con el procedimiento anteriormente mencionado, se piensa que la gelación está causada por la aminolisis (amidación) del grupo \varepsilon-amino derivado del resto lisina de un poliaminoácido (proteína) con un resto éster del PGA en agua.

Sin embargo, existen algunos defectos en el gel hecho a partir de PGA y una proteína tal como gelatina, tal como que la absorbibilidad del gel es baja, dado que se requiere una solución de proteína que tenga una alta concentración para la preparación del gel, de manera tal que inevitablemente está contenida una gran cantidad de proteína en el gel. Además, existe igualmente un defecto en este gel, tal que el gel no puede formarse en una solución acuosa neutra, que es la adecuada para materiales para uso médico.

Igualmente, se ha propuesto que un compuesto de alto peso molecular sintético que tiene grupos amino como unidades de repetición, tal como una polietilenoimina, se use como un agente de reticulación para el PGA tal como se describe en la Patente Inglesa No. 962483. Sin embargo, este procedimiento necesita un tratamiento con una substancia básica para la formación de un gel. De acuerdo con ello, existen algunos defectos en este procedimiento para que sea apto para generar pequeños orificios en el gel resultante, así como algunos problemas prácticos tal como que la absorbibilidad de agua y la resistencia del gel son notablemente bajas.

El Documento JP-A-09-278803, se refiere a materiales médicos para el tratamiento de heridas que están basados en gel de ácido algínico. El gel comprende los productos de reacción de ácido algínico y/o un alginato soluble en agua con una diamina y/o una poliamina. Como alternativa, el gel de ácido algínico puede comprender un producto obtenido mediante la conversión de al menos parte de los grupos hidroxilo y/o los grupos carboxilo del ácido algínico en grupos hidrófobos. El gel descrito en el Documento JP-A-63056501, comprende partículas de celulosa esféricas a las cuales se ha unido \varepsilon-polilisina mediante un grupo funcional.

La Patente de EE.UU. 3.873.749, está relacionada con productos alimenticios que contienen proteína en la forma de un gel termoestable, el cual puede fabricarse mediante un procedimiento que comprende, entre otras, la etapa de mezclado de un ingrediente de proteína comestible y un éster propilenoglicol de ácido algínico.

Un objeto de la presente invención es proporcionar un gel polímero hinchable en agua que tiene alta absorbibilidad de agua y resistencia del gel, cuyo componente esencial comprende un ingrediente natural, y una espuma de un gel polímero hinchable en agua.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de manera fácil de un gel polímero hinchable en agua en un disolvente acuoso con alta productividad y seguridad para cuerpos humanos.

Estos y otros objetos de la presente invención resultarán obvios a partir de la descripción siguiente.

Resumen de la invención

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un gel polímero hinchable en agua preparado mediante la reacción de un éster de un polisacárido que contiene grupos carboxilo, el cual es ácido algínico o ácido hialurónico, con un compuesto que tiene al menos dos grupos \alpha-amino, el cual deriva a partir de un aminoácido natural y el cual es \varepsilon-poli(lisina), y una espuma hecha a partir del mismo.

Además, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un gel polímero hinchable en agua, que comprende la reacción de un éster de un polisacárido que contiene grupos carboxilo, el cual es ácido algínico o ácido hialurónico, con un compuesto que tiene al menos dos grupos \alpha-amino, el cual deriva a partir de un aminoácido natural y el cual es \varepsilon-poli(lisina).

Descripción detallada de la invención

El éster de un polisacárido que contiene grupos carboxilo, es decir, el éster de ácido algínico o ácido hialurónico (denominado aquí en adelante simplemente como "polisacárido esterificado"), significa un compuesto formado mediante el enlace de al menos uno de los grupos carboxilo del polisacárido que contiene grupos carboxilo, preferiblemente al menos dos de los grupos carboxilo del polisacárido que contiene grupos carboxilo, con grupos hidroxilo de un alcohol, para formar enlaces éster. Entre los polisacáridos esterificados, son preferibles los substancialmente solubles en agua.

El alcohol incluye alcoholes alifáticos, alcoholes alifáticos aromáticos, alcoholes alifáticos cíclicos y alcoholes heterocíclicos. Entre ellos, en consideración a la solubilidad en agua del polisacárido esterificado, pueden citarse, por ejemplo, alcoholes alifáticos que tienen 1 a 16 átomos de carbono tal como metanol, etanol y propanol; y alcoholes polihídricos que tienen al menos dos grupos hidroxilo y 2 a 16 átomos de carbono tal como etilenoglicol, propilenoglicol y glicerol. Con respecto al alcohol polihídrico, se requiere que solamente uno de los grupos hidroxilo del alcohol polihídrico forme un enlace éster conjuntamente con el grupo carboxilo del polisacárido que contiene grupos carboxilo.

El polisacárido que contiene grupos carboxilo incluye ácido algínico y ácido hialurónico. El ácido algínico y ácido hialurónico se usan desde el punto de vista de seguridad para los cuerpos humanos y descomponibilidad en cuerpos humanos.

Los procedimientos para la preparación de un polisacárido esterificado incluyen, por ejemplo, un procedimiento general descrito en Jikken Kagaku Koza 22, Yuki Gosei IV San, Aminosan, Pepuchido (Experimental Chemistry Lecture 22, Organic Synthesis IV - Acids, Amino Acids, Peptides), 4ª Edition, editado por Nippon Kagaku Kai, publicado por Maruzen Publishing Company, págs. 43-83, (1992); y un procedimiento descrito por M. Yalpani en Tetrahedron, vol. 41, pág. 2957, (1985), y similares. Los procedimientos particularmente preferibles incluyen, por ejemplo, un procedimiento de tratamiento de un polisacárido que contiene grupos carboxilo con un 1,2-epóxido tal como óxido de etileno u óxido de propileno o un 1,3-epóxido tal como óxido de trietileno, tal como se describe en la Patente de EE.UU. No. 2.494.912, por A.B. Steiner y W.H. McNeely en Ind. Eng. Chem., vol. 43, pág. 2073, (1951), o en la Patente Japonesa abierta a consulta pública No. Sho 52-36177. Los tipos de polisacárido esterificado preparado mediante el procedimiento anteriormente mencionado no están limitados a los especificados, pudiéndose usar cualquier tipo siempre y cuando entren dentro del alcance del concepto anterior.

Cuando el polisacárido que contiene grupos carboxilo es ácido algínico, el polisacárido esterificado incluye PGA, alginato de etilenoglicol, alginato de trimetilenoglicol, alginato de butilenoglicol, alginato de pentilenoglicol, y similares.

Cuando el polisacárido que contiene grupos carboxilo es ácido hialurónico, el polisacárido esterificado incluye hialuronato de propilenoglicol, hialuronato de etilenoglicol, hialuronato de trimetilenoglicol, hialuronato de butilenoglicol, hialuronato de pentilenoglicol, y similares.

Entre los polisacáridos esterificados, el PGA y el hialuronato de propilenoglicol son preferibles, desde el punto de vista de seguridad para cuerpos humanos y descomponibilidad en cuerpos humanos.

El compuesto que tiene al menos dos grupos \alpha-amino, el cual deriva de un aminoácido natural usado como otro componente esencial del gel polímero hinchable en agua de la presente invención (denominado aquí en adelante simplemente como "poliamina"), es \varepsilon-poli(lisina). Esta poliamina se usa en la invención desde el punto de vista de disponibilidad y seguridad para cuerpos humanos. La \varepsilon-poli(lisina) es un compuesto polímero soluble en agua, representado por la fórmula:

H-[NH-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-CH(NH_{2})-CO]_{n}-OH

en donde n es un número entero de 2 a 500, que se prepara mediante la reacción de condensación de un grupo amino en la \varepsilon-posición de lisina con un grupo carboxilo en la \alpha-posición de la lisina para formar un enlace amida, y un grupo \alpha-amino de la lisina que existe sobre la cadena polímera.

El gel polímero hinchable en agua de la presente invención, puede contener al menos uno de otros polímeros solubles en agua (denominado aquí en adelante simplemente como "otro polímero soluble en agua") como un tercer componente distinto del polisacárido esterificado y la poliamina.

Los tipos de los otros polímeros solubles en agua no están limitados a los especificados. Los otros polímeros solubles en agua incluyen, por ejemplo, polisacáridos solubles en agua tal como agarosa, alginato sódico, agar, carrageenano, goma xantano, goma gellano, dextrano, ácido hialurónico, pullulano y heparina, y sus derivados artificiales aceptables fisológicamente; derivados de quitina o quitosan, tal como quitina parcialmente desacetilada, quitosan, quitosan parcialmente meleilada, quitosan parcialmente succinilada y carboximetil quitosan; derivados de celulosa tal como carboximetil celulosa; poliaminoácidos (proteínas) tal como colágeno, atelocolágeno, gelatina y caseína, y sus derivados artificiales aceptables fisiológicamente, y similares.

Entre las moléculas de al menos otros dos polímeros solubles en agua, puede existir reticulación distinta del enlace de reticulación formado entre el polisacárido esterificado y la poliamina. El procedimiento para la formación de la reticulación incluye, por ejemplo, un procedimiento descrito en Gel Handbook (NTS, 1997), editado por Nagata y Kajiwara, o similar, es decir, la reticulación de los grupos funcionales del polímero soluble en agua, usando un compuesto aldehído, un compuesto epoxi, un compuesto isocianato o similar; la foto-reticulación usando un grupo fotodiimerizable o grupo polimerizable; reticulación mediante enlace de coordinación con iones de metales polivalentes, y similares, sin pretender limitar la presente invención a los ejemplificados.

El gel polímero hinchable en agua de la presente invención puede contener, además, sales tales como sales inorgánicas y sales orgánicas, desde los puntos de vista de mejorar la resistencia gel del gel polímero hinchable en agua, y la estabilidad de dispersión de una solución mezclada que contiene el polisacárido esterificado y la poliamina. Los ejemplos de las sales incluyen sales inorgánicas tales como cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro cálcico y sulfato sódico; y sales orgánicas tales como acetato sódico, citrato sódico y succinato sódico.

El gel polímero soluble en agua de la presente invención puede obtenerse mediante la reacción del polisacárido esterificado con la poliamina. Esta reacción es una reacción de aminolisis del resto éster del polisacárido esterificado con el grupo \alpha-amino de la poliamina, fundamentalmente una reacción de reticulación por amidación, tal como en el gel formado a partir del PGA y gelatina anteriormente descrito.

La relación de mezclado para el polisacárido esterificado y la poliamina en la reacción puede determinarse arbitrariamente dependiendo del tiempo de gelación, resistencia mecánica y absorbibilidad del gel polímero. Con el fin de hacer al gel polímero hinchable en agua de la presente invención substancialmente insoluble en agua y que tre su alta absorbibilidad en agua, es deseable que la relación molar de un grupo éster al grupo \alpha-amino [grupo éster (mol)/grupo \alpha-amino (mol)] sea 1 a 100. Cuanto mayor sea la relación molar, mayor llega a ser la absorbiilidad de agua del gel polímero hinchable en agua.

Los procedimientos para la reacción del polisacárido esterificado con la poliamina para producir la gelación, incluye un procedimiento que comprende la reacción del polisacárido esterificado con la poliamina en estados de solución para producir la gelación; un procedimiento que comprende la inmersión o impregnación de un polisacárido esterificado en la solución de la poliamina y la reacción de uno con otro para producir la gelación; un procedimiento que comprende la inmersión o impregnación de una poliamina en la solución del polisacárido esterificado y la reacción de uno con otro para producir la gelación; y similares. La temperatura durante la reacción no está limitada a una especificada, y puede ser libremente controlada.

Como un disolvente para la disolución del polisacárido esterificado y la poliamina, el agua es el preferible. Sin embargo, puede usarse un disolvente acuoso preparado mediante la adición de un disolvente orgánico al agua, con el fin de controlar la velocidad de gelación o similares. Los ejemplos del disolvente orgánico incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, etilenoglicol y propilenoglicol; disolventes éter tales como tetrahidrofurano y dioxano; disolventes amida tales como dimetilformamida, dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; disolventes cetona tales como acetona y metil etil cetona; dimetil sulfóxido, y similares. La relación de mezclado del disolvente orgánico al agua no está limitada a una especificada, y puede determinarse arbitrariamente.

Además, el pH de la solución del polisacárido esterificado y la poliamina puede ajustarse de manera apropiada, de manera que la gelación puede llevarse a cabo bajo condiciones suaves o rápidamente. Cuando se ajusta el pH, puede usarse, por ejemplo, una substancia ácida tal como ácido clorhídrico o ácido acético; una substancia básica tal como hidróxido sódico; o un tampón tal como tampón fosfato o tampón borato como un regulador del pH.

Mediante la reacción del polisacárido esterificado con la poliamina tal como se ha descrito anteriormente, puede obtenerse el gel polímero hinchable en agua.

El gel polímero hinchable en agua de la presente invención puede formarse de manera apropiada dentro de una forma dependiendo de sus fines. Los ejemplos de la forma incluyen, por ejemplo, filamentosa, membranosa, tubular (fibras huecas, tubos), granular (tipo microcápsula), fibrillar no tejida, pastosa, tipo panal de abejas, o tipo artículo espumado (esponjoso), y similares. Es preferible que el gel polímero hinchable en agua de la presente invención esté en la forma de una espuma cuando se use para aplicaciones que requieran flexibilidad, capacidad de envasado frente a defectos, alta absorbibilidad de agua, y similares. Esta espuma puede moldearse en forma filamentosa, membranosa, tubular, granular, fibrillar no tejida, pastosa, tipo panal de abejas, o similar. Como alternativa, la espuma puede usarse mediante aplicación a, recubrimiento sobre, impregnación en, depósito sobre o embebida en otros substratos y sitios.

Además, el gel polímero hinchable en agua de la presente invención puede usarse mediante aplicación a, recubrimiento sobre, impregnación en, depósito sobre o embebido en otros substratos o sitios. Los otros substratos y sitios incluyen, por ejemplo, gasas, tejidos entretejidos, tejidos no tejidos, materiales de algodón, materiales filamentosos, películas, mallas, esponjas porosas, gomas, plásticos, metales, órganos artificiales, y superficies, superficies de cortes y heridas de tejidos vivos, y similares. El tamaño, espesor, longitud, diámetro, y similares de los otros substratos o sitios no están limitados a unos especificados.

El gel polímero hinchable en agua moldeado puede prepararse, por ejemplo, mediante un procedimiento que comprende la extrusión de una solución de polisacárido esterificado o una solución de poliamina a través de una boquilla o matriz, o el vertido de la solución dentro de un molde, moldeándole, de esta manera, en la forma anteriormente mencionada y, a continuación, poniendo en contacto el artículo moldeado resultante con una solución de poliamina o un polisacárido esterificado, respectivamente, para producir la gelación; un procedimiento que comprende la preparación de una solución mezclada de un polisacárido esterificado y una poliamina, la extrusión de la solución mezclada resultante a través de una boquilla o matriz o el vertido de la solución mezclada dentro de un molde, para producir la gelación al mismo tiempo que la solución mezclada se moldea dentro de la forma anteriormente mencionada; y similares.

La espuma del gel polímero hinchable en agua de la presente invención puede prepararse mediante un procedimiento general que comprende la liofilización de un gel hinchado con agua, o un procedimiento que comprende la introducción de burbujas dentro del interior del gel.

Los ejemplos del procedimiento para la preparación de una espuma que comprende la introducción de burbujas dentro del interior del gel, incluyen los procedimientos descritos en la Patente Inglesa No. 574.382, las Patentes Japonesas abiertas a consulta pública Nos. Hei 5-254029, 8-208868 y 8-337674 y la Publicación de Patente Japonesa no examinada No. Hei 6-510330, y similares. Cuando la espuma del gel hinchable en agua de la presente invención se prepara mediante el procedimiento anterior, puede obtenerse una espuma de un gel polímero hinchable en agua que tiene mayor absorbibilidad de agua y mayor estabilidad en comparación con las espumas descritas en dichas publicaciones.

Los ejemplos específicos para el procedimiento para la preparación de una espuma que comprende la introducción de burbujas dentro del interior del gel, incluyen un procedimiento que comprende la introducción de burbujas dentro de una solución de polisacárido esterificado o una solución de poliamina para espumar y, a continuación, la puesta en contacto de la solución espumada con una solución de poliamina o un polisacárido esterificado, respectivamente, para producir la gelación; un procedimiento que comprende la introducción de burbujas dentro de una solución mezclada de un polisacárido esterificado y una poliamina para espumar y, a continuación, la terminación de su gelación.

El procedimiento que comprende la introducción de burbujas dentro de la solución para espumar, incluye un procedimiento que comprende la adición de un agente de espumación que genera un gas insoluble en agua con calentamiento o reacción, por ejemplo, un agente de hinchamiento descomponible tal como carbonato amónico, azodicarbonamida, p-toluenosulfonil hidrazida; un agente de hinchamiento volátil tal como butano, hexano, un éter, o similares para espumar; un procedimiento que comprende la agitación mecánica de la solución, difundiendo, de esta forma, un gas suministrado dentro de la solución acuosa para espumar; y similares.

La solución anteriormente mencionada, puede contener un tensioactivo iónico o no iónico, el cual es un agente formador de burbujas, según demande la ocasión, con el fin de estabilizar la espuma.

El tensioactivo iónico incluye, por ejemplo, tensioactivos aniónicos tales como estearato sódico, dodecil sulfato sódico, \alpha-olefinsulfonato y sulfoalquilamidas; tensioactivos catiónicos tales como sales de alquildimetilbencilamonio, sales de alquiltrimetilamonio y sales de alquilpiridinio; y tensioactivos anfóteros tales como tensioactivos de imidazolina.

El tensioactivo no iónico incluye, por ejemplo, polietileno óxido alquil éteres, polietileno óxido alquilfenil éteres, ésteres glicerol de ácidos grasos, ésteres sorbitano de ácidos grasos, ésteres sacarosa de ácidos grasos, y similares.

Entre los tensioactivos, los que tienen un peso molecular bajo impartirían irritación y acciones desnaturalizantes a un tejido vivo o una substancia activa fisiológicamente (una enzima o similar). Por ello, es preferible evitar el uso de un tensioactivo cuando la espuma del gel polímero hinchable en agua de la presente invención se use en las aplicaciones para materiales para uso médico.

El propio polisacárido esterificado muestra propiedad anfipática, de manera que el polisacárido esterificado funciona como un agente formador de burbujas para la estabilización de la intercara gas-líquido. De acuerdo con ello, el tensioactivo puede no ser necesariamente usado, puesto que el polisacárido esterificado tiene una propiedad para la introducción (espumación) de manera estable de burbujas. Puesto que el polisacárido esterificado tiene reactividad además
de la propiedad anfipática, el polisacárido esterificado puede denominarse como "polisacárido tensioactivo reactivo".

Además, como el tensioactivo, puede usarse igualmente una proteína tal como albumen, gelatina o albúmina, o lecitina.

Cuando la solución anterior está espumada, la estabilidad de la espuma podría no llegar a ser suficientemente alta en algunos casos. Por ejemplo, cuando las burbujas desaparecen antes de completarse la reticulación, puede agregarse a esta solución, como un estabilizador de burbujas, un alcohol superior tal como alcohol dodecílico, tetradecanol o hexadecanol; un amino alcohol tal como etanolamina; un polímero soluble en agua tal como carboximetil celulosa; y similares.

Igualmente, la espuma puede estabilizarse mediante la adición de un polisacárido, el cual se disuelve en agua cuando se calienta y se gelifica cuando se enfría, a la solución acuosa del polisacárido esterificado para finalmente producir la gelación de la totalidad de la solución. El polisacárido incluye polisacáridos naturales tales como agarosa, agaropectina, amilosa, amilopectina, arabinano, isoliquenano, cuajo, agar, carrageenano, goma gellano, nigerano y laminarano.

El gel polímero hinchable en agua de la presente invención se moldea dentro de un artículo espumado tal como se ha descrito anteriormente, pero el procedimiento de moldeo no está limitado a los descritos.

El gel polímero contiene grupos éster sin reaccionar derivados del polisacárido esterificado y grupos \alpha-amino sin reaccionar derivados de la poliamina que no participan en el enlace amida. De acuerdo con ello, desde el punto de vista de mejoras en la función y absorbibilidad de agua del gel polímero, después de que el polisacárido esterificado y la poliamina han reaccionado para formar un gel polímero hinchable en agua, el gel polímero hinchable en agua se impregna con un compuesto reactivo con el grupo éster o un grupo \alpha-amino para hacer reaccionar el compuesto con el gel que tiene grupos éster sin reaccionar o grupos \alpha-amino sin reaccionar.

Puesto que el grupo \alpha-amino del gel polímero hinchable en agua es altamente reactivo a varios compuestos, el gel polímero hinchable en agua puede someterse, por ejemplo, a acilación, alquilación, formación de imina (base de Schiff), alquilación reductiva, o similares. El compuesto reactivo con un grupo \alpha-amino incluye, por ejemplo, anhídridos de ácido tal como anhídrido acético y anhídrido succínico; aldehídos tal como acetaldehído y ácido glioxílico; agentes de alquilación tales como haluros de alquilo y dimetil sulfato; y similares, sin pretender limitarse a los ejemplificados.

Además, el grupo éster del gel polímero hinchable en agua se hace reaccionar con un compuesto que tiene un grupo amino para formar un enlace amida. El compuesto que tiene grupos amino incluye, por ejemplo, etanolamina, fosforil etanolamina, taurina, aminoácidos, proteínas y oligopéptidos. Es preferible que la reacción del gel polímero hinchable en agua con el compuesto que tiene un grupo amino se lleve a cabo bajo condiciones básicas tal como pH no menor de 7.

El gel polímero hinchable en agua de la presente invención puede usarse tal cual. Como alternativa, el gel puede usarse después de que el gel se ha lavado mediante inmersión del gel en el disolvente acuoso. Además, el gel puede usarse después de que una parte o la totalidad del disolvente acuoso se ha eliminado del gel mediante secado con calentamiento, secado bajo presión reducida o liofilización.

El lavado del gel polímero hinchable en agua es un medio eficaz para la eliminación de aditivos tóxicos y de subproductos cuando estos ingredientes están incorporados en el interior del gel.

El procedimiento para secado del gel polímero hinchable en agua de la presente invención no está limitado a unos especificados, y puede ser seleccionado de manera apropiada dependiendo de las aplicaciones del gel polímero hinchable en agua. El gel polímero hinchable en agua puede secarse después de inmersión del gel polímero hinchable en agua en un disolvente orgánico miscible en agua, por ejemplo, un disolvente alcohol tal como metanol, etanol o propanol, o un disolvente acetona, reemplazando, de esta forma, al menos una parte del disolvente acuoso contenido en el gel polímero hinchable en agua por el disolvente orgánico miscible en agua. La temperatura durante el secado del gel polímero hinchable en agua no está limitada a unas especificadas, y la temperatura puede ser seleccionada de manera apropiada dentro de un intervalo, de manera que no resulte impedido el objeto de la presente invención.

Con el fin de mejorar la flexibilidad del gel polímero hinchable en agua seco de la presente invención, puede usarse un agente plastificante. El agente plastificante incluye, por ejemplo, alcoholes polihídricos tales como glicerol, etilenoglicol, polietilenoglicol, sorbitol, propilenoglicol y polipropilenoglicol, dimetil sulfóxido, agua y similares. El agente plastificante puede incorporarse dentro del gel polímero hinchable en agua agregando el agente plastificante a la solución antes de la gelación, impregnando el agente plastificante en el interior del gel polímero hinchable en agua después de la gelación, o agregando el agente plastificante al gel polímero hinchable en agua después del secado del gel.

Además del procedimiento que usa el agente plastificante anteriormente mencionado como un procedimiento para el reblandecimiento de la espuma del gel polímero hinchable en agua, puede citarse un procedimiento que comprende la compresión de la espuma del gel polímero hinchable en agua en una lámina relativamente fina. Cuando la espuma del gel polímero hinchable en agua se comprime, puesto que se destruye parcialmente una estructura tridimensional que soporta la espuma del polímero, se estima que puede aportarse flexibilidad al gel. La compresión puede llevarse a cabo con una máquina de prensar, un rodillo, o similares. Igualmente, el espesor de la espuma del gel polímero hinchable en agua puede controlarse mediante el ajuste de un espaciador, una abertura o similares. El espesor de la espuma del gel polímero hinchable en agua después de la compresión no está limitada a una especificada, y el espesor puede ajustarse de manera apropiada de acuerdo con las aplicaciones del gel polímero hinchable en agua de la presente invención.

El gel polímero hinchable en agua de la presente invención es un material hidrogel que tiene alta resistencia de gel y alta absorbibilidad de agua. De acuerdo con ello, el gel polímero hinchable en agua de la presente invención puede aplicarse a una extensa esfera de campos tales como industria, agricultura, alimentación, medicina, y similares. Entre ellos, el gel polímero hinchable en agua de la presente invención puede aplicarse de manera adecuada especialmente a materiales para uso médico, desde los puntos de vista de absorbibilidad de agua, seguridad y propiedades mecánicas.

El material para uso médico incluye, por ejemplo, apósitos para heridas, materiales para prevenir la adhesión, membranas para diálisis, materiales hemostáticos, materiales adhesivos, sellantes, lentes de contacto, materiales para la regeneración de tejidos, materiales para microcápsulas, sistemas para el suministro de medicamentos (DDS), y similares. El material para uso médico puede incorporar una substancia activa fisiológicamente (por ejemplo, heparina, sulfato de dermatano, sulfato de heparano, citocina, un agente anti-inflamatorio, un factor de crecimiento, una enzima o similares), un agente anti-bacteriano, una célula viva, o similares.

Cuando el apósito para heridas se usa para el tratamiento de una lesión tal como traumatismo, quemadura o úlcera, la lesión puede tratarse manteniendo de manera eficaz el factor de crecimiento mediante la aplicación del gel al sitio herido. Cuando la cantidad de exudados procedentes del sitio herido es relativamente grande, es preferible usar una espuma de gel polímero hinchable en agua con el fin de llevar a cabo el llenado de heridas apelos, y la absorción, retención y drenado del exceso de exudados.

El gel polímero hinchable en agua de la presente invención, puede contener, o puede unirse a, al menos un miembro seleccionado entre el grupo formado por desinfectantes, antibióticos, agentes anti-bacterianos, factores de crecimiento [por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblasto (FGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), y similares], proteínas estructurales (por ejemplo, fibrina, colágeno, y similares), y varios aminoácidos y vitaminas con el fin de acelerar la curación de la lesión y de prevenir la infección por bacterias.

Cuando la espuma del gel polímero hinchable en agua de la presente invención se usa para las aplicaciones anteriores, es deseable que el gel se use en un estado en el cual al menos una parte del agua esté eliminada. Cuando la espuma seca está ablandada mediante el procedimiento de compresión, la espuma puede fácilmente deformarse con la herida, de manera que no se requiere necesariamente que la espuma contenga un compuesto de bajo peso molecualr que tenga propiedad eluyente, tal como un agente plastificante. De acuerdo con ello, el ambiente húmedo de la herida puede mantenerse hasta un nivel del cuerpo vivo original, de manera que existe un riesgo pequeño de inhibición del curado de la herida.

Además, un gel polímero hinchable en agua o un gel polímero hinchable en agua membranoso seco puede aplicarse a un sitio de la herida en el cual existen exudados en una cantidad relativamente pequeña. Como alternativa, el gel polímero hinchable en agua de la presente invención o su espuma puede formarse en el sitio de la herida.

El material que previene la adhesión es un material que previene la adhesión de una herida quirúrgica durante la cirugía, de manera que se acelera la recuperación de la herida. El gel polímero hinchable en agua de la presente invención puede usarse, igualmente, como el material que previene la adhesión. En este caso, la adhesión puede igualmente prevenirse formando una pasta con el gel polímero hinchable en agua en el sitio en el cual debería prevenirse la adhesión tal como la pared abdominal u órganos intraperitoneales, o la formación del gel polímero hinchable en agua in situ, cubriendo y protegiendo, de esta forma, el sitio con el gel. El gel polímero hinchable en agua puede usarse en cualquiera de las formas tales como películas, recubrimientos y espumas. Cuando el gel polímero hinchable en agua se forma in situ, su recubrimiento puede formarse fácilmente mediante el suministro del gel polímero hinchable en agua al sitio en la forma de un líquido. De acuerdo con ello, este procedimiento es particularmente útil para cirugías bajo un endoscopio o similares.

El gel polímero hinchable en agua de la presente invención puede usarse, igualmente, como un material para regeneración de tejidos, es decir, como una matriz extracelular para la regeneración de pieles, mucosa, huesos, cartílago, vasos sanguíneos, válvulas, nervios, y córnea. En este caso, el material para regeneración de tejidos puede contener o puede estar unido a un factor de crecimiento de células, tal como FGF o BMP; una proteína estructural, tal como fibrina o colágeno; una molécula de adhesión de células, tal como péptido RGD; una célula viva, tal como célula de hepatocito, fibroblasto, osteoblasto o cartílago. Cuando el gel polímero hinchable en agua se usa como un material para regeneración de tejidos, con el gel polímero hinchable en agua puede formarse una pasta en el sitio para regeneración del tejido, o el gel puede formarse in situ. Además, el tejido vivo herido se recubriría por autoterapia, si puede prevenirse la invasión del tejido fibroso a un sitio defectuoso. De acuerdo con ello, el gel polímero hinchable en agua de la presente invención puede usarse como una barrera para prevenir la invasión del tejido fibroso.

Cuando el gel polímero hinchable en agua de la presente invención se usa para aplicaciones en las que un material para la prevenir la adhesión, un material hemostático, un material adhesivo, un sellante o un material para regeneración de tejidos está embebido en un cuerpo vivo, es deseable que el gel políimero hinchable en agua muestre cada una de las funciones y, a continuación, sea rápidamente biodegradado y absorbido. De acuerdo con ello, es preferible que el polisacárido esterificado usado en el gel polímero hinchable en agua se descomponga en compuestos de bajo peso molecular en el cuerpo vivo. El polisacárido esterificado que puede usarse de manera adecuada para esta aplicación, incluye, por ejemplo, alginato esterificado, hialuronato esterificado, y similares.

Es preferible que el material para uso médico hecho del gel polímero hinchable en agua de la presente invención, se use después de esterilización. El procedimiento para esterilización no está limitado a un especificado, y cualquier procedimiento puede usarse de manera apropiada de acuerdo con los tipos de materiales para uso médico. El procedimiento de esterilización incluye, por ejemplo, la esterilización mediante tratamiento en autoclave (por ejemplo, 121ºC durante 20 minutos), esterilización con óxido de etileno gaseoso, esterilización mediante rayos \gamma, esterilización mediante haces de electrones, o similares.

Tal como se ha expuesto anteriormente, puesto que el gel polímero hinchable en agua de la presente invención se obtiene mediante la reacción del polisacárido esterificado con la poliamina, el gel puede formarse de manera eficaz incluso en un disolvente acuoso próximo a pH neutro. Igualmente, puesto que se usa un ingrediente derivado de la naturaleza en el gel como materia prima, el gel es excelente en biodegradabilidad y seguridad para cuerpos humanos y, además, puede facilitarse el control de propiedades físicas tales como tiempo de gelación, absorbibilidad de agua y resistencia del gel. Se estima que las ventajas anteriores derivan del hecho que la basicidad del grupo \alpha-amino de la poliamina es considerablemente menor que la del grupo \varepsilon-amino de lisina o una alquilamina usada en la técnica anterior. En otras palabras, se deduce que las ventajas anteriores derivan del hecho que la concentración de los grupos aminoácido libres que pueden participar en la reticulación es mayor en el caso del grupo \alpha-amino incluso en condiciones de bajo pH, en comparación con el caso del grupo \varepsilon-amino o la alquilamina.

Ejemplos

A continuación, la presente invención, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas, se describirá más específicamente mediante los ejemplos de trabajo siguientes.

En cada uno de los Ejemplos y Ejemplos Comparativos, el grado de hinchamiento, viscosidad y resistencia del gel se determinaron de acuerdo con los procedimientos siguientes.

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A. Grado de hinchamiento

El grado de hinchamiento de un gel polímero hinchable en agua se determinó mediante la ecuación:

[\text{Grado de hinchamiento}] = [Wg1 \ (\text{gel hinchado en agua}) - Wg2 \ (gel \ seco)]/Wg2 \ (gel \ seco)

en donde Wg1 (gel hinchado en agua) es un peso después de la inmersión de un gel polímero seco o un gel polímero que contiene un disolvente acuoso en agua tratada con intercambiador de iones o solución salina fisológica durante no menos de 4 horas, y Wg2 (peso seco) es un peso del gel polímero seco.

B. Viscosidad

La viscosidad se determinó usando un viscosímetro Brookfield. La unidad de viscosidad es mPa\cdots. La viscosidad es un valor determinado usando una solución acuosa al 1% en peso a 20ºC.

Resistencia del gel

Dos láminas de láminas de malla con un tamaño de 1 cm (anchura) x 2 cm (longitud) comercialmente disponibles de ADVANTEC bajo el nombre comercial de MESH SHEETS (76 mm), se colocaron a una distancia de aproximadamente 1 mm sobre una placa de resina de fluorocarburo de un tamaño de 1 cm x 1 cm. Sobre la totalidad de la placa se esparció ampliamente la cantidad de 0,3 ml de una solución de materia prima para gel, y el gel se formó de acuerdo con el procedimiento descrito en cada uno de los Ejemplos y Ejemplos Comparativos. Después de retirar la placa de resina de fluorocarburo, las partes de malla se sujetaron con una plantilla para autografías comercialmente disponible de Shimadzu Corporation bajo en nombre comercial de EZ-test, y se determinó la resistencia máxima hasta rotura, es decir, la resistencia a la tracción hasta rotura. Esta resistencia a la tracción hasta rotura se definió como resistencia del gel.

Ejemplo 1 Preparación de gel de PGA-\varepsilon-poli(isina)

A 30 g de una solución acuosa al 2% en peso de PGA comercialmente disponible de Wako Pure Chemicals Industries, Ltd (viscosidad: 100 mPa\cdots), se agregaron 2,4 ml de una solución acuosa al 10% en peso de \varepsilon-poli(lisina) comercialmente disponible de CHISSO CORPORATION, y la solución mezclada resultante se agitó vigorosamente.

La solución mezclada se dejó reposar a temperatura ambiente en un frasco de muestras, para producir la gelación gradual de la solución mezclada. El tiempo de gelación, el cual se define como un período de tiempo desde el tiempo en el que se mezclaron la solución acuosa de PGA y la solución acuosa de \varepsilon-poli(lisina) hasta el tiempo en el que la solución mezclada no fluyó del frasco de muestras cuando el frasco se inclinó, fue aproximadamente de 9 minutos,

A continuación, el gel formado se dejó reposar a temperatura ambiente durante 16 horas y, a continuación, se sumergió en 300 ml de agua tratada con intercambiador de iones durante 24 horas, proporcionando un gel polímero transparente que tenía un grado de hinchamiento de 5,2.

Ejemplos 2 a 4

Preparación de gel de PGA-\varepsilon-poli(lisina) con absorbibilidad de agua controlada

A 30 g de una solución acuosa al 2% en peso de PGA comercialmente disponible de Wako Pure Chemicals Industries, Ltd (viscosidad: 100 mPa\cdots), se agregaron 4,8 ml, 0,8 ml o 0,4 ml de una solución acuosa al 10% en peso de \varepsilon-poli(lisina) comercialmente disponible de CHISSO CORPORATION, y la solución mezclada resultante se agitó vigorosamente de la misma manera que en el Ejemplo 1.

La solución mezclada se dejó reposar a temperatura ambiente en un frasco de muestras, para producir la gelación gradual de la solución mezclada. El tiempo de gelación se determinó de la misma manera que en el Ejemplo 1. Los resultados se muestran en la Tabla 1.

A continuación, el gel formado se dejó reposar a temperatura ambiente durante 16 horas y, a continuación, se sumergió en 300 ml de agua tratada con intercambiador de iones durante 24 horas, proporcionando un gel polímero hinchado en agua. El tiempo de gelación y el grado de hinchamiento del polímero resultante se muestran en la
Tabla 1.

TABLA 1

Ejemplo	Solución acuosa	Cantidad de solución	Tiempo de	Grado
No.	de PGA al 2%	acuosa al 10% en peso	gelación	hinchamiento
	en peso (g)	de \varepsilon-poli(lisina) (ml)	(min)
1	30	2,4	aprox. 9	5,2
2	30	4,8	aprox. 5	2,8
3	30	0,8	aprox. 30	98,1
4	30	0,4	aprox. 60	522,4

A partir de los resultados mostrados en la Tabla 1, resulta claro que el tiempo de gelación y el grado de hichamiento pueden controlarse de manera segura ajustando la cantidad de la solución acuosa de \varepsilon-poli(lisina).

Ejemplos 5 a 8

Preparación de gel de PGA-\varepsilon-poli(lisina)

Se preparó una solución acuosa al 10% en peso de \varepsilon-poli(lisina) mediante el ajuste de su pH a 7,5, 8,0, 8,5 ó 9,0 con ácido acético.

A continuación, cada una de las soluciones acuosas preparadas previamente de \varepsilon-poli(lisina), se agregó en una cantidad de 1 ml a 10 g de una solución acuosa al 2% en peso de PGA comercialmente disponible de Funakoshi Co., Ltd. (viscosidad: 100 a 150 mPa\cdots). y la solución mezclada resultante se agitó vigorosamente.

La solución mezclada se dejó reposar a temperatura ambiente en un frasco de muestras, para producir la gelación gradual de la solución mezclada. El tiempo de gelación se determinó de la misma manera que en el Ejemplo 1. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

A continuación, el gel formado se dejó reposar a temperatura ambiente durante 5 horas y, a continuación, se sumergió en 300 ml de agua tratada con intercambiador de iones durante 24 horas, proporcionando un gel polímero transparente hinchado en agua. El grado de hinchamiento del polímero resultante se muestra en la Tabla 2.

TABLA 2

100

A partir de los resultados mostrados en la Tabla 2, resulta claro que el tiempo de gelación y el grado de hichamiento pueden controlarse de manera segura ajustando el pH de la solución acuosa de \varepsilon-poli(lisina).

Ejemplo 9 Preparación de gel de PGA-\varepsilon-poli(lisina)

A 50 g de una solución acuosa al 2% en peso de PGA comercialmente disponible de Kibun Food Chemifa Co., Ltd (viscosidad: aproximadamente 200 mPa\cdots), se agregaron 0,22 ml de una solución acuosa al 24% en peso de \varepsilon-poli(lisina) de la cual se había ajustado el pH a 7,5 con ácido acético (cantidad de grupo \alpha-amino: 0,5 mmol).

La solución mezclada resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 5 horas y, a continuación, se determinó la resistencia del gel. Como resultado de ello, se determinó que la resistencia del gel era de 13,7 mM. Además, el gel formado se sumergió en 300 ml de agua tratada con intercambiador de iones durante 24 horas, proporcionando un hidrogel que tenía un grado de hinchamiento de 142,9, del cual se había mantenido la forma.

Ejemplo Comparativo 1

Preparación de gel de ácido algínico-butanodiol diglicidil éter

En 19 ml de solución acuosa al 0,5% en peso de NaOH se disolvieron 2,5 g de ácido algínico comercialmente disponible de Kimitsu Chemical Industries Co., Ltd (viscosidad: aproximadamente 500 mPa\cdots), a lo largo de un período de 16 horas. A la solución resultante se agregaron 0,95 ml de 1,4-butanodiol diglicidil éter, y la solución mezclada se dejó endurecer a 50ºC durante 2 horas. A continuación, el gel resultante se lavó en agua tratada con intercambiador de iones durante 2 horas, y se determinó la resistencia del gel. Como resultado de ello, se encontró que la resistencia del gel era de 0 mN. Cuando el gel se sumergió en agua tratada con intercambiador de iones, su forma no pudo mantenerse de ningún modo.

Ejemplo Comparativo 2

Preparación de gel de PGA-gelatina

Se preparó una solución acuosa al 6% en peso de gelatina derivada de huesos de bovino, comercialmente disponible de Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd, de la cual se ajustó el pH a 7,5 con tampón de fosfato 0,1 M.

A continuación, se agregaron 10 ml de la solución acuosa de gelatina previamente preparada a 10 g de una solución acuosa al 3% de PGA comercialmente disponible de Kibun Food Chemifa Co., Ltd. (viscosidad: aproximadamente 80 mPa\cdots), y la mezcla resultante se agitó vigorosamente. La solución mezclada se dejó endurecer durante 5 horas. A continuación, se determinó la resistencia del gel. Como resultado de ello, se encontró que la resistencia del gel era de 0 mN. Cuando este gel se sumergió en agua tratada con intercambiador de iones, su forma no pudo mantenerse de ningún modo.

Ejemplo Comparativo 3

Preparación de gel de PGA-polietilenoimina

Se preparó una solución acuosa al 18% en peso de polietilenoimina, comercialmente disponible de Aldrich (peso molecular: aproximadamente 75000), de la cual se ajustó el pH a 7,5 con ácido acético.

A continuación, se agregaron 0,1 ml de la solución de polietilenoimina previamente preparada (cantidad de grupo amino: 0,5 mmol) a 50 g de una solución acuosa al 2% de PGA comercialmente disponible de Kibun Food Chemifa Co., Ltd. (viscosidad: aproximadamente 200 mPa\cdots). Como resultado de ello, la solución mezclada se enturbió. La solución mezclada se dejó reposar a temperatura ambiente durante 5 horas, y se determinó la resistencia de gel del gel formado. Como resultado de ello, se encontró que la resistencia del gel era de 6,9 mN. Cuando este gel se sumergió en agua tratada con intercambiador de iones, su forma no pudo mantenerse de ningún modo.

Los resultados para la evaluación de la resistencia del gel (resistencia del gel después de curado durante 5 horas) y el grado de hinchamiento (grado de hinchamiento obtenido después de curado durante 5 horas y, a continuación, inmersión en agua tratada con intercambiador de iones a temperatura ambiente durante 24 horas) de los geles obtenidos en el Ejemplo 9 y los Ejemplos Comparativos 1 a 3, se muestran en la Tabla 3.

TABLA 3

Ejemplo	Hidrogel	Resistencia a	Grado de
No.		la tracción (mN)	hinchamiento
9	gel de PGA-\varepsilon-poli(lisina)	13,7	142,9
Ej. Comp. 1
	PGA-BDDE*^{1}	0	indeterminable
			(disuelto)
Ej. Comp. 2
	PGA-gelatina	0	indeterminable
			(disuelto)
Ej. Comp. 3
	PGA-polietilenoimina	6,9	indeterminable
			(disuelto)
(Nota)
*1: 1,4-butanodiol diglicidil éter

A partir de los resultados mostrados en la Tabla 3, resulta claro que el gel polímero hinchable en agua obtenido en el Ejemplo 9 muestra mayor resistencia del gel comparada con los geles de los Ejemplos Comparativos 1 a 3, los cuales son de las técnicas anteriores, incluso bajo condiciones que contienen agua.

Ejemplo 10 Preparación de película de gel de PGA-\varepsilon-poli(lisina)

A 50 g de una solución acuosa al 2% en peso de PGA comercialmente disponible de Kibun Food Chemifa Co., Ltd (viscosidad: aproximadamente 200 mPa\cdots), se agregó una solución acuosa al 24% en peso de \varepsilon-poli(lisina) comercialmente disponible de CHISSO CORPORATION de la cual se había ajustado el pH a 9,5 con ácido acético, y la solución mezclada resultante se agitó vigorosamente. Treinta gramos de la solución mezclada resultante se dejó esparcir sobre una bandeja de resina de fluorocarburo que tenía un tamaño de 10 cm x 10 cm, y se dejó endurecer durante 5 horas. A continuación, el recubrimiento endurecido se secó con un secador de temperatura controlada a 70ºC durante 4 horas, proporcionando una película.

La película de gel seco resultante se sumergió en solución salina fisológica comercialmente disponible de Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. durante 4 horas. Como resultado de ello, se encontró que el grado de hinchamiento era de 34,6 y la resistencia del gel de 186,3 mN.

Ejemplo Comparativo 4

Preparación de película de gel de PGA-gelatina

Se preparó una solución acuosa al 6% en peso de gelatina derivada de huesos de bovino, comercialmente disponible de Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd, de la cual se ajustó el pH a 9,5 con tampón de fosfato.

A continuación, se agregaron 2,5 ml de la solución acuosa previamente preparada de gelatina a 10 g de una solución acuosa al 3% en peso de PGA comercialmente disponible de Kibun Food Chemifa Co., Ltd (viscosidad: aproximadamente 80 mPa\cdots), y la mezcla resultante se agitó vigorosamente. La solución mezclada se dejó reposar a temperatura ambiente, proporcionando un gel transparente, blando. Treinta gramos de esta solución se dejó esparcir sobre una bandeja de resina de fluorocarburo que tenía un tamaño de 10 cm x 10 cm, y el recubrimiento se secó con un secador de temperatura controlada a 70ºC durante 4 horas, proporcionando una película. En 100 ml de un hidróxido potásico acuoso al 5% en peso, se sumergieron 0,3 g de la película resultante durante 15 segundos y, a continuación, se lavó con agua tratada con intercambiador de iones, A continuación, la película se secó a 70ºC durante 2 horas, proporcionando una película de gel de PGA-gelatina. La película de gel seco resultante se sumergió en solución salina fisológica durante 4 horas. Como resultado de ello, se encontró que el grado de hinchamiento era de 6,0 y la resistencia del gel de 120,6 mN.

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Ejemplo Comparativo 5

Preparación de película de gel de PGA-polietilenoimina

Se preparó una solución acuosa al 19% en peso de polietilenoimina comercialmente disponible de Aldrich (peso molecular aproximado 75000), de la cual se ajustó el pH a 7,5 con ácido acético.

A 50 g de una solución acuosa al 2% en peso de PGA comercialmente disponible de Kibun Food Chemifa Co., Ltd (viscosidad: aproximadamente 200 mPa\cdots) se agregaron 0,09 ml de la solución de polietilenoimina preparada previamente (cantidad de grupo amino: 0,5 mmol). Como resultado de ello, la solución se enturbió. Treinta gramos de esta solución se esparció sobre una bandeja de resina de fluorocarburo que tenía un tamaño de 10 cm x 10 cm, y el recubrimiento se secó con un secador de temperatura controlada a 70ºC durante 4 horas, proporcionando una película. En 100 ml de un hidróxido potásico acuoso al 5% en peso, se sumergieron 0,3 g de la película resultante durante 15 segundos y, a continuación, se lavó con agua tratada con intercambiador de iones, A continuación, la película se secó a 70ºC durante 2 horas, proporcionando una película de gel de PGA-polietilenoimina. La película de gel seco resultante se sumergió en solución salina fisológica durante 4 horas. Como resultado de ello, se encontró que el grado de hinchamiento era de 5,7 y la resistencia del gel de 36,3 mN.

Los resultados para la evaluación de la resistencia del gel (resistencia del gel después de inmersión en solución salina a 37ºC durante 4 horas) y el grado de hinchamiento (grado de hinchamiento obtenido después de inmersión en solución salina fisológica a 37ºC durante 4 horas) de los geles obtenidos en el Ejemplo 10 y los Ejemplos Comparativos 4 y 5, se muestran en la Tabla 4.

TABLA 4

Ejemplo	Película	Grado de	Resistencia al desgarre
No.		hinchamiento	a la rotura (mN)
10	PGA-\varepsilon-poli(lisina)	34,6	186,3
Ej. Comp. 4
	PGA-Gelatina	6	120,6
Ej. Comp. 5
	PGA-polietilenoimina	5,7	36,3

A partir de los resultados mostrados en la Tabla 4, resulta claro que la película de gel polímero hinchable en agua obtenido en el Ejemplo 10 tiene mayor resistencia del gel, al mismo tiempo que tiene un grado de hinchamiento notablemente mayor, comparada con las películas de geles obtenidas en los Ejemplos Comparativos 4 y 5.

Ejemplo 11 Preparación de película de gel de PGA-\varepsilon-poli(lisina) conteniendo \kappa-carrageenano

En 98 g de tratada con intercambiador de iones, se disolvieron 2 g de \kappa-carrageenano comercialmente disponible de Wako Pure Chemical Industries, Ltd., a 60ºC, proporcionando una solución acuosa al 2% en peso de \kappa-carrageenano.

A continuación, la solución acuosa preparada previamente de \kappa-carrageenano se mezcló con 20 g de una solución acuosa al 2% en peso de PGA comercialmente disponible de Funakoshi Co., Ltd. (viscosidad: 100 a 150 mPa\cdots). A continuación, se agregaron a la solución mezclada 0,1 ml de una solución acuosa al 26,9% en peso de \varepsilon-poli(lisina) comercialmente disponible de CHISSO CORPORATION, y 25 g de la solución mezclada resultante se esparcieron sobre una bandeja de resina de fluorocarburo que tenía un tamaño de 10 cm x 10 cm, y se dejaron endurecer a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, el gel se secó con un secador de temperatura controlada a 70ºC durante 2 horas, proporcionando una película de gel seco. Cuando la película de gel seco se sumergió en solución salina fisológica durante 24 horas, la película de gel absorbió agua, encontrándose que el grado de hinchamiento era de 21,3.

Ejemplo 12 Preparación de película de gel de PGA-\varepsilon-poli(lisina)

A 30 g de una solución acuosa al 2% en peso de PGA comercialmente disponible de Funakoshi Co., Ltd. (viscosidad: 100 a 150 mPa\cdots), se agregaron 0,3 ml de una solución acuosa al 26,9% en peso de \varepsilon-poli(lisina) comercialmente disponible de CHISSO CORPORATION. Veinticinco gramos de la solución mezclada resultante se esparcieron sobre una bandeja de resina de fluorocarburo que tenía un tamaño de 10 cm x 10 cm, y se dejaron endurecer a temperatura ambiente durante 2 horas. El gel resultante se sumergió durante 2 horas en 50 ml de una solución acuosa de etanol al 50% en volumen que contenía 1,5 ml de anhídrido acético comercialmente disponible de Kanto Kagaku K.K. El gel se lavó intensamente con agua tratada con intercambiador de iones, y se secó con un secador de temperatura controlada a 70ºC durante 2 horas, proporcionando una película de gel seco. Cuando la película de gel seco se sumergió en solución salina fisológica durante 24 horas, la película de gel absorbió agua, encontrándose que el grado de hinchamiento era de 16,3.

Ejemplo 13 Preparación de espuma hecha de gel de PGA-\varepsilon-poli(lisina)

Cien gramos de una solución acuosa al 1,5% en peso de PGA comercialmente disponible de Wako Pure Chemical Industries Ltd. (viscosidad: 80 a 120 mPa\cdots), se agitó con introducción de aire dentro de la solución acuosa con una batidora (mezclador auxiliar de cocina) durante aproximadamente 10 minutos para espumación. A la solución espumada resultante se agregaron 1 ml de una solución acuosa al 26,9% en peso de \varepsilon-poli(lisina) comercialmente disponible de CHISSO CORPORATION, y la mezcla agitada se agitó con la batidora durante un tiempo adicional de 5 minutos. En este punto, la densidad de la solución era de 0,29 g/cm^{3}.

A continuación, 30 g de la solución espumada se esparcieron sobre una bandeja recubierta con resina de fluorocarburo que tenía un tamaño de 10 cm x 10 cm, y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 2 horas. El gel espumado absorbido en agua se secó a 70ºC durante 3 horas, proporcionando una espuma flexible, esponjosa, de 10 cm x 10 cm x 0,7 cm.

Con el fin de evaluar la absorbibilidad de agua, la espuma seca resultante se colocó sobre una esponja de poliuretano conteniendo suficiente solución salina fisológica y se dejó reposar a 37ºC para absorber agua. Como resultado de ello, el grado de hinchamiento después de 24 horas fue de aproximadamente 38. Además, se evaluó la absorbibilidad de agua de la espuma seca esterilizada mediante irradiación de rayos \gamma a 25 kGy. Como resultado de ello, el grado de hinchamiento después de 24 horas fue de aproximadamente 25. La espuma sometida a irradiación de rayos \gamma retuvo suficientemente su forma, incluso después de la absorción de agua, no observándose desintegración o disolución de la espuma.

Ejemplo 14 Preparación de espuma hecha de gel de PGA-\varepsilon-poli(lisina)

Cien gramos de una solución acuosa al 2% en peso de PGA comercialmente disponible de Wako Pure Chemical Industries Ltd. (viscosidad: 80 a 120 mPa\cdots), se agitó con introducción de aire dentro de la solución acuosa con una batidora durante aproximadamente 10 minutos para espumación. A la solución espumada resultante se agregaron 0,5 ml de una solución acuosa al 26,9% en peso de \varepsilon-poli(lisina) comercialmente disponible de CHISSO CORPORATION, y la mezcla agitada se agitó con la batidora durante un tiempo adicional de 5 minutos. En este punto, la densidad de la solución espumada era de 0,31 g/cm^{3}.

A continuación, 30 g de la solución espumada se esparcieron sobre una bandeja recubierta con resina de fluorocarburo que tenía un tamaño de 10 cm x 10 cm, y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 2 horas. El gel espumado que contenía agua resultante se secó a 70ºC durante 3 horas, proporcionando una espuma flexible, esponjosa, de 10 cm x 10 cm x 0,7 cm.

Con el fin de evaluar la absorbibilidad de agua, la espuma se dejó que absorbiera solución salina fisológica a 37ºC de la misma manera que en el ejemplo 13. Como resultado de ello, el grado de hinchamiento después de 24 horas fue de aproximadamente 45. Además, se evaluó la absorbibilidad de agua de la espuma seca esterilizada mediante irradiación de rayos \gamma a 25 kGy. Como resultado de ello, el grado de hinchamiento después de 24 horas fue de 38. La espuma esponjosa retuvo suficientemente su forma, incluso después de la absorción de agua, de manera que no se observó desintegración o disolución de la espuma esponjosa.

Ejemplo Comparativo 6

Producción de espuma hecha de gel de PGA-polietilenoimina

Por otra parte, 500 g de una solución acuosa al 2% en peso de PGA comercialmente disponible de Kibun Food Chemifa Co., Ltd (viscosidad: aproximadamente 200 mPa\cdots) se agitaron con introducción de aire dentro de la solución acuosa con una batidora durante aproximadamente 10 minutos para espumación. Cuando 0,9 ml de la solución acuosa de polietilenoimina preparada previamente se agregaron a la solución espumada resultante, la solución espumada se contrajo bruscamente, de manera que la densidad de la solución pasó a ser de 0,67 g/cm^{3}. Treinta gramos de esta solución espumada se esparció sobre una bandeja de resina de fluorocarburo que tenía un tamaño de 10 cm x 10 cm. El gel espumado resultante se secó con un secador de temperatura controlada a 70ºC durante 2 horas.

En 100 ml de una solución de hidróxido potásico acuoso al 5% en peso, se sumergieron 0,5 g del gel seco durante 15 segundos y, a continuación, se lavó con agua tratada con intercambiador de iones, Este gel se secó a 70ºC durante 2 horas. Sin embargo, no se volvió voluminoso y se transformó en una película dura de 10 cm x 10 cm x 0,3 cm. Cuando a la película de gel seco resultante se dejó absorber solución salina fisológica a 37ºC de la misma manera que en el Ejemplo 13, se encontró que el grado de hinchamiento era de 4,3 y que el gel no absorbió de manera substancial solución salina.

Ejemplo Comparativo 7

Preparación de espuma hecha de gel de alginato cálcico

A 100 g de una solución acuosa al 2% en peso de alginato sódico comercialmente disponible de Wako Pure Chemical Industries Ltd. (viscosidad: 500 a 600 mPa\cdots), se agregaron 0,1 ml de un tensioactivo comercialmente disponible de Nacalaitesque bajo el nombre comercial de Triton X-100, y la mezcla se agitó con una batidora para espumación. La densidad después de agitación fue de 0,29 g/cm^{3}.

A continuación, 30 g de la solución espumada se esparcieron sobre una bandeja de resina de fluorocarburo que tenía un tamaño de 10 cm x 10 cm. El gel espumado resultante se sumergió en 100 ml de una solución acuosa al 5% en peso de cloruro cálcico durante 12 horas, y se dejó endurecer. El gel esponjoso resultante se secó con un secador de temperatura controlada a 70ºC durante 2 horas. Como resultado de ello, el gel esponjoso se contrajo hasta un tamaño de aproximadamente 6 cm x 6 cm x 0,5 cm, formando una esponja dura. Cuando esta esponja se dejó que absorbiera solución salina fisiológica a 37ºC de la misma manera que en el Ejemplo 13, se encontró que el hinchamiento después de 24 horas era de 0,7. Además, se evaluó la absorbibilidad de agua de la espuma seca esterilizada mediante irradiación de rayos \gamma a 25 kGy. Como resultado de ello, se encontró que el grado de hinchamiento después de 24 horas era de 1,5.

Ejemplo Comparativo 8

Preparación de espuma hecha de gel de alginato cálcico

En 84 g de agua tratada con intercambiador de iones se disolvieron completamente 3,8 g de alginato sódico comercialmente disponible de Wako Pure Chemical Industries Ltd. (viscosidad: 100 a 150 mPa\cdots) y se agregaron 1,9 g de carbonato sódico, y a la solución mezclada se agregaron 0,5 g de carbonato cálcico, y se agitó suficientemente.

Por otra parte, se preparó una solución mediante disolución completa de 3,8 g de alginato sódico comercialmente disponible de Wako Pure Chemical Industries Ltd. (viscosidad: 100 a 150 mPa\cdots) en 80 g de agua tratada con intercambiador de iones y, a continuación, agregando a la misma 3,6 g de ácido acético.

Veinte gramos de cada una de las dos soluciones de alginato sódico acuosas preparadas tal como se descrito anteriormente se mezclaron, dando como resultado una brusca espumación. A continuación, esta solución espumada se esparció sobre una bandeja de resina de fluorocarburo que tenía un tamaño de 10 cm x 10 cm, y se dejó endurecer a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación, el gel espumado resultante se secó con un secador de temperatura controlada a 70ºC. Como resultado de ello, el gel no se volvió voluminoso, transformándose en una película dura de aproximadamente 10 cm x 10 cm x 0,2 cm, Cuando la película resultante se dejó que absorbiera solución salina fisiológica a 37ºC de la misma manera que en el Ejemplo 13, la película se disolvió después de 3 horas, de manera que no pudo retenerse su forma.

Ejemplo 15 Preparación de espuma hecha de gel de PGA-\varepsilon-poli(lisina)

A 500 g de una solución acuosa al 2,5% en peso de PGA comercialmente disponible de Kibun Food Chemifa Co., Ltd. (viscosidad: aproximadamente 200 mPa\cdots), se agregaron 2,5 g de cloruro sódico, y se disolvió el cloruro sódico. A continuación, la solución resultante se calentó a 40ºC. La solución se agitó, con introducción de aire con una batidora durante aproximadamente 5 minutos para espumación.

A la solución espumada se agregaron 1,95 ml de una solución acuosa al 25% en peso de \varepsilon-poli(lisina) comercialmente disponible de CHISSO CORPORATION, y la mezcla se agitó con la batidora durante aproximadamente 1 minuto. En este punto, la densidad de la solución espumada fue de 0,35 g/cm^{3}. A continuación, 30 g de esta solución espumada se esparcieron sobre una bandeja recubierta con resina de fluorocarburo que tenía un tamaño de 10 cm x 10 cm, y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. El gel espumado que contenía agua resultante se secó a 70ºC durante 4 horas, proporcionando una espuma esponjosa, de 10 cm x 10 cm x 0,8 cm. Esta espuma esponjosa se comprimió con una máquina de presión interpuesta con un espaciador de 0,5 mm, proporcionando una lámina espumada comprimida flexible.

Con el fin de evaluar la absorbibilidad de agua de la lámina espumada comprimida resultante, esta lámina espumada comprimida se dejó que absorbiera solución salina fisológica a 37ºC de la misma manera que en el Ejemplo 13. Como resultado de ello, el grado de hinchamiento después de 24 horas fue de aproximadamente 38. Además, se evaluó la absorbibilidad de agua de la espuma seca esterilizada con óxido de etileno gaseoso. Como resultado de ello, el grado de hinchamiento después de 24 horas fue de 35. La espuma retuvo suficientemente su forma, incluso cuando la espuma absorbió agua, no observándose desintegración o disolución en la espuma.

Ejemplo de Ensayo 1

Se hicieron heridas apelos con un diámetro de 6 mm a un conejo blanco Japonés (de aproximadamente 3,5 kg), en cada una de ambas orejas. En ese momento, las heridas se hicieron a la profundidad del cartílago al descubierto. A cada una de las heridas se aplicó la espuma obtenida en el Ejemplo 14 o la espuma obtenida en el Ejemplo Comparativo 7 como un control, teniendo cada una de ella aproximadamente 2 cm de lado. Ambas espumas aplicadas se cubrieron completamente con una película de poliuretano comercialmente disponible de Johnson & Johnson bajo la marca comercial de Bioclusive, y la película se fijó mediante sutura. Los conejos blancos Japoneses se alimentaron con suficiente cantidad de agua y comida a una temperatura constante y, a continuación, los conejos se sacrificaron al 7º día de la aplicación, y se reunieron las heridas.

Los tejidos de las heridas se fijaron y tiñeron y, a continuación, se observaron con un microscopio. Como resultado de ello, el área en donde se aplicó la espuma obtenida en el Ejemplo 14, la separación epitelial fue de 1,8 mm, en tanto que la separación epitelial para la espuma obtenida en el Ejemplo Comparativo 7 fue de 3 mm aproximadamente.

A las heridas a las cuales se aplicó la espuma obtenida en el Ejemplo 14, los restos de apósito residuales o la reacción de cuerpo extraño no fue significativa en el interior de la herida.

De acuerdo con el procedimiento para la preparación de un gel polímero hinchable en agua de la presente invención, puede prepararse un gel polímero económico y eficaz.

El gel polímero hinchable en agua de la presente invención puede formarse de manera eficaz incluso en un disolvente acuoso próximo al pH neutro, y su componente esencial comprende un componente natural. De acuerdo con ello, el gel es excelente en cuanto a seguridad para cuerpos humanos. Más aún, puesto que el gel polímero hinchable en agua es excelente en propiedades físicas tales como absorbibilidad de agua y resistencia mecánica, puede ser aplicado de manera adecuada en los campos de la industria, agricultura, alimentación, medicina y similares.

Claims

1. Un gel polímero hinchable en agua que comprende el producto de reacción de un éster de ácido algínico o ácido hialurónico con \varepsilon-poli(lisina).

2. El gel polímero hinchable en agua de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el éster de ácido algínico o ácido hialurónico es alginato de propilenoglicol o hialuronato de propilenoglicol.

3. Uso del gel polímero hinchable en agua de la Reivindicación 1 ó 2, para la fabricación de un material para uso médico.

4. Una espuma de un gel polímero hinchable en agua preparado mediante espumación del gel polímero hichable en agua de la Reivindicación 1 ó 2.

5. Uso de la espuma de un gel polímero hinchable en agua de la Reivindicación 4, para la fabricación de un material para uso médico.

6. El uso de acuerdo con la Reivindicación 3 ó 5, en el que el material para uso médico es un apósito para heridas, un material para prevenir la adhesión, o un material para la regeneración de tejidos.

7. Un procedimiento para la preparación de un gel polímero hinchable en agua, que comprende la reacción de un éster de ácido algínico o ácido hialurónico con \varepsilon-poli(lisina).

8. Un material para uso médico que comprende el gel polímero hinchable en agua de la Reivindicación 1 ó 2, o la espuma de la Reivindicación 4.

9. El material para uso médico de la Reivindicación 8, que es un apósito para heridas, un material para prevenir la adhesión, o un material para la regeneración de tejidos.