ES2282646T3 - Derivados de 2-oxo-1,3,4-trihidroquinazolinil utilizados en el tratamiento de trastornos relacionados con la proliferacion celular. - Google Patents

Derivados de 2-oxo-1,3,4-trihidroquinazolinil utilizados en el tratamiento de trastornos relacionados con la proliferacion celular. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de **fórmula** -NR5C(O)R5, -alquil(C1-C8)-OR5, -alquil(C1-C8)-S(O)nR5, arilo sustituido, un anillo carbocíclico no aromático, monocíclico o bicíclico, sustituido o no sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido y piridazinilo opcionalmente sustituido, donde el anillo no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos seleccionados entre H, halo, arilo, alquinilo, alquenilo, -OR5, -N(R5)2, -alquil(C1-C8)-N(R5)2, -alquil(C1-C8)-S(O)nR5, -N(R5)2-alquil(C1-C8)-N(R5)2, alcoxialquilo inferior, -S(O)nR5, -NR5S(O)nR5, ciano, alquilo C1-C8, cianoalquilo inferior, alquilaminoalcoxi inferior, aminoalcoxialquilo inferior, cicloalquilo C3-C10, nitro, heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, fenoxialquilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxialquilo opcionalmente sustituido.

Description

Derivados de 2-oxo-1,3,4-trihidroquinazolinil utilizados en el tratamiento de trastornos relacionados con la proliferación celular.
Campo de la invención
Esta invención se refiere al campo de los agentes farmacéuticos y específicamente se refiere a compuestos, composiciones, usos y métodos para tratar trastornos relacionados con la proliferación celular, la muerte celular y trastornos relacionados con la apoptosis.
Antecedentes de la invención
La identificación de agentes terapéuticos eficaces en el tratamiento de enfermedades neoplásicas o para el tratamiento de trastornos neurológicos es el sujeto de esfuerzos de investigación significativos.
Las proteínas quinasas representan una gran familia de proteínas que juegan un papel central en la regulación de una gran variedad de procesos celulares y el mantenimiento del control sobre la función celular. Una lista parcial de tales quinasas incluye ab1, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes, y Zap70. Como tal, la inhibición de las quinasas se ha convertido en una diana terapéutica importante.
La proliferación celular es la rápida reproducción de las células, por ejemplo mediante división celular. El ciclo celular, que controla la proliferación celular, es controlado a su vez por una familia de treonina-serina quinasas denominadas quinasas dependientes de ciclina (CDK). La regulación de la activación de las CDK es compleja, y requiere la asociación de la CDK con un miembro de la familia de subunidades reguladoras de ciclina. Se produce un nivel adicional de regulación a través de la activación y la desactivación de las fosforilaciones de la subunidad CDK. La activación y desactivación coordinada de diferentes complejos de ciclina/CDK es necesaria para el progreso normal por el ciclo celular. Ambas transiciones críticas G1-S y G2-M están controladas por la activación de diferentes actividades ciclina/CDK. La pérdida del control de la regulación de CDK es un evento frecuente en las enfermedades hiperproliferativas y el cáncer. (T. Noguchi et al., Am. J. Pathol., 156, 2135-47 (2000)). Como tal, la inhibición de las CDK se ha convertido en una diana importante en el estudio de agentes quimioterapéuticos (A. Senderowicz y E. Sausville, J. Nat. Canc. Instit., 92, 376-87 (2000)).
Las quinasas también han estado implicadas en enfermedades y trastornos del sistema nervioso central. Por ejemplo, los pacientes que sufren de ictus, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson podrían beneficiarse de la inhibición de las quinasas. Se ha demostrado que la Cdk5 está implicada en la patología del Alzheimer (R. Maccioni, et al., Eur. J. Biochem., 268, 1518-27 (2001)) y en el desarrollo neuronal (G. Paglini y A. Caceres, Eur. J. Biochem., 268, 1528-33 (2001)).
Las proteínas quinasas controlan asimismo la muerte celular programada, también conocida como apoptosis. La apoptosis es un procedimiento fisiológico ubicuo utilizado para eliminar células dañadas o superfluas en los organismos multicelulares. Se cree que la desrregulación de la apoptosis está implicada en la patogénesis de muchas enfermedades humanas. La interrupción de la muerte celular apoptótica ha sido implicada en varios cánceres, así como en trastornos autoinmuniatarios. Por el contrario, el aumento de apoptosis está asociado con una variedad de enfermedades que implican pérdida celular tales como los trastornos neurodegenerativos y el SIDA. Como tal, la inhibición de la apoptosis se ha convertido en una diana terapéutica importante. Se ha demostrado que Cdk5 está implicada en la patología de la apoptosis (A. Catania et al., Neuro-Oncology, 89-98 (Abril 2001)).
En la publicación WO 00/24744 se describe que los derivados de dihidropirimido[4,5-d]pirimidinona sustituidos con amino pueden inhibir la tirosina quinasa de las células T p56^{lck}. En la publicación WO 01/38315 se describe que las quinazolinas pueden inhibir las quinasas dependientes de ciclina.
Las ureas cíclicas son conocidas en la técnica. La 4,4'-Difenil-3,4-dihidro-quinazolinona se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.695.633, presentada en 22 de Sep., 1987. Las 2-(1,2,3,4-Tetrahidroquinolinil)-3,4-dihidro-quinazolinonas son descritas por Leeson et al. como antagonistas de NMDA (J. Med. Chem., 35, 1954-68 (1992).
No obstante, los compuestos de la presente invención no han sido descritos como inhibidores de la proliferación celular o de la apoptosis por ejemplo para el tratamiento del cáncer o del ictus.
\newpage
Descripción de la invención
Una clase de compuestos útiles en el tratamiento de los trastornos proliferativos celulares, los trastornos neurológicos y la apoptosis está definida por la Fórmula I.
1
donde D se selecciona entre CR^{1}, CR^{2}, CR^{3}, y CR^{4};
donde E se selecciona entre CR^{1}, CR^{2}, CR^{3}, y CR^{4};
donde F se selecciona entre CR^{1}, CR^{2}, CR^{3}, y CR^{4};
donde G se selecciona entre CR^{1}, CR^{2}, CR^{3}, y CR^{4};
donde Q se selecciona entre H, hidroxi, -N(R^{5})_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5}, -alquilo(C_{1}-C_{8})-OR^{5}, -alquilo(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}R^{5},
2
arilo sustituido, un anillo carbocíclico no aromático, monocíclico o bicíclico no sustituido o sustituido piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido y piridazinilo opcionalmente sustituido, preferiblemente hidroxi, -N(R^{5})_{2}, R^{5}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6},
3
fenilo sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, y cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido o no sustituido, más preferiblemente -N(R^{5})_{2}, R^{5}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{3},
4
fenilo sustituido, y piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, y piridazinilo opcionalmente sustituido; incluso más preferiblemente -N(R^{5})_{2}, R^{5b}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{2};
5
fenilo sustituido y piridilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, y piridazinilo opcionalmente sustituido; particularmente amino, heteroarilamino de 6 miembros, R^{5b}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{2},
6
fenilo sustituido, y un anillo sustituido o no sustituido seleccionado entre piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo; más particularmente amino, 2-piridilamino, 3-piridilamino, 4-piridilamino, fenilsulfonilamino, N-metil-N-(2-piridilsulfonil)amino, N-metil-N-(3-piridilsulfonil)amino, N-metil-N-(4-piridilsulfonil)-amino, N-metil-N-(2-tienilsulfonil)amino, N-metil-N-(fenilsulfonil)amino, 2-piridilsulfonilmetilo, 3-piridilsulfonilmetilo, 4-piridilsulfonilmetilo, 2-tienilsulfonilmetilo, fenilsulfonilmetilo, 2-furilmetilsulfonilmetilo, 3-trifluorometilbencilsulfonilmetilo, metilsulfonilmetilo, terc-butilsulfonilmetilo, 4-fluorofenilmetilsulfonilmetilo, 4-clorofenilmetilsulfonilmetilo, fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre H, hidroxilo, cloro, flúor, metoxi, amino, aminometilo, metilsulfonilo, metilo, ciano, trifluorometilo, y pirrolilo, piridilo no sustituido, y piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre cloro, flúor, -NH_{3}, -OH, -CO_{2}H, metilamino, metilo, etilo, dietilamino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y azetidinilo;
muy particularmente piridilo no sustituido o piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre cloro, flúor, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H, metilamino, metilo, etilo, dietilamino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y azetidinilo;
donde el anillo arílico, el anillo carbocíclico, el anillo de piridilo, el anillo de pirazinilo, el anillo de pirimidinilo, o el anillo de piridazinilo descritos para Q no están sustituidos o están sustituidos con uno o más uno o más grupos seleccionados entre H, halo, arilo, alquinilo, alquenilo, -OR^{5}, -N(R^{5})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{5})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}R^{5}, -N(R^{5})_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{5})_{2}, alcoxialquilo inferior, -S(O)_{n}R^{5}, -N_{R}^{s}S(O)_{nR}^{5}, ciano, alquilo C_{1}-C_{8}, cianoalquilo inferior, alquilaminoalcoxi inferior, aminoalcoxialquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, nitro, heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, fenoxialquilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxialquilo opcionalmente sustituido, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{5})_{2}, -CO_{2}R^{5}, -CO_{2}NR^{5}R^{5}, -SO_{2}NHC(O)R^{5}, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -NR^{5}C(O)N(R^{5})_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{5} y -C(O)R^{5}; preferiblemente H, halo, fenilo, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, -OR^{5}, -N(R^{5})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{5})_{2}, alcoxialquilo inferior, R^{5}-sulfonilo, R^{5}-sulfonil-alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{8}, ciano, cianoalquilo inferior, alquilaminoalcoxi inferior, aminoalcoxialquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, nitro, heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, fenoxialquilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxialquilo opcionalmente sustituido, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{5})_{2}, -CO_{2}R^{5}, -CO_{2}NR^{5}R^{5}, -SO_{2}NHC(O)R^{5}, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -NR^{5}C(O)N(R^{5})_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{5} y -C(O)R^{5};
donde W es un anillo heterocíclico aromático, monocíclico o bicíclico que no está sustituid o está sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, arilo, cicloalquilo, -OR^{5}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -N(R^{5})_{2},
-alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{5})_{2}, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}R^{5}, -alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{5}, -alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-arilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-hateroarilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, nitro, ciano, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, formilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, arilcarbonilo, -NR^{5}S(O)_{n}R^{5}, -C(O)N(R^{5})_{2}, -CO_{2}R^{5}, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -NR^{5}C(O)N(R^{5})_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5} y -NR^{5}CO_{2}R^{5};
preferiblemente heteroarilo de 5-6 miembros sustituido o no sustituido;
más preferiblemente heteroarilo de 5 miembros sustituido o no sustituido;
incluso más preferiblemente tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, furilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y isotiazolilo;
particularmente tiazolilo y tiadiazolilo;
donde n es 0, 1 o 2;
preferiblemente 2;
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} se seleccionan independientemente entre H, -OR^{5}, alquilendioxi, halo, arilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, -NR^{5}_{2},-alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{5})_{2}, -S(O)_{n}-NR^{5}R^{5}, -S(O)_{n}R^{5}, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente sustituido, nitro, ciano, heterociclilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido, -C(O)R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{5})_{2}, -CO_{2}R^{5}, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido, -NR^{5}C(O)N(R^{5})_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5} y -NR^{5}CO_{2}R^{5}; donde R^{1} y R^{2} se pueden unir para formar a un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 5-10 miembros; donde R^{2} y R^{3} se pueden unir para formar a un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 5-10 miembros; o donde R^{3} y R^{4} se pueden unir para formar a un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 5-10 miembros;
donde R^{5} se selecciona independientemente entre H, alquilo inferior, aminoalquilo inferior opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido; alquil(inferior)-NR^{5}-alquilo inferior, y haloalquilo inferior;
preferiblemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-(C_{1}-C_{4})alquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de 4-10 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido, cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, y haloalquilo C_{1}-C_{4};
más preferiblemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fenilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido, cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, haloalquilo C_{1}-C_{2}, y heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido;
incluso más preferiblemente H, metilo, etilo, propilo, terc-butilo, 2-metilbutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, feniletilo, 2-amino-3-fenilpropilo, ciclopropilmetilo, 4-piperidilmetilo, -(1-metilpirrolidin-2-il)metilo, (pirrolidin-2-il)metilo, piperidiniletilo, (pirrolidin-1-il)etilo, (morfolin-4-il)etilo, piperidinilpropilo, (pirrolidin-1-il)propilo, (morfolin-4-il)propilo, trifluorometilo, 2-furilmetilo, piridilo, 2-tienilo, piperazinilo, 3,5-dimetilpiperazin-1-ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo y 4-metilpiperazin-1-ilo;
donde R^{5a} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{6};
preferiblemente H, y alquilo C_{1}-C_{2};
más preferiblemente H o metilo;
donde R^{5b} se selecciona independientemente entre heteroarilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido y alquilo C_{1}-C_{6}; preferiblemente heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C_{1}-C_{2} de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido, y alquilo C_{1}-C_{4};
más preferiblemente tienilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, furilmetilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, metilo y terc-butilo;
donde cada radical alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquinilo, alquinilo, y alcoxi de cualquiera de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, o R^{5} se puede unir opcionalmente a otro R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, o R^{5} adyacente o próximo para formar un anillo de 3-7 miembros; y
donde cada radical arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclilo, de cualquier R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Q y W está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H, alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo, alquilo C_{1}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, fenilo y heterociclilo;
preferiblemente halo, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H, alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcoxi C_{1}-C_{2}, alcoxi(C_{1}-C_{2})alquilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y azetidinilo;
más preferiblemente cloro, flúor, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H, alquil(C_{1}-C_{2})amino, alquilo C_{1}-C_{2}, dialquil(C_{1}-C_{2})amino, metoximetilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y azetidinilo;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables; siempre que el compuesto no sea 3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona o 6-metil-3-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I
donde W es 7
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula II
8
donde X^{1} es C, CR^{10} o N; donde X^{2} se selecciona entre NH, N(CH_{3}), S y O; donde X^{3} es C, CR^{10} o N; donde X^{4} es C, CR^{10} o N; siempre que al menos uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} no sea N, NH o N(CH_{3});
preferiblemente X^{2} es S;
donde R^{8} se selecciona entre -N(R^{11})_{2}, R^{11}S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{8}, 9 fenilo sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido y piridazinilo opcionalmente sustituido;
preferiblemente amino, 2-piridilamino, 3-piridilamino, 4-piridilamino, fenilsulfonilamino, N-metil-N-(2-piridilsulfonil)amino, N-metil-N-(3-piridilsulfonil)-amino, N-metil-N-(4-piridilsulfonil)amino, N-metil-N-(2-tienilsulfonil)amino, N-metil-N-(fenilsulfonil)amino, 2-piridilsulfonilmetilo, 3-piridilsulfonilmetilo, 4-piridilsulfonilmetilo, 2-tienilsulfonilmetilo, fenilsulfonilmetilo, 2-furilmetilsulfonilmetilo, 3-trifluorometilfenilmetilsulfonilmetilo, metilsulfonilmetilo, terc-butilsulfonilmetilo, 4-fluorofenilmetilsulfonilmetilo, 4-clorofenilmetilsulfonilmetilo, fenilo no sustituido, fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, cloro, flúor, metoxi, amino, aminometilo, metilsulfonilo, metilo, ciano, trifluorometilo, y pirrolilo, 4-piridilo no sustituido, y 4-piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre cloro, flúor, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H, metilamino, metilo, etilo, dietil-amino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y azetidinilo;
donde R^{9} es uno o más radicales seleccionados entre H, hidroxi, alquil(C_{1}-C_{4})-O-, fenilalquil(C_{1}-C_{4})-O- opcionalmente sustituido, heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})-O- de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenil-O- opcionalmente sustituido, alquilen(C_{1}-C_{2})dioxi, halo, fenilo opcionalmente sustituido, -NH_{2}, -NR^{11a}-alquilo C_{1}-C_{5}, heterociclil-NR^{11a}- de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}- de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquil(C_{3}-C_{6})- alquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}- opcionalmente sustituido, -alquil(C_{1}-C_{2})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{2})-NR^{11a}-alquilo C_{1}-C_{2}, -SO_{2}NR^{11}R^{11}, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo C_{1}-C_{2}, hidroxi-alquil(C_{1}-C_{4})amino, [(alquil(C_{1}-C_{2}))_{2}N-alquil(C_{1}-C_{4})]-NR^{11a}-, -alquil(C_{1}-C_{2})-NR^{11a}-alquil(C_{1}-C_{4})-O-, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, y morfolinilo, -C(O)R^{11}, -NR^{11a}SO_{2}R^{11}, -C(O)N(R^{11})_{2}, -CO_{2}R^{11}, fenilaminoalquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de 5-7 miembros opcionalmente sustituido, -NR^{11a}C(O)R^{11} y -NR^{11a}CO_{2}R^{11a};
preferiblemente H, (terc-butoxicarbonil)amino, ciclopropilmetilamino, 3-hidroxipropilamino, 2-(piperidin-1-il)etilamino, 2-(pirrolidin-1-il)etilamino, 2-(morfolin-4-il)etilamino, 3-(piperidin-1-il)propilamino, 3-(pirrolidin-1-il)propilamino, 3-(morfolin-4-il)propilamino, N-metil-N-(2-piperid-1-iletil)amino, N-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)amino, N-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)amino, ((2S)-2-amino-3-fenilpropil)amino, 4-metilpiperazin-1-ilamino, 4-metilpiperazin-1-ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo, (dietilamino)etilamino, 3,5-dimetilpiperazin-1-ilo, (4-piperidilmetil)amino, (2-metilbutil)amino, 2-(dimetilamino)etoxi, 2-(metilamino)etoxi, ((2R)pirrolidin-2-il)metoxi, ((2R)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi, 2-(piperid-1-il)etoxi, 2-(piperazin-1-il)etoxi, 2-morfolin-4-iletoxi, 3-(N,N-dietilamino)propoxi, fenoxi opcionalmente sustituido, 3-(morfolin-4-il)propoxi, metilendioxi, hidroxi, benciloxi, metoxi, cloro, flúor, bromo, fenilo opcionalmente sustituido, amino, metilamino, dietilamino, aminometilo, dimetilaminoetilo, N-(N',N'-dietilaminoetil)-N-metilamino, aminosulfonilo, piperazinilsulfonilo, metiltio, metilsulfonilo, metilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, metilcarbonilo, fenilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, trifluorometilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dietilaminocarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, bencilo opcionalmente sustituido, 1-azepanilmetilo, (2-metoximetilpirrolidin-1-il)metilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, piperidinilmetilo, y morfolinilmetilo; donde n es 0, 1 o 2
donde R^{10} se selecciona entre H, halo, arilo, cicloalquilo, -OR^{11}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -N(R^{11})_{2},
-alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{11})_{2}, -SO_{2}NR^{11}R^{11}, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilalquilo, nitro, ciano, heteroarilo, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, formilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, -NR^{11a}SO_{2}R^{11}, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -NR^{11a}C(O)N(R^{11})2, -NR^{11a}C(O)R^{11} y -NR^{11a}CO_{2}R^{11};
preferiblemente H;
donde n es 0, 1 o 2;
donde cada R^{11} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-(C_{1}-C_{4})alquilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4} y haloalquilo C_{1}-C_{2};
preferiblemente H, metilo, etilo, propilo, terc-butilo, 2-metilbutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, feniletilo, 2-amino-3-fenilpropilo, ciclopropilmetilo, 4-piperidilmetilo, -(1-metilpirrolidin-2-il)metilo, (pirrolidin-2-il)metilo, piperidiniletilo, (pirrolidin-1-il)etilo, (morfolin-4-il)etilo, piperidinilpropilo, (pirrolidin-1-il)propilo, (morfolin-4-il)propilo, trifluorometilo, 2-furilmetilo, piridilo, 2-tienilo, piperazinilo, 3,5-dimetilpiperazin-1-ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo y 4-metilpiperazin-1-ilo, y
donde cada R^{11a} se selecciona independientemente entre H y metilo;
donde cada radical fenilo, cicloalquilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H, alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, haloalquilo C_{1}-C_{4}, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y azetidinilo;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables; siempre que el compuesto no sea 3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona o 6-metil-3-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula IIa y IIb
10 
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11
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula III
12
donde el anillo de tiazol está sustituido con R^{8} en cualquiera de las posiciones 2 o 4;
donde R^{8} se selecciona entre piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo; donde R^{8} no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre cloro, flúor, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H, alquil(C_{1}-C_{2})amino, alquilo C_{1}-C_{2}, dialquil(C_{1}-C_{2})amino, alquil(C_{1}-C_{2})aminoalquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquil(C_{1}-C_{2})amino, heterocicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilalcoxi C_{1}-C_{2} de 5-6 miembros, alcoxi C_{1}-C_{2}, fenilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y azetidinilo;
preferiblemente 4-piridilo no sustituido, y
\newpage
4-piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre cloro, flúor, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H, metilamino, metilo, etilo, dietilamino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y azetidinilo;
donde R^{9} es uno o más radicales seleccionados entre H, hidroxi, alquil(C_{1}-C_{4})-O-, fenilalquil(C_{1}-C_{4})-O- opcionalmente sustituido, heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})-O- de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenil-O- opcionalmente sustituido, alquilen(C_{1}-C_{2})dioxi, halo, fenilo opcionalmente sustituido, -NH_{2}, -NR^{11a}-alquilo C_{1}-C_{5}, heterociclil-NR^{11a}- de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}- de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}- opcionalmente sustituido, -alquil(C_{1}-C_{2})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{2})-NR^{11a}-alquilo C_{1}-C_{2}, -SO_{2}NR^{11}R^{11}, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo (C_{1}-C_{2}), hidroxialquil(C_{1}-C_{4})amino, [(alquil(C_{1}-C_{2}))_{2}N-alquil(C_{1}-C_{4})]-NR^{11a}-, -alquil(C_{1}-C_{2})NR^{11a}-alquil(C_{1}-C_{4})-O-, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, y morfolinilo, -C(O)R^{11}, -NR^{11}aSO_{2}R^{11}, -C(O)N(R^{11})_{2}, -CO_{2}R^{11}, fenilaminoalquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de 5-7 miembros opcionalmente sustituido, -NR^{11a}C(O)R^{11} y -NR^{11a}CO_{2}R^{11a};
preferiblemente H, (terc-butoxicarbonil)amino, ciclopropilmetilamino, 3-hidroxipropilamino, 2-(piperidin-1-il)etilamino, 2-(pirrolidin-1-il)etilamino, 2-(morfolin-4-il)etilamino, 3-(piperidin-1- il)propilamino, 3-(pirrolidin-1-il)propilamino, 3-(morfolin-4-il)propilamino, N-metil-N-(2-piperid-1-iletil)amino, N-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)amino, N-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)amino, ((2S)-2-amino-3-fenilpropil)amino, 4-metilpiperazin-1-ilamino, 4-metilpiperazin-1-ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo, (dietilamino)etilamino, 3,5-dimetilpiperazin-1-ilo, (4-piperidilmetil)amino, (2-metilbutil)amino, 2-(dimetilamino)etoxi, 2-(metilamino)etoxi, ((2R)pirrolidin-2-il)metoxi, ((2R)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi, 2-(piperid-1-il)etoxi, 2-(piperazin-1-il)etoxi, 2-morfolin-4-iletoxi, 3-(N,N-dietilamino)propoxi, fenoxi opcionalmente sustituido, 3-(morfolin-4-il)propoxi, metilendioxi, hidroxi, benciloxi, metoxi, cloro, flúor, bromo, fenilo opcionalmente sustituido, amino, metilamino, dietilamino, aminometilo, dimetilaminoetilo, N-(N',N'-dietilaminoetil)-N-metilamino, aminosulfonilo, piperazinilsulfonilo, metiltio, metilsulfonilo, metilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, metilcarbonilo, fenilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, trifluorometilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dietilaminocarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, bencilo opcionalmente sustituido, 1-azepanilmetilo, (2-metoximetilpirrolidin-1-il)metilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, piperidinilmetilo, y morfolinilmetilo;
donde cada R^{11} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4} y haloalquilo C_{1}-C_{2};
preferiblemente H, metilo, etilo, propilo, terc-butilo, 2-metilbutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, feniletilo, 2-amino-3-fenilpropilo, ciclopropilmetilo, 4-piperidilmetilo, -(1-metilpirrolidin-2-il)metilo, (pirrolidin-2-il)metilo, piperidiniletilo, (pirrolidin-1-il)etilo, (morfolin-4-il)etilo, piperidinilpropilo, (pirrolidin-1-il)propilo, (morfolin-4-il)propilo, trifluorometilo, 2-furilmetilo, piridilo, 2-tienilo, piperazinilo, 3,5-dimetilpiperazin-1-ilo, 3-aminopirrolidin-l-ilo y 4-metilpiperazin-1-ilo; y
donde cada R^{11a} se selecciona independientemente entre H y metilo;
donde cada radical fenilo, cicloalquilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H, alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, haloalquilo C_{1}-C_{4}, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y azetidinilo;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables; siempre que el compuesto no sea 3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona o 6-metil-3-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula IIIa y IIIb
13
14
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula IV
15
donde el anillo de tiazol está sustituido con el sustituyente fenilo en las posiciones 2 o 4;
donde R^{9} es uno o más radicales seleccionados entre H, hidroxi, alquil(C_{1}-C_{4})-O-, opcionalmente sustituido fenilalquil(C_{1}-C_{4})-O-, heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})-O- de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenil-O- opcionalmente sustituido, alquilen(C_{1-2})dioxi, halo, fenilo opcionalmente sustituido, -NH_{2}, -NR^{11a}-alquilo C_{1}-C_{5}, heterociclil-NR^{11a}-de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-(C_{1}-C_{4})alquil-NR^{11a}- de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}- opcionalmente sustituido, -alquil(C_{1}-C_{2})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{2})-NR^{11a}-alquilo (C_{1}-C_{2}), SO_{2}NR^{11}R^{11}, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo (C_{1}-C_{2}), hidroxialquil(C_{1}-C_{4})amino, [(alquilo (C_{1}-C_{2}))_{2} N-alquil(C_{1}-C_{4})]NR^{11a}-, -alquil(C_{1}-C_{2})NR^{11a}-alquil(C_{1}-C_{4})-O-, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, y morfolinilo, -C(O)R^{11}, -NR^{11a}SO_{2}R^{11}, -C(O)N(R^{11})_{2}, -CO_{2}R^{11}, fenilaminoalquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de 5-7 miembros opcionalmente sustituido, -NR^{11a}C(O)R^{11} y -NR^{11a}CO_{2}R^{11a};
preferiblemente H, (terc-butoxicarbonil)amino, ciclopropilmetilamino, 3-hidroxipropilamino, 2-(piperidin-1-il)etilamino, 2-(pirrolidin-1-il)etilamino, 2-(morfolin-4-il)etilamino, 3-(piperidin-1-il)propilamino, 3-(pirrolidin-1-il)propilamino, 3-(morfolin-4-il)propilamino, N-metil-N-(2-piperid-1-iletil)amino, N-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)amino, N-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)amino, ((2S)-2-amino-3-fenilpropil)amino, 4-metilpiperazin-1-ilamino, 4-metilpiperazin-1-ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo, (dietilamino)etilamino, 3,5-dimetilpiperazin-1-ilo, (4-piperidilmetil)amino, (2-metilbutil)amino, 2-(dimetilamino)etoxi, 2-(metilamino)etoxi, ((2R)pirrolidin-2-il)metoxi, ((2R)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi, 2-(piperid-1-il)etoxi, 2-(piperazin-1-il)etoxi, 2-morfolin-4-iletoxi, 3-(N,N-dietilamino)propoxi, fenoxi opcionalmente sustituido, 3-(morfolin-4-il)propoxi, metilendioxi, hidroxi, benciloxi, metoxi, cloro, flúor, bromo, fenilo opcionalmente sustituido, amino, metilamino, dietilamino, aminometilo, dimetilaminoetilo, N-(N',N'-dietilaminoetil)-N-metilamino, aminosulfonilo, piperazinilsulfonilo, metiltio, metilsulfonilo, metilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, metilcarbonilo, fenilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, trifluorometilo, hidroximetilo, hidroxietilo, N,N-dietilaminocarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, bencilo opcionalmente sustituido, 1-azepanilmetilo, (2-metoximetilpirrolidin-1-il)metilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, piperidinilmetilo, y morfolinilmetilo;
donde cada R^{11} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4} y haloalquilo C_{1}-C_{2};
preferiblemente H, metilo, etilo, propilo, terc-butilo, 2-metilbutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, feniletilo, 2-amino-3-fenilpropilo, ciclopropilmetilo, 4-piperidilmetilo, -(1-metilpirrolidin-2-il)metilo, (pirrolidin-2-il)metilo, piperidiniletilo, (pirrolidin-1-il)etilo, (morfolin-4-il)etilo, piperidinilpropilo, (pirrolidin-1-il)propilo, (morfolin-4-il)propilo, trifluorometilo, 2-furilmetilo, piridilo, 2-tienilo, piperazinilo, 3,5-dimetilpiperazin-1-ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo y 4-metilpiperazin-1-ilo;
donde cada R^{11a} se selecciona independientemente entre H y metilo;
donde R^{12} es uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halo, arilo, alquinilo C_{2}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, -OR^{11}, -N(R^{11})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{4})-N(R^{11})_{2}, alquiloxialquilo inferior, R^{11}-SO_{2}-, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, cianoalquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, alquilaminoalcoxi inferior, aminoalcoxialquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenoxialquilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxialquilo opcionalmente sustituido, -SO_{2}NR^{11}R^{11}, -NR^{11}SO_{2}R^{11}, -C(O)N(R^{11})_{2}, -CO_{2}R^{11}, -CO_{2}NR^{11}R^{11}, -SO_{2}NHC(O)R^{11}, fenilalquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, -NR^{11}C(O)N(R^{11})_{2}, -NR^{11}C(O)R^{11}, -NR^{11}CO_{2}R^{11} y -C(O)R^{11};
preferiblemente hidroxilo, cloro, flúor, y metoxi; y
donde cada radical fenilo, cicloalquilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H, alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, haloalquilo C_{1}-C_{4}, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y azetidinilo;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula IVa y IVb
16 
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17
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula Va y Vb
18
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donde R^{9} es uno o más radicales seleccionados entre H, hidroxi, alquil(C_{1}-C_{4})-O-, fenilalquil(C_{1}-C_{4})-O- opcionalmente sustituido, heterociclil(C_{1}-C_{4})alquil-O- de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenil-O- opcionalmente sustituido, alquilen(C_{1}-C_{2})dioxi, halo, fenilo opcionalmente sustituido, -NH_{2}, -NR^{11a}-alquilo(C_{1}-C_{5}), heterociclil-NR^{11a}- de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}- de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}- opcionalmente sustituido, -alquil(C_{1}-C_{2})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{2})-NR^{11a}-alquilo C_{1}-C_{2}, -SO_{2}NR^{11}R^{11}, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquil(C_{1}-C_{4})amino, [(alquil(C_{1}-C_{2}))_{2}N-alquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}-, -alquil(C_{1}-C_{2})NR^{11a}-alquilo (C_{1}-C_{4})-O-, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, y morfolinilo, -C(O)R^{11}, -NR^{11a}SO_{2}R^{11}, -C(O)N(R^{11})_{2}, -CO_{2}R^{11}, fenilaminoalquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de 5-7 miembros opcionalmente sustituido, -NR^{11a}C(O)R^{11} y -NR^{11}CO^{2}R^{11};
preferiblemente H, (terc-butoxicarbonil)amino, ciclopropilmetilamino, 3-hidroxipropilamino, 2-(piperidin-1-il)etilamino, 2-(pirrolidin-1-il)etilamino, 2-(morfolin-4-il)etilamino, 3-(piperidin-1-il)propilamino, 3-(pirrolidin-1-il)propilamino, 3-(morfolin-4-il)propilamino, N-metil-N-(2-piperid-1-iletil)amino, N-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)amino, N-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)amino, ((2S)-2-amino-3-fenilpropil)amino, 4-metilpiperazin-1-ilamino, 4-metilpiperazin-1-ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo, (dietilamino)etilamino, 3,5-dimetilpiperazin-1-ilo, (4-piperidilmetil)amino, (2-metilbutil)amino, 2-(dimetilamino)etoxi, 2-(metilamino)etoxi, ((2R)pirrolidin-2-il)metoxi, ((2R)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi, 2-(piperid-1-il)etoxi, 2-(piperazin-1-il)etoxi, 2-morfolin-4-iletoxi, 3-(N,N-dietilamino)propoxi, fenoxi opcionalmente sustituido, 3-(morfolin-4-il)propoxi, metilendioxi, hidroxi, benciloxi, metoxi, cloro, flúor, bromo, fenilo opcionalmente sustituido, amino, metilamino, dietilamino, aminometilo, dimetilaminoetilo, N-(N',N'-dietilaminoetil)-N-metilamino, aminosulfonilo, piperazinilsulfonilo, metiltio, metilsulfonilo, metilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, metilcarbonilo, fenilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, trifluorometilo, hidroximetilo, hidroxietilo, N,N-dietilaminocarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, bencilo opcionalmente sustituido, 1-azepanilmetilo, (2-metoximetilpirrolidin-1-il)metilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, piperidinilmetilo, y morfolinilmetilo;
donde cada R^{11} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4} y haloalquilo C_{1}-C_{2};
preferiblemente H, metilo, etilo, propilo, terc-butilo, 2-metilbutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, feniletilo, 2-amino-3-fenilpropilo, ciclopropilmetilo, 4-piperidilmetilo, -(1-metilpirrolidin-2-il)metilo, (pirrolidin-2-il)metilo, piperidiniletilo, (pirrolidin-1-il)etilo, (morfolin-4-il)etilo, piperidinilpropilo, (pirrolidin-1-il) propilo, (morfolin-4-il)propilo, trifluorometilo, 2-furilmetilo, piridilo, 2-tienilo, piperazinilo, 3,5-dimetilpiperazin-1-ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo y 4-metilpiperazin-1-ilo; y
donde cada R^{11a} se selecciona independientemente entre H y metilo;
donde R^{13} se selecciona entre los grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen nitrógeno seleccionados entre piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, y piradizinilo opcionalmente sustituido, y R^{11} sulfonilalquilo C_{1}-C_{2};
preferiblemente 4-piridilo, 3-etil-4-piridilo, 4-clorofenilsulfonilmetilo, 2-piridilsulfonilmetilo, 3-piridilsulfonilmetilo, 4-piridilsulfonilmetilo, 2-tienilsulfonilmetilo, fenilsulfonilmetilo, 2-furilmetilsulfonilmetilo, 3-trifluorometilfenilmetilsulfonilmetilo, metilsulfonilmetilo, terc-butilsulfonilmetilo, 4-fluorofenilmetilsulfonilmetilo y 4-clorofenilmetilsulfonilmetilo;
más preferiblemente 4-piridilo; y
donde cada radical fenilo, cicloalquilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H, alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, haloalquilo C_{1}-C_{4}, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y azetidinilo;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables; siempre que el compuesto no sea 3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona o 6-metil-3-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula Va y Fórmula Vb donde R^{13} se selecciona entre R^{11} sulfonilalquilo C_{1}-C_{2}.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula Va y Fórmula Vb donde R^{13} se selecciona entre 4-clorofenilsulfonilmetilo, 2-piridilsulfonilmetilo, 3-piridilsulfonilmetilo, 4-piridilsulfonilmetilo, 2-tienilsulfonilmetilo, fenilsulfonilmetilo, 2-furilmetilsulfonilmetilo, 3-trifluorometilfenilmetilsulfonilmetilo, metilsulfonilmetilo, terc-butilsulfonilmetilo, 4-fluorofenilmetilsulfonilmetilo y 4-clorofenilmetilsulfonilmetilo.
Una familia de compuestos específicos de particular interés dentro de la Fórmula I consiste en los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables:
3-(2-(4-piridil)-1,3-tiazol-4-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
2-oxo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolino-5-carboxilato de metilo;
ácido 2-oxo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolino-5-carboxílico;
N,N-dietil[2-oxo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))(1,3,4-trihidroquinazolin-5-il)]carboxamida;
5-metoxi-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-bromo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6-metil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-metil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-fluoro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6-fluoro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-cloro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-fenil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-fluoro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-(morfolin-4-ilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-(piperidilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-(4-(4-piridil)-1,3-tiazol-2-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-(4-(2-piridil)-1,3-tiazol-2-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-(4-(3-piridil)-1,3-tiazol-2-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-(6-metoxibenzimidazol-2-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-(2-(4-piridil)-1,3-tiazol-4-il)-5,7,8-trihidro-2H-1,3-dioxolano [4,5-g]quinazolin-6-ona;
2-oxo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolino-7-carboxilato de metilo;
6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-fluoro-3-(2-(3-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-(2-(4-piridil)-1,3-tiazol-4-il)-6,7,9-trihidro-2H-1,3-dioxoleno[4,5-h]quinazolin-8-ona;
6-[3-(dietilamino)propoxi]-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-bromo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-(morfolin-4-ilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-amino-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-(azaperhidroepinilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-(3-metoxifenil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-(3-hidroxifenil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-[3-(2-piperidiletoxi)fenil]-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-(piperidilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-fenil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-[2-(2-etil-4-piridil)-1,3-tiazol-4-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6-piperidil-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]metilamino}-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6-(4-metilpiperazinil)-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-[4-(3,4-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6-(2,4-dimetilfenoxi)-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-[4-(2,4-dimetoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-[4-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-cloro-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-[4-(3,4-diclorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-fluoro-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-(3-(4-piridil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-(5-(4-piridil)-2-tienil)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-[4-(4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-[4-(4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6,7-dimetoxi-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-7-(trifluorometil)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-morfolin-4-il-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-fluoro-6-piperidil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-(3-metoxifenil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-hidroxi-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6-(4-metilpiperazinil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidro-quinazolin-2-ona;
7-{[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidinil]metil}-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-{[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidinil]metil}-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}(1,3-tiazol-4-il))-7-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona; y
3-benzimidazol-2-il-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Indicaciones
Los compuestos de la presente invención podrían ser útiles para, pero no limitados a, el tratamiento de las enfermedades de proliferación celular, muerte celular o de apoptosis.
Los compuestos de la invención están dotados de actividad inhibidora de serina-treonina quinasa, tal como actividad inhibidora de quinasa CDK/ciclina.
Los compuestos de la invención son útiles en la terapia como agentes antineoplásicos.
Los compuestos de la invención podrían ser útiles para el tratamiento de la neoplasia incluyendo el cáncer, incluyendo, pero no limitado a: carcinomas tales como cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata, y piel (incluyendo carcinoma de células escuamosas); tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfobástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de no Hodking, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett); tumores hematopoyéticos de linaje mieloide (incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores de origen mesenquimático (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, p. ej. tejido blando y hueso); tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwanomas); y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosum, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi).
Preferiblemente, los compuestos son útiles para el tratamiento de neoplasias seleccionadas entre cáncer de pulmón, cáncer de colon y cáncer de mama.
Debido al papel clave de las CDK en la regulación de la proliferación celular, estos compuestos también son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos de proliferación celular tales como, por ejemplo, trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos incluyendo artritis y restenosis; trastornos fibróticos incluyendo cirrosis hepática y aterosclerosis; trastornos proliferativos de las células mesangiales incluyendo glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes microangiopáticos trombóticos, rechazo de trasplantes y glomerulopatías; trastornos metabólicos incluyendo psoriasis, diabetes mellitus, curación de heridas crónicas, inflamación, y retinopatía diabética y otros trastornos de la visión; y otros incluyendo hiperplasia prostática benigna, poliposis adenomatosa familiar, neuro-fibromatosis, fibrosis pulmonar, angiogénesis, metástasis, proliferación de células lisas vasculares, estenosis post-quirúrgica y formación de cicatrices hipertróficas, eczema, enfermedad inflamatoria del intestino, choque endotóxico, e infecciones fungicas.
Los compuestos de la invención son útiles para prevenir la fosforilación de la proteína tau.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos, incluyendo lesiones neurologicas y enfermedades neurodegenerativas, tales como, pero no limitadas a, ictus, trauma cerebral, epilepsia, lesión en la médula espinal, isquemia, esclerosis múltiple, trastornos relacionados con la visión incluyendo pero no limitados a glaucoma y degeneración macular, pérdida de audición, demencia relacionada con SIDA, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal, degeneración cerebelar, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de Fórmula I-V, como inhibidores de las CDK, pueden modular el nivel de la síntesis de ARN y ADN celular. Estos agentes podrían por lo tanto ser útiles en el tratamiento de infecciones virales, incluyendo pero no limitadas a HIV, virus del papiloma humano, herpesvirus, poxvirus, virus Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus.
Los compuestos de esta invención pueden actuar también como inhibidores de otras proteinas quinasas, p. ej. GSK y KDR, y de ese modo ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteínas quinasas.
Además de ser útiles para el tratamiento de humanos, estos compuestos son también útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares. Entre los animales más preferidos se incluyen caballos, perros y gatos.
Los inhibidores de ciertas quinasas pueden tener utilidad en el tratamiento de enfermedades cuando la quinasa no está mal regulada, pero sin embargo es esencial para el mantenimiento del estado de enfermedad. En este caso, la inhibición de la actividad quinasa podría actuar como cura o como paliativo para estas enfermedades. Por ejemplo, muchos virus, tales como el virus de papiloma humano, interrumpen el ciclo celular y conducen las células a la fase S del ciclo celular. Evitando que las células entren en la síntesis de ADN tras la infección viral mediante la inhibición de actividades esenciales que inician la fase S tales como CDK2, se puede interrumpir el ciclo vital del virus evitando la replicación del virus. Este mismo principio se puede utilizar para proteger las células corporales normales de la toxicidad de los agentes quimioterapéuticos específicos del ciclo. La inhibición de CDK2 o CDK4 evitará el progreso en el ciclo en las células normales y limitará la toxicidad de los agentes citotóxicos que actúan en la fase S, G2 o en la mitosis. Además, también se ha demostrado que la actividad CDK2/ciclina E regula NF-\kappaB: La inhibición de la actividad CDK2 estimula la expresión génica dependiente de NF-\kappaB, un evento mediado por las interacciones con el coactivador p300. NF-\kappaB regula genes implicados en las respuestas inflamatorias, (tales como factores de crecimiento hematopoyético quimiocinas y moléculas de adherencia de leucocitos) y puede estar implicado en la supresión de las señales apoptóticas en el interior de la célula. Así, la inhibición de CDK2 puede suprimir la apoptosis inducida por fármacos citotóxicos a través de un mecanismo que implica a NF-\kappaB. La inhibición de la actividad CDK2 puede tener también utilidad en otros casos en los que la regulación de NF-\kappaB juega un papel en la etiología de la enfermedad. Un ejemplo adicional se puede tomar de las infecciones fúngicas: La inhibición de las quinasas de Aspergillus Cdc2/CDC28 o Nim A puede ocasionar la parada o muerte del hongo, mejorando los resultados terapéuticos para pacientes con estas infecciones.
Los compuestos de la invención son útiles como moduladores de la apoptosis. Como tales son útiles en la prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados con HIV, enfermedades autoinmunitarias (incluyendo pero no limitadas a lupus eritematoso generalizado, glomerulonefritis mediada por el sistema inmunitario, artritis reumatoide y diabetes mellitus autoinmunitaria), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, lesión isquémica asociada con infartos de miocardio, ictus y lesión por reperfusión, trastornos relacionados con la visión incluyendo pero no limitados a glaucoma y degeneración macular, arritmia, aterosclerosis, enfermedades del hígado inducidas por toxinas o relacionadas con el alcohol, enfermedades hematológicas (incluyendo pero no limitadas a anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo pero no limitadas a osteoporosis) rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, enfermedades renales y dolor canceroso.
Definiciones
Se desea que la frase "terapéuticamente efectiva" califique la cantidad de cada agente, que logrará el objetivo de la mejora de la gravedad del trastorno y la frecuencia de incidencia a lo largo del tratamiento de cada agente por sí mismo, a la vez que se evitan los efectos secundarios adversos asociados típicamente con las terapias alternativas. Los agentes terapéuticos neoplásicos eficaces prolongan la supervivencia del paciente, inhiben el crecimiento celular de rápida proliferación asociado con el neoplasma, o efectúan una regresión del neoplasma. Alternativamente, los agentes terapéuticos efectivos para el tratamiento de los trastornos neurológicos minimizan el daño por lesión, mejoran las funciones cognitivas, y similares.
El término "tratamiento" incluye el tratamiento terapéutico así como el tratamiento profiláctico (previniendo el comienzo de todos los trastornos o retrasando el comienzo de una fase preclínicamente evidente de trastornos en individuos).
El término "H" denota un solo átomo de hidrógeno. Este radical se puede anclar, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo.
Cuando se utiliza el término "alquilo", ya sea solo o en otros términos tales como "haloalquilo", "cianoalquilo" y "alquilamino", abarca radicales lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son los radicales "alquilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo y similares. Son incluso más preferidos los radicales alquilo inferior que tienen de uno a cuatro átomos de carbono. El término "alquilenilo" abarca radicales alquilo puente divalentes tales como metilenilo y etilenilo.
El término "alquenilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquenilo más preferidos son los radicales "alquenilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de los radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior", abarcan radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente, orientaciones "E" y "Z".
El término "alquinilo" denota radicales lineales o ramificados que tienen al menos un enlace triple carbono-carbono y que tienen de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono, preferiblemente, de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquinilo más preferidos son los radicales "alquinilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente diez átomos de carbono. Los más preferidos son los radicales alquinilo inferior que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen propargilo, butinilo, y similares.
El término "halo" significa halógenos tales como los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" abarca radicales donde uno cualquiera o más de los átomos de carbono alquílicos están sustituidos con halo como se ha definido antes. Están abarcados específicamente los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, para un ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor en el radical. Los radicales dihalo- y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o a combinación de diferentes radicales halo. "Haloalquilo inferior" abarca radicales que tienen 1-6 átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales haloalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de los radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Perfluoroalquilo" significa los radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de flúor. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo.
El término "hidroxialquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los radicales hidroxialquilo más preferidos son los radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo y hidroxihexilo. Son incluso más preferidos los radicales hidroxialquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono.
El término "alcoxi" abarca los radicales que contienen oxi lineales o ramificados que tienen cada uno porciones alquílicas de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son los radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi. Son incluso más preferidos los radicales alcoxi inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los radicales "alcoxi" pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más átomos de halógeno, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi". Son incluso más preferidos los radicales haloalcoxi inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi, y fluoropropoxi.
El término "arilo", solo o combinado, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o dos anillos donde tales anillos se pueden unir entre sí de una manera pendiente o pueden estar fusionados. El término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. El arilo más preferido es fenilo. Dicho grupo "arilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi, y alquil(inferior)amino. Benzodioxolilo es considerado arilo.
El término "heterociclilo" abarca los radicales anulares que contienen heteroátomos parcialmente saturados e insaturados, donde los heteroátomos pueden ser seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. No incluyen anillos que contienen porciones -O-O-, -O-S- o -S-S-. Dicho grupo "heterociclilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como hidroxilo, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxi inferior, amino, y alquil(inferior)amino.
Los ejemplos de los radicales heterocíclicos saturados incluyen un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno [p. ej. pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo]; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [p. ej. morfolinilo]; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [p. ej., tiazolidinilo]. Los ejemplos de los radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol.
Los ejemplos de los radicales heterocíclicos saturados, también denominados radicales "heteroarilo", incluyen grupos heteromonociclilo insaturados de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [p. ej., 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo]; un grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; un grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [p. ej., 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo]; un grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [p. ej., 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo].
El término también abarca radicales en los que los radicales heterocíclicos están fusionados/condensados con radicales arilo: un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [p. ej., tetrazolo[1,5-b]piridazinil]; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [p. ej. benzoxazolilo, benzoxadiazolilo]; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [p. ej., benzotiazolilo, benzotiadiazolilo].
El término también incluye anillos heterocíclicos que contienen puentes, espiro y oxo, tales como 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decilo, ftalimidilo, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decilo, y (1-aza-biciclo[2,2.2]oct-3-ilo).
Los radicales heterocíclicos preferidos incluyen radicales fusionados o no fusionados de cinco a diez miembros fusionados o no fusionados. Ejemplos más preferidos de radicales heteroarilo incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, y pirazinilo. Los radicales heteroarilo incluso más preferidos son heteroarilo de 5 o 6 miembros, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre azufre, nitrógeno y oxígeno, seleccionados entre tienilo, furanoilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo.
El término "sulfonilo", utilizado solo o vinculado a otros términos tales como alquilsulfonilo, denota respectivamente radicales divalentes -SO_{2}-.
Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo", solos o utilizados con términos tales como "N-alquilaminosulfonilo", "N-arilaminosulfonilo", "N,N-dialquilaminosulfonilo" y "N-alquil-N-arilaminosulfonilo", denota un radical sulfonilo sustituido con un radical amina, formando una sulfonamida (-SO_{2}NH_{2}).
El término "alquilaminosulfonilo" incluye "N-alquilaminosulfonilo" y "N,N-dialquilaminosulfonilo" donde los radicales sulfamilo están sustituidos independientemente, respectivamente, con un radical alquilo, o dos radicales alquilo. Los radicales alquilaminosulfonilo más preferidos son los radicales "alquilamino(inferior)sulfonilo" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales alquilamino(inferior)sulfonilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquil(inferior)aminosulfonilo incluyen N-metilaminosulfonilo, N-etilaminosulfonilo y N-metil-N-etilaminosulfonilo.
Los términos "N-arilaminosulfonilo" y "N-alquil-N-arilaminosulfonilo" denotan radicales sulfamilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo y un radical arilo. Los radicales N-alquil-N-arilaminosulfonilo más preferidos son los radicales "N-alquil(inferior)-N-arilsulfonilo" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales N-alquil(inferior)-N-arilsulfonilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales N-alquil(inferior)-N-aril-aminosulfonilo incluyen N-metil-N-fenilaminosulfonilo y N-etil-N-fenilaminosulfonilo. Los ejemplos de tales radicales N-aril-aminosulfonilo incluyen N-fenilaminosulfonilo.
El término "arilalquilaminosulfonilo" abarca los radicales aralquilo descritos antes, anclados a un radical aminosulfonilo. Son más preferidos los radicales arilalquil(inferior)aminosulfonilo que tienen de uno a tres átomos de carbono.
El término "heterociclilaminosulfonilo" abarca los radicales heterociclilo descritos antes, anclados a un radical aminosulfonilo.
Los términos "carboxi" o "carboxilo", utilizado solo o con otros términos, tales como "carboxialquilo", denota -CO_{2}H.
El término "carbonilo", utilizado solo o con otros términos, tales como "aminocarbonilo", denota -(C=O)-.
El término "alquilcarbonilo" denota los radicales carbonilo que han sido sustituidos con un radical alquilo. Son más preferidos los radicales "alquil(inferior)carbonilo" que tienen los radicales alquilo inferior descritos antes anclados a un radical carbonilo.
El término "arilcarbonilo" denota radicales carbonilo sustituidos con un arilo radical. Son más preferidos los radicales "fenilcarbonilo opcionalmente sustituidos".
El término "cicloalquilcarbonilo" denota los radicales carbonilo sustituidos con un radical cicloalquilo. Son más preferidos los radicales "cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituidos", incluso más preferiblemente conteniendo cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
El término "heterociclilcarbonilo" denota radicales carbonilo sustituidos con un radical heterociclilo. Son más preferidos los radicales "heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituidos de 5-6 miembros".
El término "aminocarbonilo" cuando se utiliza por sí mismo o con otros términos tales como "aminocarbonilalquilo", "N-alquilaminocarbonilo", "N-arilaminocarbonilo", "N,N-dialquilaminocarbonilo", "N-alquil-N-arilaminocarbonilo", "N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilo" y "N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilalquilo", denota un grupo amida de fórmula -C(=O)NH_{2}.
Los términos "N-alquilaminocarbonilo" y "N,N-dialquilaminocarbonilo" denoten radicales aminocarbonilo que han sido sustituidos con un radical alquilo radical e independientemente con dos radicales alquilo, respectivamente. Son más preferidos "alquilaminocarbonilo inferior" que tienen los radicales alquilo inferior descritos antes anclados a un radical aminocarbonilo.
Los términos "N-arilaminocarbonilo" y "N-alquil-N-arilaminocarbonilo" denotan radicales aminocarbonilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo y un radical arilo.
El término "aminoalquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales amino. Son radicales aminoalquilo más preferidos los radicales "aminoalquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales amino. Los ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo. Son incluso más preferidos los radicales aminoalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono.
El término "alquilaminoalquilo" abarca radicales aminoalquilo que tienen el átomo de nitrógeno sustituido independientemente con un radical alquilo. Son radicales alquilaminoalquilo más preferidos los radicales "alquilaminoalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales alquilaminoalquilo que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalquilo adecuados pueden estar mono- o disustituidos con alquilo, tales como N-metilaminometilo, N,N-dimetilaminoetilo, N,N-dietilaminometilo y similares.
El término "heterociclilalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con heterocíclico. Son radicales heterociclilalquilo más preferidos los radicales "heteroarilalquilo de 5 o 6 miembros" que tienen porciones alquílicas de uno a seis átomos de carbono y un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros. Son incluso más preferidos los radicales heteroarilalquilo inferior que tienen porciones alquílicas de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales tales como piridilmetilo y tienilmetilo.
El término "aralquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con arilo. Son radicales aralquilo preferibles los radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales arilo anclados a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales aralquilo anclados mediante fenilo a porciones alquílicas que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo en dicho aralquilo puede estar sustituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi.
El término "arilalquenilo" abarca radicales alquenilo sustituidos con arilo. Son radicales arilalquenilo preferibles los radicales "arilalquenilo inferior" que tienen radicales arilo anclados a radicales alquenilo que tienen de dos a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen feniletenilo. El arilo en dicho arilalquenilo puede estar sustituido adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi.
El término "arilalquinilo" abarca radicales alquinilo sustituidos con arilo. Son radicales arilalquinilo preferidos los radicales "arilalquinilo inferior" que tienen radicales arilo anclados a radicales alquinilo que tienen de dos a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen feniletinilo. El arilo en dicho aralquilo puede estar sustituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables.
El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, anclado a un átomo de azufre divalente. Son incluso más preferidos los radicales alquil(inferior)tio que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio, (CH_{3}S-).
El término "haloalquiltio" abarca radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, anclado a un átomo de azufre divalente. Son incluso más preferidos los radicales haloalquil(inferior)tio que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "haloalquiltio" es trifluorometiltio.
El término "alquilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, anclado a un átomo de -S(=O)- divalente. Son más preferidos los radicales alquil(inferior)sulfinilo que tienen de uno a tres átomos de carbono.
El término "arilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical arilo, anclado a un átomo de -S(=O)- divalente. Son incluso más preferidos los radicales fenilsulfinilo opcionalmente sustituidos.
El término "haloalquilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, anclado a un átomo de -S(=O)- divalente. Son incluso más preferidos los radicales haloalquilsulfinilo que tienen de uno a tres átomos de carbono.
El término "alquilamino" denota grupos amino que han sido sustituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, incluyendo los términos "N-alquilamino" y "N,N-dialquilamino". Son radicales alquilamino más preferidos los radicales "alquil(inferior)amino" que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, anclados a un átomo de nitrógeno. Son incluso más preferidos los radicales alquil(inferior)amino que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los grupos "alquilamino" adecuados pueden ser grupos mono- o dialquilamino tales como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino y similares.
El término "arilamino" denota grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales arilo, tales como N-fenilamino. Los radicales "arilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción anular arílica del
radical.
El término "heteroarilamino" denota grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales heteroarilo, tales como N-tienilamino. Los radicales "heteroarilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción anular heteroarílica del radical.
El término "aralquilamino" denota grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales aralquilo. Son más preferidos los radicales fenilalquil(C_{1}-C_{3})amino, tales como N-bencilamino. Los radicales "aralquilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción anular arílica del radical.
El término "alquilaminoalquilamino" denota grupos alquilamino que han sido sustituidos con uno o dos radicales alquilamino. Son más preferidos los radicales alquil(C_{1}-C_{3})aminoalquil(C_{1}-C_{3})amino.
El término "alquilaminoalcoxi" abarca radicales alcoxi sustituidos con radicales alquilamino. Son radicales alquilaminoalcoxi más preferidos los radicales "alquilaminoalcoxi inferior" que tienen alcoxi radicales de uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales alquilaminoalcoxi inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxi adecuados pueden estar mono- o disustituidos con alquilo, tales como N-metilaminoetoxi, N,N-dimetilaminoetoxi, N,N-dietilaminoetoxi y similares.
Los términos "N-alquil-N-arilamino" y "N-aralquil-N-alquilamino" denotan grupos amino que han sido sustituidos con un radical aralquilo y un alquilo, o un radical arilo y un alquilo, respectivamente, en un grupo amino.
El término "ariltio" abarca radicales arilo de seis a diez átomos de carbono, anclado a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "ariltio" es feniltio.
El término "aralquiltio" abarca los radicales aralquilo descritos antes, anclados a un átomo de azufre divalente. Son más preferidos los radicales fenilalquil(C_{1}-C_{3})tio. Un ejemplo de "aralquiltio" es benciltio.
El término "ariloxi" abarca radicales arilo opcionalmente sustituidos, como se ha definido antes, anclados a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de tales radicales incluyen fenoxi.
El término "aralcoxi" abarca radicales aralquilo que contienen oxi anclados a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Son radicales aralcoxi más preferidos los radicales "aralcoxi inferior" que tienen radicales fenilo opcionalmente sustituidos anclados a un radical alcoxi inferior como se ha descrito antes.
El término "heterociclilalcoxi" abarca radicales heterociclilalquilo que contienen oxi anclados a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Son radicales heterociclilalcoxi más preferidos los radicales "heteroarilalcoxi inferior" que tienen radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos anclados a un radical alcoxi como se ha descrito antes.
El término "heterocicliloxialquilo" abarca radicales heteroarilo anclados a través de un átomo de oxígeno del éter a un radical alquilo. Son radicales heterocicliloxialquilo más preferidos los radicales "heteroariloxialquilo inferior" que radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos anclados a un radical -O-alquilo C_{1}-C_{6}.
El término "cicloalquilo" incluye grupos carbocíclicos saturados. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen anillos C_{3}-C_{6}. Los compuestos más preferidos incluyen, ciclopentilo, ciclopropilo, y ciclohexilo.
El término "cicloalquenilo" incluye grupos carbocíclicos que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Están incluidos los compuestos "cicloalquenilo" y "cicloalquildienilo". Los grupos cicloalquenilo preferidos incluyen anillos C_{3}-C_{6}. Los compuestos más preferidos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y cicloheptadienilo.
Se desea que el término "comprende" no tenga límites fijos, incluyendo el componente indicado pero sin excluir otros elementos.
La frase "Fórmula I-V" incluye todas y cada una de las subfórmulas tales como IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va y Vb.
La presente invención incluye preferiblemente compuestos que inhiben selectivamente CDK2 y/o CDK5.
La presente invención también comprende el uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento agudo o crónico de un estado de enfermedad mediado por la proliferación celular o la apoptosis, incluyendo los descritos previamente. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la fabricación de un medicamento anticanceroso. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la fabricación de un medicamento para atenuar o prevenir trastornos a través de la inhibición de las CDK y otras quinasas. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos neurologicos.
La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I-V asociado con al menos un portador, coadyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un método para tratar trastornos proliferativos celulares, trastornos mediados por la apoptosis, cáncer, trastornos mediados por CDK o los trastornos neurológicos, en un sujeto, comprendiendo el método tratar un sujeto que tiene o es susceptible a tal trastorno con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I-V.
Combinaciones
Si bien los compuestos de la invención pueden ser administrados como único agente farmacéutico activo, también se pueden utilizar combinados con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran combinados, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o sucesivamente en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos se pueden facilitar como una sola composición.
Se desea que la frase "co-terapia" (o "terapia combinada"), al definir el uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, abarque la administración de cada agente de una manera sucesiva en un régimen que proporcionará los efectos beneficiosos de la combinación de fármacos, y también se desea que abarque la co-administración de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, por ejemplo en una sola cápsula que tiene una razón fijada de estos agentes activos o en cápsulas separadas, múltiples para cada agente.
Específicamente, la administración de compuestos de la presente invención puede ser junto con terapias adicionales conocidas por los expertos en la técnica en el tratamiento de la neoplasia, tales como con terapia de radiación o con agentes citostáticos o citotóxicos; o en el tratamiento de trastornos neurológicos, tales como con agentes trombolíticos y anticoagulantes, agentes anti-inflamatorios, inhibidores de NMDA, agentes anti-Parkinsonianos, e inhibidores de la peroxidación lipídica.
Si se formulan como una dosis fija, tales productos combinados, emplean los compuestos de esta invención dentro de los intervalos de dosificación aceptados. Los compuestos de Fórmula I-V pueden ser administrados también sucesivamente con agentes conocidos cuando una formulación combinada es inapropiada. La invención no está limitada en la secuencia de administración; los compuestos de la invención se pueden administrar antes de, al mismo tiempo o después de la administración del otro agente.
En la actualidad, el tratamiento normalizado de los tumores primarios consiste en la extirpación quirúrgica seguido de radiación o quimioterapia administrada IV. El régimen de quimioterapia típico consiste en agentes alquilantes de ADN, agentes interecalantes de ADN o venenos para microtúbulos. Las dosis de quimioterapia se utilizan justo por debajo de la dosis máxima tolerada y por lo tanto las toxicidades limitantes de la dosis incluyen típicamente náuseas, vómitos, diarrea, pérdida de cabello, neutropenia y similares. Los experimentos realizados en modelos animales in vivo y análisis basados en células in vitro han demostrado que la combinación de agentes quimioterapéuticos con inhibidores del ciclo celular, tales como inhibidores de CDK, da como resultado típicamente el descenso de la tasa de crecimiento tumoral o, en algunos casos, la regresión del tumor. La combinación de la quimioterapia con un inhibidor de CDK da como resultado típicamente un incremento del índice terapéutico y se requieren niveles más bajos de ambos agentes. Esto da por último como resultado un descenso de la toxicidad y un incremento de
la eficacia.
Schwartz et al, Clin. Can. Res., 3,1467-1472 (1997) han demostrado que la combinación del inhibidor de CDK flavopiridol con mitomicina C (agente alquilante de ADN) da como resultado un incremento de la tasa de apoptosis en células cancerosas gástricas y de mama. Bible et al (Bible et al., Cancer Res., 57, 3375-3380 (1997) han demostrado también que existía sinergia terapéutica entre flavopiridol y paclitaxel, citarabina, topotecan, doxorrubicina, y etopósido (todos agentes quimioterapéuticos normalizados) cuando se sometían a análisis basados en células en los que se utilizaban células cancerosas de pulmón de células no pequeñas humanas. Los modelos preclínicos (cultivo celular) sugieren que un inhibidor del ciclo celular potencia el efecto de un agente citotóxico cuando se administra después del agente quimioterapéutico. El agente quimioterapéutico inducirá controles de lesiones en el ADN/mitóticas específicas en células normales que en combinación con un inhibidor de CDK ocasionará una parada del ciclo celular o un efecto citostático. En contraste, las células tumorales serán dirigidas a la apoptosis o muerte celular cuando se combinen un agente quimioterapéutico y un inhibidor de CDK debido al intento de las células tumorales para activar el deterioro del ADN defectuoso y los controles del ciclo celular. Además, el programa de un inhibidor de CDK para pruebas clínicas debe incluir un período de reposo para permitir que se recuperen las células normales del paciente y reducir el potencial de los efectos secundarios citotóxicos.
Existe un gran número de agentes antineoplásicos disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo preclínico, que podrían ser seleccionados para el tratamiento de la neoplasia mediante quimioterapia de combinación de fármacos. Tales agentes antineoplásicos se incluyen en varias categorías principales, a saber, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y una categoría de agentes diversos.
Una primera familia de agentes antineoplásicos que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención consiste en agentes antineoplásicos inhibidores de la timidilato sintasa de tipo antimetabolito. Los agentes antineoplásicos antimetabolito adecuados se pueden seleccionar entre, pero no están limitados al grupo formado por 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentil citosina, estearato fosfato de citarabina, productos conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, dideoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N-(2'-furanoidil)-5-fluorouracilo, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropil pirrolizina, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norspermidina, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetrexato, inhibidores de proteína quinasa tirosina, Taiho UFT y uricitina.
Una segunda familia de agentes antineoplásicos que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención consiste en agentes antineoplásicos de tipo alquilante. Los agentes antineoplásicos de tipo alquilante pueden ser seleccionados entre, pero no están limitados al grupo que consiste en Shionogi 254-S, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucil, cisplatino, ciclofosfamida, American Cianamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de distamicina Erba, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, fosfato sódico de estramustina, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsulfam, ifosfamida, iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatino, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, espiromustina, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol.
Una tercera familia de agentes antineoplásicos que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención consiste en agentes antineoplásicos de tipo antibiótico. Los agentes antineoplásicos de tipo antibiótico pueden ser seleccionados entre, pero no están limitados al grupo que consiste en Taiho 4181-A, aclarrubicina, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivado de aeroplisinina, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, anisomicinas Nippon Soda, antraciclina, azinomicina-A, bisucaberina, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina, briostatina-1, Taiho C-1027, calichemicina, chromoximicina, dactinomicina, daunorrubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarrubicina B, Shionogi DOB-41, doxorrubicina, doxorrubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirrubicina, erbstatino, esorrubicina, esperamicina-A1, esperamicina-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarrubicina, iludinas, kazusamicina, kesarirodinas, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cianamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, SmithKline M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatino, pirarrubicina, porotramicina, pirindanicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorrubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina-A, esparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, estefimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 y zorrubicina.
Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención consiste en una familia diversa de agentes antineoplásicos, incluyendo agentes que interactúan con tubulina, inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de topoisomerasa I y agentes hormonales, seleccionados entre, pero no limitados al grupo que consiste en \alpha-caroteno, \alpha-difluorometil-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafide, amfetinilo, amsacrina, Angiostat, ankinomicina, anti-neoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, bacharina, batracilina, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaucuatro BIM-23015, bisantreno, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, hidrocloruro de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenona, ICN compuesto 1259, ICN compuesto 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citocalasina B. citarabina, citocitina, Merz D-609, maleato DABIS, dacarbazina, dateliptinio, didemnin-B, éter de dihematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel eliprabina, acetato de eliptinio, Tsumura EPMTC, los epotilones, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato de galio, genkwadaphnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-221, homoharringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoina, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cianamid L-623, leucorregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI-136, minactivina, mitonafide, mitoquidona mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoil)aminoácidos, Nisshin Flour Milling N-021, deshidroalaninas N-aciladas, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivado de nocodazol, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, ocreotide, Ono ONO-112, oquizanocina, Akzo Org-10172, paclitaxel, pancratistatino, pazeliptina, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT péptido D, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polopreico, Efamol porfirina, probimane, procarbazina, proglumida, Invitron proteasa nexina I, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS, restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, estripoldinona, Estipoldiona, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superoxido dismutasa, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teniposido, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, topotecan, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, witanolidas y Yamanouchi YM-534.
Alternativamente, los presentes compuestos se pueden utilizar también en co-terapias con otros agentes anti-neoplásicos, tales como acemanano, aclarrubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoina, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido de arsénico, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celecoxib, celmoleucina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileucina diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorrubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracilo, diclofenaco HIT, interferón alfa, daunorrubicina, doxorrubicina, tretinoin, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirrubicina, epoetin beta, fosfato de etopósido, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinación de gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelin, heptaplatino, gonadotropina coriónica humana, alfa fetoproteína fetal humana, ácido ibandrónico, idarrubicina, (imiquimod, interferón alfa, interferón alfa, natural, interferón alfa-2, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-N1, interferón alfa-n3, interferón alfacon-1, interferón alfa, natural, interferón beta, interferón beta-1a, interferón beta-1b, interferón gamma, interferón gamma-1a natural, interferón gamma-1b, interleucina-1 beta, iobenguano, irinotecan, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinano, letrozol, interferón alfa de leucocito, leuprorelina, levamisol + fluorouracilo, liarozol, lobaplatino, lonidamina, lovastatino, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN de bicatenario con emparejamientos erróneos, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelin, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatino, nilutamida, noscapina, proteína estimuladora de la eritropoyesis novedosa, NSC 631570 octreotido, oprelvekina, osaterona, oxaliplatino, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargasa, peginterferón alfa-2b, pentosan polisulfato de sodio, pentostatino, picibanil, pirarrubicina, anticuerpo monoclonal antitimocito de conejo, interferón alfa-2a-polietilen glicol, porfímero de sodio, raloxifeno, raltitrexed, rasburicasa, rhenio Re 186 etidronato, retinamida RII, rituximab, romurtida, samario (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofiran, sobuzoxano, sonermina, cloruro de estroncio-89, suramina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, temoporfina, temozolomida, tenipósido, tetraclorodecaoxido, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecan, toremifeno, tositumomab-yodo 131, trastuzumab, treosulfan, tretinoina, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor de necrosis tumoral alfa, natural, ubenimex, vacuna para cáncer de vejiga, vacuna Maruyama, vacuna de producto lisado de melanoma, valrrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatina estimalámero, o ácido zoledrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleótido antisentido, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracilo, etanidazol, fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabina, inmunógeno de gastrina 17, terapia génica HLA-B7 (Vical), factor estimulador de las colonias de macrófagos granulocitos, dihidrocloruro de histamina, ibritumomab tiuxetano, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleucina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, CA 125 MAb (Biomira), cáncer MAb (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 y Fc MAb (Medarex), MAb idiotípico 105AD7 (CRC Technology), MAb idiotípico CEA (Trilex), MAb LYM-1-iodine 131 (Techniclone), MAb de mucina-itrio 90 epitelial polimórfico (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab, motexafina gadolinio, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecan, satraplatino, fenilacetato de sodio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoyetina, etiopurpurina de etilo de estaño, tirapazamina, vacuna de cáncer (Biomira), vacuna de melanoma (New York University), vacuna de melanoma (Sloan Kettering Institute), vacuna de producto oncolisado de melanoma (New York Medical College), vacuna de productos lisados celulares de melanoma viral (Royal Newcastle Hospital),
o valspodar.
Alternativamente, los presentes compuestos se pueden utilizar también con co-terapias con otros agentes anti-neoplásicos, tales como otros inhibidores de quinasa incluyendo inhibidores de KDR, inhibidores de p38, inhibidores de TNF, inhibidores de metaloproteasas de la matriz (MMP), inhibidores de COX-2, NSAID, miméticos de SOD o inhibidores de \alpha_{v}\beta_{3}.
Alternativamente, los presentes compuestos se pueden utilizar también en co-terapias con otros tratamientos para tratamientos neurológicos tales como agentes trombolíticos y agentes anticoagulantes incluyendo tPA, uroquinasa e inhibidores de la agregación plaquetaria, inhibidores de p38, ILlra, inhibiores de NMDA, agentes anti-Parkinsonianos incluyendo carbidopa y levodopa, e inhibidores de la peroxidación lipídica, por ejemplo.
La presente invención comprende un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula I-V.
Los compuestos de la presente invención pueden poseer, en general, uno o más átomos de carbono asimétricos y son de ese modo susceptibles de existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden ser obtenidos mediante resolución de las mezclas racémicas según procedimientos convencionales, p. ej., mediante formación de sales diastereoisoméricas, mediante tratamiento con un ácido o una base ópticamente activos. Los ejemplos de los ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico, y canforsulfónico y después separación de la mezcla de diastereoisómeros mediante cristalización seguido de la liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna cromatográfica quiral elegida óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Otro método disponible implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados pueden ser separados mediante métodos convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y después hidrolizados para liberar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención pueden ser obtenidos asimismo utilizando sustancias de partida ópticamente activas. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.
Los compuestos de la presente invención pueden poseer, en general, formas tautoméricas, que están incluidas en la familia de compuestos de la Fórmula I-V.
También están incluidas en la familia de compuestos de Fórmula I-V las sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales utilizadas comúnmente para formar sales de metal alcalino y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sean farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de Fórmula I-V se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, azufreico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar entre las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico, canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropionico, dodecilsulfónico, gluco-heptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxietanosulfónico, nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, perazufreico, 2-fenilpropiónico, pícrico, piválico, propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, \beta-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I-V incluyen sales metálicas, tales como sales elaboradas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales elaboradas a partir de bases orgánicas incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etilpiperidina, histidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etilmorfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todas estas sales pueden ser preparadas mediante métodos convencionales a partir del correspondiente compuesto de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiados con el compuesto de Fórmula I-V.
Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno alcalino se pueden cuaternarizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como los sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De ese modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Los ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como HCl, H_{2}SO_{4} y H_{3}PO_{4} y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas.
Se pueden encontrar ejemplos adicionales de tales sales en Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977).
Procedimientos sintéticos generales
Los compuestos de la invención se pueden sintetizar según los siguientes procedimientos de los Esquemas 1-6, donde los sustituyentes se definen como antes, excepto donde se indique adicionalmente.
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Esquema 1
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Las ureas bicíclicas sustituidas 8, 15, y 18 se pueden sintetizar según los métodos mostrados en el Esquema 1. Siguiendo la ruta A, la carboxamida 2 se puede N-alquilar por ejemplo mediante tratamiento con un nitrocompuesto arílico 1 (donde L es un grupo eliminable, p. ej. halo, OTs, etc.) por ejemplo en presencia de una base, preferiblemente NaH, en un disolvente no reactivo, seco adecuado, preferiblemente DMF, a una temperatura por encima de RT, preferiblemente por encima de aproximadamente 50ºC, más preferiblemente a aproximadamente 80ºC. El grupo formiato de prop-2-enilo se separa de 3, por ejemplo utilizando (Ph_{3}P)_{4}Pd en presencia de un nucleófilo, tal como morfolina, en presencia de un disolvente no reactivo, seco, preferiblemente THF, a una temperatura de aproximadamente RT. La reducción del radical nitro, por ejemplo mediante reacción con polvo de hierro en presencia de NH_{4}Cl, en un disolvente acuoso prótico, tal como EtOH, proporciona la amina 4 que puede ser convertida en la urea bicíclica 8, por ejemplo mediante tratamiento con CDI y una base, preferiblemente NaH, en presencia de un disolvente no reactivo, seco, preferiblemente DMF, a una temperatura de aproximadamente RT.
La urea o tiourea bicíclica 8 se puede preparar también a través de la Ruta B a partir del acoplamiento del triflato 6 con la bencilamina 5 en condiciones térmicas (preferiblemente reflujo en dioxano). La sucesiva formación de urea o tiourea, la hidrólisis del éster y la descarboxilación conduce a los compuestos de fórmula 8.
Alternativamente, la formación de urea o tiourea de la arilamina 5 seguido de la acilación con bromuro de 2-bromoacetilo proporciona el derivado de bromoacetilo 10 que reacciona con una tioamida 11 apropiada para obtener la urea o tiourea bicíclica sustituida 8 (Ruta C).
La urea o tiourea bicíclica sustituida 15 se puede preparar a partir de la tiourea 12 por ejemplo mediante condensación con \alpha-cetobromuro 13 en un disolvente acuoso, tal como MeOH acuoso al 50%, a una temperatura por encima de RT, preferiblemente a aproximadamente 40ºC, seguido de reducción, por ejemplo en presencia de polvo de hierro y NH_{4}Cl, en un disolvente acuoso prótico, tal como EtOH, a una temperatura por encima de RT, preferiblemente por encima de aproximadamente 50ºC, más preferiblemente a aproximadamente reflujo. La formación de urea del tiazol 14 mediante tratamiento con cloroformiato de 4-nitrofenilo y una base (preferiblemente TEA) en un disolvente anhidro, tal como THF, a una temperatura por encima de RT, preferiblemente por encima de aproximadamente 50ºC, más preferiblemente a aproximadamente reflujo, preferiblemente mediante tratamiento con CDI o tiocarbonildiimidazol y una base, tal como NaH, en presencia de un disolvente no reactivo, seco, tal como DMF, a una temperatura de aproximadamente RT, proporciona la urea o tiourea bicíclica sustituida 15 (Ruta D).
La urea o tiourea bicíclica sustituida 18 se puede preparar a partir de arilamina 5 mediante tratamiento con la fórmula 16 (donde L es CCl_{3}, o Cl) en un disolvente anhidro, tal como THF, a una temperatura por encima de RT, preferiblemente por encima de aproximadamente 50ºC, más preferiblemente a aproximadamente 60ºC, seguido de la formación de urea o tiourea (Ruta E).
Esquema 2
21
Las ureas bicíclicas sustituidas 22 se pueden sintetizar según el método mostrado en el Esquema 2. El carbamato 19 se puede N-alquilar mediante tratamiento con un nitro-arilo 1 (donde L es un grupo eliminable, p. ej. halo, OTs, etc.) en presencia de una base (preferiblemente NaH) en presencia de un disolvente no reactivo, seco (preferiblemente DMF) a una temperatura por encima de RT, preferiblemente por encima de aproximadamente 50ºC, más preferiblemente a aproximadamente 80ºC. El grupo formiato de prop-2-enilo se puede separar de 20 por ejemplo utilizando (Ph_{3}P)_{4}Pd en presencia de un nucleófilo, tal como morfolina, en presencia de un disolvente no reactivo, seco (preferiblemente THF) a una temperatura de aproximadamente RT. La reducción del radical nitro por ejemplo mediante reacción con polvo de hierro en presencia de NH_{4}Cl en un disolvente acuoso, tal como EtOH acuoso al 70%, a una temperatura por encima de RT, preferiblemente por encima de aproximadamente 50ºC, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 80ºC proporciona la amina 21 que puede ser convertida en la urea o tiourea bicíclica 22 por ejemplo mediante tratamiento con CDI o tiocarbonildiimidazol y una base (preferiblemente NaH) en presencia de un disolvente no reactivo, seco (preferiblemente DMF) a una temperatura de aproximadamente RT.
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Esquema 3
22
Los carbamatos 2 y 19 se pueden sintetizar según el método mostrado en el Esquema 3. Los correspondientes ácidos 23 se tratan con DPPA en presencia de una base, tal como TEA, en un disolvente anhidro, tal como tolueno, a una temperatura por encima de RT, preferiblemente por encima de aproximadamente 50ºC, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 80ºC, seguido de la introducción de alcohol alílico para proporcionar los carbamatos 2 y 19.
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Esquema 4
23 
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La arilamina 5 y la tiourea 12 se pueden sintetizar según el método mostrado en el Esquema 4. El correspondiente nitrilo 24 se reduce, por ejemplo con borano, en un disolvente anhidro, tal como THF, a una temperatura por debajo de RT y preferiblemente a aproximadamente 0ºC para proporcionar la arilmetilamina 25. La arilmetilamina 25 se puede reducir mediante reducción catalítica (preferiblemente polvo de hierro) en presencia de NH_{4}Cl en un disolvente acuoso, tal como EtOH acuoso al 70%, a una temperatura por encima de RT, preferiblemente por encima de aproximadamente 50ºC, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 80ºC para proporcionar las arilaminas 5. La amina 25 se puede convertir en la tiourea 12 por ejemplo mediante tratamiento con isotiocianato de benzoilo a una temperatura por encima de RT, preferiblemente por encima de aproximadamente 50ºC, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 60ºC, seguido de hidrólisis en presencia de una base, tal como K_{2}CO_{3}.
Esquema 5
24
El triflato 6 se puede preparar según el método mostrado en el Esquema 5. La condensación del bromomalonato de dietilo 27 con las tioamidas 11 apropiadas en un disolvente prótico polar, tal como EtOH, a una temperatura por encima de RT, preferiblemente por encima de aproximadamente 50ºC, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 80ºC proporciona el tiazol 28 que se puede tratar con anhídrido triflourometanosulfónico en presencia de una base, tal como piridina, en el disolvente anhidro, tal como CH_{2}Cl_{2}, a una temperatura por encima de aproximadamente 0ºC, preferiblemente a aproximadamente RT para producir el triflato 6.
Esquema 6
25
El 5-clorotiadiazol 16 se puede preparar a partir de la correspondiente amina 29 (EP 0641797 A1, 1995) por ejemplo mediante tratamiento con NaNO_{2} y virutas de cobre en presencia de HCl y HOAc glacial.
En la preparación de las sustancias de partida, los grupos funcionales existentes, por ejemplo carboxi, hidroxi, amino, o mercapto, que no participan en la reacción se deben proteger, si fuera necesario. Tales grupos protectores son aquellos o similares a aquellos utilizados usualmente en la síntesis de compuestos peptídicos, cefalosporinas, penicilinas, derivados de ácidos nucleicos o azúcares. Los grupos protectores preferidos, su introducción y su eliminación se describen más abajo o en los ejemplos.
Los grupos protectores pueden estar ya presentes en los precursores y deben proteger los grupos funcionales implicados de reacciones secundarias no deseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis, y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que se prestan a la rápida eliminación, es decir sin reacciones secundarias no deseadas, típicamente mediante solvólisis, reducción, fotolisis y también mediante actividad enzimática, por ejemplo en condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. Un experto en la técnica conoce, o puede establecer fácilmente, qué grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas antes y más adelante.
La protección de tales grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los propios grupos protectores, y sus reacciones de eliminación son descritas por ejemplo en trabajos de referencia estándar, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London y New York 1973; in T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981; en "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, London y New York 1981; en "Metoden der organischen Chemie" (Metods of organic chemistry), Houben Weilo, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982; y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohidratos: monosaccharides y derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
En las etapas adicionales del procedimiento, llevadas a cabo según se desee, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deben tomar parte en la reacción pueden estar presentes en forma no protegida o pueden estar protegidos por ejemplo por uno o más de los grupos protectores mencionados antes. Los grupos protectores son eliminados después parcial o totalmente según uno de los métodos descritos previamente.
En ciertos casos, típicamente en los procedimientos de hidrogenación, es posible lograr reacciones estereoselectivas, permitiendo por ejemplo una recuperación más fácil de los isómeros individuales.
Los disolventes entre los que se pueden seleccionar que son adecuados para la reacción en cuestión incluyen, por ejemplo, agua, ésteres, típicamente alcanoatos inferiores de alquilo inferior, p. ej. EtOAc, éteres, típicamente éteres alifáticos, p. ej. Et_{2}O, o éteres cíclicos, p. ej. THF, hidrocarburos aromáticos líquidos, típicamente benceno o tolueno, alcoholes, típicamente MeOH, EtOH o 1-propanol o iPrOH, nitrilos, típicamente CH_{3}CN, hidrocarburos halogenados, típicamente CH_{2}Cl_{2}, amiduros de ácido, típicamente DMF, bases, típicamente bases nitrogenadas heterocíclicas, p. ej. piridina, ácidos carboxílicos, típicamente ácidos alcano(inferior)carboxílicos, p. ej. AcOH, anhídridos de ácido carboxílico, típicamente anhídridos de ácido alquílicos inferiores, p. ej. Ac_{2}O, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, típicamente ciclohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de estos disolventes, p. ej. soluciones acuosas, a menos que se establezca de otro modo en la descripción del procedimiento.
La invención también se refiere a las formas del procedimiento en las que se parte de un compuesto obtenible de cualquier fase como compuesto transitorio y se llevan a cabo las etapas perdidas, o se rompe el procedimiento en cualquier etapa, o se forma una sustancia de partida en las condiciones de reacción, o se utiliza dicha sustancia de partida en forma de un derivado reactivo o sal, o se produce un compuesto obtenible por medio del procedimiento según la invención y los procedimientos de dicho compuesto in situ. En la realización preferida, se parte de las sustancias de partida que conducen a los compuestos descritos antes según se prefiera.
Los compuestos de Fórmula I-V, incluyendo sus sales, también son obtenibles en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir por ejemplo el disolvente utilizado para la cristalización (presente en forma de solvatos).
Las nuevas sustancias de partida y/o los intermedios, así como los procedimientos para la preparación de los mismos, son asimismo el sujeto de esta invención. En la realización preferida, se utilizan tales sustancias de partida y las condiciones de reacción se seleccionan de manera que se posibilita la obtención de los compuestos preferidos.
Las sustancias de partida de la invención, son conocidas, son asequibles comercialmente, o se pueden sintetizar de una manera análoga o según los métodos conocidos en la técnica.
Todas las sustancias de partida restantes son conocidas, susceptibles de ser preparadas según procedimientos conocidos, u obtenibles comercialmente; en particular, se pueden preparar utilizando los procedimientos descritos antes o como en los ejemplos.
Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y en ese caso existir en forma de racematos y mezclas racémicas, mezclas escalémicas, enantiómeros sencillos, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están incluidas expresamente en la presente invención.
Los compuestos de esta invención también pueden estar representadas en múltiples formas tautoméricas, por ejemplo, como se ilustra más abajo:
26
La invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente memoria.
Los compuestos pueden existir también en las formas isoméricas del enlace doble cis- o trans- o E- o Z-. Todas estas formas isoméricas de tales compuestos están incluidas expresamente en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en la presente memoria están incluidos expresamente en la presente invención.
Los sustituyentes de los radicales anulares (p. ej., fenilo, tiazolilo, etc.) pueden estar anclados a átomos específicos, con lo cual se pretende que estén fijados a ese átomo o se pueden dibujar separados del átomo específico, con lo cual se pretende que estén anclados a cualquier átomo disponible que no esté ya sustituido por un átomo distinto de H (hidrógeno).
Los compuestos de esta invención pueden contener sistemas anulares heterocíclicos anclados a otro sistema anular. Tales sistemas anulares heterocíclicos pueden estar anclados a través de un átomo de carbono o de un heteroátomo en el sistema anular.
Se puede sintetizar un compuesto de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria según cualquiera de los procedimientos esbozados en la presente memoria. En los procedimientos esbozados en la presente memoria, las etapas se pueden realizar en orden alterno y pueden estar precedidas, o seguidas, por etapas de protección/desprotección adicionales según sea necesario. Los procedimientos pueden comprender adicionalmente el uso de las condiciones de reacción apropiadas, incluyendo disolventes inertes, reactivos adicionales, tales como bases (p. ej., LDA, DIEA, piridina, K_{2}CO_{3}, y similares), catalizadores, y formas salinas de los anteriores. Los intermedios se pueden aislar o producir in situ, con o sin purificación. Los métodos de purificación son conocidos en la técnica en incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (en fase liquida y gaseosa), extracción, destilación, trituración, HPLC en fase reversa y similares. Las condiciones de reacción tales como temperatura, duración, presión, y atmósfera (gas inerte, ambiente) son conocidas en la técnica y se pueden ajustar según sea apropiado para la reacción. Adicionalmente, los compuestos se pueden producir metabólicamente.
Como puede apreciar un experto en la técnica, no se pretende que los esquemas sintéticos anteriores incluyan una lista comprensiva de todos los métodos por los cuales se puedan sintetizar los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud. Los métodos adicionales resultarán evidentes para los expertos normales en la técnica. Adicionalmente, las diferentes etapas sintéticas descritas antes se pueden realizar en una secuencia u orden alterno para dar los compuestos deseados. Las transformaciones de la química de síntesis y las metodologías con grupos protectores (protección y desprotección) útiles al sintetizar los compuestos inhibidores descritos en la presente memoria son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellas tales como las descritas por R. Larock, en Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. Greene y P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995); P. Lopez et al., Synthesis 2, 186 (1998); A. Mikhalev, et al., Khim. Geterotsikl Soedin, 5, 697 (1997); M. Fernandez, et al., Synthesis, 11, 1362 (1995); P. Desos, et al., J. Med. Chem, 39, 197 (1996); G. Timari, et al., Synlett, 9, 1067 (1997); Y. Tagawa, et al., J. Heterocicl. Chem., 34, 1677 (1997); A. Fuerstner, et al., Chem. Sci. 50, 326 (1995); y A. Katritzky and A. Pozharski, Handbook of Heterociclic Chemistry, 2^{nd} Ed. (2001).
Los compuestos de esta invención pueden ser modificados mediante el anclaje de las funcionalidades apropiadas para aumentar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquellas que incrementan la penetración biológica en un compartimento biológico dado (p. ej., sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), incrementan la aprovechabilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excreción.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de Fórmulas I-V. Estas descripciones detalladas caen dentro del alcance, y sirven para ejemplificar, los Procedimientos Sintéticos Generales descritos antes que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan con fines ilustrativos. Todas las partes son en peso y las temperaturas están en grados centígrados a no ser que se indique de otro modo. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN coincidentes con sus estructuras asignadas.
Se utilizan las siguientes abreviaturas:
AcOH -
ácido acético
Ac_{2}O -
anhídrido acético
CH_{3}CN -
acetonitrilo
ATP -
trifosfato de adenosina
NH3 -
amoníaco
NH_{4}Cl -
cloruro de amonio
NH_{4}OH -
hidróxido de amonio
AIBN -
2,2'-azobisisobutironitrilo
PdCl_{2} (dppf) -
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno cloruro de paladio
BH_{3} -
borano
BSA -
seralbúmina bovina
CCl_{4} -
tetracloruro de carbono
CDI -
1,1'-carbonil-diimidazol
CHCl_{3} -
cloroformo
d -
día
CH_{2}Cl_{2} -
diclorometano
Et_{2}O -
éter dietílico
DEA, Et_{2}NH -
dietilamina
DIBAL-H -
hidruro de diisobutilaluminio
DIEA -
diisopropiletilamina
DME -
1,2-dimetoxietano
DMAP -
4-(dimetilamino)piridina
DPPA -
difenilfosforilazida
EDCI -
hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
DMF -
dimetilformamida
DMSO -
dimetilsulfóxido
DTT -
ditiotreitol
EtOH -
etanol
EtOAc -
acetato de etilo
EGTA -
ácido etilenglicol-bis(\beta-aminoetiléter)-N,N,N',N'-tetraacético
EDTA -
ácido etilendiaminotetraacético
g -
gramos
h -
horas
HCl -
ácido clorhídrico
H_{2} -
hidrógeno
H_{2}S -
sulfuro de hidrógeno
HOBt -
hidroxibenzotriazol
HEPES -
ácido [4-(2-hidroxietil)-1-piperazino-etanosulfónico
Fe -
hierro
iPrOH -
isopropanol
IPEA -
isopropiletilamina
LiBH_{4} -
borohidruro de litio
LDA -
diisopropilamiduro de litio
LiOH -
hidróxido de litio
LHMDS -
bis(trimetilsilil)amiduro de litio
MgSO_{4} -
sulfato de magnesio
MgCl_{2} -
cloruro de magnesio
\global\parskip0.970000\baselineskip
MnCl_{2} -
cloruro de manganeso
MnO_{2} -
óxido de manganeso
MeOH -
metanol
mg -
miligramos
mL -
mililitros
min -
minutos
NBS -
N-bromosuccinimida
N_{2} -
nitrógeno
Pd/C -
paladio sobre carbono
Pd(Ph_{3}P)_{4} -
paladio (0)-tetrakistrifenilfosfina
H_{3}PO_{4} -
ácido fosfórico
P_{2}O_{5} -
pentóxido de fósforo
PBr_{3} -
tribromuro de fósforo
K_{2}CO_{3} -
carbonato de potasio
KSCN -
tiocianuro de potasio
RT -
temperatura ambiente
NaN_{3} -
azida de sodio
Na_{2}SO_{4} -
sulfato de sodio
NaHCO_{3} -
bicarbonato de sodio
NaBH(OAc)_{3} -
triacetoxiborohidruro de sodio
NaCl -
cloruro de sodio
NaH -
hidruro de sodio
NaI -
yoduro de sodio
Na_{2}SO_{4} -
sulfato de sodio
SOV -
ortovanadato de sodio
H_{2}SO_{4} -
ácido azufreico
TBS-Cl -
cloruro de terc-butildimetilsililo
TBAF -
fluoruro de tetra-n-butilamonio
THF -
tetrahidrofurano
TPAP -
perrutenato tetrapropilamonio
SOCl_{2} -
cloruro de tionilo
TEA, Et_{3}N -
trietilamina
TFA -
ácido trifluoroacético
Tris-HCl -
sal hidrocloruro de tris(hidroximetil)aminometano
H_{2}O -
agua
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
27
3-(2-(4-Piridil)-1,3-tiazol-4-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida. A una mezcla agitada de ácido 2-(4-piridil)-5-tiazolcarboxílico (Avocado, 10 g, 48,52 mmoles) y se añadió Et_{3}N (24,6 g, 242,6 mmoles) en tolueno anhidro (200 mL) se le añadió DPPA (Aldrich, 14 g, 50,95 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 h, y se calentó a 80ºC durante 2 h. Se añadió alcohol alílico y se continuó calentando a 80ºC durante 24 h. La mezcla se enfrió y se concentró. El residuo se trituró en Et_{2}O, y el sólido de color amarillo se filtró y se secó con aire.
(b) Preparación de N-[(2-nitrofenil)metil)prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida. A una suspensión agitada de NaH (0,148 g, 3,68 mmoles) en DMF anhidra (10 mL) se le añadió prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Etapa a) (0,8 g, 3,06 mmoles). Después de agitar a RT durante 1 h, se añadió bromuro de 2-nitrobencilo (0,7 g, 3,216 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 14 h. La mezcla se concentró, se disolvió en H_{2}O, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea (1,3% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido de color amarillo claro.
(c) Preparación de [(2-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. A una mezcla agitada de N-[(2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Etapa b) (0,7 g, 1,77 mmoles) y morfolina (1,54 g, 17,7 mmoles) en THF anhidro (10 mL) se le añadió (Ph_{3}P)_{4}Pd. La mezcla se agitó a RT durante 2 h. La mezcla se concentró, se disolvió en H_{2}O, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea (1,5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido de color naranja.
(d) Preparación de [(2-aminofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. Una mezcla de [(2-nitrofenil)metil]
(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa c) (0,53 g, 1,69 mmoles), NH_{4}Cl (0,05 g, 0,85 mmoles), y polvo de hierro (0,47 g, 8,45 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 20 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró en caliente. El producto filtrado se concentró, se disolvió en H_{2}O, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea (2% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un aceite de color pardo.
(e) Preparación de 3-(2-(4-piridil)-1,3-tiazol-4-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una mezcla agitada de [(2-aminofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa d) (0,32 g, 1,13 mmoles) y TEA (0,15 g, 1,47 mmoles) en p-dioxano anhidro (5 mL) se le añadió cloroformiato de p-nitrofenilo (0,23 g, 1,25 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 h y se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió y se concentró a vacío. El residuo se suspendió en H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y la sustancia bruta se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (1,5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido de color tostado. Esta sustancia se disolvió en MeOH, y se añadió HCl 4 M en dioxano. La solución se concentró y se secó para producir un sólido de color amarillo. Anál. Calcd. para C_{16}H_{12}N_{4}OS\cdotHCl: C, 55,59; H, 3,76; N, 16,20; Encontrado: C, 55,61; H, 3,93; N, 16,03.
Ejemplo 2
28
2-Oxo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolino-5-carboxilato de metilo
(a) Preparación de 2-(bromometil)-3-nitrobenzoato de metilo. Una mezcla de 2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (Aldrich)(10 g, 51 mmoles), AIBN (0,84 g, 5 mmoles), y NBS (10,9 g, 61 mmoles) en CCl_{4} anhidro (200 mL) se calentó a reflujo durante 36 h. La mezcla se enfrió y el sólido resultante se filtró. El producto filtrado se concentró para proporcionar un aceite de color pardo claro, que se solidificó al reposar a RT. Esta sustancia se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
(b) Preparación de 3-nitro-2-{[prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carbonilamino]metil}benzoato de metilo. A una suspensión agitada de NaH (1,5 g, 37 mmoles) en DMF anhidra (100 mL) se le añadió 2-(bromometil)-3-nitrobenzoato de metilo (Etapa a) (8 g, 31 mmoles). Después de agitar a RT durante 1 h, se añadió prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il)) carboxamida (9,24 g, 31 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 14 h. La mezcla se concentró, se disolvió en H_{2}O, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y la sustancia bruta se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (1,3% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido de color amarillo claro.
(c) Preparación de 3-amino-2-{[prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carbonilamino]metil}benzoato de metilo. Una mezcla de 3-nitro-2-{[prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carbonilamino]metil}benzoato de metilo (Etapa b) (5 g, 11 mmoles), NH_{4}Cl (0,3 g, 6 mmoles), y polvo de hierro (3,08 g, 55 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 140 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró en caliente, y el producto filtrado se concentró, se disolvió en H_{2}O, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron para producir un sólido de color amarillo claro.
(d) Preparación de 3-amino-2-{[(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amino]metil}benzoato de metilo. Una mezcla de 3-amino-2-{[prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carbonilamino]metil}benzoato de metilo (Etapa c) (4,6 g, 11 mmoles), morfolina (9,5 g, 108 mmoles), y (Ph_{3}P)_{4}Pd (1,25 g, 1 mmoles) en THF anhidro (70 mL) se agitó a RT durante la noche. El sólido precipitado se filtró. El producto filtrado se concentró, se disolvió en H_{2}O, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y la sustancia bruta se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (1,5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un aceite de color pardo claro.
(e) Preparación de 2-oxo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolino-5-carboxilato de metilo. A una mezcla agitada de 3-amino-2-{[(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amino]metil}benzoato de metilo (Etapa d) (1,8 g, 5 mmoles), Et_{3}N (2,7 g, 26 mmoles), DMAP (0,07 g) en THF anhidro (30 mL) se le añadió cloroformiato de p-nitrofenilo (Aldrich, 1,98 g, 11 mmoles). Después de agitar a RT durante 1 h, la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante la noche. La mezcla se enfrió, se concentró, se disolvió en H_{2}O, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron y la sustancia bruta se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (1,5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido de color amarillo claro. MS m/z: 367 (M+H) Calcd. para C_{18}H_{14}N_{4}O_{3}S-366,08.
Ejemplo 3
29
Ácido 2-Oxo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolino-5-carboxílico
Una mezcla de 2-oxo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolino-5-carboxilato de metilo (Ejemplo 2) (0,25 g, 0,68 mmoles) y NaOH 1 N (1,4 ml, 1,37 mmoles) en dioxano (3 mL) se agitó a RT durante la noche. La mezcla se concentró, se disolvió en H_{2}O, y se aciduló con HCl 2 N. El sólido de color amarillo claro se filtró, y se trituró en EtOAc para proporcionar un sólido de color amarillo claro. Esta sustancia se disolvió en MeOH y se añadió HCl 4 M en dioxano. La solución se concentró para producir la sal HCl en forma de un sólido de color amarillo claro. MS m/z = 353 (M+1) Calcd. para C_{17}H_{12}N_{4}O_{3}S-352,06.
Ejemplo 4
30
N,N-Dietil[2-oxo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))(1,3,4-trihidroquinazolin-5-il)]carboxamida
Una mezcla de hidrocloruro de ácido 2-oxo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolino-5-carboxílico (Ejemplo 3) (0,020 g, 0,57 mmoles) y SOCl_{2} (0,5 mL, 5,7 mmoles) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. Al residuo se le añadió un exceso de Et_{2}NH y la solución se agitó a RT durante la noche. La mezcla se concentró, se disolvió en agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. La sustancia bruta se purificó mediante TLC preparativa para proporcionar un sólido de color amarillo claro. MS m/z-408 (M+1 ). Calcd. para C_{21}H_{21}N_{5}O_{2}S-407,14.
Ejemplo 5 
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31 
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5-Metoxi-3-(2-(A-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 2-(bromometil)-3-metoxi-1-nitrobenceno. Una mezcla de 3-metoxil-2-metil-1-nitrobenceno (Aldrich, 10 g, 51 mmoles), AIBN (0,84 g, 5 mmoles), y NBS (10,9 g, 61 mmoles) en CCl_{4} anhidro (200 mL) se calentó a reflujo durante 36 h. La mezcla se enfrió y el sólido resultante se filtró. El producto filtrado se concentró para proporcionar un aceite de color pardo claro, que se solidificó al reposar a RT. Esta sustancia se empleó en la siguiente etapa sin purificación.
(b) Preparación de N-[(6-metoxi-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida. A una suspensión agitada de NaH (0,54 g, 13,6 mmoles) en DMF anhidra (10 mL) se le añadió prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Ejemplo 1, Etapa a) (3 g, 11,29 mmoles). Después de agitar a RT durante 1 h, se añadió 2-(bromometil)-3-metoxi-1-nitrobenceno (Ejemplo 5, Etapa a) (2,91 g, 11,86 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 14 h. La mezcla se concentró, se disolvió en H_{2}O, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y la sustancia bruta se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (1,3% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido de color tostado.
(c) Preparación de [(6-metoxi-2-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. A una mezcla agitada de N-[(6-metoxi-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Etapa b) (4,13 g, 9,69 mmoles) y morfolina (8,44 g, 96,9 mmoles) en THF anhidro (10 mL) se le añadió (Ph_{3}P)_{4}Pd (0,56 g, 0,5 mmoles). La mezcla se agitó a RT durante 2 h. La mezcla se concentró, se disolvió en H_{2}O, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y la sustancia bruta se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (1,5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido de color naranja.
(d) Preparación de [(2-amino-6-metoxifenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. Una mezcla de [(6-metoxi-2-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa c) (3,31 g, 9,67 mmoles), NH_{4}Cl (0,3 g, 4,85 mmoles), y polvo de hierro (2,7 g, 48,4 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 20 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró en caliente. El producto filtrado se concentró, se disolvió en H_{2}O, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y la sustancia bruta se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (2% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido de color pardo.
(e) Preparación de 5-metoxi-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una mezcla agitada de [(2-amino-6-metoxifenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa d) (0,40 g, 1,28 mmoles) y CDI (0,62 g, 3,84 mmoles) en DMF anhidra (5 mL) se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,18 g, 4,49 mmoles) en porciones. Después de agitar a RT durante la noche, la mezcla de reacción se sofocó con H_{2}O. El sólido de color tostado se filtró, se secó, y se trituró en Et_{2}O para proporcionar un sólido de color tostado. Una porción (0,10 g) del producto se disolvió en MeOH y se añadió HCl 4 M (0,075 mL) en p-dioxano. La solución se concentró y se secó para producir un sólido de color tostado. MS m/z: 339 (M+1). Calcd. para C_{17}H_{14}N_{4}O_{2}S-338,08.
Ejemplo 6
32
5-Bromo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-4-carboxilato de etilo. Se disolvieron tioisonicotinamida (Pfaltz-Bauer) (20,0 g, 144,7 mmoles) y bromopiruvato de etilo (Aldrich) (19,0 mL, 151,4 mmoles) en 250 mL de EtOH. La solución se calentó a 80ºC y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a RT y se filtró. El producto filtrado se concentró y se filtró una vez más. Los sólidos combinados se combinaron y se secaron a vacío para producir un sólido de color amarillo.
(b) Preparación de ácido 2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-4-carboxílico. Se disolvió ácido etil-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-4-carboxílico (Etapa a) (23,1 g, 98,5 mmoles) en 250 mL de EtOH. Se añadió lentamente una solución de NaOH (9,6 g, 240,0 mmoles, 75 mL H_{2}O) reacción. La solución se calentó a 80ºC y se agitó durante la noche. La solución se enfrió a RT y después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en H_{2}O (50 mL) y se aciduló con HCl 1 N (ac). El precipitado resultante se filtró y se secó para producir un sólido de color pardo grisáceo. MS m/z: 207 (M+1). Calcd. para C_{9}H_{6}N_{2}O_{2}S-206,01.
(c) Preparación de prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida. El ácido 2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-4-carboxílico (Etapa b) (14,84 g, 71,9 mmoles) se suspendió en 250 mL de tolueno y se añadió Et_{3}N (Aldrich) (10,2 mL, 73,2 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitando a RT durante 1 h. Se añadió DPPA (Aldrich) (23,5 mL, 108,9 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se calentó después a 80ºC durante 1 h después de introducir el alcohol alílico (Aldrich) (49 mL, 720,5 mmoles). Después de agitar durante la noche, la mezcla se enfrió a RT y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se añadió Et_{2}O hasta que apareció en la solución un precipitado de color amarillo. El producto precipitado se filtró y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo del producto filtrado se disolvió de nuevo en CH_{2}Cl_{2} y se añadió Et_{2}O hasta que apareció en la solución un precipitado de color amarillo. El producto precipitado se filtró. Los sólidos de color amarillo combinados se secaron para producir un sólido. El producto filtrado se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 6:4 como eluyente para proporcionar un compuesto adicional. MS m/z: 262 (M+1). Calcd. para Cl_{2}H_{11}N_{3}O_{2}S-261,06.
(d) Preparación de 3-bromo-2-(bromometil)-l-nitrobenceno. Se disolvió 2-bromo-6-nitrotolueno (Aldrich) (3,33 g, 15,4 mmoles) en 20 mL de CCl_{4}. La solución se calentó a 80ºC, después se añadieron NBS (Aldrich) (3,38 g, 19,0 mmoles) y AIBN (Aldrich) (296 mg, 1,80 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 80ºC. La mezcla de reacción se enfrió a RT y se filtró. El producto filtrado se concentró a vacío para producir un aceite de color pardo que era una mezcla de sustancia de partida:compuesto deseado (1:2). Esta mezcla se utilizó sin purificación adicional.
(e) Preparación de N-[(6-bromo-2-nitrofenil) metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida. La prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Etapa c) (1,02 g, 3,9 mmoles) se disolvió en 20 mL de DMF seca. Se añadió NaH (Aldrich, 60% en aceite mineral) a la solución en porciones. La reacción se agitó durante 45 min a RT y después se añadió gota a gota una solución de 3-bromo-2-(bromometil)-1-nitrobenceno (Etapa d) (2,3 g, 5,14) en 5 mL de DMF. La reacción se calentó a 80ºC durante 4 h. La reacción se enfrió a RT y después se repartió entre EtOAc:H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera, después se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío hasta un aceite. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 97:3 como eluyente para proporcionar un aceite de color pardo. MS m/z: 476 (M+1). Calcd. para C_{19}H_{15}BrN_{4}O_{4}S-474,00.
(f) Preparación de [(6-bromo-2-nitrofenil)metil)(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. Se disolvió N-[(6-bromo-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Etapa e) (936 mg, 2,0 mmoles) en 20 mL de CH_{3}CN. Se añadieron morfolina (Aldrich) (1,71 mL, 19,6 mmoles) y Pd(PPh_{3})_{4} (205 mg, 0,2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a RT durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío hasta un aceite de color pardo. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 6:4 como eluyente para proporcionar un aceite de color pardo. MS m/z: 392 (M+1). Calcd. para C_{15}H_{11}BrN_{4}O_{2}S-389,98.
(g) Preparación de [(2-amino-6-bromofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. Se disolvió [(6-bromo-2-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa f) (400 mg, 1,0 mmoles) en 25 mL de EtOH/10 mL de H_{2}O. Se añadieron polvo de hierro (Aldrich) (255 mg, 4,6 mmoles) y NH_{4}Cl (Aldrich) (28 mg, 0,5 mmoles) y la mezcla se calentó a 80ºC. Después de agitar durante 3h, la mezcla de reacción se filtró mientras estuvo caliente a través de un lecho de Celite®, y el Celite® se enjuagó abundantemente con EtOAc. El producto filtrado se concentró a vacío, y el residuo se repartió entre EtOAc:H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para producir un aceite de color pardo. MS m/z: 362 (M+1). Calcd. para C_{15}H_{13}BrN_{4}S-360,00.
(h) Preparación de 5-bromo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. [(2-Amino-6-bromofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa g) (296 mg, 0,8 mmoles), cloroformiato de p-nitrofenilo (175 mg, 0,9 mmoles), y Et_{2}N (0,12 mL, 0,9 mmoles) se disolvieron en 10 mL de tolueno/10 mL de THF y se agitaron durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a RT y después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2X). Las capas de CH_{2}Cl_{2} combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío hasta un sólido de color amarillo. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1 a 97:3 como eluyente para proporcionar un sólido de color blanquecino. MP 283-284ºC. MS m/z: 388 (M+1). Anál. Calcd. para C_{16}H_{11}BrN_{4}OS: C, 49,63; H, 2,86; N, 14,47. Encontrado: C, 49,61; H, 2,99; N, 14,26.
Ejemplo 7 
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33 
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6-Metil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 2-(bromometil)-4-metil-1-nitrobenceno. Se disolvió alcohol 5-metil-2-nitrobencílico (Aldrich) (2,16 g, 12,9 mmoles) en 40 mL de CH_{2}Cl_{2} seco. Se añadió gota a gota PBr_{3} (Aldrich)(1,25 mL, 13,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadió cuidadosamente NaHCO_{3} (ac) hasta que el pH fue 6. La mezcla de reacción se repartió y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2X). Las capas de CH_{2}Cl_{2} combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para producir un aceite de color amarillo que cristalizó al reposar.
(b) Preparación de 3-(5-metil-2-nitrofenil)-2-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))propanoato de prop-2-enilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6e a partir de prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Ejemplo 6, Etapa c) (1,01 g, 3,9 mmoles), NaH (193 mg, 4,8 mmoles), y 2-(bromometil)-4-metil-1-nitrobenceno (Etapa a) (938 mg, 4,1) para producir un aceite de color pardo rojizo.
(c) Preparación de [(5-metil-2-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6f a partir de 3-(5-metil-2-nitrofenil)-2-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))propanoato de prop-2-enilo (Etapa b) (1,4 g, 3,4 mmoles), morfolina (1,5 mL, 17,2 mmoles), y Pd(PPh_{3})_{4} (275 mg, 0,2 mmoles) para producir un sólido de color rojo oscuro.
(d) Preparación de [(2-amino-5-metilfenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6g utilizando [(5-metil-2-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa c) (350 mg, 1,1 mmoles), polvo de hierro (350 mg, 6,3 mmoles), y NH_{4}Cl (55 mg, 1,0 mmoles). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 como eluyente para proporcionar un aceite de color oscuro. MS m/z: 297 (M+1). Calcd. para C_{16}H_{16}N_{4}S-296,11.
(e) Preparación de 6-metil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6h utilizando [(2-amino-5-metilfenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (296 mg, 0,4 mmoles), cloroformiato de p-nitrofenilo (172 mg, 0,9 mmoles), TEA (0,27 mL, 1,9 mmoles), y DMAP (5 mg, 0,04 mmoles). El sólido bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 como eluyente para proporcionar un sólido de color blanquecino. MP 259-261ºC. MS m/z: 323 (M+1). Anál. Calcd. para C_{17}H_{14}N_{4}OS\cdot0,3H_{2}O: C, 62,29; H, 4,53; N, 17,09. Encontrado: C, 62,49; H, 4,53; N, 16,50.
Ejemplo 8
34
5-Metil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 2-(bromometil)-3-metil-1-nitrobenceno. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 7a, empleando alcohol 6-metil-2-nitrobencílico (Aldrich) (2,16 g, 12,9 mmoles) y PBr_{3} (1,25 mL, 13,3 mmoles) para producir un aceite de color naranja claro que cristalizó tras reposar.
(b) Preparación de N-[(6-metil-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6e a partir de prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Ejemplo 6, Etapa c)(1,07 g, 4,1 mmoles), NaH (210 mg, 5,3 mmoles), y 2-(bromometil)-3-metil-1-nitrobenceno (Etapa a) (984 mg, 4,3) para producir un aceite de color pardo oscuro.
(c) Preparación de [(6-metil-2-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6f a partir de N-[(6-metil-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Etapa b) (1,26 g, 3,1 mmoles), morfolina (1,5 mL, 17,2 mmoles), y Pd(PPh_{3})_{4} (350 mg, 0,3 mmoles) para producir un sólido de color rojo oscuro.
(d) Preparación de [(2-amino-6-metilfenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6g a partir de [(6-metil-2-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa c) (630 mg, 1,9 mmoles), polvo de hierro (595 mg, 10,7 mmoles), y NH_{4}Cl (54 mg, 1,0 mmoles). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 como eluyente para proporcionar un aceite de color oscuro. MS m/z: 297 (M+1). Calcd. para C_{16}H_{16}N_{4}S-296,11.
(e) Preparación de 5-metil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6h a partir de [(2-amino-6-metilfenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (418 mg, 1,4 mmoles), cloroformiato de p-nitrofenilo (580 mg, 2,9 mmoles), trietilamina (0,41 mL, 2,9 mmoles), y DMAP (25 mg, 0,2 mmoles). El sólido bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1 como eluyente para proporcionar un sólido de color blanquecino. MS m/z: 323 (M+1). Calcd. para: C_{17}H_{14}N_{4}OS-322,09.
Ejemplo 9
35
7-Fluoro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 1-(bromometil)-4-fluoro-2-nitrobenceno. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6d utilizando 4-fluoro-2-nitrotolueno (Aldrich) (4,91 g, 31,7 mmoles), NBS (7,45 g, 41,9 mmoles), y AIBN (0,55 g, 3,4 mmoles). El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc/Hexano al 5% para proporcionar un aceite de color naranja.
(b) Preparación de N-[(4-fluoro-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6e utilizando prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Ejemplo 6, Etapa c) (1,07 g, 4,1 mmoles), NaH al 60% (208 mg, 5,2 mmoles), y 1-(bromo-
metil)-4-fluoro-2-nitrobenceno (Etapa a) (1,06 g, 4,5 mmoles) para producir un compuesto bruto que se utilizó sin purificación adicional. MS m/z: 415 (M+1). Calcd. para C_{19}H_{15}FN_{4}O_{4}S-414,08.
(c) Preparación de [(4-fluoro-2-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6f utilizando alil-N-[(4-fluoro-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Etapa b) (1,6 g, 3,9 mmoles), morfolina (1,5 mL, 17,1 mmoles), y Pd(PPh_{3})_{4} (475 mg, 0,4 mmoles). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 para proporcionar un sólido de color naranja parduzco que estaba contaminado con P(O)Ph_{3}. MS m/z: 331 (M+1). Calcd. para C_{15}H_{11}FN_{4}O_{2}S-330,06.
(d) Preparación de [(2-amino-4-fluorofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6g utilizando [(4-fluoro-2-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa c) (1,1 g, 3,3 mmoles), polvo de Fe (1,03 g, 18,4 mmoles), y NH_{4}Cl (96 mg, 1,8 mmoles). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando 98:2 CH_{2}Cl_{2}:MeOH para proporcionar un aceite de color pardo claro. MS m/z: 301 (M+1). Calcd. para C_{15}H_{13}FN_{4}S-300,08.
(e) Preparación de 7-fluoro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. Esta sustancia se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6h utilizando [(2-amino-4-fluorofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa d) (330 mg, 1,1 mmoles), cloroformiato de p-nitrofenilo (450 mg, 2,2 mmoles), TEA (0,46 mL, 3,3 mmoles), y DMAP (Aldrich) (32 mg, 0,26 mmoles). El sólido bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando 7:3 CH_{2}Cl_{2}:EtOAc para proporcionar un sólido de color blanco. PF: 285-286ºC. MS m/z: 327 (M+1). Anál. Calcd. para C_{16}H_{11}FN_{4}OS: C, 58,89; H, 3,40; N, 17,17. Encontrado: C, 58,90; H, 3,47; N, 16,88.
Ejemplo 10
36
6-Fluoro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 2-(bromometil)-4-fluoro-1-nitrobenceno. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6d utilizando 5-fluoro-2-nitrotolueno (Aldrich) (5,30 g, 34,2 mmoles), NBS (7,31 g, 41,1 mmoles), y AIBN (0,60 g, 3,7 mmoles). El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc/Hexano al 2% para proporcionar un aceite de color naranja.
(b) Preparación de N-[(5-fluoro-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6e utilizando prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Ejemplo 6, Etapa c) (1,03 g, 3,9 mmoles), NaH al 60% (211 mg, 5,3 mmoles), y 2-(bromo-
metil)-4-fluoro-1-nitrobenceno (Etapa a) (919 mg, 3,9 mmoles). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 como eluyente para proporcionar un aceite de color naranja claro. MS m/z: 415 (M+1). Calcd. para C_{19}H_{15}FN_{4}O_{4}S-414,08.
(c) Preparación de N-[(2-amino-5-fluorofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida. Se disolvieron N-[(5-fluoro-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Etapa b) (949 mg, 2,3 mmoles), polvo de hierro (680 mg, 12,2 mmoles), y NH_{4}Cl (79 mg, 1,5 mmoles) en 60 mL de CH_{3}CN y 30 mL de H_{2}O. La solución se agitó a 80ºC durante 2 h, y se filtró mientras estuvo caliente a través de un lecho de Celite®. El producto filtrado se concentró a vacío hasta una solución acuosa. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para proporcionar un sólido de color tostado. MS m/z: 385 (M+1). Calcd. para C_{19}H_{17}FN_{4}O_{2}S-384,11.
(d) Preparación de [(2-amino-5-fluorofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. Se disolvieron N-[(2-Amino-5-fluorofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Etapa c) (850 mg, 2,2 mmoles), morfolina (4 mL, 45,7 mmoles), y Pd(PPh_{3})_{4} (260 mg, 0,2 mmoles) en 30 mL de THF. La solución se agitó durante 4 h y se concentró a vacío para eliminar el THF y la morfolina. El residuo se repartió entre EtOAc:H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron HCl 1 N (ac)(2X). Las capas acuosas ácidas combinadas se neutralizaron con NaOH 5 N (ac) y después se extrajeron con EtOAc (3X). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para proporcionar un aceite de color pardo claro. MS m/z: 301 (M+1). Calcd. para C_{15}H_{13}FN_{4}S-300,08.
(e) Preparación de 6-fluoro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. Se disolvieron [(2-amino-5-fluorofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa d) (610 mg, 2,0 mmoles) y CDI (995 mg, 6,1 mmoles) en 20 mL de DMF anhidra. Se añadió en porciones NaH (60% en aceite mineral) (290 mg, 7,3 mmoles) y la reacción se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O y después de agitar durante 0,5 h se filtró. El producto precipitado se lavó con H_{2}O (2 x 10 mL), después se agitó en una solución de H_{2}O:Hexano (1:1) para eliminar cualquier aceite mineral restante. El producto precipitado se filtró de nuevo y se secó a vacío a 60ºC para proporcionar un sólido de color blanco. PF: 290-291ºC. MS m/z: 327 (M+1). Anál. Calcd. para C_{16}H_{11}FN_{4}OS\cdot0,1H_{2}O: C, 58,56; H, 3,44; N, 17,07. Encontrado: C, 58,31; H, 3,56; N, 16,82.
Ejemplo 11
37
5-Cloro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 2-(bromometil)-3-cloro-1-nitrobenceno. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6d utilizando 2-cloro-6-nitrotolueno (Aldrich) (4,06 g, 23,6 mmoles), NBS (5,07 g, 28,5 mmoles), y AIBN (0,45 g, 2,7 mmoles). El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc/Hexano al 2% para proporcionar un sólido de color blanco.
(b) Preparación de N-[(6-cloro-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6e utilizando prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Ejemplo 6, Etapa c) (1,24 g, 4,8 mmoles), NaH al 60% (260 mg, 6,5 mmoles), y 2-(bromo-
metil)-3-cloro-1-nitrobenceno (Etapa a) (1,19 g, 4,8 mmoles) para producir un compuesto bruto. MS m/z: 431 (M+1). Calcd. para C_{19}H_{15}ClN_{4}O_{4}S-430,05.
(c) Preparación de [(2-cloro-6-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6f utilizando N-[(6-cloro-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Etapa b) (1,5 g), morfolina (5 mL, 57,2 mmoles), y Pd(PPh_{3})_{4} (366 mg, 0,3 mmoles) para producir un sólido de color pardo-naranja. MS m/z: 347 (M+1). Calcd. para C_{15}H_{11}ClN_{4}O_{2}S-346,03.
(d) Preparación de [(2-amino-6-clorofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6g utilizando [(2-cloro-6-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)-(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa c) (1,05 g, 3,0 mmoles), polvo de hierro (935 mg, 16,7 mmoles), y NH_{4}Cl (87 mg, 1,6 mmoles) para producir un aceite de color pardo claro. MS m/z: 317 (M+1). Calcd. para C_{15}H_{13}ClN_{4}S-316,05.
(e) Preparación de 5-cloro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 10e utilizando [(2-amino-6-clorofenil)metil](2-(4-piridil)-(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa d) (740 mg, 2,3 mmoles), NaH al 60% (342 mg, 8,6 mmoles), y CDI (1,16 g, 7,1 mmoles). El sólido bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 para proporcionar un sólido de color blanquecino. PF: 292-293ºC. MS m/z: 343 (M+1). Anál. Calcd. para C_{16}H_{11}ClN_{4}OS\cdot0,2H_{2}O: C, 55,48; H, 3,32; N, 16,17. Encontrado: C, 55,24; H, 3,47; N, 15,90.
Ejemplo 12
38
7-Fenil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 1-metil-2-nitro-4-fenilbenceno. Se disolvieron bromobenceno (Aldrich) (3,3 mL, 29,6 mmoles), ácido 3-nitro-4-metilbencenoborónico (Avocado) (5,11 g, 28,3 mmoles), y Na_{2}CO_{3} 2M (63 mL, 126,0 mmoles) en 100 mL de tolueno/15 mL de EtOH. Se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (2,04 g, 1,8 mmoles) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 4 h. La reacción se enfrió a RT, y se repartió entre EtOAc:H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando Hexano:EtOAc 98:2 para proporcionar un sólido de color naranja claro.
(b) Preparación de 1-(bromometil)-2-nitro-4-fenilbenceno. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6d utilizando 1-metil-2-nitro-4-fenilbenceno (Etapa a) (4,68 g, 22,0 mmoles), NBS (4,73 g, 26,5 mmoles), y AIBN (0,43 g, 2,6 mmoles). El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc/Hexano al 2% para proporcionar un sólido de color blanco.
(c) Preparación de N-[(2-nitro-4-fenilfenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6e utilizando prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Ejemplo 6, Etapa c) (960 mg, 3,7 mmoles), NaH al 60% (190 mg, 4,8 mmoles), y 1-(bromometil)-2-nitro-4-fenilbenceno (Etapa b) (1,30 g, 4,4 mmoles). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 como eluyente para proporcionar un aceite de color pardo. MS m/z: 473 (M+1). Calcd. para C_{25}H_{20}N_{4}O_{4}S-472,12.
(d) Preparación de [(2-nitro-4-fenilfenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6f utilizando N-[(2-nitro-4-fenilfenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Etapa c) (800 mg, 1,7 mmoles), morfolina (4,5 mL, 51,4 mmoles), y Pd(PPh_{3})_{4} (270 mg, 2,3 mmoles) para producir un aceite de color pardo. MS m/z: 389 (M+1). Calcd. para C_{21}H_{16}N_{4}O_{2}S-388,10.
(e) Preparación de [(2-amino-4-fenilfenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6g utilizando [(2-nitro-4-fenilfenil)metil](2-(4-piridil)-(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa d) (499 mg, 1,3 mmoles), polvo de Fe (420 mg, 7,5 mmoles), y NH_{4}Cl (40 mg, 0,8 mmoles) para producir un aceite de color pardo claro. MS m/z: 359 (M+1). Calcd. para C_{21}H_{18}N_{4}S-358,13.
(f) Preparación de 7-fenil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 10e utilizando [(2-amino-4-fenilfenil)metil](2-(4-piridil)-(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa e) (80 mg, 0,22 mmoles), NaH al 60% (27 mg, 1,1 mmoles), y CDI (105 mg, 0,65 mmoles) para producir un sólido de color blanquecino. PF: 248-250ºC. MS m/z: 385 (M+1). Anál. Calcd. para C_{22}H_{16}N_{4}OS\cdot0,4H_{2}O: C, 67,47; H, 4,32; N, 14,31. Encontrado: C, 67,86; H, 4,71; N, 13,77.
Ejemplo 13 
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39 
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5-Fluoro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 2-(bromometil)-3-fluoro-1-nitrobenceno. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6d a partir de 2-fluoro-6-nitrotolueno (Aldrich) (4,05 g, 26,1 mmoles), NBS (5,61 g, 31,5 mmoles), y AIBN (443 mg, 2,7 mmoles). El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc/Hexano al 2% para proporcionar un sólido de color blanco.
(b) Preparación de N-[(6-fluoro-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6e a partir de prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Ejemplo 6, Etapa c) (1,07 g, 4,1 mmoles), NaH al 60% (199 mg, 5,0 mmoles), y 2-(bromo-
metil)-3-fluoro-1-nitrobenceno (Etapa a) (980 mg, 4,8 mmoles) para producir un aceite de color oscuro.
(c) Preparación de [(2-fluoro-6-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6f a partir de N-[(6-fluoro-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Etapa b) (1,4 g), morfolina (5 mL, 57,2 mmoles), y Pd(PPh_{3})_{4} (470 mg, 0,4 mmoles) para producir un aceite de color pardo. MS m/z: 331 (M+1). Calcd. para C_{15}H_{11}FN_{4}O_{2}S-330,06.
(d) Preparación de [(2-amino-6-fluorofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6g a partir de [(2-fluoro-6-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa c) (760 mg, 2,3 mmoles), polvo de hierro (680 mg, 12,2 mmoles), y NH_{4}Cl (64 mg, 1,2 mmoles) para producir un aceite de color pardo claro.
(e) Preparación de 5-fluoro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 10e a partir de [(2-amino-6-fluorofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa d) (230 mg, 0,8 mmoles), NaH al 60% (115 mg, 2,9 mmoles), y CDI (372 mg, 2,3 mmoles) produjo un sólido de color blanquecino. PF: 247-249ºC. MS m/z: 327 (M+1). Anál. Calcd. para C_{16}H_{11}FN_{4}OS: C, 58,89; H, 3,40; N, 17,17. Encontrado: C, 59,35; H, 3,58; N, 16,90.
Ejemplo 14
40
5-(Morfolin-4-ilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 6-(bromometil)-2-nitrobencenocarbonitrilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6d a partir de 6-nitro-o-tolunitrilo (Aldrich)(5,67 g, 34,9 mmoles), NBS (7,87 g, 31,5 mmoles), y AIBN (788 mg, 4,8 mmoles). El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc/Hexano al 15% para proporcionar un sólido de color amarillo claro.
(b) Preparación de 6-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrobencenocarbonitrilo. Se disolvió 6-(bromometil)-2-nitrobencenocarbonitrilo (Etapa a) (126 mg, 0,5 mmoles) en 7 mL de DMF. Se añadió morfolina (0,21 mL, 2,4 mmoles) y la reacción cambió inmediatamente de un color amarillo claro a naranja tostado. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc:H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera, después se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para producir un sólido de color amarillo. MS m/z: 248 (M+1). Calcd. a partir de C_{12}H_{13}N_{3}O_{3}-247,10.
(c) Preparación de [6-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil]metilamina. Se añadió 6-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrobencenocarbonitrilo (Etapa b) (1,59 g, 6,4 mmoles) en forma de un sólido a una solución enfriada (0ºC) de BH_{3}\cdotTHF 1 M (35 mL, 35 mmoles). La solución se templó a RT y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró hasta la mitad de su volumen, se vertió cuidadosamente en 40 mL de HCl (ac) al 10%, y se agitó a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió a RT y se concentró a vacío para eliminar cualquier THF restante. La solución acuosa resultante se lavó con benceno (2X) y se neutralizó con NaOH 1 N. La solución acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2X). Las capas de CH_{2}Cl_{2} combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para producir un aceite de color pardo claro. MS m/z: 252 (M+1). Calcd. para C_{12}H_{17}N_{3}O_{3}-251,13.
(d) Preparación de 4-hidroxi-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Se disolvió tioisonicotinamida (Lancaster Synthesis, Ltd.) (16,0 g, 115,9 mmoles) en 300 mL de EtOH. Se añadieron bromomalonato de dietilo (Aldrich) (19,8 mL, 116,1 mmoles) y piridina (37,5 mL, 463,7 mmoles) y la solución se agitó a 80ºC durante la noche. La reacción se enfrió a RT y se filtró. El producto filtrado se concentró hasta aproximadamente la mitad de su volumen y se filtró de nuevo. Los sólidos combinados se secaron con aire para producir un sólido de color amarillo. MS m/z: 251 (M+1). Calcd. para C_{11}H_{10}N_{2}O_{3}S-250,04.
(e) Preparación de 2-(4-piridil)-4-[(trifluorometil)-sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Se añadió lentamente anhídrido triflourometanosulfónico (Aldrich) (20 g, 70,9 mmoles) a una solución refrigerada (0ºC) de 4-hidroxi-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa d) (12,7 g, 50,8 mmoles) y piridina (12,5 mL, 154,6 mmoles) en 200 mL de CH_{2}Cl_{2} anhidro. La reacción se templó a RT y se agitó durante la noche. La reacción se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando Hexano:EtOAc 2:1 a 6:4 como eluyente para producir un sólido de color amarillo claro. MS m/z: 383 (M+1). Calcd. para C_{12}H_{9}F_{3}N_{2}O_{5}S_{2}-381,99.
(f) Preparación de 4-({[6-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Se disolvieron 2-(4-piridil)-4-[(trifluorometil)-sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa e) (1,49 g, 3,9 mmoles) y [6-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil]-metilamina (Etapa c) (975 mg, 3,9 mmoles) en 25 mL de dioxano. La solución se agitó a 80ºC durante 6 h y se enfrió a RT. La mezcla se concentró a vacío, y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 7:3 a 1:1 como eluyente para producir un sólido de color naranja-amarillo. MS m/z: 484 (M+1). Calcd. para C_{23}H_{25}N_{5}O_{5}S-483,16.
(g) Preparación de 4-({[2-amino-6-(morfolin-4-ilmetil)fenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Se disolvió 4-(([6-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa f) (660 mg, 1,4 mmoles) en 30 mL de CH_{3}CN/15 mL de H_{2}O. Se añadieron polvo de hierro (460 mg, 8,2 mmoles) y NH_{4}Cl (90 mg, 1,7 mmoles) y la solución se calentó a 80ºC durante 2 h. La reacción se filtró mientras estuvo caliente y se concentró hasta una solución acuosa, que se extrajo con EtOAc (3X). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para producir un aceite de color pardo claro. MS m/z: 454 (M+1). Calcd. para C_{23}H_{27}N_{5}O_{3}S-453,18.
(h) Preparación de 4-[5-(morfolin-4-ilmetil)-2-oxo (1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 10e a partir de 4-({[6-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil)metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa g) (530 mg, 1,2 mmoles), NaH al 60% (170 mg, 4,3 mmoles), y CDI (570 mg, 3,5 mmoles). El sólido bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 96:4 a 90:10 como eluyente para producir un sólido de color blanco. PF: 115-117ºC. MS m/z: 480 (M+1). Calcd. para C_{21}H_{21}N_{5}O_{2}S-407,14.
(i) Preparación de 5-(morfolin-4-ilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. Se disolvió 4-[5-(morfolin-4-ilmetil)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa h) (320 mg, 0,7 mmoles) en MeOH:CH_{2}Cl_{2} 5:1. Se añadió NaOH (1N, 15 mL) y la reacción se agitó a RT durante 1 h. La reacción se concentró a vacío hasta un residuo. Se añadió H_{2}SO_{4} concentrado (20 mL) y la solución se calentó a 120ºC durante 2 h. La reacción se enfrió a RT, y se alcalinizó cuidadosamente con NaOH 5 N mientras se enfriaba en un baño de hielo. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3X) y las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 a 95:5 como eluyente para producir un sólido de color amarillo claro. MS m/z: 408 (M+1). La base libre se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (15 mL) y se añadieron MeOH (6 mL), y HCl etérico 1 N (Aldrich) (0,36 mL, 0,4 mmoles). Después de agitar durante 2 h, la mezcla se concentró a vacío. El residuo resultante se agitó en Et_{2}O y el precipitado resultante se filtró y se lavó con Et_{2}O para producir un sólido de color naranja. PF: 261-263ºC. MS m/z: 408 (M+1). Anál. Calcd. para C_{21}H_{21}N_{5}O_{2}S\cdot1,0HCl\cdot2H_{2}O: C, 52,55; H, 5,46; N, 14,59. Encontrado C, 52,52; H, 5,30; N, 14,42.
Ejemplo 15
41
5-(Piperidilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 2-nitro-6-(piperidilmetil)benceno-carbonitrilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 14b a partir de 6-(bromometil)-2-nitrobencenocarbonitrilo (Ejemplo 14a) (1,85 g, 7,8 mmoles), piperidina (Aldrich) (0,85 mL, 8,6 mmoles), y 20 mL de CH_{3}CN. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando hexanos:EtOAc 6:4 como eluyente para proporcionar un sólido de color pardo claro. MS m/z: 246 (M+1). Calcd. para C_{13}H_{15}N_{3}O_{2}-245,12.
(b) Preparación de [2-nitro-6-(piperidilmetil)fenil]-metilamina. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 14c a partir de 2-nitro-6-(piperidilmetil)-bencenocarbonitrilo (Etapa a) (1,26 g, 5,1 mmoles) y BH_{3}\cdotTHF 1 M (25 mL, 25 mmoles) para producir un aceite de color pardo claro. MS m/z: 250 (M+1). Calcd. para C_{13}H_{19}N_{3}O_{2}-249,15.
(c) Preparación de 4-({[2-nitro-6-(piperidilmetil)-fenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 14f a partir de 2-(4-piridil)-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 14e) (1,62 g, 4,2 mmoles) y [2-nitro-6-(piperidilmetil)fenil]-metilamina (Etapa b) (1,06 g, 4,3 mmoles). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 7:3 como eluyente para producir un aceite de color pardo claro. MS m/z: 482 (M+1). Calcd. para C_{24}H_{27}N_{5}O_{4}S-481,18.
(d) Preparación de 4-({[2-amino-6-(piperidilmetil)-fenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 14g a partir de 4-(([2-nitro-6-(piperidilmetil)fenil]metil}-amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa d) (800 mg, 1,7 mmoles), polvo de hierro (465 mg, 8,3 mmoles), y NH_{4}Cl (48 mg, 0,9 mmoles) para producir un sólido de color amarillo. MS m/z: 452 (M+1). Calcd. para C_{24}H_{29}N_{5}O_{2}S-451,20.
(e) Preparación de 4-[2-oxo-5-(piperidilmetil)(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. El compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 10e a partir de 4-({[2-amino-6-(piperidilmetil)fenil]metil}-amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa d) (630 mg, 1,4 mmoles), NaH al 60% (195 mg, 4,9 mmoles), y CDI (680 mg, 4,2 mmoles) para producir un sólido de color amarillo. MS m/z: 478 (M+1). Calcd. para C_{25}H_{27}N_{5}O_{3}S-477,18.
(f) Preparación de 5-(piperidilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 14; a partir de 4-[2-oxo-5-(piperidilmetil)(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa e) (609 mg, 1,3 mmoles), 15 mL de NaOH 1 N, y 20 mL de H_{2}SO_{4} concentrado. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 a 96:4 como eluyente para producir un sólido de color amarillo claro. MS m/z: 406 (M+1). La base libre se disolvió en 15 mL de CH_{2}Cl_{2}/6 mL de MeOH, después se añadió HCl etérico 1 N (Aldrich) (0,65 mL, 0,65 mmoles). Después de agitar durante 2 h, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se agitó en Et_{2}O y el precipitado resultante se filtró y se lavó con Et_{2}O para producir un sólido de color naranja. PF: 278-280ºC. MS m/z: 406 (M+1). Anál. Calcd. para C_{22}H_{23}N_{5}OS\cdot2HCl\cdot2H_{2}O: C, 51,36; H, 5,68; N, 13,61. Encontrado C, 51,21; H 5,67; N, 13,33.
Ejemplo 16
42
3-(4-(4-Piridil)-1,3-tiazol-2-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de amino{[(2-nitrofenil)metil]amino}-metano-1-tiona. A una solución de hidrocloruro de 2-nitrobencilamina (Avocado) (4,93 g, 26,1 mmoles) y Et_{3}N (10 mL, 71,8 mmoles) en CHCl_{3} (300 mL) se le añadió isotiocianato de benzoilo (Aldrich) (3,4 mL, 25,3 mmoles) y la solución de color amarillo resultante se calentó a 61ºC. Al cabo de 1,5 h el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en MeOH acuoso al 70%. A la solución se le añadió K_{2}CO_{3} (4,06 g, 29,4 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 0,5 h. La mezcla de color amarillo-naranja se enfrió a RT y la sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con Hexanos:EtOAc (4:1, 1:1, 1:3) como eluyente para proporcionar un sólido de color púrpura. Pf: 228-229ºC. MS m/z: 212 (M+1). Calcd. para C_{8}H_{9}N_{3}O_{2}S-211,04.
(b) Preparación de [(2-nitrofenil)metil](4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amina. A una suspensión calentada (45ºC) de amino([(2-nitrofenil)metil]-amino}metano-1-tiona (Etapa a) (841 mg, 4,0 mmoles) en MeOH acuoso al 50% (50 mL) se le añadió hidrobromuro de 4-(bromoacetil)piridina (Aust. J. Chem. 1989, 42, 1735; 1,16 g, 4,1 mmoles) y la reacción se agitó a 45ºC durante 1,5 h. La reacción se enfrió a RT y los sólidos se filtraron y se lavaron con agua. El secado sobre P_{2}O_{5} durante la noche produjo un polvo de color amarillo pálido. MS m/z: 313 (M+1), 311 (M-1). Calcd. para C_{15}H_{12}N_{4}O_{2}S-312,07.
(c) Preparación de 3-(4-(4-piridil)-1,3-tiazol-2-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. Una suspensión de [(2-nitrofenil)metil](4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amina (Etapa b) (924 mg, 3,0 mmoles), polvo de hierro (872 mg, 15,6 mmoles), y NH_{4}Cl (119 mg, 2,2 mmoles) en EtOH acuoso al 50% (30 mL) se calentó a 75ºC durante 1,5 h. La reacción se enfrió a RT y se concentró a vacío. La solución acuosa se extrajo sucesivamente con EtOAc, CH_{2}Cl_{2} y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración a vacío produjo un sólido que se disolvió en THF (10 mL) y a esta solución se le añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (Aldrich) (398 mg, 2,0 mmoles) seguido de Et_{3}N (0,4 mL, 2,9 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y al cabo de 9 h, se enfrió a RT y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con hexanos:EtOAc (4:1, 1:1) a CH_{2}Cl_{2}:MeOH (19:1, 9:1) como eluyente para producir un sólido de color blanco. Pf: >267ºC. MS m/z: 309 (M+1); 307 (M-1). Anál. Calcd. para C_{16}H_{12}N_{4}OS\cdot0,06 MeOH: C, 62,16; H, 3,98; N, 18,06. Encontrado: C, 62,21; H, 4,05; N, 18,04.
Ejemplo 17
43
3-(4-(2-Piridil)-1,3-tiazol-2-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
Se preparó [(2-nitrofenil)metil](4-(2-piridil)(1,3-tiazol-2-il)amina según el método descrito en el Ejemplo 16 (Etapa b) empleando amino{[(2-nitrofenil)metil]amino}-metano-1-tiona (Ejemplo 16, Etapa a) (1,04 g, 4,9 mmoles), hidrobromuro de 2-(bromoacetil)piridina (Aust. J. Chem. 1989, 42, 1735; 1,34 g, 4,9 mmoles), y MeOH al 50% (10 mL). Al cabo de 2 h, la reacción se enfrió a RT y el disolvente se eliminó a vacío. La sustancia bruta se disolvió en EtOH acuoso al 50% y se añadieron polvo de hierro (Aldrich) (1,419 g, 25,2 mmoles) y NH_{4}Cl (190 mg, 3,5 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 1 h, después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en THF (20 mL) y a esta solución se le añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (1,17 g, 5,8 mmoles) seguido de Et_{3}N (1 mL, 7,2 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 2,5 h después se enfrió a RT. El disolvente se eliminó a vacío y la sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con Hexanos:EtOAc (4:1, 1:1, 0:1) como eluyente para producir un sólido de color tostado. Pf: >275ºC. MS m/z: 309 (M+1); 307 (M-1). Anál. Calcd. para C_{16}H_{12}N_{4}OS\cdot0,5H_{2}O: C, 60,55; H, 4,13; N, 17,65. Encontrado: C, 60,20; H, 4,17; N, 16,92.
Ejemplo 18
44
3-(4-(3-Piridil)-1,3-tiazol-2-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
Se preparó [(2-nitrofenil)metil](4-(3-piridil)(1,3-tiazol-2-il)amina según el método descrito en el Ejemplo 16 (Etapa b) empleando amino([(2-nitrofenil)metil]amino}metano-1-tiona (1,03 g, 4,9 mmoles) (Ejemplo 16, Etapa a), hidrobromuro de 3-(bromoacetil)piridina (Aust. J. Chem. 1989, 42, 1735; 1,37 g, 4,9 mmoles), y MeOH al 50% (50 mL). El aceite bruto de color amarillo, el polvo de hierro (Aldrich) (1,39 g, 24,9 mmoles) y el NH_{4}Cl (198 mg, 3,7 mmoles) en EtOH al 50% (50 mL) se calentaron a reflujo. Al cabo de 1 h el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en THF (20 mL) y a esta solución se le añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (Aldrich) (860 mg, 4,2 mmoles) seguido de Et_{3}N (0,85 mL, 6,1 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo. Al cabo de 1 h la reacción se enfrió a RT y se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con Hexanos:EtOAc (1:1) a CH_{2}Cl_{2}:MeOH (39:1, 19:1) como eluyente para producir un sólido de color blanquecino. Pf: 269-272ºC. MS m/z: 309 (M+1). Calcd. para C_{16}H_{12}N_{4}OS-308,07.
Ejemplo 19
45
3-(6-Metoxibenzimidazol-2-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
Una mezcla de 2-aminobencilamina (500 mg, 4,1 mmoles) y 2-cloro-5-metoxibenzoimidazol (210 mg, 1,2 mmoles) se calentó a 120ºC durante 18 h. El residuo oleoso resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (30 mL) y se lavó con H_{2}O (30 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para proporcionar la amina de benzimidazol bruta en forma de un sólido que se trató con CDI (1,0 g, 6,0 mmoles) en DMF anhidra (15 mL). Después de agitar a RT durante 18 h, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante TLC prep para producir un aceite que se trituró en CH_{2}Cl_{2} y hexano para producir un sólido. La purificación adicional mediante HPLC prep proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS m/z: 295 (M+H^{+}); MALDI FTMS (DHB) m/z: 295,1184 (M+H; Calcd. para C_{16}H_{15}N_{4}O_{2}, 295,1189).
Ejemplo 20
46
7-(2-(4-Piridil)-1,3-tiazol-4-il)-5,7,8-trihidro-2H-1,3-dioxolano[4, 5-g]quinazolin-6-ona
(a) Preparación de metilsulfonato de (6-nitro-2H-benzo[3,4-d]1,3-dioxolan-5-il)metilo. A una mezcla agitada de alcohol 6-nitropiperonílico (Aldrich, 2,0 g, 10,14 mmoles) y TEA (1,70 mL, 12,25 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco se le añadió cloruro de metanosulfonilo (1,30 g, 11,16 mmoles) gota a gota. Después de agitar a RT durante 2 h, la mezcla de reacción se sofocó con la adición de H_{2}O, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para producir un aceite de color pardo que se solidificó al reposar.
(b) Preparación de N-[(6-nitro(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il))metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida. A una suspensión agitada de NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,18 g, 4,60 mmoles) en DMF anhidra (10 mL) se le añadió prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Ejemplo 6c) (1,0 g, 3,83 mmoles). Después de agitar a RT durante 1 h, se añadió metilsulfonato de (6-nitro-2H-benzo[3,4-d]1,3-dioxolan-5-il)metilo (Etapa a) (1,05 g, 3,83 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 14 h. La mezcla se concentró, se disolvió en H_{2}O, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 1,3%) para proporcionar un sólido de color amarillo claro. MS (m/z): 441,2 (M+1). Calcd. para C_{20}H_{16}N_{4}O_{6}S-440,08.
(c) Preparación de [(6-nitro(2H-bonzo[d]1,3-dioxolan-5-il))metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. A una mezcla agitada de N-[(6-nitro(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il))metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carbo-
xamida (Etapa b) (1,20 g, 2,73 mmoles) y morfolina (2,40 g, 27,30 mmoles) en THF anhidro (20 mL) se le añadió (Ph_{3}P)_{4}Pd (0,160 g, 0,14 mmoles). La mezcla se agitó a RT durante 2 h después se concentró, se disolvió en H_{2}O, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y el sólido bruto de color pardo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. MS (m/z): 357,2 (M+1). Calcd. para C_{16}H_{12}N_{4}O_{4}S-356,06.
(d) Preparación de [(6-amino-(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il))metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. Una
mezcla de [(6-nitro-(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il))metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa c) (1,50 g, 4,21 mmoles), NH_{4}Cl (0,12 g, 2,11 mmoles), y polvo de hierro (1,20 g, 21,06 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 40 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró en caliente. El producto filtrado se concentró, se disolvió en agua, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y la sustancia bruta se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2%) para proporcionar un sólido de color amarillo. MS (m/z): 327,2 (M+1). Calcd. para C_{16}H_{14}N_{4}O_{2}S-326,08.
(e) Preparación de 7-(2-(4-piridil)-1,3-tiazol-4-il)-5,7,8-trihidro-2H-1,3-dioxolano[4,5-g]quinazolin-6-ona. A una mezcla agitada de [(6-amino(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il))metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa d) (0,35 g, 1,11 mmoles) y CDI (0,54 g, 3,31 mmoles) en DMF anhidra (5 mL) se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,15 g, 3,86 mmoles) en porciones. Después de agitar a RT durante la noche, la mezcla de reacción se sofocó con la adición de H_{2}O. El sólido de color tostado se filtró, se secó, y se trituró en EtOH para proporcionar un sólido de color tostado claro. El producto se disolvió en MeOH y se añadió HCl 4 M en dioxano (0,075 mL). La solución se concentró y después se evaporó a vacío para producir un sólido de color naranja. MS (m/z): 353,2 (M+1). Anál. Calcd. para C_{17}H_{12}N4O_{3}S\cdot1,0HCl\cdot0,5H_{2}O: C, 51,32; H, 3,51; N, 14,07; Encontrado: C, 51,25; H, 3,40; N, 13,89.
Ejemplo 21
47 
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2-Oxo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolino-7-carboxilato de metilo
(a) Preparación de ácido 3-nitro-4-{[prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carbonilamino]-metil}benzoi-co. A una suspensión agitada de NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,29 g, 7,35 mmoles) en DMF anhidra (10 mL) se le añadió prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Ejemplo 6c) (1,60 g, 6,13 mmoles). Después de agitar a RT durante 1 h, se añadió ácido 3-nitro-4-bromometilbenzoico (1,60 g, 6,13 mmoles). La solución se agitó a RT durante 14 h, después se sofocó mediante la adición de H_{2}O, y la sustancia tostada the tan material se recogió mediante
filtración, se secó con aire, y se utilizó en la siguiente etapa. MS (m/z): 441,3 (M+1). Calcd. para C_{20}H_{16}N_{4}O_{6}S-440,08.
(b) Preparación de 3-nitro-4-{[prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carbonilamino]metil}benzoato de metilo. Una solución de ácido 3-nitro-4-{[prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carbonilamino]metil}ben-
zoico (Etapa a) en HCl metanólico (30 mL) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió, se concentró, se disolvió en H_{2}O, y se neutralizó mediante la adición de K_{2}CO_{3} acuoso saturado. Un sólido de color amarillo claro se filtró y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 1,3%) para producir un sólido de color amarillo. MS (m/z): 455,3 (M+1). Calcd. para C_{21}H_{18}N_{4}O_{6}S-454,09.
(c) Preparación de 3-nitro-4-([(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amino]metil)benzoato de metilo. A una mezcla agitada de 3-nitro-4-{[prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carbonilamino]metil}benzoato de metilo (Etapa b) (1,20 g, 2,73 mmoles) y morfolina (2,40 g, 27,30 mmoles) en THF anhidro (20 mL) se le añadió (Ph_{3}P)_{4}Pd (0,160 g, 0,14 mmoles). La mezcla se agitó a RT durante 2 h. La solución se concentró, se disolvió en H_{2}O, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2%) para proporcionar un aceite de color pardo claro. MS (m/z): 371,3 (M+1). Calcd. para C_{17}H_{14}N_{4}O_{4}S-370,07.
(d) Preparación de 3-amino-4-{[(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amino]metil}benzoato de metilo. Una mezcla de 3-nitro-4-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amino]metil}benzoato de metilo (Etapa c) (0,30 g, 0,81 mmoles), NH_{4}Cl (0,022 g, 0,41 mmoles), y polvo de hierro (0,23 g, 4,05 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 10 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró en caliente, y el producto filtrado se concentró, se disolvió en agua, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y la sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea (1,5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido de color pardo. MS (m/z): 371,3 (M+1). Calcd. para C_{17}H_{16}N_{4}O_{2}S-340,10.
(e) Preparación de 2-oxo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolino-7-carboxilato de metilo. A una mezcla agitada de 3-amino-4-{[(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amino]metil}benzoato de metilo (Etapa d) (0,14 g, 0,41 mmoles) y CDI (0,20 g, 1,24 mmoles) en DMF anhidra (5 mL) se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,06 g, 1,44 mmoles) en porciones. Después de agitar a RT durante la noche, la mezcla se sofocó con la adición de H_{2}O. El sólido de color tostado se filtró, se secó, y se trituró en EtOH para proporcionar un sólido de color tostado. El producto se disolvió en MeOH y se añadió HCl 4 M en p-dioxano (0,075 mL). La solución se concentró y después se secó para producir un sólido de color tostado. MS (m/z): 367,2 (M+1). Calcd. para C_{18}H_{14}N_{4}O_{3}S-366,08.
Ejemplo 22
48
6-(3-Morfolin-4-ilpropoxi)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 5-hidroxi-2-nitrobenceno-carbonitrilo. Una mezcla de 3-cloro-6-nitrobenzonitrilo (Aldrich, 10 g, 54,77 mmoles), acetato de potasio (8,06 g, 82,16 mmoles), y éter 18-corona-6 (21,72 g, 82,16 mmoles) en CH_{3}CN anhidro (150 mL) se calentó a reflujo durante 14 h. La mezcla se enfrió, se disolvió en 50 mL de NaOH 1 N, se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró, se extrajo con éter. La capa acuosa se aciduló con HCl al 10%, y un sólido de color tostado se recogió mediante filtración, que se secó con aire.
(b) Preparación de 5-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-2-nitrobencenocarbonitrilo. Una mezcla de 5-hidroxi-2-nitrobencenocarbonitrilo (Etapa a) (1,0 g, 6,10 mmoles), K_{2}CO_{3} (3,4 g, 24,38 mmoles), y 1-(3-cloropropil)morfolina (1,46 g, 7,32 mmoles) en acetona (20 mL) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió, se concentró, se disolvió en H_{2}O, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2%) para producir un aceite de color amarillo claro.
(c) Preparación de [5-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-2-nitrofenil]metilamina. A una solución agitada de 5-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-2-nitrobencenocarbonitrilo (Etapa b) en THF anhidro (40 mL) se le añadió BH_{3}.THF 1,0 M (13 mL, 12,9 mmoles) gota a gota. La solución se agitó a RT durante 3h. La reacción se sofocó con la adición de HCl acuoso al 10% hasta pH = 1, y la solución se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió, y se extrajo con Et_{2}O. La capa acuosa ácido se neutralizó con K_{2}CO_{3} acuoso saturado, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron para producir un aceite rojizo.
(d) Preparación de 4-({[5-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-2-nitrofenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Una mezcla de 2-(4-piridil)-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 14e) (0,10 g, 0,262 mmoles) y [5-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-2-nitrofenil]metilamina (Etapa c) (0,081 g, 0,525 mmoles) en p-dioxano anhidro (3 mL) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%) para proporcionar una espuma de color amarillo. MS (m/z): 528,2 (M+1). Calcd. para C_{25}H_{29}N_{5}O_{6}S-527,18.
(e) Preparación de 4-({[2-amino-5-(3-morfolin-4-ilpropoxi)fenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Una mezcla de 4-({[5-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-2-nitrofenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (0,30 g, 0,569 mmoles), NH_{4}Cl (0,022 g, 0,20 mmoles), y polvo de hierro (0,16 g, 2,85 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 10 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró en caliente. El producto filtrado se concentró, se disolvió en agua, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y la sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%) para proporcionar un aceite de color pardo claro. MS (m/z): 498,2 (M+1). Calcd. para C_{25}H_{31}N_{5}O_{4}S-497,21
(f) Preparación de 4-[6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-2-oxo(1,3, 4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. A una mezcla agitada de 4-({[2-amino-5-(3-morfolin-4-ilpropoxi)fenil]metil}-amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa e) (0,14 g, 0,41 mmoles) y CDI (0,20 g, 1,24 mmoles) en DMF anhidra (5 mL) se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,06 g, 1,44 mmoles) en porciones. Después de agitar a RT durante la noche, la mezcla de reacción se sofocó con la adición de H_{2}O. El sólido de color tostado se filtró, se secó, y se trituró en EtOH para proporcionar un sólido de color tostado. El compuesto se disolvió en MeOH, y se añadió HCl 4 M en p-dioxano (0,075 mL). La solución se concentró y se secó para producir un sólido de color tostado. MS (m/z): 524,3 (M+1). Calcd. para C_{26}H_{29}N_{5}O_{5}S-523,19.
(g) Preparación de 6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Una mezcla de 4-[6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa f) (0,076 g, 0,145 mmoles) y NaOH 1 N (0,29 mL, 0,29 mmoles) en p-dioxano (2 mL) se agitó a RT durante 16 h. La mezcla se concentró hasta sequedad. A este sólido se le añadió H_{3}PO_{4} concentrado (1 mL), y se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió, se añadió H_{2}O, y la solución se neutralizó mediante la adición de NH_{4}OH. El sólido se filtró y se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 4%) para proporcionar un sólido de color tostado. MS (m/z): 452,3 (M+1). Calcd. para C_{23}H_{25}N_{5}O_{3}S-451,17.
Ejemplo 23 
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49
5-Fluoro-3-(2-(3-piridil)(1,3-tiazol-4-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 4-hidroxi-2-(3-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. A una solución agitada de tionicotinamida (Aldrich) (16,0 g, 115,0 mmoles) en EtOH (300 mL) se le añadió bromomalonato de dietilo (19,8 mL, 116,1 mmoles) y piridina (37,5 g, 463,7 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió y se filtró. El producto filtrado se concentró hasta el volumen mínimo y el precipitado resultante se recogió. Los sólidos combinados se secaron con aire y se utilizaron en la siguiente etapa sin purificación adicional.
(b) Preparación de 2-(3-piridil)-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. A una mezcla agitada, enfriada (0ºC) de 4-hidroxi-2-(3-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa a) (16,63 g, 66,49 mmoles) y piridina (13,2 mL, 166,23 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (200 mL) se le añadió Tf_{2}O gota a gota. Después de agitar a RT durante 14 h, la reacción se sofocó con la adición de H_{2}O, y las capas se separaron. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron para producir un sólido de color blanquecino. MS (m/z): 383,3 (M+1). Calcd. para C_{11}H_{9}N_{2}O_{2}S-233,04.
(c) Preparación de 4-{[(6-fluoro-2-nitrofenil)metil]amino}-2-(3-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Una mezcla de 2-(3-piridil)-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa b) (2,0 g, 5,23 mmoles) y 2-amino-6-fluorobencilamina (1,83 g, 13,08 mmoles) en p-dioxano (40 mL) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió, se concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 1%) para proporcionar un sólido de color amarillo. MS (m/z): 373,3 (M+1). Calcd. para C_{18}H_{15}FN_{4}O_{4}S-402,08.
(d) Preparación de 4-{[(2-amino-6-fluorofenil)metil]amino)-2-(3-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Una mezcla de 4-([(6-fluoro-2-nitrofenil)metil]amino}-2-(3-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa c) (0,30 g, 0,81 mmoles), NH_{4}Cl (0,022 g, 0,41 mmoles), y polvo de hierro (0,23 g, 4,05 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 10 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró en caliente. El producto filtrado se concentró, se disolvió en agua, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y la sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%) para proporcionar un sólido de color pardo. MS (m/z): 373,3 (M+1). Calcd. para C_{18}H_{17}FN_{4}O_{2}S-372,11.
(e) Preparación de 4-(5-fluoro-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il))-2-(3-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. A una mezcla agitada 2-(3-piridil)-1,3-tiazolo-5-[[6-fluoro-2-amino]bencilamino]-4-carboxilato de etilo (Etapa d) (0,14 g, 0,41 mmoles) y CDI (0,20 g, 1,24 mmoles) en DMF anhidra (5 mL) se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,06 g, 1,44 mmoles) en porciones. Después de agitar a RT durante la noche, la reacción se sofocó con la adición de H_{2}O. El sólido resultante se filtró, se secó, y se trituró en EtOH para proporcionar un sólido de color tostado. El compuesto se disolvió en MeOH y se añadió HCl 4M en p-dioxano (0,075 mL). La solución se concentró y se secó para producir un sólido de color tostado. MS (m/z): 399,3 (M+1). Anál. Calcd. para C_{19}H_{15}FN_{4}O_{3}S: C, 57,29; H, 3,77; N, 14,06; Encontrado: C, 57,59; H, 4,02; N, 14,40.
(f) Preparación de ácido 4-(5-fluoro-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il))-2-(3-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxílico. Una mezcla de 4-(5-fluoro-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il))-2-(3-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa e) (0,076 g, 0,145 mmoles) y NaOH 1 N (0,29 mL, 0,29 mmoles) en p-dioxano (2 mL) se agitó a RT durante 16 h. La mezcla se concentró, se disolvió en H_{2}O, se neutralizó con HCl 2 N y se filtró para producir un sólido de color amarillo claro. MS (m/z): 371. 4 (M+1). Anál. Calcd. para C_{17}H_{11}FN_{4}O_{3}S: C, 52,85; H, 3,57; N, 15,14; Encontrado: C, 53,05; H, 3,27; N, 15,38.
(g) Preparación de 5-fluoro-3-(2-(3-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. Una mezcla de ácido 4-(5-fluoro-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il))-2-(3-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxílico (Etapa f) (0,30 g, 0,81 mmoles) y H_{3}PO_{4} conc. (5,0 mL) se calentó pura durante 1 h a 140ºC. La mezcla se enfrió, se diluyó con H_{2}O, y se alcalinizó con NH_{4}OH conc. El sólido se filtró, se secó con aire, y se disolvió en MeOH, y se añadió HCl 1,0 M en éter (0,45 mL). La mezcla se concentró para producir un sólido de color tostado. MS (m/z): 327,4 (M+1) Calcd. para C_{16}H_{11}FN_{4}OS\cdotHCl: C, 52,97; H, 3,33; N, 15,44; Encontrado: C, 52,87; H, 3,45; N, 15,48.
Ejemplo 24
50
7-(2-(4-Piridil)-1,3-tiazol-4-il)-6,7,9-trihidro-2H-1,3-dioxoleno[4,5-h]quinazolin-8-ona
(a) Preparación de (4-nitro-2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il)metan-1-ol. A una solución agitada de 4-nitro-piperonaldehído (Lancaster, 1,0 g, 5,13 mmoles) en EtOH (20 mL) se le añadió NaBH_{4} (0,96 g, 25,62 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó 1 h a RT, y se sofocó lentamente con HCl acuoso al 10%. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3}, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron para producir un sólido de color amarillo.
(b) Preparación de metilsulfonato de (4-nitro-2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il)metilo. A una mezcla agitada de (4-nitro-2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il)metan-1-ol (Etapa a) (1,0 g, 5,08 mmoles) y TEA (0,92 mL, 6,61 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,70 g, 6,09 mmoles) gota a gota. Después de agitar a RT durante 2 h, la mezcla de reacción se sofocó con H_{2}O, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (EtOAc/hexano al 10%) para producir un sólido de color amarillo.
(c) Preparación de N-[(4-nitro(2H-benzo[3,4-d]1,3-dioxolen-5-il))metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida. A una suspensión agitada de NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,09 g, 2,13 mmoles) en DMF anhidra (10 mL) se le añadió prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Ejemplo 1b) (0,47 g, 1,78 mmoles). Después de agitar a RT durante 1 h, se añadió metilsulfonato de (4-nitro-2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il)metilo (Etapa b) (0,48 g, 1,78 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 14 h. La mezcla se concentró, se disolvió en H_{2}O, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 1,3%) para proporcionar un sólido de color amarillo claro. MS (m/z): 441,3 (M+1). Calcd. para C_{20}H_{16}N_{4}O_{6}S-440,08.
(d) Preparación de [(4-nitro-(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il))metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. Una mezcla de N-[(4-nitro(2H-benzo[3,4-d]1,3-dioxolen-5-il))metil]-prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxa-
mida (Etapa c) (0,50 g, 1,14 mmoles), NH_{4}Cl (0,04 g, 0,57 mmoles), y polvo de hierro (0,32 g, 5,68 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 40 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se filtró en caliente. El producto filtrado se concentró, se disolvió en agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y la sustancia bruta se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. MS (m/z): 357,2 (M+1). Calcd. para C_{16}H_{12}N_{4}O_{4}S-356,06.
(e) Preparación de [(4-amino-(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il))metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. A una mezcla agitada de [(4-nitro-(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il))metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa d) (0,40 g, 1,12 mmoles) y morfolina (0,98 g, 11,23 mmoles) en THF anhidro (10 mL) se le añadió (Ph_{3}P)_{4}Pd (0,13 g, 0,12 mmoles). La mezcla se agitó a RT durante la noche. La mezcla se concentró, se disolvió en H_{2}O, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%) para producir un sólido de color pardo. MS (m/z): 327,2 (M+1). Calcd. para C_{16}H_{14}N_{4}O_{2}S-326,08.
(f) Preparación de 7-(2-(4-piridil)-1,3-tiazol-4-il)-6,7,9-trihidro-2H-1,3-dioxoleno[4,5-h]quinazolin-8-ona. A una mezcla agitada de [(4-amino-(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il))metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa e)
(0,35 g, 1,11 mmoles) y CDI (0,54 g, 3,31 mmoles) en DMF anhidra (5 mL) se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,15 g, 3,86 mmoles) en porciones. Después de agitar a RT durante la noche, la mezcla de reacción se sofocó con H_{2}O. El sólido de color tostado se filtró, se secó, y se trituró en EtOH para proporcionar un sólido de color tostado. El producto se disolvió en MeOH y se añadió HCl 4 M en p-dioxano (0,075 mL). La solución se concentró y después se secó para producir un sólido de color naranja. MS (m/z): 353,5 (M+1). Anál. Calcd. para C_{17}H_{12}N_{5}O_{3}S.HCl.0,25H_{2}O: C, 43,43; H, 4,04; N, 11,19; Encontrado: C, 43,56; H, 3,61; N, 11,09.
Ejemplo 25
51
6-[3-(Dietilamino)propoxi]-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de {3-[4-amino-3-(aminometil)fenoxi]-propil}dietilamina. Una solución de 2-nitro-5-[[3-[dietila-
mino]propil]oxo]benzonitrilo (Oakwood, Inc.)(2,50 g, 9,22 mmoles) en MeOH (30 mL) se hidrogenó a RT con H_{2} y Pd/C al 10% (0,25 g) durante 14 h. El catalizador se filtró, y el producto filtrado se concentró para producir un aceite de color pardo.
(b) Preparación de 4-[({2-amino-5-[3-(dietilamino)propoxi]fenil}metil)amino]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Una mezcla de 2-(4-piridil)-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa a) (1,00 g, 2,62 mmoles) y {3-[4-amino-3-(aminometil)fenoxi]propil)-dietilamina (1,3 g, 5,23 mmoles) en dioxano anhidro (20 mL) se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió, se concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 7%) para proporcionar una espuma de color pardo. MS (m/z): 484,2 (M+1). Calcd. para C_{25}H_{33}N_{5}O_{3}S-483,23.
(c) Preparación de 4-{6-[3-(dietilamino)propoxi]-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)}-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. A una mezcla agitada de 4-[({2-amino-5-[3-(dietilamino)propoxi]fenil}metil)amino]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa b) (0,73 g, 1,51 mmoles) y CDI (0,73 g, 4,53 mmoles) en DMF anhidra (10 mL) se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,21 g, 5,29 mmoles) en porciones. Después de agitar a RT durante la noche, la reacción se sofocó con la adición de H_{2}O. El sólido de color tostado resultante se filtró, se secó, y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. MS (m/z): 510,2 (M+1). Calcd. para C_{26}H_{31}N_{5}O_{4}S-509,21.
(d) Preparación de 6-[3-(dietilamino)propoxi]-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Una mezcla de 4-{6-[3-(dietilamino)propoxi]-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)}-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa c) (0,50 g, 0,982 mmoles) y NaOH 5 N (0,6 mL, 0,29 mmoles) en p-dioxano (2 mL) se agitó a RT durante 16 h. La mezcla se concentró, se disolvió en H_{2}O, se aciduló, y se concentró hasta sequedad. Al sólido resultante se le añadió H_{3}PO_{4} concentrado (5 mL), y la solución se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió, se sofocó con H_{2}O, y se neutralizó mediante la adición de NH_{4}OH. El sólido se filtró y se purificó mediante cromatografía instantánea (7% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido de color amarillo claro. El sólido se disolvió en MeOH, se añadió HCl 1 M en éter (0,35 mL), y la solución se concentró para producir un sólido de color naranja. MS (m/z): 438,2 (M+1). Calcd. para C_{23}H_{27}N_{5}O_{2}S-437,19.
Ejemplo 26
52
7-Bromo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 4-bromo-1-(bromometil)-2-nitrobenceno. Una mezcla de 2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (Aldrich) (10 g, 46,29 mmoles), AIBN (1,90 g, 11,57 mmoles), y NBS (9,90 g, 55,56 mmoles) en CCl_{4} anhidro (200 mL) se calentó a reflujo durante 72 h. La mezcla se enfrió y el sólido resultante se filtró. El producto filtrado se concentró, y después se purificó mediante cromatografía instantánea (10% EtOAc/Hexano) para producir un sólido de color tostado.
(b) Preparación de N-[(4-bromo-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida. A una suspensión agitada de NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,47 g, 11,72 mmoles) en DMF anhidra (40 mL) se le añadió prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Ejemplo 1b) (2,55 g, 9,77 mmoles). Después de agitar a RT durante 1 h, se añadió 4-bromo-1-(bromometil)-2-nitrobenceno (Etapa a) (2,88 g, 9,77 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 14 h. La mezcla se concentró, se disolvió en H_{2}O, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 1%) para proporcionar una espuma de color pardo. MS (m/z): 477,3 (M+2). Calcd. para C_{29}H_{15}BrN_{4}O_{4}S-474,00.
(c) Preparación de N-[(2-amino-4-bromofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida. Una mezcla de N-[(4-bromo-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Etapa b) (1,80 g, 3,79 mmoles), NH_{4}Cl (0,10 g, 1,89 mmoles), y polvo de hierro (1,10 g, 18,94 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 10 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró mientras estuvo caliente. El producto filtrado se concentró, se disolvió en agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y el aceite bruto de color pardo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (m/z): 447,3 (M+2). Calcd. para C_{19}H_{17}BrN_{4}O_{2}S-444,03.
(d) Preparación de [(2-amino-4-bromofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. A una mezcla agitada de N-[(2-amino-4-bromofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Etapa c) (1,50 g, 3,37 mmoles) y morfolina (2,293 g, 33,70 mmoles) en THF anhidro (30 mL) se le añadió (Ph_{3}P)_{4}Pd (0,20 g, 1,69 mmoles). La mezcla se agitó a RT durante 2 h. La mezcla se concentró, se disolvió en H_{2}O, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea (1,5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido de color pardo claro. MS (m/z): 363,2 (M+2). Calcd. para C_{15}H_{13}BrN_{4}S-360,00.
(e) Preparación de 7-bromo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una mezcla agitada de [(2-amino-4-bromofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa d) y CDI (1,21 g, 7,48 mmoles) en DMF anhidra (15 mL) se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,35 g, 8,72 mmoles) en porciones. Después de agitar a RT durante la noche, la reacción se sofocó con la adición de H_{2}O. El sólido de color tostado se filtró, se secó, y se trituró en EtOH para proporcionar un sólido de color blanquecino. El producto se disolvió en MeOH y se añadió HCl 1 M en Et_{2}O (2,2 mL). La solución se concentró y se secó para producir un sólido de color tostado. MS (m/z): 368,2 (M+2). Calcd. para C_{16}H_{11}BrN_{4}OS-385,98.
Ejemplo 27
53
7-(Morfolin-4-ilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 4-(bromometil)-2-nitrobenceno-carbonitrilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6d a partir de 3-nitro-p-tolunitrilo (Aldrich) (10,40 g, 64,1 mmoles), NBS (13,65 g, 76,7 mmoles), y AIBN (1,1 g, 6,6 mmoles). La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc/Hexano al 15% para proporcionar un sólido de color amarillo claro.
(b) Preparación de 4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrobenceno carbonitrilo. Se disolvió 4-(bromometil)-2-nitrobenceno carbonitrilo (1,92 g, 7,9 mmoles) en 40 mL de CH_{3}CN. Se añadió morfolina (1,0 mL, 11,4 mmoles) y la reacción cambió inmediatamente de un color amarillo claro a naranja-tostado. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}:MeOH 96:4 como eluyente para producir un aceite de color pardo claro. MS m/z: 248 (M+1). Calcd. para C_{12}H_{13}N_{3}O_{3}-247,10.
(c) Preparación de [4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil]-metilamina. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 14c a partir de 4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrobencenocarbonitrilo (Etapa b) (1,40 g, 5,7 mmoles) y BH_{5}\cdotTHF 1 M (25 mL, 25,0 mmoles). El aceite bruto de color pardo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 como eluyente para producir un aceite opaco. MS m/z: 252 (M+1). Calcd. para C_{12}H_{17}N_{3}O_{3}-251,13.
(d) Preparación de 4-({[4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil]metil}amino)-2-(3-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 14e a partir de 2-(4-piridil)-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (863 mg, 3,4 mmoles), [4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil]metilamina (Etapa c) (1,30 g, 3,4 mmoles), y 40 mL de dioxano. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 7:3, después cambiando a CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 como eluyente para producir un sólido de color amarillo. MS m/z: 484 (M+1). Calcd. para C_{23}H_{25}N_{5}O_{5}S-483,16.
(e) Preparación de 4-({[2-amino-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]metil}amino)-2-(3-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 14g con 4-({[4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa d) (750 mg, 1,6 mmoles), polvo de Fe (533 mg, 9,5 mmoles) y NH_{4}Cl (54 mg, 1,0 mmoles). Se obtuvo un sólido de color amarillo. MS m/z: 454 (M+1). Calcd. para C_{23}H_{27}N_{5}O_{3}S-453,18.
(f) Preparación de 4-[7-(morfolin-4-ilmetil)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 10e a partir de 4-({[2-amino-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa e) (585 mg, 1,3 mmoles), NaH al 60% (180 mg, 4,5 mmoles), y CDI (670 mg, 4,1 mmoles). Se obtuvo un sólido de color amarillo. MS m/z: 480 (M+1). Calcd. para C_{24}H_{25}N_{5}O_{4}S-479,16.
(g) Preparación de 7-(morfolin-4-ilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3 tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 14i utilizando 4-[7-(morfolin-4-ilmetil)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa f) (460 mg 1,0 mmoles), y NaOH 1 N (15 mL) y H_{2}SO_{4} conc. (20 mL). El sólido bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 a 96:4 como eluyente para producir un sólido de color naranja. El sólido de color naranja se purificó de nuevo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 como eluyente para producir un sólido de color blanco que contenía algo de TEA. La sustancia anterior se disolvió en 15 mL de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl 1 N (ac), salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío para producir un sólido de color blanco. PF: 249-250ºC. MS m/z: 408 (M+1). Anál. Calcd. para C_{21}H_{21}N_{5}O_{2}S\cdot0,4H_{2}O: C, 60,82; H, 5,30; N, 16,89. Encontrado C, 60,81; H, 5,24; N, 16,67.
Ejemplo 28
54
7-Amino-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de (terc-butoxi)-N-(4-metil-3-nitrofenil)carboxamida. Se disolvió 4-metil-3-nitroanilina (1,05 g, 6,9 mmoles) (Aldrich) en 20 mL de THF. Se añadieron Na_{2}CO_{3} (755 mg, 7,1 mmoles) (Mallinckrodt) y dicarbonato de terc-butilo (1,75 mL, 7,6 mmoles) (Aldrich) y la solución se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc/Hexano al 15% como eluyente para producir un sólido de color amarillo claro. MS m/z: 251 (M-1). Calcd. para C_{12}H_{16}N_{2}O_{4}-252,11.
(b) Preparación de (terc-butoxi)-N-[4-(bromometil)-3-nitrofenil]carboxamida. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6d utilizando (terc-butoxi)-N-(4-metil-3-nitrofenil)carboxamida (4,75 g, 18,8 mmoles), NBS (3,99 g, 22,4 mmoles), y AIBN (0,30 g, 1,9 mmoles). Se añadió AIBN adicional (0,7 g) en porciones a lo largo de 24 h para completar la reacción. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc/Hexano al 7,5% a EtOAc/Hexano al 20% para proporcionar un sólido de color amarillo claro.
(c) Preparación de (terc-butoxi)-N-(3-nitro-4-{[prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carbonilamino]-metil}fenil)carboxamida. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6e utilizando prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Ejemplo 1b) (2,06 g, 7,9 mmoles), NaH al 60% (383 mg, 9,6 mmoles), (terc-butoxi)-N-[4-(bromometil)-3-nitrofenil]carboxamida (Etapa b) (2,61 g, 7,9 mmoles), y 40 mL de DMF anhidra. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 15% para producir un sólido de color pardo. MS m/z: 512 (M+1). Calcd. para C_{24}H_{25}N_{5}O_{6}S-511,15.
(d) Preparación de (terc-butoxi)-N-(3-nitro-4-{[(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amino]metil}-fenil)carboxamida. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6f utilizando (terc-butoxi)-N-(3-nitro-4-{[prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il)) carbonilamino]metil}fenil)carboxamida (Etapa c) (2,28 g, 4,4 mmoles), morfolina (7,6 mL, 86,9 mmoles), y Pd(PPh_{3})_{4} (750 mg, 0,7 mmoles) para producir un residuo de color pardo que se contaminó con P(O)Ph_{3}. Este material bruto se utilizó sin purificación adicional.
(e) Preparación de N-(3-amino-4-{[(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amino]metil}fenil)(terc-butoxi)carboxamida. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 8g utilizando (terc-Butoxi)-N-(3-nitro-4-{[(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amino]metil)-fenil)carboxamida (2,05 g, 4,8 mmoles), polvo de Fe (1,35 g, 24,2 mmoles), y NH_{4}Cl (124 mg, 2,3 mmoles). El aceite bruto se utilizó sin purificación adicional. MS m/z: 398 (M+1). Calcd. para C_{20}H_{23}N_{5}O_{2}S-397,16.
(f) Preparación de 7-amino-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. El compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 10e utilizando N-(3-amino-4-([(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-amino]metil}fenil)(terc-butoxi)carboxamida (Etapa e) (1,6 g, 4,0 mmoles), CDI (1,6 g, 9,9 mmoles), y NaH al 60% (450 mg, 1,3 mmoles). El sólido bruto contenía la anilina y la anilina protegida con BOC. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 97:3 para proporcionar a mezcla de los dos productos. El sólido se disolvió en 8 mL de CH_{2}Cl_{2}. El producto protegido con BOC no era soluble y la solución se filtró para producir la amina protegida con BOC en forma de un sólido de color blanquecino. MS m/z: 424 (M+1). El producto filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC prep. (MeCN:H_{2}O:0,1% TFA) para producir la anilina producto en forma de un sólido de color herrumbre. MS m/z: 324 (M+1). Calcd. para C_{16}H_{13}N_{5}OS-323,08.
Ejemplo 29
55
5-(Azaperhidroepinilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 6-(azaperhidroepinilmetil)-2-nitrobencenocarbonitrilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 14b a partir de bromuro de 3-nitro-2-cianobencilo (1,95 g, 8,1 mmoles), hexametilenimina (Aldrich) (1,0 mL, 8,9 mmoles), y 40 mL de acetonitrilo. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2} inicialmente para separar mediante lavado la sustancia no polar, y después CH_{2}Cl_{2}:EtOAc:MeOH 70:30:2 como eluyente para proporcionar un aceite de color pardo. MS m/z: 260 (M+1). Calcd. para C_{14}H_{17}N_{3}O_{2}-259,13.
(b) Preparación de [6-(azaperhidroepinilmetil)-2-nitrofenil]metilamina. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 14c a partir de 6-(azaperhidroepinilmetil)-2-nitro-bencenocarbonitrilo (Etapa a) (1,40 g, 5,4 mmoles) y BH_{3}\cdotTHF 1 M (25 mL, 25 mmoles) para producir un aceite de color pardo claro. MS m/z: 264 (M+1). Calcd. para C_{14}H_{21}N_{3}O_{2}-263,16.
(c) Preparación de 4-({[6-(azaperhidroepinilmetil)-2-nitrofenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 14f a partir de 2-(4-piridil)-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Ejemplo ) (1,62 g, 4,2 mmoles) y [6-(azaperhidroepinil-
metil)-2-nitrofenil]metilamina (Etapa b) (1,06 g, 4,3 mmoles). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 como eluyente para producir un aceite de color pardo. MS m/z: 496 (M+1). Calcd. para C_{25}H_{29}N_{5}O_{4}S-495,19.
(d) Preparación de 4-({[2-amino-6-(azaperhidroepinilmetil)fenilmetil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 14g a partir de 4-({[6-(azaperhidroepi-
nilmetil)-2-nitrofenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa c) (1,7 g, 3,4 mmoles), polvo de Fe (966 mg, 17,3 mmoles), y NH_{4}Cl (96 mg, 1,8 mmoles) para producir un residuo de color pardo. MS m/z: 466 (M+1). Calcd. para C_{25}H_{31}N_{5}O_{2}S-465,22.
(e) Preparación de 4-[5-(azaperhidroepinilmetil)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 10e a partir de 4-({[2-amino-6-(azaperhidroepinilmetil)-fenil]metil}-amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa d) (380 mg, 0,82 mmoles), NaH al 60% (115 mg, 2,9 mmoles), CDI (408 mg, 2,5 mmoles), y 20 mL de DMF anhidra para producir un sólido de color pardo. MS m/z: 492 (M+1). Calcd. para C_{26}H_{29}N_{5}O_{3}S-491,20.
(f) Preparación de 5-(azaperhidroepinilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 15 a partir de 4-[5-(azaperhidroepinilmetil)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa e) (609 mg, 1,3 mmoles), 5 mL de NaOH 1 N, y 20 mL de H_{2}SO_{4} conc. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5. Este sólido resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó (2X) con HCl 1 N (ac). Las capas acuosas combinadas se neutralizaron con NaOH 1 N (ac) y se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (3X). Las capas de CH_{2}Cl_{2} combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para producir un sólido de color blanquecino. PF: 202-204ºC. MS m/z: 420 (M+1). Anál. Calcd. para C_{23}H_{25}N_{5}OS: C, 65,84; H, 6,01; N, 16,69. Encontrado C, 65,70; H 6,10; N, 16,84.
Ejemplo 30 
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56 
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7-(3-Metoxifenil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 3-metoxi-1-(4-metil-3-nitrofenil)-benceno. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 12a a partir de 4-bromo-2-nitrotolueno (Aldrich) (4,69 g, 21,7 mmoles), ácido 3-metoxifenilborónico (Aldrich) (3,45 g, 22,7 mmoles), Na_{2}CO_{3} 2M (25 mL, 50,0 mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (750 mg, 0,65 mmoles), y 75 mL de tolueno/20 mL de EtOH. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando Hexano:EtOAc 95:5 para proporcionar un aceite de color amarillo claro, que se solidificó al reposar.
(b) Preparación de 1-[4-(bromometil)-3-nitrofenil]-3-metoxibenceno. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6d utilizando 3-metoxi-1-(4-metil-3-nitrofenil)benceno (Etapa a) (4,72 g, 19,4 mmoles), NBS (4,16 g, 23,4 mmoles), y AIBN (0,40 g, 2,4 mmoles). El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc/Hexano al 5% para proporcionar un aceite de color amarillo claro que se solidificó al reposar.
(c) Preparación de N-{[4-(3-metoxifenil)-2-nitrofenil]-metil}prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))car-boxamida. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6e utilizando prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Ejemplo 1b) (1,39 g, 5,3 mmoles), NaH al 60% (260 mg, 6,5 mmoles), y 1-[4-(bromometil)-3-nitrofenil]-3-metoxibenceno (Etapa b) (1,71 g, 5,3 mmoles). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1 como eluyente para proporcionar un aceite de color pardo que se solidificó al reposar. MS m/z: 503 (M+1). Calcd. para C_{26}H_{22}N_{4}O_{5}S-502,13.
(d) Preparación de {[4-(3-metoxifenil)-2-nitrofenil]-metil}(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6f utilizando N-{[4-(3-metoxifenil)-2-nitrofenil]metil}prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Etapa c) (2,03 g, 4,0 mmoles), morfolina (3,5 mL, 40,0 mmoles), y Pd(PPh_{3})_{4} (105 mg, 0,09 mmoles). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1 a 97:3 para producir un aceite de color rojo, que contenía algo de P(O)Ph_{3}. Esta sustancia se utilizó sin purificación adicional. MS m/z: 419 (M+1). Calcd. para C_{22}H_{18}N_{4}O_{3}S-418,11.
(e) Preparación de {[2-amino-4-(3-metoxifenil)fenil]-metil}(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6g utilizando {[4-(3-metoxifenil)-2-nitrofenil]-metil}(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (1,12 g, 2,7 mmoles), polvo de Fe (751 mg, 13,5 mmoles), y NH_{4}Cl (105 mg, 2,0 mmoles) para producir un sólido de color rojo-pardo. MS m/z: 389 (M+1). Calcd. para C_{22}H_{20}N_{4}OS-388,14.
(f) Preparación de 7-(3-metoxifenil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 10e utilizando {[2-amino-4-(3-metoxifenil)fenil]-metil}(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa e) (830 mg, 2,1 mmoles), NaH al 60% (298 mg, 7,5 mmoles), y CDI (1,03 g, 6,3 mmoles). El sólido bruto se recristalizó a partir de EtOAc para producir un sólido de color blanquecino. PF: 256-258ºC. MS m/z: 415 (M+1). Anál. Calcd. para C_{23}H_{18}N_{4}O_{2}S: C, 66,65; H, 4,38; N, 13,52. Encontrado: C, 66,64; H, 4,46; N, 13,53.
Ejemplo 31 
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57
7-(3-Hidroxifenil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
Se suspendió NaH al 60% (198 mg, 4,95 mmoles) en 10 mL de DMF seca y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió etanotiol (0,36 mL, 4,86 mmoles) gota a gota. Después de completar la adición la reacción se agitó durante 15 min a RT. Se disolvió 7-(3-metoxifenil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona (Ejemplo 30) (346 mg, 0,83 mmoles) en 20 mL de DMF seca y se añadió gota a gota a la solución de la sal de sodio. La solución de color naranja claro se agitó y se calentó a reflujo 4,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a RT y se sofocó con H_{2}O. La solución se agitó durante 15 h a RT. Los precipitados resultantes se filtraron y se lavaron con H_{2}O y hexano para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. PF: 320-322ºC. MS m/z: 401 (M+1). Anál. Calcd. para C_{22}H_{16}N_{4}O_{2}S\cdotO.2H_{2}O: C, 65,40; H, 4,09; N, 13,87. Encontrado: C, 65,07; H, 4,13; N, 13,53.
Ejemplo 32 
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58 
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7-[3-(2-Piperidiletoxi)fenil]-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
Se disolvió 7-(3-hidroxifenil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona (Ejemplo 31) (100 mg, 0,25 mmoles) en 10 mL de DMF seca y se añadió NaH al 60% (19 mg, 0,48 mmoles). La reacción se agitó durante 15 min a RT, y se añadió hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)piperidina. Después de agitar a RT durante 1,5 h, la reacción se agitó a 80ºC durante 4 h. La reacción se enfrió a RT, y se sofocó con H_{2}O. Después de agitar durante 2 h, el precipitado resultante se filtró y se lavó con H_{2}O y hexano. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 como eluyente para producir un sólido de color blanquecino. PF: 206-208ºC. MS m/z: 512 (M+1). Anál. Calcd. para C_{29}H_{29}N_{5}O_{2}S\cdot1,2H_{2}O: C, 65,32; H, 5,94; N, 13,13. Encontrado: C, 65,12; H, 5,69; N, 13,00.
Ejemplo 33 
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59
7-(Piperidilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 2-nitro-4-(piperidilmetil)benceno-carbonitrilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 26b a partir de bromuro de 3-nitro-4-cianobencilo (1,82 g, 7,6 mmoles) y piperidina (1,4 mL, 14,2 mmoles). El residuo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 9:1 como eluyente para producir un aceite de color amarillo claro. MS m/z: 246 (M+1). Calcd. para C_{13}H_{15}N_{3}O_{2}-245,12.
(b) Preparación de [2-nitro-4-(piperidilmetil)fenil]-metilamina. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 14c a partir de 2-nitro-4-(piperidilmetil)-bencenocarbonitrilo (Etapa a) (1,25 g, 5,1 mmoles) y BH_{3}\cdotTHF 1M (20 mL, 20,0 mmoles) para producir un aceite de color pardo. MS m/z: 250 (M+1). Calcd. para C_{13}H_{19}N_{3}O_{2}-249,15.
(c) Preparación de 4-({[2-nitro-4-(piperidilmetil)-fenil]-metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 14f a partir de 2-(4-piridil)-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 14e) (1,40 mg, 3,7 mmoles) y [2-nitro-4-(piperidilmetil)fenil]-metilamina (Etapa b) (1,14 g, 4,6 mmoles). El residuo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 97:3 para obtener un aceite de color naranja. MS m/z: 482 (M+1). Calcd. para C_{24}H_{27}N_{4}O_{4}S-481,18.
(d) Preparación de 4-({[2-amino-4-(piperidilmetil)-fenil]metil}-amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 14g a partir de 4-({[2-nitro-4-(piperidilmetil)fenil]metil}-amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa c) (450 mg, 0,93 mmoles), polvo de Fe (288 mg, 5,2 mmoles) y NH_{4}Cl (35 mg, 0,70 mmoles) para producir un sólido de color amarillo. MS m/z: 452 (M+1). Calcd. para C_{24}H_{29}N_{5}O_{2}S-451,20.
(e) Preparación de 4-[2-oxo-7-(piperidilmetil)(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 10e a partir de 4-({[2-amino-4-(piperidilmetil)fenil]metil}-amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa d) (350 mg, 0,78 mmoles), NaH al 60% (105 mg, 2,6 mmoles), y CDI (377 mg, 2,3 mmoles). La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 a 9:1 para producir un sólido oleoso de color amarillo. MS m/z: 478 (M+1). Calcd. para C_{25}H_{27}N_{5}O_{3}S-477,18.
(f) Preparación de 7-(Piperidilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 14i utilizando 4-[2-oxo-7-(piperidilmetil)(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)1-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa e) (150 mg, 0,31 mmoles), y NaOH 1 N (4 mL) y H_{2}SO_{4} conc. (6 mL). El sólido bruto se purificó mediante cromatografía TLC prep sobre placas de gel de sílice de 1000 \mum de espesor utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 93:7 como eluyente y eluyendo dos veces para producir un sólido de color tostado. MS m/z: 406 (M+1). Calcd. para C_{22}H_{23}N_{5}OS-405,16.
Ejemplo 34 
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60 
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5-Fenil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 5-bromo-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. Se suspendió 5-bromo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona (Ejemplo 6) (576 mg, 1,5 mmoles) en 15 mL de DMF anhidra y se añadió NaH al 60% (74 mg, 1,9 mmoles) en porciones a lo largo de varios minutos. La mezcla se calentó a 45ºC durante 15 min para ayudar a disolver los sólidos, después se enfrió a RT. Al cabo de 1,5 h, se añadió gota a gota cloruro de 4-metoxibencilo (0,23 mL, 1,7 mmoles) (Aldrich). La reacción se agitó durante 4 h, después se añadió H_{2}O y la solución se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc:H_{2}O y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con H_{2}O, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para producir un sólido rojizo. MS m/z: 507. Calcd. para C_{24}H_{19}BrN_{4}O_{2}S-506,04.
(b) Preparación de 1-[(4-metoxifenil)metil]-5-fenil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. Se agitaron 5-bromo-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(Etapa a) (140 mg, 0,28 mmoles) y ácido fenilborónico (40 mg, 0,32 mmoles) (Aldrich) en 9 mL de tolueno/2 mL de EtOH. A esta mezcla se le añadió Na_{2}CO_{3} 2 M (0,75 mL, 1,5 mmoles), después Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg, 0,01 mmoles). La mezcla se agitó a 80ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a RT y se concentró a vacío. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 como eluyente para obtener un sólido de color naranja-rojo que contenía algo de P(O)Ph_{3}. La sustancia anterior se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
(c) Preparación de 5-fenil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. Se disolvió 1-[(4-metoxifenil)-metil]-5-fenil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona (Etapa b) (100 mg, 0,20 mmoles) en 10 mL de CH_{2}Cl_{2}. Se añadieron TFA (0,16 mL, 2,1 mmoles) y anisol (0,22 mL, 2,0 mmoles), y la reacción se agitó a reflujo durante 30 h. La reacción se enfrió a RT y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} (ac) saturado, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 como eluyente para obtener un sólido de color amarillo claro. MS m/z: 385 (M+1). Calcd. para C_{22}H_{16}N_{4}OS-384,10.
Ejemplo 35 
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61 
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3-[2-(2-Etil-4-piridil)-1,3-tiazol-4-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 2-(2-etil-4-piridil)-1,3-tiazolo-4-carboxilato de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6a a partir de etionamida (Sigma) (4,05 g, 24,4 mmoles) y bromopiruvato de etilo (3,3 mL, 23,7 mmoles) para producir un sólido de color amarillo. MS m/z: 263 (M+1). Calcd. para C_{13}H_{14}N_{2}O_{2}S-262,08.
(b) Preparación de ácido 2-(2-etil-4-piridil)-1,3-tiazolo-4-carboxílico. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6b a partir de 2-(2-etil-4-piridil)-1,3-tiazolo-4-carboxilato de etilo (Etapa a) (6,9 g) y NaOH 1 N (72 mL, 72,0 mmoles) para producir un sólido de color amarillo.
(c) Preparación de N-[2-(2-etil(4-piridil))(1,3-tiazol-4-il)]prop-2-eniloxicarboxamida. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6c a partir de ácido 2-(2-etil-4-piridil)-1,3-tiazolo-4-carboxílico (Etapa b) (4,4 g, 18,8 mmoles), TEA (3,2 mL, 23,0 mmoles), DPPA (6,0 mL, 27,8 mmoles), y alcohol alílico (12,5 mL, 183,8 mmoles). El sólido bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 8:2 como eluyente para proporcionar un sólido de color amarillo. MS m/z: 290 (M+1). Calcd. para C_{14}H_{15}N_{3}O_{2}S-289,09.
(d) Preparación de N-[2-(2-etil(4-piridil))(1,3-tiazol-4-il)]-N-[(2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxicarboxamida. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6d utilizando N-[2-(2-etil(4-piridil))(1,3-tiazol-4-il)]prop-2-eniloxicarboxamida (Etapa c) (1,26 g, 4,4 mmoles), NaH al 60% (215 mg, 5,4 mmoles), y bromuro de 2-nitrobencilo (955 mg, 4,4 mmoles). El residuo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1 como eluyente para proporcionar un aceite de color rojo-pardo oscuro. MS m/z: 425 (M+1). Calcd. para C_{21}H_{20}N_{4}O_{4}S-424,12.
(e) Preparación de [2-(2-etil-4-piridil)(1,3-tiazol-4-il)][(2-nitrofenil)metil]amina. Se agitaron N-[2-(2-etil(4-piridil))(1,3-tiazol-4-il)]-N-[(2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxicarboxamida (1,58 g, 3,7 mmoles), morfolina (3,25 mL, 37,2 mmoles), y Pd (PPh_{3})_{4} (129 mg, 0,11 mmoles) en THF anhidro (25 mL) durante 6 h. Se añadió poli(estireno-co-cloruro de vinilbencilo-co-divinilbenceno (100 mg) (Aldrich) a la mezcla de reacción para que reaccionara con P(O)Ph_{3}. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min después se filtró sobre un lecho de Celite®. El producto filtrado se concentró a vacío, después se disolvió en EtOAc y se lavó con H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para producir un aceite de color pardo claro que contenía algo de morfolina. Esta sustancia se utilizó sin purificación adicional. MS m/z: 340. Calcd. para C_{17}H_{16}N_{4}O_{2}S-340,10.
(f) Preparación de [(2-aminofenil)metil][2-(2-etil(4-piridil))(1,3-tiazol-4-il)]amina. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6g utilizando [2-(2-etil(4-piridil))(1,3-tiazol-4-il)][(2-nitrofenil)metil]amina (Etapa e) (1,58 g), polvo de Fe (1,01 g, 18,1 mmoles), y NH_{4}Cl (110 mg, 2,1 mmoles). El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 como eluyente para producir un sólido de color pardo claro. MS m/z: 311 (M+1). Calcd. para C_{17}H_{18}N_{4}S-310,13.
(g) Preparación de 3-[2-(2-etil-4-piridil)-1,3-tiazol-4-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 10e utilizando [(2-aminofenil)metil][2-(2-etil(4-piridil))-(1,3-tiazol-4-il)]amina (Etapa f) (550 mg, 1,8 mmoles), NaH al 60% (250 mg, 6,3 mmoles), y CDI (877 mg, 5,4 mmoles) para producir un sólido de color blanquecino. PF: 239-240ºC. MS m/z: 337 (M+1). Anál. Calcd. para C_{18}H_{16}N_{4}OS\cdot0,1H_{2}O: C, 63,92; H, 4,83; N, 16,57. Encontrado: C, 63,75; H, 4,81; N, 16,40.
Ejemplo 36
62
6-Piperidil-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de N-({[(2-nitro-5-piperidilfenil)metil]-amino)tioxometil)benzamida. A una solución refrigerada (0ºC) de BH_{3}\cdotTHF 1M (Fluka) (25 mL, 25 mmoles) se le añadió una solución de 2-nitro-5-piperidil-bencenocarbonitrilo (J. Med. Chem. 1985, 28, 1387; 1,01 g, 4,4 mmoles) en THF (10 mL) gota a gota. Al cabo de 0,25 h la reacción se templó a RT. Al cabo de 18 h adicionales, se eliminó a vacío una mitad del disolvente. La solución concentrada se añadió cuidadosamente a HCl al 10% (30 mL) y se calentó a reflujo. Al cabo de 2 h la solución se enfrió a RT y las sustancias volátiles se eliminaron a vacío. La solución acuosa se lavó con benceno, se alcalinizó con NaOH 1 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en CHCl_{3} (40 mL) y a esta solución se le añadió isotiocianato de benzoilo (Aldrich) (0,55 mL) seguido de Et_{3}N (0,60 mL). La solución de color verde-amarillo se calentó a 61ºC. Al cabo de 2 h la reacción se enfrió a RT, se concentró a vacío, y se purificó mediante cromatografía instantánea con hexanos:EtOAc (9:1, 3:1, 7:3) como eluyente para proporcionar un sólido amorfo de color amarillo. MS m/z: 399 (M+1). Calcd. para C_{20}H_{22}N_{4}O_{3}S-398,14.
(b) Preparación de [(2-nitro-5-piperidilfenil)metil](4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amina. A una suspensión de N-({[(2-nitro-5-piperidilfenil)metil]amino}tioxometil)benzamida (Etapa a) (427, 1,1 mmoles) mg) en MeOH acuoso al 70% se le añadieron K_{2}CO_{3} (203 mg, 1,4 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo. Al cabo de 1,5 h la reacción se enfrió a RT y a la mezcla de reacción se le añadió hidrobromuro de 2-bromo-1-(4-piridil)etan-1-ona (309 mg, 1,1 mmoles) y la mezcla se calentó a 45ºC. Al cabo de 2 h la mezcla de reacción se enfrió a RT y se purificó mediante cromatografía instantánea con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (99:1, 49:1) como eluyente para proporcionar un sólido de color verde-pardo. MS m/z: 396 (M+1); 394 (M-1). Calcd. para C_{20}H_{21}N_{5}O_{2}S-395,14.
(c) Preparación de 6-piperidil-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una suspensión de [(2-nitro-5-piperidilfenil)metil](4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amina (Etapa b) (154 mg, 0,4 mmoles) en EtOH acuoso al 70% se le añadieron NH_{4}Cl (21 mg, 0,4 mmoles) seguido de polvo de Fe (91 mg, 1,6 mmoles) y la reacción se calentó a 74ºC. Al cabo de 1 h, la reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y la solución se concentró a vacío. Se formó el azeotropo del residuo dos veces con benceno y se disolvió en DMF (4 mL). A esta solución se le añadió CDI (Aldrich) (191 mg, 1,2 mmoles) seguido de NaH al 95% (32 mg, 1,3 mmoles) a RT, produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 15 h, se añadió H_{2}O (15 mL) y el precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O después EtOAc y se secó a vacío para producir un sólido de color blanquecino. Pf: >272ºC. MS m/z: 392 (M+1); 390 (M-1). Anál. Calcd. para C_{21}H_{21}N_{5}OS\cdot0,25 H_{2}O: C, 63,45; H, 5,49; N, 17,62. Encontrado: C, 63,42; H, 5,38; N, 17,77.
Ejemplo 37
63
6-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 5-{[2-(dimetilamino)etil]metilamino}-2-nitrobencenocarbonitrilo. A una solución de 5-cloro-2-nitro-benzonitrilo (Aldrich) (5,17 g, 28,3 mmoles) en DMF (40 mL) se le añadió N,N,N'-trimetiletilendiamina (Aldrich) (11,0 mL, 84,6 mmoles) a través de una jeringa, y la reacción se calentó a 50ºC. Al cabo de 2 h la reacción se vertió en H_{2}O (150 mL) y el precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y se secó para producir un sólido amorfo de color amarillo brillante. MS m/z: 249 (M+1). Calcd. para C_{12}H_{16}N_{4}O_{2}-248,13.
(b) Preparación de [3-(aminometil)-4-nitrofenil][2-(dimetilamino)etil]metilamina. A una solución refrigerada
(0ºC) de BH_{3}\cdotTHF 1M (Fluka) (80 mL, 80,0 mmoles) se le añadió 5-{[2-(dimetilamino)etil]-metilamino}-2-nitrobencenocarbonitrilo (Etapa a) (4,01 g, 16,1 mmoles) en porciones a lo largo de un período de 0,25 h. Al cabo de 0,5 h, la reacción se templó a RT. Al cabo de 15 h, el disolvente se concentró hasta la mitad de su volumen original. La solución concentrada se añadió cuidadosamente a HCl al 10% (100 mL) y se calentó a reflujo durante 2 h. La solución se enfrió a RT, y las sustancias volátiles se eliminaron a vacío. La solución acuosa se lavó con benceno, se alcalinizó con NaOH 5 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para producir un aceite de color pardo dorado. MS m/z: 253 (M+1).
(c) Preparación de N-({(5-{[2-(dimetilamino)etil]metil-amino}-2-nitrofenil)metil]amino}-tioxometil)benzamida. A una solución de [3-(aminometil)-4-nitrofenil][2-(dimetilamino)etil]metilamina (Etapa b) (3,26 g, 12,9 mmoles) en 100 mL de CHCl_{3} se le añadió isotiocianato de benzoilo (Aldrich) (1,85 mL, 13,8 mmoles) y la solución de reacción se calentó a 61ºC. Al cabo de 2 h la reacción se enfrió a RT y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de CHCl_{3} y esta solución se añadió gota a gota a 300 mL de tolueno. El precipitado de color amarillo que se formó se filtró y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo se agitó vigorosamente durante la noche con hexanos y los sólidos se filtraron, se lavaron con hexanos, y se secaron a vacío para producir un polvo de color amarillo. MS m/z: 416 (M+1); 414 (M-1). Calcd. para C_{20}H_{25}N_{5}O_{3}S-415,17.
(d) Preparación de [2-(dimetilamino)etil]metil(4-nitro-3-{[(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amino]-metil}fenil)-amina. A una suspensión de N-(([(5-{[2-(dimetilamino)etil]-metilamino}-2-nitrofenil)metil]-amino}-tioxometil)benzamida (Etapa c) (1,09 g, 2,6 mmoles) en MeOH acuoso al 70% (31 mL) se le añadió K_{2}CO_{3} (416 mg, 3,0 mmoles) y la reacción se calentó a 65ºC. Al cabo de 1,5 h, la reacción se enfrió a (45ºC) y se añadió hidrobromuro de 2-bromo-1-(4-piridil)etan-1-ona (838 mg, 3,0 mmoles). Al cabo de 1 h, la mezcla de reacción se enfrió a RT y se purificó mediante cromatografía instantánea con CH_{2}Cl_{2}:NH_{3} 2 M en MeOH (49:1, 19:1) como eluyente para proporcionar un sólido amorfo de color amarillo. MS m/z: 413 (M+1); 411(M-1). Calcd. para C_{20}H_{24}N_{6}O_{2}S-412,17.
(e) Preparación de 6-{[2-(dimetilamino)etil]-(metil)-amino)-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una suspensión de 2-(dimetilamino)etil]metil(4-nitro-3-{[(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amino]-metil}
fenil)amina (288 mg, 0,7 mmoles) en EtOH acuoso al 70% (14 mL) se le añadió NH_{4}Cl (45 mg, 0,8 mmoles) seguido de polvo de Fe (175 mg, 3,1 mmoles) y la reacción se calentó a 75ºC. Al cabo de 4 h la reacción se enfrió a RT, se filtró a través de un lecho de Celite® y la solución se concentró a vacío. Se formó el azeotropo del residuo dos veces con benceno y se disolvió en 10 mL de DMF. A esta solución se le añadió CDI (343 mg) seguido de NaH al 95% (54 mg) a RT, produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 15 h, se añadió H_{2}O (25 mL) y el precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y MeOH y se secó a vacío para producir un polvo de color blanquecino. Pf: 254-257ºC. MS m/z: 409 (M+1). Anál. Calcd. para C_{21}H_{24}N_{6}OS\cdot0,5 H_{2}O: C, 60,41; H, 6,04; N, 20,13. Encontrado: C, 60,15; H, 5,93; N, 20,04.
Ejemplo 38 
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64 
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6-(4-Metilpiperazinil)-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 5-(4-metilpiperazinil)-2-nitrobenceno-carbonitrilo. A una solución de 5-cloro-2-nitro-benzonitrilo (Aldrich) (9,70 g, 53,1 mmoles) en 100 mL de DMF se le añadió 1-metilpiperazina (Aldrich) (17,0 mL, 153,2 mmoles) y la reacción se calentó a 50ºC. Al cabo de 2 h, la reacción se vertió en H_{2}O (200 mL) y el precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y se secó para producir un sólido amorfo de color amarillo brillante. MS m/z: 247 (M+1). Calcd. para C_{12}H_{14}N_{4}O_{2}-246,11.
(b) Preparación de [5-(4-metilpiperazinil)-2-nitrofenil]-metilamina. A una solución refrigerada (0ºC) de BH_{3}\cdotTHF 1 M (Fluka) (79 mL, 79 mmoles) se le añadió 5-(4-metilpiperazinil)-2-nitrobencenocarbonitrilo (Etapa a) (3,90 g, 16,0 mmoles) en porciones a lo largo de un período de 0,25 h. Después de la adición completa, la reacción se templó a RT. Después de 16 h adicionales el disolvente se concentró hasta la mitad de su volumen original. La solución concentrada se añadió cuidadosamente a HCl al 10% (100 mL) y se calentó a reflujo durante 3h. Después de enfriar a RT, los sólidos se filtraron y las sustancias volátiles se eliminaron a vacío. La solución acuosa se alcalinizó con NaOH 5 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para producir un aceite de color amarillo. MS m/z: 251 (M+1). Calcd. para C_{12}H_{18}N_{4}O_{2}-250,14.
(c) Preparación de N-[(([5-(4-metilpiperazinil)-2-nitrofenil]metil}amino)tioxometil]-benzamida. A una solución de [5-(4-metilpiperazinil)-2-nitrofenil]-metilamina (Etapa b) (2,85 g, 11,4 mmoles) en 100 mL CHCl_{3} se le añadió isotiocianato de benzoilo (Aldrich) (1,70 mL, 12,6 mmoles) y la solución de reacción se calentó a 61ºC. Al cabo de 3,5 h, la reacción se enfrió a RT y se purificó mediante cromatografía instantánea con CH_{2}Cl_{2}:NH_{3} 2 M en MeOH (19:1) como eluyente. El residuo impuro se agitó sobre hexanos y los sólidos se filtraron y se secaron para proporcionar un sólido amorfo de color amarillo. MS m/z: 414 (M+1); 412 (M-1). Calcd. para C_{20}H_{23}N_{5}O_{3}S-413,15.
(d) Preparación de {[5-(4-metilpiperazinil)-2-nitrofenil]-metil)(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amina. A una suspensión de N-[({[5-(4-metilpiperazinil)-2-nitrofenil]metil}-amino)-tioxometil]-benzamida (Etapa c) (1,47 g, 3,5 mmoles) en MeOH acuoso al 70% (50 mL) se le añadió K_{2}CO_{3} (550 mg, 3,9 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo. Al cabo de 1,5 h, la reacción se enfrió a 40ºC, y se añadió hidrobromuro de 2-bromo-1-(4-piridil)etan-1-ona (990 mg, 3,5 mmoles). Al cabo de 1 h, la mezcla de reacción se enfrió a RT y se purificó mediante cromatografía instantánea con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (19:1) como eluyente para proporcionar un sólido amorfo de color amarillo-naranja. MS m/z: 411 (M+1); 409 (M-1). Calcd. para C_{20}H_{22}N_{6}O_{2}S-410,15.
(e) Preparación de 6-(4-metilpiperazinil)-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una suspensión de {[5-(4-metilpiperazinil)-2-nitrofenil]-metil}(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amina (Etapa d) (614 mg, 1,5 mmoles) en EtOH acuoso al 70% (28 mL) se le añadió NH_{4}Cl (92 mg, 1,7 mmoles) seguido de polvo de hierro (411 mg, 7,4 mmoles) y la reacción se calentó a 75ºC. Al cabo de 2 h la reacción se enfrió a RT, se filtró a través de un lecho de Celite® y la solución se concentró a vacío. Se formó el azeotropo del residuo dos veces con benceno y se disolvió en 15 mL de DMF. A esta solución se le añadió CDI (729 mg, 4,5 mmoles) seguido de NaH al 95% (109 mg, 4,5 mmoles) a RT, produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 15 h, se añadió H_{2}O (50 mL) y el precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y MeOH y se secó a vacío para producir un polvo blanquecino. Pf: 301-304ºC. MS m/z: 407 (M+1); 405 (M-1). Calcd. para C_{21}H_{22}N_{6}OS-406,16.
Ejemplo 39
65
3-[4-(3,4-Difluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de [4-(3,4-difluorofenil)(1,3-tiazol-2-il)][(2-nitrofenil)metil]amina. A una suspensión agitada
(40ºC) de amino([(2-nitrofenil)metil]amino}metano-1-tiona (Ejemplo 16a) (624 mg, 2,9 mmoles) en MeOH acuoso al 50% (30 mL) se le añadió bromuro de 3,4-fluorofenacilo (Maybridge) (689 mg, 2,9 mmoles) y la reacción se agitó a 40ºC durante 1 h. La reacción se enfrió a RT y se purificó mediante cromatografía instantánea con Hexanos:EtOAc (9:1, 4:1) como eluyente para proporcionar un sólido de color amarillo. MS m/z: 348 (M+1); 346 (M-1). Calcd. para C_{16}H_{11}F_{2}N_{3}O_{2}S-347,05.
(b) Preparación de 3-[4-(3,4-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una suspensión de [4-(3,4-difluorofenil)(1,3-tiazol-2-il)][(2-nitrofenil)-metil]amina (Etapa a) (860 mg, 2,5 mmoles) en EtOH acuoso al 70% (28 mL) se le añadió NH_{4}Cl (148 mg, 2,8 mmoles) seguido de polvo de hierro (683 mg, 12,2 mmoles) y la reacción se calentó a 75ºC. Al cabo de 2 h, la reacción se enfrió a RT, se filtró a través de un lecho de Celite® y la solución se concentró a vacío. Se formó el azeotropo del residuo dos veces con benceno y se disolvió en 20 mL de DMF. A esta solución se le añadió CDI (997 mg, 6,1 mmoles) seguido de NaH al 95% (178 mg, 7,4 mmoles) a RT, produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 15 h, se añadió H_{2}O (50 mL) y el precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O, MeOH y se añadió EtOAc y se secó a vacío para producir un sólido de color blanco. Pf: 289-293ºC. MS m/z: 344 (M+1); 342 (M-1). Anál. Calcd. para C_{17}H_{11}F_{2}N_{3}OS\cdot0,10 H_{2}O: C, 59,15; H, 3,27; N, 12,08. Encontrado: C, 59,09; H, 3,21; N, 12,17.
Ejemplo 40
66
6-(2,4-Dimetilfenoxi)-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 5-(2,4-dimetilfenoxi)-2-nitrobenceno carbonitrilo. A una suspensión de 2,4-dimetilfenol (Aldrich) (3,6 mL, 29,8 mmoles) y NaH al 95% (717 mg, 29,8 mmoles) en 30 mL de DMF se le añadió 5-fluoro-2-nitrobenzonitrilo (Combi-Blocks) (4,45 g, 26,8 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 4 h, después se vertió en 120 mL de H_{2}O. El producto precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y se secó a vacío para producir un sólido amorfo de color amarillo que se utilizó sin purificación adicional. MS m/z: 286 (M+1). Calcd. para C_{15}H_{12}N_{2}O_{3}-268,08.
(b) Preparación de N-L[({[5-(2,4-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]metil}amino)tioxometil]-benzamida. A una solución refrigerada (0ºC) de BH_{3}\cdotTHF 1 M (Fluka) (100 mL, 100 mmoles) se le añadió 5-(2,4-dimetilfenoxi)-2-nitrobencenocarbonitrilo (Etapa a) (4,03 g, 15,0 mmoles) en porciones. Después de la adición completa, la reacción se templó a RT. Al cabo de 18 h el disolvente se concentró hasta la mitad de su volumen original. La solución concentrada se añadió cuidadosamente a HCl al 10% (100 mL) y se calentó a reflujo durante 2 h. La solución se enfrió a RT y las sustancias volátiles se eliminaron a vacío. La solución acuosa se alcalinizó con NaOH 5 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en 100 mL CHCl_{3} y a la suspensión se le añadió isotiocianato de benzoilo (2,0 mL, 15 mmoles). Después de calentar a 61ºC durante 2 h la reacción se enfrió a RT y se purificó mediante cromatografía instantánea con hexanos:EtOAc (9:1, 17:3, 3:1, 0:1) como eluyente. MS m/z: 436 (M+1); 434 (M-1). Calcd. para C_{23}H_{21}N_{3}O_{4}S-435,13.
(c) Preparación de {[5-(2,4-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-metil}(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amina. A una solución de N-[({[5-(2,4-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]metil}amino)tioxometil]benzamida (Etapa b) (956 mg, 2,2 mmoles) en MeOH acuoso al 70% (50 mL) se le añadió K_{2}CO_{3} (367 mg, 2,7 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo. Al cabo de 3 h, la reacción se enfrió a 40ºC y se añadió hidrobromuro de 2-bromo-1-(4-piridil)etan-1-ona (624 mg, 2,2 mmoles). Al cabo de 1,5 h, la mezcla de reacción se enfrió a RT, se concentraron a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea con hexanos:EtOAc (9:1, 3:1, 1:1) como eluyente para proporcionar un espuma de color naranja. MS m/z: 433 (M+1); 431 (M-1). Calcd. para C_{23}H_{20}N_{4}O_{3}S-432,13.
(d) Preparación de 6-(2,4-dimetilfenoxi)-3-(4-(4-piridil)-(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una suspensión de {[5-(2,4-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-metil}(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amina (Etapa c) (125 mg, 0,3 mmoles) en EtOH acuoso al 80% (6 mL) se le añadió NH_{4}Cl (20 mg, 0,4 mmoles) seguido de polvo de hierro (82 mg, 1,5 mmoles) y la reacción se calentó a 78ºC. Al cabo de 2 h, la reacción se enfrió a RT, se filtró a través de un lecho de Celite® y la solución se concentró a vacío. Se formó el azeotropo del residuo dos veces con benceno y se disolvió en 5 mL de DMF. A esta solución se le añadió CDI (138 mg, 0,9 mmoles) seguido de NaH al 95% (27 mg, 1,1 mmoles) a RT, produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 16 h, se añadió H_{2}O (10 mL) y el precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y MeOH y se secó a vacío para producir un polvo de color amarillo pálido. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía instantánea con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (39:1) como eluyente para proporcionar un sólido de color blanco. Pf: 254-258ºC. MS m/z: 429 (M+1); 427 (M-1). Calcd. para C_{24}H_{20}N_{4}O_{2}S- Masa Exacta: 428,13.
Ejemplo 41
67
3-[4-(2,4-Dimetoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de [4-(2,4-dimetoxifenil)(1,3-tiazol-2-il)][(2-nitrofenil)metil]amina. A una suspensión de amino{[(2-nitrofenil)metil]amino}metano-1-tiona (Ejemplo 16a) (539 mg, 2,6 mmoles) en MeOH acuoso al 50% (50 mL) se le añadió 2-bromo-2",4"-dimetoxi-acetofenona (Aldrich)(554 mg, 2,1 mmoles) y la reacción se calentó a 40ºC. Al cabo de 2 h, la reacción se enfrió a RT y se purificó mediante cromatografía instantánea con hexanos:EtOAc:CH_{2}Cl_{2}:
MeOH (3:1:0:0, 0:0:19:1) como eluyente para proporcionar una espuma de color amarillo. MS m/z: 372 (M+1); 370 (M-1). Calcd. para C_{18}H_{17}N_{3}O_{4}S-371,09.
(b) Preparación de 3-[4-(2,4-dimetoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una solución de [4-(2,4-dimetoxifenil)(1,3-tiazol-2-il)][(2-nitrofenil)-metil]amina (Etapa a) (484 mg, 1,3 mmoles) y NH_{4}Cl (71 mg, 1,3 mmoles) en EtOH acuoso al 70% (20 mL) se le añadió polvo de hierro (348 mg, 6,2 mmoles) y la reacción se calentó a 78ºC. Al cabo de 1,5 h, la reacción se enfrió a RT, se filtró a través de un lecho de Celite® y la solución se concentró a vacío. Se formó el azeotropo del residuo dos veces con benceno y se disolvió en 15 mL de DMF. A esta solución se le añadió CDI (520 mg, 3,2 mmoles) seguido de NaH al 95% (96 mg, 4,0 mmoles) a RT, produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 15 h, H_{2}O (30 mL) se le añadió y el precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y MeOH y se secó a vacío para producir un sólido de color blanco. Pf: 283-288ºC. MS m/z: 368 (M+1); 366 (M-1). Anál. Calcd. para C_{19}H_{17}N_{3}O_{3}S\cdot0,1 MeOH: C, 61,90; H, 4,73; N, 11,34. Encontrado: C, 61,87; H, 4,76; N, 11,33.
Ejemplo 42
68
3-[4-(2-Hidroxi-4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
A una suspensión de NaH al 95% (43 mg, 1,8 mmoles) en DMF se le añadió etanotiol (Aldrich) (0,12 mL, 1,6 mmoles) dando como resultado una solución homogénea de color amarillo. Al cabo de 5 min, se añadió 3-[4-(2,4-dimetoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona (Ejemplo 41) (112 mg, 0,3 mmoles) y la solución se calentó a 150ºC. Al cabo de 2,5 h, la reacción se enfrió a RT, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (39:1, 19:1) como eluyente para producir un sólido amorfo de color blanquecino. MS m/z: 354 (M+1); 352 (M-1). Anál. Calcd. para C_{18}H_{15}N_{3}O_{3}S: C, 61,18; H, 4,28; N, 11,89. Encontrado: C, 60,96; H, 4,43; N, 11,87.
Ejemplo 43
69
5-Cloro-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de (2-cloro-6-nitrofenil)metilamina. A una solución refrigerada (0ºC) solución de BH_{3}-THF 1 M (Fluka) (100 mL, 100 mmoles) se le añadió 5-cloro-2-nitrobenzonitrilo (3,69 g, 20 mmoles) en tres porciones. Después de la adición completa, la reacción se templó a RT. Al cabo de 15 h, el disolvente se concentró hasta la mitad de su volumen original. La solución concentrada se añadió cuidadosamente a HCl al 10% (100 mL) y se calentó a reflujo. Al cabo de 2,5 h, la solución se enfrió a RT y las sustancias volátiles se eliminaron a vacío. La solución acuosa se alcalinizó con NaOH 1 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para proporcionar un aceite de color rojo. MS m/z: 187 (M+1). Calcd. para C_{7}H_{7}ClN_{2}O_{2}-186,02.
(b) Preparación de N-({[(2-cloro-6-nitrofenil)metil]-amino}tioxometil)benzamida. A una solución de (2-cloro-6-nitrofenil)metilamina (Etapa a) (3,19 g, 17 mmoles) en 100 mL de CHCl_{3} se le añadió isotiocianato de benzoilo (2,3 mL, 17 mmoles) y la reacción se calentó a 61ºC. Al cabo de 2,5 h, la reacción se enfrió a RT y se purificó mediante cromatografía instantánea con hexanos:EtOAc (9:1, 4:1, 13:7, 1:1) como eluyente para producir un sólido amorfo de color blanquecino. MS m/z: 348 (M-1). Calcd. para C_{15}H_{12}ClN_{3}O_{3}S-349,03.
(c) Preparación de [(2-cloro-6-nitrofenil)metil](4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amina. A una solución de N-({[(2-cloro-6-nitrofenil)metil]amino}tioxometil)benzamida (Etapa b) (1,22 g, 3,5 mmoles) en MeOH acuoso al 70% (50 mL) se le añadió K_{2}CO_{3} (567 mg, 4,1 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo. Al cabo de 1,5 h, la reacción se enfrió (40ºC) y se añadió hidrobromuro de 2-bromo-1-(4-piridil)etan-1-ona (992,4 mg, 3,5 mmoles). Al cabo de 1,5 h, la mezcla de reacción se enfrió a RT y se purificó mediante cromatografía instantánea con hexanos:EtOAc:CH_{2}Cl_{2}:MeOH (9:1:0:0, 3:1:0:0, 1:1:0:0, 0:0:49:1) como eluyente para proporcionar un sólido amorfo de color blanquecino. MS m/z: 347 (M+1); 345 (M-1). Calcd. para C_{15}H_{11}ClN_{4}O_{2}S-346,03.
(d) Preparación de 5-cloro-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una solución de [(2-cloro-6-nitrofenil)metil](4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amina (Etapa c) (89 mg, 0,3 mmoles) y NH_{4}Cl (26 mg, 0,5 mmoles) en EtOH acuoso al 83% (6 mL) se le añadió polvo de hierro (95 mg, 1,7 mmoles) y la reacción se calentó a 78ºC. Al cabo de 2 h, la reacción se enfrió a RT, se filtró a través de un lecho de Celite® y la solución se concentró a vacío. Se formó el azeotropo del residuo dos veces con benceno y se disolvió en 5 mL de DMF. A esta solución se le añadió CDI (137 mg, 0,8 mmoles) seguido de NaH al 95% (22 mg, 0,9 mmoles) a RT, produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 16 h, se añadió H_{2}O (30 mL) y el precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y MeOH y se secó a vacío. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (39:1) como eluyente para proporcionar un sólido de color blanquecino. Pf: >300ºC. MS m/z: 342 (M+1). MALDI-FTMS Masa Exacta Calcd. para C_{16}H_{11}ClN_{4}OS: 343,0415. Encontrada: 343,0413.
Ejemplo 44
70
3-[4-(3,4-Diclorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de [4-(3,4-diclorofenil)(1,3-tiazol-2-il)][(2-nitrofenil)metil]amina. A una suspensión de amino
{[(2-nitrofenil)metil]amino}metano-1-tiona (Ejemplo 16a) (515 mg, 2,4 mmoles) en MeOH acuoso al 50% (30 mL) se le añadió bromuro de 3,4-diclorofenacilo (Maybridge) (660 mg, 2,5 mmoles) y la reacción se calentó a 45ºC. Al cabo de 2 h, la reacción se enfrió a RT y se purificó mediante cromatografía instantánea con hexanos:EtOAc (3:1) como eluyente para proporcionar una espuma de color naranja. MS m/z: 382, 380 (M+1); 380, 378 (M-1). Calcd. para C_{16}H_{11}Cl_{2}N_{3}O_{2}S-378,99.
(b) Preparación de 3-[4-(3,4-diclorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una solución de [4-(3,4-diclorofenil)(1,3-tiazol-2-il)][(2-nitrofenil)-metil]-amina (Etapa a) (668 mg, 1,8 mmoles) y NH_{4}Cl (95 mg, 1,8 mmoles) en EtOH acuoso al 70% (20 mL) se le añadió polvo de hierro (443 mg, 7,9 mmoles) y la reacción se calentó a 78ºC. Al cabo de 1,5 h, la reacción se filtró a través de un lecho de Celite® mientras estuvo caliente y la solución se concentró a vacío. Se formó el azeotropo del residuo dos veces con benceno y se disolvió en 20 mL de DMF. A esta solución se le añadió CDI (745 mg, 4,6 mmoles) seguido de NaH al 95% (136 mg, 5,7 mmoles) a RT, produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 15 h, H_{2}O (40 mL) se le añadió y el precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y MeOH y se secó a vacío para producir un sólido de color blanquecino. Pf: 295-299ºC. MS m/z: 374 (M-1). Anál. Calcd. para C_{17}H_{11}Cl_{2}N_{3}OS: C, 54,26; H, 2,95; N, 11,17; Cl, 18,84. Encontrado: C, 54,14; H, 2,94; N, 11,05; Cl, 19,01.
Ejemplo 45
71
5-Fluoro-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de [(2-amino-6-fluorofenil)metil](4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amina. Un matraz cargado con 2-amino-6-fluorobencilamina (Lancaster) (1,05 g, 7,5 mmoles) y 2-cloro-4-(4-piridil)-1,3-tiazol (384 mg, 1,9 mmoles) se calentó a 80ºC durante 16 h. La temperatura se incrementó a 100ºC durante 5 h adicionales, después se enfrió a RT y se purificó mediante cromatografía instantánea con Hexanos:EtOAc (3:1, 1:1) como eluyente para proporcionar un sólido de color amarillo pálido. MS m/z: 301 (M+1); 299 (M-1). Calcd. para C_{15}H_{13}FN_{4}S-300,08.
(b) Preparación de 5-fluoro-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una solución de [(2-amino-6-fluorofenil)metil](4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amina (Etapa a) (240 mg, 0,8 mmoles) en 8,0 mL de DMF se le añadió CDI (259 mg, 1,6 mmoles) seguido de NaH al 95% (45 mg, 1,9 mmoles) a RT, produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 15 h, el precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O, MeOH, y CH_{2}Cl_{2}, y se secó a vacío para producir un sólido de color blanco. Pf: >300ºC. MS m/z: 327 (M+1); 325 (M-1). Anál. Calcd. para C_{16}H_{11}FN_{4}OS: C, 58,88; H, 3,40; N, 17,17. Encontrado: C, 58,62; H, 3,41; N, 17,06.
Ejemplo 46
72
3-(3-(4-Piridil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 5-cloro-3-(4-piridil)-1,2,4-tiadiazol. A una suspensión refrigerada (10-15ºC) de 3-(4-piridil)-1,2,4-tiadiazol-5-ilamina (EP 0641797 A1, 1995) (765 mg, 4,3 mmoles) en 13 mL de AcOH glacial y HCl conc. (3 mL) se le añadieron virutas de cobre (Aldrich) (81 mg). A esta suspensión se le añadió una solución de NaNO_{2} (312 mg, 4,5 mmoles) en H_{2}O (1 mL) gota a gota a lo largo de un período de 0,5 h. Al cabo de 4 h, se añadió una solución de NaNO_{2} (312 mg, 4,5 mmoles) en H_{2}O (1 mL) mientras se mantenía una temperatura de <15ºC. Al cabo de 1 h, la reacción se vertió en H_{2}O (40 mL) y se extrajo con CHCl_{3}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío para producir un polvo de color blanco. MS m/z: 198 (M+1). Calcd. para C_{7}H_{4}ClN_{3}S-196,98.
(b) Preparación de 3-(3-(4-piridil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una solución de 5-cloro-3-(4-piridil)-1,2,4-tiadiazol (Etapa a) (202 mg, 1,0 mmoles) en 10 mL de THF se le añadieron 2-amino-bencilamina (Aldrich) (122 mg, 1,0 mmoles) a RT. Al cabo de 2 h, la reacción se calentó a 60ºC. Al cabo de 15 h, la reacción se enfrió a RT y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en 10 mL de DMF y a esta solución se le añadió CDI (Aldrich) (352 mg, 2,2 mmoles) seguido de NaH al 95% (58 mg, 2,4 mmoles) a RT. Al cabo de 18 h, se añadió H_{2}O (20 mL) y el precipitado de color blanco se lavó consecutivamente con H_{2}O, MeOH y CH_{2}Cl_{2}. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (39:1, 19:1) como eluyente para producir un sólido de color blanco. Pf: >290ºC. MS m/z: 310 (M+1); 308 (M-1). MALDI-FTMS Calcd. para C_{15}H_{11}N_{5}OS: 310,0757. Encontrada: 310,0744.
Ejemplo 47
73
3-(5-(4-Piridil)-2-tienil)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de metilo 5-(4-piridil)tiofeno-2-carboxilato de. A una solución de 5-bromotiofeno-2-carboxilato de metilo (4,02 g, 18 mmoles) y ácido 4-piridinborónico (Frontier) (2,0 g, 16 mmoles) en 150 mL de DME se le añadió PdCl_{2}dppf\cdotCH_{2}Cl_{2} (Strem) (1,27 g, 1,7 mmoles) seguido de 12 mL de una solución 2 M de Na_{2}CO_{3}. La reacción se calentó a reflujo durante 16 h y se enfrió a RT. El disolvente se eliminó a vacío, se repartió entre EtOAc/H_{2}O y se filtró. La capa orgánica se extrajo con HCl 1 N (3 X 50 mL) y las capas ácidas combinadas se neutralizaron con NaOH 1 N. El precipitado resultante se extrajo con EtOAc (3 X 50 mL), se secó a vacío, y se concentró para producir un polvo de color verde pálido. MS m/z: 220 (M+1). Calcd. para C_{11}H_{9}NO_{2}S-219,04.
(b) Preparación de ácido 5-(4-piridil)tiofeno-2-carboxílico. A una solución de 5-(4-piridil)tiofeno-2-carboxilato de metilo (Etapa a) (2,44 g, 11,1 mmoles) en 130 mL EtOH se le añadió NaOH 1 N (30 mL) a RT. Al cabo de 2 h el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en 100 mL H_{2}O y se aciduló con HCl 1 N a pH 5. El precipitado de color blanco resultante se filtró, se lavó con H_{2}O y se secó a vacío para producir un polvo blanquecino. MS m/z: 206 (M+1); 204 (M-1). Calcd. para C_{10}H_{7}NO_{2}S-205,02.
(c) Preparación de prop-2-eniloxi-N-(5-(4-piridil)(2-tienil))carboxamida. A una suspensión de ácido 5-(4-piridil)tiofeno-2-carboxílico (Etapa b) (1,21 g, 6,0 mmoles) en 50 mL tolueno se le añadió Et_{3}N (1,0 mL, 7,2 mmoles) a RT. Al cabo de 1 h, se añadió DPPA (Aldrich) (2,1 mL, 9,7 mmoles). Al cabo de una hora adicional la reacción se calentó a 80ºC. Al cabo de 1 h, se añadió alcohol alílico (4,0 mL, 62 mmoles) y la reacción se enfrió a 70ºC. Al cabo de 15 h a esta temperatura, la reacción se enfrió a RT, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea con Hexanos:EtOAc:CH_{2}Cl_{2}:MeOH (3:1:0:0, 1:1:0:0, 0:0:99:1) como eluyente para producir un sólido amorfo de color amarillo claro. MS m/z: 261 (M+1); 259 (M-1). Calcd. para C_{13}H_{12}N_{2}O_{2}S-260,06.
(d) Preparación de N-[(2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(5-(4-piridil)(2-tienil))carboxamida. A una suspensión a RT de NaH al 95% (101 mg, 4,2 mmoles) en DMF (20 mL) se le añadió gota a gota una solución de prop-2-eniloxi-N-(5-(4-piridil)(2-tienil))-carboxamida (Etapa c) (882 mg, 3,4 mmoles) en DMF (15 mL). Al cabo de 1 h, se añadió una solución de bromuro de 2-nitrobencilo (Aldrich) (814 mg, 3,8 mmoles) en DMF (10 mL). Al cabo de 16,5 h, la reacción se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea con Hexanos:EtOAc:CH_{2}Cl_{2}:MeOH (3:1:0:0, 1:1:0:0, 0:0:19:1) como eluyente para producir un sólido amorfo de color amarillo pálido. MS m/z: 396 (M+1); 394 (M-1). Calcd. para C_{20}H_{17}N_{3}O_{4}S-395,09.
(e) Preparación de [(2-nitrofenil)metil](5-(4-piridil)(2-tienil))amina. A una solución de N-[(2-nitrofenil)-metil]prop-2-eniloxi-N-(5-(4-piridil)(2-tienil)) carboxamida (776 mg, 2,0 mmoles) y morfolina (Aldrich)(1,8 mL, 21 mmoles) en THF (20 mL) se le añadió Pd(Ph_{3}P)_{4} (Strem) (128 mg, 0,1 mmoles) a RT. Al cabo de 16,5 h, la reacción se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea con Hexanos:EtOAc (3:1, 1:1, 1:4) como eluyente para producir una espuma de color rojo. MS m/z: 312 (M+1); 310 (M-1). Calcd. para C_{16}H_{13}N_{3}O_{2}S-311,07.
(f) Preparación de 3-(5-(4-piridil)-2-tienil)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una solución de [(2-nitrofenil)-me-
til](5-(4-piridil)(2-tienil))amina (Etapa e) (535 mg, 1,7 mmoles) y NH_{4}Cl (95 mg, 1,8 mmoles) en EtOH acuoso al 70% (20 mL) se le añadió polvo de hierro (482 mg, 8,6 mmoles) y la reacción se calentó a 78ºC. Al cabo de 1 h, la reacción se filtró a través de un lecho de Celite®, se lavó con EtOH caliente y la solución se concentró a vacío. Se formó el azeotropo del residuo dos veces con benceno y se disolvió en DMF (20 mL). A esta solución se le añadió (Aldrich) (754 mg, 4,6 mmoles) seguido de NaH al 95% (132 mg, 5,5 mmoles) a RT, produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 16 h, se añadió H_{2}O (40 mL) y el precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y MeOH y se secó a vacío para producir un sólido de color blanquecino. Pf: 301-305ºC. MS m/z: 308 (M+1); 306 (M-1). Anál. Calcd. para C_{17}H_{13}N_{3}OS\cdot0,1 H_{2}O: C, 66,04; H, 4,30; N, 13,59. Encontrado: C, 66,21; H, 4,50; N, 13,55.
Ejemplo 48 
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74
3-[4-(4-Metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de [(2-aminofenil)metil][4-(4-metoxifenil)(1,3-tiazol-2-il)]amina. A una suspensión calentada (50ºC) de 2-bromo-4'-metoxiacetofenona (Aldrich) (2,36 g, 10,3 mmoles) y KSCN (1,27 g, 13,1 mmoles) en EtOH (25 mL) se le añadió 2-aminobencilamina (Aldrich) (1,23 g, 10,0 mmoles). Al cabo de 18 h, la reacción se enfrió a RT y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2} y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se purificaron mediante cromatografía en columna para producir un aceite de color amarillo. MS m/z: 312 (M+1); 310 (M-1). Calcd. para C_{17}H_{17}N_{3}OS-311,11.
(b) Preparación de 3-[4-(4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una solución de [(2-aminofenil)metil][4-(4-metoxifenil)(1,3-tiazol-2-il)]amina (1,36 g, 4,4 mmoles) en THF (40 mL) se le añadió CDI (Aldrich) (1,42 g, 8,8 mmoles) seguido de NaH al 60% (402 mg, 10,0 mmoles) a RT, produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 6 h, se añadió NH_{4}Cl saturado y se filtró un precipitado, se lavó con H_{2}O y hexanos y se secó a vacío para producir un sólido de color blanquecino. Pf: 275-278ºC. MS m/z: 338 (M+1), Calcd. para C_{18}H_{15}N_{3}O_{2}S-337,09.
Ejemplo 49 
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75
3-[4-(4-Hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
A una suspensión de NaH al 60% (212 mg, 5,3 mmoles) en DMF (10 mL) se le añadió etanotiol (Aldrich) (0,38 mL, 5,1 mmoles) gota a gota produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 5 min, se añadió 3-[4-(4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona (Ejemplo 48) (297 mg, 0,9 mmoles) y la reacción se calentó a 150ºC. Al cabo de 4 h, la reacción se enfrió a RT y el disolvente se eliminó a vacío hasta la mitad de su volumen original. Se añadió NH_{4}Cl saturado produciendo un precipitado que se filtró, se lavó con H_{2}O y se secó a vacío. La sustancia bruta se purificó mediante HPLC en fase reversa para producir un sólido amorfo de color tostado. Pf: 288-291ºC. Anál. Calcd. para C_{17}H_{13}N_{3}O_{2}S: C, 63,14; H, 4,05; N, 12,99. Encontrado: C, 62,84; H, 3,97; N, 12,95.
Ejemplo 50
76
6,7-Dimetoxi-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de [(2-amino-4,5-dimetoxifenil)metil](3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))amina. Una solución de 5-cloro-3-(4-piridil)-1,2,4-tiadiazol (Ejemplo 46a) (207 mg, 1,05 mmoles) y 2-(aminometil)-4,5-dimetoxifenilamina (223 mg, 1,22 mmoles) en THF (10 mL) se calentó a 60ºC durante 22 h. La reacción se enfrió a RT, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea con EtOAc:Hexanos:NH_{3} 2 M en MeOH:CH_{2}Cl_{2} (1:4:0:0, 1:1:0:0, 0:0:1:19, 0:0:1:9) como eluyente para proporcionar un sólido amorfo de color blanquecino. MS m/z: 344 (M+1); 342 (M-1). Calcd. para C_{16}H_{17}N_{5}O_{2}S-343,11.
(b) Preparación de 6,7-dimetoxi-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una solución a RT de [(2-amino-4,5-dimetoxifenil)metil](3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))amina (Etapa a) (165 mg, 0,5 mmoles) y CDI (Aldrich) (155 mg, 1,0 mmoles) en DMF (5 mL) se le añadió NaH al 60% (40 mg, 7,5 mmoles) produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 18 h, se añadió a la mezcla NH_{4}Cl saturado. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua y hexanos, y se secaron a vacío. La sustancia bruta se purificó mediante HPLC en fase reversa para producir un sólido de color amarillo. MS m/z: 370 (M+1); 368 (M-1). Calcd. para C_{17}H_{15}N_{5}O_{3}S-369,09.
Ejemplo 51
77
5-(2-Morfolin-4-iletoxi)-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 2-(2-morfolin-4-iletoxi)-6-nitrobenceno-carbonitrilo. A una suspensión NaH al 60% (214 mg, 5,4 mmoles) en THF (40 mL) se le añadió N-(2-hidroxietil)morfolina (Acros) (0,65 mL, 5,4 mmoles) produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 30 min, a esta solución se le añadió una solución refrigerada (0ºC) de 2,6-dinitrobenceno-carbonitrilo (J. Med. Chem. 1990, 434) (790 mg, 4,1 mmoles) en THF (30 mL). La reacción se templó a RT. Al cabo de 2 h, el disolvente de reacción se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea con NH_{3} 2 M en MeOH:CH_{2}Cl_{2} (0:1, 1:39) como eluyente para proporcionar un sólido amorfo de color tostado. MS m/z: 278 (M+1). Calcd. para C_{13}H_{15}N_{3}O_{4}-277,11.
(b) Preparación de {[2-amino-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-fenil]metil}(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))amina. A una solución refrigerada (-10ºC) de 2-(2-morfolin-4-iletoxi)-6-nitrobenceno-carbonitrilo (Etapa a) (9,37 mg, 3,4 mmoles) en THF (10 mL) se le añadió BH_{3}\cdotTHF 1 M (Fluka) (18 mL, 18,0 mmoles). La reacción se templó a RT. Al cabo de 15 h, el disolvente se concentró hasta la mitad de su volumen original. La solución concentrada se añadió cuidadosamente a HCl al 10% (40 mL) y se calentó a 55ºC durante 2 h. La solución se enfrió a RT y se lavó con EtOAc. La solución acuosa se alcalinizó con NaOH 5 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y CHCl_{3}. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para producir una goma de color pardo. MS m/z: 282 (M+1). A una solución de [2-(2-morfolin-4-iletoxi)-6-nitrofenil]metilamina (662 mg, 2,4 mmoles) y NH_{4}Cl (130 mg, 2,4 mmoles) en EtOH:H_{2}O 5:1 se le añadió polvo de hierro (606 mg, 11 mol). La reacción se calentó a 60ºC. Al cabo de 1 h, se añadieron AcOH (0,5 mL) y cuatro gotas de HCl 1 N. Al cabo de 2 h adicionales, la reacción se enfrió a RT y se filtró a través de un lecho de Celite®. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se templó a 60ºC in MeOH en presencia de carbón. El carbón se filtró, el disolvente se eliminó a vacío y la sustancia bruta se secó. A una solución de 2-(aminometil)-3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenilamina (2,4 mmoles) se le añadió 5-cloro-3-(4-piridil)-1,2,4-tiadiazol (Ejemplo 46a) (407 mg, 2,1 mmoles) en THF (20 mL) y la reacción se calentó a 60ºC durante 20 h. La reacción se enfrió a RT, el disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea con NH_{3} 2 M en MeOH:CH_{2}Cl_{2} (0:1, 1:9) como eluyente para proporcionar cristales de color amarillo pálido. MS m/z: 413 (M+1); 411 (M-1). Calcd. para C_{13}H_{15}N_{3}O_{4}-277,11.
(c) Preparación de 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una solución de {[2-amino-6-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil}(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))amina (Etapa b) (190 mg, 0,5 mmoles) y CDI (Aldrich) (150 mg, 0,9 mmoles) en DMF (5 mL) se le añadió NaH al 60% (40 mg, 1,0 mmoles) produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 17 h, se añadió NH_{4}Cl saturado y los sólidos se filtraron, se lavaron sucesivamente con NH_{4}Cl saturado, hexanos, agua y MeOH y se secaron a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC en fase reversa para producir un sólido de color blanquecino. Pf: 259-260ºC. MS m/z: 439 (M+1); 437 (M-1). Anál. Calcd. para C_{21}H_{22}N_{6}O_{3}S \cdot 2,5 CF_{3}CO_{2}H \cdot 1 H_{2}O: C, 42,11; H, 3,60; N, 11,34; F, 19,22. Encontrado: C, 41,74; H, 3,52; N, 11,75; F, 19,56.
Ejemplo 52
78
3-(3-(4-Piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-7-(trifluorometil)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de [2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-metilamina. A una solución refrigerada (0ºC) de BH_{3}\cdotTHF 1 M (Fluka) (40 mL, 40 mmoles) se le añadió 2-nitro-4-(trifluorometil)benceno-carbonitrilo (Lancaster) (1,69 g, 8 mmoles). La reacción se templó a RT. Al cabo de 18 h, el disolvente se concentró hasta la mitad de su volumen original. La solución concentrada se añadió cuidadosamente a HCl al 10% (80 mL) y se calentó a 55ºC durante 3 h. La solución se enfrió a RT y se lavó con EtOAc. La solución acuosa se alcalinizó con NaOH 5 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para producir un líquido de color amarillo. MS m/z: 221 (M+1). Calcd. para C_{8}H_{7}F_{3}N_{2}O_{2}-220,05.
(b) Preparación de 3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-7-(trifluorometil)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una solución de [2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-metilamina (Etapa a) (1,5 g, 6,9 mmoles) y NH_{4}Cl (364 mg, 6,8 mmoles) en EtOH acuoso al 70% (70 mL) se le añadió polvo de hierro (2,0 g, 35 mmoles), y la reacción se calentó a 74ºC. Al cabo de 3 h, la reacción se filtró a través de un lecho de Celite® mientras estuvo caliente. El disolvente se eliminó a vacío y se formó el azeotropo del residuo con benceno. La sustancia bruta se disolvió en THF (30 mL) y se añadió 5-cloro-3-(4-piridil)-1,2,4-tiadiazol (Ejemplo 46a) (445 mg, 2,2 mmoles). La reacción se calentó a 60ºC durante 22 h, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea con NH_{3} 2 M en MeOH:CH_{2}Cl_{2} (0:1, 1:39, 1:49) como eluyente. MS m/z: 369 (M+1); 367 (M-1). A una solución de {[2-amino-4-(trifluorometil)fenil]metil}(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))amina (2,2 mmoles) y CDI (Aldrich) (533 mg, 3,3 mmoles) en DMF (10 mL) se le añadió NaH al 60% (138 mg, 3,5 mmoles) produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 17 h, se añadió NH_{4}Cl saturado y los sólidos se filtraron, se lavaron sucesivamente con NH_{4}Cl saturado, hexanos, agua y MeOH y se secaron a vacío para proporcionar un sólido de color púrpura pálido. Pf: >300ºC. MS m/z: 378 (M+1); 376 (M-1). Calcd. para C_{16}H_{10}F_{3}N_{5}OS-377,06.
Ejemplo 53
79
5-Morfolin-4-il-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de (2-morfolin-4-il-6-nitrofenil)-metilamina. A una solución refrigerada (0ºC) de BH_{3}\cdotTHF 1 M (Fluka) (13 mL, 13,0 mmoles) se le añadió 6-nitro-2-morfolin-4-ilbencenocarbonitrilo (preparado mediante el método descrito en el Ejemplo 51a) (610 mg, 2,6 mmoles). La reacción se templó a RT. Al cabo de 18 h, el disolvente se concentró hasta la mitad de su volumen original. La solución concentrada se añadió cuidadosamente a HCl al 10% (20 mL) y se calentó a 55ºC durante 2 h. La solución se enfrió a RT y se lavó con EtOAc. La solución acuosa se alcalinizó con NaOH 5 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para producir un aceite de color naranja-amarillo. MS m/z: 238 (M+1). Calcd. para C_{11}H_{15}N_{3}O_{3}-237,11.
(b) Preparación de 5-morfolin-4-il-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una solución de (2-morfolin-4-il-6-nitrofenil)metilamina (Etapa a) (487 mg, 2,1 mmoles) y NH_{4}Cl (146 mg, 2,7 mmoles) en EtOH acuoso al 70% se le añadió polvo de hierro (608 mg, 11 mol), y se calentó a 74ºC. Al cabo de 2 h, la reacción se filtró a través de un lecho de Celite® mientras estuvo caliente. El disolvente se eliminó a vacío y se formó el azeotropo del residuo con benceno. La amina bruta se disolvió en 30 mL de THF y se añadió 5-cloro-3-(4-piridil)-1,2,4-tiadiazol (Ejemplo 46a) (412 mg, 2,1 mmoles). La reacción se calentó a 60ºC durante 23 h y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en THF y a esta solución se le añadió CDI (Aldrich) (518 mg, 3,2 mmoles) seguido de NaH al 60% (134 mg, 3,3 mmoles) produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 17 h, se añadió NH_{4}Cl saturado y los sólidos se filtraron, se lavaron sucesivamente con NH_{4}Cl saturado, hexanos, H_{2}O, y MeOH y se secaron a vacío para proporcionar un sólido de color blanco. Pf: >300ºC. MS m/z: 395 (M+1); 393 (M-1). Anál. Calcd. para C_{19}H_{18}N_{6}O_{2}S: C, 57,85; H, 4,60; N, 21,31. Encontrado: C, 57,68; H, 4,72; N, 21,24.
Ejemplo 54
80
6-[((2S)-1-Metilpirrolidin-2-il)metoxil-3-(3-(4-piridil)-(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 5-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-2-nitrobencenocarbonitrilo. A una suspensión de NaH al 60% (956 mg, 24 mmoles) en THF (100 mL) se le añadió (S)-(-)-1-metil-2-pirolidinometanol (Aldrich) (2,8 mL, 24 mmoles) produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 30 min, se añadió 5-fluoro-2-nitrobenzonitrilo (Combi Blocks) (3,3 g, 20 mmoles). Al cabo de 3 h la reacción disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para producir un aceite de color rojo. MS m/z: 262 (M+1). Calcd. para C_{13}H_{15}N_{3}O_{3}-261,11.
(b) Preparación de {5-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxil-2-nitrofenil}metilamina. A una solución refrigerada (0ºC) solución de BH_{3}\cdotTHF 1 M (Fluka) (100 mL, 100 mmoles) se le añadió 5-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-2-nitrobencenocarbonitrilo (Etapa a) (5,1 g, 20 mmoles). La reacción se templó a RT. Al cabo de 16 h, el disolvente se concentró hasta la mitad de su volumen original. La solución concentrada se añadió cuidadosamente a HCl al 10% (100 mL) y se calentó a 50ºC durante 2 h. La solución se enfrió a RT y se lavó con Et_{2}O y se añadió EtOAc. La solución acuosa se alcalinizó con NaOH 5 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para producir un aceite de color rojo naranja. MS m/z: 266 (M+1). Calcd. para C_{13}H_{19}N_{3}O_{3}-265,14.
(c) Preparación de ((5-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-2-aminofenil)metil)(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))amina. Una solución de {5-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-2-nitrofenil}metilamina (Etapa b) (1,13 g, 4,2 mmoles) y Pd/C al 10% (290 mg) en MeOH (50 mL) se equipó con un balón cargado con H_{2} y la reacción se agitó a RT. Al cabo de 6 h, la reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y el disolvente se eliminó a vacío. MS m/z: 498 (M+1); 496 (M-1). Una solución de la 4-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-2-(aminometil)fenilamina (851 mg, 3,6 mmoles) y 5-cloro-3-(4-piridil)-1,2,4-tiadiazol (Ejemplo 46a) (638 mg, 3,2 mmoles) en 1,4-dioxanos (32 mL) se calentó a 70ºC. Al cabo de 18 h, la reacción se enfrió a RT, se diluyó con MeOH y se purificó mediante cromatografía instantánea con NH_{3} 2 M en MeOH:CH_{2}Cl_{2}:CHCl_{3} (0:1:0, 1:49:0, 1:19:0, 1:13:0, 1:0:9) como eluyente para proporcionar una espuma de color naranja. MS m/z: 397 (M+1); 395 (M-1). Calcd. para C_{20}H_{24}N_{6}OS-396,17.
(d) Preparación de 6-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una solución de ({5-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi}-2-aminofenil}metil)(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))amina (Etapa c) (583 mg, 1,5 mol) en THF (20 mL) se le añadió CDI (Aldrich) (375 mg, 2,3 mmoles) seguido de NaH al 60% (87 mg, 2,2 mmoles) produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 15 h, se añadió H_{2}O y los sólidos se filtraron, se lavaron sucesivamente con H_{2}O y MeOH, y se secaron a vacío para proporcionar un sólido de color tostado. Pf: >275ºC. MS m/z: 423 (M+1). Anál. Calcd. para C_{21}H_{22}N_{6}O_{2}S: C, 59,70; H, 5,25; N, 19,89. Encontrado: C, 59,91; H, 5,32; N, 19,57.
Ejemplo 55 
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81 
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5-[((2S)-1-Metilpirrolidin-2-il)metoxi]-3-(3-(4-piridil)-(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 2-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-6-nitrobencenocarbonitrilo. A una suspensión refrigerada (0ºC) de NaH al 60% (360 mg, 9,0 mmoles) en THF (100 mL) se le añadió (S)-(-)-1-metil-2-pirolidinometanol (Aldrich) (1,1 mL, 9,2 mmoles) produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 30 min, esta solución se añadió a una solución refrigerada (0ºC) de 2,6-dinitrobencenocarbonitrilo (J. Med. Chem. 1990, 434) (1,3 g, 20 mmoles) en THF (50 mL). Al cabo de 2 h, el disolvente de reacción se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea con NH_{3} 2 M en MeOH:CH_{2}Cl_{2} (1:24) como eluyente para proporcionar un aceite de color naranja. MS m/z: 262 (M+1). Calcd. para C_{13}H_{15}N_{3}O_{3}-261,11.
(b) Preparación de {2-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-6-nitrofenil}metilamina. A una solución refrigerada (0ºC) de BH_{3}\cdotTHF 1 M (Fluka) (30 mL, 30 mmoles) se le añadió 2-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-6-nitrobencenocarbonitrilo (Etapa a) (1,0 g, 3,8 mmoles). La reacción se templó a RT. Al cabo de 15 h, el disolvente se concentró hasta la mitad de su volumen original. La solución concentrada se añadió cuidadosamente a HCl al 10% (30 mL) y se calentó a 60ºC durante 1 h. La solución se enfrió a RT y se lavó con EtOAc. La solución acuosa se alcalinizó con NaOH 5 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía instantánea con NH_{3} 2 M en MeOH:CH_{2}Cl_{2} (0:1, 1:33, 1:19, 1:9) como eluyente para proporcionar un aceite de color naranja. MS m/z: 266 (M+1). Calcd. para C_{13}H_{19}N_{3}O_{3}-265,14.
(c) Preparación de ({6-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-2-aminofenil}metil)(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))amina. Una solución de {2-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-6-nitrofenil}metilamina (Etapa b) (307 mg, 1,2 mmoles) y Pd/C al 10% (80 mg) en MeOH (10 mL) se equipó con un balón cargado con H_{2} y la reacción se agitó a RT. Al cabo de 16 h, la reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y el disolvente se eliminó a vacío para producir un aceite de color amarillo. Una solución de la 3-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-2-(aminometil)fenilamina (204 mg, 0,9 mmoles) y 5-cloro-3-(4-piridil)-1,2,4-tiadiazol (Ejemplo 46a) (176 mg, 0,9 mmoles) en 1,4-dioxanos (2 mL) se calentó a 70ºC. Al cabo de 18 h, la reacción se enfrió a RT, se diluyó con MeOH y se purificó mediante cromatografía instantánea con NH_{3} 2 M en MeOH:CH_{2}Cl_{2}:CHCl_{3} (0:1:0, 1:49:0, 1:19:0, 1:13:0, 1:0:9) como eluyente para proporcionar una espuma de color amarillo. MS m/z: 397 (M+1); 395 (M-1). Calcd. para C_{20}H_{24}N_{6}OS-396,17.
(d) Preparación de 5-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)-metoxi]-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una solución de ({6-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-2-aminofenil}metil)(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))amina (Etapa c) (122 mg, 0,3 mol) en THF (3 mL) se le añadió CDI (Aldrich) (76 mg, 0,5 mmoles) seguido de NaH al 60% (29 mg, 0,7 mmoles) produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 15 h, se añadió NH_{4}Cl saturado y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se lavó con MeOH y se secó a vacío. La sustancia bruta se purificó mediante HPLC en fase reversa para proporcionar un sólido de color blanco. Pf: >250ºC. MS m/z: 423 (M+1); 421 (M-1). Calcd. para C_{21}H_{22}N_{6}O_{2}S-422,15.
Ejemplo 56 
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82
7-Fluoro-6-piperidil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 4,5-difluoro-2-nitrobenzoato de metilo. Se calentó a reflujo ácido 4,5-difluoro-2-nitrobenzoico (8,55 g, 42,1 mmoles) en SOCl_{2} (50 mL). Al cabo de 17 h, el SOCl_{2} se eliminó a vacío y el aceite resultante se trató con una solución de MeOH (100 mL) y TEA (8 mL). Después de agitar durante 2 h, el disolvente se eliminó a vacío, y el residuo resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O (2x) y salmuera. La capa de CH_{2}Cl_{2} se secó con MgSO_{4} y se concentró a vacío para producir un sólido de color verde claro.
(b) Preparación de 4-fluoro-2-nitro-5-piperidilbenzoato de metilo. A una solución de 4,5-difluoro-2-nitrobenzoato de metilo (Etapa a) (7,6 g, 35,0 mmoles) en CH_{3}CN (100 mL) se le añadió piridina (5,6 mL, 69,2 mmoles) y piperidina (3,5 mL, 35,4 mmoles). La solución se agitó a RT durante 1,5 h y a 65ºC durante 7 h. La reacción se enfrió a RT y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío para producir un aceite de color rojo oscuro. MS: m/z 283 (M+1). Calcd. para C_{13}H_{15}FN_{2}O_{4}-282,10.
(c) Preparación de (4-fluoro-2-nitro-5-piperidilfenil)-metan-1-ol. A una solución de 4-fluoro-2-nitro-5-piperidilbenzoato de metilo (Etapa b) (7,74 g, 27,4 mmoles) en Et_{2}O anhidro (100 mL) a 0ºC se le añadió MeOH (3,3 mL, 81,5 mmoles) y una solución 2 M de LiBH_{4} en THF (45,0 mL, 90 mmoles) gota a gota a lo largo de 20 minutos. La mezcla de reacción se templó a RT y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió después a 0ºC de nuevo, se sofocó con H_{2}O y se neutralizó con HCl 1 N (ac). La mezcla se repartió y la capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (2x). Las capas etéricas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para producir un sólido de color pardo que se utilizó sin purificación adicional.
(d) Preparación de [2-fluoro-5-(yodometil)-4-nitrofenil)-piperidina. Se disolvió (4-fluoro-2-nitro-5-piperidilfenil)metan-1-ol (Etapa c) (8,5 g, 27,4 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y TEA (7,0 mL, 50,2 mmoles). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,1 mL, 40,0 mmoles) gota a gota a lo largo de varios minutos. Al cabo de 16 h, la TLC mostró que no se completaba la reacción y se añadió cloruro de metanosulfonilo adicional (0,3 mL, 3,9 mmoles). Después de agitar durante 24 h adicionales, la mezcla de reacción se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. El CH_{2}Cl_{2} se lavó con H_{2}O, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío para producir un sólido de color amarillo. MS: m/z 273 (M+1). Calcd. para C_{12}H_{14}FIN_{2}O_{2}-364,01. El sólido de color amarillo (1,54 g, 5,7 mmoles) se disolvió en 100 mL de acetona y se trató con NaI (0,85 g, 5,7 mmoles). Al cabo de 24 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O (2x). La capa de CH_{2}Cl_{2} se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío para producir un aceite de color oscuro.
(e) Preparación de N-[(4-fluoro-2-nitro-5-piperidilfenil)-metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))car-boxamida. Se disolvió prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Ejemplo 6c) (1,38 g, 5,0 mmoles) en 50 mL de DMF anhidra. Se añadió NaH al 60% (0,24 g, 5,9 mmoles) en porciones y la solución se agitó a RT durante 0,5 h. Se añadió gota a gota una solución de [2-fluoro-5-(yodometil)-4-nitrofenil]piperidina (Etapa d) (1,81 g, 5,0 mmoles) en DMF anhidra (10 mL) a lo largo de 1,5 min. La reacción se calentó a 80ºC durante 20 h. Después de enfriar a RT la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con H_{2}O, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 8:2 como eluyente para proporcionar un sólido de color amarillo. MS: m/z 514 (M+1). Calcd. para C_{24}H_{24}FN_{5}O_{4}S-497,15.
(f) Preparación de [(2-amino-4-fluoro-5-piperidilfenil)-metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. Se disolvió N-[(4-fluoro-2-nitro-5-piperidilfenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Etapa e) (810
mg, 1,58 mmoles) en una solución de EtOH (50 mL) y H_{2}O (20 mL). Se añadieron polvo de hierro (460 mg, 8,2 mmoles) y NH_{4}Cl (50 mg, 0,9 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 1,5 h. La reacción se filtró mientras estuvo caliente a través de un lecho de Celite®, y el Celite® se enjuagó abundantemente con EtOAc y MeOH. El producto filtrado se concentró a vacío para dejar un residuo, que se extrajo con EtOAc (2X). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío hasta un residuo de color pardo oscuro. MS: m/z 484 (M+1). El residuo se disolvió en 40 mL de dioxano y se añadió HCl 4 M en dioxano (3 mL, 12 mmoles). La solución se agitó a RT durante 19 h, y se concentró a vacío. El sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1 N (ac). La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para producir un sólido de color pardo oscuro. MS: m/z 384 (M+1 ). Calcd. para C_{20}H_{22}FN_{5}S-383,16.
(g) Preparación de 7-fluoro-6-piperidil-3-(2-(4-piridil)-(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una solución de (2-amino-4-fluoro-5-piperidin-1-il-bencil)-(2-pirindin-4-il-tiazol-4-il)-amina (Etapa f) (0,58 g, 1,5 mmoles), CDI (0,73 g, 4,5 mmoles), y 30 mL de DMF anhidra se le añadió NaH al 60% (0,21 g, 5,3 mmoles) en porciones a lo largo de varios minutos. La solución se agitó a RT durante 17 h y se sofocó con 50 mL de H_{2}O. La solución se agitó durante 5 min, después se filtró. El sólido de color pardo claro se lavó con H_{2}O (2X) y hexanos (2X). El sólido se suspendió en hexano (20 mL) y se agitó durante la noche. Después de la filtración, se obtuvo un sólido de color pardo claro. Pf: 312-314ºC. MS: m/z 410 (M+1). Calcd. para C_{21}H_{20}FN_{5}OS-409,14. Anál. Calcd. para C_{21}H_{20}FN_{S}OS\cdot0,5H_{2}O: C, 60,27; H, 5,06; N, 16,74. Encontrado C, 60,67; H, 5,02; N, 16,70.
Ejemplo 57
83
5-(3-Metoxifenil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 5-(3-metoxifenil)-1-[(4-metoxifenil)-metil]-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una solución de 5-bromo-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona (Ejemplo 34a) (0,18 g, 0,4 mmoles), ácido 3-metoxifenilborónico (95 mg, 0,6 mmoles), Na_{2}CO_{3} 2 M (0,75 mL, 1,5 mmoles), y 8 mL de tolueno/2 mL de EtOH se le añadió Pd(PPh_{3})_{4} (29 mg, 0,03 mmoles). La reacción se agitó a 80ºC durante la noche, después se enfrió a RT y se concentró a vacío. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2X). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexano al 40% para producir un aceite que se solidificó al reposar. MS: m/z 535 (M+1). Calcd. para C_{31}H_{26}N_{4}O_{3}S-534,17.
(b) Preparación de 5-(3-metoxifenil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una solución de 5-(3-metoxifenil)-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(Etapa a) (150 mg, 0,3 mmoles), anisol (0,31 mL, 2,9 mmoles), y dicloroetano (10 mL) se le añadió TFA (0,22 mL, 2,9 mmoles). La solución se agitó a 80ºC durante 6 h, y después se añadieron anisol adicional (0,31 mL, 2,9 mmoles) y TFA (0,22 mL, 2,9 mmoles). Después de agitar durante 9 días la reacción se enfrió a RT. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado y H_{2}O, y se secó sobre MgSO_{4}. La solución se concentró a vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 3% para producir un sólido bruto. El sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/MeOH y precipitó al reposar. La solución se colocó en el congelador durante 2 h antes de filtrar. El sólido se lavó con MeOH frío para producir un sólido. PF: 250-252ºC. MS: m/z 415 (M+1). Calcd. para C_{23}H_{18}N_{4}O_{2}S-414,12. Anál. Calcd.. C_{23}H_{18}N_{4}O_{2}S: C, 66,65; H, 4,38; N, 13,52. Encontrado: C, 66,38; H, 4,39; N, 13,51.
Ejemplo 58
84
7-Hidroxi-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 1-metil-2-nitro-4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)benceno. A una solución de 4-metil-3-nitrofenol (25,15 g, 164,2 mmoles, Aldrich) e imidazol (28,01 g, 411,4 mmoles, Aldrich) en CH_{2}Cl_{2} (500 mL) se le añadió TBSCl 7 (27,0 g, 179,1 mmoles, Aldrich). Después de agitar a RT durante la noche, se añadió MeOH (40 mL) y la solución se agitó durante 20 min. La solución se concentró a vacío para producir un aceite, que se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío para producir un aceite de color dorado.
(b) Preparación de 1-(bromometil)-2-nitro-4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)benceno. A una solución de 1-metil-2-nitro-4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)benceno (Etapa a) (20,0 g, 74,8 mmoles) en CCl_{4} (250 mL) a 80ºC se le añadieron NBS (17,30 g, 97,2 mmoles) y AIBN (1,30 g, 7,9 mmoles). Después de agitar a 80ºC durante 15 h, la reacción se enfrió a RT, después se filtró y se concentraron a vacío. El aceite de color amarillo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexano al 2,5% como eluyente para producir un aceite de color amarillo claro.
(c) Preparación de 2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-4-ilamina. A una solución de prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Ejemplo 6c) (8,0 g, 30,0 mmoles) en THF (300 mL) se le añadieron morfolina (26,0 mL, 297,3 mmoles) y Pd(PPh_{3})_{4} (2,0 g, 1,7 mmoles). La solución se agitó a RT durante la noche y se concentró a vacío. El residuo resultante se recogió en EtOAc y se lavó con H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (4X). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 97:3 para producir un sólido de color naranja.
(d) Preparación de 3-nitro-4-{[(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amino]metil}fenol. A una solución de 2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-4-ilamina (Etapa c) (4,30 g, 24,3 mmoles) en DMF anhidra (100 mL) se le añadió NaH al 60% (1,14 g, 28,5 mmoles) en porciones a lo largo de varios minutos. Después de completar la adición, la reacción se agitó durante 45 min, después se añadió una solución de 1-(bromometil)-2-nitro-4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)benceno (Etapa b) (7,98 g, 22,8 mmoles) en DMF anhidra (10 mL) gota a gota a lo largo de varios minutos. La reacción se agitó a 80ºC durante la noche. La reacción se enfrió a RT y se sofocó con H_{2}O. La reacción se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexano al 40% para producir un sólido de color naranja. MS: m/z 329 (M+1). Calcd. para C_{15}H_{12}N_{4}O_{3}S-328,06.
(e) Preparación de {[2-nitro-4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)fenil]metil)(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. A una solución de 3-nitro-4-{[(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amino]metil}fenol (Etapa d) (2,95 g, 9,0 mmoles) e imidazol (1,54 g, 22,6 mmoles) en DMF anhidra (80 mL) se le añadió una solución al 50% de TBSCl en CH_{2}Cl_{2} (4,0 mL, 13,9 mmoles). Al cabo de 1 h, se añadió MeOH y la mezcla resultante se agitó durante 5 min adicionales. La solución se concentró hasta la mitad de su volumen original a vacío, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc (4X). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para producir un aceite que contenía algo de DMF, pero que se hizo proseguir. MS: m/z 443 (M+1). Calcd. para C_{21}H_{26}N_{4}O_{3}SSi-442,15.
(f) Preparación de {[2-amino-4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)fenil]metil}(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina. A una solución de {[2-nitro-4-(1,1,2,2-tetrametil-l-silapropoxi)fenil]metil)(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa e) y 100 mL de EtOH/40 mL de H_{2}O se le añadió polvo de Hierro (2,53 g, 45,3 mmoles) y NH_{4}Cl (0,29 g, 5,5 mmoles). La reacción se agitó a 80ºC hasta que la TLC mostró la conversión completa. La reacción se filtró mientras estuvo caliente a través de un lecho de Celite® y el producto filtrado se concentró hasta una solución acuosa. La solución acuosa se extrajo con EtOAc y las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexano al 40% para producir un sólido de color naranja. MS: m/z 413 (M+1). Calcd. para C_{21}H_{28}N_{4}OSSi-412,18.
(g) Preparación de 3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-7-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una solución de {[2-amino-4-(1,1,2,2-tetrametil-l-silapropoxi)fenil]metil}(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa f) (0,77 g, 1,9 mmoles), CDI (0,91 g, 5,6 mmoles), y 30 mL de DMF anhidra se le añadió NaH al 60% (0,25 g, 6,3 mmoles) en porciones a lo largo de varios minutos. Después de agitar a RT durante 15 h la reacción se sofocó con 100 mL de H_{2}O. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (4X). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío. El aceite bruto de color pardo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2% para obtener un sólido de color pardo claro. MS: m/z 439 (M+1). Calcd. para C_{16}H_{12}N_{4}O_{2}S-324,07.
(h) Preparación de 7-hidroxi-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una solución de 3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-7-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona (Etapa g) (77 mg, 0,2 mmoles) en THF (10 mL) se le añadió TBAF 1 M (0,2 mL, 0,2 mmoles). Después de agitar durante 2 h a RT, la solución se concentró a vacío. El residuo resultante se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O y salmuera. Las capas acuosas combinadas se filtraron y el sólido resultante se lavó con H_{2}O para producir un sólido de color pardo claro. MS: m/z 325 (M+1). Calcd. para C_{16}H_{12}N_{4}O_{2}S-324,07.
Ejemplo 59 
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85 
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6-(4-Metilpiperazinil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidro-quinazolin-2-ona
(a) Preparación de 2-amino-5-(4-metilpiperazinil)benceno carbonitrilo. Una mezcla de 5-(4-metilpiperazinil)-2-nitrobencenocarbonitrilo (preparado mediante el método descrito in Ejemplo 54a) (3,31 g, 13,41 mmoles), NH_{4}Cl (0,36 g, 6,70 mmoles), y polvo de hierro (3,75 g, 67,04 mole) en EtOH/H_{2}O (2:1, 80 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró mientras estuvo caliente. El producto filtrado se concentró, se disolvió en agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para proporcionar un aceite de color pardo. MS (m/z): 217,3 (M+1). Calcd. para C_{12}H_{16}N_{4}-216,14.
(b) Preparación de 2-(aminometil)-4-(4-metilpiperazinil)-fenilamina. A una solución agitada de 2-amino-5-(4-metilpiperazinil)bencenocarbonitrilo (Etapa a) (1,7 g, 7,86 mmoles) en THF seco (15 mL) se le añadió BH_{3}\cdotTHF 1 M (27,5 mL, 27,5 mmoles) gota a gota. Después de agitar durante 2 h a RT, la mezcla se enfrió a 0ºC y se sofocó lentamente con HCl acuoso al 10% hasta pH=1. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a RT, la mezcla se lavó con Et_{2}O. La capa acuosa se neutralizó con NaOH 5 N, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron para producir un aceite de color amarillo claro. MS (m/z): 206,3 (M+1). Calcd. para C_{12}H_{20}N_{4}-220,17.
(c) Preparación de 4-({[2-amino-5-(4-metilpiperazinil)fenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Una mezcla de 2-(4-piridil)-4-[(trifluorometil)-sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 14e) (0,87 g, 2,27 mmoles) y 2-(aminometil)-4-(4-metilpiperazinil)fenilamina (Etapa b) (1,0 g, 4,54 mmoles) en dioxano seco (15 mL) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a RT, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%) para proporcionar un aceite de color pardo claro. MS (m/z): 453,6 (M+1). Calcd. para C_{23}H_{28}N_{6}O_{2}S-452,20.
(d) Preparación de 4-[6-(4-metilpiperazinil)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. A una mezcla agitada de 4-({[2-amino-5-(4-metilpiperazinil)fenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa c) (0,70 g, 1,56 mmoles) y CDI (0,76 g, 4,69 mmoles) en DMF seca (10 mL) se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,22 g, 5,46 mmoles). Después de agitar a RT durante 16 h, la mezcla se sofocó con H_{2}O, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x), se secó sobre MgSO_{4}, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 8%) para producir un sólido de color pardo claro. MS (m/z): 479,6 (M+1). Calcd. para C_{24}H_{26}N_{6}O_{3}S-478,18.
(e) Preparación de 6-(4-metilpiperazinil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidro-quinazolin-2-ona. A una solución agitada de 4-[6-(4-metilpiperazinil)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa d) (0,13 g, 0,27 mmoles) en dioxano (2 mL) se le añadió NaOH 5 N (0,2 mL, 0,82 mmoles) y se agitó durante 18 h. La mezcla se enfrió, se aciduló con HCl acuoso al 10% hasta pH=1 y se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla resultante se enfrió a RT y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en H_{2}O, se neutralizó con NaOH 5 N, y se filtró para obtener un sólido de color tostado que se disolvió en MeOH/CH_{2}Cl_{2} (1:1, 4 mL), se añadió HCl 2 M en Et_{2}O, se concentró, y se trituró en MeOH para proporcionar un sólido de color blanquecino. MS (m/z): 407,5 (M+1). Calcd. para C_{21}H_{22}N_{6}OS-406,16.
Ejemplo 60 
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86 
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7-{[(2S)-2-(Metoximetil)pirrolidinil]metil}-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 4-(bromometil)-2-nitrobenceno carbonitrilo. Una mezcla de 4-metil-2-nitrobenzonitrilo (20 g, 123,34 mmoles), NBS (26,34 g, 148,01 mmoles), y AIBN (4,05 g, 24,67 mmoles) en CCl_{4} anhidro (200 mL) se calentó a reflujo durante 36 h. La mezcla se enfrió y se filtró. El producto filtrado se concentró para producir un aceite de color pardo.
(b) Preparación de 4-{[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidinil]-metil}-2-nitrobencenocarbonitrilo. Una mezcla de (S)-(+)-2-metimetoxilpirrolidina (5,8 g, 50,36 mmoles) y 4-(bromometil)-2-nitrobencenocarbonitrilo (Etapa a) (6,07 g, 25,18 mol) en THF seco (30 mL) se agitó a RT durante 2 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (EtOAc/Hexano al 35%) para proporcionar un aceite de color amarillo. MS (m/z): 276,3 (M+1). Calcd. para C_{14}H_{17}N_{3}O_{3}-275,13.
(c) Preparación de (4-{[(2S)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil}-2-nitrofenil)metilamina. A una solución agitada de 4-{[(2S)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil}-2-nitrobenceno-carbonitrilo (Etapa b) (2,82 g, 10,25 mmoles) en THF seco (20 mL) se le añadió BH_{3}\cdotTHF 1,0 M (36 mL, 36 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla resultante se trató lentamente con HCl acuoso al 10% hasta pH 1, después se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla resultante se enfrió a RT y se lavó con Et_{2}O. La capa acuosa se alcalinizó con NaOH 5 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%) para proporcionar un aceite de color pardo claro. MS (m/z): 265,3 (M+1). Calcd. para C_{14}H_{21}N_{3}O_{3}-279,16.
(d) Preparación de 4-{[(4-{[(2S)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil}-2-nitrofenil)-metil]amino}-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Una mezcla de (4-{[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidinil]metil}-2-nitrofenil)metilamina (Etapa c) (11,44 g, 5,16 mmoles) y 2-(4-piridil)-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 14e) (0,99 g, 2,58 mmoles) en dioxano seco (20 mL) se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%) para producir un aceite de color pardo. MS (m/z): 512,1 (M+1). Calcd. para C_{25}H_{29}N_{5}O_{5}S-511,19.
(e) Preparación de 4-{[(4-{[(2S)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil)-2-aminofenil)-metil]amino}-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Una mezcla de 4-([(4-([(2S)-2-(metoximetil)pirrolidinil]metil}-2-nitrofenil)metil]ami-
no}-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa d) (0,80 g, 1,57 mmoles), polvo de hierro (0,44 g, 7,83 mmoles), y NH_{4}Cl (0,04 g, 0,78 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 40 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 7%) para producir una espuma de color amarillo. MS (m/z): 482,6 (M+1). Calcd. para C_{25}H_{31}N_{5}O_{3}S-481,21.
(f) Preparación de 4-(7-{[(2S)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil}-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il))-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. A una mezcla agitada de 4-{[(4-{[(2S)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil}-2-aminofenil)metil]amino}-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa e) (0,34 g, 0,71 mmoles) y CDI (0,34 g, 2,12 mmoles) en DMF anhidra (8 mL) se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,10 g, 2,47 mmoles). Después de agitar a RT durante 16 h, la mezcla se sofocó con H_{2}O, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x), se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 7%) para producir un aceite de color amarillo claro. MS (m/z): 508,6 (M+1). Calcd. para C_{26}H_{29}N_{s}O_{4}S-507,19.
(g) Preparación de hidrocloruro de 7-{[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidinil]-metil}-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una solución agitada de 4-(7-([(2S)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil}-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il))-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa f) (0,15 g, 0,32 mmoles) en dioxano (2 mL) se le añadió NaOH 5 N (0,2 mL, 0,94 mmoles) y se agitó durante 18 h. La mezcla se enfrió, se aciduló con HCl acuoso al 10% hasta pH=1 y se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró, se disolvió en H_{2}O, se neutralizó con NaOH 5 N, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%) para producir un sólido de color tostado que se disolvió en MeOH y se añadió HCl 2 M en Et_{2}O (0,3 mL), y se concentró para proporcionar un sólido de color tostado. MS (m/z): 436,6 (M+1). Calcd. para C_{23}H_{25}N_{5}O_{2}S-435,17.
Ejemplo 61
87
7-{[(2R)-2-(Metoximetil)pirrolidinil]metil}-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 4-{[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidinil]-metil)}-2-nitrobencenocarbonitrilo. A una mezcla de (R)-(+)-2-metimetoxilpirrolidina (3,82 g, 33,18 mmoles) y Et_{3}N (3,40 g, 33,18 mmoles) en THF anhidro (60 mL) se le añadió 4-bromometil-2-nitrobenzonitrilo (8,0 g, 33,18 mmoles) y se agitó a RT durante 2 h. La mezcla se filtró, y el producto filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (EtOAc/Hexano al 35%) para proporcionar un aceite de color pardo. MS (m/z): 276,3 (M+1). Calcd. para C_{14}H_{17}N_{3}O_{3}-275,13.
(b) Preparación de (4-{[(2R)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]-metil)-2-nitrofenil)metilamina. A una solución agitada de 4-{[(2R)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil}-2-nitrobenceno-carbonitrilo (Etapa a) (2,50 g, 9,09 mmoles) en THF seco (15 mL) se le añadió BH_{3}\cdotTHF 1,0 M (31,8 mL, 31,8 mmoles) gota a gota. La reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar a RT, la mezcla se sofocó lentamente con HCl acuoso al 10% hasta pH=1, y se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción resultante se enfrió y se lavó con Et_{2}O. La capa acuosa se alcalinizó con NaOH 5 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para proporcionar un aceite de color rojizo. MS (m/z): 265,3 (M+1). Calcd. para C_{14}H_{21}N_{3}O_{3}-279,16.
(c) Preparación de 4-([(4-{[(2R)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil}-2-nitrofenil)-metil]amino}-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Una mezcla de (4-{[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidinil]metil}-2-nitrofenil)metilamina (Etapa b) (1,60 g, 5,76 mmoles) y 2-(4-piridil)-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 14e) (1,0 g, 2,62 mmoles) en dioxano (20 mL) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 1%) para producir un aceite de color pardo. MS (m/z): 512,1 (M+1). Calcd. para C_{25}H_{29}N_{5}O_{5}S-511,19.
(d) Preparación de 4-{[(4-{[(2R)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil}-2-aminofenil)-metil]amino}-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Una mezcla de 4-{[(4-{[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidinil]metil}-2-nitrofenil)metil]ami-
no}-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa c) (1,12 g, 2,01 mmoles), polvo de hierro (0,56 g, 10,05 mmoles), y NH_{4}Cl (0,05 g, 1 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 40 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 4%) para producir una espuma de color amarillo. MS (m/z): 482,6 (M+1). Calcd. para C_{25}H_{31}N_{5}O_{3}S-481,21.
(e) Preparación de d-(7-{[(2R)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il))-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. A una mezcla agitada de 4-{[(4-{[(2R)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil}-2-aminofenil)metil]amino}-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (0,40 g, 0,83 mmoles) y CDI (0,40 g, 2,50 mmoles) en DMF seca (10 mL) se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,12 g, 2,91 mmoles). Después de agitar a RT durante 16 h, la mezcla se sofocó con H_{2}O, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x), se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para producir un aceite de color amarillo. MS (m/z): 508,6 (M+1). Calcd. para C_{26}H_{29}N_{5}O_{4}S-507,19.
(f) Preparación de hidrocloruro de 7-{[(2R)-2-(metoximetil) pirrolidinil]-metil}-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una solución agitada de 4-(7-{[(2R)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil}-2-oxo(1,3,
4-trihidroquinazolin-3-il))-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa e) (0,15 g, 0,30 mmoles) en dioxano (2 mL) se le añadió NaOH 5 N (0,2 mL, 0,94 mmoles) y se agitó durante 18 h. La mezcla se enfrió, se aciduló con HCl acuoso al 10% hasta pH 1, después se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró, se disolvió en H_{2}O, se neutralizó con NaOH 5 N, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%) para producir un sólido de color tostado que se disolvió en MeOH. Se añadió HCl 2 M en Et_{2}O (0,3 mL), y la mezcla se concentró para proporcionar un sólido de color tostado. MS (m/z): 436,6 (M+1). Calcd. para C_{23}H_{25}N_{5}O_{2}S-435,17.
Ejemplo 62 
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88 
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3-(2-{[(4-Clorofenil)sulfonil]metil} (1,3-tiazol-4-il))-7-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de 4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrobencenocarbonitrilo. Una mezcla de morfolina (27,8 g, 319,4 mmoles) y 4-bromometil-2-nitrobenzonitrilo (35,0 g, 145,18 mmoles) en THF anhidro (200 mL) se agitó a RT durante 2 h. La mezcla se filtró. El producto filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (EtOAc/Hexano al 35%) para proporcionar un aceite de color amarillo. MS (m/z): 248,3 (M+1). Calcd. para C_{12}H_{13}N_{3}O_{3}-247,10.
(b) Preparación de [4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil]metilamina. A una solución agitada de 4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrobencenocarbonitrilo (Etapa a) (13,5 g, 54,61 mmoles) en THF anhidro (100 mL) se le añadió BH_{3}.THF 1,0 M (191 mL, 191,14 mmoles) gota a gota. La reacción se calentó a reflujo durante 1 h y después se enfrió a RT. La mezcla resultante se sofocó lentamente con HCl acuoso al 10% hasta pH=1, y se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción resultante se enfrió y se lavó con éter. La capa acuosa se alcalinizó con NaOH 5 N, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para proporcionar un aceite de color rojizo. MS (m/z): 252,3 (M+1). Calcd. para C_{12}H_{17}N_{3}O_{3}-251,13.
(c) Preparación de 2-([(4-clorofenil)sulfonil]-metil}-4-({[4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitro-fenil]-metil}amino)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Una mezcla de [4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil]metilamina (Etapa b) (3,21 g, 12,76 mmoles) y 2-{[(4-clorofenil)-sulfonil]metil}-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (3,0 g, 6,08 mmoles) en dioxano anhidro (30 mL) se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2%) para producir una espuma de color naranja. MS (m/z): 596,1 (M+1). Calcd. para C_{25}H_{27}ClN_{4}O_{7}S_{2}-Masa Exacta: 594,10.
(d) Preparación de 4-({[2-amino-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]metil}amino)-2-{[(4-clorofenil)-sulfonil]metil}-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Una mezcla de 2-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-4-({[4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil]metil}-amino)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa c) (1,20 g, 2,02 mmoles), polvo de hierro (0,56 g, 10,09 mmoles), y NH_{4}Cl (0,05 g, 1,01 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 50 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para proporcionar una espuma de color amarillo. MS (m/z): 566,1 (M+1). Calcd. para C_{25}H_{29}ClN_{4}O_{5}S_{2}-564,13.
(e) Preparación de 2-{[(4-clorofenil)sulfonil]-metil}-4-[7-(morfolin-4-ilmetil)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. A una mezcla agitada de 4-({[2-amino-4-(morfolin-4-ilmetil)-fenil]metil}ami-
no)-2-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa d) (1,09 g, 1,93 mmoles) y CDI (0,94 g, 5,79 mmoles) en DMF seca (20 mL) se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,27 g, 6,76 mmoles). Después de agitar a RT durante 16 h, la mezcla se sofocó con H_{2}O, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x), se secó sobre MgSO_{4}, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2%) para producir un aceite de color amarillo claro. MS (m/z): 592,1 (M+1). Calcd. para C_{26}H_{27}ClN_{4}O_{6}S_{2}-590,11.
(f) Preparación de 3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]-metil}(1,3-tiazol-4-il))-7-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. A una solución agitada de 2-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-4-[7-(morfolin-4-ilmetil)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa e) (0,70 g, 1,19 mmoles) en dioxano (10 mL) se le añadió NaOH 5 N (0,7 mL, 3,56 mmoles) y se agitó durante 18 h. La mezcla se aciduló con HCl acuoso al 10% hasta pH 1 y se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró, se disolvió en H_{2}O, se neutralizó con NaOH 5 N, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%) para producir un sólido de color tostado. MS (m/z): 520,1 (M+1). Calcd. para C_{23}H_{23}ClN_{4}O_{4}S_{2}-518,08.
Ejemplo 63 
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89 
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3-Benzimidazol-2-il-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
Una mezcla de 2-aminobencilamina (500 mg, 4,1 mmoles) y 2-clorobenzimidazol (305 mg, 2,0 mmoles) se calentó a 110ºC durante 18 h. El sólido resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (30 mL) y se lavó con H_{2}O (30 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para proporcionar benzimidazolamina bruta (200 mg) que se trató con CDI (500 mg, 3,0 mmoles) en DMF anhidra (15 mL). Después de agitar a RT durante 18 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo viscoso se trituró con CH_{2}Cl_{2}. Los productos precipitados se filtraron y se recristalizaron en DMSO (3. mL) y CH_{2}Cl_{2} (0,5 mL) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS m/z: 265 (M+ H^{+}). Anál. Calcd. para C_{15}H_{12}N_{4}O: C, 68,17; H, 4,58; N, 21,20; 0, 6,05; Encontrado C, 68,35; H, 4,71; N, 21,27; O, 6,04.
Otros compuestos incluidos en esta invención se muestran en la Tabla 1 de más abajo.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
90
91 
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TABLA 2
92
TABLA 3
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TABLA 4
94
Ejemplo 95
95
5-(Metilpiperazin-1-il)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(a) Preparación de [6-(metilpiperazin-1-il)-2-nitrofenil]metilamina. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 14(c) empleando 2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-nitrobenzonitrilo (J. Med. Chem., 1981, 24, 742-748). MS m/z: 251,2 (M+1).
(b) Preparación de 4-({[metilpiperazin-1-il)-2-nitrofenil]metil)amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 14(f) empleando [6-(metilpiperazin-1-il)-2-nitrofenil]metilamina (Etapa a) y 2-(4-piridil)-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. MS m/z: 483,2 (M+1).
(c) Preparación de 4-({[2-amino-6-(metilpiperazin-1-il)fenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 14(g) con 4-(([metil-piperazin-1-il)-2-nitrofenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa b). MS m/z: 453,2 (M+1).
(d) Preparación de 4-[5-(metilpiperazin-1-il)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)1-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 10(e) a partir de 4-(([2-amino-6-(metilpiperazin-1-il)fenil]metil)amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa c). MS m/z: 479,1 (M+1).
(e) Preparación de 5-(metilpiperazin-1-il)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona. Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 14(i) con 4-[5-(metilpiperazin-1-il)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa d). MS m/z: 407,0 (M+1).
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención se pueden confirmar mediante varios análisis farmacológicos. Los análisis farmacológicos ejemplificados que siguen se han llevado a cabo con los compuestos según la invención y sus sales. Los compuestos de la invención mostraron una inhibición de cdk5/p25 o cdk2/ciclina de más del 10% a 10 \muM.
Evaluación biológica Protocolos para ciclina E2/CDK2 Clonación de Cdk2 y ciclina 2/Generación de Cdk2 y ciclina 2 en Baculovirus Recombinante
Se utilizaron los siguientes cebadores oligonucleotídicos que flanquean la secuencia codificadora del clon de ADNc de Cdk2 humano para amplificar el gen y colocar sitios de restricción EcoRI y HindIII en los extremos 5' y 3' del gen respectivamente. [5' oligo-5'-AAGCGCGCGGAATTCATAAATATGGAGAACTTCCAAAAGGTGGAA-3' (SEQ ID NO: 1); 3' oligo-5'-CTCGACAAGCTTATTAGAGTCGAAGATGGGGTAC-3'(SEQ ID NO: 2)].
Se utilizaron los siguientes cebadores oligonucleotídicos que flanquean la secuencia codificadora del clon de ADNc de CycE2 humano para amplificar el gen y colocar sitios de restricción XhoI y SphI en los extremos 5' y 3' del gen respectivamente. También se colocó una etiqueta His en el N terminal de la proteína CycE2. [5' oligo-5'-CCCGG
GATCTCGAGATAAATATGCATCATCATCATCATTCAAGACGAAGTAGCCGTTTACAA-3'(SEQ ID NO: 3); 3' oligo-5'-CCCGGTACCGCATGCTTAGTGTTTTCCTGGTGGTTTTTC -3'(SEQ ID NO: 4)].
Los fragmentos de la PCR CycE-2 y Cdk2 se subclonaron en el vector pFastBacDual (Gibco/LifeTechnologies) utilizando los sitios de restricción indicados antes. Los virus recombinantes se elaboraron siguiendo los protocolos suministrados por el fabricante.
Expresión de ciclina 2/CDK2 en células de insecto
Se hicieron crecer células Hi5 hasta una densidad celular de 1 x 10^{6} células por ml en 800 ml de medio Excell 405 (JRH). Las células se infectaron con virus a una multiplicidad de 1. Los cultivos infectados se incubaron con sacudimiento a 28ºC. Las células se cosecharon mediante centrifugación.
Clonación de Cdk5 y p25/Generación de CDK5 y p25 en Baculovirus Recombinante
Basándose en las secuencias referidas de CDK5 y p35 humanas, números de acceso GenBank X66364 y X80343 respectivamente, se utilizaron los cebadores oligonuclotídicos que flanquean la secuencia codificadora de cada gen para amplificar CDK5 (5'-GCGATGCAGAAATACGAGAAACT-3' (SEQ ID NO: 5); 5'-CCCCACTGTCTCACCCTC
TCAA-3'(SEQ ID NO: 6)) y p35 (5'-CGGTGAGCGGTTTTATCCC-TCC-3' (SEQ ID NO: 7); 5'-GCATTGAATCCT
TGAGCCATGACG-3'(SEQ ID NO: 12)) a partir de una genoteca de ADNc de cerebro fetal humano (Clontech). Se subclonó mediante PCR p25, un fragmento proteolítico C-terminal correspondiente a los aminoácidos 99-307 de p35 completa (Lew, et. al), a partir de la secuencia p35 utilizando cebadores oligonucleotídicos (5'-CGGGATC
CATGGCCCAGCCCCCACCGGCCCA-3'(SEQ ID NO: 8); 5'-CCAAGCTTTCACCGATCCAGGCCTAG-3'(SEQ ID NO: 9)). El producto de la PCR de p25 (629 pb) se clonó en el vector de expresión de baculovirus pFastBacHTb (Gibco BRL) utilizando BamHI y HindIII. CDK5 se subclonó mediante PCR utilizando cebadores oligonucleotídicos (5'-CGGGATCC -GCCACCATGCAGAAATACGAGAAACTGG-3'(SEQ ID NO: 10); 5'-GGACTAGTC
TAGGGCGGAC-AGAAGTCG-3'(SEQ ID NO: 11)). El producto de la PCR de CDK5 (879 pb) se clonó en el vector de expresión de baculovirus pFastBac1 (Gibco BRL) utilizando BamHI y SpeI. Los baculovirus recombinantes que expresan Cdk5 humana y p25 marcada con seis histidinas N-terminalmente se generaron utilizando el sistema Bac-to-Bac (Gibco BRL).
Expresión de P25/CDK5 en células de insecto
Se realizaron infecciones simultáneas de células Hi5 mediante baculovirus recombinante que contenía el gen P25 y otro que contenía el gen CDK5 a una multiplicidad de infección de 5 (cada virus). Los cultivos de Hi5 se ajustaron a una concentración celular de 1 x 10^{6} células por ml en 800 ml de medio Excell de JRH. Los cultivos se hicieron crecer en matraces Fernbach de 2,6 L con sacudimiento (110 rpm) a 27ºC durante 60 h. Las células se cosecharon mediante centrifugación.
Purificación de los complejos
Todas las etapas se realizaron a 4ºC. Las células de insecto que expresaban ciclina E2/CDK2 o p25/CDK5 se lisaron utilizando un microfluidificador (Microfluidics Corporation.). El tampón de lisis contenía Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, MgCl_{2} 20 mM, imidazol 20 mm, EDTA 0,5 mM, 10% de glicerol, 25 \mug/ml de Aprotinina, 25 \mug/ml de Leupeptina, Pefabloc 1 mM, pH 7,5). La proteína total se determinó sobre el producto lisado resultante utilizando el método Bradford con una curva normalizada de BSA. Se añadió sulfato de protamina al producto lisado para producir proteína:sulfato de protamina 30:1 final, se incubó durante 15-20 min y se centrifugó a 14.000 x g durante 30 min para eliminar la materia insoluble. La resina Ni-NTA superflow (Qiagen Inc) se equilibró en tampón de lisis y se incubó con el sobrenadante de centrifugación durante 1 h mientras giraba. La suspensión se cargó en una columna de vidrio y se lavó hasta que se alcanzó una línea base UV estable. Las proteínas se hicieron eluir con un gradiente lineal de imidazol 20-300 mM sobre 15 volúmenes de la columna. Las fracciones se analizaron mediante SDS-PAGE y transferencia Western. Las fracciones apropiadas se reunieron, se determinó la proteína total, y sometió al análisis de las quinasas.
Análisis de la Quinasa CDK2
Los análisis de la quinasa CDK2 se llevaron a cabo con inhibidor (disuelto en DMSO) en un volumen total de 50 \mul con enzima 1 nM (ciclina 2/CDK2 marcada con His), Histona-H1 1 \muM (Gibco), ATP 25 \muM, ATP-P^{33} 20 \muCi/ml (Amersham; 2500 Ci/mmol) en tampón para quinasa (Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 5 mM, EGTA 1 mM, DTT 5 mM, BSA de 200 \mug/ml y \beta-glicerofosfato 20 mM durante 60 min a 25ºC. Las reacciones se detuvieron mediante la adición de un volumen igual de ácido tricloroacético al 30% (Sigma). Los precipitados se formaron mediante incubación a 4ºC durante 60 min, después se recogieron mediante filtración sobre placas de filtro Millipore® (MAFC NOB10). Se añadió MicroScint-20 (40 \muL, Packard), y contaron en un Packard TopCount®. Las cpms de partida se analizaron con un ajuste logístico de cuatro parámetros utilizando el algoritmo de Levenburg Marquardt (Xlfit software IDBS LTD). Los parámetros cinéticos se calcularon mediante un análisis de regresión no lineal utilizando Grafit (Eritacus Software LTD). Como patrones se utilizaron Riscovitina (BIOMOL Research Labs Inc., Plymouth Meeting, PA.) y estaurosporina (Sigma, St. Louis MO).
Análisis de la Quinasa CDK5
Los análisis de la quinasa CDK5 se llevaron a cabo con inhibidor (disuelto en DMSO) en un volumen total de 50 \mul con enzima 1 nM (p25/CDK5 marcada con His), Histona-H1 1 \muM (Gibco), ATP 25 \muM, ATP-P^{33} de 20 \muCi/ml (Amersham; 2500 Ci/mmol) en tampón para quinasa (Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 5 mM, EGTA 1 mM, DTT 5 mM, BSA de 200 \mug/ml y \beta-glicerofosfato 20 mM) durante 60 min a 25ºC. Las reacciones se detuvieron mediante la adición de un volumen igual de ácido tricloroacético al 30% (Sigma). Los precipitados se formaron mediante incubación a 4ºC durante 60 min después se recogieron mediante filtración en placas de filtro Millipore® (MAFC NOB10). Se añadió MicroScint-20 (40 \muL, Packard), y se contaron en un Packard TopCount®. Las cpms de partida se analizaron con un ajuste logístico de cuatro parámetros utilizando el algoritmo de Levenburg Marquardt (Xlfit software IDBS LTD). Los parámetros cinéticos se calcularon mediante un análisis de regresión no lineal utilizando Grafit (Eritacus Software LTD). Como patrones se utilizaron Riscovitina (BIOMOL Research Labs Inc., Plymouth Meeting, PA.) y estaurosporina (Sigma).
Los ejemplos 1-2, 4, 5-16, 20, 24, 26-34, 36, 43, 45, 49, 51, 55-58 y 95 mostraron actividad quinasa cdk2/ciclina con valores de CI_{50} menores de 1 \muM. Los compuestos de ejemplos 1-2, 5-16, 18, 20-21, 24, 26-35, 38, 43, 45-46, 49-50, 52-55, 57-59, y 61 mostraron actividad quinasa cdk5/p25 con valores de CI_{50} menores de 1 \muM.
Análisis de proliferación celular
La proliferación celular se midió utilizando un inmunoanálisis colorimétrico (B/M Roche #164 7229), basándose en la medición la incorporación del análogo de pirimidina BrdU durante la síntesis de ADN en células proliferantes. Las células, p. ej., células de carcinoma de próstata PC-3 humano, células fibroblásticas de prepucio humano normales, células de carcinoma de colon humano HCT 116 o células de carcinoma de colon humano HT 29, se cultivaron en una placa de 96 pocillos durante 24 h, hasta que se logró un recuento celular de 3x10^{3} a 6x10^{3} células por pocillo en pocillos por duplicado, en un volumen de pocillo de 200 \mul. El medio se cambió y se añadió a cada pocillo 1 \mul de 200X inhibidores de control o compuestos. Las células se incubaron durante 48 h a 37ºC. Las células se marcaron con BrdU durante 4 h a 37ºC. El medio de marcaje se eliminó y en una etapa, las células se fijaron y el ADN se desnaturalizó (30 min a RT). Se añadió anticuerpo Anti-BrdU-POD para que se uniera al BrdU incorporado al ADN celular sintetizado nuevamente (60-90 min a RT). Las células se lavaron 3X con tampón de lavado, se añadió sustrato (100 \mul) y las células se incubaron durante 10 min a RT. La reacción del sustrato se detuvo mediante la adición de 25 \mul de H_{2}SO_{4} 1 M. La cantidad de BrdU incorporada se cuantificó midiendo la absorbancia a 450 nm utilizando un lector de ELISA. Las CI_{50} se calcularon utilizando GraFit (Sigma). Los ejemplos 2, 15, 28, 31-32 y 34 inhibieron la proliferación celular con valores de CI_{50} menores de 5 \muM.
Modelo de ictus isquémico: oclusión de la arteria cerebral media (MCAO) in vivo
Se midió el efecto de los compuestos sobre el tratamiento del ictus en un modelo de rata MCAO. (L. Belayev et al., Stroke, 27, 1616-23 (1996). Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley macho (300-330 g de peso corporal) con halotano y la MCAO se indujo insertando una sutura monofilamentosa recubierta con poli-L-lisina en el comienzo de la arteria cerebral media (MCA). Después de diferentes momentos (60, 90 o 120 min), la sutura intraluminal se eliminó cuidadosamente para comenzar la reperfusión. Se vigilaron las condiciones fisiológicas (O_{2} en sangre, CO_{2}, pH, glucosa, presión sanguínea) y se mantuvieron estables durante la cirugía. El compuesto se disolvió en Captisol al 20% en solución salina tamponada con fosfato y se administró (oralmente, IV o IP) 90 min después del comienzo de la isquemia, al principio de la reperfusión. Se produjo una dosificación adicional a las 4-8 h y dos veces al día después de esto.
El uso de análisis de conducta fue directamente análogo al examen neurológico clínico para evaluar los déficits isquémicos y las tasas de recuperación de la conducta. La batería consistió en cuatro ensayos: (1) ensayo del reflejo postural, (2) ensayo de colocación del miembro anterior (JB Bederson et al., Stroke, 17:472-76 (1986) (L. Belayev et al., Stroke, 26:2313-20 (1995), (3) índice de defecto contralateral en el pie (A. Tamura et al., J. Cereb Blood Flow Metab., 1:53-60 (1981) (DM Freeney, Science, 217:855-57 (1982), y (4) asimetría del cilindro (TA Jones y T. Schallert, J. Neurosci., 14:2140-52 (1994). Los ensayos se realizaron una vez al día durante tres días y después una vez a la semana durante un período de 30 días. Estos ensayos son útiles para evaluar los déficits neurológicos para estudios a corto plazo; el ensayo de asimetría del cilindro parecía ser el más útil para los experimentos a largo plazo.
Al final del experimentos, se midió el volumen de infarto (JB Bederson et al., Stroke, 17:1304-8 (1986) (KA Osborne et al, J. Neurol Neurosurg. Psychiatry, 50:402 (1987) (RA Swanson et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 10:290-3 (1990). Los cerebros se retiraron y se cortaron coronalmente secciones de 1 mm de grosor. Las secciones de cerebro se tiñeron con cloruro de 2,3,5-trifeniltetrazolio (TTC) al 2% (p/vol) que colorea las áreas infartadas del cerebro de blanco y permite la medición del volumen de infarto mediante un sistema de análisis de la imagen. El volumen de edema que contribuye al volumen de infarto se restó mediante la comparación con el volumen total del hemisferio contralateral.
Formulaciones
También está abarcada en esta invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprende los compuestos activos de Fórmula I-V asociados con uno o más portadores y/o diluyentes y/o coadyuvantes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos (referidos colectivamente en la presente memoria como materiales "portador") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención se pueden administrar mediante cualquier ruta adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a tal ruta, y en una dosis efectiva para el tratamiento pretendido. Los compuestos y la composiciones de la presente invención se pueden, por ejemplo, administrar oralmente, mucosalmente, tópicamente, rectalmente, pulmonarmente por ejemplo mediante pulverización para inhalación, o parenteralmente incluyendo intravascularmente, intravenosamente, intraperitonealmente, subcutáneamente, intramuscularmente intraesternalmente y mediante técnicas de infusión, en las formulaciones de las unidades de dosificación que contienen portadores, coadyuvantes, y vehículos convencionales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención se pueden transformar según métodos de farmacia convencionales para producir agentes medicinales para la administración a paciente, incluyendo humanos y otros mamíferos.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma, por ejemplo, de comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se elabora preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad concreta del ingrediente activo. Los ejemplos de tales unidades de dosificación son comprimidos o cápsulas. Por ejemplo, estos pueden contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente de 1 a 2,000 mg, preferiblemente de aproximadamente de 1 a 500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 5 a 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y de otros factores, pero, una vez más, se puede determinar utilizando métodos rutinarios.
La cantidad de los compuestos que son administrados y el régimen de dosificación para tratar una condición de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y la condición médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la ruta y la frecuencia de administración, y el compuesto concreto empleado. Así, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se pueden determinar rutinariamente utilizando métodos normalizados. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y muy preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y 20 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria se puede administrar en una a cuatro dosis al día.
Para los fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan normalmente con uno o más coadjuvantes apropriados para la ruta de administración indicada. Si se administran por la boca, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sucrosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y azufreico, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o poli(alcohol vinílico), y después comprimidos o encapsulados para la administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada según se puede proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil-celulosa.
En el caso de la psoriasis y otras condiciones de la piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de compuestos de esta invención al área afectada de dos a cuatro veces al día.
Las fórmulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel (p. ej., linimentos, lociones, pomadas, cremas, o pastas) y gotas adecuadas para la administración en el ojo, el oído, o la nariz. Una dosis tópica adecuada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrada de una a cuatro, preferiblemente una o dos veces al día. Parea la administración tópica, el ingrediente activo puede comprender del 0,001% al 10% p/p, p. ej., del 1% al 2% en peso de la formulación, si bien puede comprender tanto como el 10% p/p, pero preferiblemente no más del 5% p/p, y más preferiblemente del 0,1% al 1% de la formulación.
Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos se pueden emplear con una base para pomada parafínica o miscible con agua. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base para crema de aceite-en-agua. Si se desea, la fase acuosa de la base para crema puede incluir, por ejemplo al menos el 30% p/p de un alcohol polihidroxilado tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y sus mezclas. La formulación tópica puede incluir deseablemente un compuesto que potencia la absorción o la penetración del ingrediente activo a través de la piel o de otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.
Los compuestos de esta invención también se pueden administrar mediante un dispositivo transdérmico. Preferiblemente la administración transdérmica se completará utilizando un parche de tipo reservorio o membrana porosa o de una variedad de matrices sólidas. En cualquier caso, el agente activo se libera continuamente desde el reservorio o las microcápsulas a través de una membrana al adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o la mucosa en el receptor. Si el agente activo es absorbido a través de la piel, se administra un flujo controlado y predeterminado del agente activo al receptor. En el caso de las microcápsulas, el agente encapsulante también puede funcionar como la membrana.
La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede ser constituida a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. Si bien la fase puede comprender meramente un emulsionante, ésta puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizador. También se prefiere incluir un aceite y una grasa. Juntos, el emulsionante o los emulsionantes con o sin el estabilizador o los estabilizadores constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base para pomada emulsionante que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones para crema. Los emulsionantes y los estabilizadores de la emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetostearílico, alcohol miristílico, monostearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, distearato de glicerilo solo o con una cera, u otras sustancias bien conocidas en la técnica.
La elección de los aceites o las grasas adecuadas para la formulación está basada en la consecución de las propiedades cosméticas deseadas, puesto que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que se van a utilizar probablemente en las formulaciones de emulsión farmacéuticas es muy baja. En ese caso, la crema deberá ser preferiblemente un producto no grasiento, que no tiña y lavable con la consistencia adecuada para evitar el derrame desde los tubos u otros recipientes. Se pueden utilizar ésteres alquílicos mono- o dibásicos tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena ramificada. Estos se pueden utilizar solos o combinados dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se pueden utilizar lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanca blanda y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en el ojo incluyen gotas oculares en las que los ingredientes activos se disuelven o suspenden en un portador adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos están presentes preferiblemente en tales formulaciones a una concentración del 0,5 al 20%, ventajosamente del 0,5 al 10% y particularmente aproximadamente del 1,5% w/w.
Las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyectables acuosas o no acuosas isotónicas estériles. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles utilizando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para la administración oral o utilizando otros agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto, y/o diferentes tampones. Otros coadyuvantes y modos de administración son conocidos bien y ampliamente en la técnica farmacéutica. El ingrediente activo también se puede administrar mediante inyección en forma de una composición con portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa, o agua, o con ciclodextrina (esto es Captisol), solubilización mediante co-disolventes (esto es propilenglicol) o solubilización micelar (esto es tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear está agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijados estériles, como disolvente o medio suspensor. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijado blando, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Para la administración pulmonar, la composición farmacéutica puede ser administrada en forma de aerosol o con un inhalador incluyendo un aerosol de polvo seco.
Los supositorios para la administración rectal del fármaco se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas normales pero líquidos a la temperatura rectal y por consiguiente se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones convencionales tales como esterilización y/o pueden contener coadyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, tampones etc. Los comprimidos y las píldoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos. Tales composiciones también pueden comprender coadyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes, y perfumantes.
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<110> AMGEN INC.
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gcattgaatc cttgagccat gacg 
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24

Claims (33)

1. Un compuesto de fórmula 1:
97
donde D se selecciona entre CR^{1}, CR^{2}, CR^{3}, y CR^{4};
donde E se selecciona entre CR^{1}, CR^{2}, CR^{3}, y CR^{4};
donde F se selecciona entre CR^{1}, CR^{2}, CR^{3}, y CR^{4};
donde G se selecciona entre CR^{1}, CR^{2}, CR^{3}, y CR^{4};
donde Q se selecciona entre H, hidroxi, -N(R^{5})_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5}, -alquil(C_{1}-C_{8})-OR^{5}, -alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}R^{5},
98
arilo sustituido, un anillo carbocíclico no aromático, monocíclico o bicíclico, sustituido o no sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido y piridazinilo opcionalmente sustituido,
donde el anillo no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos seleccionados entre H, halo, arilo, alquinilo, alquenilo, -OR^{5}, -N(R^{5})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{5})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}R^{5}, -N(R^{5})_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{5})_{2}, alcoxialquilo inferior, -S(O)_{n}R^{5}, -NR^{5}S(O)_{n}R^{5}, ciano, alquilo C_{1}-C_{8}, cianoalquilo inferior, alquilaminoalcoxi inferior, aminoalcoxialquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, nitro, heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, fenoxialquilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxialquilo opcionalmente sustituido, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{5})_{2}, -CO_{2}R^{5}, -CO_{2}NR^{5}R^{5}, -SO_{2}NHC(O)R^{5}, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -NR^{5}C(O)N(R^{5})_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{5} y -C(O)R^{5};
donde W es un anillo heterocíclico aromático, monocíclico o bicíclico que no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, arilo, cicloalquilo, -OR^{5}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -N(R^{5})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{5})_{2}, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}R^{5}, -alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{5}, -alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-(C_{1}-C_{8})arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-heteroarilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, nitro, ciano, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, formilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, arilcarbonilo, -NR^{5}S(O)nR^{5}, C(O)N(R^{5})_{2}, -CO_{2}R^{5}, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -NR^{5}C(O)N(R^{5})_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5} y -NR^{5}CO_{2}R^{5};
donde n es 0, 1 o 2;
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} se seleccionan independientemente entre H, -OR^{5}, alquilendioxi, halo, arilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, -NR^{5}_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{5})_{2}, -S(O)_{n}-NR^{5}R^{5}, -S(O)_{n}R^{5}, alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente sustituido, nitro, ciano, heterociclilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido, -C(O)R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{5})_{2}, -CO_{2}R^{5}, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido, -NR^{5}C(O)N(R^{5})_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5} y -NR^{5}CO_{2}R^{5}; donde R^{1} y R^{2} se pueden unir para formar a un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 5-10 miembros; donde R^{2} y R^{3} se pueden unir para formar a un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 5-10 miembros; o donde R^{3} y R^{4} se pueden unir para formar a un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 5-10 miembros;
donde R^{5} se selecciona independientemente entre H, alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido, alquil inferior-NR^{5}-alquilo inferior, y haloalquilo inferior;
donde R^{5a} se selecciona independientemente entre H, y alquilo C_{1}-C_{6};
donde cada radical alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, y alcoxi de cualquiera de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, o R^{5} se puede unir opcionalmente con otro R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, o R^{5} adyacente o próximo para formar un anillo de 3-7 miembros; y
donde cada radical arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclilo de cualquiera de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Q, y W está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H, alquil(C_{1}-C_{6})amino, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, fenilo, y heterociclilo;
siempre que el compuesto no sea 3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona o 6-metil-3-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de la Reivindicación 1 donde W se selecciona entre heteroarilo de 5-6 miembros sustituido o no sustituido.
3. El compuesto de la Reivindicación 1 donde Q se selecciona entre hidroxi, -N(R^{5})_{2}, R^{5}SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, 150 fenilo sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido o no sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, y piridazinilo opcionalmente sustituido.
4. El compuesto de la Reivindicación 3 y sus derivados farmacéuticamente aceptables, donde W es un anillo sustituido o no sustituido seleccionado entre tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, furilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y isotiazolilo.
5. El compuesto de la Reivindicación 4, y sus derivados farmacéuticamente aceptables, donde W se selecciona entre tiazolilo y tiadiazolilo.
6. Un compuesto de la Reivindicación 1 que tiene la Fórmula II
99
donde X^{1} es C, CR^{10} o N; donde X^{2} se selecciona entre NH, N(CH_{3}), S y O; donde X^{3} es C, CR^{10} o N; donde X^{4} es C, CR^{10} o N; siempre que al menos uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} no sea N, NH o N(CH_{3});
donde R^{8} se selecciona entre -N(R^{11})_{2}, R^{11}S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{8}, 100 fenilo sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido y piridazinilo opcionalmente sustituido;
donde R^{9} es uno o más sustituyentes seleccionados entre H, hidroxi, alquil(C_{1}-C_{4})-O-, fenilalquil(C_{1}-C_{4})-O- opcionalmente sustituido, heterociclil-alquil(C_{1}-C_{4})-O- de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenil-O- opcionalmente sustituido, alquilen(C_{1}-C_{2})dioxi, halo, fenilo opcionalmente sustituido, -NH_{2}, -NR^{11a}-alquilo C_{1}-C_{5}, heterociclil-NR^{11a}- de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}- de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}- opcionalmente sustituido, -alquil(C_{1}-C_{2})-NH_{2}, alquil-(C_{1}-C_{2})-NR^{11a}-alquilo C_{1}-C_{2}, -SO_{2}NR^{11}R^{11}, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{4})tio; alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo (C_{1}-C_{2}), hidroxialquil(C_{1}-C_{4})amino, [(alquil(C_{1}-C_{2}))_{2}N-alquil(C_{1}-C_{4})]-NR^{11a}-, alquil(C_{1}-C_{2})-NR^{11a}-alquil(C_{1}-C_{4})-O-, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, y morfolinilo, -C(O)R^{11}, -NR^{11a}SO_{2}R^{11}, -C(O)N(R^{11})_{2}, -CO_{2}R^{11}, fenilaminoalquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de 5-7 miembros opcionalmente sustituido, -NR^{11a}C(O)R^{11} y -NR^{11a}CO_{2}R^{11a};
donde n es 0, 1 o 2;
donde R^{10} se selecciona entre H, halo, arilo, cicloalquilo, -OR^{11}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -N(R^{11})_{2},
-alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{11})_{2}, -SO_{2}NR^{11}R^{11}, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilalquilo, nitro, ciano, heteroarilo, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, formilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, -NR^{11a}SO_{2}R^{11}, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -NR^{11a}C(O)N(R^{11})_{2}, -NR^{11a}C(O)R^{11} y -NR^{11a}CO_{2}R^{11};
donde cada R^{11} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4} y haloalquilo C_{1}-C_{2};
donde cada R^{11a} se selecciona independientemente entre H y metilo; y
donde cada radical fenilo, cicloalquilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H, alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, haloalquilo C_{1}-C_{4}, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y azetidinilo;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables;
siempre que el compuesto no sea 3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona o 6-metil-3-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona.
7. El compuesto de la Reivindicación 6 donde X^{2} es S; donde R^{8} se selecciona entre amino, 2-piridilamino, 3-piridilamino, 4-piridilamino, fenilsulfonilamino, N-metil-N-(2-piridilsulfonil)amino, N-metil-N-(3-piridilsulfonil)amino, N-metil-N-(4-piridilsulfonil)-amino, N-metil-N-(2-tienilsulfonil)amino, N-metil-N-(fenilsulfonil)amino, 2-piridilsulfonilmetilo, 3-piridilsulfonilmetilo, 4-piridilsulfonilmetilo, 2-tienilsulfonilmetilo, fenilsulfonilmetilo, 2-furilmetilsulfonilmetilo, 3-trifluorometilfenilmetilsulfonilmetilo, metilsulfonilmetilo, terc-butilsulfonilmetilo, 4-fluorofenilmetilsulfonilmetilo, 4-clorofenilmetilsulfonilmetilo, fenilo no sustituido, fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, cloro, flúor, metoxi, amino, aminometilo, metilsulfonilo, metilo, ciano, trifluorometilo, y pirrolilo, 4-piridilo no sustituido, y 4-piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre cloro, fluoro -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H, metilamino, metilo, etilo, dietilamino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y azetidinilo;
donde R^{9} es uno o más radicales seleccionados entre H, (terc-butoxicarbonil)amino, ciclopropilmetilamino, 3-hidroxipropilamino, 2-(piperidin-1-il)etilamino, 2-(pirrolidin-1-il)etilamino, 2-(morfolin-4-il)etilamino, 3-(piperidin-1-il)propilamino, 3-(pirrolidin-1-il)propilamino, 3-(morfolin-4-il)propilamino, N-metil)-N-(2-piperid-1-iletil)amino, N-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)amino, N-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)amino, ((2S)-2-amino-3-fenilpropil)amino, 4-metilpiperazin-1-ilamino, 4-metilpiperazin-1-ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo, (dietilamino)etilamino, 3,5-dimetilpiperazin-1-ilo, (4-piperidilmetil)amino, (2-metilbutil)amino, 2-(dimetilamino)etoxi, 2-(metilamino)etoxi, ((2R)pirrolidin-2-il)metoxi, ((2R)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi, 2-(piperid-1-il)etoxi, 2-(piperazin-1-il)etoxi, 2-morfolin-4-iletoxi, 3-(N,N-dietilamino)-propoxi, fenoxi opcionalmente sustituido, 3-(morfolin-4-il)propoxi, metilendioxi, hidroxi, benciloxi, metoxi, cloro, flúor, bromo, fenilo opcionalmente sustituido, amino, metilamino, dietilamino, aminometilo, dimetilaminoetilo, N-(N',N'-dietilaminoetil)-N-metilamino, aminosulfonilo, piperazinilsulfonilo, metiltio, metilsulfonilo, metilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, metilcarbonilo, fenilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, trifluorometilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dietilaminocarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, bencilo opcionalmente sustituido, 1-azepanilmetilo, (2-metoximetilpirrolidin-1-il)metilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, piperidinilmetilo, y morfolinilmetilo; y donde R^{10} es H; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
8. El compuesto de la Reivindicación 1 y sus derivados farmacéuticamente aceptables seleccionados entre:
3-(2-(4-piridil)-1,3-tiazol-4-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
2-oxo-3-(2-(4-piridil)(1-3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolino-5-carboxilato de metilo;
5-metoxi-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-bromo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6-metil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-metil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-fluoro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6-fluoro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazo)-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-cloro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-fenil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-fluoro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-(morfolin-4-ilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-(piperidilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-(4-(4-piridil)-1,3-tiazol-2-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-(4-(3-piridil)-1,3-tiazol-2-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-(2-(4-piridil)-1,3-tiazol-4-il)-5,7,8-trihidro-2H-1,3-dioxolano[4,5-g]quinazolin-6-ona;
2-oxo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolino-7-carboxilato de metilo;
7-(2-(4-piridil)-1,3-tiazol-4-il)-6,7,9-trihidro-2H-1,3-dioxoleno[4,5-h]quinazolin-8-ona;
7-bromo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-(morfolin-4-ilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-amino-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-(azaperhidroepinilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazo)-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-(3-metoxifenil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-(3-hidroxifenil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-[3-(2-piperidiletoxi)fenil]-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona,
7-(piperidilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-fenil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-[2-(2-etil-4-piridil)-1,3-tiazol-4-il]-1,3,4,-trihidroquinazolin-2-ona;
6-(4-metilpiperazinil)-3-(4-(4-piridil(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-cloro-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-fluoro-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-(3-(4-piridil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-[4-(4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6,7-dimetoxi-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-7-(trifluorometil)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-morfolin-4-il-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-(3-metoxifenil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-hidroxi-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6-(4-metilpiperazinil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidro-quinazolin-2-ona; y
7-{[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidinil]metil}-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
9. Un compuesto de la Reivindicación 1 que tiene la Fórmula III
101
donde el anillo de tiazol está sustituido en las posiciones 2 y 4;
donde R^{8} se selecciona entre piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo;
donde R^{8} no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre cloro, flúor, -NH_{2},
-OH, -CO_{2}H, alquil(C_{1}-C_{2})amino, alquilo C_{1}-C_{2}, dialquil(C_{1}-C_{2})amino, alquil(C_{1}-C_{2})aminoalquilo C_{1}-C_{2}, hidroxial-
quil-(C_{1}-C_{2})amino, heterocicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilalcoxi C_{1}-C_{2} de 5-6 miembros, alcoxi C_{1}-C_{2}, fenilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y azetidinilo;
donde R^{9} es uno o más sustituyentes seleccionados entre H, hidroxi, alquil(C_{1}-C_{4})-O-, fenilalquil(C_{1}-C_{4})-O- opcionalmente sustituido, heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})-O- de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenil-O- opcionalmente sustituido, alquilen(C_{1}-C_{2})dioxi, halo, fenilo opcionalmente sustituido, -NH_{2}, -NR^{11a}-alquilo C_{1}-C_{5}, heterociclil-NR^{11a}- de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a} de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}- opcionalmente sustituido, -alquil(C_{1}-C_{2})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{2})-NR^{11a}-alquilo C_{1}-C_{2}, -SO_{2}NR^{11}R^{11}, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquil(C_{1}-C_{4})amino, [(alquil(C_{1}-C_{2}))_{2}N-alquil(C_{1}-C_{4})]-NR^{11a}-, alquil(C_{1}-C_{2})-NR^{11a}-alquil(C_{1}-C_{4})-O-, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, y morfolinilo, -C(O)R^{11}, -NR^{11a}SO_{2}R^{11}, -C(O)N(R^{11})_{2}, -CO_{2}R^{11}, fenilaminoalquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de 5-7 miembros opcionalmente sustituido, -NR^{11a}C(O)R^{11} y -NR^{11a}CO_{2}R^{11a}
donde R^{11} se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4} y haloalquilo C_{1}-C_{2};
donde cada R^{11a} se selecciona independientemente entre H y metilo; y
donde cada radical fenilo, cicloalquilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H, alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, haloalquilo C_{1}-C_{4}, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y azetidinilo;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables;
siempre que el compuesto no sea 3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona o 6-metil-3-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona.
10. El compuesto de la Reivindicación 9 donde R^{8} es 4-piridilo no sustituido o 4-piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre cloro, flúor, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H, metilamino, metilo, etilo, dietilamino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y azetidinilo; y donde R^{9} es uno o más radicales seleccionados entre H, (terc-butoxicarbonil)amino, ciclopropilmetilamino, 3-hidroxipropilamino, 2-(piperidin-1-il)etilamino, 2-(pirrolidin-1-il)etilamino, 2-(morfolin-4-il)etilamino, 3-(piperidin-1-il)propilamino, 3-(pirrolidin-1-il)propilamino, 3-(morfolin-4-il)propilamino, N-metil-N-(2-piperid-1-iletil)amino, N-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)amino, N-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)amino, ((2S)-2-amino-3-fenilpropil)amino, 4-metilpiperazin-1-ilamino, 4-metilpiperazin-1-ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo, (dietilamino)etilamino, 3,5-dimetilpiperazin-1-ilo, (4-piperidilmetil)amino, (2-metilbutil)amino, 2-(dimetilamino)etoxi, 2-(metilamino)etoxi, ((2R)pirrolidin-2-il)metoxi, ((2R)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi, 2-(piperid-1-il)etoxi, 2-(piperazin-1-il)etoxi, 2-morfolin-4-iletoxi, 3-(N,N-dietilamino)-propoxi, fenoxi opcionalmente sustituido, 3-(morfolin-4-il)propoxi, metilendioxi, hidroxi, benciloxi, metoxi, cloro, flúor, bromo; fenilo opcionalmente sustituido, amino, metilamino, dietilamino, aminometilo, dimetilaminoetilo, N-(N',N'-dietilaminoetil)-N-metilamino, aminosulfonilo, piperazinilsulfonilo, metiltio, metilsulfonilo, metilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, metilcarbonilo, fenilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, trifluorometilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dietilaminocarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, bencilo opcionalmente sustituido, 1-azepanilmetilo, (2-metoximetilpirrolidin-1-il)metilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, piperidinilmetilo, y morfolinilmetilo; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto de la Reivindicación 1 que tiene la Fórmula IV
102
donde el anillo de tiazol está sustituido en las posiciones 2 y 4;
donde R^{9} es uno o más radicales seleccionados entre H, hidroxi, alquil(C_{1}-C_{4})-O-, fenil-C_{1}-C_{4})alquil-O- opcionalmente sustituido, heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})-O- de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenil-O- opcionalmente sustituido, alquilen(C_{1}-C_{2})dioxi, halo, fenilo opcionalmente sustituido, -NH_{2}, -NR^{11a}-alquilo C_{1}-C_{5}, heterociclil-NR^{11a}- de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}- de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquil(C_{3}-C_{6})- alquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}- opcionalmente sustituido, -alquil(C_{1}-C_{2})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{2})-NR^{11a}-alquilo C_{1}-C_{2}, -SO_{2}NR^{11}R^{11}, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquil-(C_{1}-C_{4})amino, [(alquil(C_{1}-C_{2}))_{2}N-alquil(C_{1}-C_{4})]-NR^{11a}-, alquil(C_{1}-C_{2})-NR^{11a}-alquil(C_{1}-C_{4})-O-, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, y morfolinilo, -C(O)R^{11}, -NR^{11a}SO_{2}R^{11}, -C(O)N(R^{11})_{2}, -CO_{2}R^{11}, fenilaminoalquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de 5-7 miembros opcionalmente sustituido, -NR^{11a}C(O)R^{11} y -NR^{11a}CO_{2}R^{11a};
donde cada R^{11} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{4} y haloalquilo C_{1}-C_{2};
donde cada R^{11a} se selecciona independientemente entre H y metilo;
donde R^{12} es uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halo, arilo, alquinilo C_{2}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, -OR^{11}, -N(R^{11})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{4})-N(R^{11})_{2}, alquil(inferior)oxialquilo, R^{11}-SO_{2}-, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, cianoalquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, alquilaminoalcoxi inferior, aminoalcoxialquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenoxialquilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxialquilo opcionalmente sustituido, -SO_{2}NR^{11}R^{11}, -NR^{11}SO_{2}R^{11}, -C(O)N(R^{11})_{2}, -CO_{2}R^{11}, -CO_{2}NR^{11}R^{11}, -SO_{2}NHC(O)R^{11}, fenilalquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, -NR^{11}C(O)N(R^{11})_{2}, -NR^{11}C(O)R^{11}, -NR^{11}CO_{2}R^{11} y -C(O)R^{11}; y
donde cada radical fenilo, cicloalquilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H, alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, haloalquilo C_{1}-C_{4}, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y azetidinilo; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
\newpage
12. El compuesto de la Reivindicación 11 donde R^{9} es uno o más radicales seleccionados entre H, (terc-butoxicarbonil)amino, ((2R)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi, 3-(N,N-dietilamino)propoxi, fenoxi opcionalmente sustituido, 3-(morfolin-4-il)propoxi, hidroxi, metilendioxi, metoxi, bromo, cloro, flúor, fenilo opcionalmente sustituido, amino, N-(N',N'-dietilaminoetil)-N-metilamino, trifluorometilo, metilo, 4-metilpiperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, N,N-dietilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, carboxi, 1-azepanilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, (2-metoximetilpirrolidin-1-il)metilo, piperidinilmetilo, y morfolinilmetilo; y donde R^{12} es uno o más radicales seleccionados entre hidroxilo, cloro, flúor, y metoxi; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
13. Un compuesto de la Reivindicación 1 que tiene la Fórmula Va o Vb
103 
\vskip1.000000\baselineskip
104
donde R^{9} es uno o más radicales seleccionados entre H, hidroxi, alquil(C_{1}-C_{4})-O-, fenilalquil(C_{1}-C_{4})-O- opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido de 4-6 miembros heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})-O-, fenil-O- opcionalmente sustituido, alquilen(C_{1}-C_{2})dioxi, halo, fenilo opcionalmente sustituido, -NH_{2}, -NR^{11a}-alquilo C_{1}-C_{5}, heterociclil-NR^{11a}- de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-(C_{1}-C_{4})alquil-NR^{11a}- de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}- opcionalmente sustituido, -alquil(C_{1}-C_{2})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{2})-NR^{11a}-alquilo C_{1}-C_{2}, -SO_{2}NR^{11}R^{11}, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquil(C_{1}-C_{4})amino, [(alquil(C_{1}-C_{2}))_{2}N-alquil(C_{1}-C_{4})]-NR^{11a}-, -alquil(C_{1}-C_{2})NR^{11a}-alquil(C_{1}-C_{4})-O-, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, y morfolinilo, -C(O)R^{11}, -NR^{11a}SO_{2}R^{11}, -C(O)N(R^{11})_{2}, -CO_{2}R^{11}, fenilaminoalquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de 5-7 miembros opcionalmente sustituido, -NR^{11a}C(O)R^{11} y -NR^{11a}CO_{2}R^{11a};
donde cada R^{11} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4} y haloalquilo C_{1}-C_{2};
donde cada R^{11a} se selecciona independientemente entre H y metilo;
donde R^{13} se selecciona entre un heteroarilo que contiene nitrógeno de 6 miembros seleccionado entre piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, y piridazinilo opcionalmente sustituido, y R^{11}-sulfonilalquilo C_{1}-C_{2}; y
donde cada radical fenilo, cicloalquilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H, alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, haloalquilo C_{1}-C_{4}, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y azetidinilo; y sus derivados farmacéuticamente aceptables;
siempre que el compuesto no sea 3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona o 6-metil-3-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona.
14. El compuesto de la Reivindicación 13 donde R^{9} es uno o más radicales seleccionados entre H, (terc-butoxicarbonil)amino, ((2R)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi, 3-(N,N-dietilamino)propoxi, fenoxi opcionalmente sustituido; 3-(morfolin-4-il)propoxi, hidroxi, metilendioxi, metoxi, bromo, cloro, flúor, fenilo opcionalmente sustituido, amino, N-(N',N'-dietilaminoetil)-N-metilamino, trifluorometilo, metilo, 4-metilpiperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, N,N-dietilaminocarbonilo; metoxicarbonilo, carboxi, 1-azepanilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, (2-metoximetilpirrolidin-1-il)metilo, piperidinilmetilo, y morfolinilmetilo; y donde R^{13} se selecciona entre 4-piridilo, 3-etil-4-piridilo, y 4-clorofenilsulfonilmetilo; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
15. El compuesto de la Reivindicación 13 donde R^{13} es 4-piridilo; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
16. El compuesto de la Reivindicación 1 donde W es
105
17. El compuesto de la Reivindicación 6 que tiene la fórmula
106
18. El compuesto de la Reivindicación 6 que tiene la fórmula
107
19. El compuesto de la Reivindicación 9 que tiene la fórmula
108 
\newpage
20. El compuesto de la Reivindicación 9 que tiene la fórmula
109
21. El compuesto de la Reivindicación 11 que tiene la fórmula
110
22. El compuesto de la Reivindicación 11 que tiene la fórmula
111
23. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-22.
24. Un compuesto como en cualquiera de las Reivindicaciones 1-22 para su uso en un método de tratamiento terapéutico para el organismo humano o animal.
25. El uso de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-22 para preparar un medicamento para el tratamiento de cáncer.
26. El uso de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-22 para preparar un medicamento para el tratamiento de la proliferación celular.
27. El uso de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-22 para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por serina/treonina quinasa seleccionada entre trastornos relacionados con la proliferación celular, trastornos relacionados con la apoptosis, trastornos neurológicos, infecciones virales, e infecciones fúngicas.
28. Un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-22 y sus derivados farmacéuticamente aceptables; para su uso como una sustancia terapéutica activa.
29. El uso de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-22 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas neurológicas.
30. El uso de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-22 para preparar un medicamento para el tratamiento de la neoplasia.
31. El uso de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-22, para preparar un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos.
32. El uso de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-22 para preparar un medicamento para el tratamiento de la apoptosis.
33. El uso de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-23 para preparar un medicamento para el tratamiento del ictus.
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