ES2260277T3 - Compuestos de urea y sus procedimientos de utilizacion. - Google Patents

Compuestos de urea y sus procedimientos de utilizacion.

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ES2260277T3 ES01964009T ES01964009T ES2260277T3 ES 2260277 T3 ES2260277 T3 ES 2260277T3 ES 01964009 T ES01964009 T ES 01964009T ES 01964009 T ES01964009 T ES 01964009T ES 2260277 T3 ES2260277 T3 ES 2260277T3
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Abstract

Un compuesto de **Fórmula** donde X1 es CR1 o N; donde X2 es CR1 o N; donde X3 es CH o N; siempre que sólo uno de X1, X2 y X3 pueda ser N; donde R1 es uno o más sustituyentes seleccionados entre H, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo, 1, 4-dioxa-8- aza-espiro[4, 5]decilo, piridilo, fenilo, alquilo C1- C6, haloalquilo C1-C2, hidroxialquilo C1-C4, amino, azidoalquilo C1-C4, cianoalquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, halo, hidroxi, (pirrolidinilo opcionalmente sustituido)-C1-C2-, (piperidinilo opcionalmente sustituido)-C1-C2-, (piperazinilo opcionalmente sustituido)-C1-C2-, morfolinilo-C1-C2-, (imidazolilo opcionalmente sustituido)-C1-C2-, ftalimidilo-C1-C2-, azepanilo-C1-C2- opcionalmente sustituido, 1, 4- dioxa-8-azaespiro[4, 5]decilo-C1-C2-, fenoxi-C1-C2- opcionalmente sustituido, alquil(C1-C4)aminotio- carbonilo, alcoxi(C1-C4)alquilo C1-C4, alquil(C1- C4)aminoalquilo C1-C4, hidroxialquil(C1-C4)amino- alquilo C1-C4, aminoalcoxi(C1-C4)alquilo C1-C4, (1- aza-biciclo[2, 2, 2]oct-3-il)oxi, pirrolidinilalcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, azetidinilalcoxi C1- C4 opcionalmente sustituido, piperidinilalcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, alquil(C1-C4)aminoalcoxi C1-C4, tetrahidrofuril-O-, tetrahidrofurilalcoxi C1- C4, piridiloxi opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, alcoxi(C1-C4)carbonilo, heterociclil(de 5 o 6 miembros)alquil(C1-C4)amino- carbonilo, heterociclil(de 5 o 6 miembros que contiene N)carbonilo, alquil(C1-C4)aminocarbonilo, alquil(C1-C4)aminoalquil(C1-C4)aminocarbonilo, aminocarbonilo, heterociclil(de 5 o 6 miembros que contiene N)alquil(C1-C4)amino, alquil(C1-C4)amino, alquil(C1-C4)aminoalquil(C1-C4)aminoalquilo C1-C4, y alquil(C1-C4)aminoalquil(C1-C4)amino;y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Compuestos de urea y sus procedimientos de utilización.
Esta invención se sitúa en el campo de los agentes farmacéuticos y se refiere específicamente a los compuestos, composiciones, usos y métodos para tratar los trastornos relacionados con la proliferación celular y los trastornos relacionados con la apoptosis.
La identificación de agentes terapéuticos eficaces en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas o para el tratamiento de trastornos neurológicos es el sujeto de esfuerzos de investigación significativos.
Las proteína quinasas representan una gran familia de proteínas que juegan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y el mantenimiento del control sobre la función celular. En una lista parcial de tales quinasas se incluyen ab1, ATK, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes, y Zap70. Como tal, la inhibición de las quinasas se ha vuelto un importante objetivo terapéutico.
La proliferación celular es la reproducción rápida de las células, por ejemplo mediante división celular. El ciclo celular, que controla la proliferación celular, es controlado a su vez por una familia de quinasas denominada quinasas dependientes de ciclina (CDK). La regulación de la activación de CDK es compleja, y requiere la asociación de CDK con un miembro de la familia de las ciclinas de las subunidades reguladoras. Se produce un nivel adicional de regulación a través de fosforilaciones tanto activadoras como desactivadoras de la subunidad CDK. La activación y desactivación coordinada de diferentes complejos de ciclina/CDK es necesaria para la progresión normal a través del ciclo celular. Ambas transiciones críticas G1-S y G2-M son controladas mediante la activación de diferentes actividades de ciclina/CDK. La pérdida de control de la regulación de CDK es un evento frecuente en las enfermedades hiperproliferativas y el cáncer. (T. Noguchi y col., Am. J. Pathol., 156, 2135-47 (2000)). Como tal, la inhibición de las CDK se ha vuelto un objetivo importante en el estudio de agentes quimioterapéuticos (A. Senderowicz y E. Sausville, J. Nat. Canc. Instit., 92, 376-87 (2000)).
Las quinasas también han sido implicadas en enfermedades y trastornos del sistema nervioso central. Por ejemplo, los pacientes que padecen apoplejía, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson podrían beneficiarse de la inhibición de las quinasas. Se ha demostrado que Cdk5 está implicada en la patología del Alzheimer (R. Maccioni, y col., Eur. J. Biochem., 268, 1518-27 (2001)) y en el desarrollo neuronal (G. Paglini y A. Caceres, Eur. J. Biochem., 268, 1528-33 (2001)).
Las proteína quinasas también controlan la muerte celular programada, también conocida como apoptosis. La apoptosis es un proceso fisiológico ubicuo utilizado para eliminar las células deterioradas o no necesitadas en los organismos multicelulares. Se cree que la desregulación de la apoptosis está implicada en la patogénesis de muchas enfermedades humanas. El fracaso de la muerte celular apoptótica ha sido implicado en algunos cánceres, así como en los trastornos autoinmunitarios. Por el contrario, el incremento de la apoptosis está asociado con una variedad de enfermedades que implican pérdida de células tales como los trastornos neurodegenerativos y el SIDA. Como tal, la inhibición de la apoptosis se ha vuelto un objetivo terapéutico importante. Se ha demostrado que Cdk5 está implicada en la patología de la apoptosis (A. Catania y col., Neuro-Oncology, 89-98 (Abril 2001)).
Los compuestos heterocíclicos sustituidos son conocidos en la técnica de los plaguicidas. En WO 00/24735, publicada el 4 de Mayo de 2.000 se describen 1-piridil-1,2,4-triazoles como plaguicidas. En WO 00/24739, publicada el 4 de Mayo de 2.000 se describen 1,2,4-triazoles como plaguicidas. En WO 97/01552, publicada el 16 de Enero de 1.997 se describen 1,2,4-triazoles como agentes antifúngicos. En DE 4.204.492 se describen benzamidas sustituidas como plaguicidas. En WO 98/57969, publicada el 23 de Diciembre de 1.998, se describen heterociclilpiridinas como plaguicidas. En GB 2.293.380, publicada el 27 de Marzo de 1.996, se describe el uso de compuestos heterocíclicos como plaguicidas. En la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.693.667, presentada en 2 de Diciembre de 1.997, se describen compuestos heterocíclicos para el tratamiento de la enfermedad del Pietín de los Cereales. En EP 468695 se describen compuestos fungicidas. En la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.294.596, presentada en 15 de Marzo de 1.994, se describen triazolinonas herbicidas. En la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.395.818, presentada en 7 de Marzo de 1.995, se describen triazolinonas herbicidas.
También se conocen tiazoles sustituidos en la técnica de los plaguicidas. En la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.260.765, presentada el 7 de Abril de 1.981, se describen 2-(3-piridil)-5-tiazolocarboxamidas para el tratamiento de áfidos. En la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.945.380, presentada el 31 de Agosto de 1.999, se describen 4-(4-piridil)pirazoles como insecticidas. En WO 89/00568, publicada el 26 de Enero de 1.989, se describen derivados de nicotina como fungicidas.
Las ureas heterocíclicas son conocidas en la técnica farmacéutica. En WO 99/23091, publicada el 14 de Mayo de 1.999, se describen compuestos heterocíclicos como antiinflamatorios. En WO 99/32455, publicada el 1 de Julio de 1.999, se describen ureas heterocíclicas como inhibidores de la quinasa RAF. En WO 99/32110, publicada el 1 de Julio de 1.999, se describen ureas heterocíclicas como inhibidores de la quinasa p38. En WO 99/32106, publicada el 1 de Julio de 1.999, se describen ureas heterocíclicas como inhibidores de la quinasa RAF. En WO 99/32111, publicada el 1 de Julio de 1.999, se describen ureas heterocíclicas como inhibidores de la quinasa p38. En WO 99/32436, publicada el 1 de Julio de 1.999, se describen compuestos de urea como inhibidores de la quinasa RAF. En WO 99/32463, publicada el 1 de Julio de 1.999, se describen compuestos de urea que inhiben la quinasa p38. En WO 98/52558, publicada el 26 de Noviembre de 1.998, se describen compuestos de urea para la inhibición de la quinasa p38. En WO 99/00357, publicada el 7 de Enero de 1.999, se describen compuestos de urea como inhibidores de la quinasa p38. En WO 99/58502, publicada el 18 de Noviembre de 1.999, se describen compuestos e urea como inhibidores de la quinasa p38. En la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.821.245, presentada el 13 de Octubre de 1.998, se describen derivados de naftaleno sustituido para el tratamiento del crecimiento celular. En la Patente Británica Núm. 1.437.895 se describen 2-tiazolilureas para el tratamiento de úlceras. En la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.364.871, presentada el 15 de Noviembre de 1.994 se describen tiazoles como compuestos anti-úlcera. En WO 99/21555, publicada el 6 de Mayo de 1.999, se describen tiazoles sustituidos con piridilo como antagonistas del receptor de adenosina A3. En WO 96/23783 se describen derivados de indol como antagonistas del receptor 5-HT. En la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.208.248 se describen derivados de indazol como antagonistas del receptor 5-HT. En WO 99/46244, publicada el 16 de Septiembre de 1.999 se describen compuestos heterocíclicos como tirosina fosfatasas. En la Patente Británica Núm. 2.263.109, publicada el 14 de Julio de 1.993, se describen piridiltiazoles como antagonistas del receptor PAF.
Los compuestos de tiazol también han sido descritos como inhibidores de CDK. En WO 00/26203, publicada el 11 de Mayo de 2.000, se describen 2-ureidotiazoles como inhibidores de cdk. En WO 99/65884 se describen 2-aminotiazoles como inhibidores de CDK. En WO 99/24416 se describen 2-aminotiazoles como inhibidores de CDK.
No obstante, los compuestos de la presente invención no han sido descritos como inhibidores de la proliferación celular o de la apoptosis por ejemplo para el tratamiento del cáncer o la apoplejía.
Una clase de compuestos útiles en el tratamiento de los trastornos proliferativos celulares, los trastornos neurológicos y la apoptosis es definido por la Fórmula II
1
donde X^{1} es CR^{1} o N; donde X^{2} es CR^{1} o N; donde X^{3} es CH o N; siempre que sólo uno de X^{1}, X^{2} y X^{3} pueda ser N;
donde R^{1} es uno o más sustituyentes seleccionados entre H, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decilo, piridilo, fenilo, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, amino, azidoalquilo C_{1}-C_{4}, cianoalquilo C_{1}-C_{4}, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, halo, hidroxi, (pirrolidinilo opcionalmente sustituido)-C_{1}-C_{2}-, (piperidinilo opcionalmente sustituido)-C_{1}-C_{2}-, (piperazinilo opcionalmente sustituido)-C_{1}-C_{2}-, morfolinilo-C_{1}-C_{2}-, (imidazolilo opcionalmente sustituido)-C_{1}-C_{2}-, ftalimidilo-C_{1}-C_{2}-, azepanilo-C_{1}-C_{2}- opcionalmente sustituido, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decilo-C_{1}-C_{2}-, fenoxi-C_{1}-C_{2}- opcionalmente sustituido, alquil(C_{1}-C_{4})aminotiocarbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquil(C_{1}-C_{4})amino-alquilo C_{1}-C_{4}, aminoalcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4}, (1-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il)oxi, pirrolidinilalcoxi C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, azetidinilalcoxi C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, piperidinilalcoxi C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalcoxi C_{1}-C_{4}, tetrahidrofuril-O-, tetrahidrofurilalcoxi C_{1}-C_{4}, piridiloxi opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, heterociclil(de 5 o 6 miembros)alquil(C_{1}-C_{4})aminocarbonilo, heterociclil(de 5 o 6 miembros que contiene N)carbonilo, alquil(C_{1}-C_{4})aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquil(C_{1}-C_{4})aminocarbonilo, aminocarbonilo, heterociclil(de 5 o 6 miembros que contiene N)alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, y alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquil(C_{1}-C_{4})amino;
donde R^{2} se selecciona entre halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, benzodioxolilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, heteroarilo que contiene oxígeno o azufre de 5 miembros no sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros no sustituido, fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, alquil(C_{1}-C_{4})amino, amino, nitro, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{2}, hidroxi, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})carbonilamino, (fenilo opcionalmente sustituido)sulfonilamino, ciano, haloalcoxi C_{1}-C_{2}, heterociclilo que contiene N de 5 o 6 miembros, aminosulfonilo, (heterociclilo que contiene N de 6 miembros)sulfonilo, haloalquil(C_{1}-C_{2})carbonilaminosulfonilo y (fenilo opcionalmente sustituido)aminosulfonilo, y heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre piridilo, fenilo, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2}, amino, halo, piperidinilo, morfolinilo, alquil(C_{1}-C_{2})piperazinilo, alquil(C_{1}-C_{3})aminotiocarbonilo,
N,N-dialquil(C_{1}-C_{2})aminoalquilenilo C_{1}-C_{4}, N-alquil(C_{1}-C_{2})aminoalquilenilo C_{1}-C_{4}, morfolinilalquilenil(C_{1}-C_{4})aminocarbonilo, aminocarbonilo, haloalquil(C_{1}-C_{2})carbonilamino, morfolinilalquilenil(C_{1}-C_{4})amino, N,N-di-alquil(C_{1}-C_{2})amino y N,N-dialquil(C_{1}-C_{2})amino-alquilenil(C_{1}-C_{4})amino; y
donde Y^{2} se selecciona entre O, NH y CH_{2};
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención se refiere adicionalmente a los compuestos seleccionados del grupo formado por
1-piridin-2-il-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea;
1-(6-etilpiridin-2-il)-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea;
1-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)urea;
1-(6-dietilaminometil)piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea;
1-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea;
1-[6-(piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-[2-(piridin-4-il)tiazol-4-il]urea;
1-(6-fenoxi-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[2-(2-etoxi-piridin-4-il)-tiazol-4-il]-3-(6-etilpiridin-2-il)-urea;
1-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-urea;
1-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-tiazol-4-il]-3-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)-urea;
1-(2-piridin-4-il)-tiazol-4-il)-3-(6-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea;
1-(2-feniltiazol-4-il)-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[6-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[2-(4-aminofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea; y
1-{6-[4-(2-aminoetil)fenoxi]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea.
Una familia de compuestos específicos de particular interés en la Fórmula II consta de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos siguientes:
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(1-morfolinilmetil)piridinil]urea;
1-{6-[3-(2-(Piridin-4-il)tiazol-4-il)ureido]piridin-2-ilmetil}-piperidino-4-carboxilato de etilo;
(1-Hidroximetil-3-metil-butil)-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-piridin-2-ilmetil}-carbamato de t-butilo;
1-[6-(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-ilmetil)piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(3,5-Dimetilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea;
1-[6-(4-Metilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(2-Metilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-[6-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-urea;
1-[6-(3-Hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-[6-(2-Metil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-(6-Azepan-1-ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(4-Hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridin-2-ilmetil}piperidino-3-carboxilato de etilo;
1-[6-[3-(2-(piridin-4-il)tiazol-4-il)ureido]piridin-2-ilmetil]piperidino-2-carboxilato de etilo;
N,N-Dietil 1-(6-(3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido}piridin-2-ilmetil}piperidino-3-carboxamida;
Ácido 1-(6-(3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-piridin-2-ilmetil}-piperidino-3-carboxílico;
1-{6-[3-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido}piridin-2-ilmetil}-pirrolidino-2-carboxilato de metilo;
1-[6-(3-Metil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-(2-Fenoxi-tiazol-4-il)-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea;
3-{6-[3-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-iloximetil}-azetidino-1-carboxilato de t-butilo;
4-(2-{6-[3-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridin-2-iloxi}etil)piperidino-1-carboxilato de t-butilo;
1-[6-(4-Dimetilaminometil-fenoximetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-[6-(4-metilfenil)oximetilpiridin-2-il)urea;
1-(5-Metoximetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-(5-Morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-{6-(2-ftalimidiletil)piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-(6-Cianometilpiridin-2-il)-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea;
1-[2-(2-Cloropiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-(6-Aminopiridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-(6-Morfolin-4-il-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(2,4-Dimetilfenoxi)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-(6-Fenoxipiridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-(6-p-toliloxipiridin-2-il)-urea;
1-(4-Oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-(4-Bencilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)-urea;
1-(4-Propilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)-urea;
1-[4-(2-Hidroxi-etilamino)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il]-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)-urea;
1-(4-Amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-[6-(4-Cianofenoxi)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-(4-Hidroxiimino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)-urea;
1-(6-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-[6-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-[6-(2-Dimetilamino-etoxi)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-(2-Metiltiazol-4-il)-3-(6-fenoxi-piridin-2-il)urea;
1-[6-(1-Metilpirrolidin-2-ilmetoxi)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(4-Imidazol-1-il-fenoxi)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-(6-Fenoxipiridin-2-il)-3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(4-[1,3]Dioxolan-2-il-fenoxi)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(4-Fluorofenoxi)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(3,4-Difluorofenoxi)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-{6-[4-(2-Aminoetil)fenoxi]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
Metilamida de ácido 6-[3-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-piridino-2-carbotioico;
1-(6-Dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-(6-Metilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-[6-(2-Dimetilamino-etilamino)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-(6-Dietilamino-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
6-[3-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]nicotinamida;
4-{4-[3-(6-Propilpiridin-2-il)ureido]tiazol-2-il}benzenosulfonamida;
2-Dimetilaminoetil 6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridino-2-carboxamida;
1-[6-(4-Etilpiperazin-1-il)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-{2-[4-(4-Morfolinilsulfonil)fenil]tiazol-4-il}-3-(6-propil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(4-Aminofenil)tiazol-4-il]-3-(6-propilpiridin-2-il)urea;
1-[6-(4-Bencilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-(6-Hidrocimetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
Dietil 6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridino-2-carboxamida;
1-[6-(4-Metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)-3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)urea;
1-(6-Piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
Éster etílico de ácido 6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-piridino-2-carboxílico;
1-[6-(Piperidino-1-carbonil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-9-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(4-Metilpiperazin-2-il)piridin-2-il]-3-(2-pirimidin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-(6-Dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-pirimidin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-(6-Dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)urea;
Metil 6-(3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridino-2-carboxamida;
1-(6-(Piperidino-1-carbonil)piridin-2-il)-3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)urea;
1-(6-Etilaminometilpiridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
Etil 6-(3-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridino-2-carboxamida;
Etil 6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridino-2-tiocarboxamida;
1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-(6-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)piridin-2-il]urea;
1-(6-Piperidin-2-ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-urea;
1-(3-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-(6-pirrolidin-2-ilmetil-piridin-2-il)-urea;
1-[6-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
Hidrocloruro de N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(1-morfolinilmetil)piridinil]urea;
Hidrocloruro de 1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridin-2-ilmetil}-piperidino-4-carboxilato de etilo;
Hidrocloruro de 1-[6-(3,5-dimetilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea;
Hidrocloruro de 1-[6-(4-Oxo-piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
Hidrocloruro de 1-[6-(4-Metilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
Hidrocloruro de 1-[6-(2-Metilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
Hidrocloruro de 1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridin-2-ilmetil}piperidino-3-carboxilato de etilo;
Hidrocloruro de 1-(6-azepan-1-ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
Hidrocloruro de 1-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piperidin-4-il-tiazol-4-il)urea;
Hidrocloruro de 1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]piridin-2-ilmetil}-piperidino-2-carboxilato de etilo;
Hidrocloruro de N,N-dietil 1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridin-2-ilmetil}piperidino-3-carboxamida;
Hidrocloruro de 1-[6-(morfolin-4-ilmetil)-piridin-2-il]-3-[(2-piridin-3-il)tiazol-4-il]urea;
1-[6-(Azetidin-3-ilmetoxi)piridin-2-il]-3-[2-(piridin-4-il)tiazol-4-il]urea;
1-[6-(2-Piperidin-4-il-etoxi)piridin-2-il]-3-[2-(piridin-4-il)tiazol-4-il]urea;
N-[2-(3-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-aminopiridin-1-il)urea;
1-[2-(2,6-Dicloropiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-[6-(piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]urea;
1-[6-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-[2-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]tiazol-4-il]urea;
1-[6-(2-Metilimidazol-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-[2-(piridin-3-il)tiazol-4-il]urea;
1-[6-(Morfolin-4-ilmetil)-piridin-2-il]-3-[(2-piridin-3-il)tiazol-4-il]urea;
Ácido 1-{6-[3-(2-(4-piridinil)-4-tiazolil)ureido]-piridin-2-ilmetil}-piperidino-4-carboxílico;
1-[6-(4-Oxo-piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(4-(Propilamino)piperidin-1-ilmetil]piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-{6-[4-(2-Hidroxietilamino)piperidin-1-ilmetil]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
N-(6-Aminometil-2-piridil)-N'-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil)urea;
1-(6-Dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piperidin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-(6-Dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piperidin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-{6-[(3-Hidroxipropilamino)metil]-piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(2-Hidroximetilpirrolidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
Ácido 1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}-pirrolidino-2-carboxílico;
4-{4-[3-(6-Propil-piridin-2-il)-ureido)-tiazol-2-il}benzenosulfonamida;
1-{2-[4-(4-Morfolinilsulfonil)fenil]tiazol-4-il}-3-(6-propilpiridin-2-il)urea;
(4-{4-[3-(6-propilpiridin-2-il)ureido]-tiazol-2-il}fenil)carbamato de t-butilo;
2-[2-(4-Aminofenil)tiazol-4-il]-3-(6-propilpiridin-2-il)urea;
1-{6-[2-(1-Metilpiperidin-4-il)etoxi]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(2-Aminoetoximetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[5-(2-Aminoetoximetil)piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-{6-[2-Aminoetil]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea;
1-{6-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[2-(2-Etoxipiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(2-Metoxipiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(2-Etoxipiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-(6-etilpiridin-2-il)urea;
1-[2-(6-Metoxipiridin-3-il)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-(2-Bromotiazol-4-il)-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(4-Metoxifenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-tiazol-4-il)-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea;
1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(4-Fluorofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(3-Etoxifenil)tiazol-9-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(3-Aminofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(4-Trifluorometilfenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(3-Trifluorometilfenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(3-Fluorofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(4-Dimetilaminofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-feniltiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetilpiridin-2-il)urea;
1-[2-(4-Aminofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(3,5-Diclorofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(2,4-Difluorofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(3,4-Diclorofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(2,4-Dimetoxifenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(1H-Indol-5-il)-tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea;
1-[2-(4-Metiltiofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(4-Cianofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(3-Metoxifenil)tiazol-4-il)-3-(6-piperidin-2-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(2-Metoxifenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(3-Hidroxifenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(4-Metoxifenoximetil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-{6-[(2-Dietilamino-1-metiletilamino)metil]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
4-{4-[3-(6-Piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-ureido]tiazol-2-il}-bencenosulfonamida;
1-[6-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(3-piridin-3-il-fenil)urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N'',N''-dietilaminometilamino)piridinil]urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-[3-(1-morfolinil)propil]amino]piridinil]urea;
N-[2-(2-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(5-metilpiridinil)urea;
N-[2-(3-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-piridinilurea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-etilpiridinil)urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(5-trifluorometilpiridinil)urea;
N-[2-metil-4-tiazolil]-N'-2-piridinilurea;
N-[2-metil-4-tiazolil]-N'-2-(6-etilpiridinil)urea;
N-[2-(3-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-etilpiridinil)urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-propilpiridinil)urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-metilpiridinil)urea;
N-[2-(3-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-metilpiridinil)urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(5-metilpiridinil)urea;
N-[2-(2-tienil)-4-tiazolil]-N'-2-piridinilurea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-bromopiridinil)urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-cloropiridinil)urea;
N-[2-(2-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-propilpiridinil)urea;
N-[2-(2-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-etilpiridinil)urea;
N-[2-(2-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-piridinilurea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-(1-piperidinil)piridinil]urea;
N-[2-(2-etil-4-piridinil)-4-tiazolil)-N'-2-(6-propilpiridinil)urea;
Ácido [[(2-(4-piridinil)-4-tiazolilamino)carbonil)-amino]-6-piridinil-2-carboxílico;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(4-morfolinil)piridinil]urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-(2-metil-4-piperazinil)piridinil)urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N''-metilaminotiocarbonil)piridinil]urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N'',N''-dimetilaminometil)piridinil]urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil)-N'-2-[6-(N'-metilaminometil)piridinil)urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-3-(1-bromoisoquinolinil)urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil)-N'-2-[[[3-(1-morfolinil)propil]aminocarbonil]piridinil]urea;
N-[2-(2-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(5-metilpiridinil)urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-[3-(1-morfolinil)propilamino]piridinil]urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N'',N''-dimetilaminoetilamino)piridinil]urea; y
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N'',N''-dietilamino)piridinil]urea.
Indicaciones
Los compuestos de la presente invención podrían ser útiles para, pero no limitados a, el tratamiento de las enfermedades proliferativas o de la apoptosis.
Los compuestos de la invención están dotados de actividad inhibidora de quinasas, tal como actividad inhibidora de CDK/ciclina quinasa y actividad inhibidora de KDR.
Los compuestos de la invención son útiles en la terapia como agentes antineoplasia.
Los compuestos de la invención podrían ser útiles para el tratamiento de la neoplasia incluyendo el cáncer, incluyendo, pero no limitados a: carcinomas tales como cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata, y piel (incluyendo carcinoma de células escamosas); tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkitt); tumores hematopoyéticos de linaje mieloide (incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplástico y leucemia promielocítica); tumores de origen mesenquimático (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, v.g. de tejido blando y hueso); tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas); y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi).
Preferiblemente, los compuestos son útiles para el tratamiento de neoplasias seleccionado entre cáncer de pulmón, cáncer de colon y cáncer de mama.
Debido al papel clave de las CDK en la regulación de la proliferación celular, estos compuestos también son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos celulares proliferativos tales como, por ejemplo, trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos incluyendo la artritis y la restenosis; trastornos fibróticos incluyendo cirrosis hepática y aterosclerosis; trastornos proliferativos de las células mesangiales incluyendo glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, rechazo de trasplantes y glomerulopatías; trastornos metabólicos incluyendo psoriasis, diabetes mellitus, curación de heridas crónicas, inflamación, y retinopatía diabética y otros trastornos de la visión; y otros incluyendo hiperplasia prostática benigna, poliposis adenomatosis familiar, neurofibromatosis, fibrosis pulmonar, angiogénesis, metástasis, proliferación de las células lisas vasculares, estenosis post-quirúrgica y formación de cicatrices hipertróficas, eczema, enfermedad inflamatoria del intestino, choque endotóxico, e infecciones fúngicas.
Los compuestos de la invención son útiles para evitar la fosforilación de la proteína tau.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos, incluyendo lesiones neurológicas y enfermedades neurodegenerativas, tales como, pero no limitadas a la apoplejía, el trauma cerebral, la epilepsia, la lesión de la médula espinal, la isquemia, la esclerosis múltiple, los trastornos relacionados con la visión incluyendo pero no limitados al glaucoma y la degeneración macular, la pérdida de audición, la demencia relacionada con el SIDA, la retinitis pigmentosa, la atrofia muscular espinal, la degeneración cerebelar, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de fórmula I, como inhibidores de las CDK, pueden modular el nivel de síntesis de ARN y ADN celular. Estos agentes podrían ser útiles por consiguiente en el tratamiento de las infecciones virales, incluyendo pero no limitadas a HIV, virus del papiloma humano, herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus.
Los compuestos de esta invención pueden actuar también como inhibidores de otras proteína quinasas, v.g. KDR, IKK, JNK3, y ser efectivos de este modo en el tratamiento de las enfermedades asociadas con otras proteína quinasas.
Además de ser útiles para el tratamiento de humanos, estos compuestos también son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares. Entre los animales más preferidos se incluyen caballos, perros, y gatos.
Los inhibidores de ciertas quinasas pueden tener utilidad en el tratamiento de enfermedades en las que la quinasa no está mal regulada, pero no obstante es esencial para el mantenimiento del estado de enfermedad. En este caso, la inhibición de la actividad quinasa podría actuar como una cura o como paliativo para estas enfermedades. Por ejemplo, muchos virus, tales como el virus del papiloma humano, interrumpen el ciclo celular y llevan las células a la fase S del ciclo celular. Evitando que las células entren en la síntesis de ADN tras la infección viral inhibiendo las actividades de iniciación de la fase S esenciales tales como CDK2, se puede interrumpir el ciclo vital del virus evitando la replicación del virus. Este mismo principio puede ser utilizado para proteger las células normales del organismo de la toxicidad de los agentes quimioterapéuticos específicos del ciclo. La inhibición de CDK2 o CDK4 evitará la progresión en el ciclo en las células normales y limitará la toxicidad de los agentes citotóxicos que actúan en la fase S, G2 o en la mitosis. Además, también se ha demostrado que la actividad CDK2/ciclina E regula NF-KB: La inhibición de la actividad CDK2 estimula la expresión génica dependiente de NF-KB, un evento mediado por las interacciones con el coactivador p300. NF-KB regula los genes implicados en las respuestas inflamatorias, (tales como las quimioquinas factores de crecimiento hematopoyéticos y las moléculas de adherencia a leucocitos) y puede estar implicado en la supresión de las señales apoptóticas en la célula. Así, la inhibición de CDK2 puede suprimir la apoptosis inducida por fármacos citotóxicos a través de un mecanismo que implica a NF-KB. La inhibición de la actividad CDK2 puede tener utilidad también en otros casos en los que la regulación de NF-KB juega un papel en la etiología de la enfermedad. Se puede considerar un ejemplo adicional de las infecciones fúngicas: La inhibición de las quinasas de Aspergillus Cdc2/CDC28 o Nim A puede ocasionar la parada o muerte del hongo, mejorando el resultado terapéutico para pacientes con estas infecciones.
Los compuestos de la invención son útiles como moduladores de la apoptosis. Como tales son útiles en la prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados por el VIH, las enfermedades autoinmunitarias (incluyendo pero no limitadas a el lupus generalizado, eritematoso, la glomerulonefritis mediada autoinmunitaria, la artritis reumatoide y la diabetes mellitus autoinmunitaria), los síndromes mielodisplásicos, la anemia aplásica, la lesión isquémica asociada con el infarto de corazón, la apoplejía y la lesión por reperfusión, los trastornos relacionados con la visión incluyendo pero no limitados al glaucoma y la degeneración macular, la arritmia, la aterosclerosis, las enfermedades del hígado inducidas por toxinas o relacionadas con el alcohol, enfermedades hematológicas (incluyendo pero no limitadas a anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo pero no limitadas a osteoporosis), rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, enfermedades del riñón y dolor por cáncer.
Definiciones
En el término "prevención" se incluye la prevención del comienzo de los trastornos en conjunto o el retraso del comienzo de una fase preclínicamente evidente de trastornos en los individuos. En esto se incluye el tratamiento profiláctico de aquellos en riesgo de desarrollar una enfermedad, tal como un cáncer, por ejemplo.
Se desea que la frase "terapéuticamente eficaz" califique la cantidad de cada agente, que alcanzará la meta de la mejora de la gravedad de un trastorno y la frecuencia de incidencia a lo largo del tratamiento de cada agente por sí mismo, evitando los efectos secundarios adversos asociados típicamente con las terapias alternativas. Por ejemplo, los agentes terapéuticos neuroplásicos efectivos prolongan la supervivencia del paciente, inhiben el crecimiento celular rápidamente proliferativo asociado con el neoplasma o efectúan una regresión del neoplasma. Alternativamente, los agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento de los trastornos neurológicos minimizan el deterioro de la lesión, mejoran las funciones cognitivas, y similares.
El término "H" indica un átomo de hidrógeno sencillo. Este radical puede estar anclado, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo.
Cuando se utiliza el término "alquilo", o bien solo o bien en otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilamino", abarca los radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, uno hasta aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son los radicales "alquilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Entre los ejemplos de tales radicales se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares. Son aún más preferidos los radicales alquilo inferior que tienen de uno a cuatro átomos de carbono. El término "alquilenilo" abarca los radicales alquilo divalentes unidos por puente tales como metilenilo y etilenilo.
El término "alquenilo" abarca los radicales lineales o ramificados que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquenilo más preferidos son los radicales "alquenilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Entre los ejemplos de los radicales alquenilo se incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior", abarcan los radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente orientaciones "E" y "Z".
El término "alquinilo" denota radicales lineales o ramificados que tienen de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquinilo más preferidos son los radicales "alquinilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alquinilo inferior muy preferidos tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Entre los ejemplos de tales radicales se incluyen propargilo, butinilo, y similares.
El término "halo" significa halógenos tales como los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" abarca radicales donde uno o más cualesquiera de los átomos de carbono alquílicos está sustituido con halo como se ha definido antes. Están abarcados específicamente los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, para un ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor en el radical. Los radicales dihalo- o polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes radicales halo. "Haloalquilo inferior" abarca radicales que tienen 1-6 átomos de carbono. Son aún más preferidos los radicales haloalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Entre los ejemplos de los radicales haloalquilo se incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoroetilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Perfluoroalquilo" significa radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de flúor. Entre los ejemplos se incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo.
El término "hidroxialquilo" abarca los radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, de los cuales cualquiera puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los radicales hidroxialquilo más preferidos son los radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Entre los ejemplos de tales radicales se incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. Son aún más preferidos los radicales hidroxialquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono.
El término "alcoxi" abarca los radicales que contienen oxi lineales o ramificados que tienen cada uno porciones alquílicas de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son los radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Entre los ejemplos de tales radicales se incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y t-butoxi. Son aún más preferidos los radicales alcoxi inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los radicales "alcoxi" pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más átomos de halógeno, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi". Son aún más preferidos los radicales haloalcoxi inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Entre los ejemplos de tales radicales se incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi.
El término "arilo", solo o combinado, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o dos anillos donde tales anillos pueden estar anclados entre sí de una manera pendiente o pueden estar fusionados. El término "arilo" abarca radiales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. El arilo más preferido es fenilo. Dicho grupo "arilo" puede tener de uno a tres sustituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquilo(inferior)amino.
El término "heterociclilo" abarca los radicales de forma anular que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados e insaturados, donde los heteroátomos pueden ser seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. No se incluyen los anillos que contienen porciones -O-O-, -O-S- o -S-S-. Dicho grupo heterociclilo puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como hidroxilo, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxi inferior, amino y alquilamino inferior.
Entre los ejemplos de los radicales heterocíclicos saturados se incluyen un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno [v.g. pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo]; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno, y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [v.g. morfolinilo]; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre, y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [v.g. tiazolidinilo]. Entre los ejemplos de los radicales heterociclilo parcialmente saturados se incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol.
Entre los ejemplos de los radicales heterocíclicos insaturados, también denominados radicales "heteroarilo", se incluyen un grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [v.g. 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo]; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene 1 átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; un grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene 1 átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; un grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [v.g. 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo]; un grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [v.g. 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tia-
diazolilo].
El término también abarca radicales en los que los radicales heterocíclicos están fusionados/condensados con radicales arilo: un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [v.g., tetrazolo[1,5-b]piridazinilo]; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [v.g. benzoxazolilo, benzoxadiazolilo]; un grupo heterocíclico condesado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de uno a tres átomos de nitrógeno [v.g., benzotiazolilo, benzotiadiazolilo].
\newpage
En el término también se incluyen los anillos heterocíclicos que contienen espiro y oxo unidos por puente, tales como 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decilo, ftalimidilo, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decilo, y (1-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilo).
Entre los radicales heterocíclicos preferidos se incluyen los radicales de cinco a diez miembros fusionados o no fusionados. Entre los ejemplos más preferidos de los radicales alquilo se incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, y pirazinilo. Los radicales hateroarilo aún más preferidos son los radicales heteroarilo de 5 o 6 miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre azufre, nitrógeno y oxígeno, seleccionados entre tienilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo.
El término "sulfonilo", ya sea utilizado solo o conectado a otros términos tales como alquilsulfonilo, indica radicales -SO_{2}- respectivamente divalentes.
Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" ya sea solos o utilizados con términos tales como "N-alquilaminosulfonilo", "N-arilaminosulfonilo", "N,N-dialquilaminosulfonilo" y "N-alquil-N-arilaminosulfonilo", indican un radical sulfonilo sustituido con un radical amina, formando una sulfonamida (-SO_{2}NH_{2}).
En el término "alquilaminosulfonilo" se incluyen "N-alquilaminosulfonilo" y "N,N-dialquilaminosulfonilo" donde los radicales sulfamilo están sustituidos, respectivamente, con un radical alquilo, o dos radicales alquilo. Los radicales alquilaminosulfonilo más preferidos son los radicales "alquil(inferior)-aminosulfonilo" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Son aún más preferidos los radicales alquil(inferior)aminosulfonilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. Entre los ejemplos de tales radicales alquilaminosulfonilo se incluyen N-metilaminosulfonilo, N-etilaminosulfonilo y N-metil-N-etilaminosulfonilo.
Los términos "N-arilaminosulfonilo" y "N-alquil-N-arilaminosulfonilo" indican radicales sulfamilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo y un arilo. Los radicales N-alquil-N-arilaminosulfonilo más preferidos son los radicales "N-alquil(inferior)-N-arilsulfonilo" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Son aún más preferidos los radicales N-alquil(inferior)-N-arilsulfonilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. Entre los ejemplos de tales radicales N-alquil(inferior)-N-arilsulfonilo se incluyen N-metil-N-fenilaminosulfonilo y N-etil-N-fenilaminosulfonilo. Entre los ejemplos de tales radicales N-aril-aminosulfonilo se incluyen N-fenilaminosulfonilo.
El término "arilalquilaminosulfonilo" abarca los radicales aralquilo descritos antes, anclados a un radical aminosulfonilo. Son más preferidos los radicales arilalquilaminosulfonilo que tienen de uno a tres átomos de carbono.
El término "heterociclilaminosulfonilo" abarca los radicales heterociclilo descritos antes, anclados a un radical aminosulfonilo.
Los términos "carboxi" o "carboxilo", ya sean utilizados solos o con otros términos, tales como "carboxialquilo", indica -CO_{2}H.
El término "carbonilo", ya sea utilizado solo o con otros términos, tales como "aminocarbonilo", indica -(C=O)-.
El término "aminocarbonilo" cuando se utiliza tal cual o con otros términos tales como "aminocarbonilalquilo", "N-alquilaminocarbonilo", "N-arilaminocarbonilo", "N,N-dialquilaminocarbonilo", "N-alquil-N-arilaminocarbonilo", "N-alquil-N-hidroxiamino-carbonilo" y "N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilalquilo" indica un grupo amida de fórmula -C(=O)NH_{2}.
Los términos "N-alquilaminocarbonilo" y "N,N-dialquilaminocarbonilo" indican radicales aminocarbonilo que han sido sustituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Son más preferidos "alquil(inferior)aminocarbonilo" que tienen radicales alquilo inferior descritos antes anclados a un radical aminocarbonilo.
Los términos "N-arilaminocarbonilo" y "N-alquil-N-arilaminocarbonilo" indican radicales aminocarbonilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo y un arilo.
El término "aminoalquilo" abarca los radicales alquilo sustituidos con radicales amino.
El término "alquilaminoalquilo" abarca los radicales aminoalquilo que tienen el átomo de nitrógeno sustituido con un radical alquilo. En el término se incluyen aminas tanto mono- como disustituidas. Son aún más preferidos los radicales alquil(inferior)aminoalquilo que tienen de uno a tres átomos de carbono.
El término "heterociclilalquilo" abarca los radicales alquilo sustituidos con heterocíclico. Los radicales heterociclilalquilo más preferidos son los radicales "heteroarilalquilo de 5 o 6 miembros" que tienen porciones alquílicas de uno a seis átomos de carbono y un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros. Son aún más preferidos los radicales heteroarilalquilo inferior que tienen porciones alquílicas de uno a tres átomos de carbono. Entre los ejemplos se incluyen radicales tales como piridilmetilo y tienilmetilo.
El término "aralquilo" abarca los radicales alquilo sustituidos con arilo. Los radicales aralquilo preferibles son los radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales arilo anclados a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Son aún más preferidos los radicales aralquilo inferiores con fenilo anclado a las porciones alquílicas que tienen de uno a tres átomos de carbono. Entre los ejemplos de tales radicales se incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo en dicho aralquilo puede estar sustituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi.
El término "arilalquenilo" abarca los radicales alquenilo sustituidos con arilo. Los radicales arilalquenilo preferibles son los radicales "arilalquenilo inferior" que tienen radicales arilo anclados a los radicales alquenilo que tienen de dos a seis átomos de carbono. Entre los ejemplos de tales radicales se incluye feniletenilo. El arilo de dicho arilalquenilo puede estar sustituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi.
El término "arilalquinilo" abarca los radicales alquinilo sustituidos con arilo. Los radicales arilalquinilo preferibles son los radicales "arilalquinilo inferior" que tienen radicales arilo anclados a los radicales alquinilo que tienen de dos a seis átomos de carbono. Entre los ejemplos de tales radicales se incluye feniletinilo. El arilo de dicho aralquilo puede estar sustituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables.
El término "alquiltio" abarca los radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, anclado a un átomo de azufre divalente. Son aún más preferidos los radicales alquil(inferior)tio que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio, (CH_{3}S-).
El término "haloalquiltio" abarca los radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, anclado a un átomo de azufre divalente. Son aún más preferidos los radicales haloalquil(inferior)tio que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "haloalquiltio" es trifluorometiltio.
El término "alquilsulfinilo" abarca los radicales que tienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, anclado a un átomo divalente -S(=O)-. Son más preferidos los radicales alquil(inferior)sulfinilo que tienen de uno a tres átomos de carbono.
El término "arilsulfinilo" abarca los radicales que tienen un radical arilo, anclado a un átomo divalente -S(=O)-. Son aún más preferidos los radicales fenilsulfinilo opcionalmente sustituidos.
El término "haloalquilsulfinilo" abarca los radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, anclados a un átomo divalente -S(=O)-. Son aún más preferidos los radicales haloalquil(inferior)sulfinilo que tienen de uno a tres átomos de carbono.
El término "alquilamino" indica grupos amino que han sido sustituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, incluyendo los términos "N-alquilamino" y "N,N-dialquilamino". Los radicales alquilamino más preferidos son "alquil(inferior)amino" que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, anclados a un átomo de nitrógeno. Son aún más preferidos los radicales alquil(inferior)amino que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los radicales "alquilamino" pueden ser radicales mono- o di-alquilamino tales como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino o similares.
El término "arilamino" indica grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales arilo, tales como N-fenilamino. Los radicales "arilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción anular arílica del radi-
cal.
El término "heteroarilamino" indica grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales heteroarilo, tales como N-tienilamino. Los radicales "heteroarilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción anular heteroarílica del radical.
El término "aralquilamino" indica grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales alquilo. Son más preferidos los radicales fenilalquil(C_{1}-C_{3})amino, tales como N-bencilamino. Los radicales "aralquilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción anular arílica del radical.
Los términos "N-alquil-N-arilamino" y "N-aralquil-N-alquilamino" indican grupos amino que han sido sustituidos con un radical aralquilo y un alquilo, o un radical arilo y un alquilo, respectivamente, en un grupo amino.
El término "ariltio" abarca los radicales arilo divalentes de seis a diez átomos de carbono, anclados a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "ariltio" es feniltio.
El término "aralquiltio" abarca los radicales descritos antes, anclados a un átomo de azufre divalente. Son más preferidos los radicales fenilalquil(C_{1}-C_{3})tio. Un ejemplo de "aralquiltio" es benciltio.
El término "ariloxi" abarca los radicales arilo opcionalmente sustituidos, como se ha definido antes, anclados a un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos de tales radicales se incluye fenoxi.
El término "aralcoxi" abarca los radicales aralquilo que contienen oxígeno anclados a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Los radicales aralcoxi más preferidos son los radicales "aralcoxi inferior" que tienen radicales fenilo opcionalmente sustituidos anclados a un radical alcoxi inferior como se ha descrito antes.
En el término "cicloalquenilo" se incluyen los grupos carbocíclicos que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Están incluidos los compuestos "cicloalquenílicos" y "cicloalquildienílicos". Entre los grupos cicloalquenilo preferidos se incluyen los anillos C_{3}-C_{6}. Entre los compuestos más preferidos se incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y cicloheptadienilo.
Se desea que el término "comprende" no tenga límites fijos, incluyendo el componente indicado pero sin excluir otros elementos.
En la presente invención se incluyen preferiblemente los compuestos que inhiben selectivamente CDK2 y/o CDK5.
La presente invención también comprende el uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento ya sea agudamente o crónicamente de un estado de enfermedad mediado por la proliferación celular o la apoptosis, incluyendo los descritos previamente. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la fabricación de un medicamento anticanceroso. Los compuestos de la presente invención son también útiles en la fabricación de un medicamento para atenuar o prevenir trastornos a través de la inhibición de las CDK y otras quinasas. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos neurológicos.
La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II en asociación con al menos un portador, coadyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también comprende el uso de un compuesto de fórmula II
2
donde X^{1} es CR^{1} o N; donde X^{2} es CR^{1} o N; donde X^{3} es CH o N; siempre que sólo uno de X^{1}, X^{2} y X^{3} pueda ser N;
donde R^{1} es uno o más sustituyentes seleccionados entre H, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decilo, piridilo, fenilo, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, amino, azidoalquilo C_{1}-C_{4}, cianoalquilo C_{1}-C_{4}, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, halo, hidroxi, (pirrolidinilo opcionalmente sustituido)-C_{1}-C_{2}-, (piperidinilo opcionalmente sustituido)-C_{1}-C_{2}-, (piperazinilo opcionalmente sustituido)-C_{1}-C_{2}-, morfolinilo-C_{1}-C_{2}-, (imidazolilo opcionalmente sustituido)-C_{1}-C_{2}-, ftalimidilo-C_{1}-C_{2}-, azepanilo-C_{1}-C_{2}- opcionalmente sustituido, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decilo-C_{1}-C_{2}-, fenoxi-C_{1}-C_{2}- opcionalmente sustituido, alquil(C_{1}-C_{4})aminotiocarbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquil(C_{1}-C_{4})amino-alquilo C_{1}-C_{4}, aminoalcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4}, (1-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il)oxi, pirrolidinilalcoxi C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, azetidinilalcoxi C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, piperidinilalcoxi C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalcoxi C_{1}-C_{4}, tetrahidrofuril-O-, tetrahidrofurilalcoxi C_{1}-C_{4}, piridiloxi opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, heterociclil(de 5 o 6 miembros)alquil(C_{1}-C_{4})amino-carbonilo, heterociclil(de 5 o 6 miembros que contiene N)carbonilo, alquil(C_{1}-C_{4})aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquil(C_{1}-C_{4})aminocarbonilo, aminocarbonilo, heterociclil(de 5 o 6 miembros que contiene N)alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, y alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquil(C_{1}-C_{4})amino;
donde R^{2} se selecciona entre halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, benzodioxolilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, heteroarilo que contiene oxígeno o azufre de 5 o 6 miembros no sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros no sustituido, fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, alquil(C_{1}-C_{4})amino, amino, nitro, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{2}, hidroxi, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})carbonilamino, (fenilo opcionalmente sustituido)sulfonilamino, ciano, haloalcoxi C_{1}-C_{2}, heterociclilo que contiene N de 5 o 6 miembros, aminosulfonilo, (heterociclilo que contiene N de 6 miembros)sulfonilo, haloalquil(C_{1}-C_{2})carbonil-aminosulfonilo y (fenilo opcionalmente sustituido)aminosulfonilo, y heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre piridilo, fenilo, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2}, amino, halo, piperidinilo, morfolinilo, alquil(C_{1}-C_{2})-piperazinilo, alquil(C_{1}-C_{3})aminotiocarbonilo, N,N-dialquil(C_{1}-C_{2})aminoalquilenilo C_{1}-C_{4}, N-alquil(C_{1}-C_{2})aminoalquilenilo C_{1}-C_{4}, morfolinil-alquilenil(C_{1}-C_{4})aminocarbonilo, aminocarbonilo, haloalquil(C_{1}-C_{2})carbonilamino, morfolinilalquilenil(C_{1}-C_{4})amino, N,N-dialquil(C_{1}-C_{2})amino y N,N-dialquil(C_{1}-C_{2})amino-alquilenil(C_{1}-C_{4})amino; y
donde Y^{2} se selecciona entre O, NH y CH_{2};
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, los trastornos neurológicos y la proliferación celular.
Combinaciones
Si bien los compuestos de la presente invención pueden ser administrados como único agente farmacéutico activo, también pueden ser utilizados combinados con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se utilizan combinados, los agentes terapéuticos pueden ser formulados en forma de combinaciones separadas que son administradas al mismo tiempo o sucesivamente a diferentes tiempos, o los agentes terapéuticos pueden ser administrados en forma de una sola composición.
Se desea que la frase "co-terapia" (o "terapia combinada"), al definir el uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, abarque la administración de cada agente de una manera secuencial en un régimen que proporcionará los efectos beneficiosos de la combinación de fármacos, y se desea que abarque también la co-administración de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula que tenga una proporción fija de estos agentes activos o en cápsulas separadas, múltiples para cada agente.
Específicamente, la administración de compuestos de la presente invención puede ser junto con terapias adicionales conocidas para los expertos en la técnica en la prevención o el tratamiento de la neoplasia, tales como la terapia de radiación o con agentes citostáticos o citotóxicos.
Si se formulan en una dosis fija, en tales productos combinados se emplean los compuestos de esta invención en intervalos de dosificación aceptados. Los compuestos de Fórmula I pueden ser administrados también sucesivamente con agentes anticancerosos o citotóxicos conocidos cuando es inapropiada una formulación combinada. La invención no está limitada en la secuencia de administración; los compuestos de fórmula I pueden ser administrados antes o después de la administración del agente anticanceroso o citotóxico conocido.
Actualmente, el tratamiento normalizado de tumores primarios consiste en la escisión quirúrgica seguido de radiación o quimioterapia administrada IV. El régimen de quimioterapia típico consta de agentes de alquilación de ADN, agentes intercaladores de ADN o venenos de microtúbulos. Las dosis de quimioterapia utilizadas están inmediatamente por debajo de la dosis tolerada máxima y por consiguiente entre las toxicidades limitantes de la dosis se incluyen típicamente, náuseas, vómitos, diarrea, pérdida de cabello, neutropenia etc. Experimentos realizados en modelos animales in vivo y en análisis basados en células in vitro han demostrado que combinando agentes quimioterapéuticos con inhibidores del ciclo celular, tales como inhibidores de CDK, se produce típicamente un descenso de la velocidad de crecimiento del tumor o, en algunos casos, la regresión del tumor. La combinación de la quimioterapia con un inhibidor de CDK produce típicamente un aumento del índice terapéutico y se requieren menores niveles de ambos agentes. Esto produce por último un descenso de la toxicidad y un incremento de la eficacia.
Schwartz y col., Clin. Can. Res., 3, 1467-1472 (1997) han demostrado que combinando el inhibidor de CDK flavopiridol con mitomicina C (agente de alquilación de ADN) se produce un aumento de la velocidad de apoptosis en células de cáncer de estómago y de mama. Bible y col. (Bible y col., Cancer Res., 57, 3375-3380 (1997) también han demostrado que existe una sinergia terapéutica entre el flavopiridol y el paclitaxel, la citarabina, el topotecan, la doxorrubicina, y el etoposido (todos agentes quimioterapéuticos normalizados) cuando se someten a ensayo en análisis basados en células utilizando células de cáncer de pulmón de células no pequeñas humanas. Los modelos preclínicos (cultivo celular) sugieren que un inhibidor del ciclo celular potencia el efecto de un agente citotóxico cuando se administra tras un agente quimioterapéutico. El agente quimioterapéutico inducirá controles de deterioro de ADN/mitótico específicos en células normales lo que combinado con un inhibidor de CDK ocasionará una detención del ciclo celular o un efecto citostático. En contraste, las células tumorales serán llevadas a la apoptosis o a la muerte celular cuando se combinen un agente quimioterapéutico y un inhibidor de CDK debido a que las células tumorales intentan activar los controles de deterioro de ADN y del ciclo celular defectuosos. Además, la programación de un inhibidor de CDK para las pruebas clínicas debe incluir un período de reposo que permita a las células normales de los pacientes recuperarse y reducir el potencial de los efectos citotóxicos secundarios.
Existe un gran número de agentes antineoplásicos disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo preclínico, que podrían ser seleccionados para el tratamiento de la neoplasia mediante quimioterapia de combinación de fármacos. Tales agentes antineoplásicos entran en varias categorías principales, es decir, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y una categoría de agentes diversos.
Una primera familia de agentes antineoplásicos que puede ser utilizada combinada con los compuestos de la presente invención consta de agentes antineoplásicos de tipo antimetabolito/inhibidores de la timidilato sintasa. Los agentes antineoplásicos antimetabolito adecuados pueden ser seleccionados del grupo pero no limitados al grupo formado de 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sodio, carmofur, Ciba-Geigy CPG-30694, ciclopentilcitosina, estearato fosfato de citarabina, productos conjugados de citarabina, Lilly DATHFm Merrel Dow DDFC, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome EHNA,
Merck & Co. Ex-015, fazarabina, floxuridina, fludarabina fosfato, 5-fluorouracilo, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracilo, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropilpirrolizina, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato,
Wellcome MZPES, norspermidina, NCI NSC-127716, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plicamicin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiofurazin, Erbamont TIF, Trimetrexato, inhibidores de la tirosina quinasa, inhibidores de la tirosina proteína quinasa, Taiho UFT y uricitin.
Una segunda familia de agentes antineoplásicos que pueden ser utilizados combinados con los compuestos de la presente invención consta de agentes anti-neoplásicos de tipo alquilante. Los agentes anti-neoplásicos de tipo alquilante pueden ser seleccionados pero no limitados al grupo formado por Shionogi 254-S, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitane, Wakinaga CA-102, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clotambucil, cisplatino, ciclofosfamida, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de distamicina Erba, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, estramustina fosfato sodio, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosmamida, iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatino, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, espiromustina, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol.
Una tercera familia de agentes antineoplásicos que puede ser utilizada combinada con los compuestos de la presente invención consta de agentes antineoplásicos de tipo antibiótico. Los agentes antineoplásicos de tipo antibiótico pueden ser seleccionados entre pero no limitados al grupo formado por Taiho 4181-A, aclarrubicina, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-455, aeroplisinin derivative, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anisomicinas, antraciclina, azinomicina-A, bisucaberina, Bristol-Myers SL-6859, Bristol-Myers BMY25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY28438, sulfato de bleomicina, briostatina-1, Taiho C-1027, calichemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorrubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarrubicina B, Shionogi DOB-41, doxorrubicina, doxorrubicina-fibrinogeno, elsamicina-A, epirrubicina, erbstatina, esorrubicina, esperamicina-A, esperamicina-A1b, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarrubicina, iludinas, kazusamicina, kesarirrodinas, Kyowa Hakko M-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, SmithKline M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NR-313, Nippon Kayaku NRT-01, SRI International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarrubicina, porotramicina, pirindanicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorrubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina-A, esparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, estefimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 and zorrubicina.
Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que puede ser utilizada combinada con los compuestos de la presente invención consta de una familia diversa de agentes antineoplásicos, incluyendo agentes que interaccionan con tubulina, inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de topoisomerasa I y agentes hormonales, seleccionados pero no limitados al grupo formado por \alpha-caroteno, \alpha-difluorometil-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafide, amfetinile, amsacrina, Angiostat, ankinomicina, anti-neoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, bacarina, batracilina, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantrene, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar boro-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome HW-773, caracemida, hidrocloruro de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, WarnerLambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenona, ICN compound 1259, ICN compound 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, DABIS maleato, dacarbazina, dateliptinio, didemnina-B, éter de dihematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel eliprabina, acetato de eliptinio, Tsumura EPMTC, los epotilones, ergotamina, etoposido, etretinato, fenrretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato de galio, genkwadafnina, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-221, homoharringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína, Otsuka JI-3S, Ramot K-477, Otsuak R-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MBCT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leucorregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI-135, minactivina, mitonafida, mitoquidona mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoil)aminoácidos, Nisshin Flour Milling N-021, deshidroalaninas N-aciladas, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivados de nocodazol, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-311456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, ocreotida, Ono ONO-112, oquizanocina, Akzo Org-10172, paclitaxel, pancratistatina, pazelliptina, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT péptido D, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, Efamol porfirina, probimane, procarbazina, proglumida, Invitron proteasa nexin I, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS, restrictina-P, retelliptina, ácido retinoico, RhonePoulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-559, estripoldinona, Stipoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superoxido dismutasa, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-U303, teniposido, taliblastina, Eastman Kodak TJH-29, tocotrienol, topotecan, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-41, Kyowa Hakko UCN-1028, ukraina, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, witanolidas and Yamanouchi IM-534.
Alternativamente, los presentes compuestos también pueden ser utilizados en terapias simultáneas con otros agentes anti-neoplásicos, tales como acemannan, aclarrubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoina, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido de arsénico, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celecoxib, celmoleucina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileucina diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorrubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracil, HIT diclofenaco, interferón alfa, daunorrubicina, doxorrubicina, tretinoína, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirrubicina, epoetin beta, fosfato de Etoposido, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasteride, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinación de gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatino, gonadotropina coriónica humana, alfa fetoproteina fetal humana, ácido ibandronítico, idarrubicina, (imiquimod, interferón alfa, interferón alfa, natural, interferón alfa-2, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-N1, interferón alfa-n3, interferón alfacon-1, interferón alfa, natural, interferón beta, interferón beta-1a, interferón beta-1b, interferón gamma, interferón gamma-1a natural, interferón gamma-1b, interleuquina-1 beta, iobenguane, irinotecan, irsogladina, lanreotide, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, leukocite alpha interferón, leuprorelin, levamisol + fluorouracilo, liarozol, lobaplatino, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN de bicatenario con emparejamientos erróneos, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatino, nilutamide, noscapina, proteína estimuladora de la eritropoyesis novedosa, NSC 631570 octreotide, oprelvequin, osaterona, oxaliplatino, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargase, peginterferón alfa-2b, polisulfato de pentosan sódico, pentostatina, picibanil, pirarrubicina, anticuerpo policlonal antitimocítico de conejo, polietilenglicol interferón alfa-2a, porfimer sódico, raloxifeno, raltitrexed, rarsburicase, rhenium Re 186 etidronate, RII retinamida, rituximab, romurtide, samarium (153 Sm) lexidronam, sargracnostim, sizofiran, sobuzoxano, sonermin, cloruro de estroncio 89, suramin, tasonermin, tazaroteno, tegafur, temoporfin, temozolomida, teniposido, tetraclorodecaoxido, talidomida, tirnalfasin, tirotropina alfa, topotecan, toremifeno, tositumomab-yodo 131, trastuzumab, treosulfan, tretinoin, trilostane, trimetrexato, triptorelin, factor de necrosis timoral alfa, natural, ubenimex, vacuna contra el cáncer de vejiga, vacuna Maruyama, vacuna de producto lisado de melanoma, valrrubicina, verteporfin, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatin stimalamer, o ácido zoledrónico;
abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonuclelotides antisentido, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracilo, etanidazol, fenretinide, filgrastim SD01 (Amgen), fuivestrant, galocitabina, inmunógeno de gastrina 17, terapia génica HZA-B7 (Vical), factor estimulador de las colonias de granulocitos macrófagos, dihidrocloruro de histamina, ibritumomab tiuxetan, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleuquina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, CA 125 MAb (Biomira), cancer MAb (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 and Fc MAb (Medarex), MAb 105AD7 idiotípico (CRC Technology), MAb CEA idiotípico (Trilex), MAb LIM-1-iodine 132 (Techniclone), MAb de mucina epitelial polimófica-itrio 90 (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab, motexafin gadolinio, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecan, satraplatino, fenilacetato sódico, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoyetina, estaño etil etiopurpurina, tirapazamina, vacuna contra el cáncer (Biomira), vacuna contra el melanoma (New York University), vacuna contra el melanoma (Sloan Kettering Institute), vacuna de producto de oncolisis contra melanoma (New York Medical College), vacuna de productos de oncolisis celulares de melanoma viral (Royan Newclastle Hospital), o valspodar.
Alternativamente, el presente compuesto puede ser utilizado también en terapias simultáneas con otros agentes anti-neoplásicos, tales como otros inhibidores de quinasa incluyendo inhibidores de KDR, inhibidores de p38, inhibidores de TNF, inhibidores de matriz-metaloproteinasas (MMP), inhibidores de COX-2, inhibidores de NSAID, de miméticos de SOC, o \alpha_{v}\beta_{3}.
Alternativamente, los presentes compuestos también pueden ser utilizados en terapias simultáneas con otros tratamientos para tratamientos neurológicos tales como agentes trombolíticos y anticoagulantes incluyendo tPA, uroquinasa e inhibidores de la agregación de plaquetas, inhibidores de p38, IL1ra, inhibidores de NMDA, agentes antiparkinsonianos incluyendo carbidopa y levadopa, e inhibidores de la peroxidación de lípidos, por ejemplo.
La presente invención comprende un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula I-V.
Los compuestos de la presente invención pueden poseer, en general, uno o más átomos de carbono asimétricos y en ese caso son capaces de existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas y no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden ser obtenidos mediante resolución de mezclas racémicas según procedimientos convencionales, v.g., mediante la formación de sales diastereoisoméricas, mediante tratamiento con un ácido o base ópticamente activos. Los ejemplos de los ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico, y canforsulfónico y después separación de la mezcla de diastereoisómeros mediante cristalización seguido de la liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de cromatografía en columna quiral elegida óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Otro método disponible más implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar los compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados pueden ser separados mediante métodos convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y después hidrolizados para liberar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención pueden ser obtenidos asimismo utilizando sustancias de partida activas. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.
Los compuestos de la presente invención pueden poseer, en general, formas tautoméricas, que están incluidas en la familia de los compuestos de Fórmula II.
También están incluidas en la familia de compuestos de Fórmula II las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales utilizadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácido libres o bases libres. La naturaleza de las sales no es crítica, siempre que sean farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de Fórmula II pueden ser preparadas a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden ser seleccionados entre las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, cuyos ejemplos son ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, benceno-sulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico, canforsulfónico, diglucónico,ciclopentano-propiónico, didecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanosulfónico, nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, pamoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, pícrico, piválico, propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, \beta-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Entre las sales de adición de álcalis farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I-V adecuadas se incluyen sales metálicas, tales como las sales formadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, o sales formadas a partir de bases orgánicas incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etilpiperidina, aistidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etilmorfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todas estas sales pueden ser preparadas de mediante métodos convencionales a partir de los compuestos correspondientes de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiada con el compuesto de Fórmula I-V.
Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno alcalinos pueden ser cuaternarizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como los sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como los bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De este modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Entre los ejemplos de los ácidos que pueden ser empleados para formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se incluyen ácidos orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Entre otros ejemplos se incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas.
Se pueden encontrar ejemplos adicionales de tales sales en Berge y col., J. Pharm. Sci./, 66, 1 (1977).
Procedimientos sintéticos generales
Los compuestos de la invención pueden ser sintetizados según los siguientes procedimientos de los Esquemas 1-17, donde los sustituyentes se definen como para la Fórmula II anterior, excepto cuando se observe adicionalmente.
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Esquema 1
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3
Las piridinas sustituidas pueden ser preparadas según el método señalado en el Esquema 1. Una mezcla de haloanilina 1, amina sustituida y fenol se hizo reaccionar, preferiblemente a una temperatura por encima de la temperatura ambiente y más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 150ºC, para producir el derivado heterocíclico 2a o el derivado de amina sustituido 2b.
Esquema 2
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4
Las piridinas sustituidas pueden ser preparadas según el método señalado en el Esquema 2. Un ácido halopicolínico 3 se hace reaccionar con aminas sustituidas (donde R_{a} y R_{b} son H, alquilo, alquilo sustituido, etc.) en presencia de ésteres cloroformiato y una base en un disolvente adecuado para formar los derivados de halopiridilamida 4. Preferiblemente la reacción es a una temperatura inferior a la temperatura ambiente, más preferiblemente la reacción se produce a una temperatura de aproximadamente 0ºC. La halopiridilamida 4 es deshalogenada, por ejemplo con NH_{4}OH y polvo de Cu en un disolvente apropiado, tal como IpOH para formar el derivado de anilina 5. Preferiblemente la reacción se produce a una temperatura por encima de la temperatura ambiente, más preferiblemente la reacción se produce a aproximadamente 100ºC. El derivado de anilina 5 es reducido, por ejemplo con LiAlH_{4} en Et_{2}O para formar el derivado aminoalquílico 6.
Esquema 3
5
Los compuestos de 4-tiazolilurea sustituidos 12 son preparados a partir de los nitrilos 7 correspondientes según el método señalado en el Esquema 3. Los nitrilos sustituidos 7 son añadidos a la base a aproximadamente la temperatura ambiente y se hace burbujear H_{2}S a través de la solución, para producir la tiona 8. La tiona 8 es combinada con bromopiruvato de etilo y calentada para formar el éster carboxilato de tiazolilo 9. Se calienta LiOH acuoso con el éster 9 a una temperatura por encima de la temperatura ambiente y preferiblemente a reflujo para dar el ácido tiazolcarboxílico 10. El tratamiento del ácido tiazolilcarboxílico 10 con una base en un disolvente adecuado a aproximadamente la temperatura ambiente produce una sal. A aproximadamente 0ºC, se añade cloruro de oxalilo a una suspensión de la sal en un disolvente seguido de una cantidad catalítica de DMF. Después de eso, se añade NaN_{3} para producir la tiazolilcarbonilazida 11. La carbonilazida 11 es añadida a las aminas sustituidas para formar el compuesto de tiazolilurea 12.
Esquema 4
6
Los compuestos de 4-tiazolilurea 12 sustituidos son preparados alternativamente a partir de los ácidos de tiazol 10 correspondientes según el método señalado en el Esquema 4. Los ácidos sustituidos 10 se hacen reaccionar con difenilfosforilazida en un disolvente para producir el compuesto azida 11. El compuesto azida es hidrolizado para producir la anilina 13. Se añaden agentes acilantes, tales como cloruros o anhídridos de ácido a la anilina para formar el carbamato 14. Los carbamatos 14 se hacen reaccionar con aminas sustituidas para formar los compuestos de tiazolilurea 12.
Esquema 5
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7
El anillo A es un anillo de tiazolilo, y X y Z forman juntos un anillo de piridilo junto con el átomo de nitrógeno.
Los compuestos de urea sustituidos 17 son preparados a partir de los ácidos 15 correspondientes según el método señalado en el Esquema 5. El tratamiento de los ácidos carboxílicos sustituidos 15 con una base en un disolvente adecuado a la temperatura ambiente produce la sal de sodio. Una suspensión de la sal en un disolvente es enfriada en un baño de hielo y se añade cloruro de oxalilo seguido de una cantidad catalítica de DMF. Después de eso, se añade azida de sodio acuosa produciendo las carbonilazidas 16. Las carbonilazidas 16 son añadidas a las aminas sustituidas para formar las ureas 17.
Esquema 6
8
Los carbamatos sustituidos 20 son preparados a partir de los alcoholes 18 y azidas 19 correspondientes según el método señalado en el Esquema 6. El tratamiento de los alcoholes sustituidos 18 con las azidas 19 en un disolvente adecuado produce los carbamatos 20.
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Esquema 7
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9
Las amidas sustituidas 23 son preparadas a partir de los agentes acilantes 21 (tales como cloruros o anhídridos de ácido) y las aminas 22 correspondientes según el método señalado en el Esquema 7. El tratamiento de las aminas sustituidas 22 con los agentes acilantes 21 en un disolvente apropiado produce las amidas 23.
Esquema 8
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10
Los compuestos de 4-tiazolilurea 27 sustituidos son preparados a partir de las piridinas 24 correspondientes según el método señalado en el Esquema 8. La aminación reductiva con una amina (incluyendo los heterociclos que contienen nitrógeno) y 6-bromo-2-piridinocarboxaldehído 24, se logra por ejemplo en un disolvente halocarbonado tal como diclorometano, en presencia de NaBH(OAc)_{3} y un ácido, tal como AcOH, para dar 2-aminometil-6-bromopiridina 25. La 2-aminometil-6-bromopiridina 25 es aminada, por ejemplo con NH_{4}OH en presencia de polvo de Cu, por ejemplo en presencia de un disolvente alcohólico, a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC y preferiblemente a 100ºC, por ejemplo en un tubo sellado para dar la anilina correspondiente 6. Una tiazolilcarbonilazida sustituida, por ejemplo en un disolvente hidrocarbonado seco tal como tolueno se calentó a una temperatura por enzima de 50ºC y preferiblemente por encima de 85ºC y se hizo reaccionar con la anilina 6 para dar los compuestos de 4-tiazolilurea 27.
Alternativamente, la anilina 6 puede ser acoplada al ácido tiazolilcarboxílico, por ejemplo con (PhO)_{2}PON_{3} en presencia de una base, tal como TEA, y tamices moleculares en un disolvente como THF. La reacción se puede calentar a una temperatura por encima de 50ºC y preferiblemente a reflujo aproximadamente produciendo los compuestos de 4-tiazolilurea 27.
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Esquema 9
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11 
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Los ácidos tiazolilcarboxílicos 31 (especialmente apropiado cuando R' es una sulfonamida o una amina) son preparados a partir de los benzonitrilos 28 correspondientes como se describe en el Esquema 9. Se añadió H_{2}S al 4-cianobenceno sustituido 28 en presencia de una base, tal como Et_{3}N para proporcionar 29. La tiobenzamida 29 se hizo reaccionar con bromopiruvato de etilo, por ejemplo en un disolvente alcohólico como EtOH, a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a aproximadamente 75ºC para dar el éster de tiazolilo 30. El éster de tiazolilo 30 es hidrolizado, por ejemplo con monohidrato de LiOH en un alcohol como MeOH acuoso, a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a aproximadamente 75ºC, para proporcionar el ácido 31. El ácido puede ser utilizado de una manera similar a la descrita en el Esquema 8.
Esquema 10
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12 
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Las anilinas sustituidas 35 son preparadas a partir de los compuestos metílicos 32 correspondientes como se describe en el Esquema 10. La 2-amino-3-picolina fue protegida por ejemplo con carboetoxiftalimida sólida y una base como TEA para proporcionar la anilina protegida con ftalimida (Phth) 32. La 3-metilanilina protegida es bromada, por ejemplo con NBS y 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN) a una temperatura por encima de 50ºC y preferiblemente a reflujo aproximadamente. Puede necesitarse AIBN y NBS adicional para impulsar la terminación de la reacción. La dibromometilanilina 34 se hace reaccionar con una amina, preferiblemente una amina secundaria tal como un heterociclo que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido como las piperidinas y las piperazinas, en presencia de un ácido tal como AcOH glacial y un disolvente halocarbonado tal como CH_{2}Cl_{2}. El tratamiento con NaBH(OAc)_{3} proporcionó el compuesto metílico sustituido protegido que fue deportado, por ejemplo mediante tratamiento con monohidrato de hidrazina a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a reflujo para proporcionar la anilina sustituida 35.
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Esquema 11
13
Las anilinas sustituidas 39 son preparadas a partir de los compuestos metílicos correspondientes 36 como se describe en el Esquema 11. Se preparó N-pivaloil-2-amino-6-bromometilpiridina 37 mediante el método de M.V. Papadopoulou, y col. (J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 675-681). El compuesto bromometílico protegido fue tratado con un alcohol o amina en presencia de una base, tal como NaH para producir los compuestos éter- o amino- alquílicos correspondientes 38 (donde X es O o N). Los compuestos éter- o amino-alquílicos 38 fueron tratados con una base, por ejemplo en KOH metanólico y se templaron a una temperatura superior a aproximadamente RT, y preferiblemente a aproximadamente 55ºC, para proporcionar las anilinas sustituidas 39.
Esquema 12
14
Las tiazolilcarbonilazidas 43 son preparadas como se describe en el Esquema 12. El bromotiazol fue acoplado con un alcohol arílico, tal como fenol, a una temperatura superior a aproximadamente 100ºC, y preferiblemente a aproximadamente 180ºC, para proporcionar el compuesto fenoxi 41. El éster de tiazol 41 fue hidrolizado, por ejemplo, con monohidrato de LiOH en un alcohol como MeOH acuoso, a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a aproximadamente 75ºC, para proporcionar el ácido 42. El ácido 42 es añadido a cloroformiato de etilo y NaN_{3}, en presencia de una base tal como TEA, para proporcionar la azida 43, que puede ser utilizada como se describe en el Esquema 8.
Esquema 13
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15
Los piridil-2-tiazoles 47 son preparados como se describe en el Esquema 13. La cloronicotinamida 44 fue convertida en la tioamida 45 por ejemplo mediante tratamiento con P_{2}S_{5}, en presencia de una base, tal como Na_{2}CO_{3}, a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a reflujo aproximadamente. La tioamida 45 es convertida en el éster de tiazol 46 mediante tratamiento con piruvato de bromoetilo y calentando a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a reflujo aproximadamente. El éster etílico es transesterificado al éster metílico mediante tratamiento con una base, tal como NaOMe. La nueva adición de una base y el calentamiento a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a reflujo aproximadamente, hidrolizó el éster a ácido. El NaOMe adicional, en presencia de MeOH, y el calentamiento a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a reflujo aproximadamente, proporcionaron el compuesto de piridina sustituido con metoxi 47. El uso de otras bases y alcoholes proporciona compuestos sustituidos con alcoxi alternativos.
Esquema 14
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16
Las aminoalquilpiridinas protegidas 53 son preparadas a partir de la 2-amino-6-metilpiridina 48 como se describe en el Esquema 14. El grupo amino de la 2-amino-6-metilpiridina 48 es protegido, por ejemplo con BOC y la química de acoplamiento normal, por ejemplo con dicarbonato de di-t-butilo y una base, como TEA, y DMAP. El compuesto 49 protegido es bromado por ejemplo con NBS y AIBN y calentado a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a reflujo para proporcionar el derivado bromometílico 50. El derivado bromometílico 50 es convertido en el compuesto cianometílico 51 por ejemplo mediante tratamiento con NaCN en presencia de un disolvente alcohólico tal como EtOH, y calentamiento a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a reflujo. El compuesto cianometílico 51 es hidrogenado al derivado aminoetílico 52 por ejemplo con hidrógeno en presencia de Pd(OH)_{2}/C a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente. El derivado aminoetílico 52 es convertido en el compuesto diprotegido por ejemplo con anhídrido ftálico y calentando a una temperatura entre la temperatura ambiente y aproximadamente 70ºC. Tras el tratamiento con un ácido fuerte, tal como TFA, se proporciona el compuesto de 2-aminopiridilo 53.
Esquema 15
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17 
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Los compuestos de Fórmula I son preparados como se describe en el Esquema 15. Los compuestos de ftalimidiletilo 54 son preparados a partir del acoplamiento de compuestos preparados de una manera similar a la descrita en el Esquema 14 y tiazolilacilazidas como se ha descrito en el Esquema 8. El tratamiento de 54 con hidrato de hidrazina y el calentamiento a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a reflujo, proporciona los derivados aminoetílicos 55. La alquilación de la amina 55, por ejemplo con paraformaldehído y NaBH(OAc)_{3} en un disolvente haloalquílico, tal como CH_{2}Cl_{2} proporciona la dimetilamina 56.
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Esquema 16
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18 
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Los compuestos de Fórmula I (donde R^{7} es fenilo opcionalmente sustituido) son preparados como se describe en el Esquema 16. El 2-aminotiazol 57 fue preparado a partir de tiourea y bromopiruvato de etilo, en un disolvente alcohólico como el etanol, a una temperatura superior a aproximadamente la temperatura ambiente, y preferiblemente a aproximadamente 45ºC. El tratamiento del 2-aminotiazol-4-carboxilato de etilo con HBr, NaNO_{2}, CuBr y el calentamiento a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a aproximadamente 70ºC, proporciona el éster de bromotiazol. La hidrólisis del éster, por ejemplo con NaOH acuoso y alcohol, por ejemplo EtOH y el calentamiento a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a reflujo proporciona el ácido de bromotiazol 58. El acoplamiento con aminas sustituidas, de un modo similar al descrito en el Esquema 8, proporciona la 2-bromotiazolilurea 59. El acoplamiento de Suzuki de la 2-bromotiazolilurea 59 con ácidos fenilborónicos proporciona los compuestos en los que R^{7} es fenilo opcionalmente sustituido 60.
Esquema 17
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19
Las aminopiridinas 65 sustituidas son preparadas mediante el método descrito en el Esquema 17. El 2-[(6-bromo-2-piridil)metil]aminopropan-1-ol 61 fue protegido por ejemplo con Boc con dicarbonato de di-t-butilo en CH_{2}Cl_{2} seco. La conversión en el aldehído 63 fue completada mediante tratamiento con cloruro de oxalilo (en CH_{2}Cl_{2}), y DMSO a una temperatura por debajo de aproximadamente -23ºC y preferiblemente a aproximadamente -63ºC, hasta que se consumió toda la sustancia de partida. La adición de una base tal como DEA al aldehído 63, y el calentamiento a reflujo en una trampa Dean-Stark, seguido de la adición de una solución de NaBH(OAc)_{3} en un ácido tal como AcOH a la temperatura ambiente proporcionó el derivado aminoalquílico 64. La aminopiridina 65 se prepara como se ha descrito antes.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de fórmula I-V. Estas descripciones detalladas caen dentro del alcance, y sirven para ejemplificar, los Procedimientos Sintéticos Generales descritos antes que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas son presentadas sólo con fines ilustrativos y no se desea que restrinjan el alcance de la invención. Todas las partes son en peso y las temperaturas están en grados centígrados a no ser que se especifique lo contrario. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN coincidentes con sus estructuras asignadas.
Se utilizan las siguientes abreviaturas:
RT -
temperatura ambiente
H_{2}O -
agua
Na_{2}SO_{4} -
sulfato de sodio
Na_{2}CO_{3} -
carbonato de sodio
Et_{2}O -
éter dietílico
DMSO -
dimetilsulfóxido
NaOMe -
metóxido de sodio
NaCl -
cloruro de sodio
MgCl_{2} -
cloruro de magnesio
EDTA -
ácido etilendiaminotetraacético
BSA -
seralbúmina bovina
ATM -
trifosfato de adenosina
NaN_{3} -
azida de sodio
Tris-HCl -
sal hidrocloruro de Tris(hidroximetil)aminometano
EGTA -
etilenglicol-bis(\beta-aminoetiléter)-ácido N,N,N',N'-tetraacético
DTT -
ditiotreitol
NaOH -
hidróxido de sodio
mg -
miligramo
g -
gramo
ml -
mililitro
EtOAc -
acetato de etilo
h -
horas
min -
minutos
Et_{3}N, TEA -
trietilamina
DEA -
dietilamina
KOH -
hidróxido de potasio
THF -
tetrahidrofurano
LiOH -
hidróxido de litio
Et_{2}NH -
dietilamina
IpOH -
isopropanol
MeOH -
metanol
EtOH -
etanol
CH_{3}CN -
acetonitrilo
DMF -
dimetilformamida
MgSO_{4} -
sulfato de magnesio
NH_{4}OH -
hidróxido de amonio
LaAlH_{4} -
hidróxido de litio y aluminio
NH_{3} -
amoníaco
CH_{2}Cl_{2} -
diclorometano
P_{2}S_{5} -
pentasulfuro de fósforo
HCl -
ácido clorhídrico
HBr -
ácido bromhídrico
SOV -
ortovanadato de sodio
MnCl_{2} -
cloruro de manganeso
Cu -
cobre
CuBr -
bromuro de cobre (I)
H_{2}S -
sulfuro de hidrógeno
AcOH -
ácido acético
NaBH(OAc)_{3} -
triacetoxiborohidruro de sodio
NaH -
hidruro de sodio
TEA -
trietilamina
BOC -
t-butiloxicarbonilo
DMAP -
4-(dimetilamino)piridina
Na_{2}HCO_{3} -
bicarbonato de sodio
DIEA -
diisopropiletilamina
EDC -
hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
AcCN -
acetonitrilo
PtO_{2} -
óxido de platino
TFA -
ácido trifluoroacético
NaCNBH_{3} -
cianoborohidruro de sodio
NaBH_{4} -
borohidruro de sodio
HOBt -
hidroxibenzotriazol
BOP-Cl -
cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(PhO)_{2}PON_{3} -
difenilfosforilazida
NBS -
N-bromosuccinimida
Pd(OH)_{2}/C
hidróxido de paladio sobre carbono
Procedimiento A
2-Amino-6-morfolinopiridina
Una mezcla de 2-cloro-6-aminopiridina (200 mg, 1,49 mmoles), morfolina (326 mg, 3,75 mmoles) y fenol (2 g) se calentó a 150ºC durante 20 horas. Después de enfriar a RT, se añadió NaOH 3 N (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el derivado de morfolina en forma de un aceite de color ámbar. EM m/z: 180 (M+1).
Procedimiento B
2-Bromo-6-N,N-dietilamidopiridina
Se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (1,76 g, 16,3 mmoles) a una mezcla de ácido 6-bromopicolínico (3 g, 14,8 mmoles) y Et_{3}N (1,8 g, 17,8 mmoles) en THF (150 ml) a 0ºC. Después de agitar la mezcla durante 1 h, se añadió DEA (1,3 g, 17,8 mmoles) lentamente a la mezcla a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a RT durante 5 horas. Se añadió H_{2}O (200 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 120 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 N y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtraron. El producto filtrado se concentró a vacío para proporcionar 2-bromo-6-N,N-dietilamidopiridina en forma de un aceite de color ámbar. EM m/z: 259 (M+1).
Procedimiento C
2-Amino-6-N,N-dietilamidopiridina
Una mezcla de 2-bromo-6-N,N-dietilamidopiridina (3,5 g), 50 ml de NH_{4}OH al 37% y 0,8 g de polvo de Cu en 40 ml de IpOH se calentó a 100ºC en un tubo sellado durante 20 h. Después de enfriar a RT, se añadió salmuera y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 120 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el derivado amínico en forma de un sólido de color ámbar. EM m/z: 194 (M+1).
Procedimiento D
2-Amino-6-N,N-dietilamidometilpiridina
A una solución de 2-amino-6-N,N-dietilamidopiridina (2,2 g, 11,4 mmoles) en 200 ml de THF se le añadieron lentamente 34,2 ml de una solución de LiAlH_{4} (1,3 g, 34,2 mmoles) en Et_{2}O a 0ºC. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a 0ºC, se añadieron a la mezcla sucesivamente 2 ml de H_{2}O, 1,3 ml de NaOH al 15% y 7,5 ml de H_{2}O. Después de agitar durante 2 h a RT, la mezcla se filtró a través de Celite®. El producto filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2} 1:10) para proporcionar el compuesto aminometílico en forma de un aceite de color ámbar. EM m/z: 180 (M+1).
Procedimiento E
2-Amino-6-(N-metilpiperazinil)piridina
Una mezcla de 2-bromo-6-aminopiridina (3 g, 17,34 mmoles), 1-metilpiperazina (2,3 g, 22,54 mmoles) y polvo de Cu (0,5 g, 7,87 mmoles) en 5 ml de 2,4-dietilfenol se calentó a 150ºC durante 20 horas. Después de enfriar a RT, se añadió HCl 3 N (30 ml) y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (2 x 100 ml). La capa acuosa se alcalinizó con NH_{4}OH a pH>10 y después se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2} 1:10) para proporcionar el compuesto de piperazinilo en forma de un aceite de color ámbar. EM m/z: 193 (M+1).
Procedimiento F
2-Amino-6-(4-morfolino)propilamino-piridina
Una mezcla de 2-bromo-6-aminopiridina (0,5 g, 2,92 mmoles), 4-(3-aminopropil)morfolina (1,5 g, 10,42 mmoles) y polvo de Cu (0,6 g, 9,52 mmoles) en 15 ml de IpOH y 5 ml de H_{2}O se calentó a 100ºC en un tubo sellado durante 24 horas. Después de enfriar a RT, se añadió agua y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2} 1:10) para proporcionar el compuesto de morfolina en forma de un aceite de color ámbar. EM m/z: 237 (M+1).
Procedimiento G
2-Amino-6-(2-N,N-dimetilamino)-etilaminopiridina
Una mezcla de 2-bromo-6-aminopiridina (0,3 g, 1,17 mmoles), N,N-dimetiletilendiamina (1 g, 11,36 mmoles) y polvo de Cu (0,74 g, 11,7 mmoles) en 30 ml de IpOH se calentó a 100ºC en un tubo sellado durante 20 horas. Después de enfriar a RT, se añadió agua y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2} 1:10) para proporcionar el compuesto aminoetílico en forma de un aceite. EM m/z: 181 (M+1).
Procedimiento H
Amino-2-piridilmetano-1-tiona
Se añadió 2-cianopiridina (2,6 g, 0,025 moles) a una solución de TEA (5,5 ml) y piridina seca (50 ml) a RT. Se hizo burbujear H_{2}S a través de la solución durante 1 h. Después de eso, se añadió H_{2}O (150 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos en EtOAc se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con hexanos:EtOAc (4:1) para dar amino-2-piridilmetano-1-tiona en forma de un sólido de color amarillo claro. CG/EM m/z: 139 (M+H); tiempo de retención en la CG: 7,93 minutos.
Procedimiento I
Ácido 2-(2-Piridinil)tiazol-4-carboxílico
Se combinaron amino-2-piridilmetanotiona (1,88 g, 0,0136 moles), bromopiruvato de etilo (1,80 ml, 0,0143 moles) y EtOH (30 ml) y se calentaron a reflujo. La CG/EM de la mezcla de reacción al cabo de 3 horas mostró el consumo total de las sustancias de partida. Después de enfriar a RT, el disolvente se eliminó a vacío produciendo un aceite de color pardo oscuro (CG/EM m/z: 235 (M+H); Tiempo de retención en la CG: 10,69 minutos). La sustancia se recogió en MeOH (20 ml), se añadió LiOH 1,0 M-H_{2}O (20 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 14 horas. Después de enfriar a RT, el MeOH en exceso se evaporó y el sólido de color pardo resultante se filtró. La sustancia se lavó con una cantidad mínima de H_{2}O y se secó a vacío para dar el tiazol en forma de un sólido de color pardo.
Procedimiento J
2-(4-Piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida
A una suspensión de ácido 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarboxílico (Maybridge Chem., 6,0 g, 29,1 mmoles) en 150 ml de MeOH a RT se añadió NaOH (1,28 g, 32,0 mmoles) y la mezcla se agitó a RT durante 45 minutos. La mezcla de reacción se concentró a vacío, después se secó a alto vacío durante 60 h (lo mínimo es secar durante la noche). La sal bruta se suspendió en 150 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió cloruro de oxalilo (2,8 ml) lentamente a la suspensión seguido de una cantidad catalítica de DMF (0,2 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas y se templó a RT. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió una solución de NaN_{3} (2,27 g) en agua (90 ml) y se continuó agitando durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (90 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se filtraron a través de Celite® (\sim12 g) se lavaron con 90 ml de salmuera, se secaron con MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El secado del producto bruto sobre el conducto de vacío proporcionó el derivado de azida en forma de un sólido de color pardo claro. EM m/z: 204,5 (M-N_{2}+H).
Procedimiento K
2-(3-Piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida
De una manera similar a la descrita para la preparación de 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida, 6,0 g de ácido 2-(3-piridinil)-4-tiazolilcarboxílico fueron tratados sucesivamente con NaOH, cloruro de oxalilo y una solución de NaN_{3} en agua para dar la 3-piridinilazida en forma de un sólido de color pardo claro. EM m/z: 204,5 (M-N_{2}+H).
Procedimiento L
2-(2-Piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida
De una manera similar a la descrita para la preparación de 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida, el ácido 2-(2-piridinil)-4-tiazolilcarboxílico (1,0 g) fue tratado sucesivamente con NaOH, cloruro de oxalilo y una solución de NaN_{3} en agua para dar la 2-piridinilazida en forma de un sólido de color pardo claro: p.f. 112-114ºC. EM m/z: 232 (M+H).
Procedimiento M
2-Fenil-4-tiazolilcarbonilazida
De una manera similar a la descrita para la preparación de 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida, 1,0 g de ácido 2-fenil-4-tiazolilcarboxílico fueron tratados sucesivamente con NaOH, cloruro de oxalilo y una solución de NaN_{3} en agua para dar la fenilazida en forma de un sólido de color blanquecino. EM m/z: 203,5 (M-N_{2}+H).
Procedimiento N
4-(6-Bromo-piridin-2-ilmetil)-morfolina
A una solución agitada de 6-bromo-2-piridin-carboxaldehído (200 mg, 1,08 mmoles) en dicloroetano (10 ml) se añadió morfolina (0,14 ml, 1,62 mmoles) seguido de NaBH(OAc)_{3} (458 mg, 2,16 mmoles) y AcOH (0,25 ml, 4,32 mmoles). La mezcla resultante se agitó a RT durante 12 horas. La reacción se sofocó con Na_{2}CO_{3} 2 M y se agitó durante 1 h. La mezcla se vertió en Et_{2}O y se lavó con una solución de Na_{2}CO_{3} 2 M. La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar 2-bromo-6-morfolinilmetilpiridina en forma de un sólido de color blanco. EM m/z 256,9 (M+H).
Los siguientes compuestos fueron preparados de una manera similar a la descrita antes:
1]
El éster etílico de ácido 1-(6-bromopiridin-2-ilmetil)-piperidino-4-carboxílico, en forma de un sólido de color amarillo claro, fue preparado de una manera similar a la descrita en el Procedimiento General N [se añadió 6-bromo-2-piridinocarboxaldehído (400 mg, 2,16 mmoles) a isonipecotato de etilo (0,5 ml, 3,24 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml)]. EM m/z: 327,0 (M+H). Calculado para C_{14}H_{19}BrN_{2}O_{2}: 326,90.
2]
A 6-bromo-2-piridinocarboxaldehído (400 mg, 2,16 mmoles) se añadió L-leucinol (0,42 ml, 3,24 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) para dar 2-[(6-bromopiridin-2-ilmetil)-amino]-4-metil-pentan-1-ol en forma de un sólido de color pardo. EM m/z: 287,6 (M+H). Calc. para C_{12}H_{19}BrN_{2}O: 287,2.
3]
A 6-bromo-2-piridinocarboxaldehído (500 mg, 2,69 mmoles) se añadió 1,4-dioxan-8-azaespiro-[4,5]-decano (0,5 ml, 4,03 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) para dar 2-bromo-6-(4-etoxiacetal)-piperidinilmetilpiridina en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 313 (M+H). Calculado para C_{13}H_{17}BrN_{2}O_{2}: 313,2.
4]
A 6-bromo-2-piridinocarboxaldehído (400 mg, 2,15 mmoles) se añadió 3,5-dimetilpiperidina (0,4 ml, 3,22 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) para dar 2-bromo-6-(3,5-dimetil)-piperidinil-metilpiridina en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 282,2 (M+H). Calculado para C_{13}H_{19}BrN_{2}: 283,2.
5]
A 6-bromo-2-piridinocarboxaldehído (400 mg, 2,15 mmoles) se añadió 4-metilpiperidina (0,4 ml, 3,22 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) para dar 2-bromo-6-[(4-metil)piperidinilmetil]-piridina en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 269,4 (M+H). Calculado para C_{12}H_{17}BrN_{2}: 269,18.
6]
A 6-bromo-2-piridinocarboxaldehído (400 mg, 2,15 mmoles) se añadió 2-metilpiperidina (0,4 ml, 3,22 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) para dar 2-bromo-6-[(2-metil)piperidinilmetil]-piridina en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 269,1 (M+H). Calculado para C_{12}H_{17}BrN_{2}: 269,18.
7]
A 6-bromo-2-piridinocarboxaldehído (400 mg, 2,15 mmoles) se añadió 4-(1-pirrolidinil)piperidina (500 mg, 3,22 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (15 ml) para dar 2-bromo-6-[4-(1-pirrolidinil)piperidinilmetil]piridina en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 326,1 (M+H). Calculado para C_{15}H_{22}BrN_{3}: 324,26.
8]
A 6-bromo-2-piridinocarboxaldehído (400 mg, 2,15 mmoles) se añadió 3-hidroxipiperidina (326 mg, 3,22 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (15 ml) para dar 2-bromo-6-(3-hidroxipiperidinil)metil]-piridina en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 271,2 (M+H). Calculado para C_{11}H_{15}BrN_{2}O: 271,15.
9]
A 6-bromo-2-piridinocarboxaldehído (300 mg, 1,62 mmoles) se añadió hexametilenimina (0,27 ml, 2,43 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) para dar 2-bromo-6-(azaperhidroepinilmetil)piridina en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 270,3 (M+H). Calculado para C_{12}H_{17}BrN_{2}: 269,18.
10]
A 4-hidroxipiperidina (143 mg, 1,41 mmoles) se añadió una solución de 6-bromo-2-piridinocarboxadehído (200 mg, 1,08 mmoles) para dar 2-bromo-6-[(4-hidroxipiperidil)-metil]-piridina en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 271,0 (M+H). Calculado para C_{11}H_{15}BrN_{2}O - 271,15.
11]
Se añadió 3-hidroxipropilamina (0,15 ml, 2,02 mmoles) a una solución de 6-bromo-2-piridinocarboxadehído (250 mg, 1,35 mmoles) para dar 2-bromo-6-[(3-hidroxipropil)amino]-metilpiridina en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 245,1 (M+H). Calculado para C_{11}H_{13}BrN_{2}O - 271,15.
12]
Se añadió etil(piperidil-3-carboxilato (0,92 ml, 5,92 mmoles) a una solución de 6-bromo-2-piridinocarboxadehído (1,0 g, 5,38 mmoles) para dar 1-[(6-bromopiridin-2-il)metil]piperidino-3-carboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro. EM m/z: 327,1 (M+H). Calculado para C_{14}H_{19}BrN_{2}O - 327,22.
13]
Se añadió (2-piperidil)carboxilato de etilo (0,92 ml, 5,92 mmoles) a una solución de 6-bromo-2-piridinocarboxadehído (1,0 g, 5,38 mmoles) para dar 1-[(6-bromopiridin-2-il)metil]piperidino-2-carboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro. EM m/z: 327,1 (M+H). Calculado para C_{14}H_{19}BrN_{2}O_{2} - 327,22.
14]
Se añadió N,N-dietilcarbamoil-piperidino-3-carboxamida (0,92 ml, 5,92 mmoles) a una solución de 6-bromo-2-piridinocarboxadehído (1,0 g, 5,38 mmoles) para dar N,N-dietil-1-(6-bromopiridin-2-ilmetil)piperidino-3-carboxamida en forma de un aceite incoloro. EM m/z: 354,1 (M+H). Calculado para C_{16}H_{24}BrN_{3}O - 354,29.
15]
Se añadió ácido 2-pirrolidinocarboxílico (0,68 g, 5,92 mmoles) a una solución de 6-bromo-2-piridinocarboxadehído (1,0 g, 5,38 mmoles) para dar ácido 1-(6-bromopiridin-2-ilmetil)-piperidino-2-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 285,1 (M+H). Calculado para C_{11}H_{13}BrN_{2}O_{2} - 285,14.
16]
Se añadió 3-metilpiridina (0,33 g, 2,8 mmoles) a una solución de 6-bromo-2-piridinocarboxadehído (350 mg, 1,88 mmoles) para dar 2-bromo-6-[(3-metilpiperidil)metil]-piridina en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 269,1 (M+H). Calculado para C_{12}H_{17}BrN_{2} - 269,18.
Procedimiento O
6-Morfolin-4-ilmetil-piridil-2-ilamina
Se añadieron NH_{4}OH (2 ml) y polvo de Cu (10 mg, 0,15 mmoles) a una solución de 2-bromo-6-morfolinilpiridina (231 mg, 0,90 mmoles) en IpOH (5 ml) y la mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 36 horas en un tubo sellado. Después de enfriar a RT, la mezcla se repartió entre H_{2}O y EtOAc. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración a vacío produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 194,1 (M+H).
Las siguientes aminas fueron preparadas a partir de los compuestos bromados correspondientes (preparados mediante el Procedimiento N) de una manera similar a la descrita en el Procedimiento General O:
1]
Éster etílico de ácido 1-[6-aminopiridin-2-ilmetil)-piperidino-4-carboxílico en forma de un líquido de color pardo. EM m/z: 264,2 (M+H). Calculado para C_{14}H_{21}N_{3}O_{2}: 263,34.
2]
2-Amino-6-[N'-t-butoxicarbonil-N'-2-(1-hidroxi-4-metil)pentilamino]metilpiridina en forma de un líquido de color pardo. EM m/z: 324,3 (M+H). Calculado para C_{17}H_{29}N_{3}O_{3}: 323,2.
3]
2-Amino-6-(4-etoxiacetalpiperidinil)-metilpiridina en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 250 (M+2H). Calculado para C_{13}H_{19}N_{3}O_{2}: 249,1.
4]
2-Amino-6-(3,5-dimetilpiperidinil)metil-piridina en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z: 220,3 (M+H). Calculado para C_{13}H_{21}N_{3}: 219.
5]
2-Amino-6-(4-metilpiperidinil)metilpiridina en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z: 206,3 (M+H). Calculado para C_{13}H_{19}N_{3}: 205,28.
6]
2-Amino-6-(2-metilpiperidinil)metilpiridina en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z: 206,3 (M+H). Calculado para C_{12}H_{19}N_{3}: 205,28.
7]
2-Amino-6-[[4-(1-pirrolidinil)piperidinil]-metil]piridina en forma de un líquido de color pardo (335 mg, 93%). EM m/z: 261,1 (M+2H). Calculado para C_{12}H_{19}N_{3}: 260.
8]
2-Amino-6-(3-hidroxipiperidinil)metilpiridina en forma de un líquido de color amarillo. EM m/z: 410,9 (M+H). Calculado para C_{11}H_{17}N_{3}O: 410,5.
9]
2-Amino-6-(azaperhidroepinilmetil)piridina en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 206,1 (M+H). Calculado para C_{12}H_{19}N_{3}: 205,32.
10]
2-Amino-6-[(4-hidroxipiperidil)metil]piridina en forma de un aceite de color amarillo claro. EM m/z: 208,1 (M+H). Calculado para C_{11}H_{17}N_{3}O: 207,27.
11]
2-Amino-6-[(N-t-butoxicarbonil-N-(3-hidroxipropil)amino]metilpiridina en forma de un aceite de color amarillo claro. EM m/z: 282,3 (M+H). Calculado para C_{14}H_{23}N_{3}O_{3} - 281,35.
12]
1-[(6-Aminopiridin-2-il)metil]-piperidino-3-carboxilato de etilo en forma de un aceite de color amarillo claro. EM m/z: 264,1 (M+H). Calculado para C_{14}H_{21}N_{3}O_{2} - 263,34.
13]
1-[(6-Aminopiridin-2-il)metil]-piperidino-2-carboxilato de etilo en forma de un aceite de color amarillo claro. EM m/z: 264,1 (M+H). Calculado para C_{14}H_{21}N_{3}O_{2} - 263,34.
14]
N,N-Dietil-1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-piperidino-2-carboxamida en forma de un aceite de color amarillo claro. EM m/z: 291,5 (M+H). Calculado para C_{16}H_{26}N_{4}O - 290,40.
15]
Ácido 1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-pirrolidino-2-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 220,3 (M+H). Calculado para C_{11}H_{15}N_{3}O_{2} - 221,26.
16]
2-Amino-6-[(3-metilpiperidil)metil]piridina en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 206,5 (M+H). Calculado para C_{12}H_{19}N_{3} - 205,30.
17]
Ácido 1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-piperidino-3-carboxílico en forma de un aceite de color amarillo claro. EM m/z: 235,0 (M+H). Calculado para C_{12}H_{17}N_{3}O_{2} - 235,28.
Procedimiento P
4-(6-Aminopiridin-2-iloxi)benzonitrilo
A una solución agitada de 4-cianofenol (1,7 g, 14,3 mmoles) en 45 ml de DMF seco se añadió NaH (0,71 g, 17,7 mmoles). Después de agitar a RT durante 15 minutos, se añadió 2,6-dibromopiridina (3,2 g, 13,4 mmoles) y la mezcla se calentó a 95ºC durante 24 horas. Después de enfriar a RT, se añadieron 100 ml de H_{2}O y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 40 ml de salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El producto bruto intermedio se disolvió en 20 ml de IpOH, se trasfirió a una vasija de presión forrada con Teflón y se añadieron 20 ml de NH_{4}OH conc. Se añadió Cu en polvo (1 g) y la vasija se selló y se calentó a 140ºC durante 24 horas. Después de enfriar a RT, el Cu se eliminó mediante filtración y el producto filtrado se diluyó con 75 ml de H_{2}O y se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando CHCl_{3}/(NH_{3}/MeOH \sim2 M) 10:1 como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,5 g, 55%) en forma de un aceite de color oscuro. EM m/z: 212,2 (M+H).
Los siguientes compuestos fueron preparados a partir de 2,6-dibromopiridina de una manera similar a la descrita en el Procedimiento General P:
1]
6-Fenoxi-piridin-2-ilamina: EM m/z: 187,2 (M+H). Calculado para C_{11}H_{10}N_{2}O: 186,08.
2]
6-(4-Metilfeniloxi)piridin-2-ilamina: EM m/z: 201,3 (M+H). Calculado para C_{12}H_{12}N_{2}O: 200,09.
3]
6-(2,4-Dimetilfeniloxi)piridin-2-ilamina: EM m/z: 215,3 (M+H). Calculado para C_{13}H_{14}N_{2}O: 214,11.
4]
6-[4-(1-Imidazolil)feniloxi]piridin-2-ilamina: EM m/z: 253,3 (M+H). Calculado para C_{14}H_{12}N_{4}O: 252,10.
5]
6-[4-[1,3]Dioxolan-2-il-fenoxi)piridin-2-ilamina: EM m/z: 259,3 (M+H). Calculado para C_{14}H_{14}N_{4}O_{3}: 258,10.
6]
6-(4-Fluorofeniloxi)piridin-2-ilamina: EM m/z: 205,2 (M+H). Calculado para C_{11}H_{9}FN_{2}O: 204,07.
7]
6-(4-Difluorofeniloxi)piridin-2-ilamina: EM m/z: 223,2 (M+H). Calculado para C_{11}H_{8}F_{2}N_{2}O: 222,06.
8]
{2-[4-(6-Aminopiridin-2-iloxi)fenil]etil}carbamato de t-butilo: EM m/z: 330,4 (M+H). Calculado para C_{18}H_{23}N_{3}O_{3}: 329,17.
9]
6-(2-Dimetilaminoetoxi)piridin-2-ilamina: EM m/z: 182,2 (M+H). Calculado para C_{9}H_{15}N_{3}O: 181,12.
10]
6-[(1-Metilpirrolidin-2-il)metoxi]piridin-2-ilamina: EM m/z: 208,3 (M+H). Calculado para C_{11}H_{17}N_{3}O: 207,14.
11]
6-(1-Aza-biciclo[2,2,2]oct-3-iloxi)piridin-2-ilamina: EM m/z: 220,3 (M+H). Calculado para C_{12}H_{17}N_{3}O: 219,14.
12]
3-[(6-Aminopiridin-2-il)oximetil]-azetidino-1-carboxilato de t-butilo: EM m/z: 280 (M+H). Calculado para C_{14}H_{21}N_{3}O_{3}: 279,16.
13]
4-[2-(6-Aminopiridin-2-iloxi)etil]-piperidino-1-carboxilato de t-butilo: EM m/z: 322 (M+H). Calculado para C_{17}H_{27}N_{3}O_{3}: 321,21.
Preparación Q
2-Bromo-6-[N'-t-butoxicarbonil-N'-2-(1-hidroxi-4-metil)pentilamino]metilpiridina
A 2-bromo-6-[2-N-(1-hidroxi-4-metil)-pentilamino]metilpiridina (550 mg, 1,91 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) se añadió (Boc)_{2}O (460 mg, 2,106 mmoles). La mezcla resultante se agitó en N_{2} a RT durante 15 h. El disolvente se eliminó y el residuo se extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica se lavó con H_{2}O, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} y se eliminó para dar un líquido de color amarillo. EM m/z: 387,6 (M+H). Calculado para C_{17}H_{27}BrN_{2}O_{3}:
387,32.
Los siguientes compuestos protegidos con BOC fueron preparados a partir de las aminas correspondientes (preparadas mediante el Procedimiento N) de una manera similar a la descrita en el Procedimiento General Q:
1]
La 2-bromo-6-[(N-t-butoxicarbonil-N-(3-hidroxipropil)amino]metilpiridina fue preparada a partir de 2-bromo-6-[(3-hidroxipropil)-amino]-metilpiridina (300 mg, 1,22 mmoles) {purificada mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetona, 80/20) en forma de un aceite incoloro. EM m/z: 345,1 (M+H). Calculado para C_{14}H_{21}BrN_{2}O_{3} - 345,23.
Preparación R
2,2-Dimetil-N-[6-(2-metilimidazol-1-ilmetil)piridin-2-il]propionamida
Una solución de 2-metilimidazol (68 mg, 0,83 mmoles) en THF seco (8 ml) se trató en N_{2} con NaH (33 mg, 0,83 mmoles, 60% en aceite mineral) a 0ºC. Tras la adición, la mezcla se templó a RT y se agitó durante 0,5 h. Después se trató gota a gota con una solución de N-pivaloil-2-amino-6-bromometilpiridina (150 mg, 0,55 mmoles; M.V. Papadopoulou, y col., J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 675-681) en THF seco (10 ml) a lo largo de un período de 15 minutos. Tras la adición, se agitó durante 1 h. La mezcla resultante se sofocó con NH_{4}Cl (3 ml). Se eliminó el disolvente y el residuo se extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica se lavó con H_{2}O, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardusco claro (145 mg, 96%). EM m/z: 272,2 (M+H). Calculado para C_{16}H_{21}N_{3}O - 271,37.
Las siguientes aminas fueron preparadas a partir de la bromometilpiridina correspondiente de una manera similar a la descrita en la Preparación R:
1]
2,2-Dimetil-N-[6-(4-(N,N-dimetilaminometil)feniloximetil)piridin-2-il]propionamida. EM m/z: 342 (M+H).
Preparación S
N-(6-Azidometilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropionamida
Se disolvió N-pivaloil-2-amino-6-bromometilpiridina (1,1 g, 4,05 mmoles; M.V. Papadopoulou, y col., J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 675-681) en THF seco (15 ml). Se añadieron NaN_{3} (530, 8,1 mmoles) y DMF seca (5 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en N_{2} durante 2 horas. Después de enfriar a RT, se eliminó el disolvente y el residuo se repartió entre H_{2}O y CHCl_{3}. La capa orgánica se lavó con H_{2}O, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 234,1 (M+H). Calculado para C_{11}H_{15}N_{5}O - 233,28.
Preparación T
6-Azidometil-piridin-2-ilamina
La 2-(N'-Pivaloil)amino-6-azidometilpiridina (680 mg, 2,91 mmoles) se disolvió en MeOH (20 ml) y se añadió KOH (3,4 g, 60,6 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo en N_{2} durante 2 horas. Después de enfriar a RT, el pH se ajustó a 7 seguido de la eliminación del disolvente. El residuo se repartió entre H_{2}O y CHCl_{3} y la capa acuosa se extrajo más con CHCl_{3}. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. EM m/z: 150,3 (M+H). Calculado para C_{6}H_{7}N_{5}: 149,5.
Las siguientes aminas fueron preparadas a partir de los compuestos bromados correspondientes (preparados mediante las preparaciones R-S y AA) de una manera similar a la descrita en la Preparación T:
1]
3-(2-Metilimidazol-1-ilmetil)fenilamina: EM m/z: 189,3 (M+H). Calculado para C_{10}H_{12}N_{4} - 188,23.
2]
2-Amino-6-[4-(dimetilamino)metil]fenoximetil-piridina: EM m/z: 258 (M+H).
3]
2-Amino-6-[1-(N-t-butoxicarbonil)amino]-etoximetil-piridina. EM m/z: 268 (M+H).
4]
2-Amino-6-[4-(metilfenil)oximetil]piridina. EM m/z: 215 (M+H).
5]
2-Amino-6-[1-(N-t-butoxicarbonil)amino]etoximetil-piridina. EM m/z: 267 (M+H).
6]
2-Amino-5-[1-morfolinilmetil]piridina. EM m/z: 194 (M+H).
7]
5-Metoximetil-piridin-2-ilamina.
Preparación U
1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxilato de metilo
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (1,0 ml) a una solución de ácido 1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-pirrolidino-2-carboxílico (620 mg, 2,80 mmoles) en MeOH (15 ml) y la mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 10 horas. Después de enfriar a RT, la mezcla se sofocó con una solución de Na_{2}CO_{3} 2 M saturada y se concentró a vacío. Se añadió CHCl_{3} (15 ml) y la solución se lavó con una solución 1,0 N de NaOH (15 ml). Las capas orgánicas se recogieron y la capa acuosa se extrajo con CHCl_{3}/IpOH (3/1, 3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95/5) para dar un aceite de color amarillo claro. EM m/z: 236,1 (M+H). Calculado para C_{12}H_{17}N_{3}O_{2} -
235,28.
Preparación V
3-Metil-2-(ftalimidil)piridina
Se disolvió 2-amino-3-picolina (1,00 ml, 8,62 mmoles) en DMF (30 ml) a 23ºC, y se trató con carboetoxiftalimida sólida (1,98 g, 8,64 mmoles), seguido de TEA (1,44 ml, 10,3 mmoles). La solución resultante se agitó a 23ºC durante 15 horas. Al cabo de 15 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml), y se lavó con NaCl saturado (1 x 50 ml), H_{2}O (1 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío hasta un sólido de color amarillo. La purificación sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos al 50%) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Preparación W
3-(Dibromometil)-2-(ftalimidil)piridina
Se disolvió 3-metil-2-(ftalimidil)piridina (360 mg, 1,51 mmoles) en CCl_{4} (5 ml), y se trató con NBS(267 mg, 1,50 mmoles), seguido de 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN) (46,9 mg, 0,29 mmoles). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 2 h, se trató de nuevo con AIBN (55,4 mg, 0,34 mmoles), y se calentó a reflujo durante 12 horas adicionales. Al cabo de 12 h, se añadió de nuevo AIBN (96,7 g, 0,59 mmoles) y continuó el reflujo. Al cabo de 2 h, se añadió más AIBN (59,6 mg, 0,36 mmoles), y continuó el reflujo. Al cabo de 2 horas, se añadió NBS adicional (253 mg, 1,42 mmoles) y la mezcla se trató con AIBN adicional (49,6 mg, 0,30 mmoles), y se calentó a reflujo durante 12 horas adicionales. La mezcla se enfrió a RT, se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con NaCl saturado (1 x 50 ml), después se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El sólido de color blanco resultante se purificó sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos del 0 al 40%) para proporcionar el compuesto del título. EM m/z: 397 (M+H).
Preparación X
2-(ftalimidil)-3-(1-piperidinilmetil)-piridina
Se disolvió 3-(dibromometil)-2-(ftalimidil)piridina (185 mg, 0,47 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se trató con piperidina (0,460 ml, 2,80 mmoles) gota a gota. La solución de color amarillo resultante se agitó a 23ºC durante 2 horas, después se trató con NaBH(OAc)_{3} (393 mg, 1,86 mmoles) en una porción, y se continuó agitando durante 14 horas. Después de agitar durante 14 horas a 232ºC, la mezcla se trató con K_{2}CO_{3} 2 M (6 ml), y se agitó durante 1 hora. Al cabo de 1 hora, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con H_{2}O (1 x 50 ml), y NaCl saturado (1 x 50 ml). La fase orgánica se secó después (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un residuo de color amarillo. La sustancia bruta se utilizó en las transformaciones posteriores sin purificación adicional. EM m/z: 323 (M+H).
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Preparación Y
2-Amino-3-(1-piperidinilmetil)-piridina
Se disolvió 2-(ftalimidil)-3-(1-piperidinil)-piridina (196 mg, 0,609 mmoles) en EtOH (95%, 2 ml) a 23ºC, y se trató con monohidrato de hidrazina (0,0320 ml, 0,670 mmoles) gota a gota. La mezcla resultante se templó a reflujo y se agitó durante 3 horas a reflujo. La solución se trató con monohidrato de hidrazina adicional (0,150 ml, 3,050 mmoles), y continuó el reflujo. Al cabo de 14 horas a reflujo, la mezcla se enfrió a RT, y se concentró utilizando un evaporador rotatorio hasta una pasta de color blanco. La pasta de color blanco resultante se disolvió en CHCl_{3}:IpOH (3:1, 75 ml), y se lavó con NaHCO_{3} (3 x 50 ml), y H_{2}O (1 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 192 (M+H).
Preparación Z
N-pivaloil-2-amino-5-(bromometil)piridina
Se disolvió N-pivaloil-2-amino-5-metilpiridina (5,12 g, 26,6 mmoles) en CCl_{4} (75 ml) a 23ºC, y se trató con NBS (9,69 g, 54,4 mmoles), seguido de 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN) (937 mg, 5,71 mmoles) agitando. La suspensión bifásica de color naranja resultante se templó después a reflujo durante 4 horas. Al cabo de 4 h a reflujo, la mezcla de color óxido se enfrió a RT, se filtró a través de un lecho de Celite®, y se concentró a vacío hasta un residuo de color rojo. La purificación sobre gel de sílice (gradiente, EtOAc/hexanos del 0 a 25%) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 272 (M+H).
Preparación AA
N-Pivaloil-2-amino-5-[2-(N-t-butoxicarbonil)amino]etoximetilpiridina
Se disolvió N-pivaloil-2-amino-5-bromometilpiridina (484 mg, 1,78 mmoles) en THF (6 ml) a 23ºC, y se trató con 2-(N-t-butoxicarbonil)aminoetanol (0,551 ml, 3,56 mmoles), seguido de NaH (suspensión al 60% en aceite mineral, 221 mg, 5,52 mmoles) agitando. La mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 14 horas, después se trató con NaH adicional (75,6 mg, 1,89 mmoles) así como con DMSO (1 ml), y se agitó durante 5 horas adicionales a 23ºC. Al cabo de 5 h a 23ºC, la solución se templó a 55ºC durante 3 horas, y después se enfrió a RT. La mezcla se trató con NaHCO_{3} saturado (10 ml), se diluyó con EtOAc (50 ml), y se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 50 ml). la mezcla se secó sobre MgSO_{4} y se purificó sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. EM m/z: 352 (M+H).
Las siguientes aminas fueron preparadas a partir de la bromometilpiridina correspondiente de una manera similar a la descrita en el Procedimiento General AA:
1]
2,2-Dimetil-N-[6-(N-(t-butoxicarbonil)-amino-1-etoximetil)piridin-2-il]propionamida. EM m/z: 352 (M+H).
2]
N-Pivaloil-2-amino-6-[(4-metilfenil)-oximetil]-piridina. EM m/z: 299 (M+H).
3]
N-Pivaloil-2-amino-5-[(4-metilfenil)-oximetil]-piridina. EM m/z: 299 (M+H).
Preparación AB
N-Pivaloil-2-amino-5-[1-morfolinilmetil]piridina
Se disolvió N-pivaloil-2-amino-5-bromometilpiridina (478 mg, 1,76 mmoles) en THF a 23ºC agitando y se trató con morfolina (0,770 ml, 8,81 mmoles) gota a gota. La mezcla de color pardo resultante se agitó a 23ºC durante 14 horas. Después de agitar durante 14 horas, la mezcla se trató con NaHCO_{3} saturado (2 ml) y se agitó durante 5 h adicionales a 23ºC. Al cabo de 5 h, la mezcla de color pardo se templó a 55ºC durante 3 horas, después se enfrió a RT y se diluyó con EtOAc (50 ml). La mezcla se lavó después con NaHCO_{3} saturado (2 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró hasta un residuo de color pardo que fue inmediatamente purifica sobre gel de sílice (MeOH/CHCl_{3} del 0 al 5%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. EM m/z: 278
(M+H).
Preparación AC
2-(Butiloxicarbonil)amino-6-metilpiridina
A un matraz Miller de 3 cuellos de 2 litros cargado con 2-amino-6-metilpicolina (15 g, 138,7 mmoles) y THF seco (1 litro) se añadió dicarbonato de di-t-butilo (33,3 g, 152,6 mmoles), después TEA (21,2 ml, 152,6 mmoles) a través de un embudo de adición a 0ºC. La mezcla de reacción se templó a RT y se añadió DMAP (1,7 g, 13,9 mmoles). Al cabo de 3,5 horas, se extrajo con EtOAc, se lavó con NH_{4}Cl, H_{2}O (3x), y salmuera (3x); se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para proporcionar la sustancia bruta en forma de un aceite turbio de color amarillo. La trituración con hexano formó un precipitado que se filtró y el producto filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Preparación AD
6-Bromometil-2-(butiloxicarbonil)amino-piridina
A una solución de N-Boc-2-amino-6-picolina (28,7 g, 138 mmoles) y OCl_{4} (500 ml) se añadió NBS (27,1 g, 151,8 mmoles) y AIBN (2,3 g, 13,8 mmoles) y se calentó a reflujo. Al cabo de 2 horas, se añadió 0,1 equivalentes de AIBN. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas, se filtró y se concentró a vacío para dar un aceite de color oscuro. Se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice (hexano al 100% a EtOAc/hexano al 5%) para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite de color amarillo. EM m/z: 288,0 (M+H).
Preparación AE
2-(Butiloxicarbonil)amino-6-cianometilpiridina
A una solución de N-Boc-2-amino-6-metilbromuropiridina (12 g, 41,8 mmoles) y EtOH (250 ml) se añadió NaCN (2 g, 41,8 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, después se enfrió a RT y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre sílice (hexano al 100% a EtOAc/hexano al 20%) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. EM m/z: 234,0 (M+H).
Preparación AF
2-Amino-6-cianometilpiridina
A una solución de N-Boc-2-amino-6-metilnitrilopiridina y CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió TFA (8 ml) y se agitó a RT. Al cabo de 3 horas, la mezcla se concentró a vacío, se diluyó con EtOAc y se añadió cuidadosamente NaHCO_{3} saturado. La mezcla se lavó con NaHCO_{3} saturado (2x) y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Preparación AG
6-Aminoetil-2-(butiloxicarbonil)amino-piridina
Una solución de N-Boc-2-amino-6-metilnitrilo-piridina (1 g, 4,3 mmoles) y EtOH (25 ml) se hidrogenó sobre Pd(OH)_{2}/C al 20% 2,72 atm. Al cabo de 18 horas, la mezcla se filtró a través de Celite® y se hizo eluir con EtOAc. El producto filtrado se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido espumoso de color blanco.
Preparación AH
2-Amino-6-(ftalimidil)etil-piridina
A una solución de N-Box-2-amino-6-etilaminopiridina (1 g, 4,3 mmoles) y CHCl_{3} (25 ml) se añadió anhídrido ftálico (0,64 g, 4,3 mmoles). Se calentó a 70ºC durante 15 horas, después a RT durante 5 días. La mezcla se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar N-Boc-2-amino-6-etilftalimidilpiridina bruta, que fue utilizada sin purificación adicional. A una solución de la N-Boc-2-amino-6-etilftalimidilpiridina bruta (1,6 g, 4,3 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadieron 10 ml de TFA y la mezcla se agitó a RT. Al cabo de 30 min, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se diluyó con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 90% y se trató con NaHCO_{3} sólido, se agitó durante 15 minutos y se filtró. El producto filtrado se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z: 268,2 (M+H).
Preparación AI
2-[(6-Bromopiridin-2-il)metilamino]-propan-1-ol
A una solución de (6-bromo-2-piridil)formaldehído (0,52 g, 2,8 mmoles) en tolueno (14 ml) se añadió DL-2-amino-1-propanol (0,67 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo con una trampa Dean-Stark durante 3 horas en N_{2} hasta que se formó la completa formación de la imina. La mezcla se llevó a la temperatura ambiente seguido de la adición de una solución de NaBH(OAc)_{3} (2,0 g, 9,8 mmoles) en AcOH (6 ml). La mezcla resultante se agitó a RT y en N_{2} durante 56 horas. La mezcla se neutralizó (pH 7,0) con una solución saturada de NaHCO_{3} (ac) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). La capa acuosa se concentró mediante evaporación rotatoria y el residuo obtenido se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. EM-IE m/z 245 (M+H).
\newpage
Preparación AJ
(t-Butoxi)-N-[(6-bromo(2-piridil)metil]-N-(2-hidroxi-isopropil)carboxamida
A una solución agitada de 2-[(6-bromo-2-piridil)-metil]aminopropan-1-ol (0,55 g, 2,2 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (11 ml) se añadió dicarbonato de di-t-butilo (0,51 g, 2,42 mmoles). La mezcla resultante se agitó a RT y en N_{2} durante 15 horas. La mezcla se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 2:1, MeOH/CH_{2}Cl_{2} 5/95 y, MeOH/CH_{2}Cl_{2} 10/90) como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color blanquecino. EM-IE m/z 345 (M+H).
Preparación AK
(t-Butoxi-N-[(6-bromo(2-piridil))metil]-N-(1-metil-2-oxoetil)carboxamida
A un matraz seco se añadió cloruro de oxalilo (72 \mul) seguido de la adición de CH_{2}Cl_{2} seco (2 ml). La solución incolora resultante se llevó a -63ºC (hielo seco/CHCl_{3}) y se añadió lentamente gota a gota una solución de DMSO (80 \mul) en 0,5 ml de CH_{2}Cl_{2} seco. Se añadió lentamente gota a gota una solución de (t-butoxi)-N-[(6-bromo(2-piridil)metil]-N-(2-hidroxiisopropil)-carboxamida (0,19 g, 0,55 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (2 ml). La mezcla resultante se mantuvo a -63ºC y se agitó durante 30 minutos, seguido de la adición lenta de una solución de TEA (0,31 ml) en CH_{2}Cl_{2} seco (1 ml). La mezcla se agitó a -63ºC hasta que se consumió toda la sustancia de partida (verificado mediante EM). La mezcla se llevó a -20ºC, se sofocó con una solución saturada de NH_{4}Cl (ac) y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título en forma de un semisólido de color amarillo claro. EM-IE m/z 343 (M+H).
Preparación AL
N-[2-(dietilamino)-isopropil](t-butoxi)-N-[(6-bromo(2-piridil)metil]-carboxamida
A una solución agitada de (t-butoxi-N-[(6-bromo(2-piridil))metil]-N-(1-metil-2-oxoetil)carboxamida (0,15 g, 0,44 mmoles) en tolueno (3 ml) se añadió DEA (0,2 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo en una trampa Dean-Stark en N_{2} durante 3 horas. La mezcla se llevó a RT seguido de la adición de una solución de NaBH(OAc)_{3} (0,33 g, 1,54 mmoles) en AcOH (6 ml). La solución de color amarillo se agitó a la temperatura ambiente y en N_{2} durante 15 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (ac) (50 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró mediante evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo/amarillo. EM-IE m/z 400 (M+H).
Preparación AM
N-[2-(dietilamino)isopropil](t-butoxi)-N-[(6-amino(2-piridil))metil]-carboxamida
A una solución agitada de N-[2-(dietilamino)-isopropil](t-butoxi)-N-[(6-bromo(2-piridil)metil]-carboxamida (80 mg, 0,2 mmoles) en IpOH (4 ml) en un tubo sellado, se añadió NH_{4}OH (28-30%, 6 ml) seguido de un exceso de Cu. La solución resultante se calentó a presión a 90ºC durante 24 h. La mezcla se llevó a RT, se diluyó con H_{2}O (20 ml) y se extrajo con CHCl_{3} (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. EM-IE m/z 337 (M+H).
Preparación AN
2-[(6-bromo-2-piridilmetil)amino]-3-metil-butirato de metilo
A una solución agitada de hidrocloruro de éster metílico de L-valina (0,54 g, 3,24 mmoles) en tolueno seco (15 ml) a 80ºC se añadió DIEA (2,0 ml, 11 mmoles) seguido de (6-bromo-2-piridil)formaldehído (0,50 g, 2,70 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 3 horas. La reacción se llevó a RT y se añadió una solución de NaBH(OAc)_{3}
(1,4 g, 6,75 mmoles) en AcOh glacial (4 ml). La mezcla resultante se agitó durante 15 horas y se concentró mediante evaporación rotatoria. El aceite de color amarillo resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (ac) (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante cromatografía instantánea (hexano/EtOAc 2:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. EM-IE m/z 301 (M+H).
Preparación AO
2-[(6-Bromo-2-piridilmetil)amino]-3-metil-butanol
A una solución agitada de (t-butoxi)-N-[(6-bromo(2-piridil))metil]-N-[2-oxometóxido-1-(metiletil)-etil]carboxamida (0,47 g, 1,57 mmoles) en tolueno seco (25 ml) a -78ºC se añadió gota a gota una solución 1,0 M de hidruro de diisobutilaluminio en hexano (4,7 ml). La solución de color pardo resultante se agitó a -78ºC durante 3 horas, se llevó a RT y se agitó hasta que se consumió la (t-butoxi)-N-[(6-bromo(2-piridil))metil]-N-[2-oxometóxido-1-(metiletil)-etil]carboxamida. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó sobre gel de sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 10:90) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. EM-IE m/z 273 (M+H).
Preparación AP
(6-Bromopiridin-2-ilmetil)-(1-hidroximetil-2-metil-propil)-carbamato de t-butilo
A una solución agitada de 2-[(6-bromo-2-piridilmetil)amino]-3-metil-butanol (0,30 g, 1,10 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió dicarbonato de di-t-butilo (0,26 g, 1,21 mmoles). La solución resultante se agitó durante 15 horas, se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó sobre gel de sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 5:95 y MeOH/CH_{2}Cl_{2} 10:90) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. EM-IE m/z 373 (M+H).
Preparación AQ
(6-Bromopiridin-2-ilmetil)-(1-formil-2-metil-propil)-carbamato de t-butilo
A un matraz secado a la llama se añadió cloruro de oxalilo (70 \mul) seguido de la adición de CH_{2}Cl_{2} seco (2 ml). La solución incolora resultante se llevó a -63ºC (hielo seco(CHCl_{3}) y se añadió lentamente gota a gota una solución de DMSO (70 \mul) en 0,5 ml de CH_{2}Cl_{2} seco. Se añadió lentamente gota a gota (t-butoxi)-N-[(6-bromo(2-piridil))metil]-N-[2-hidroxi-1-(metiletil)etil]-carboxamida (0,19 g, 0,51 mmoles), previamente disuelta en CH_{2}Cl_{2} seco (2 ml). La mezcla resultante se mantuvo a -63ºC y se agitó durante 30 minutos seguido de la adición lenta de una solución de TEA (0,3 ml) en CH_{2}Cl_{2} seco (1 ml). La mezcla se agitó a -63ºC hasta que se consumió toda la sustancia de partida (verificado mediante EM) (1,5 h). La mezcla se llevó a -20ºC, se sofocó con una solución saturada de NH_{4}Cl (15 ml) y se diluyó con EtOAc (35 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria sin purificación adicional para proporcionar el compuesto del título en forma de un semisólido de color amarillo. EM-IE m/z 371 (M+H).
Preparación AR
(6-Bromopiridin-2-ilmetil)-(1-dietilaminometil-2-metil-propil)-carbamato de t-butilo
A una solución agitada de (t-butoxi)-N-[(6-bromo(2-piridil))metil]-N-[1-(metiletil)-2-oxoetil]carboxamida (0,17 g, 0,46 mmoles) en tolueno (5 ml) se añadió DEA (0,14 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo en una trampa Dean-Stark en N_{2} durante 3 horas. La mezcla se llevó a RT seguido de la adición de una solución de NaBH(OAc)_{3} (0,34 g, 1,61 mmoles) en AcOH glacial (6 ml). La solución de color amarillo se agitó a RT y en N_{2} durante 15 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (ac) (15 ml). La capa acuosa se separó y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y, se concentraron mediante evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. EM-IE m/z 428 (M+H).
Preparación AS
(6-aminopiridin-2-ilmetil)-(1-dietilaminometil-2-metil-propil)carbamato de t-butilo
A una solución agitada de N-{1-[(dietilamino)-metil]-2-metilpropil}(t-butoxi)-N-[(6-bromo(2-piridil))metil]carboxamida (5 mg, 0,012 mmoles) en IpOH (5 ml) en un tubo sellado, se añadió NH_{4}OH (6 ml al 28-30%) seguido de Cu en exceso. La solución resultante se calentó a presión a 90ºC durante 24 horas. La mezcla se llevó a RT, se diluyó con H_{2}O (10 ml) y se extrajo con CHCl_{3} (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color verde. No se requirió purificación. EM-IE m/z 365 (M+H).
Preparación AT
2-Bromo-6-(piperidin-1-ilmetil)piridina
A una solución agitada de 6-bromo-2-piridincarboxaldehído (5,05 g, 27 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (200 ml) a RT, en N_{2}, se añadió piperidina (2,95 ml, 29 mmoles), seguido de NaBH(OAc)_{3} (11,51 g, 54 mmoles) y AcOH (6,2 ml, 108 mmoles) 30 minutos más tarde. Al cabo de 20 horas, se añadió una solución 2 M de Na_{2}CO_{3} (ac) (20 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos adicionales, se lavó sucesivamente con una solución saturada de NaHCO_{3} (ac) hasta que el pH de la capa acuosa alcanzó 7 (2 x 100 ml), H_{2}O (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Este fue utilizado en bruto en la siguiente etapa. EM m/z: 255 (M+H), 257 (M+3).
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Preparación AU
2-Amino-6-(piperidin-1-ilmetil)piridina
A una solución de 2-bromo-6-(piperidilmetil)piridina (5,21 g, 20 mmoles) en propan-2-ol (30 ml) en un tubo sellado a RT se añadieron una cantidad catalítica de Cu (100 mg) y NH_{4}OH al 28-30% (35 ml). La suspensión agitada se calentó a 95ºC durante 40 horas. Después de enfriar a RT, la mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 80 ml). Las capas orgánicas se combinaron, después se lavaron con H_{2}O (50 ml) seguido de salmuera (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (en forma de un aceite de color amarillo. Este se utilizó en bruto. EM m/z: 193 (M+H)+.
Preparación AV
2-(4-aminosulfonilfenil)tiazol-4-carboxilato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, secado en un horno, se colocaron 4-cianobencenosulfonamida (4,1 g, 22,50 mmoles), TEA (5 ml) en piridina (40 ml). Se hizo burbujear H_{2}S a través de esta mezcla durante 1 hora a RT. La reacción se diluyó con EtOAc (125 ml) y H_{2}O (50 ml). Las fases se separaron, y la capa orgánica se lavó con H_{2}O (4 x 25 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío para proporcionar la tiobenzamida bruta en forma de un sólido oleoso; EM m/z: 217 (M+H). En un matraz de fondo redondo de 100 ml, secado en un horno, se colocaron la tiobenzamida bruta, bromopiruvato de etilo (3,0 ml, 23,66 mmoles) en EtOH (40 ml). La reacción se calentó a 75ºC durante 12 h, después se enfrió a RT. La mezcla se concentró a vacío para dar la sulfonamida bruta en forma de un sólido de color amarillo que se filtró, se lavó con H_{2}O (1 x 10 ml) y Et_{2}O (4 x 10 ml) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z: 313 (M+H).
Preparación AW
Ácido 2-(4-aminosulfonilfenil)tiazol-4-carboxílico
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, secado en un horno, se colocaron 2-(4-aminosulfonilfenil)tiazol-4-carboxilato de etilo (1300 mg, 4,2 mmoles), monohidrato de LiOH (350 mg, 8,3 mmoles) en MeOH (40 ml) y H_{2}O (4 ml). La solución se calentó a 75ºC durante 3 horas, se enfrió a RT, y se concentró. El sólido de color amarillo resultante se disolvió en H_{2}O (10 ml), se extrajo con EtOAc (1 x 15 ml). La capa acuosa se aciduló con HCl acuoso 2 N (4,15 ml). El precipitado se filtró, y se lavó con H_{2}O (10 ml) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 285 (M+H).
Preparación AX
Ácido 2-(4-(4-morfolinil)sulfonilfenil)-tiazol-4-carboxílico
De una manera similar a la descrita para la preparación del ácido 2-(4-aminosulfonilfenil)tiazol-4-carboxílico, 460 mg de 4-(morfolinosulfonil)benzonitrilo fueron tratados con H_{2}S, bromopiruvato de etilo, y LiOH sucesivamente para dar el compuesto del título. EM m/z: 355 (M+H).
Preparación AY
Ácido 2-(4-Boc-aminofenil)-tiazol-4-carboxílico
De una manera similar a la descrita para la preparación del ácido 2-(4-aminosulfonilfenil)tiazol-4-carboxílico, 4-[(1,1-dietiletoxi)carbonil]amino-benzonitrilo fue tratado con H_{2}S, bromopiruvato de etilo, y LiOH sucesivamente para dar el compuesto del título. EM m/z: 321 (M+H).
Preparación AZ
2-(fenoxi)tiazol-4-carboxilato de etilo
Una mezcla del bromotiazol (1,03 g, 4,36 mmoles) y fenol (10,0 g, 106 mmoles) se agitó a 180ºC durante 1 hora, se enfrió a RT, se diluyó con 100 ml de EtOAc, se lavó con NaOH 1 N (40 x 3), H_{2}O, y salmuera, después se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío para producir un residuo de color amarillo. La purificación sobre gel de sílice (gradiente, EtOAc/hexanos del 5% al 10%) proporcionó el compuesto del título. EM m/z: 250 (M+H)+^{+}.
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Preparación BA
2-(Fenoxi)tiazol-4-ilcarbonilazida
Se añadió TEA (0,17 ml, 1,20 mmoles) a una solución del ácido tiazolcarboxílico (0,13 g, 0,59 mmoles) en 10 ml de THF a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 20 minutos después de lo cual se añadió cloroformiato de etilo (0,065 ml, 0,65 moles). Después de agitar la mezcla durante 30 min, se añadió una solución de NaN_{3} (0,043 g, 0,65 mmoles) en 3 ml de H_{2}O, la reacción se agitó durante 30 minutos, después se templó a RT, se diluyó con 25 ml de H_{2}O, y se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y la eliminación de los disolventes a vacío produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color parduzco claro. EM m/z: 247 (M+H).
Preparación BB
6-Cloro-tionicotinamida
A una solución de la 4-cloronicotinamida (5 g, 31,9 mmoles) y THF seco (200 ml) se añadieron P_{2}S_{5} (15,6 g, 35,1 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (3,7 g, 35,1 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a RT y se separó mediante filtración un sólido de color amarillo. El producto filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó con H_{2}O y salmuera; se secó (MgSO_{4}), después se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z: 173,0 (M+H).
Preparación BC
2-(6-Cloro-3-piridil)tiazolo-4-carboxilato de etilo
A una mezcla de la 4-cloro-tionicotinamida (5,5 g, 31,9 mmoles) y EtOH (300 ml) se añadió piruvato de bromoetilo (4,4 ml, 35,1 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas, se enfrió y se concentró a vacío para proporcionar un sólido de color amarillo/aceite de color naranja. El aceite se diluyó con EtOAc y se separó mediante filtración un sólido de color amarillo. El producto filtrado se filtró a través de Celite® y se concentró a vacío para dar un aceite de color amarillo oscuro. El aceite se diluyó con MeOH/CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de un lecho de gel de sílice (150 ml). La elución con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2% (500 ml), seguido de concentración a vacío proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color amarillo. EM m/z: 269,1 (M+H).
Preparación BD
Ácido 2-(6-metoxi-3-piridil)tiazolo-4-carboxílico
A una solución del 2-(6-cloro-3-piridil)tiazolo-4-carboxilato de etilo (0,61 g, 2,3 mmoles) y MeOH (50 ml) se añadió NaOMe sólido (135 mg, 2,5 mmoles) y se agitó a RT. Al cabo de 3 horas el éster etílico fue transesterificado al éster metílico. Se añadió NaOMe (1 eq., 135 mg) y la mezcla se calentó a reflujo. Al cabo de 15 horas, el éster fue hidrolizado al ácido 2-(6-cloro-3-piridil)tiazolocarboxílico. Se añadió NaOMe (2 eq) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se aciduló a pH 5 con HCl concentrado, se extrajo con EtOAc, se lavó con H_{2}O y salmuera; se secó con (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar el ácido carboxílico deseado en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z: 237,1 (M+H).
Preparación BE
2-(2-Cloropiridin-4-il)tiazol-4-carbonilazida
Una mezcla de ácido 2-(6-metoxi-3-piridil)tiazol-4-carboxílico (0,6 g, 2,5 mmoles) y THF seco (20 ml) se enfrió a 0ºC agitando. Se añadió TEA (=,7 ml, 5,0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Se añadió cloroformiato de etilo (0,24 ml, 2,5 mmoles) y la solución se agitó durante 30 minutos. Se añadió una solución de NaN_{3} (174 mg, 2,7 mmoles) en 3 ml de H_{2}O y la mezcla de reacción se templó a RT. Al cabo de 30 minutos, se añadieron 10 ml de H_{2}O y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa. EM m/z: 266,0 (M+H)+.
Preparación BF
2-(3-Metoxifenil)-tiazolo-4-carboxilato de etilo
Una suspensión de ácido 3-metoxifenilborónico (0,25 g, 1,65 mmoles), 2-bromotiazolo-4-carboxilato de etilo (0,33 g, 1,4 mmoles), PdCl_{2}(dppf)_{2} (0,11 g) y Na_{2}CO_{3} (ac) 2 M (2 ml) en DME (10 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió a RT, se filtró, se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó sobre gel de sílice(hexanos/EtOAc 6:1 y hexanos/EtOAc 4:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro. EM-IE m/z 264 (M+H).
Preparación BG
Ácido 2-(3-metoxifenil)tiazolo-4-carboxílico
A una solución agitada de 2-(3-metoxifenil)-tiazolo-4-carboxilato de etilo (0,23 g, 0,87 mmoles) en EtOH (10 ml) se añadió NaOH (ac) 1 N (5 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo hasta que se consumió la sustancia de partida (2 h). La mezcla se enfrió a RT, se aciduló con HCl (ac) 1 N y se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. EM-IE m/z 236 (M+H).
Preparación BH
2-(2-Metoxifenil)-tiazolo-4-carboxilato de etilo
Una suspensión de ácido 2-metoxifenilborónico (0,25 g, 1,65 mmoles), 2-bromotiazol-4-carboxilato de etilo (0,33 g, 1,4 mmoles), PdCl_{2}(dppf)_{2} (0,11 g, 0,14 mmoles y Na_{2}CO_{3} (ac) 2 M (2 ml) en DME (10 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas, se enfrió a RT, se filtró, se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 6:1 y hexanos/EtOAc 4:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro. EM-IE m/z 264 (M+H).
Preparación BI
Ácido 2-(2-metoxifenil)tiazolo-4-carboxílico
A una solución agitada de 2-(2-metoxifenil)-tiazolo-4-carboxilato de etilo (0,27 g, 1,03 mmoles) en EtOH (10 ml) se añadió NaOH (ac) 1 N (5 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a RT, se aciduló con HCl (ac) 1 N y se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. EM-IE m/z 236 (M+H).
Preparación BJ
Ácido 2-[(4-Metoxifenoxi)metil]tiazolo-4-carboxílico
A una solución agitada de 2-(4-metoxifenoxi)metil]-tiazolo-4-carboxilato de etilo (0,10 g, 0,34 mmoles) en EtOH (5 ml) se añadió NaOH 1 N (2 ml) y se calentó a reflujo hasta que se consumió la sustancia de partida (2 h). La mezcla se llevó a RT, se aciduló con HCl 1 N (pH 4,0) y se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo obtenido se repartió entre EtOAc (50 ml) y H_{2}O (30 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró mediante evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM-IE m/z 266 (M+H).
Preparación BK
2-Aminotiazolo-4-carboxilato de etilo
A una suspensión agitada de tiourea (23,03 g, 0,30 moles) en EtOH (320 ml) a RT, en N_{2}, se añadió gota a gota bromopiruvato de etilo (59,0 g, 0,30 mmoles). La solución se calentó después a 45ºC durante 12 horas. Después de enfriar a RT el matraz de reacción se colocó en el refrigerador durante la noche. El sólido resultante se filtró, se lavó con EtOH frío (3 x 50 ml) depuse se secó al aire para producir el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color amarillo. EM m/z: 173 (M+H).
Preparación BL
Ácido 2-bromotiazolo-4-carboxílico
A una suspensión bien agitada de hidrobromuro de 2-aminotiazolo-4-carboxilato de etilo (29,99 g, 0,17 moles) en HBr (ac) al 16% (400 ml) a 0ºC, se añadió gota a gota una solución de NaNO_{2} (12,49 g, 0,18 moles) en H_{2}O (22 ml). La mezcla se mantuvo a 0ºC durante 35 minutos adicionales, después se añadieron CuBr (28,23 g, 0,20 moles) y un volumen adicional de HBr (ac) al 16% (150 ml). Se retiró el baño de hielo y la suspensión se calentó a 70ºC durante 1 hora. La mezcla se filtró en caliente. El producto filtrado se saturó con NaCl, después se extrajo con EtOAc (2 x 400 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El aceite de color pardo/residuo sólido fue utilizado directamente en la siguiente etapa. Una solución del residuo de color pardo en EtOH (100 ml) y NaOH (ac) 1 M (367 ml, 0,36 mmoles) se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró, después se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa acuosa se separó y se concentró a presión reducida para eliminar el EtOH restante. La solución acuosa se aciduló a pH con HCl (ac) 2 N. El sólido se separó mediante filtración y se secó al aire para producir el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color beige. EM m/z: 208 (M+H) 210 (M+3).
Preparación BM
2-(2,6-Dicloro-4-piridil)tiazolo-4-carboxilato de etilo
Se disolvió 2,6-dicloropiridin-4-tiocarboxamida (1,0 g, 4,83 g) en 1,4-dioxano seco seguido de la adición de bromopiruvato de etilo (0,9 ml, 7,24 mmoles) y piridina (0,4 ml, 4,83 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo en N_{2} durante 5 horas. Después de enfriar a RT, se eliminó el disolvente. El residuo se extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para dar un sólido de color parduzco. Este producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con hexano:acetona (90:10) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z 303 (M+H). Calculado para C_{11}H_{8}Cl_{2}N_{2}O_{2}S -
303,16.
Preparación BN
Ácido 2-(2,6-dicloro-4-piridil)tiazolo-4-carboxílico
Se disolvió 2-(2,6-dicloropiridin-4-il)-etiltiazolo-4-carboxilato de etilo (500 mg, 1,65 mmoles) en MeOH (10 ml) seguido de la adición de NaOH 1 N (2,5 ml, 2,47 mmoles). La mezcla resultante se agitó a RT durante 4 horas. El pH se ajustó a 5 utilizando HCl. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La capa acuosa se extrajo más con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar un sólido de color blanco. EM m/z: 275,1 (M+H). Calculado para C_{9}H_{4}Cl_{2}N_{2}O_{2}S - 275,11.
Preparación BO
6-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-3-piridil]tiazolo-4-carboxilato de etilo
Se calentaron a reflujo 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridino-3-tiocarboxamida (800 mg, 3,4 mmoles), bromopiruvato de etilo (0,9 ml, 6,8 mmoles) y piridina (0,3 ml, 3,4 mmoles) en 1,4-dioxano seco (20 ml) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 333,1 (M+H). Calculado para C_{13}H_{11}F_{3}N_{2}O_{3}S - 332,3.
Preparación BP
Ácido 6-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridil]tiazolo-4-carboxílico
Se disolvieron 6-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridil]tiazolo-4-carboxilato de etilo (750 mg, 2,25 mmoles) y NaOH 1 N (3,4 ml, 3,4 mmoles) en MeOH (10 ml) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 305,1 (M+H). Calculado para C_{11}H_{7}F_{3}N_{2}O_{3}S - 304,25.
Preparación BQ
Ácido 2-(fenoxi)tiazolo-4-carboxílico
Una mezcla de 2-fenoxitiazol-4-carboxilato de etilo (0,17 g, 0,68 mmoles) y monohidrato de LiOH (0,14 g, 3,40 mmoles) en 2 ml de MeOH, 2 ml de H_{2}O, y 2 ml de THF se agitó a RT durante la noche, los disolventes se eliminaron a vacío y el residuo se diluyo con agua. La mezcla acuosa se aciduló con HCl (ac) 1 N a pH = 1-2, después se extrajo con EtOAc, las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, la eliminación de los disolventes a vacío produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM-IE = 222,4 (M+H)+. Calculado para C_{10}H_{7}NO_{3}S: 221,01.
Preparación BR
3-(3-Nitrofenil)piridina
A 1-yodo-3-nitrobenceno (1,0 g, 4,01 mmoles) en DME seco (20 ml) se añadió ácido piridino-3-borónico (641 mg, 5,22 mmoles), PdCl_{2}dppf (327 mg, 0,40 mmoles), y Na_{2}CO_{3} 2 M (3,0 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo en N_{2} durante 15 horas. El disolvente se separó del sólido inorgánico mediante filtración. El disolvente se eliminó y el residuo se extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se eliminó para dar un sólido de color pardo oscuro que fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con una mezcla de hexano:acetona (80:20) produjo el compuesto final en forma de un sólido de color tostado. EM m/z: 201,3 (M+H). Calculado para C_{11}H_{8}N_{2}O_{2} - 200,23.
\newpage
Preparación BS
3-(3-Aminofenil)piridina
A una solución prehidrogenada de Pd(OH)_{2} (298 mg, 2,12 mmoles) en EtOH (10 ml) se añadió 3-(3-piridil-1-il)-1-nitrobenceno (440 mg, 2,12 mmoles) en EtOH (10 ml). La mezcla resultante se agitó a RT en H_{2} durante 2 horas. El disolvente se separó del Pd(OH)_{2} mediante filtración a través de Celite®. El disolvente se eliminó después para dar el compuesto final en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 171,3 (M+H). Calculado para C_{11}H_{10}N_{2} - 170,22.
Ejemplo 1
20
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-piridinilurea
A una solución de 2-(4-piridinil)-4-tiazolil-carbonilazida (60 mg, 0,260 mmoles) en 10 ml de tolueno se añadió 2-aminopiridina (35 mg, 0,372 mmoles). La mezcla se calentó a 95ºC durante 18 horas, después se enfrió a RT y se filtró. El precipitado se lavó con tolueno (3 ml) y se secó a alto vacío para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z: 298,5 (M+H). Calculado para C_{14}H_{11}N_{5}OS - 297,341.
Ejemplo de Referencia 1
21
N,N'-bis[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]urea
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, se calentó 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (130 mg, 0,562 mmoles) en tolueno (10 ml) conteniendo 4 gotas de H_{2}O para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 381,5 (M+H). Calculado para C_{17}H_{12}N_{6}OS_{2} - 380,453.
Ejemplo 2
22
N-[2-(3-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-piridinilurea
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, la 2-(3-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (48 mg, 0,208 mmoles) y 2-aminopiridina (24 mg, 0,255 mmoles) fueron calentadas en tolueno (10 ml) para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 298,4 (M+H). Calculado para C_{14}H_{11}N_{5}OS - 297,341.
Ejemplo 3
23
N-[2-(2-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-piridinilurea
La 2-(2-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0,87 mmoles) y 2-aminopiridina (318 mg, 2,6 mmoles) fueron calentadas en tolueno (10 ml) a 100ºC durante 14 horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 ml) seguido de Et_{2}O (2 x 10 ml) y EtOAc frío (3 x 5 ml). El sólido se recristalizó en EtOAc para proporcionar el producto en forma de un sólido blanquecino: p.f. 233-235ºC. EM m/z: 298 (M+H). Calculado para C_{14}H_{11}N_{5}OS - 297,341.
Ejemplo 4
24
N-[2-(2-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-metilpiridinil)urea
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, la 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (69 mg, 0,298 mmoles) y 2-amino-6-metilpiridina (101 mg, 0,934 mmoles) fueron calentadas en tolueno (10 ml) para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 312,5 (M+H). Calculado para C_{15}H_{13}N_{5}OS - 311,368.
Ejemplo 5 
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25
N-[2-(3-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-metilpiridinil)urea
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, la 2-(3-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (78 mg, 0,337 mmoles) y 2-amino-6-metilpiridina (101 mg, 0,934 mmoles) fueron calentadas en tolueno (10 ml) para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 312,2 (M+H). Calculado para C_{15}H_{13}N_{5}OS - 311,368.
Ejemplo 6 
\vskip1.000000\baselineskip
26
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-metilpiridinil)urea
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, la 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (72 mg, 0,311 mmoles) y 2-amino-5-metilpiridina (106 mg, 0,981 mmoles) fueron calentadas en tolueno (10 ml) para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 312,5 (M+H). Calculado para C_{15}H_{13}N_{5}OS - 311,368.
Ejemplo 7
27
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(3-metilpiridinil)urea
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, la 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (135 mg, 0,584 mmoles) y 2-amino-3-metilpiridina (200 mg, 1,98 mmoles) fueron calentadas en tolueno (10 ml) para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 312,4 (M+H). Calculado para C_{15}H_{13}N_{5}OS - 311,368.
Ejemplo 8
28
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-etilpiridinil)urea
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, la 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (75 mg, 0,324 mmoles) y 2-amino-6-etilpiridina (200 mg, 1,63 mmoles) fueron calentadas en tolueno (8 ml) para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 326,5 (M+H). Calculado para C_{16}H_{15}N_{5}OS - 325,395.
Ejemplo 9
29
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(4-etilpiridinil)urea
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, la 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (82 mg, 0,355 mmoles) y 2-amino-4-etilpiridina (106 mg, 0,867 mmoles) fueron calentadas en tolueno (10 ml) para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 326,5 (M+H). Calculado para C_{16}H_{15}N_{5}OS - 325,395.
Ejemplo 10
30
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-propilpiridinil)urea
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 1, la 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (89 mg, 0,385 mmoles) y 2-amino-6-(n-propil)piridina (171 mg, 1,25 mmoles) fueron calentadas en tolueno (10 ml) para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 339,4 (M+H). Calculado para C_{17}H_{17}N_{5}OS - 339,422.
Ejemplo 11
31
N-[2-(2-Etil-4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-propilpiridinil)urea
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 4, la 2-(4-(2-etil)-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (460 mg, 1,77 mmoles) y 2-amino-6-(n-propil)piridina (483 mg, 3,55 mmoles) fueron calentadas en tolueno (20 ml) a 100ºC durante 14 horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 ml) seguido de EtOAc:Et_{2}O (4:1) (4 x 20 ml) para dar el producto en forma de un sólido de color blanquecino. p.f. 204-206ºC. EM m/z: 368 (M+H). Calculado para C_{19}H_{21}N_{5}OS - 367,476.
Ejemplo 12 
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32
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(5-trifluorometilpiridinil)urea
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, la 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (40 mg, 0,173 mmoles) y 2-amino-5-triflurometilpiridina (165 mg, 1,02 mmoles) fueron calentadas en 10 ml de tolueno para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 366,3 (M+H). Calculado para C_{15}H_{10}N_{5}OS - 365,339.
Ejemplo 13 
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33
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N'',N''-dietilamino)piridinil]urea
Una mezcla de 2-(4-piridinil)-4-tiazolil-carbonilazida (100 mg, 0,43 mmoles) y 2-amino-6-(N,N-dietilamino)piridina (150 mg, 0,91 mmoles) en tolueno (3 ml) fue calentada a 70ºC durante 1 hora, y después a 80ºC durante 5 horas. Después de enfriar la mezcla a RT el disolvente se eliminó a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2} 1:10) para dar N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N'',N''-dietilamino)piridinil]urea. EM m/z: 369 (M+1). Calculado para C_{18}H_{20}N_{6}OS - 368,463.
Ejemplo 14 
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34
Hidrocloruro de N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N'',N''-dietilamino)piridinil]urea
La N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N'',N''-dietilamino)piridinil]urea (Ejemplo 25) se disolvió en 5 ml de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (1:1) y se añadió HCl (1 M) (8 ml) en una solución de Et_{2}O. Los disolventes se eliminaron a vacío para proporcionar la sal del título en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 15 
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35 
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N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(4-morfolinil)piridinil]urea
Una mezcla de 2-(4-piridinil)-4-tiazolil-carbonilazida (100 mg, 0,43 mmoles) y 2-amino-6-(4-morfolinil)piridina (150 mg, 0,84 mmoles) en tolueno (5 ml) fue calentada a 80ºC durante 5 horas. Después de enfriar la mezcla a RT el disolvente se eliminó a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2} 1:10) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 383 (M+1). Calculado para C_{18}H_{18}N_{6}O_{2}S - 382,446.
Ejemplo 16 
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36 
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N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(1-piperidinil)piridinil]urea
Una mezcla de 2-(4-piridinil)-4-tiazolil-carbonilazida (100 mg, 0,43 mmoles) y 2-amino-6-(1-piperidinil)piridina (100 mg, 0,56 mmoles) en tolueno (3 ml) fue calentada a 80ºC durante 4 horas. Después de enfriar a RT se añadió H_{2}O y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:20) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 381 (M+1). Calculado para C_{19}H_{20}N_{6}OS - 380,475.
Ejemplo 17 
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37 
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N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N'',N''-dietilaminometilamino)piridinil]urea
Una mezcla de 2-(4-piridinil)-4-tiazolil-carbonilazida (100 mg, 0,43 mmoles) y 2-amino-6-(N,N-dietilaminometil)piridina (150 mg, 0,84 mmoles) en tolueno (5 ml) fue calentada a 80ºC durante 5 horas. Después de enfriar la mezcla a RT el disolvente se eliminó a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2} 1:10) para dar la base. EM m/z: 383 (M+1). Calculado para C_{19}H_{12}N_{6}OS - 382,49.
Ejemplo 18
38
Hidrocloruro de N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N'',N''-dietilaminometilamino)piridinil]urea
La N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N'',N''-dietilaminometilamino)piridinil]urea (Ejemplo 29) se disolvió en 5 ml de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (1:1) y se añadió HCl 1 M (8 ml) en una solución de Et_{2}O. Los disolventes se eliminaron a vacío para proporcionar la sal del título en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 19
39
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(1-metil-4-piperazinil)piridinil]urea
Una mezcla de 2-(4-piridinil)-4-tiazolil-carbonilazida (100 mg, 0,43 mmoles) y 2-amino-6-(1-(4-metil)piperazinil)piridina (100 mg, 5,21 mmoles) en tolueno (5 ml) fue calentada a 80ºC durante 5 horas. Después de enfriar la mezcla a RT el disolvente se eliminó a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2} 1:10) para dar N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(1-metil-4-piperazinil)piridinil]urea. p.f. 251-253ºC. EM m/z: 396 (M+1). Calculado para C_{19}H_{11}N_{6}OS - 395,489.
Ejemplo 20
40
Hidrocloruro de N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(1-metil-4-piperazinil)piridinil]urea
La N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(1-metil-4-piperazinil)piridinil]urea (Ejemplo 31) se disolvió en 5 ml de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (1:1) y se añadió HCl 1 M (8 ml) en una solución de Et_{2}O. Los disolventes se eliminaron a vacío para proporcionar la sal del título en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 21
41
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-[3-(1-morfolinil)propil]amino]piridinil]urea
Una mezcla de 2-(4-piridinil)-4-tiazolil-carbonilazida (200 mg, 0,86 mmoles) y 2-amino-6-(3-(N-morfolinil)propilamino)piridina (300 mg, 1,27 mmoles) en tolueno (8 ml) fue calentada a 70ºC durante 1 hora, y después a 80ºC durante 5 horas. Después de enfriar la mezcla a RT el disolvente se eliminó a vacío y el producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2} 1:10) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. p.f. 215-217ºC. EM m/z: 440 (M+1). Calculado para C_{21}H_{25}N_{7}O_{2}S - 439,541.
Ejemplo 22
42
[[(2-(4-Piridinil)-4-tiazolilamino)carbonil]amino]-2-piridinil-5-carboxamida
Una mezcla de 2-(4-piridinil)-4-tiazolil-carbonilazida (100 mg, 0,43 mmoles) y 6-aminonicotinamida (200 mg, 1,45 mmoles) en tolueno (5 ml) fue calentada a 80ºC durante 6 horas. Después de enfriar la mezcla a RT el disolvente se eliminó a vacío y el producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2} 1:10) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. p.f. 255-257ºC. EM m/z: 341 (M+1). Calculado para C_{15}H_{12}N_{6}O_{2}S - 340,37.
Ejemplo 23
43
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N'',N''-aminoetilamino)piridinil]urea
Una mezcla de 2-(4-piridinil)-4-tiazolil-carbonilazida (200 mg, 0,86 mmoles) y 2-amino-6-(N,N-dimetiletilendiamino)piridina (234 mg, 1,30 mmoles) en tolueno (10 ml) fue calentada a 70ºC durante 1 hora, y después a 80ºC durante 5 horas. Después de enfriar la mezcla a RT el disolvente se eliminó a vacío y el producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2} 1:10) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. p.f. 210-212ºC. EM m/z: 384 (M+1). Calculado para C_{18}H_{21}N_{7}OS - 383,48.
Ejemplo 24
44
N-[2-(2-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(3-metilpiridinil)urea
La 2-(2-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (500 mg, 2,2 mmoles) y 2-amino-3-metilpiridina (183 mg, 6,6 mmoles) se calentaron en tolueno (20 ml) durante 12 horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 ml) seguido de Et_{2}O (3 x 10 ml). La recristalización del producto en MeOH proporcionó la sustancia deseada. p.f. 235-237ºC. EM m/z: 312 (M+H). Calculado para C_{15}H_{13}N_{5}OS - 311,368.
Ejemplo 25
45
N-[2-(2-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(5-metilpiridinil)urea
La 2-(2-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0,87 mmoles) y 2-amino-5-metilpiridina (183 mg, 1,7 mmoles) se calentaron en tolueno (15 ml) a 100ºC durante 12 horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 ml) seguido de Et_{2}O:EtOAc (3:1) (3 x 10 ml) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color tostado. p.f. 228-230ºC. EM m/z: 312 (M+H). Calculado para C_{15}H_{13}N_{5}OS - 311,368.
Ejemplo 26
46
N-[2-(3-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-etilpiridinil)urea
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, la 2-(3-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (186 mg, 0,804 mmoles) y 2-amino-6-etilpiridina (364 mg, 2,78 mmoles) fueron calentadas en tolueno (12 ml) para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 426,5 (M+H). Calculado para C_{16}H_{15}N_{5}OS - 325,395.
Ejemplo 27
47
N-[2-(2-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-etilpiridinil)urea
La 2-(2-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0,87 mmoles) y 2-amino-6-etilpiridina (318 mg, 2,6 mmoles) se calentaron en tolueno (10 ml) a 100ºC durante 14 horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 ml) seguido de Et_{2}O (2 x 10 ml) y EtOAc frío (3 x 5 ml) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color beige. p.f. 213-215ºC. EM m/z: 326 (M+H). Calculado para C_{16}H_{15}N_{5}OS - 325,395.
Ejemplo 28
48
N-[2-(4-Metoxifenil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-propilpiridinil)urea
La 2-(4-metoxifenil)-4-tiazolilcarbonilazida (280 mg, 1,1 mmoles) y 2-amino-6-n-propilpiridina (439 mg, 3,2 mmoles) se calentaron en tolueno (20 ml) a 100ºC durante 14 horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 ml) seguido de Et_{2}O (2 x 10 ml) y EtOAc frío (3 x 5 ml) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanquecino. p.f. 223-225ºC. EM m/z: 369 (M+H). Calculado para C_{19}H_{20}N_{4}O_{2}S - 368,461.
Ejemplo 29
49
N-[2-(4-Hidroxifenil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-propilpiridinil)urea
A una solución agitada del Ejemplo 45 (100 mg, 0,271 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), se añadió tribromuro de boro gota a gota a RT. La mezcla se agitó durante 8 horas después de añadir H_{2}O (10 ml) y los sólidos resultantes se recogieron mediante filtración. Esta sustancia se lavó varias veces con H_{2}O y después con EtOAc seguido de secado a vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro. p.f. 227-229ºC. EM m/z: 355 (M+H). Calculado para C_{18}H_{18}N_{3}O_{2}S - 354,434.
Ejemplo 30
50
N-[2-(3-Metoxifenil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-propilpiridinil)urea
La 2-(3-metoxifenil)-4-tiazolilcarbonilazida (1,0 g, 3,8 mmoles) y 2-amino-6-n-propilpiridina (1,05 g, 7,7 mmoles) se calentaron en tolueno (40 ml) a 100ºC durante 12 horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 40 ml) seguido de EtOAc frío (3 x 20 ml) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. p.f. 192-194ºC. EM m/z: 369 (M+H). Calculado para C_{19}H_{20}N_{4}O_{2}S - 368,461.
Ejemplo 31
51
N-[2-(3-Metoxifenil)-4-tiazolil]-N'-2-piridinilurea
La 2-(3-metoxifenil)-4-tiazolilcarbonilazida (1,0 g, 3,8 mmoles) y 2-aminopiridina (0,72 g, 7,7 mmoles) se calentaron en tolueno (40 ml) a 100ºC durante 12 horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 40 ml) seguido de EtOAc frío (3 x 20 ml) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. p.f. 201-203ºC. EM m/z: 327 (M+H). Calculado para C_{16}H_{14}N_{4}O_{2}S - 326,380.
Ejemplo 32
52
N-[2-Fenil-4-tiazolil]-N'-2-(6-etilpiridinil)urea
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, la 2-fenil-4-tiazolilcarbonilazida (150 mg, 0,652 mmoles) y 2-amino-6-etilpiridina (250 mg, 2,05 mmoles) fueron calentadas en tolueno (10 ml) para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 325,4 (M+H). Calculado para C_{17}H_{16}N_{4}OS - 324,407.
Ejemplo 33 
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53 
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N-[2-(2-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(4-etilpiridinil)urea
La 2-(2-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0,87 mmoles) y 2-amino-4-etilpiridina (208 mg, 1,7 mmoles) se calentaron en tolueno (15 ml) a 100ºC durante 12 horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 ml) seguido de Et_{2}O:EtOAc (3:1) (3 x 10 ml) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color tostado. p.f. 196-198ºC. EM m/z: 326 (M+H). Calculado para C_{16}H_{15}N_{5}O_{2}S -
325,395.
Ejemplo 34 
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54 
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N-[2-(2-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-propilpiridinil)urea
La 2-(2-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0,87 mmoles) y 2-amino-6-(n-propil)piridina (350 mg, 2,6 mmoles) se calentaron en tolueno (10 ml) a 100ºC durante 14 horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 ml) seguido de Et_{2}O (2 x 10 ml) y EtOAc frío (3 x 5 ml) para dar el producto en forma de un sólido de color grisáceo. p.f. 210-212ºC. EM m/z: 340 (M+H). Calculado para C_{17}H_{17}N_{5}OS - 339,422.
Ejemplo 35 
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55 
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N-[2-(2-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[4-(1-metiletil)piridinil]urea
La 2-(2-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (300 mg, 1,3 mmoles) y 2-amino-4-isopropilpiridina (500 mg, 3,6 mmoles) se calentaron en 10 ml de tolueno a 100ºC durante 12 horas. Después de enfriar a RT, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el aceite bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con hexano:EtOAc (7:3) para dar la urea en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 340 (M+H). Calculado para C_{17}H_{17}N_{5}OS - 339,42.
Ejemplo 36
56
N-[2-(2-Tienil)-4-tiazolil]-N'-2-(piridinil)urea
La 2-(2-tienil)-4-tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0,85 mmoles) y 2-aminopiridina (154 mg, 1,62 mmoles) se calentaron en 20 ml de tolueno a 100ºC durante 16 horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 ml) seguido de Et_{2}O:EtOAc (3:1) (3 x 10 ml) para proporcionar la urea en forma de un sólido de color blanquecino. EM m/z: 303 (M+H). Calculado para C_{13}H_{10}N_{4}OS_{2} - 302,38.
Ejemplo 37
57
N-[2-(3-Tienil)-4-tiazolil]-N'-2-(4-etilpiridinil)urea
La 2-(3-tienil)-4-tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0,85 mmoles) y 2-amino-4-etilpiridina (310 mg, 2,54 mmoles) se calentaron en 10 ml de tolueno a 100ºC durante 16 horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 ml) seguido de Et_{2}O:EtOAc (3:1) (3 x 10 ml) para proporcionar la urea en forma de un sólido de color blanquecino. EM m/z: 331 (M+H). Calculado para C_{19}H_{14}N_{4}OS_{2} - 330,435.
Ejemplo 38
58
N-[2-(3-Tienil)-4-tiazolil]-N'-2-(4-metilpiridinil)urea
La 2-(3-tienil)-4-tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0,85 mmoles) y 2-amino-4-metilpiridina (272 mg, 2,54 mmoles) se calentaron en 10 ml de tolueno a 100ºC durante 16 horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 ml) seguido de Et_{2}O:EtOAc (3:1) (3 x 10 ml) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanquecino. EM m/z: 317 (M+H). Calculado para C_{14}H_{12}N_{4}OS_{2} - 316,408.
Ejemplo 39
59
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(1-morfolinilmetil)piridinil]urea
La 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (100 mg, 0,43 mmoles) y tolueno seco (10 ml) se calentó a 85ºC en N_{2} y se mantuvo durante 5 minutos. Se añadió gota a gota una solución de 6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-ilamina (101 mg, 0,52 mmoles) en tolueno seco (2 ml) por medio de una jeringa y la mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 12 horas. Después de enfriar a RT, se formó un precipitado y se recogió, se enjuagó con hexano para dar un sólido de color blanco. EM m/z: 397,3 (M+H). Calculado para C_{19}H_{20}N_{6}O_{2}S - 396,14.
Los siguientes compuestos fueron preparados a partir de las aminas correspondientes de una manera similar a la descrita antes para el Ejemplo 39:
Ejemplo 40
60
1-{6-[3-(2-(piridin-4-il)tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}-piperidino-4-carboxilato de etilo
La 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (182 mg, 0,87 mmoles) se calentó con 2-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-piperidino-4-carboxilato (230 mg, 0,87 mmoles) en tolueno seco (15 ml) produjo la urea final. EM m/z: 466,9 (M+H). Calculado para C_{23}H_{26}N_{6}O_{3}S - 466,50.
Ejemplo 41
61
(1-Hidroximetil-3-metil-butil)-1-{6-[3-(2-(piridin-4-il)tiazol-4-il)-ureido]-piridin-2-ilmetil}-carbamato de t-butilo
La 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (343 mg, 1,48 mmoles) se calentó con 2-amino-6-[N'-t-butoxicarbonil-N'-2-(1-hidroxi-4-metil)pentilamino]metilpiridina (480 mg, 1,48 mmoles) en tolueno seco (20 ml) para rendir el compuesto final en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 527,6 (M+H). Calculado para C_{26}H_{24}N_{6}O_{4}S - 526,66.
Ejemplo 42
62
1-[6-(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
La 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (420 mg, 2,01 mmoles) se calentó con 2-amino-6-(4-etoxiacetal)piperidinilmetilpiridina (500 mg, 2,01 mmoles) en tolueno seco (30 ml) para rendir el compuesto final en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z: 452,23 (M+H). Calculado para C_{22}H_{24}N_{6}O_{2}S - 452,23.
Ejemplo 43
63
1-[6-(3,5-Dimetilpiperidin-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea
La 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (200 mg, 0,867 mmoles) se calentó con 2-amino-6-(3,5-dimetil)piperidinil-metilpiridina (190 mg, 0,867 mmoles) en tolueno seco (20 ml) para rendir el compuesto final en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z: 423,2 (M+H). Calculado para C_{22}H_{26}N_{6}OS - 422,0.
Ejemplo 44
64
1-[6-(4-Metilpiperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
La 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (348 mg, 1,51 mmoles) se calentó con 2-amino-6-(4-metil)piperidinil-metilpiridina (310 mg, 1,51 mmoles) en tolueno seco (20 ml) para rendir el compuesto final en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 409,5 (M+H). Calculado para C_{21}H_{24}N_{6}OS - 408,52.
Ejemplo 45
65
1-[6-(2-Metilpiperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
La 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (101 mg, 1,44 mmoles) se calentó con 2-amino-6-(2-metil)piperidinil-metilpiridina (90 mg, 0,44 mmoles) en tolueno seco (15 ml) para rendir el compuesto final en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 409,6 (M+H). Calculado para C_{21}H_{24}N_{6}OS - 408,52.
Ejemplo 46
66
1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-[6-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-urea
La 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (293 mg, 1,43 mmoles) se calentó con 2-amino-[4-(1-pirrolidinil)piperidinilmetil]piridina (330 mg, 1,43 mmoles) en tolueno seco (20 ml) para rendir el compuesto final en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 464,2 (M+H). Calculado para C_{24}H_{20}N_{7}OS - 463.
Ejemplo 47
67
1-[6-(3-Hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
La 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (312 mg, 1,35 mmoles) se calentó con 2-amino-6-(3-hidroxi)piperidinilmetilpiridina (280 mg, 1,35 mmoles) en tolueno seco (20 ml) para rendir el compuesto final en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 410,9 (M+H). Calculado para C_{20}H_{22}N_{6}O_{2}S - 410,5.
Ejemplo 48
68
N-(6-Azidometil-2-piridil)-N'-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]urea
La 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (400 mg, 1,73 mmoles) se calentó con 2-amino-6-azidometilpiridina (258 mg, 1,73 mmoles) en tolueno seco (15 ml) para rendir el compuesto final en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z: 353,4 (M+H). Calculado para C_{15}H_{12}N_{6}OS - 352,18.
Ejemplo 49
69
1-[6-(2-Metil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
La 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (110 mg, 0,48 mmoles) se calentó con 2-amino-6-[2-metilimidazol-1-il]metil-piridina (90 mg, 0,48 mmoles) en tolueno seco (15 ml) para rendir el compuesto final en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 392,4 (M+H). Calculado para C_{19}H_{17}N_{7}OS - 391,45.
Ejemplo 50
70
1-(6-Azepan-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
La 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (150 mg, 0,65 mmoles) y 2-amino-6-azaperhidroepinilmetilpiridina (147 mg, 0,71 mmoles) en tolueno seco (15 ml) fueron calentadas a 100ºC durante 18 h para dar un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 409,1 (M+H). Calculado para C_{21}H_{24}N_{6}OS - 408,52.
Ejemplo 51
71
1-[6-(4-Hidroxi-piperidin-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
La 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (265 mg, 1,27 mmoles) y 2-amino-6-(4-hidroxi)piperidil-metilpiridina (220 mg, 1,06 mmoles) en tolueno seco (15 ml) fueron calentadas a 100ºC durante 12 h para dar un sólido de color amarillo claro que se recristalizó en CHCl_{3}/MeOH/hexano (94:2:1) para dar un sólido de color blanco. EM m/z: 409,1 (M+H). Calculado para C_{20}H_{22}N_{6}O_{2}S - 410,50.
Ejemplo 52
72
1-{6-[3-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}piperidino-3-carboxilato de etilo
La 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (150 mg, 0,65 mmoles) y 2-amino-etil(6-piperidilmetil-piridinil)-3-carboxilato (170 mg, 0,65 mmoles) en tolueno seco (15 ml) fueron calentados a 100ºC durante 12 h para dar un sólido de color amarillo claro que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5) para dar un sólido de color blanco. EM m/z: 467,1 (M+H). Calculado para C_{23}H_{26}N_{6}O_{2}S - 466,56.
Ejemplo 53
73
1-[6-[3-(2-(Piridin-4-il)tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil]piperidino-2-carboxilato de etilo
La 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (483 mg, 2,09 mmoles) y 2-amino-(6-piperidilmetilpiridinil)-2-carboxilato de etilo (550 mg, 2,09 mmoles) en tolueno seco (20 ml) fueron calentados a 100ºC durante 8 h para dar un sólido de color amarillo claro que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5) para dar un sólido de color blanco. EM m/z: 466,9 (M+H). Calculado para C_{23}H_{26}N_{6}O_{3}S - 466,56.
Ejemplo 54
74
N,N-Dietil-1-{6-[3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}piperidino-3-carboxamida
La 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (320 mg, 1,38 mmoles) y 2-amino-6-[(N'',N''-dietilcarbamoil)-piperidilmetil]-3-carboxamida (400 mg, 1,38 mmoles) en tolueno seco (25 ml) fueron calentadas a 100ºC durante 12 h para dar un sólido de color amarillo claro que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5) para dar un sólido de color blanco. EM m/z: 494,1 (M+H). Calculado para C_{25}H_{31}N_{7}O_{2}S - 493,63.
Ejemplo 55
75
Ácido 1-{6-[3-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-piridin-2-ilmetil}-piperidino-3-carboxílico
La 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (196 mg, 0,85 mmoles) y 2-amino-6-(piperidilmetilpiridinil)-3-carboxilato (200 mg, 0,85 mmoles) en tolueno seco (10 ml) fueron calentadas a 100ºC durante 8 h para dar un sólido de color amarillo claro que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5) para dar un sólido de color blanco. EM m/z: 437,9 (M+H). Calculado para C_{21}H_{22}N_{6}O_{2}S - 438,51.
Ejemplo 56
76
1-{6-[3-(2-(Piridin-4-il)tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}pirrolidino-2-carboxilato de metilo
La 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (104 mg, 0,45 mmoles) y 2-amino-6-(2-metoxicarbonil)pirrolidinil-metilpiridina (105 mg, 0,45 mmoles) en tolueno seco (10 ml) fueron calentadas a 100ºC durante 12 h para dar un sólido de color amarillo claro que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 99:5) para dar un sólido de color blanco. EM m/z: 438,7 (M+H). Calculado para C_{21}H_{22}N_{6}O_{3}S - 438,51.
Ejemplo 57
77
1-[6-(3-Metil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
La 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (259 mg, 1,12 mmoles) y 2-amino-6-(3-metil)piperidinil-metilpiridina (230 mg, 1,12 mmoles) en tolueno seco (15 ml) fueron calentadas a 100ºC durante 12 h para dar un sólido de color amarillo claro que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 99:5) para dar un sólido de color blanco. EM m/z: 408,8 (M+H). Calculado para C_{21}H_{24}N_{6}OS - 408,53.
Ejemplo 58
78
1-(2-Fenoxi-tiazol-4-il)-3-(6-piperidin-4-ilmetil-piridin-2-il)urea
EM m/z: 410 (M+H). Calculado para C_{21}H_{23}N_{5}O_{2}S: 409,16.
Ejemplo 59
79
3-{6-[3-(2-Piridin-4-iltiazol-4-il)ureido]-piridin-2-iloximetil}-azetidino-1-carboxilato de t-butilo
EM m/z: 483 (M+H). Calculado para C_{23}H_{26}N_{6}O_{4}S - 482,17.
Ejemplo 60
80
4-(2-{6-[3-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-iloxi}etil)-piperidino-1-carboxilato de t-butilo
EM m/z: 525 (M+H). Calculado para C_{26}H_{32}N_{6}O_{4}S - 524,22.
Ejemplo 61
81
1-[6-(4-Dimetilaminometil-fenoximetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM m/z: 461 (M+H). Calculado para C_{24}H_{24}N_{6}O_{2}S: 460,17.
Ejemplo 62
82
1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-(6-(4-metilfenil)oximetilpiridin-2-il)urea
EM m/z: 416 (M+H). Calculado para C_{22}H_{19}N_{5}O_{2}S: 417,13.
Ejemplo 63
83
(2-{6-[3-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridin-2-ilmetoxi}etil)carbamato de t-butilo
EM m/z: 471 (M+H). Calculado para C_{22}H_{26}N_{6}O_{4}S - 470,17.
Ejemplo 64
84
1-(5-Metoximetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM m/z: 342 (M+H). Calculado para C_{16}H_{15}N_{5}O_{2}S: 341,09.
Ejemplo 65
85
1-(5-Morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM m/z: 397 (M+H). Calculado para C_{19}H_{20}N_{6}O_{2}S: 396,14.
Ejemplo 66
86
1-{6-[2-Ftalimidiletil]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
Preparada de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 39 a partir de 3-(4-piridil)-tiazol-acilazida (103 mg, 0,56 mmoles) y 2-amino-6-ftalamidilpiridina (150 mg, 0,56 mmoles) en tolueno (10 ml). Se concentró a vacío para proporcionar un sólido de color amarillo que fue tratado con EtOH (10 ml) y se filtró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z: 470,9 (M+H). Calculado para C_{24}H_{18}N_{6}O_{3}S: 470,12.
Ejemplo 67
87
1-(6-Cianometilpiridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
Preparada de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 39 a partir de 2-amino-6-metilnitrilo-piridina (0,32 g, 2,4 mmoles) y 3-(4-piridil)-4-tiazol-acilazida (0,51 g, 2,2 mmoles). Al cabo de 1,5 horas, un sólido de color amarillo precipitó de una solución de tolueno. La mezcla se enfrió a RT y el sólido se filtró. Se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 3%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 337,1 (M+H). Calculado para C_{16}H_{12}N_{6}OS: 336,08.
Ejemplo 68
88
1-[2-(2-Cloropiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)urea
Preparada de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 39 a partir de 3-(4-piridil)-4-tiazol-acilazida (0,51 g, 1,9 mmoles) y 2-amino-6-metilmorfolinopiridina (0,42 g, 2,2 mmoles) en tolueno (50 ml). Al cabo de 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió a RT y se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color púrpura claro. EM m/z: 431,0 (M+H). Calculado para C_{19}H_{19}ClN_{6}O_{2}S: 430,10.
Ejemplo 69
89
1-(6-Aminopiridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
Preparada de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 39 a partir de 3-(4-piridil)-4-tiazolacilazida (148 mg, 0,64 mmoles) y 2,6-diaminopiridina (77 mg, 0,70 mmoles, Aldrich) en tolueno (20 ml). Al cabo de 2 horas, se formó un precipitado de color amarillo. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z: 180 (M+H). Calculado para C_{14}H_{12}N_{6}OS: 312,08.
Ejemplo 70
90
1-(6-Morfolin-4-il-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM m/z: 383,4 (M+H). Calculado para C_{18}H_{18}N_{6}O_{2}S: 382,12.
Ejemplo 71
91
1-[6-(2,4-Dimetilfenoxi)piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM m/z: 418,5 (M+H). Calculado para C_{22}H_{19}N_{5}O_{2}S: 417,13.
Ejemplo 72 
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92 
\vskip1.000000\baselineskip
1-(6-Fenoxipiridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM m/z: 390,4 (M+H). Calculado para C_{20}H_{15}N_{5}O_{2}S: 389,09,3
Ejemplo 73 
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93 
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1-[6-(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
Preparada de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 39 utilizando 2-(4-piridinil)-4-tiazol-carbonilazida y la 2-aminopiridina requisito. EM m/z: 439,5 (M+H). Calculado para C_{22}H_{22}N_{6}O_{3}S: 438,15.
Ejemplo 74 
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94 
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1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-(6-p-toliloxi-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 404,4 (M+H). Calculado para C_{21}H_{17}N_{5}O_{2}S: 403,11.
Ejemplo 75
95
1-(4-Oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 495,4 (M+H). Calculado para C_{19}H_{18}N_{6}O_{2}S: 394,12.
Ejemplo 76
96
1-(4-Bencilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 486,7 (M+H). Calculado para C_{26}H_{27}N_{7}OS: 485,20.
Ejemplo 77
97
1-(4-Propilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 438,6 (M+H). Calculado para C_{22}H_{27}N_{7}OS: 437,20.
Ejemplo 78
98
1-[4-Hidroxi-6-etilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 440,5 (M+H). Calculado para C_{21}H_{25}N_{7}O_{2}S: 439,18.
Ejemplo 79
99
1-[4-Amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 396,6 (M+H). Calculado para C_{19}H_{21}N_{7}OS: 395,15.
Ejemplo 80
100
1-[6-(4-Cianofenoxi)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 415,5 (M+H). Calculado para C_{21}H_{14}N_{6}O_{2}S: 414,09.
Ejemplo 81
101
1-(4-Hidroxiimino)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 410,4 (M+H). Calculado para C_{19}H_{19}N_{7}O_{2}S: 409,13.
Ejemplo 82
102
1-[6-(1-Aza-biciclo[2,2,2]oct-3-iloxi)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea
EM - IE m/z: 423,6 (M+H). Calculado para C_{19}H_{22}N_{6}O_{2}S: 422,15.
Ejemplo 83
103
1-[6-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea
EM - IE m/z: 410,5 (M+H). Calculado para C_{20}H_{23}N_{7}OS: 409,17.
Ejemplo 84
104
1-[6-(2-Dimetilamino-etoxi)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea
EM - IE m/z: 385,5 (M+H). Calculado para C_{18}H_{20}N_{6}O_{2}S: 384,14.
Ejemplo 85
105
1-(2-Metiltiazol-4-il)-3-(6-fenoxi-piridin-2-il)urea
EM - IE m/z: 327,4 (M+H). Calculado para C_{16}H_{14}N_{4}O_{2}S: 326,08.
Ejemplo 86 
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
1-[6-(1-Metilpirrolidin-2-ilmetoxi)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 411,4 (M+H). Calculado para C_{20}H_{22}N_{6}O_{2}S: 410,15.
Ejemplo 87 
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
1-[6-(4-Imidazol-1-il-fenoxi)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 456,6 (M+H). Calculado para C_{30}H_{17}N_{7}O_{2}S: 455,12.
Ejemplo 88 
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
1-(6-Fenoxipiridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 390,5 (M+H). Calculado para C_{20}H_{15}N_{5}O_{2}S: 389,09.
Ejemplo 89
109
1-[6-(4-[1,3]Dioxolan-2-il-fenoxi)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 462,5 (M+H). Calculado para C_{23}H_{19}N_{5}O_{4}S: 461,12.
Ejemplo 90
110
1-[6-(4-Fluorofenoxi)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 408,5 (M+H). Calculado para C_{20}H_{14}FN_{5}O_{2}S: 407,09.
Ejemplo 91
111
1-[6-(3,4-Difluorofenoxi)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 426,5 (M+H). Calculado para C_{20}H_{13}F_{2}N_{5}O_{2}S: 425,08.
Ejemplo 92
112
1-{6-[4-(1-Aminoetil)fenoxi]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 433,5 (M+H). Calculado para C_{22}H_{20}N_{6}O_{2}S: 432,14.
Ejemplo 93
113
Metilamida de ácido 6-[3-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-piridino-2-carbotioico
EM - IE m/z: 371,5 (M+H). Calculado para C_{16}H_{14}N_{6}OS_{2}: 370,07.
Ejemplo 94
114
1-(6-Dimetilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 383,5 (M+H). Calculado para C_{19}H_{22}N_{6}OS: 382,16.
Ejemplo 95
115
1-(6-Metilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 341,4 (M+H). Calculado para C_{16}H_{16}N_{6}OS: 340,11.
Ejemplo 96
116
1-[6-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 440,4 (M+H). Calculado para C_{21}H_{26}N_{7}O_{2}S: 319,18.
Ejemplo 97
117
1-[6-(2-Dimetilamino-etilamino)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 384,5 (M+H). Calculado para C_{18}H_{21}N_{7}OS: 383,15.
Ejemplo 98
118
1-(6-Dietilamino-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 369,3 (M+H). Calculado para C_{18}H_{20}N_{6}OS: 368,14.
Ejemplo 99
119
6-[3-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]nicotinamida
EM - IE m/z: 341,3 (M+H). Calculado para C_{15}H_{12}N_{6}O_{2}S: 340,07.
Ejemplo 100
120
4-{4-[3-(6-Propilpiridin-2-il)ureido]tiazol-2-il}-bencenosulfonamida
EM - IE m/z: 418,5 (M+H). Calculado para C_{19}H_{19}N_{5}O_{3}S_{2}: 417,09.
Ejemplo 101
121
2-Dimetilaminoetil-6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridino-2-carboxamida
EM - IE m/z: 412,5 (M+H). Calculado para C_{19}H_{21}N_{7}O_{2}S: 411,15.
Ejemplo 102
122
1-[6-(4-Etilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 410,6 (M+H). Calculado para C_{20}H_{23}N_{7}OS: 409,17.
Ejemplo 103
123
1-{2-[4-(4-Morfolinilsulfonil)fenil]tiazol-4-il}-3-(6-propil-piridin-2-il)urea
EM - IE m/z: 488,7 (M+H). Calculado para C_{22}H_{26}N_{5}O_{4}S_{2}: 487,13.
Ejemplo 104
124
1-[2-(4-Aminofenil)tiazol-4-il]-3-(6-propilpiridin-2-il)urea
EM - IE m/z: 354,4 (M+H). Calculado para C_{18}H_{19}N_{5}OS: 353,13.
Ejemplo 105
125
1-[6-(4-Bencilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 472,5 (M+H). Calculado para C_{25}H_{25}N_{7}OS: 471,18.
Ejemplo 106
126
1-[6-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 410,5 (M+H). Calculado para C_{20}H_{23}N_{7}OS: 409,17.
Ejemplo 107
127
1-(6-Hidroximetil-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 428,4 (M+H). Calculado para C_{15}H_{13}N_{5}O_{2}S: 327,08.
Ejemplo 108
128
Dietil-6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridino-2-carboxamida
EM - IE m/z: 397,6 (M+H). Calculado para C_{19}H_{20}N_{6}O_{2}S: 396,14.
Ejemplo 109
129
1-[6-(4-Metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 396,5 (M+H). Calculado para C_{19}H_{21}N_{7}OS: 395,15.
Ejemplo 110
130
1-(6-Piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 395,6 (M+H). Calculado para C_{20}H_{22}N_{6}OS: 394,16.
Ejemplo 111
131
Éster etílico de ácido 6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-piridino-2-carboxílico
EM - IE m/z: 370,4 (M+H). Calculado para C_{17}H_{15}N_{5}O_{3}S: 369,09.
Ejemplo 112
132
1-[6-Piperidin-1-carbonil)piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 409,5 (M+H). Calculado para C_{20}H_{20}N_{6}O_{2}S: 408,14.
Ejemplo 113
133
1-[6-(4-Metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-(2-pirimidin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 397,5 (M+H). Calculado para C_{18}H_{20}N_{8}OS: 396,15.
Ejemplo 114
134
1-(6-Dietilaminometilpiridin-2-il)-3-(2-pirimidin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 384,6 (M+H). Calculado para C_{18}H_{21}N_{7}OS: 383,15.
Ejemplo 115
135
1-(6-Dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 383,5 (M+H). Calculado para C_{19}H_{22}N_{6}OS: 382,16.
Ejemplo 116
136
Metil-6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridino-2-carboxamida
EM - IE m/z: 355,3 (M+H). Calculado para C_{16}H_{14}N_{6}O_{2}S: 354,09.
Ejemplo 117
137
1-[6-(Piperidino-1-carbonil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 409,5 (M+H). Calculado para C_{20}H_{20}N_{6}O_{2}S: 408,14.
Ejemplo 118
138
1-(6-Etilaminometilpiridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 355,5 (M+H). Calculado para C_{17}H_{18}N_{6}OS: 354,13.
Ejemplo 119
139
Etil-6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridino-2-carboxamida
EM - IE m/z: 369,4 (M+H). Calculado para C_{17}H_{16}N_{6}O_{2}S: 368,11.
Ejemplo 120
140
Etil-6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridino-2-tiocarboxamida
EM - IE m/z: 385,5 (M+H). Calculado para C_{17}H_{16}N_{6}O_{2}S: 384,08.
Ejemplo 121
141
1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-[6-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)piridin-2-il]urea
EM - IE m/z: 460,5 (M+H). Calculado para C_{22}H_{21}N_{9}OS: 459,16.
Ejemplo 122
142
1-(6-Piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-urea
EM - IE m/z: 395,5 (M+H). Calculado para C_{20}H_{20}N_{6}OS: 394,16.
Ejemplo 123
143
1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-(6-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 381,5 (M+H). Calculado para C_{19}H_{20}N_{6}OS: 380,14.
Ejemplo 124
144
1-[6-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea
EM - IE m/z: 459,5 (M+H). Calculado para C_{23}H_{22}N_{8}OS: 458,16.
Ejemplo 125
145
1-[6-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea
EM - IE m/z: 459,5 (M+H). Calculado para C_{23}H_{22}N_{8}OS: 458,16.
Ejemplo 126
146
Hidrocloruro de N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(1-morfolinilmetil)piridinil]urea
A una solución de N-[2-(piridin-4-il-4-tiazolil]-N'-2-(6-morfolinilmetilpiridinil)urea (90 mg, 0,23 mmoles, Ejemplo 60) en MeOH (3 ml) se añadió HCl (0,25 ml, 0,25 mmoles, 1,0 M en Et_{2}O). La mezcla resultante se agitó a RT durante 2 h y después se concentró a vacío para dar un sólido de color amarillo claro.
Los siguientes Ejemplos 127-137 fueron preparados a partir de las aminas correspondientes de una manera similar a la descrita antes para el Ejemplo 126.
Ejemplo 127
147
Hidrocloruro de 1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}-piperidino-4-carboxilato de etilo
El 1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}piperidino-4-carboxilato de etilo (50 mg, 0,05 mmoles, Ejemplo 61) en MeOH (5 ml) fue tratado con HCl (0,12 ml, 0,06 mmoles, 1 M en Et_{2}O) para proporcionar la sal del título en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 128
148
Hidrocloruro de 1-[6-(3,5-Dimetilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea
La 1-[6-(3,5-Dimetilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea (52 mg, 0,123 mmoles, Ejemplo 64) fue tratada con HCl (0,08 ml, 0,123 mmoles, 1 M en Et_{2}O) para proporcionar la sal del título en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 129
149
Hidrocloruro de 1-[6-(4-Oxo-piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea
La 1-[6-(4-oxo-piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea (30 mg, 0,073 mmoles, Ejemplo 175) fue tratada con HCl (0,08 ml, 0,081 mmoles, 1 M en Et_{2}O) para proporcionar la sal del título en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 130
150
Hidrocloruro de 1-[6-(4-Metilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea
La 1-[6-(4-metilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea (70 mg, 0,171 mmoles, Ejemplo 65) fue tratada con HCl (0,19 ml, 0,188 mmoles, 1 M en Et_{2}O) para proporcionar la sal del título en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 131
151
Hidrocloruro de 1-[6-(2-Metilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
La 1-[6-(2-metilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea (70 mg, 0,171 mmoles, Ejemplo 66) fue tratada con HCl (0,19 ml, 0,188 mmoles, 1 M en Et_{2}O) para proporcionar la sal del título en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 132
152
Hidrocloruro de 1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}piperidino-3-carboxilato de etilo
Se añadió HCl (0,21 ml, 0,212 mmoles, solución 1,0 M en Et_{2}O) a 1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}piperidino-3-carboxilato de etilo (90 mg, 0,193 mmoles, Ejemplo 73) en una solución de MeOH (2 ml) para dar un sólido de color amarillo.
Ejemplo 133
153
Hidrocloruro de 1-(6-Azepan-ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea
Se añadió HCl (0,29 ml, 0,28 mmoles, solución 1,0 M en Et_{2}O) a 1-(6-azepan-ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea (106 mg, 0,26 mmoles, Ejemplo 71) en una solución de MeOH (4 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 6 horas. La concentración a vacío produjo un sólido de color amarillo.
Ejemplo 134
154
Hidrocloruro de 1-(6-Dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piperidin-4-iltiazol-4-il)urea
Se añadió HCl (27 \mul, 0,026 mmoles, solución 1,0 M en Et_{2}O) a 1-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea (11 mg, 0,026 mmoles, Ejemplo 179) en una solución de MeOH (1 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas. La concentración a vacío produjo un sólido de color amarillo.
Ejemplo 135
155
Hidrocloruro de 1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}piperidino-2-carboxilato de etilo
Se añadió HCl (0,12 ml, 0,12 mmoles, solución 1,0 M en Et_{2}O) a 1-[6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil]piperidino-2-carboxilato de etilo (50 mg, 0,11 mmoles, Ejemplo 74) en una solución de MeOH (2 ml) para dar un sólido de color amarillo.
Ejemplo 136
156
Hidrocloruro de N,N-dietil-1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}
piperidino-3-carboxilato de etilo
Se añadió HCl (0,15 ml, 0,156 mmoles, solución 1,0 M en Et_{2}O) a N,N-dietil-1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}piperidino-3-carboxamida (70 mg, 0,142 mmoles, Ejemplo 75) en una solución de MeOH (3 ml) para dar un sólido de color amarillo.
Ejemplo 137
157
Hidrocloruro de 1-[6-(morfolin-4-ilmetil)-piridin-2-il]-3-[(2-piridin-3-il)iltiazol-4-il]urea
Se añadió HCl (55 \mul, 0,05 mmoles, solución 1,0 M en Et_{2}O) a 1-[6-(morfolin-4-ilmetil)-piridin-2-il]-3-[(2-piridin-3-il)tiazol-4-il]urea (20 mg, 0,05 mmoles, Ejemplo 180) en una solución de MeOH (1 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas. La concentración a vacío produjo un sólido de color amarillo.
Los siguientes Ejemplos 138-139 fueron preparados a partir de las aminas protegidas correspondientes de una manera similar a la descrita antes para el Ejemplo 130.
Ejemplo 138
158
1-[6-(Azetidin-3-ilmetoxi)piridin-2-il]-3-[2-(piridin-4-il)tiazol-4-il]urea
A partir de 3-{6-[3-(2-Piridin-4-iltiazol-4-il)ureido]-piridin-2-iloximetil}-azetidino-1-carboxilato de t-butilo
(Ejemplo 80). EM - IE m/z 382,2 (M+H). Calculado para C_{18}H_{18}N_{6}O_{2}S: 382,12.
Ejemplo 139
159
1-[6-(2-Piperidin-4-il-etoxi)piridin-2-il]-3-[2-(piridin-4-il)tiazol-4-il]urea
A partir de 4-(2-{6-[3-(2-Piridin-4-iltiazol-4-il)ureido]-piridin-2-iloxi}etil)-piperidino-1-carboxilato de t-butilo (Ejemplo 81). EM - IE m/z 425 (M+H)^{+}. Calculado para C_{21}H_{24}N_{6}O_{2}S: 424,17.
Ejemplo 140
160
N-[2-(3-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-aminopiridin-2-il]urea
Se añadió TEA (0,27 ml, 1,94 mmoles) a una solución de ácido 2-(piridin-3-il)tiazol-4-carboxílico (200 mg, 0,97 mmoles) y tamices moleculares 4A en THF (25 ml) en N_{2} a RT. Se añadió (PhO)_{2}PON_{3} (0,33 ml, 1,55 mmoles) seguido de 2,6-diaminopiridina (265 mg, 2,43 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar a RT, la mezcla heterogénea se decantó para separar los tamices moleculares. El precipitado se recogió, se enjuagó con EtOAc para dar un sólido de color tostado claro. EM m/z: 313,0 (M+H). Calculado para C_{14}H_{12}N_{6}OS: 312,08.
Los siguientes compuestos son preparados a partir de las aminas correspondientes de una manera similar a la descrita antes para el Ejemplo 110.
Ejemplo 141
161
1-[2-(2,6-Dicloropiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-[6-(piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]urea
El ácido 2-(2,6-dicloropiridin-4-il)tiazol-4-carboxílico (100 mg, 0,36 mmoles), 2-amino-6-piperidinilmetilpiridina (76 mg, 0,39 mmoles), (PhO)_{2}PON_{3} (0,1 ml, 0,55 mmoles) y TEA (0,08 ml, 0,55 mmoles) se calentaron en tolueno (15 ml) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 464,3 (M+H). Calculado para C_{20}H_{20}Cl_{2}N_{6}OS - 463,39.
Ejemplo 142
162
1-[6-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-[2-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)tiazol-4-il]urea
El ácido 2-(4-trifluoroetoxipiridin-4-il)tiazol-4-carboxílico (150 mg, 0,49 mmoles), 2-amino-6-piperidinilmetilpiridina (104 mg, 0,54 mmoles), (PhO)_{2}PON_{3} (0,16 ml, 0,74 mmoles), y TEA (0,1 ml, 0,74 mmoles) se calentaron en tolueno (15 ml) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 493,6 (M+H). Calculado para C_{22}H_{23}F_{2}N_{6}O_{2}S - 492,52.
Ejemplo 143
163
1-[6-(2-Metilimidazol-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-[2-(piridin-3-il)tiazol-4-il]urea
El ácido 2-(piridin-3-il)-4-tiazol-4-carboxílico (75 mg, 0,36 mmoles), 2-amino-6-[2-metilimidazol-1-il]metil-piridina (75 mg, 0,40 mmoles), (PhO)_{2}PON_{3} (0,12 ml, 0,54 mmoles), y TEA (0,1 ml, 0,54 mmoles) se calentaron en tolueno (15 ml) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro. EM m/z: 392,3 (M+H). Calculado para C_{19}H_{17}N_{7}OS - 391,45.
Ejemplo 144
164
N-[6-(Morfolin-4-ilmetil)-piridinil-2-il]-3-[(2-piridin-3-il)tiazol-4-il]urea
Se añadió TEA (0,27 ml, 1,94 mmoles) a una solución de ácido 2-(piridin-3-il)tiazol-4-carboxílico (200 mg, 0,97 mmoles) y tamices moleculares 4A en THF (25 ml) en N_{2} a RT. Se añadió (PhO)_{2}PON_{3} (0,33 ml, 1,55 mmoles) seguido de 2-amino-6-morfolinilmetilpiridina (280 mg, 1,45 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar a RT, la mezcla heterogénea se decantó para separar los tamices moleculares. El precipitado se recogió, se enjuagó con EtOAc y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5) para dar un sólido de color blanco. EM m/z: 397,1 (M+H). Calculado para C_{19}H_{20}N_{6}O_{2}S - 396,47.
Ejemplo 145 
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165 
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Ácido 1-{6-[3-(2-(4-piridinil)-4-tiazolil)ureido]-piridin-2-ilmetil}piperidino-2-carboxílico
Se suspendió 1-{6-[3-(2-(piridin-4-il)tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}-piperidino-4-carboxilato de etilo (55 mg, 0,12 mmoles, Ejemplo 61) en MeOH (10 ml) seguido de la adición de LiOH (50 mg, 1,18 mmoles) en H_{2}O (1 ml). La mezcla resultante se calentó a 45ºC durante 15 h. Después de enfriar a RT, se eliminó el disolvente. El residuo se suspendió en H_{2}O (20 ml). El pH se ajustó a 7 utilizando HCl (1 N). La mezcla resultante se extrajo con CHCl_{3}:IpOH (3:1). La capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera. Después de secar sobre MgSO_{4} anhidro, el disolvente se eliminó a vacío para producir el compuesto final en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 438,7 (M+H). Calculado para C_{21}H_{22}N_{6}O_{3}S - 438,51.
Ejemplo 146 
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166 
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1-[6-(4-Oxo-piperidin-1-ilmetil)-piridinil-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
La N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(4-etoxiacetal)piperidilmetil]urea (300 mg, 0,66 mmoles en THF (15 ml) fue tratada con HCl 5 N (5 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo en N_{2} durante 5 h. Después de enfriar a RT, la mezcla se alcalinizó utilizando NaOH 5 N. Se eliminó el disolvente y el residuo se extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para rendir un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 409,3 (M+H). Calculado para C_{20}H_{20}N_{6}O_{2}S - 408,32.
Ejemplo 147 
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167 
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1-[6-[4-(Propilamino)piperidin-1-ilmetil)piridinil-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
A una suspensión de N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(piperidon-4-il)metil]urea (50 mg, 0,12 mmoles, Ejemplo 175) en MeOH (10 ml) se añadió propilamina (0,1 ml, 1,22 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 4 horas en N_{2}. Después de enfriar la mezcla de reacción a RT, se añadió NaBH_{4} (83 mg, 2,20 mmoles). La mezcla se agitó a RT en N_{2} durante 3 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (90:10) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 451,7 (M+H). Calculado para C_{23}H_{29}N_{7}OS - 451,6.
Ejemplo 148
168
1-{6-[4-(2-Hidroxietilamino)piperidin-1-ilmetil]piridinil-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
La N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(piperidon-4-il)metil]urea (60 mg, 0,147 mmoles, Ejemplo 175) y etanolamina (0,09 ml, 1,47 mmoles) fueron calentadas en MeOH (10 ml) produjeron el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 454,6 (M+H). Calculado para C_{22}H_{27}N_{7}O_{2}S - 453,57.
Ejemplo 149
169
N-(6-Aminometil-2-piridil)-N'-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]urea
Se suspendió Pd(OH)_{2} (70 mg, 0,5 mmoles) en EtOH (5 ml) seguido de la adición de N-(6-azidometil-2-piridil)-N'-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]urea (70 mg, 0,198 mmoles, Ejemplo 69) en EtOH (8 ml). La mezcla resultante se calentó a 45ºC en un globo de H_{2} durante 3 h. Después de enfriar a RT, la mezcla se filtró haciéndola pasar a través de dos capas de papel de filtro plegado. El disolvente se eliminó a vacío para producir el compuesto final en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 327,3 (M+H). Calculado para C_{15}H_{14}N_{6}OS - 326,38.
Ejemplo 150
170
N-(6-Dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piperidin-4-il-tiazol-4-il]urea
Se añadió trietilborohidruro de litio (0,84 ml, 0,84 mmoles, 1,0 M en THF) a una solución de 1-(6-dietilamino-metil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea (100 mg, 0,24 mmoles, Ejemplo 117) y DIEA (63 \mul, 0,36 mmoles) en THF (5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 6 horas a RT. La reacción se sofocó por medio de la adición gota a gota de MeOH y se concentró a vacío. La concentración mediante HPLC preparativa (CH_{3}CN/H_{2}O 5-60%) produjo un sólido de color blanco. EM m/z: 389,2 (M+H). Calculado para C_{19}H_{28}N_{6}OS - 388,53.
Ejemplo 151
171
1-{6-[(3-Hidroxipropilamino)metil]-piridin-2-il}-3-(2-piperidin-4-il-tiazol-4-il]urea
Etapa A
La 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (220 mg, 0,78 mmoles) y 2-amino-6-[(N''-t-butoxicarbonil-N''-3-hidroxipropil)amino]metilpiridina (196 mg, 0,94 mmoles) en tolueno seco (10 ml) se calentó a 100ºC durante 12 h para dar un sólido de color amarillo claro que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 95:5) para dar N-[2-(piridin-4-il)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N''-t-butoxicarbonil-N''-(3-hidroxipropil)amino]metilpiridinilurea en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 485,2 (M+H). Calculado para C_{23}H_{28}N_{6}O_{4}S - 484,58.
Etapa B
Se añadió HCl (112 \mul, 0,112 mmoles, 1,0 M en Et_{2}O) a una solución de N-[2-(piridin-4-il)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N''-t-butoxicarbonil-N''-(3-hidroxipropil)amino]metil-piridinilurea (25 mg, 0,051 mmoles, Etapa A) en MeOH (1 ml) y la mezcla resultante se calentó a 45ºC durante 12 horas. Se formó un precipitado de color amarillo y se separó mediante filtración, se enjuagó con hexano. El producto precipitado se añadió a CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se lavó con una solución de NaOH 1 N (5 ml). Las capas orgánicas se recogieron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para dar un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 385,0 (M+H). Calculado para C_{18}H_{20}N_{6}O_{2}S - 384,62.
Ejemplo 152
172
1-[6-(3-Hidroximetilpirrolidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
Se añadió LaAlH_{4} (3 mg, 0,079 mmoles) a una solución de 1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}-pirrolidino-2-carboxilato de metilo (15 mg, 0,034 mmoles, Ejemplo 77) en THF (5 ml) a RT y la mezcla resultante se agitó durante 8 h. Se formó un precipitado y se recogió. El sólido se disolvió en CHCl_{3} (5 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (5 ml). La capa acuosa se ajustó a pH 7 con HCl 1 N y se extrajo con CHCl_{3}. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 411,1 (M+H). Calculado para C_{20}H_{22}N_{6}O_{2}S - 410,50.
Ejemplo 153
173
Ácido 1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}pirrolidino-2-carboxílico
Una solución de NaOH 1,0 N (0,40 ml) se añadió a una solución de 1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}-pirrolidino-2-carboxilato de metilo (3 mg, 6,84 \mumoles, Ejemplo 77) en MeOH (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a RT durante 12 horas. La mezcla se ajustó a pH 7 con una solución de HCl 1 N y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y unas pocas gotas de MeOH. Se formó un precipitado y se recogió para dar un sólido de color blanco. EM m/z: 423,5 (M-H). Calculado para C_{20}H_{20}N_{6}O_{3}S - 424,48.
Ejemplo 154
174
4-{4-[3-(6-Propil-piridin-2-il)-ureido]-tiazol-2-il}bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, secado en un horno, se colocaron ácido 2-(p-sulfamoilfenil)tiazol-4-carboxílico (250 mg, 0,82 mmoles), tamices moleculares (800 mg) en THF (20 ml). A esta mezcla se añadió Et_{3}N (0,23 ml, 1,64 mmoles), seguido de DPPA (0,28 ml, 1,28 mmoles). La reacción se agitó durante 5 minutos, después se añadió 6-propilpiridino-2-amina (280 mg, 2,06 mmoles). La suspensión se calentó a 75ºC durante 14 horas, se enfrió a RT, se diluyó con H_{2}O (10 ml) y EtOAc (150 ml), y se filtró para separar los tamices moleculares. El producto filtrado se concentró a vacío para dar el producto bruto en forma de un sólido de color amarillo que se filtró, se lavó con H_{2}O (3 x 10 ml), EtOAc (1 x 10 ml) y Et_{2}O (3 x 10 ml) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z: 418 (M + H). Calculado para C_{18}H_{19}N_{6}O_{3}S - 417,09.
Ejemplo 155
175
1-{2-[4-(4-Morfolinilsulfonil)fenil]tiazol-4-il}-3-(6-propilpiridin-2-il)urea
De una manera similar a la descrita para el Ejemplo de Preparación 154, el ácido 2-[(4-morfolinilsulfonil)fenil]tiazol-4-carboxílico (354 mg) fue tratado con DPPA y 6-propilpiridin-2-amina para dar el compuesto del título. EM m/z: 488 (M+H). Calculado para C_{22}H_{25}N_{5}O_{4}S_{2}: 487,13.
Ejemplo 156
176
(4-{4-[3-(6-Propilpiridin-2-il)ureido]-tiazol-2-il}fenil)carbamato de t-butilo
De una manera similar a la descrita para el Ejemplo de Preparación 154, el ácido 2-[4-N-Boc-amino]fenil]tiazol-4-carboxílico (130 mg) fue tratado con DPPA y 6-propilpiridin-2-amina para dar el compuesto del título. EM m/z: 454,5 (M+H). Calculado para C_{23}H_{27}N_{5}O_{2}S: 453,18.
Ejemplo 157
177
1-[2-(4-Aminofenil)tiazol-4-il]-3-(6-propilpiridin-2-il)urea
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, secado en un horno, se colocaron N-[6-propilpiridin]-N'-[4-[N-Bocamino]fenil-4-tiazolil]urea (55 mg, 0,12 mmoles, Ejemplo 187), tioanisol (0,35 ml) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añadió TFA (0,35 ml), la mezcla se agitó a RT durante 6 horas, después se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice [EtOAc/hexano (extraído con NH_{4}OH ac.), 40:60] proporcionó el compuesto del título. EM m/z: 354 (M + H). Calculado para C_{18}H_{19}N_{5}OS: 353,13.
Ejemplo 158
178
1-{6-[2-(1-Metilpiperidin-4-il)etoxi]-piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
Una mezcla de N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(4-piperidiniletoxi)piridinil]urea (0,17 g, 0,40 mmoles, Ejemplo 167), paraformaldehído (0,17 g), y NaBH(OAc)_{3} (0,21 g, 1,0 mmoles) en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} se agitó a RT en N_{2} durante 12 h. Al cabo de 12 h, el disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se diluyó con 20 ml de H_{2}O, después se extrajo con CHCl_{3}/IpOH (3:1, 2 x 20 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre MgSO_{4}, y los disolventes se eliminaron a vacío para producir un residuo. La purificación sobre gel de sílice (gradiente, MeOH/CH_{2}Cl_{2} de 5% al 7,5% con TEA al 0,5%) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. EM m/z: 439 (M + H). Calculado para C_{22}H_{26}N_{6}O_{2}S: 438,18.
Ejemplo 159
179
1-[6-(2-Aminoetoximetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
Preparada de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 158. EM m/z 371 (M+H). Calculado para C_{17}H_{18}N_{6}O_{2}S: 370,12.
Ejemplo 160
180
1-[5-(2-Aminoetoximetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
Preparada de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 158. EM m/z 371 (M+H). Calculado para C_{17}H_{18}N_{6}O_{2}S: 370,12.
Ejemplo 161
181
1-{6-[2-Aminoetil]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
A una mezcla de 1-{6-[2-(ftalimidil)etil]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-tiazol-4-il)urea (75 mg, 0,16 mmoles, Ejemplo 88) y EtOH (10 ml) se añadió hidrato de hidrazina (0,1 ml, 0,18 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, después se enfrió a RT. El residuo se disolvió en CH_{3}Cl/IpOH 3:1, se lavó con NaHCO_{3} saturado; se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z 341,0 (M+H). Calculado para C_{16}H_{16}N_{6}OS: 340,11.
Ejemplo 162
182
1-{6-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
A una solución de 1-{6-[2-aminoetil]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea (20 mg, 0,06 mmoles, Ejemplo 192) y CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió paraformaldehído (20 mg) y NaBH(OAc)_{3} (30 mg, 0,14 mmoles). La mezcla se agitó a RT durante 2,5 horas. Se extrajo con CHCl_{3}:IpOH 3:1 y se lavó con salmuera; se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z 369,1 (M+H). Calculado para C_{18}H_{20}N_{6}OS: 368,14.
Ejemplo 163 
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183 
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1-[2-(2-Etoxipiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)urea
A una mezcla de 1-[2-(2-cloropiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)urea (100 mg, 0,23 mmoles, Ejemplo 90) y EtOH (50 ml) se añadió una solución de NaOEt/EtOH al 21% en peso (0,4 ml, 1,2 mmoles) y DMF (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas, después se añadió una solución de NaOEt/EtOH al 21% en peso adicional (10 ml). Al cabo de 2,5 h, la reacción se completó evaluando con CL/EM. La mezcla de reacción se concentró a vacío, después se diluyó con EtOAc y el sólido se separó mediante filtración. El producto filtrado se concentró a vacío para proporcionar un aceite casi líquido de color naranja que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5-10%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z 441,1 (M+H). Calculado para C_{21}H_{24}N_{6}O_{2}S: 440,16.
Ejemplo 164 
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184 
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1-[2-(2-Metoxipiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)urea
A una mezcla de 1-[2-(2-cloropiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)urea (100 mg, 0,23 mmoles, Ejemplo 90) y MeOH (50 ml) se añadió NaOMe sólido (1,6 g, 29,6 mmoles) y DMF (20 ml). La mezcla se calentó a 130ºC. Al cabo de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a RT y se filtró. El producto filtrado se concentró a vacío y se diluyó con EtOAc y se filtró para separar el sólido. El producto filtrado se concentró a vacío para proporcionar un aceite de color naranja que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM m/z 427,2 (M+H). Calculado para C_{20}H_{22}N_{6}O_{3}S: 426,15.
Ejemplo 165 
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185 
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1-[2-(2-Etoxipiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-(6-etil-piridin-2-il)urea
En un matraz de fondo redondo que contenía 1-[2-(2-cloropiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-(6-etilpiridin-2-il)urea (40 mg, 0,11 mmoles) (preparada de una manera similar a la descrita para el Ejemplo 95) se cargó una solución de NaOEt/EtOH al 21% en peso (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo. Al cabo de 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a RT y se diluyó con H_{2}O, después se concentró a vacío. El residuo sólido se lavó con CH_{2}Cl_{2} y EtOAc, después el sólido se diluyó con MeOH y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con EtOAc; se lavó con NH_{4}Cl saturado y H_{2}O; se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja claro. EM m/z 370,2 (M+H). Calculado para C_{15}H_{15}N_{5}O_{2}S: 369,13.
Ejemplo 166
186
1-[2-(6-Metoxipiridin-3-il)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea
A una solución del ácido 3-(4-metoxi-3-piridil)tiazolcarboxílico (200 mg, 0,85 mmoles) y tolueno seco (20 ml) se añadió (PhO)_{2}PON_{3} (0,2 ml, 0,94 mmoles) y TEA (0,13 ml, 0,94 mmoles). La mezcla se calentó a 85ºC durante 5 minutos y después se añadió 2-amino-6-metilpiperidinilpiridina (0,16 g, 0,85 mmoles) en CH_{3}CN (3 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 15 minutos, después se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2} del 1% al 5%) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja. Se diluyó con MeOH (5 ml) y se añadió un equivalente de HCl 1 M en Et_{2}O. Se concentró a vacío para proporcionar la sal de HCl en forma de un sólido de color naranja. EM m/z: 424,9 (M+H). Calculado para C_{21}H_{24}N_{6}O_{2}S: 424,17.
Ejemplo 167
187
1-(2-Bromotiazol-4-il)-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea
A una suspensión agitada de ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico (5,13 g, 2 mmoles) en CH_{3}CN anhidro (40 ml) a RT, en N_{2}, se añadieron TEA (3,80 ml, 27 mmoles) y (PhO)_{2}PON_{3} (5,90 ml, 27 mmoles). La solución resultante se calentó a 85ºC. Tras alcanzar 85ºC, se añadió una solución de 6-(piperidilmetil)-2-piridilamina (4,74 g, 25 mmoles) en CH_{3}CN anhidro (60 ml). La reacción se mantuvo a esta temperatura durante 2,25 horas. Después de enfriar a RT la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), después se lavó con una solución saturada de NH_{4}Cl (ac) (40 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc:acetona 3:1/2:1/1:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 396 (M+H), 398 (M+3). Calculado para C_{15}H_{18}BrN_{6}OS: 395,04.
Ejemplo 168
188
1-[2-(4-Metoxifenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea
Una suspensión agitada de N-(2-bromo(1,3-tiazol-4-il)){[6-(piperidilmetil)(2-piridil)]amino}carboxamida (2,23 g, 5,64 mmoles), ácido 4-metoxifenilborónico (0,94 g, 6,21 mmoles), PdCl_{2}(dppf)_{2} (0,46 g, 0,56 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (2,10 g, 17,0 mmoles) en etilenglicol dimetil Et_{2}O (25 ml) y H_{2}O (8 ml) se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar a RT la mezcla se filtró a través de Celite®. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc:acetona 3:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color amarillo claro. EM m/z: 424 (M+H). Calculado para C_{22}H_{25}N_{5}O_{2}S: 423,17.
Los siguientes compuestos fueron preparados a partir de los ácidos borónicos correspondientes de una manera similar al Ejemplo 168:
Ejemplo 169
189
1-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-tiazol-4-il)-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM m/z: 454 (M+H). Calculado para C_{23}H_{27}N_{5}O_{3}S: 453,18.
Ejemplo 170
190
1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM m/z: 454 (M+H). Calculado para C_{23}H_{27}N_{5}O_{3}S: 453,18.
Ejemplo 171
191
1-[2-(4-Fluorofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 412 (M+H). Calculado para C_{21}H_{22}FN_{5}OS: 411,15.
Ejemplo 172
192
1-[2-(3-Etoxifenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 438 (M+H). Calculado para C_{23}H_{27}N_{5}O_{2}S: 437,19.
Ejemplo 173
193
1-[2-(3-Aminofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 409 (M+H). Calculado para C_{21}H_{24}N_{6}OS: 408,17.
Ejemplo 174
194
1-[2-(4-Trifluorometilfenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 462 (M+H). Calculado para C_{22}H_{22}F_{3}N_{5}OS: 461,15.
Ejemplo 175
195
1-[2-(3-Trifluorometilfenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 462 (M+H)^{+}. Calculado para C_{22}H_{22}F_{3}N_{5}OS: 461,15.
Ejemplo 176
196
1-[2-(3-Fluorofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 412 (M+H)^{+}. Calculado para C_{21}H_{22}FN_{5}OS: 411,15.
Ejemplo 177
197
1-[2-(4-Dimetilaminofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 437 (M+H)^{+}. Calculado para C_{23}H_{28}N_{6}OS: 436,20.
Ejemplo 178
198
1-[2-Feniltiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 394 (M+H). Calculado para C_{21}H_{23}N_{5}OS: 393,16.
Ejemplo 179
199
1-[2-(4-Aminofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 409 (M+H). Calculado para C_{23}H_{24}N_{6}OS: 408,17.
Ejemplo 180
200
1-[2-(3,5-Diclorofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 462 (M+H). Calculado para C_{21}H_{21}Cl_{2}N_{5}OS: 461,08.
Ejemplo 181
201
1-[2-(2,4-Difluorofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 430 (M+H). Calculado para C_{21}H_{21}F_{2}N_{5}OS: 429,14.
Ejemplo 182
202
1-[2-(3,4-Diclorofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 462 (M+H). Calculado para C_{21}H_{21}Cl_{2}N_{5}OS: 461,08.
Ejemplo 182a
203
1-[2-(2,4-Dimetoxifenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 454 (M+H). Calculado para C_{23}H_{27}N_{5}O_{2}S: 453,18.
Ejemplo 183
204
1-[2-(1H-Indol-5-il)-tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 433 (M+H). Calculado para C_{23}H_{24}N_{6}OS: 432,17.
Ejemplo 184
205
1-[2-(4-Metiltiofenil)-tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 440 (M+H). Calculado para C_{22}H_{25}N_{5}OS_{2}: 439,15.
Ejemplo 185
206
1-[2-(4-Cianofenil)-tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 419 (M+H). Calculado para C_{22}H_{22}N_{6}OS: 418,16. Peso en Moles: 418,5.
Ejemplo 186
207
1-[2-(3-Metoxifenil)-tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
A una solución agitada de ácido 2-(3-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (0,17 g, 0,72 mmoles) en tolueno (10 ml) a RT y en N_{2} se añadió TEA (0,2 ml). Al cabo de 5 minutos, se añadió (PhO)_{2}PON_{3} (0,25 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante 20 minutos seguido de la adición de 6-(piperidilmetil)-2-piridilamina (0,21 g, 1,1 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas en una trampa Dean-Stark. La mezcla se enfrió a RT, se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cl_{2} 5:95). El sólido de color amarillo obtenido se disolvió en EtOAc (15 ml) y se lavó con una solución saturada de NH_{4}Cl (ac). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró mediante evaporación rotatoria. El producto se recristalizó en hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM - IE m/z: 424 (M+H). Calculado para C_{22}H_{25}N_{5}O_{2}S: 423,17.
Ejemplo 187
208
1-[2-(2-Metoxifenil)-tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
A una solución agitada de ácido 2-(2-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (0,22 g, 0,94 mmoles) en tolueno (10 ml) a RT y en N_{2} se añadió TEA (0,3 ml). Al cabo de 5 minutos, se añadió (PhO)_{2}PON_{3} (0,32 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante 20 minutos seguido de la adición de 6-(piperidilmetil)-2-piridilamina (0,27 g, 1,41 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas en una trampa Dean-Stark. La mezcla se enfrió a RT, se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cl_{2} 5:95). El sólido de color amarillo obtenido se disolvió en EtOAc (15 ml) y se lavó con NH_{4}Cl saturado (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró mediante evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. EM - IE m/z: 424 (M+H). Calculado para C_{22}H_{25}N_{5}O_{2}S: 423,17.
Ejemplo 188
209
1-[2-(3-Hidroxifenil)-tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
Una mezcla de 1-[2-(3-metoxifenil)-tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea (Ejemplo 218) y cloruro de berilio (5,0 eq.) en tolueno seco (0,2 M) y tamices moleculares 4\ring{A} se calentó a reflujo durante 10 horas. La sustancia de partida no era totalmente soluble en tolueno. La mezcla se llevó a RT, se diluyó con EtOAc y se lavó con NH_{4}Cl saturado. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante HPLC preparativa (Columna Phenomenex tipo Prodigy 50 ODS3 100A tamaño 250 x 21,20 mm 5u, Gradiente de CH_{2}CN:H_{2}O del 10% al 90% conteniendo TFA al 1% a lo largo de 20 minutos, Detector 254 nm, Banda 4 nm) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. EM - IE m/z: 410 (M+H). Calculado para C_{21}H_{23}N_{5}O_{2}S: 409,16.
Ejemplo 189
210
1-[2-(4-Metoxifenoximetil)-tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
A una solución agitada de ácido 2-[(4-metoxifenoxi)metil]-1,3-tiazol-4-carboxílico (0,10 g, 0,38 mmoles) y TEA (0,06 ml, 0,46 mmoles) en tolueno seco (15 ml) y tamices moleculares 4\ring{A} se añadió se añadió (PhO)_{2}PON_{3} (0,10 ml, 0,46 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 85ºC durante 25 minutos seguido de la adición de 6-(piperidilmetil)-2-piridilamina (0,09 g, 0,46 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 15 horas, se enfrió a RT, se filtró, se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó sobre gel de sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 5:95) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. EM - IE m/z: 454 (M+H). Calculado para C_{22}H_{27}N_{5}O_{3}S: 453,18.
Ejemplo 190
211
1-{6-[(2-Dietilamino-1-metiletilamino)metil]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
Etapa A
A una solución agitada de N-[(6-amino(2-piridil))metil]-N-[2-(dietilamino)-isopropil](t-butoxi)-carboxamida (30 mg, 0,09 mmoles) en tolueno (5 ml) se añadió 2-aza-2-diazo-1-(2-(4-piridil)(1,2-tiazol-4-il))eten-1-ona (0,02 g, 0,09 mmoles). La solución de color verde resultante se calentó a reflujo en una trampa Dean-Stark durante 1,5 horas hasta que se consumieron las sustancias de partida. La mezcla se llevó a RT, se concentró mediante evaporación rotatoria y el residuo obtenido se repartió entre H_{2}O (10 ml) y CHCl_{3} (10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo (3 x 10 ml) con CHCl_{3}. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron mediante evaporación rotatoria y se purificaron mediante TCL prep (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 10:90) para proporcionar (2-dimetilamino-1-metil-etil)-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridin-2-il}carbamato de t-butilo en forma de un sólido de color blanco. EM - IE m/z: 540 (M+H). Calculado para C_{27}H_{37}N_{7}O_{3}S: 539,27.
Etapa B
A una solución agitada de N-[2-dietilamino)-etil](t-butoxi)-N-[(6-{[N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carbamoil]
amino(2-piridil))metil]carboxamida (4 mg, 0,007 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (1 ml) se añadió TFA (1 ml). La solución resultante se agitó a RT y en atmósfera de N_{2} durante 2 horas, se concentró mediante evaporación rotatoria y el residuo se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (ac) (15 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante TLC prep (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:1) para rendir 1-{6-[(2-dietilamino-1-metiletilamino)metil]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea. EM - IE m/z: 540 (M+H). Calculado para C_{21}H_{20}N_{7}OS: 439,22.
Ejemplo 191
212
4-{4-[3-(6-Piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-ureido]-tiazol-2-il}-bencenosulfonamida
A una solución agitada de ácido etil-2-(4-sulfamoilfenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (90 mg, 0,32 mmoles) en TFA seco (3 ml) y tamices moleculares 4\ring{A} a RT y en N_{2} se añadió TEA (0,1 ml). Al cabo de 5 minutos se añadieron (PhO)_{2}
PON_{3} (0,11 ml) y 6-(piperidilmetil)-2-piridilamina (0,10 g, 0,51 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y después se enfrió a RT. La mezcla se lavó con HCl al 10% (ac) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La capa acuosa se llevó a pH 8 y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron mediante evaporación rotatoria y se purificaron sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 2:1 y MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. EM - IE m/z: 473 (M+H). Calculado para C_{21}H_{24}N_{6}O_{3}S_{2}: 472,14.
Ejemplo de Referencia 192
213
1-[6-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(3-piridin-3-il-fenil)urea
A una solución agitada de fosgeno (0,35 ml, 0,65 mmoles, 20% en tolueno) en THF seco (5 ml) se añadió gota a gota 3-(3-pirid-1-il)-1-aminobenceno (85 mg, 0,5 mmoles) gota a gota a través de un embudo de adición. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió isopropiletilamina (0,26 ml, 2,0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a RT en N_{2} durante 30 minutos. Se añadió gota a gota 2-amino-6-piperidinilmetilpiridina (96 mg, 0,5 mmoles) en THF seco (5 ml) a la mezcla de reacción a través de un embudo de adición. La mezcla resultante se agitó a RT durante 15 h. El disolvente se eliminó para dar un líquido de color pardo oscuro que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}:MeOH (95:5) produjo el compuesto final en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 387,9 (M+). Calculado para C_{23}H_{25}N_{5}O - 387,49.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden ser confirmadas mediante diversos ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados que siguen han sido llevados a cabo con los compuestos según la invención y sus sales. Los compuestos de los ejemplos 1 a 23 manifestaban actividad cdk2/ciclina quinasa con valores de CI_{50} menores de 50 \muM. Los compuestos de los ejemplos 1 a 23 manifestaban actividad cdk5/ciclina quinasa con valores de CI_{50} menores de 50 \muM. El Ejemplo 24 manifestaba actividad KDR con un valor de CI_{50} menor de 50 \muM.
Evaluación biológica Protocolos para la ciclina e2/cdk2 Clonación de Cdk2 y ciclina 2/Generación de Baculovirus Recombinantes con Cdk2 y ciclina 2
Los siguientes cebadores oligonucleotídicos que flanquean las secuencias codificadoras del clon de ADNc de Cdk2 humano fueron utilizados para amplificar el gen y colocar los sitios de restricción EcoRI y HindIII en los extremos 5' y 3' del gen respectivamente. [5' oligo-5'-AAGCGCGCGGAATTCATAAATATGGAGAACTTCCAAAAGGTGGAA-3'; 3' oligo-5'-CTCGACAAGCTTATTAGAGTCGAAGATGGGGTAC-3']
Los siguientes cebadores oligonucleotídicos que flanquean las secuencias codificadoras del clon de ADNc de
CycE2 humano fueron utilizados para amplificar el gen y colocar los sitios de restricción XhoI y SphI en los extremos 5' y 3' del gen respectivamente. También se colocó una etiqueta de His en el extremo N de la proteína CycE2 [5' oligo-5'-CCCGGGATCTCGAGATAAATATGCATCATCATCATCATTCAAGACGAAGTAGCCGTTTACAA-3'; 3' oligo-5'-CCCGGTAGCGCATGCTTAGTGTTTTCCTGGTGGTTTTTC-3']
Los fragmentos de la PCR de CycE-2 y Cdk2 fueron subclonados en el vector pFastBacDual (Gibco/Life Techno-
logies) utilizando los sitios de restricción indicados antes. Los virus recombinantes fueron formados siguiendo los protocolos suministrados por el fabricante.
Expresión de ciclina 2/CDK2 en células de insecto
Se hicieron crecer células Hi5 hasta una densidad celular de 1 x 10^{6} células por ml en 800 ml de medio Excell 405 (JRH). Las células fueron infectadas con virus a una multiplicidad de 1. Los cultivos infectados fueron incubados con sacudimiento a 28ºC. Las células fueron cosechadas mediante centrifugación.
Clonación de Cdk5 y p25/Generación de Baculovirus Recombinantes con CDK5 y p25
Basándose en las secuencias referidas de CDK5 y p35 humanos, números de acceso GenBank X66364 y X80343 respectivamente, los cebadores oligonucleotídicos que flanquean la secuencia codificadora de cada gen fueron utilizados para amplificar CDK5 (5'-GCGATGCAGAAATACGAGAAACT-3'; 5'-CCCCACTGTCTCACCCTCTCAA-3') y p35 (5'-CGGTGAGCGGTTTTATCCC-TCC-3'; 5'-GCATTGAATCCTTGAGCCATGAGC-3') de una genoteca de ADNc de cerebro fetal humano (Clontech). p25, un fragmento proteolítico C-terminal correspondiente a los aminoácidos 99-307 de p35 completo (Lew, y col.), fue subclonado mediante PCR a partir de la secuencia de p35 utilizando los cebadores oligonucleotídicos (5'-CGGGATCCATGGCCCAGCCCCCACCGGCCCA-3'; 5'-CCAAGCTTT
CACCGATCCAGGCCTAG-3'). El producto de la PCR de p25 (629 pb) fue clonado en el vector de expresión de baculovirus pFastBacHTb (Gibco BRL) utilizando BamHI y HindIII. CDK5 fue subclonado mediante PCR utilizando los cebadores oligonucleotídicos (5'-CGGGATCC-GCCACCATGCAGAAATACGAGAAACTGG-3'; 5'-GGAC
TAGTCTAGGGCGGAC-AGAAGTCG-3'). El producto de la PCR de CDK5 (879 pb) fue clonado en el vector de expresión de baculovirus pFastBac1 (Gibco BRL) utilizando BamHI y SpeI. Los baculovirus recombinantes que expresan Cdk5 y p25 marcado con seis histidinas terminalmente en N humanos fueron generados utilizando el sistema Bac-to-Bac (Gibco BRL).
Expresión de P25/CDK5 en células de insecto
Se realizaron infecciones simultáneas de células Hi5 mediante baculovirus recombinantes que contenían el gen p25 y otros que contenía el gen CDK5 a una multiplicidad de infección de 5 (cada virus). Estos cultivos Hi5 fueron ajustados a una concentración celular de 1 x 10^{6} células por ml en 800 ml de medio Excell de JRH. Los cultivos se hicieron crecer en matraces Fernbach de 2,6 litros con sacudimiento (110 rpm) a 27ºC durante 60 horas. Las células fueron cosechadas mediante centrifugación.
Purificación de los complejos
Todas las etapas fueron realizadas a 4ºC. Las células de insecto que expresaban o E2/CDK2 o p25/CDK5 fueron lisadas utilizando un microfluidificador (Microfluidics Corporation). El tampón de lisis contenía Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, MgCl_{2} 20 mM, imidazol 20 mm, EDTA 0,5 mM, glicerol al 10%, 25 \mug/ml de Aprotinina, 25 \mug/ml de Leupeptina, Pefabloc 1 mM, pH 7,5). La proteína total fue determinada sobre el producto lisado resultante utilizando el método Bradford con una curva normalizada de BSA. Se añadió sulfato de protamina al producto lisado para dar una proteína:sulfato de protamina 30:1, se incubó durante 15-20 minutos y se centrifugó a 14.000 x g durante 30 minutos para eliminar la materia insoluble. La resina Ni-NTA Superflow (Qiagen Inc) fue equilibrada en tampón de lisis e incubada con el sobrenadante de centrifugación durante 1 hora mientras rotaba. La suspensión se cargó en una columna de vidrio y se lavó hasta que se alcanzó una línea base UV estable. Las proteínas fueron eluidas con un gradiente lineal de imidazol 20-300 mM sobre 15 volúmenes de la columna. Las fracciones fueron analizadas mediante SDS-PAGE y transferencia Western. Las fracciones apropiadas fueron reunidas, se determinó la proteína total, y se sometieron al análisis de la quinasa.
Análisis de la Quinasa
Los análisis de la quinasa fueron llevados a cabo con inhibidor (disuelto en DMSO) en un volumen total de 50 \mul con enzima 1 nM (ciclina2/CDK2 marcada con His), Histona H1 1 \muM (Gibco), ATP 25 \muM, ATP-P^{33} 20 \muCi/ml (Amersham; 2.500 Ci/mmol) en tampón quinasa (Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 5 mM, EGTA 1 mM, DTT 5 mM, 200 \mug/ml de BSA y \beta-glicerofosfato 20 mM durante 60 minutos a 25ºC. Las reacciones fueron detenidas mediante la adición de un volumen igual de ácido tricloroacético al 30% (Sigma). Los precipitados se formaron mediante incubación a 4ºC durante 60 minutos y después se recogieron mediante filtración en placas de filtro Millipore® (MAFC NOB10). Se añadieron cuarenta microlitros de MicroScint-20 (Packard), y después se contaron en un Packard TopCount®. Las cpm de partida fueron analizadas con un ajuste lógico de cuatro parámetros utilizando el algoritmo de Levenburg Marquardt (Xlfit software IDBS LTD.). Los parámetros cinéticos fueron calculados mediante un análisis de regresión no lineal utilizando Grafit (Erithacus Software LTD.). La Riscovitina (Biomol Research Labs Inc., Plymouth Meeting, PA.) y la estaurosporina (Sigma, St. Louis MO) fueron utilizadas como patrones.
Análisis de la Quinasa CDK5
Los análisis de la quinasa CDK5 fueron llevados a cabo con inhibidor (disuelto en DMSO) en un volumen total de 50 \mul con enzima 1 nM (p25/CDK5 marcada con His), Histona H1 1 \muM (Gibco), ATP 25 \muM, ATP-P^{33} 20 \muCi/ml (Amersham; 2.500 Ci/mmol) en tampón quinasa (Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 5 mM, EGTA 1 mM, DTT 5 mM, 200 \mug/ml de seralbúmina bovina y \beta-glicerofosfato 20 mM) durante 60 minutos a 25ºC. Las reacciones fueron detenidas mediante la adición de un volumen igual de ácido tricloroacético al 30% (Sigma). Los precipitados se formaron mediante incubación a 4ºC durante 60 minutos y después se recogieron mediante filtración en placas de filtro Millipore® (MAFC NOB10). Se añadieron cuarenta microlitros de MicroScint-20 (Packard), y después se contaron en un Packard TopCount®. Las cpm de partida fueron analizadas con un ajuste lógico de cuatro parámetros utilizando el algoritmo de Levenburg Marquardt (Xlfit software IDBS LTD.). Los parámetros cinéticos fueron calculados mediante un análisis de regresión no lineal utilizando Grafit (Erithacus Software LTD.). La Riscovitina (BIOMOL Research Labs Inc., Plymouth Meeting, PA.) y la estaurosporina (Sigma, St. Louis MO) fueron utilizadas como patrones.
Análisis de KDR
Los análisis de la quinasa KDR fueron llevados a cabo en placas de fondo redondo transparentes de 96 pocillos Polypro (Costar). Se preparó un tampón de reacción para la quinasa acuoso (Tris-HCl 100 mM, MgCl_{2} 125 mM, MnCl_{2} 25 mM, EGTA 2 mM, SOV 0,25 mM y DTT 2 mM). A cada pocillo se añadieron tampón (50 \mul) y sustrato para péptido grastrina biotinilado (10 \mul). Una reserva de KR se diluyó (1:10) en el tampón. Se añadió KDR diluido (10 \mul) a los pocillos excepto para los controles. Se añadió el inhibidor, disuelto en DMSO (5 \mul) y los pocillos fueron incubados con sacudimiento durante 30 minutos a 25ºC. Se añadió un co-sustrato (MnCl_{2} 75 mM, ATP 50 \muM) (10 \mul) de una vez y las placas fueron incubadas durante 60 minutos más con sacudimiento. Una porción de la mezcla de la quinasa (5 \mul) fue transferida a una placa de fondo negro de 96 pocillos Polypro (Costar) conteniendo 40 \mul de TBS (Tris-HCl 50 mM, NaCl 100 mM, BSA al 0,1% y Tween 20 al 0,05%), 20 \mul de dilución 1:200 de estreptavidina-APC y 20 \mul de Eu-PT66 0,45 nM. Las placas fueron incubadas durante 30 minutos con sacudimiento después fueron leídas en un analizador de fluorescencia de resolución temporal homogéneo Discovery (Wallac). La estaurosporina (Sigma) fue utilizada como patrón. Los parámetros cinéticos fueron calculados utilizando el soporte lógico Excelfit.
Análisis de la proliferación celular
La proliferación celular fue medida utilizando un inmunoanálisis colorimétrico (B/M Roche #164 7229), basado en la medición de la incorporación del análogo de pirimidina BrdU durante la síntesis de ADN en células proliferantes. Las células, v.g., células de carcinoma de próstata PC-3 humano, células fibroblásticas de carcinoma de prepucio humano normales huFSF, células de carcinoma de colon humano HCT 116 o células de carcinoma de colon humano HT29, fueron cultivadas en una placa de 96 pocillos durante 24 horas, hasta que se alcanzó un recuento celular de 3 x 10^{3} a 6 x 10^{3} células por pocillo en pocillos por duplicado, en un volumen por pocillo de 200 \mul. El medio fue cambiado y se añadió 1 \mul de 200x inhibidores de control o compuestos a cada pocillo. Las células son incubadas durante 48 horas a 37ºC. Las células fueron marcadas con BrdU durante 4 horas a 37ºC. El medio de marcaje fue retirado y en una etapa las células fueron fijadas y el ADN fue desnaturalizado (30 minutos a la temperatura ambiente). Se añadió anticuerpo anti-BrdU-POD para unir el BrdU incorporado al ADN celular recién sintetizado (60-90 minutos a temperatura ambiente). Las células fueron lavadas con 3x tampón de lavado, se añadió sustrato (100 \mul) y las células fueron incubadas durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción del sustrato fue detenida añadiendo H_{2}SO_{4} (25 \mul de H_{2}SO_{4} 1 M). La cantidad de BrdU incorporada fue cuantificada midiendo la absorbancia de 450 nm utilizando un lector de ELISA. Las CI_{50} fueron calculadas utilizando GraFit (Sigma).
Modelo de ataque isquémico: oclusión de la arteria cerebral media (MCAO) in vivo
El efecto de los compuestos en el tratamiento del ataque fue medido en un modelo de rata con MCAO. (L. Belayev y col., Stroke, 27, 1616-23 (1996). Ratas Sprague-Dawley macho (300-330 g de peso corporal) fueron anestesiadas con halotano y la MCAO fue inducida insertando una sutura monofilamentosa recubierta con poli-L-lisina en el comienzo de la arteria cerebral media (MCA). Al cabo de diferentes tiempos (60, 90 o 120 minutos), la sutura intraluminal fue eliminada cuidadosamente para comenzar la reperfusión. Las condiciones fisiológicas (O_{2} en sangre, CO_{2}, pH, glucosa, presión arterial) fueron monitorizadas y mantenidas estables durante la cirugía. El compuesto fue disuelto en Captisol al 20% en solución salina tamponada con fosfato y administrado (oralmente, IV o IP) al cabo de 90 minutos del comienzo de la isquemia, al principio de la reperfusión. La dosificación adicional se produjo a las 4-8 horas y dos veces al día después de eso.
El uso de ensayos de conducta fue directamente análogo al examen neurológico clínico para evaluar los déficits isquémicos y las tasas de recuperación de la conducta. La batería constaba de cuatro ensayos: (1) el ensayo del reflejo postural, (2) el ensayo de colocación del miembro anterior (JB Bederson y col., Stroke, 17:472-76 (1986) (L. Belayev y col., Stroke, 26:2313-20 (1995), (3) el índice de defectos en las patas contralaterales (A. Tamura y col., J. Cereb Blood Flow Metab., 1:53-60 (1981) (DM Freeney, Science, 217:855-57 (1982), y (4) la asimetría del cilindro (TA Jones y T. Schallert, J. Neurosci., 14:2140-52 (1994). Los ensayos fueron realizados una vez al día durante tres días y después una vez a la semana durante un período de 30 días. Estos ensayos son útiles para evaluar los déficits neurológicos para estudios a corto plazo; el ensayo de asimetría del cilindro parecía ser el más útil para los experimentos a largo
plazo.
Al final del experimento, se midió el volumen de infarto (JB Bederson y col., Stroke, 17:1304-8 (1986) (KA Osborne y col., J. Neurol Neurosurg. Psychiatry, 50:402 (1987) (RA Swanson y col., J. Cereb. Blood Flow Metab., 10:290-3 (1990). Los cerebros fueron retirados y cortados coronalmente en porciones de 1 mm de grosor. Las porciones de cerebro fueron teñidas con cloruro de 2,3,5-trifeniltetrazolio (TTC) al 2% (p/vol) que tiñe las áreas infartadas de cerebro de blanco y permite la medición del volumen de infarto mediante un sistema de análisis de imágenes. El volumen de edema que contribuye al volumen de infarto fue restado mediante la comparación con el volumen total del hemisferio contralateral. Los Ejemplos 11 y 26 mejoraban significativamente (\sim30%) las respuestas en los ensayos de conducta y reducían el volumen de infarto cerebral al cabo de 2-3 días a dosis de 10-30 mg/kg.
Formulaciones
También está abarcada en esta invención una clase de composiciones que comprende los compuestos activos de Fórmula II asociados con uno o más portadores y/o diluyentes y/o coadyuvantes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos (referidos aquí colectivamente como sustancias "portadoras") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención pueden ser administrados mediante cualquier ruta adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a semejante ruta, y en una dosis efectiva para el tratamiento deseado. Los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, ser administradas oralmente, mucosalmente, tópicamente, rectalmente, pulmonarmente por ejemplo mediante una pulverización para inhalación, o parenteralmente incluyendo intravascularmente, intravenosamente, intraperitonealmente, subcutáneamente, intramuscularmente, intraesternalmente y técnicas de infusión, en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden ser tratados conforme a métodos convencionales de farmacia para producir agentes para la administración a pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, una tableta, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se elabora preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad concreta del ingrediente activo. Los ejemplos de semejantes unidades de dosificación son las tabletas o las cápsulas. Por ejemplo, pueden contener una cantidad de ingrediente activo de 1 a 2.000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a 500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 5 a 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y otros factores, pero, una vez más, puede ser determinada utilizando métodos rutinarios.
La cantidad de los compuestos que son administrados y el régimen de dosificación para tratar una condición de enfermedad con los compuestos y/o las composiciones de esta invención dependen de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y la condición médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la ruta y frecuencia de la administración, y el compuesto concreto empleado. Así, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede ser determinado rutinariamente utilizando métodos normalizados. Una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y muy preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y 20 mg/kg de peso corporal, puede ser apropiada. La dosis diaria puede ser administrada en una a cuatro dosis al día.
Para los propósitos terapéuticos, los compuestos activos de esta invención son combinados por lo común con uno o más coadyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Si son administrados per os, los compuestos pueden ser mezclados con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa o ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio o ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o poli(alcohol vinílico), y después formados en tabletas o encapsulados para la administración conveniente. Semejantes cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada según puede ser proporcionado en una dispersión de un compuesto activo en hidroxipropilmetil-celulosa.
En el caso de la psoriasis y otras afecciones de la piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de los compuestos de esta invención al área afectada dos o cuatro veces al día.
Entre las formulaciones adecuadas para la administración tópica se incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel (v.g., linimentos, lociones, pomadas, cremas, o pastas) y gotas adecuadas para la administración al ojo, al oído, o a la nariz. Una dosis típica adecuada del ingrediente activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrados de una a cuatro, preferiblemente una o dos veces al día. Para la administración tópica, el ingrediente activo puede comprender del 0,001% al 10% en p/p, v.g., del 1% al 2% en peso de la formulación, si bien puede comprender tanto como el 10% en p/p, pero preferiblemente no más del 5% en p/p, y más preferiblemente del 0,1% al 1% de la formulación.
Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos pueden ser empleados con una base para pomadas parafínica o miscible con agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser formulados en una crema con una base para cremas de aceite en agua. Si se desea, en la fase acuosa de la base para crema se puede incluir, por ejemplo, al menos el 30% en p/p de un alcohol polihidroxilado tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir deseablemente un compuesto que aumente la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Entre los ejemplos de tales aumentadores de la penetración se incluyen el dimetilsulfóxido y análogos relacionados.
Los compuestos de esta invención también pueden ser administrados mediante un dispositivo transdérmico. Preferiblemente la administración transdérmica puede ser completada utilizando un parche de tipo reservorio y membrana porosa o de una variedad de matrices sólidas. En cualquier caso, el agente activo es liberado continuamente del reservorio o las microcápsulas a través de una membrana en el adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si el agente activo es absorbido a través de la piel, se administra al receptor un flujo controlado y predeterminado del agente activo. En el caso de las microcápsulas, el agente encapsulante puede funcionar también como la membrana.
La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida de ingredientes conocidos de una manera conocida. Si bien la fase puede comprender simplemente un emulsionante, ésta puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como un estabilizador. También se prefiere incluir un aceite y una grasa. Juntos, el emulsionante o los emulsionantes con o sin el estabilizador o los estabilizadores constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyente la denominada base para pomada emulsionante que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones en crema. Entre los emulsionantes y los estabilizadores de la emulsión adecuados para el uso en la formulación de la presente invención se incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otras sustancias bien conocidas en la técnica.
La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación está basada en el logro de las propiedades cosméticas deseadas, puesto que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites apropiados para su uso en las formulaciones en emulsión farmacéuticas es muy baja. De este modo, la crema debe ser preferiblemente un producto no graso, no colorante y lavable con la consistencia adecuada para evitar el derrame desde los tubos u otros recipientes. Se pueden utilizar ésteres alquílicos mono- o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena ramificada. Estos pueden ser utilizados solos o combinados dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se pueden utilizar lípidos con elevado punto de fusión tales como parafina blanda de color blanco y/o parafinas líquidas u otros aceites minerales.
Entre las formulaciones adecuadas para la administración tópica al ojo se incluyen también las gotas oculares en las que los ingredientes activos están disueltos o suspendidos en un portador adecuado, especialmente en un disolvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos están presentes preferiblemente en semejantes formulaciones a una concentración del 0,5 al 20%, ventajosamente del 0,5 al 10% y particularmente aproximadamente el 1,5% en p/p.
Las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden ser preparadas a partir de polvos o gránulos estériles utilizando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para el uso en las formulaciones para la administración oral o utilizando otros agentes dispersantes o humectables y agentes suspensores. Los compuestos pueden ser disueltos en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto, y/o diferentes tampones. Otros coadyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. Los ingredientes activos pueden ser administrados también mediante inyectables en forma de una composición con portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa, o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización mediante co-dixolvente (es decir propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o una suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden ser empleados están el agua, la solución de Ringer, y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijados, estériles son empleados convencionalmente como medio disolvente o suspensor. Para este propósito puede ser empleado cualquier aceite fijado blando, incluyendo mono- o diglicéricos sintéticos. Por añadidura, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Para la administración pulmonar, la composición farmacéutica puede ser administrada en forma de un aerosol o con un inhalante incluyendo un aerosol de polvo seco.
Los supositorios para la administración rectal del fármaco pueden ser preparados mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como la manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a las temperaturas normales pero líquidos a la temperatura rectal y que por consiguiente se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Las composiciones farmacéuticas puede estar sometidas a operaciones farmacéuticas convencionales tales como la esterilización y/o pueden contener coadyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, tampones etc. Las tabletas y las píldoras pueden ser preparadas adicionalmente con recubrimientos entéricos. Semejantes composiciones pueden comprender también coadyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes, y perfumantes.
Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no se pretende que limite la invención a los compuestos descritos. Se desea que las variaciones y cambios que resulten obvios para los expertos en la técnica se encuentren dentro del alcance y la naturaleza de la invención que están definidos en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (5)

1. Un compuesto de Fórmula II
214
donde X^{1} es CR^{1} o N; donde X^{2} es CR^{1} o N; donde X^{3} es CH o N; siempre que sólo uno de X^{1}, X^{2} y X^{3} pueda ser N;
donde R^{1} es uno o más sustituyentes seleccionados entre H, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decilo, piridilo, fenilo, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, amino, azidoalquilo C_{1}-C_{4}, cianoalquilo C_{1}-C_{4}, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, halo, hidroxi, (pirrolidinilo opcionalmente sustituido)-C_{1}-C_{2}-, (piperidinilo opcionalmente sustituido)-C_{1}-C_{2}-, (piperazinilo opcionalmente sustituido)-C_{1}-C_{2}-, morfolinilo-C_{1}-C_{2}-, (imidazolilo opcionalmente sustituido)-C_{1}-C_{2}-, ftalimidilo-C_{1}-C_{2}-, azepanilo-C_{1}-C_{2}- opcionalmente sustituido, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decilo-C_{1}-C_{2}-, fenoxi-C_{1}-C_{2}- opcionalmente sustituido, alquil(C_{1}-C_{4})aminotiocarbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquil(C_{1}-C_{4})amino-alquilo C_{1}-C_{4}, aminoalcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4}, (1-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il)oxi, pirrolidinilalcoxi C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, azetidinilalcoxi C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, piperidinilalcoxi C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalcoxi C_{1}-C_{4}, tetrahidrofuril-O-, tetrahidrofurilalcoxi C_{1}-C_{4}, piridiloxi opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, heterociclil(de 5 o 6 miembros)alquil(C_{1}-C_{4})aminocarbonilo, heterociclil(de 5 o 6 miembros que contiene N)carbonilo, alquil(C_{1}-C_{4})aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquil(C_{1}-C_{4})aminocarbonilo, aminocarbonilo, heterociclil(de 5 o 6 miembros que contiene N)alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, y alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquil(C_{1}-C_{4})amino;
donde R^{2} se selecciona entre halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, benzodioxolilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, heteroarilo que contiene oxígeno o azufre de 5 miembros no sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros no sustituido, fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, alquil(C_{1}-C_{4})amino, amino, nitro, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{2}, hidroxi, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})carbonilamino, (fenilo opcionalmente sustituido)sulfonilamino, ciano, haloalcoxi C_{1}-C_{2}, heterociclilo que contiene N de 5 o 6 miembros, aminosulfonilo, (heterociclilo que contiene N de 6 miembros)sulfonilo, haloalquil(C_{1}-C_{2})carbonilamino-sulfonilo y (fenilo opcionalmente sustituido)amino-sulfonilo, y heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre piridilo, fenilo, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2}, amino, halo, piperidinilo, morfolinilo, alquil(C_{1}-C_{2})piperazinilo, alquil(C_{1}-C_{3})aminotiocarbonilo, N,N-dialquil(C_{1}-C_{2})aminoalquilenilo C_{1}-C_{4}, N-alquil(C_{1}-C_{2})aminoalquilenilo C_{1}-C_{4}, morfolinilalquilenil(C_{1}-_{4})aminocarbonilo, aminocarbonilo, haloalquil(C_{1}-C_{2})carbonilamino, mofolinilalquilenil-(C_{1}-C_{4})amino, N,N-dialquil(C_{1}-C_{2})amino y N,N-dialquil(C_{1}-C_{2})amino-alquilenil(C_{1}-_{4})amino; y
donde Y^{2} se selecciona entre O, NH y CH_{2};
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo seleccionado entre:
1-piridin-2-il-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea;
1-(6-etilpiridin-2-il)-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea;
1-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)urea;
1-(6-dietilaminometil)piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea;
1-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea;
1-[6-(piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-[2-(piridin-4-il)tiazol-4-il]urea;
1-(6-fenoxi-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[2-(2-etoxi-piridin-4-il)-tiazol-4-il]-3-(6-etilpiridin-2-il)-urea;
1-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-urea;
1-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-tiazol-4-il]-3-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)-urea;
1-(2-piridin-4-il)-tiazol-4-il)-3-(6-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea;
1-(2-feniltiazol-4-il)-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[6-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[2-(4-aminofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea; y
1-{6-[4-(2-aminoetil)fenoxi]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea.
3. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o 2 para preparar un medicamento para el tratamiento del cáncer.
4. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o 2 para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurológico.
5. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o 2 para preparar un medicamento para el tratamiento de la proliferación celular.
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