ES2260335T3

ES2260335T3 - Derivados de pirazinoquinoxalina como agonistas y antagonistas de serotonina.

Info

Publication number: ES2260335T3
Application number: ES01997097T
Authority: ES
Inventors: Albert Robichaud; Ian S. Mitchell; Taekyu Lee; Wenting Chen
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 2000-12-20
Filing date: 2001-12-19
Publication date: 2006-11-01
Anticipated expiration: 2021-12-19
Also published as: DE60117617T2; WO2002059127A2; BR0116347A; US6638934B2; PL366060A1; SK7022003A3; JP2004524298A; WO2002059127A3; NO20032795L; EP1345942B1; EP1345942B9; MXPA03005437A; IL156201A0; BG107864A; CA2431970A1; DE60117617D1; ZA200304303B; RU2003121406A; KR20030069192A; AU2002248216B2

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 se selecciona entre H, C(=O)R2, C(=O)OR2, alquilo C1 - 8, alquenilo C2 - 8, alquinilo C2 - 8, cicloalquilo C3 - 7, alquilo C1 - 6 sustituido con Z, alquenilo C2 - 6 sustituido con Z, alquinilo C2 - 6 sustituido con Z, cicloalquilo C3 - 6 sustituido con Z, arilo sustituido con z, sistema de anillo heterocíclico de 5 - 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo constituido por N, O, S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con Z.

Description

Derivados de pirazinoquinoxalina como agonistas y antagonistas de serotonina.

La presente invención se refiere a compuestos novedosos representados por las fórmulas estructurales (I) y (I-a):

1

o una sal farmacéuticamente de los mismos, en el que R^{1}, R^{4a}, R^{4b}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, n, y X se describen en esta memoria descriptiva. La invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos novedosos como ingredientes activos y el uso de compuestos novedosos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de ciertos trastornos. Los compuestos de esta invención son agonistas y antagonistas de serotonina y son útiles en el control o prevención de los trastornos del sistema nervioso central, incluyendo obesidad, ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño y sexuales, migraña y otras afecciones asociadas a dolor cefálico, fobias sociales, y trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal.

Existe una correlación sustancial para la relación entre la modulación del receptor 5-HT2 y una variedad de enfermedades y terapias. Hasta la fecha, se han identificado tres subtipos de la clase de receptores 5-HT2, 5-HT2A, 5-HT2B, y 5-HT2C. Antes de los comienzos de los años 90 los receptores 5-HT2C y 5-HT2A se denominaban 5-HT1C y 5-HT2, respectivamente.

El agonismo o antagonismo de los receptores 5-HT2, o bien selectivamente o no selectivamente, han estado asociados al tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central. La afinidad que poseen los ligandos para los receptores 5-HT2 se ha mostrado que tienen numerosos efectos fisiológicos y conductuales (Trends in Pharmacological Sciences, 11, 181, 1990). En el pasado reciente se ha documentado bien la actividad serotonérgica del modo de acción de fármacos antidepresivos. Los compuestos que incrementan el tono basal global de serotonina en el SNC se han desarrollado con éxito como antidepresivos. Los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (SSRI) funcionan incrementando la cantidad de serotonina presente en la sinapsis nerviosa. Sin embargo, estos tratamientos de rotura no están sin efectos secundarios y sufren de comienzo retrasado de acción (Leonard, J. Clin. Psychiatry, 54 (supl), 3, 1993). Debido al mecanismo de acción de los SSRI, efectúan la actividad de un número de subtipos de receptores de serotonina. Esta modulación no específica de la familia de receptores de serotonina lo más probablemente juega un papel significativo en el perfil de efectos secundarios. Además, estos compuestos a menudo tienen una alta afinidad por un número de receptores de serotonina así como una multitud de neurotransmisores de monoamina y receptores de molestias. La eliminación de algo de la reactividad cruzada del receptor permitiría el examen y posible desarrollo de ligandos terapéuticos con un perfil mejorado de efectos secundarios.

Existe una amplia evidencia que soporta el papel de los ligandos selectivos de los receptores 5-HT2 en numerosas terapias patológicas. La modulación de los receptores 5-HT2 se ha asociado al tratamiento de esquizofrenia y psicosis (Ugedo, L., y col., Psychoparmacology, 98, 45, 1989). El ánimo, la conducta y la alucinogénesis pueden estar afectadas por los receptores 5-HT2 en el sistema límbico y corteza cerebral. La modulación del receptor 5-HT2 en el hipotálamo puede influenciar el apetito, termorregulación, sueño, comportamiento sexual, actividad motora, y función neuroendocrina (Hartig, P., y col., Annals New York Academy of Science, 149, 159). También existe evidencia que indica que los receptores 5-HT2 median la hipoactividad, efecto de alimentación en ratas, y median las erecciones del pene (Pyschopharmacology, 101, 57, 1990).

Los compuestos que muestran selectividad para el receptor 5-HT2 son útiles en el tratamiento de afecciones tales como taquigastria, hipermotilidad asociada a trastorno del intestino irritable, estreñimiento, dispepsia, y otras afecciones mediadas periféricamente.

Los antagonistas de 5-HT2 se ha mostrado que son eficaces en el tratamiento de esquizofrenia, ansiedad, depresión, y migrañas (Koek, W., Neuroscience y Behavioral Reviews, 16, 95, 1996). Aparte de los efectos antipsicóticos beneficiosos, los neurolépticos clásicos son frecuentemente responsables de provocar efectos secundarios extrapiramidales y alteraciones neuroendocrinas. Estos compuestos generalmente poseen afinidad significativa por el receptor D2 de la dopamina (así como otra afinidad por el receptor de molestias9 que frecuentemente está asociada a los síntomas extrapiramidales y disquinesia tardía, de este modo disminuyendo de su eficacia como tratamientos de línea frontal en esquizofrenia y trastornos relacionados. Los compuestos que poseen un perfil selectivamente más favorable representaría una mejora posible para el tratamiento de trastornos del SNC.

Las patentes de Estados Unidos números 3.914.421; 4.013.652; 4.115.577; 4.183.936; y 4.238.607 describe los piridopirrolobenzoheterociclos de fórmula:

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2

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en la que X es O, S, S(=O), o SO_{2}; n es 0 ó 1; R^{1} diversos sustituyentes de carbono, y Z es un monosustituyente de H, metilo, o cloro.

La patente de estados Unidos Nº 4.219.550 describe los piridopirrolobenzoheterociclos de fórmula:

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3

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en la que X es O o S; R^{1} es alquilo C_{1-4} o ciclopropilo; R^{2} es H, CH_{3}, OCH_{3}, Cl, Br, F, o CF_{3}; y (A) -CH_{2}-, -CH(CH_{3})-, o -CH_{2}CH_{2}-.

La solicitud de patente europea EP 473.550 A1 describe indolonaftiridinas de fórmula:

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4

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en la que X e Y son H o un anillo simple, R^{1} es H, alquilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, aralquilo, o un carbamoilalquilo mono o disustituido; y R^{3}, R^{4}, y R^{5} son H, halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, o trifluorometilo.

La solicitud de patente internacional PCT WO 00/35922 describe derivados de tetrahidro-1H-pirazino(1,2-A-quinoxalin-5(6H)ona de fórmula:

5

por ser agonistas de 5HT2C; en la que C es CR_{5}R_{6} o carbonilo; R es H o alquilo; R' es H, alquilo, acilo, o aroílo; y R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son independientemente H, alquilo, alcoxi, halógeno, trifluoroalquilo, ciano, alquilsulfonamida, alquilamida, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluoroalcoxi, acilo, o aroílo.

Ninguna de las referencias anteriores sugieren o describen los compuestos de la presente invención.

Existe una necesidad de descubrir nuevos compuestos útiles como agonistas y antagonistas de serotonina que son útiles en el control o prevención de trastornos del sistema nervioso central. Como tal, la presente invención describe compuestos novedosos que son de bajo peso molecular, útiles como agonistas o antagonistas de serotonina, y proporcionan buena potencia in vitro.

Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos que son útiles como agonistas o antagonistas de los receptores 5-HT2, más específicamente receptores 5-HT2A y 5-HT2C, o las sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar el uso de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal o una forma profármaco de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central incluyendo obesidad, ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño y sexuales, migraña y otras afecciones asociadas a dolor cefálico, fobias sociales, y trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal.

Más específicamente, la presente invención proporciona el uso de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal o una forma profármaco de los mismos para la preparación de un medicamento para tratar obesidad, ansiedad, depresión, o esquizofrenia.

Estos y otros objetos, que serán evidentes durante la siguiente descripción detallada; se han logrado mediante el descubrimiento de los compuestos de fórmula (I):

6

o una sal o formas profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R^{1}, R^{4a}, R^{4b}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{9}, se definan más adelante, son agonistas o antagonistas eficaces de los receptores 5-HT2.

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De este modo, en una primera realización, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de fórmula (I):

7

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

R^{1} se selecciona entre

H,

C(=O)R^{2},

C(=O)OR^{2},

alquilo C_{1-8},

alquenilo C_{2-8},

alquinilo C_{2-8},

cicloalquilo C_{3-7},

alquilo C_{1-6} sustituido con Z,

alquenilo C_{2-6} sustituido con Z,

alquinilo C_{2-6} sustituido con Z,

cicloalquilo C_{3-6} sustituido con Z,

arilo sustituido con z,

sistema de anillo heterocíclico de 5 - 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo constituido por N, O, S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con Z;

alquilo C_{1-3} sustituido con Y,

alquenilo C_{2-3} sustituido con Y,

alquinilo C_{2-3} sustituido con Y,

alquilo C_{1-6} sustituido con 0 - 2 R^{2},

alquenilo C_{2-6} sustituido con 0 - 2 R^{2},

alquinilo C_{2-6} sustituido con 0 - 2 R^{2},

arilo sustituido con 0 - 2 R^{2}, y

sistema de anillo heterocíclico de 5 - 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo constituido por N, O, y S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con 0 - 2 R^{2};

Y se selecciona entre

cicloalquilo C_{3-6} sustituido con Z,

arilo sustituido con Z,

sistema de anillo heterocíclico de 5 - 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo constituido por N, O, y S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con Z;

cicloalquilo C_{3-6} sustituido con -(alquilo C_{1-3})-Z,

arilo sustituido con -(alquilo C_{1-3})-Z, y

sistema de anillo heterocíclico de 5 - 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo constituido por N, O, y S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con -(alquilo C_{1-3})-Z;

Z se selecciona entre H,

-CH(OH)R^{2},

-C(etilendioxi)R^{2},

-OR^{2},

-SR^{2},

-NR^{2}R^{3},

-C(O)R^{2},

-C(O)NR^{2}R^{3},

-NR^{3}C(O)R^{2},

-C(O)OR^{2},

-C(O)R^{2},

-CH(=NR^{4})NR^{2}R^{3},

-NHC(=NR^{4})NR^{2}R^{3},

-S(O)R^{2},

-S(O)_{2}R^{2},

-S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, y NR^{3}S(O)_{2}R^{2};

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R^{2}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

halo,

haloalquilo C_{1-3},

alquilo C_{1-4},

alquenilo C_{2-4},

alquinilo C_{2-4},

cicloalquilo C_{3-6},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{42};

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{41}, y sistema de anillo heterocíclico de 5 - 10 miembros que contiene entre 1 - 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0 - 3 R^{41};

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R^{3} cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, y alcoxi C_{1-4};

como alternativa, R^{2} y R^{3} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros

R^{4} cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4};

R^{4a} es H o alquilo C_{1-4};

R^{4b} es H;

como alternativa, R^{4a} y R^{4b} se toman juntos para formar =O o =S;

R^{5} es H o alquilo C_{1-4};

R^{6} es H o alquilo C_{1-4};

como alternativa, R^{5} y R^{6} se toman juntos para formar un anillo heterocíclico condensado de fórmula:

8

en la que:

X es un enlace, -CH_{2}-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -NR^{10}-, -CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}-, -SCH_{2}-, -CH_{2}O-, -CH_{2}S-,
-CH_{2}NR^{10}-, -NR^{10}CH_{2}, -NHC(=O)-, o -C(=O)NH-; y

n es 1 ó 2;

R^{7} y R^{9}, cada vez que está presente, se seleccionan independientemente entre

H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2}, -NR^{46}R^{47}, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-8}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,

cicloalquilo C_{3-10}, sustituido con 0 - 2 R^{33},

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

sistema de anillo heterocíclico de 5 - 10 miembros que contiene entre 1 - 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0 - 3 R^{31};

OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12},
CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12}, S(O)NR^{12}R^{13}, S(O)_{2}NR^{12}R^{13}, NR^{14}S(O)R^{12}, NR^{14}S(O)_{2}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y NR^{12}C(O)NHR^{15};

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R^{8} se selecciona entre

H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2}, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-8}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,

cicloalquilo C_{3-10}, sustituido con 0 - 2 R^{33},

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{11},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

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R^{10} se selecciona entre H,

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{10A},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 2 R^{10A},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{10A}, y

alcoxi C_{1-4};

R^{10A} se selecciona entre

alcoxi C_{1-4},

residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0 - 3 R^{33},

fenilo sustituido con 0 - 3 R^{33}, y

sistema de anillo heterocíclico de 5 - 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0 - 2 R^{44};

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R^{11} se selecciona entre

H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},

alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

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R^{12}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

cicloalquilo C_{3-6} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

R^{12a}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

fenilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33}, y

R^{13}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, y alquinilo C_{2-4};

como alternativa, R^{12} y R^{13} se juntan para formar un anillo de 5 ó 6 miembros;

como alternativa, R^{12} y R^{13} cuando se unen a N se pueden combinar para formar un sistema de anillo heterocíclico bicíclico de 9 - 10 miembros que contiene entre 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S, en el que dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico está insaturado o parcialmente saturado, en el que dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico está sustituido con 0 - 3 R^{16};

R^{14}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4};

R^{15}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, y alquinilo C_{2-4};

R^{16}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-3} oxi-, y alquil C_{1-3} oxi-;

R^{31}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, OH, halo, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, y alquilo C_{1-4};

R^{33}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H, fenilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4} oxi-, alquil C_{1-4} oxi-, alquil C_{1-4} tio-, alquil C_{1-4}-C(=O)-, alquil C_{1-4}-C(=O)NH-, alquil C_{1-4}-OC(=O)-, alquil C_{1-4}-C(=O)-, cicloalquil C_{3-6} oxi, cicloalquil C_{3-6} metiloxi;

alquilo C_{1-6} sustituido con OH, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, -SO_{2}R^{45}, -NR^{46}R^{47}, -NR^{46}R^{47}C(=O)-, o (alquilo C_{1-4})CO_{2}-; y

alquenilo C_{2-6} sustituido con OH, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, -SO_{2}R^{45}, -NR^{46}R^{47}, -NR^{46}R^{47}C(=O)-, o (alquilo C_{1-4})CO_{2}-;

R^{41}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, =O; alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 1 R^{43},

arilo sustituido con 0 - 3 R^{42}; y

sistema de anillo heterocíclico de 5 - 10 miembros que contiene entre 1 - 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0 - 3 R^{44};

R^{42}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, SOR^{45}, SR^{45}, NR^{46}SO_{2}R^{45}, NR^{46}COR^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},

alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},

alquilo C_{1-4}, sustituido con 0 - 1 R^{43},

arilo sustituido con 0 - 3 R^{44}, y

R^{43} cicloalquilo C_{3-6} o arilo sustituido con 0 - 3 R^{44},

R^{44}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4};

R^{45} alquilo C_{1-4};

R^{46}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; y

R^{47}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, -C(=O)NH (alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -C(=O)O(alquilo C_{1-4}), -C(=O)(alquilo C_{1-4}), y -C(=O)H;

con tal que cuando R^{5} es H o alquilo C_{1-4}; y R^{6} es H o alquilo C_{1-4}, entonces al menos uno de R^{7}, R^{8} y R^{9} debe ser o bien 1) un grupo arilo sustituido con 1 - 5 R^{33}; 2) un grupo arilmetilo sustituido con 1 - 5 R^{33}; o 3) -NR^{12}R^{13} en el que R^{12} es un grupo arilo sustituido con 1 - 5 R^{33}.

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[2] En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de fórmula (I) en la que:

R^{1} se selecciona entre

H,

C(=O)R^{2},

C(=O)OR^{2},

alquilo C_{1-8},

alquenilo C_{2-8},

alquinilo C_{2-8},

cicloalquilo C_{3-7},

alquilo C_{1-6} sustituido con 0 - 2 R^{2},

alquenilo C_{2-6} sustituido con 0 - 2 R^{2},

alquinilo C_{2-6} sustituido con 0 - 2 R^{2},

arilo sustituido con 0 - 2 R^{2}, y

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R^{2}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

F, Cl, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},

alquilo C_{1-4},

alquenilo C_{2-4},

alquinilo C_{2-4},

cicloalquilo C_{3-6},

fenilo sustituido con 0 - 5 R^{42};

R^{4a} es H o alquilo C_{1-4};

R^{4b} es H;

como alternativa, R^{4a} y R^{4b} se toman juntos para formar =O o =S;

R^{5} es H o alquilo C_{1-4};

R^{6} es H o alquilo C_{1-4};

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R^{7} se selecciona entre

H, F, Cl, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2}, -NR^{12}R^{13}, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-8}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,

metilo sustituido con R^{11};

residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0 - 3 R^{33}; y

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

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R^{8} se selecciona entre

H, F, Cl, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2}, NR^{12}R^{13}, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-8}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,

metilo sustituido con R^{11};

residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0 - 3 R^{33}; y

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{9} se selecciona entre

H, F, Cl, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2}, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-8}, (haloalquilo C_{1-4})oxi;

R^{11} es arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

R^{12} es arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

como alternativa, R^{12} y R^{13} cuando se unen a N se pueden combinar para formar un sistema de anillo heterocíclico de 9 ó 10 miembros que contiene entre 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S, en el que dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico está insaturado o parcialmente saturado, en el que dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico está sustituido con 0 - 3 R^{16};

arilo sustituido con 0 - 3 R^{42}; y

alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6} sustituido con 0 - 1 R^{43},

alquilo C_{1-4}, sustituido con 0 - 1 R^{43},

arilo sustituido con 0 - 3 R^{44},

R^{43} cicloalquilo C_{3-6} o arilo sustituido con 0 - 3 R^{44},

R^{45} alquilo C_{1-4};

con la condición de que al menos uno de R^{7} y R^{8} debe ser o bien 1) un grupo arilo sustituido con 1 - 5 R^{33}; 2) un grupo arilmetilo sustituido con 1 - 5 R^{33}; o 3) -NR^{12}R^{13} en el que R^{12} es un grupo arilo sustituido con 1 - 5 R^{33}.

\vskip1.000000\baselineskip

[3] En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de fórmula (I) en la que:

R^{1} se selecciona entre

H,

alquilo C_{1-5} sustituido con 0 - 1 R^{2},

alquenilo C_{2-5} sustituido con 0 - 1 R^{2},

alquinilo C_{2-3} sustituido con 0 - 1 R^{2};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2} es cicloalquilo C_{3-6};

R^{4a} es H;

R^{4b} es H;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{7} se selecciona entre

H, F, Cl, -CH_{3}, -OCH_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, -NR^{12}R^{13}, R^{11};

metilo sustituido con R^{11}; y

fenilo sustituido con 0 - 2 R^{33};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} se selecciona entre

metilo sustituido con R^{11}; y

fenilo sustituido con 0 - 2 R^{33};

\newpage

R^{9} se selecciona entre

H, F, Cl, -CH_{3}, -OCH_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, y -NO_{2};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{11} se selecciona entre

fenilo- sustituido con 0 - 5 fluoro;

naftilo- sustituido con 0 - 3 R^{33};

2-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(HC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(HOCH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(OHCH_{2}CH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}COCH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}COCH_{2}CH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CCH(OMe))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}COC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(HOCH_{2}CH=CH)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-((MeOC=O)CH=CH)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(metil)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(etil)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(i-propil)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(F_{3}C)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CS)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(etoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(i-propoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(i-butoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-((H_{3}C)_{2}CHC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}C(=H))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}CHOH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-((H_{3}C)_{2}CHCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH(OH)))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(ciclopropiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(ciclopbutiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33}; y

4-(ciclopentiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{12} se selecciona entre

fenilo- sustituido con 0 - 5 fluoro;

naftilo- sustituido con 0 - 3 R^{33};

2-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(HC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(HOCH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(OHCH_{2}CH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}COCH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}COCH_{2}CH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CCH(OMe))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}COC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(HOCH_{2}CH=CH)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-((MeOC=O)CH=CH)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(metil)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(etil)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(i-propil)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(F_{3}C)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CS)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(etoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(i-propoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(i-butoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}C)_{2}CHC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}CHOH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-((H_{3}C)_{2}CHCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(ciclopropiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(ciclopbutiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33}; y

4-(ciclopentiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{13} es H, metilo, o etilo

como alternativa, R^{12} y R^{13} se juntan para formar un anillo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, piperidinilo, metilpiperizinilo, y morfolinilo;

como alternativa, R^{12} y R^{13} cuando se unen a N se pueden combinar para formar un sistema de anillo heterocíclico bicíclico de 9 - 10 miembros que contiene entre 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S; en el que dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico se selecciona entre indolilo, indolinilo, indazolilo, benzimidazolilo, bencimiadzolinilo, y bencitriazolilo; en el que dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico está sustituido con 0 - 1 R^{16};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{15} es metilo, etilo, propilo, o butilo;

R^{16}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, OH, F, Cl, CN, NO_{2}, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi; y

R^{33}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, -CH_{3}, -OCH_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, y -NO_{2};

con tal que al menos uno de R^{7} y R^{8} debe ser o bien 1) un grupo arilo sustituido con 1 - 5 R^{33}; 2) un grupo arilmetilo sustituido con 1 - 5 R^{33}; o 3) -NR^{12}R^{13} en el que R^{12} es un grupo arilo sustituido con 1 - 5 R^{33}.

\vskip1.000000\baselineskip

[4] En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto novedosos de fórmula (I) en la que

R^{1} se selecciona entre

hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo,n-hexilo, 2-propilo, 2-butilo, 2-pentilo, 2-hexilo, 2-metilpropilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo, 3-metilbutilo, 4-metilpentilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, trans-2-butenilo, 3-metilbutenilo, 3-butenilo, trans-2-pentenilo, cis-2-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 3,3-dicloro-2-propenilo, trans-3-fenil-2-propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, -C=CH_{2}, -CH_{2}-CH=CH_{2}-, -CH=CH-CH_{3}-, -C\equivCH, -C\equivCH_{3}, y -CH_{2}-CH\equiv;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{4a} es H;

R^{4b} es H;

como alternativa, R^{4a} y R^{4b} se toman juntos para formar =O;

R^{7} se selecciona entre hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi;

R^{8} se selecciona entre

2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 2-cianofenilo, 2-metilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo,

3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-bromofenilo, 3-cianofenilo, 3-metilfenilo, 3-etilfenilo, 3-propilfenilo, 3-isopropilfenilo, 3-butilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 3-tiometilfenilo,

4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-cianofenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-propilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-butilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-tiometilfenilo,

2,3-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,3-ditrifluorometilfenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,3-ditrifluorometoxifenilo,

2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,4-ditrifluorometilfenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,4-ditrifluorometoxifenilo,

2,5-diclorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,5-ditrifluorometilfenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,5-ditrifluorometoxifenilo,

2,6-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,6-ditrifluorometilfenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2,6-ditrifluorometoxifenilo,

3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,4-ditrifluorometilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4-ditrifluorometoxifenilo,

2,4,6-triclorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2,4,6-tritrifluorometilfenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo,
2,4,6-tritrifluorometoxifenilo,

2-cloro-4-CF_{3}-fenilo, 2-fluoro-3-clorofenilo, 2-cloro-4-CF_{3}-fenilo, 2-cloro-4-metoxifenilo, 2-metoxi-4-isopropilfenilo, 2-CF_{3}-4-metoxifenilo, 2-metil-4-metoxi-5-fluorofenilo, 2-metil-4-metoxifenilo, 2-cloro-4-CF_{3}O-fenilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 2-metil-4-clorofenilo,

4-acetilfenilo, 3-acetamidofenilo, 2-naftilo;

2-Me-5-F-fenilo, 2-F-5-Me-fenilo, 2-MeO-5-F-fenilo, 2-Me-3-Cl-fenilo, 3-NO_{2}-fenilo, 2-NO_{2}-fenilo, 2-Cl-3-Me-fenilo, 2-Me-4-EtO-fenilo, 2-Me-4-F-fenilo, 2-Cl-6-F-fenilo, 2-Cl-4-(CHF_{2})O-fenilo, 2,4-diMeO-6-F-fenilo, 2-CF_{3}-6-F-fenilo, 2-MeS-fenilo, 2,6-diCl-4-MeO-fenilo, 2,3,4-triF-fenilo, 2,6-diF-4-Cl-fenilo, 2,3,4,6-tetraF-fenilo,
2,3,4,5,6-pentaF-fenilo, 2-CF_{3}-4-EtO-fenilo, 2-CF_{3}-4-iPrO-fenilo, 2-CF_{3}-4-Cl-fenilo, 2-CF_{3}-4-F-fenilo, 2-Cl-4-EtO-fenilo, 2-Cl-4-iPrO-fenilo, 2-Et-4-MeO-fenilo, 2-CHO-4-MeO-fenilo, 2-CH_{3}CH(OH)-4-MeO-fenilo, 2-CH_{3}CH(OH)-4-F-fenilo, 2-CH_{3}CH(OH)-4-Cl-fenilo, 2-CH_{3}CH(OH)-4-Me-fenilo, 2-CH_{3}CH(OMe)-4-MeO-fenilo, 2-CH_{3}C(=O)-4-MeO-fenilo, 2-CH_{3}C(=O)-4-F-fenilo, 2-CH_{3}C(=O)-4-Cl-fenilo, 2-CH_{3}C(=O)-4-Me-fenilo, 2-H_{2}C(OH)-4-MeO-fenilo, 2-H_{2}C(OMe)-4-MeO-fenilo, 2-H_{3}CCH_{2}CH(OH)-4-MeO-fenilo, 2-H_{3}CCH_{2}CH(=O)-4-MeO-fenilo,

2-CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{2}-4-MeO-fenilo,

(Z)-2-HOCH_{2}CH=CH-4-MeO-fenilo,

(E)-2-HOCH_{2}CH=CH-4-MeO-fenilo,

(Z)-2-CH_{3}CO_{2}CH=CH-4-MeO-fenilo,

(E)-2-HOCH_{2}CH=CH-4-MeO-fenilo,

2-CH_{3}OCH_{2}CH_{2}-4-MeO-fenilo,

2-F-4-MeO-fenilo, 2-Cl-4-F-fenilo,

ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexilmetilo,

bencilo, 2-F-bencilo, 3-F-bencilo, 4-F-bencilo, 3-MeO-bencilo, 3-OH-bencilo, 2-MeO-bencilo, 2-OH-bencilo, 2-MeOC-(=O)-3-MeO-fenilo, 2-Me-4-CN-fenilo, 2-Me-3-CN-fenilo,

2-Me-4-MeS-fenilo, 2-CF_{3}-4-CN-fenilo, 2-CHO-fenilo, 3-CHO-fenilo, 2-HOCH_{2}-fenilo, 3-HOCH_{2}-fenilo,
3-MeOCH_{2}-fenilo, 3-Me_{2}NCH_{2}-fenilo, 3-CN-4-F-fenilo, 2-Me-4-H_{2}NCO-fenilo, 2-Me-4-MeOC(=O)-fenilo,
3-H_{2}NCO-4-F-fenilo, 2-Me_{2}NCH_{2}-4-MeO-fenilo, 2-Me-4-CH_{3}C(=O)-fenilo,

fenil-NH-, (1-neftil)-NH-, (2-naftil)-NH-, (2-[1,1'-bifenil])-NH-, (3-[1,1'-bifenil])-NH-, (4-[1,1'-bifenil])-NH-, (2-F-fenil)-NH-, (2-Cl-fenil)-NH-, (2-CF_{3}-fenil)-NH-, (2-CH_{3}-fenil)-NH-, (2-OMe-fenil)-NH-, (2-CN-fenil)-NH-, (2-OCF_{3}-fenil)-NH-, (2-SMe-fenil)-NH-, (3-F-fenil)-NH-, (2-Cl-fenil)-NH-, (3-CF_{3}-fenil)-NH-, (2-CH_{3}-fenil)-NH-, (3-OMe-fenil)-NH-, (2-CN-fenil)-NH-, (2-OCF_{3}-fenil)-NH-, (3-SMe-fenil)-NH-, (4-F-fenil)-NH-, (4-Cl-fenil)-NH-, (4-CF_{3}-fenil)-NH-, (4-CH_{3}-fenil)-NH-, (4-OMe-fenil)-NH-, (4-CN-fenil)-NH-, (4-OCF_{3}-fenil)-NH-, (4-SMe-fenil)-NH-,
(2,3-diCl-fenil)-NH-, (2,4-diCl-fenil)-NH-, (2,5-diCl-fenil)-NH-, (2,6-diCl-fenil)-NH-, (3,4-diCl-fenil)-NH-, (3,5-diCl-fenil)-NH-, (2,3-diF-fenil)-NH-, (2,4-diF-fenil)-NH-, (2,5-diF-fenil)-NH-, (2,6-diF-fenil)-NH-, (3,4-diF-fenil)-NH-, (3,5-diF-fenil)-NH-, (2,3-diCH_{3}-fenil)-NH-, (2,4-diCH_{3}-fenil)-NH-, (2,5-diCH_{3}-fenil)-NH-, (2,6-diCH_{3}-fenil)-NH-, (3,4-diCH_{3}-fenil)-NH-, (3,5-diCH_{3}-fenil)-NH-, (2,3-diCF_{3}-fenil)-NH-, (2,4-diCF_{3}-fenil)-NH-, (2,5-diCF_{3}-fenil)-NH-, (2,6-diCF_{3}-fenil)-NH-, (3,4-diCF_{3}-fenil)-NH-, (3,5-diCF_{3}-fenil)-NH-, (2,3-dioMe-fenil)-NH-, (2,4-dioMe-fenil)-NH-, (2,5-dioMe-fenil)-NH-, (2,6-dioMe-fenil)-NH-, (3,4-dioMe-fenil)-NH-, (3,5-dioMe-fenil)-NH-,

(2-F-3-Cl-fenil)-NH-, (2-F-4-Cl-fenil)-NH-, (2-F-5-Cl-fenil)-NH-, (2-F-6-Cl-fenil)-NH-, (2-F-3-CH_{3}-fenil)-NH-,
(2-F-4-CH_{3}-fenil)-NH-, (2-F-5-CH_{3}-fenil)-NH-, (2-F-6-CH_{3}-fenil)-NH-, (2-F-3-CF_{3}-fenil)-NH-, (2-F-4-CF_{3}-fenil)-NH-, (2-F-5-CF_{3}-fenil)-NH-, (2-F-6-CF_{3}-fenil)-NH-, (2-F-3-OMe-fenil)-NH-, (2-F-4-OMe-fenil)-NH-, (2-F-5-OMe-fenil)-NH-, (2-F-6-OMe-fenil)-NH-,

(2-Cl-3-F-fenil)-NH-, (2-Cl-4-F-fenil)-NH-, (2-Cl-5-F-fenil)-NH-, (2-Cl-6-F-fenil)-NH-, (2-Cl-3-CH_{3}-fenil)-NH-,
(2-Cl-4-CH_{3}-fenil)-NH-, (2-Cl-5-CH_{3}-fenil)-NH-, (2-Cl-6-CH_{3}-fenil)-NH-, (2-Cl-3-CF_{3}-fenil)-NH-, (2-Cl-4-CF_{3}-fenil)-NH-, (2-Cl-5-CF_{3}-fenil)-NH-, (2-Cl-6-CF_{3}-fenil)-NH-, (2-Cl-3-OMe-fenil)-NH-, (2-Cl-4-OMe-fenil)-NH-, (2-Cl-5-OMe-fenil)-NH-, (2-Cl-6-OMe-fenil)-NH-,

(2-CH_{3}-3-F-fenil)-NH-, (2-CH_{3}-4-F-fenil)-NH-, (2-CH_{3}-5-F-fenil)-NH-, (2-CH_{3}-6-F-fenil)-NH-, (2-CH_{3}-3-Cl-fenil)-NH-, (2-CH_{3}-4-Cl-fenil)-NH-, (2-CH_{3}-5-Cl-fenil)-NH-, (2-CH_{3}-6-Cl-fenil)-NH-, (2-CH_{3}-3-CF_{3}-fenil)-NH-, (2-CH_{3}-4-CF_{3}-fenil)-NH-, (2-CH_{3}-5-CF_{3}-fenil)-NH-, (2-CH_{3}-6-CF_{3}-fenil)-NH-, (2-CH_{3}-3-OMe-fenil)-NH-, (2-CH_{3}-4-OMe-fenil)-NH-, (2-CH_{3}-5-OMe-fenil)-NH-, (2-CH_{3}-6-OMe-fenil)-NH-,

(2-CF_{3}-3-F-fenil)-NH-, (2-CF_{3}-4-F-fenil)-NH-, (2-CF_{3}-5-F-fenil)-NH-, (2-CF_{3}-6-F-fenil)-NH-, (2-CF_{3}-3-Cl-fenil)-NH-, (2-CF_{3}-4-Cl-fenil)-NH-, (2-CF_{3}-5-Cl-fenil)-NH-, (2-CF_{3}-6-Cl-fenil)-NH-, (2-CF_{3}-3-CH_{3}-fenil)-NH-, (2-CF_{3}-4-CH_{3}-fenil)-NH-, (2-CH_{3}-5-CF_{3}-fenil)-NH-, (2-CF_{3}-6-CH_{3}-fenil)-NH-, (2-CF_{3}-3-OMe-fenil)-NH-, (2-CF_{3}-4-OMe-fenil)-NH-, (2-CF_{3}-5-OMe-fenil)-NH-, (2-CF_{3}-6-OMe-fenil)-NH-,

(2-OMe-3-F-fenil)-NH-, (2-OMe-4-F-fenil)-NH-, (2-OMe-5-F-fenil)-NH-, (2-OMe-6-F-fenil)-NH-, (2-OMe-3-Cl-fenil)-NH-, (2-OMe-4-Cl-fenil)-NH-, (2-OMe-5-Cl-fenil)-NH-, (2-OMe-6-Cl-fenil)-NH-, (2-OMe-3-CH_{3}-fenil)-NH-, (2-OMe-4-CH_{3}- fenil)-NH-, (2-OMe-5-CH_{3}-fenil)-NH-, (2-OMe-6-CH_{3}-fenil)-NH-, (2-OMe-3-CF_{3}-fenil)-NH-, (2-OMe-4-CF_{3}-fenil)-NH-, (2-OMe-5-CF_{3}-fenil)-NH-, (2-OMe-6-CF_{3}-fenil)-NH-,

(3-CF_{3}-4-Cl-fenil)-NH-, (3-CF_{3}-4-C(O)CH_{3}-fenil)-NH-, 2,3,5-triCl-fenil)-NH-, (3-CH_{3}-4-CO_{2}Me-fenil)-NH-, y (3-CHO-4-OMe-femil-NH-; y

R^{9} se selecciona entre hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi.

\vskip1.000000\baselineskip

[5] En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de fórmula (I-a):

9

en la que:

X es un enlace, -CH_{2}-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -NR^{10}-, -CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}-, -SCH_{2}-, -CH_{2}O-, -CH_{2}S-,
-NR^{10}CH_{2}-, o -CH_{2}NR^{10}-;

n es 1 ó 2;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1} se selecciona entre

H,

C(=O)R^{2},

C(=O)OR^{2},

alquilo C_{1-8},

alquenilo C_{2-8},

alquinilo C_{2-8},

cicloalquilo C_{3-7},

alquilo C_{1-6} sustituido con 0 - 2 R^{2},

alquenilo C_{2-6} sustituido con 0 - 2 R^{2},

alquinilo C_{2-6} sustituido con 0 - 2 R^{2},

arilo sustituido con 0 - 2 R^{2}, y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

F, Cl CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},

alquilo C_{1-4},

alquenilo C_{2-4},

alquinilo C_{2-4},

cicloalquilo C_{3-6},

fenilo sustituido con 0 - 5 R^{42};

R^{4a} es H o alquilo C_{1-4};

R^{4b} es H;

como alternativa, R^{4a} y R^{4b} se toman juntos para formar =O o =S;

\vskip1.000000\baselineskip

cicloalquilo C_{3-10}, sustituido con 0 - 2 R^{33},

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} se selecciona entre

cicloalquilo C_{3-10}, sustituido con 0 - 2 R^{33},

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{11},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{10} se selecciona entre H,

alquilo C_{1-4},

alquenilo C_{2-4},

alquinilo C_{2-4}, y

alcoxi C_{1-4};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{11} se selecciona entre

H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{12}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

cicloalquilo C_{3-6} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33}, y

R^{12a}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

fenilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33}, y

R^{41}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 1 R^{43},

arilo sustituido con 0 - 3 R^{42}; y

R^{42}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},

alquilo C_{1-4}, sustituido con 0 -1 R^{43},

arilo sustituido con 0 - 3 R^{44}, y

R^{43} cicloalquilo C_{3-6} o arilo sustituido con 0 - 3 R^{44},

R^{45} alquilo C_{1-4};

R^{47}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4}.

\vskip1.000000\baselineskip

[6] En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de fórmula (I-b):

10

en la que:

X-CH_{2}-, -O-, -S-, -CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}-, -SCH_{2}-, -CH_{2}O-, -CH_{2}S-;

R^{1} se selecciona entre

H,

C(=O)R^{2},

C(=O)OR^{2},

alquilo C_{1-6},

alquenilo C_{2-6},

alquinilo C_{2-6},

cicloalquilo C_{3-6},

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{2},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 2 R^{2},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 2 R^{2},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

alquilo C_{1-4},

alquenilo C_{2-4},

alquinilo C_{2-4},

cicloalquilo C_{3-6},

fenilo sustituido con 0 - 5 R^{42};

R^{4a} es H o alquilo C_{1-4};

R^{4b} es H;

como alternativa, R^{4a} y R^{4b} se toman juntos para formar =O o =S;

\vskip1.000000\baselineskip

H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2}, -NR^{46}R^{47}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,

cicloalquilo C_{3-10}, sustituido con 0 - 2 R^{33},

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12},
CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12}, S(O)NR^{12}R^{13}, S(O)_{2}NR^{12}R^{13}, NR^{14}S(O)R^{12} y NR^{14}S(O)_{2}R^{12};

\newpage

R^{8} se selecciona entre

H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,

cicloalquilo C_{3-10}, sustituido con 0 - 2 R^{33},

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{11},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{11} se selecciona entre

H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},

alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{12}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

cicloalquilo C_{3-6} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33}, y

R^{12a}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

fenilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33}, y

R^{14}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre, metilo, etilo, propilo, y butilo;

R^{16}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, OH, F, Cl, CN, NO_{2}, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi;

arilo sustituido con 0 - 3 R^{42}; y

alquilo C_{1-4}, sustituido con 0 - 1 R^{43},

arilo sustituido con 0 - 3 R^{44}, y

R^{43} cicloalquilo C_{3-6} o arilo sustituido con 0 - 3 R^{44},

R^{45} alquilo C_{1-4};

\newpage

[7] En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de fórmula (I-b):

\vskip1.000000\baselineskip

11

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

en la que:

X es -CH_{2}-, -O-, -S-, -CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}- o -SCH_{2}-;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1} se selecciona entre

H,

alquilo C_{1-4},

alquenilo C_{2-4},

alquinilo C_{2-4},

cicloalquilo C_{3-4},

alquilo C_{1-3} sustituido con 0 - 1 R^{2},

alquenilo C_{2-3} sustituido con 0 - 1 R^{2},

alquinilo C_{2-3} sustituido con 0 - 1 R^{2},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

alquilo C_{1-4},

alquenilo C_{2-4},

alquinilo C_{2-4},

cicloalquilo C_{3-6},

fenilo sustituido con 0 - 5 R^{42};

residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0 - 3 R^{41}, y sistema de anillo heterocíclico de 5 - 6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0 - 3 R^{41};

R^{4a} es H metilo, etilo, propilo, o butilo;

R^{4b} es H;

como alternativa, R^{4a} y R^{4b} se toman juntos para formar =O o =S;

\newpage

H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2}, -NR^{46}R^{47}, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,

cicloalquilo C_{3-10}, sustituido con 0 - 2 R^{33},

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

sistema de anillo heterocíclico de 5 - 6 miembros que contiene 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0 - 3 R^{31};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} se selecciona entre

H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2}, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,

cicloalquilo C_{3-10}, sustituido con 0 - 2 R^{33},

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{11},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

sistema de anillo heterocíclico de 5 - 6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0 - 3 R^{31};

OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y NR^{12}C(O)NHR^{15};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{11} se selecciona entre

H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},

alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (haloalquilo C_{1-4}) oxi, cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0 - 2 R^{33},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

sistema de anillo heterocíclico de 5 - 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0 - 3 R^{31};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{12}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

cicloalquilo C_{3-6} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33}, y

R^{12a}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

fenilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33}, y

como alternativa, R^{12} y R^{13} cuando se unen a N se pueden combinar para formar un sistema de anillo heterocíclico bicíclico de 9 - 10 miembros que contiene entre 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por un N, dos N, tres N, un N un O, y un N un S; en el que dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico está insaturado o parcialmente saturado, en el que dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico está sustituido con 0 - 2 R^{16};

R^{15}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;

R^{16}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, OH, F, Cl, CN, NO_{2}, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi;

R^{31}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, OH, halo, CF_{3}, metilo, etilo y propilo;

R^{41}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-3}, haloalquilo C_{1-3} y alquilo C_{1-3};

alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-3}, haloalquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6} y alquilo C_{1-3};

R^{43} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, o piridilo, cada uno de ellos sustituido con 0 - 3 R^{44},

R^{44}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, y butoxi;

R^{45} metilo, etilo, propilo, o butilo;

R^{46}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H y metilo, etilo, propilo, y butilo; y

R^{47}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo.

\vskip1.000000\baselineskip

[8] En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de fórmula (I-b):

X es -CH_{2}-, -O-, o -S-;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1} se selecciona entre

H,

alquilo C_{1-4},

alquenilo C_{2-4},

alquinilo C_{2-4},

cicloalquilo C_{3-4},

alquilo C_{1-3} sustituido con 0 - 1 R^{2},

alquenilo C_{2-3} sustituido con 0 - 1 R^{2},

alquinilo C_{2-3} sustituido con 0 - 1 R^{2},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

alquilo C_{1-4},

alquenilo C_{2-4},

alquinilo C_{2-4},

cicloalquilo C_{3-6},

fenilo sustituido con 0 - 5 R^{42};

R^{4a} es H;

R^{4b} es H;

como alternativa, R^{4a} y R^{4b} se toman juntos para formar =O;

\vskip1.000000\baselineskip

H, F, Cl, -CH_{3}, -OCH_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN y -NO_{2};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} se selecciona entre

H, F, Cl, Br, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2}, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,

cicloalquilo C_{3-10}, sustituido con 0 - 2 R^{33},

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{11},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{11} se selecciona entre

H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{12}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

cicloalquilo C_{3-6} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33}, y

R^{12a}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

fenilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33}, y

como alternativa, R^{12} y R^{13} cuando se unen a N se pueden combinar para formar un sistema de anillo heterocíclico bicíclico de 9 - 10 miembros que contiene entre 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por un N, un O, y un S; en el que dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico se selecciona entre indolilo, indolinilo, indazolilo, benzimidazolilo, bencimiadzolidinilo, y bencitriazolilo; en el que dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico está sustituido con 0 - 1 R^{16};

R^{45} metilo, etilo, propilo, o butilo;

\vskip1.000000\baselineskip

[9] En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de fórmula (I-b):

X es -CH_{2}-, -O-, o -S-;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1} se selecciona entre

H,

alquilo C_{1-5}, sustituido con 0 - 1 R^{2},

alquenilo C_{2-5}, sustituido con 0 - 1 R^{2}, y

alquinilo C_{2-3} sustituido con 0 - 1 R^{2};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2} es cicloalquilo C_{3-6},

R^{4a} es H;

R^{4b} es H;

H, F, Cl, -CH_{3}, -OCH_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN y -NO_{2};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} se selecciona entre R^{11};

metilo sustituido con R^{11},

fenilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{33},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{11} se selecciona entre

fenilo- sustituido con 0 - 5 fluoro;

naftilo- sustituido con 0 - 3 R^{33};

2-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(HC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(HOCH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(OHCH_{2}CH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}COCH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}COCH_{2}CH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CCH(OMe))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}COC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(HOCH_{2}CH=CH)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-((MeOC=O)CH=CH)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(metil)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(etil)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(i-propil)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(F_{3}C)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CS)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(etoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(i-propoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(i-butoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-((H_{3}C)_{2}CHC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}C(=H))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}CHOH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-((H_{3}C)_{2}CHCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH(OH)))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(ciclopropiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(ciclopbutiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33}; y

4-(ciclopentiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{12} se selecciona entre

fenilo- sustituido con 0 - 5 fluoro;

naftilo- sustituido con 0 - 3 R^{33};

2-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(HC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(HOCH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(OHCH_{2}CH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}COCH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}COCH_{2}CH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CCH(OMe))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}COC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(HOCH_{2}CH=CH)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-((MeOC=O)CH=CH)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(metil)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(etil)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(i-propil)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(F_{3}C)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CS)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(etoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(i-propoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(i-butoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}C)_{2}CHC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}CHOH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-((H_{3}C)_{2}CHCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(ciclopropiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(ciclopbutiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33}; y

4-(ciclopentiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{13} es H, metilo, o etilo;

como alternativa, R^{12} y R^{13} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, piperidinilo, piperizinilo, metilpiperizinilo, y morfolinilo;

R^{15} es H, metilo, etilo, propilo, o butilo;

R^{33}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, -CH_{3}, -OCH_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, y -NO_{2}.

\newpage

[10] En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de fórmula (I-b):

12

en la que

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1} se selecciona entre

hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-propilo, 2-butilo, 2-pentilo, 2-hexilo, 2-metilpropilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo, 3-metilbutilo, 4-metilpentilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoro etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, trans-2-butenilo, 3-metilbutenilo, 3-butenilo, trnas-2-pentenilo, cis-2-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 3,3-dicloro-2-propenilo, trnas-3-fenil-2-propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, -C=CH_{2}, -CH_{2}-CH=CH_{2}-, -CH=CH-CH_{3}-, -C\equivCH, -C\equivCH_{3}, y -CH_{2}-CH\equiv;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{4a} es H;

R^{4b} es H;

como alternativa, R^{4a} y R^{4b} se toman juntos para formar =O;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{7} y R^{9}, cada vez que está presente, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, fluoro, metilo, trifluorometilo, y metoxi;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} se selecciona entre

hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, fenilo,

metil-C-(=O), etil-C-(=O)-, propil-C-(=O)-, isopropil-C-(=O)-, butil-C-(=O)-, fenil-C-(=O)-,

metil-CO_{2}-, etil-CO_{2}-, propil-CO_{2}-, isopropil-CO_{2}-, butil-CO_{2}-, fenil-CO_{2}-,

dimetilamino-S(=O)-, dietilamino-S(=O)-, dipropilamino-S(=O)-, di-isopropilamino-S(=O)-, dibutilamino-
S(=O)-, difenilamino-S(=O)-,

dimetilamino-SO_{2}-, dietilamino-SO_{2}-, dipropilamino-SO_{2}-, di-isopropilamino-SO_{2}-, dibutilamino-SO_{2}-, difenilamino-SO_{2}-,

dimetilamino-C(=O)-, dietilamino-C(=O)-, dipropilamino-C(=O)-, di-isopropilamino-C(=O)-, dibutilamino-
C(=O)-, difenilamino-C(=O)-,

metil-C(=O)NH-etil-C(=O)NH-, propil-C(=O)NH-, isopropil-C(=O)NH, butil-C(=O)NH-, fenil-C(=O)NH-,

4-acetilfenilo, 3-acetamidofenilo, 4-piridilo, 2-furanilo, 2-tiofenilo, 2-naftilo;

2-Me-5-F-fenilo, 2-F-5-Me-fenilo, 2-MeO-5-F-fenilo, 2-Me-3-Cl-fenilo, 3-NO_{2}-fenilo, 2-NO_{2}-fenilo, 2-Cl-3-Me-fenilo, 2-Me-4-EtO-fenilo, 2-Me-4-F-fenilo, 2-Cl-6-F-fenilo, 2-Cl-4-(CHF_{2})O-fenilo, 2,4-diMeO-6-F-fenilo, 2-CF_{3}-6-F-fenilo, 2-MeS-fenilo, 2,6-diCl-4-MeO-fenilo, 2,3,4-triF-fenilo, 2,6-diF-4-Cl-fenilo, 2,3,4,6-tetraF-fenilo, 2,3,4,5,
6-pentaF-fenilo, 2-CF_{3}-4-EtO-fenilo, 2-CF_{3}-4-iPrO-fenilo, 2-CF_{3}-4-Cl-fenilo, 2-CF_{3}-4-F-fenilo, 2-Cl-4-EtO-fenilo, 2-Cl-4-iPrO-fenilo, 2-Et-4-MeO-fenilo, 2-CHO-4-MeO-fenilo, 2-CH_{3}CH(OH)-4-MeO-fenilo, 2-CH_{3}CH(OH)-4-F-fenilo, 2-CH_{3}CH(OH)-4-Cl-fenilo, 2-CH_{3}CH(OH)-4-Me-fenilo, 2-CH_{3}CH(OMe)-4-MeO-fenilo, 2-CH_{3}C(=O)-4-MeO-fenilo, 2-CH_{3}C(=O)-4-F-fenilo, 2-CH_{3}C(=O)-4-Cl-fenilo, 2-CH_{3}C(=O)-4-Me-fenilo, 2-H_{2}C(OH)-4-MeO-fenilo, 2-H_{2}C(OMe)-4-MeO-fenilo, 2-H_{3}CCH_{2}CH(OH)-4-MeO-fenilo, 2-H_{3}CCH_{2}CH(=O)-4-MeO-fenilo,

2-CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{2}-4-MeO-fenilo,

(Z)-2-HOCH_{2}CH=CH-4-MeO-fenilo,

(E)-2-HOCH_{2}CH=CH-4-MeO-fenilo,

(Z)-2-CH_{3}CO_{2}CH=CH-4-MeO-fenilo,

(E)-2-HOCH_{2}CH=CH-4-MeO-fenilo,

2-CH_{3}OCH_{2}CH_{2}-4-MeO-fenilo,

2-F-4-MeO-fenilo, 2-Cl-4-F-fenilo, (2-Cl-fenil)-CH=CH-, (3-Cl-fenil)-CH=CH-, (2,6-diF-fenil)-CH=CH,
-CH_{2}CH=CH_{2}, fenil-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-fenil)-CH=CH-, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexilmetilo, EtCO_{2}CH_{2}
CH_{2}-, EtCO_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, EtCO_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,

bencilo, 2-F-bencilo, 3-F-bencilo, 4-F-bencilo, 3-MeO-bencilo, 3-OH-bencilo, 2-MeO-bencilo, 2-OH-bencilo, 2-MeOC-(=O)-3-MeO-fenilo, 2-OH-bencilo, 2-MeOC(=O)-3-MeO-fenilo, 2-Me-4-CN-fenilo, 2-Me-3-CN-feni-
lo,

2-Me-4-MeS-fenilo, 2-CF_{3}-4-CN-fenilo, 2-CHO-fenilo, 3-CHO-fenilo, 2-HOCH_{2}-fenilo, 3-HOCH_{2}-fenilo,
3-MeOCH_{2}-fenilo, 3-Me_{2}NCH_{2}-fenilo, 3-CN-4-F-fenilo, 2-Me-4-H_{2}NCO-fenilo, 2-Me-4-MeOC(=O)-fenilo, 3-H_{2}
NCO-4-F-fenilo, 2-Me_{2}NCH_{2}-4-MeO-fenilo, 2-Me-4-CH_{3}C(=O)-fenilo, fenil-S-, Me_{2}N-, 1-pirrolidinilo,

fenil-NH-, (1-neftil)-NH-, (2-naftil)-NH-, (2-[1,1'-bifenil])-NH-, (3-[1,1'-bifenil])-NH-, (4-[1,1'-bifenil])-NH-, (2-F-fenil)-NH-, (2-Cl-fenil)-NH-, (2-CF_{3}-fenil)-NH-, (2-CH_{3}-fenil)-NH-, (2-OMe-fenil)-NH-, (2-CN-fenil)-NH-, (2-OCF_{3}-fenil)-NH-, (2-SMe-fenil)-NH-, (3-F-fenil)-NH-, (2-Cl-fenil)-NH-, (3-CF_{3}-fenil)-NH-, (2-CH_{3}- fenil)-NH-, (3-OMe-fenil)-NH-, (2-CN-fenil)-NH-, (2-OCF_{3}-fenil)-NH-, (3-SMe-fenil)-NH-, (4-F-fenil)-NH-, (4-Cl-fenil)-NH-, (4-CF_{3}-fenil)-NH-, (4-CH_{3}-fenil)-NH-, (4-OMe-fenil)-NH-, (4-CN-fenil)-NH-, (4-OCF_{3}-fenil)-NH-, (4-SMe-fenil)-NH-,
(2,3-diCl-fenil)-NH-, (2,4-diCl-fenil)-NH-, (2,5-diCl-fenil)-NH-, (2,6-diCl-fenil)-NH-, (3,4-diCl-fenil)-NH-, (3,5-diCl-fenil)-NH-, (2,3-diF-fenil)-NH-, (2,4-diF-fenil)-NH-, (2,5-diF-fenil)-NH-, (2,6-diF-fenil)-NH-, (3,4-diF-fenil)-NH-, (3,5-diF-fenil)-NH-, (2,3-diCH_{3}-fenil)-NH-, (2,4-diCH_{3}-fenil)-NH-, (2,5-diCH_{3}-fenil)-NH-, (2,6-diCH_{3}-fenil)-NH-, (3,4-diCH_{3}-fenil)-NH-, (3,5-diCH_{3}-fenil)-NH-, (2,3-diCF_{3}-fenil)-NH-, (2,4-diCF_{3}-fenil)-NH-, (2,5-diCF_{3}-fenil)-NH-, (2,6-diCF_{3}-fenil)-NH-, (3,4-diCF_{3}-fenil)-NH-, (3,5-diCF_{3}-fenil)-NH-, (2,3-dioMe_{3}-fenil)-NH-, (2,4-dioMe_{3}-fenil)-NH-, (2,5-dioMe_{3}-fenil)-NH-, (2,6-dioMe_{3}-fenil)-NH-, (3,4-dioMe_{3}-fenil)-NH-, (3,5-dioMe_{3}-fenil)-NH-,

(3-CF_{3}-4-Cl-fenil)-NH-, (3-CF_{3}-4-C(O)CH_{3}-fenil)-NH-, (2,3,5-triCl-fenil)-NH-, (3-CH_{3}-4-CO_{2}Me-fenil)-NH-, y (3-CHO-4-OMe-fenil-NH-.

\vskip1.000000\baselineskip

[11] En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de fórmula (I):

13

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1} se selecciona entre

alquilo C_{1-6} sustituido con Z,

alquenilo C_{2-6} sustituido con Z,

alquinilo C_{2-6} sustituido con Z,

cicloalquilo C_{3-6} sustituido con Z,

arilo sustituido con z,

alquilo C_{1-6} sustituido con 0 - 2 R^{2},

alquenilo C_{2-6} sustituido con 0 - 2 R^{2},

alquinilo C_{2-6} sustituido con 0 - 2 R^{2},

arilo sustituido con 0 - 2 R^{2}, y

Z se selecciona entre H,

-CH(OH)R^{2},

-C(etilendioxi)R^{2},

-OR^{2},

-SR^{2},

-NR^{2}R^{3},

-C(O)R^{2},

-C(O)NR^{2}R^{3},

-NR^{3}C(O)R^{2},

-C(O)OR^{2},

-C(O)R^{2},

-CH(=NR^{4})NR^{2}R^{3},

-NHC(=NR^{4})NR^{2}R^{3},

-S(O)R^{2},

-S(O)_{2}R^{2},

-S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, y NR^{3}S(O)_{2}R^{2};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

alquilo C_{1-4},

alquenilo C_{2-4},

alquinilo C_{2-4},

cicloalquilo C_{3-6},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{42};

R^{4} cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;

R^{4a} es H o alquilo C_{1-4};

R^{4b} es H;

como alternativa, R^{4a} y R^{4b} se toman juntos para formar =O o =S;

R^{5} es H o alquilo C_{1-4};

R^{6} es H o alquilo C_{1-4};

14

en la que:

n es 1 ó 2;

R^{7}, R^{8}, y R^{9}, cada vez que está presente, se seleccionan independientemente entre

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

R^{10} se selecciona entre H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, y alcoxi C_{1-4};

R^{11} se selecciona entre

H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

R^{12}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

alquilo C_{1-4},

alquenilo C_{2-4},

alquinilo C_{2-4},

cicloalquilo C_{3-6},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33}, y sistema de anillo heterocíclico de 5 - 10 miembros que contiene entre 1 - 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0 - 3 R^{31};

como alternativa, R^{12} y R^{13} se juntan para formar un anillo de 5 ó 6 miembrosopcionalmente sustituido con -O- o -N(R^{14})-;

R^{31}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, OH, halo, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, metilo, etilo, y propilo;

R^{33}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, alquinilo C_{2-3}, cicloalquilo C_{3-5}, haloalquilo C_{1-3}, haloalquil C_{1-3} oxi-, alquil C_{1-3} oxi-, alquil C_{1-3} tio-, alquil C_{1-3}-C(=O)- y alquil C_{1-3}-C(=O)NH-;

arilo sustituido con 0 - 3 R^{42}; y

R^{42}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, SOR^{45}, SR^{45}, NR^{46}R^{47}, OR^{48}, NO_{2}, CN, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},

alquilo C_{1-4}, sustituido con 0 - 1 R^{43},

arilo sustituido con 0 - 3 R^{44}, y

R^{43} es cicloalquilo C_{3-6} o arilo sustituido con 0 - 3 R^{44},

R^{45} es alquilo C_{1-4};

R^{47}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, -C(=O)NH (alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(fenilo), -C(=O)O(alquilo C_{1-4}), -C(=O)(alquilo C_{1-4}), y -C(=O)H; y

R^{48}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, -C(=O)NH (alquilo C_{1-4}), -C(=O)O(alquilo C_{1-4}), -C(=O)(alquilo C_{1-4}), y -C(=O)H;

con tal que cuando R^{5} es H o alquilo C_{1-4}; y R^{6} es H o alquilo C_{1-4}, entonces R^{1} no es alquilo C_{1-6}.

\vskip1.000000\baselineskip

[12] En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de fórmula (I):

R^{1} se selecciona entre

etilo sustituido con Z,

propilo sustituido con Z,

butilo sustituido con Z,

propenilo sustituido con Z,

butenilo sustituido con Z,

etilo sustituido con R^{2},

propilo sustituido con R^{2},

butilo sustituido con R^{2},

propenilo sustituido con R^{2},

butenilo sustituido con R^{2},

\vskip1.000000\baselineskip

Z se selecciona entre H,

-CH(OH)R^{2},

-OR^{2},

-SR^{2},

-NR^{2}R^{3},

-C(O)R^{2},

-C(O)NR^{2}R^{3},

-NR^{3}C(O)R^{2},

-C(O)OR^{2},

-S(O)R^{2},

-S(O)_{2}R^{2},

-S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, y NR^{3}S(O)_{2}R^{2};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

fenilo sustituido con 0 - 3 R^{42};

naftilo sustituido con 0 - 3 R^{42};

ciclopropilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

ciclobutilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

ciclopentilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

ciclohexilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

piridilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

indolilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

indolinilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

bencimidazolilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

benzotriazolilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

benzotienilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

benzofuranilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

ftalimid-1-ilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

inden-2-ilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

indazolilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

tetrahidroquinolinilo sustituido con 0 - 3 R^{41}; y

tetrahidro-isoquinolinilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{3} cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, metilo, y etilo;

R^{4a} es H o alquilo C_{1-4};

R^{4b} es H;

como alternativa, R^{4a} y R^{4b} se toman juntos para formar =O;

R^{5} es H o alquilo C_{1-4};

R^{6} es H o alquilo C_{1-4};

15

en la que:

X es -CH_{2}-, -O-, o -S-; y n es 1; R^{7}, R^{8} y R^{9}, cada vez que está presente, se seleccionan independientemente entre

H, F, Cl, metilo, etilo, metoxi, -CF_{3} y -OCF_{3};

R^{41}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, =O; metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, y etoxi,

R^{42}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, SOR^{45}, SR^{45}, NR^{46}R^{47}, OR^{48}, NO_{2}, CN, =O, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, y etoxi;

R^{45} es metilo, etilo, propilo o butilo;

R^{46}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo ybutilo;

R^{47}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, -C(=O)NH (metilo), -C(=O)NH (etilo), -SO_{2}(metilo), -SO_{2}(etilo), -SO_{2}(fenilo), -C(=O)O(metilo),
-C(=O)O(etilo), -C(=O)(metilo), -C(=O)(etilo), y -C(=O)H;

R^{48}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
-C(=O)NH (metilo), -C(=O)NH (etilo), -C(=O)O(metilo), -C(=O)O(etilo), -C(=O)(metilo), -C(=O)(etilo), y -C(=O)H.

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[13] En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

R^{1} se selecciona entre

-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-bromofenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-metilfenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-metoxifenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-(3,4-diclorofenil)fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-metil-4-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2,3-diemtoxifenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-diclorofenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-metilfenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-t-butilfenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-(3,4-difluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-metoxi-5-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-fluoro-1-naftilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(bencilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-piridilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-piridilo),

-(CH_{2})_{3}CH-(OH)(4-fluoro-fenilo),

-(CH_{2})_{3}CH-(OH)(4-piridilo),

-(CH_{2})_{3}CH-(OH)(2,3-dimetoxifenilo),

-(CH_{2})_{3}S-(3-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}S-(4-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}S-(=O)(4-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}SO_{2}-(3-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}SO_{2}-(4-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}O(4-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}O(fenilo),

-(CH_{2})_{3}O(3-piridilo),

-(CH_{2})_{3}O(4-piridilo),

-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-fenilo),

-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-5-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-3-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-4-Cl-fenilo),

-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-4-OH-fenilo),

-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-4-Br-fenilo),

-(CH_{2})_{3}O(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}O(2-NHC(=O)Me-fenilo),

-(CH_{2})_{3}NH(4-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}N(metil)(4-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}CO_{2}(etilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)N(metil)(metoxi),

-(CH_{2})_{3}C(=O)NH(4-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(fenilo),

-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(fenilo),

-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(2-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(2-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(4-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(4-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(2,4-difluorofenilo),

-(CH_{2})_{2}NM3C(=O)(2,4-difluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}(3-indolilo),

-(CH_{2})_{3}(1-metil-3-indolilo),

-(CH_{2})_{3}(1-indolilo),

-(CH_{2})_{3}(1-indolinilo),

-(CH_{2})_{3}(1-bencimidazolilo),

-(CH_{2})_{3}(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo),

-(CH_{2})_{3}(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),

-(CH_{2})_{2}(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo),

-(CH_{2})_{2}(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),

-(CH_{2})_{3}(3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilo),

-(CH_{2})_{2}C(=O)(4-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{2}C(=O)NH(4-fluorofenilo),

-CH_{2}CH_{2}(3-indolilo),

-CH_{2}CH_{2}(1-ftalidimilo),

-(CH_{2})_{4}C(=O)N(metil)(metoxi),

-(CH_{2})_{4}CO_{2}(etilo),

-(CH_{2})_{4}C(=O)(fenilo),

-(CH_{2})_{4}ciclohexilo),

-(CH_{2})_{3} CH(fenilo)_{2},

-CH_{2}CH_{2}CH=C(fenilo)_{2},

-CH_{2}CH_{2}CH=CMe(4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}CH(4-fluorofenilo)_{2},

-CH_{2}CH_{2}CH=C(4-fluorofenilo)_{2},

-(CH_{2})_{2}(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-5-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-3-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-Cl-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-OH-fenilo),

-(CH_{2})_{3}(C=O)(2-NH_{2}-4-Br-fenilo),

-(CH_{2})_{3}(C=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}(1H-indazol-3-ilo),

-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indazol-3-ilo),

-(CH_{2})_{3}(7-F-1H-indazol-3-ilo),

-(CH_{2})_{3}(6-Cl-1H-indazol-3-ilo),

-(CH_{2})_{3}(6-Br-1H-indazol-3-ilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHMe-fenilo),

-(CH_{2})_{3}(1-benzotien-3-ilo),

-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indol-1-ilo),

-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-1-ilo),

-(CH_{2})_{3}(6-F-2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo),

-(CH_{2})_{3}(5-F-2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo),

-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indol-3-ilo),

-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-3-ilo),

-(CH_{2})_{3}(9H-purin-9-ilo),

-(CH_{2})_{3}(7H-purin-7-ilo),

-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indazol-3-ilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)Me-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHCO_{2}Et-4-F-fenilo),

\newpage

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHCHO-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-OH-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-MeS-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{2}C(Me)CO_{2}Me,

-(CH_{2})_{2}C(Me)CH(OH)(4-F-fenilo)_{2},

-(CH_{2})_{2}C(Me)CH(OH)(4-Cl-fenilo)_{2}

-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(3-MeO-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(2-MeO-fenilo),

-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)fenilo,

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16

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18

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R^{4a} es H;

R^{4b} es H;

como alternativa, R^{4a} y R^{4b} se toman juntos para formar =O;

R^{5} es H, metilo, etilo, propilo, o butilo;

R^{6} es H, metilo, etilo, propilo, o butilo;

\newpage

19

en la que:

X es un enlace, -CH_{2}-, -O- o -S-; y

n es 1;

hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, fenilo, bencilo,

HC(=O)-, metil-C(=O)-, etil-C(=O)-, propil-C(=O)-, isopropil-C(=O)-, n-butil-C(=O)-, isobutil-C(=O)-, secbutil-C(=O)-, tercbutil-C(=O)-, fenil-C(=O)-, metil-C(=O)NH-, etil-C(=O)NH-, propil-C(=O)NH-, isopropil-C(=O)NH-, n-butil-C(=O)NH-, isobutil-C(=O)NH-, secbutil-C(=O)NH-, tercbutil-C(=O)NH-, fenil-C(=O)NH-,

metilamino-, etilamino-, propilamino-, isopropilamino-, n-butilamino-, isobutilamino-, secbutilamino-, terc-butila-
mino-, fenilamino-,

con la condicion de que dos de los sustituyentes R^{7}, R^{8}, y R^{9}, se seleccionen independientemente entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isoprropozxi, y trifluorometoxi.

Incluso en una realización más preferida de la presente invención, están compuestos de fórmula (I) seleccionados entre los ejemplos descritos 1 a 8.

En una segunda realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En una tercera realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno asociado a la modulación del receptor 5HT2C.

En una cuarta realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno asociado a la modulación del receptor 5HT2C.

Una quinta realización de la presente invención proporciona el uso de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar obesidad.

En una sexta realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar esquizofrenia.

En una séptima realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar depresión.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central que comprende la administración a un huésped en necesidad de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es un antagonista de 5HT2^{a} o un agonista de 5HT2^{c}.

En este procedimiento el compuesto es preferiblemente un antagonista de 5HT2^{a}.

Como alternativa, en este procedimiento el compuesto preferiblemente es un agonista de 5HT2^{c}.

El compuesto de la presente invención se pueden usar en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central incluyendo obesidad, ansiedad, depresión, psicosis, migraña, afecciones asociadas a dolor cefálico, fobias sociales, y trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal que comprende al administración a un huésped en necesidad de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).

El trastorno del sistema nervioso central comprende preferiblemente obesidad.

Como alternativa, el trastorno del sistema nervioso central comprende preferiblemente esquizofrenia.

Como alternativa, el trastorno del sistema nervioso central comprende preferiblemente depresión.

Como alternativa, el trastorno del sistema nervioso central comprende preferiblemente ansiedad.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar en terapia.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central incluyendo obesidad, ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño, trastornos sexuales, migraña, afecciones asociadas a dolor cefálico, fobias sociales, y trastornos gastrointestinales.

Definiciones

Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tales como mediante resolución de formas racémicas o mediante síntesis de materiales de partida óptimamente activas. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en esta memoria descriptiva, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isómeras separadas. Todas las formas racémicas quirales y distereosiómeras y todas las formas isómeras geométricas de una estructura se proponen, salvo que se indique específicamente la estereoquímica o forma isómera específica.

El término "sustituido", como se usa en esta memoria descriptiva, significa que cualquiera o más hidrógenos sobre el átomo designado se reemplaza con una selección entre el grupo indicado, con tal que la valencia normal de ácido designado no se exceda, y que la sustitución de cómo resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces 2 hidrógenos sobre el átomo están reemplazados.

Cuando está presente cualquier variable (por ejemplo, R^{2}, R^{11}, R^{33}, R^{41}, R^{42}, etc.) más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición cada vez que está presente es independiente de su definición en cualquier otro caso. De este modo, por ejemplo, si se muestra un grupo a sustituir con 0 - 2 R^{2}, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R^{2} y R^{2} es cada caso se selecciona independientemente entre la definición de R^{2}. También, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Cuando un enlace a un sustituyente se muestra que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces cada sustituyente puede estar unido a cualquier átomo en el anillo. Cuando un sustituyente se enumera sin indicar el átomo mediante el que tal sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente se puede unir mediante cualquier átomo en tal sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Como se usa en esta memoria descriptiva, "alquilo" o "alquileno" pretende que incluya grupos hidrocarburos alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono; por ejemplo, "alquilo C_{1}-C_{6}" o "alquilo C_{1}-_{6}" significa alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-metilbutilo, 2-metinpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo, y 4-metilpentilo.

"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas hidrocarburo de configuración lineal o ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, "alquenilo C_{2}-_{6}", y uno o más enlaces de carbono - carbono no saturados que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo, y similares.

"Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas hidrocarburo de o bien una configuración de cadena lineal o ramificada, que tienen el número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, "alquinilo C_{2}-_{6}", y uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, y similares.

"Cicloalquilo" pretende incluir grupos de anillo saturado, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "cicloalquilo C_{3}-C_{6}" significa tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.

"Alcoxi" o "alquiloxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, y s-pentoxi. De manera similar, "alquiltio" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono mediante un puente sulfuro.

"Halo" o "halógeno" como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo; y "contraion" se usa para representar una pequeña especie, cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato, y similares.

"Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena ramificada y lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con uno o más halógeno (por ejemplo, -C_{v}F_{w} donde v = 1 a 3 y w = 1 a (2 v + 1)). Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo, y heptacloropropilo.

Como se usa en esta memoria descriptiva, "carbociclo" pretende significar cualquier monocíclico o bicíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7 a 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, o aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalin), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamentilo, o tetrahidronaftilo (tetralin).

Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "heterociclo" o "anillo heterocíclico" o "sistema de anillo heterocíclico" pretende significar un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 14 miembros que está saturado parcialmente insaturado o no saturado (aromático), y que consta de átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por N, O y S y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está condensado a un anillo de benceno. Los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que da como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en esta memoria descriptiva pueden estar sustituidos sobre un átomo de carbono o sobre un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si se indica específicamente, un nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Si se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. Si se prefiere que el número total de átomos S y O en el heterociclo no sea mayor que 1.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, 1H-indazol, 2-pirrolidinilo, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinil, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6-H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, imidazolopiridinilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oaxzolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilpirimidinilo, oxindolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, poiridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquilolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tiazolopiridinilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimiadzolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, y xantenilo. Los heterociclos preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, imidazolilo, indolilo, benzimidazolilo, 1H-indazolilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindonilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinoílo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imiadzolopiridinilo, y pirazolopiridinilo. Los heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, imidazolilo, y oxazolidinilo. También incluidos están compuestos de anillo condensados y espiro que contiene, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "sistema de anillo heterocíclico bicíclico" pretende significar un anillo bicíclico heterocíclico de 9 a 10 miembros formado a partir del NR^{12}R^{13}, que está parcialmente no saturado o no saturado (aromático), y que consta de átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, y 1 ó 2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S. Los heteroátomos de nitrógeno o azufre adicionales pueden estar opcionalmente oxidados. El anillo heterocíclico se une a su grupo pendiente mediante el átomo de nitrógeno del grupo NR12R13 y por el que da como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en esta memoria descriptiva pueden estar sustituidos sobre un átomo de carbono o sobre uno de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si se indica específicamente, un nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Si se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos son no adyacentes entre sí. Si se prefiere que el número total de átomos S y O en el heterociclo no sea mayor que 1. El término "sistema de anillo heterocíclico" pretende que sea un subconjunto del término "sistema de anillo heterocíclico". Los ejemplos preferidos de sistema de anillo bicíclico heterocíclico de 9 a 10 miembros son bencimidazolilo, bencimidazolinilo, benzoxazolinilo, dihidrobenzotiazolilo, dihidrodioxobenzotiazolilo, bencoisoxazolinilo, 1H-indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidro-isoquinolinilo, tetrahidro-quinolinilo, y benzotriazolilo.

Adicionalmente, una subclase de heterociclos preferidos son heterociclos que funcionan como un isostero de un sustituyente cíclico pero no heterocíclico tal como-CH_{2}-C-(=O)-fenilo. Los ejemplos preferidos de tales heterociclos incluyen, pero no se limitan a, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, furanilo, imidazolinilo, 1H-indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, piepridinilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, tiazolilo, tiofenilo, y 1,2,3-triazolilo.

Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "arilo", o residuo aromático, pretende significar un resto aromático que contiene seis a diez átomos de carbono, tal como fenilo, piridinilo, y naftilo.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en esta memoria descriptiva para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que están dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuado para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, correspondiente a una relación beneficio/riesgo razonable.

Como se usa en esta memoria descriptiva, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto precursor está modificado preparando sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales minerales o de ácidos orgánicos de residuos básicos tales como amina; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales convencionales no tóxicas incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene un resto ácido o básico mediante procedimientos químicos convencionales. En general, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada o ácido en agua o en un disolvente orgánico, o en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medio no acuoso como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Las listas de las sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharamceutical Sciences, edición 17, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, cuya descripción se incorpora por la presente por referencia.

"Profármacos" pretenden incluir cualesquiera vehículos unidos covalentemente que liberan el fármaco precursor activo de acuerdo con la fórmula (I) in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuestos de fórmula (I) se preparan modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones se escinden, o bien en manipulación rutinaria o in vivo, en el compuesto precursor. Los profármacos incluyen los compuestos de fórmula (I) en los que un grupo hidroxi, amino, o sulfidrilo está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco o compuesto de fórmula (I) se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre, o sulfidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato, y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de fórmula (I), y similares. "Compuesto estable" y "estructura estable", significa que indican un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz.

Síntesis

A lo largo de los detalles de la invención, se usan las siguientes abreviaturas con los siguientes significados:

Reactivos

MCPBA: ácido m-cloroperoxibenzoico

DIBAL: hidruro de diisobutil aluminio

Et_{3}N: trietilamina

TFA: ácido trifluoroacético

LAH: hidruro de litio y aluminio

NBS: N-bromo succinimida

Red - Al: hidruro de sodio bis(2-metoxietoxi)aluminio

Pd_{2}dba_{3}: Tris (dibencilidenacetona)dipaladio (0)

ACE-C1: 2-cloroetilcloroformiato

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Disolventes

THF: tetrahidrofurano

MeOH: metanol

EtOH: etanol

EtOAc: acetato de etilo

HOAc: ácido acético

DMF: dimetil formamida

DMSO: dimetil sulfóxido

DME: dimetoxietano

Et_{2}O: dietiléter

iPrOH: isopropanol

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Otros

Ar: arilo

Ph: fenilo

Me: metilo

Et: etilo

RMN: resonancia magnética nuclear

MHz: megahercio

BOC: terc-butoxicarbonilo

CBZ: benciloxicarbonilo

Bn: bencilo

Bu: butilo

Pr: propilo

cat.: catalítico

ml: mililitro

nM: nanometro

ppm: partes por millón

mmol: milimol

mg: miligramo

g: gramo

kg: kilogramo

TLC: cromatografía en capa fina

HPLC: cromatografía líquida de alta presión

t a: temperatura ambiente

ac.: acuoso

sat.: saturado.

La preparación de los compuestos de fórmula (I) y (I-a) de la presente invención se pueden llevar a cabo de una manera sintética convergente o secuencial. Las preparaciones sintéticas detalladas de los compuestos de fórmula (I) y (I-a) se muestran en los siguientes esquemas de reacción. Las prácticas requeridas en la preparación y purificación de los compuestos de fórmula (I) y (I-a) y los intermedios que conducen a estos compuestos los conocen los expertos en la técnica. Los procedimientos de purificación incluyen, pero no se limitan a, cromatografía normal o de fase inversa, cristalización, y destilación.

Los procedimientos preferidos para la preparación de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los mostrados en los esquemas y ejemplos más adelante. Las sustituciones son como se describen y definen en las reivindicaciones. Todas las referencias citadas en esta memoria descriptiva se incorporan en su totalidad en esta memoria descriptiva por referencia.

Los compuestos novedosos de esta invención se pueden preparar usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se están efectuando. También, en la descripción de los procedimientos sintéticos descritos más adelante, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyen la elección de disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de tratamiento, se eligen para que sean las condiciones convencionales para esa reacción, que deben reconocer fácilmente los expertos en la técnica. Los expertos en la técnica de síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en diversas porciones de al molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestas. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica y por lo tanto se deben usar procedimientos alternativos.

Los compuestos de fórmula (I) de esta invención se pueden preparar como se muestra en el esquema 1. De esta manera la preparación del derivado de nitroarilo (V) se lleva a cabo mediante el tratamiento del ácido piperidin carboxílico (IV) protegido R^{1} = CBz) y el compuesto de nitrofenilo (III), en el que Z = Cl, Br, o F, con una base adecuada, tal como trietilamina, en un disolvente inerte, tal como DMSO, a temperaturas elevadas (60 - 150ºC). La reducción del grupo nitro se lleva a cabo mediante una diversidad de procedimientos, por ejemplo con hierro en ácido acético (véase Hudlicky, M., "Reductions in Organic Chemistry", Ellis Horwood, Ltd., Chichester, Reino Unido, 1984). El posterior calentamiento a temperaturas elevadas efectúa la ciclación a derivados del tipo (VI). Esta lactama se puede alquilar mediante tratamiento con una base adecuada, tal como hidruro de sodio, seguido de la adición de un haluro de alquilo, tal como yoduro de metilo produciendo derivados del tipo (VII). La posterior elaboración del anillo aromático se puede llevar a cabo mediante los siguientes procedimientos. Cuando R^{7} = H, estos derivados (VI) o (VII) se pueden bromar selectivamente con NBS en DMF a 0ºC produciendo derivados de bromoarilo de tipo (VIII). Los expertos en la técnica reconocerán la utilidad de bromuros de arilo de tipo (VIII) permitiendo el acoplamiento de este resto con un ácido arilbórico produciendo los derivados de biarilo de tipo (IX). Estas transformación, comúnmente conocida como acoplamiento de Suzuki se utiliza para producir muchos tipos de derivados funcionalizados. Para una revisión y referencias principales de reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, véase Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev., 1995, 2457. Uno procedimiento como tal supone el tratamiento del bromuro de arilo (VIII) con un ácido aril bórico funcionalizado en presencia de una especie catalítica Pd (0), tal como Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, Pd(OAc)_{2}, Pd(dba)_{3}, y un ligando adecuado tal como PPh_{3}, AsPh_{3}, etc, u otro catalizador tal como Pd (0), y una base tal como Na_{2}CO_{3} o Et_{3}N en un disolvente adecuado tal como DMF, tolueno, THF, DME o similares, produciendo el derivado acoplado (IX). Como alternativa, la reducción del carbonilo de lactama de (VIII) con un agente reductor tal como Dibal o BH_{3}, seguido de acoplamiento de Suzuki proporciona derivados del tipo (X). Además, la formación del ácido aril bórico a partir del derivado de bromo (VIII) (es decir, (I, R^{7} = B(OH)_{2})) permitiría una diversidad mayor en el posterior acoplamiento de este ácido aril bórico con derivados haloaromáticos comercialmente disponibles en una estrategia de acoplamiento como se ha descrito anteriormente produciendo los derivados de tipo (IX) y (X).

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Esquema 1

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La formación de derivados de biarilo unidos por nitrógeno se describe en el esquema 2. El tratamiento de derivados de bromuro de arilo de tipo (VIII) con difenilmetilimina en Pd_{2}(dba)_{3}, condiciones catalizadas por BINAP seguido de hidrólisis básica (NH_{2}OH-HCl, NaOAc, MeOH) de la imina produce el derivado de anilina primario (XI). El acoplamiento de estas anilinas con diversos bromuro de arilos en condiciones catalizadas por Pd (0) produce los derivados de biarilo unidos por amina de tipo (XII) (véase A. S. Guram, R. A. Rennels y S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34, 1348). Estos derivados de lactama también se pueden alquilar y reducir posteriormente a la amina, como se ha descrito previamente, después se acopla produciendo los derivados de tipo (XIII).

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Esquema 2

21

La bromación selectiva de los sitios alternativos (R^{6}, R^{8}, y R^{9}) de los derivados de tipo (VII) (Esquema 1) no es posible en el protocolo actual. Cuando se inicia la síntesis en el esquema 1 de los derivados de tipo (VIII) con un halógeno o grupo nitro en R^{6}, R^{8}, y R^{9}, permite la preparación de derivados de biarilo y N-arilo de R^{6}, R^{8}, y R^{9}. El uso de un grupo arilnitro para efectuar este acoplamiento o bien directamente mediante el derivado de sal de diazonio o indirectamente mediante la transformación de la sal de diazonio en un bromuro de arilo mediante condiciones de reacción de Sandoz (véase Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Nueva York, 1989) en una vía alternativa a estos derivados sustituidos de R^{6}, R^{8}, y R^{9}. El esquema 3 ilustra un ejemplo de este planteamiento (R^{8} = Br) a derivados de arilo y N-arilo del tipo (XIV) mediante el protocolo descrito anteriormente para los esquemas 1 y 2.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 3

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Los materiales de partida de nitrobencenos más altamente sustituidos se pueden obtener mediante manipulación sintética tradicional (es decir, sustitución aromática) y son conocidos por los expertos en la técnica (véase Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Nueva York, 1989).

Los enantiómeros correspondientes se pueden aislar mediante separación de la mezcla racémica de (I) sobre una columna de fase estacionaria quiral que utiliza técnicas de HPLC de fase normal o inversa. Como alternativa, una mezcla diastereómera de (I) se puede preparar mediante tratamiento de (I, R^{1}, = H) con un ácido quiral apropiado (o derivado adecuadamente activado), por ejemplo tartrato de dibenzoílo o similares (véase, por ejemplo, Kinbara, K., y col., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1996, 2615; y Tomori, H., y col., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1996, 3581). Después los diaestereómeros se separarían mediante técnicas tradicionales (es decir, cromatografía sobre sílice, cristalización, HPLC, etc.) seguido de la retirada del auxiliar quiral produciendo el producto (I) enantioméricamente puro.

En los casos en los que el nitrógeno de piperidina se ha protegido en el curso de la síntesis (es decir, R^{1} = Boc, Bn, CBZ, CO_{2}R), se puede retirar en una diversidad de condiciones como se describe en Greene, T. W., Wuts, P. G. W.,"Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición", John Wiley y Sons, Inc., Nueva York, páginas 309 - 405, 1991. La amina secundaria libre se dirige directamente o se puede alquilar adicionalmente, por ejemplo, mediante tratamiento con un haluro de alquilo adecuadamente sustituido (R^{1}Cl, o R^{1}I) y una base, tal como NaH o KH, produciendo los compuestos adicionales de tipo (I), como se describe, por ejemplo, por Glennon, R. A., y col., Med. Chem. Res., 1996, 197.

Una preparación adicional de compuestos ligados por biarilo y/o NH-arilo de tipo (IX), (X), etc. se puede llevar a cabo mediante la preparación del compuesto de partida de cloronitrofenilo con la sustitución de arilo requerida en el sitio. Por ejemplo, cuando se inicia la síntesis con un derivado de tipo (III) en el que R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} es un sustituyente arilo o NH-arilo. Alguno de los procedimientos para la preparación de estos materiales de partida se ha descrito en esta memoria descriptiva y son conocidos por los expertos en la técnica.

La preparación de los compuestos más altamente sustituidos de tipo (I-a) se muestra en el esquema 4. Una descripción más detallada de la diversidad de sistemas de anillo utilizados para prepararlos se detallan en el documento DM 7014. Estos procedimientos permiten la preparación de los derivados de tipo (I-a) descritos en esta memoria descriptiva. Hacia el final, la alquilación de un derivado de dicloronitrofenilo de tipo (XV) con un haluro de alquilo nucleófilo (X =OH, SH, NHR) (como describen Kharasch, N., Langford, R. B., J. Org. Chem., 1963, 1903) y una base adecuada produce el derivado de nitroarilo (XVI). La elaboración de estos derivados funcionalizados se lleva a cabo como antes (véase el esquema 1). La adición del ácido piperidin carboxílico produciendo los derivados del tipo (XVII) seguido de la reducción de la funcionalidad nitro proporcionando los derivados ciclados (XVIII). La ciclación del anillo final se puede llevar a cabo sobre bien la lactama (XVIII) produciendo el tetraciclo del tipo (XIX) o antes de la reducción del resto amida de (XVIII) seguido de la ciclación catalizar por base produciendo los derivados de amina tetracíclicos (XX). Del mismo modo, la reducción del resto lactama de (XIX) con un agente reductor adecuado, tal como DIBAL o BH_{3}, produce los derivados de amina (XX). La posterior incorporación de als funcionalidades arilo y HN-arilo sobre el anillo aromático se realiza como se ha descrito previamente. Además, estos sistemas de anillo tetracíclico novedosos, más altamente funcionalizados se pueden derivatizar sobre el anillo arilo mediante un número de procedimientos similares. Existe un amplio intervalo de procedimientos y protocolos para funcionalizar compuestos haloaromáticos, de arildiazonio y de ariltriflato. Estos procedimientos son bien conocidos por los expertos en la técnica y los describen, por ejemplo, Stanforth, S. P., Tetrahedron, 1998, 263; Buchwald, S. L., y col., J. Am. Chem. Soc., 1998, 9722; Stille, J. K., y col., J. Am. Chem. Soc., 1984, 7500. Entre estos procedimientos están acoplamientos de biarilo, alquilaciones, acilaciones, afinaciones, y amidaciones. La funcionalización catalizada por polvo de paladio de núcleos aromáticos se ha explorado en profundidad en la última década. Una excelente revisión de este campo se puede encontrar en J. Tsuji, "palladium Reagents and Catalysts, Innovations in Organic Synthesis", J. Wiley y Sons, Nueva York, 1995.

Esquema 4

23

Un planteamiento alternativo a las anilinas condensadas sustituidas (I-a) se muestra en el esquema 5. El uso de derivados del tipo (VI) con R^{6} = H, la lactama se puede reducir a la correspondiente amina con DIBAL o similares. El tratamiento con base posterior, con por ejemplo NaH, y alquilación de la amina con, por ejemplo, un ácido haloalquil carboxílico (o ácido haloalquilcarboxílico activado equivalente, (es decir, haluro de ácido, anhídrido mixto, ácido acrílico, cloruro de acriloílo, etc.)), produce el derivado (XXI) que cuando se trata en condiciones de acilación de Friedel - Crafts (véase Ed. G. A. Olah, "Friedel - Crafts and Related Reactions", J. Wiley y Sons, Nueva York, 1964, Vol. 3, Pts 1 y 2 o Chem. Rev., 1955, 229, u Olah, G. A., "Friedel - Crafts Chemistry", Wiley Interscience, Nueva York, 1973, para condiciones variables y protocolos), es decir, ácidos de Lewis fuertes (AlCl_{3}, FeCl_{3}, etc.), produce las alquilfenonas cíclicas (XXII). La elaboración de este derivado mediante reducción de la cetona con un agente reductor adecuado u olefinación de Wittig de la cetona mediante condiciones convencionales debe permitir la diversidad extensiva en la preparación de compuestos del tipo (XXIII). Éstas y otras condiciones para estas transformaciones son conocidas por los expertos en la técnica y los ejemplos de éstos se pueden encontrar en Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Nueva York, 1989.

La incorporación de la funcionalidad de nitrógeno en derivados de tipo (XXII) se puede llevar a cabo de varias maneras. Por ejemplo, la transposición de de Schmidt (como se ha descrito por Smith, P. A. S., J. Am. Chem. Soc. 1948, 320) se efectúa mediante tratamiento del derivado carbonilo (XXII) con NaN_{3} y ácido metanosulfónico produciendo la lactama bicíclica (XXIV). Como alternativa, esta transformación se puede llevar a cabo bajo el protocolo de transposición de Hoffman (véase, por ejemplo, Dike, S. Y., y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1991, 383), mediante la formación inicial del derivado de oxima de (XXII) mediante tratamiento con hidrocloruro de hidroxilamina. la posterior transposición de la lactama se lleva a cabo eficazmente calentando en ácido polifosfórico produciendo la lactama (XXIV). la reducción de la lactama (XXIV) se puede llevar a cabo con una diversidad de agentes reductores, por ejemplo, DIBAL, Red-Al y similares produciendo la anilina (XXV). Como alternativa, el tratamiento de la lactama con dimetiltitanoceno (Petasis, N., y col.) seguido de hidrogenación catalizada por Pd/C debe producir el derivado de amina (XXV) en el que R^{11} = Me. Se pueden usar condiciones convencionales para la alquilación de la amina o lactama (R^{10}) produciendo los derivados altamente sustituidos de tipo (XXIV) y (XXV).

Esquema 5

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Como se ha descrito previamente, la instalación de un resto arilo o NH-arilo sobre el anillo aromático de derivados de tipo (XXII) - (XXV) se puede llevar a cabo en una diversidad de formas, dependiendo de al sustitución del anillo aromático.

Además y como una extensión de este planteamiento para una preparación rápida de una gran serie de derivados sustituidos de biarilo, NH-arilo y arilo, estos diversos derivados de bromuro (es decir, VII y VIII y derivados bromados teracíciclos relacionados) se pueden unir a un soporte sólido. Después se pueden llevar a cabo acoplamientos de Suzuki sobre un soporte sólido como se ilustra en el esquema 6. Como ejemplo de este planteamiento, el tratamiento de un bromuro de arilo de derivados de tipo (XXIV, R^{1} = Cbz) con H_{2} y Pd/C, retirando el grupo protector CBz, seguido de la extracción a partir de la base acuosa proporciona la amina libre (XXVI, R^{1} = H). La amina libre se puede cargar sobre un soporte sólido adecuado tal como (XXVII) usando condiciones bien conocidas por los expertos en la técnica. De este modo, la resina de Wang de p-nitrofenilcloroformiato (XXVII) que se puede obtener comercialmente de fuentes tales como Novabiochem, Inc. se hincha en un disolvente adecuado tal como N-metil pirrolidinona y se trata con 1,5 equivalentes de amina proporcionando la resina funcionalizada (XXVIII). Después se llevan a cabo acoplamientos de Suzuki en un formato de disposiciones mediante tratamiento de resinas (XXVIII) con una fuente de paladio adecuada tal como Pd(PPh_{3})_{4} o Pd(dppf)_{2}Cl_{2} y una base adecuada tal como K_{2}CO_{3} acuoso 2M o Na_{2}CO_{3} o trietilamina con un exceso (típicamente 5 equivalentes) de un ácido aril bórico (procedimientos para acoplamientos de Suzuki y otros de paladio en fase sólida son bien conocidos por los expertos en la técnica, véase, por ejemplo, L. A. Thompson y J. A. Ellman, Chem. Rev. 1996, 96 ((1), 555 - 600). El acoplamiento se puede repetir para asegurar la conversión completa al producto acoplado deseado. La escisión del soporte sólido mediante tratamiento con THA produce los derivados funcionalizados correspondientes (XXIX) en forma de sus sales TFA.

Esquema 6

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un procedimiento como tal para preparar los compuestos de fórmula (I) y (I-a) con cadenas laterales de R^{1} sustituido de una manera más directa se ilustra en el esquema 7. La alquilación del nitrógeno de piperidina (I o II, R^{1} = H) con un haloalquil éster, tal como ClCH_{2}(CH_{2})_{p}CO_{2}Me, en presencia de NaI o KI y una base tal como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3} o similares, en dioxano o THF u otros disolvente como tal mientras se calienta (véase Glennon, R. A., y col., Med. Chem. Res., 1996, 197) produce los ésteres R^{1} alquilados. La formación posterior de las amidas activadas (XXX) se lleva a cabo mediante tratamiento del éster con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina y un ácido de Lewis tal como trimetilaluminio o trietilaluminio en tolueno (véase, por ejemplo, Golec, J. M. C., y col., Tetrahedron, 1994, 809) a 0ºC. El tratamiento de la amida (XXX) con una diversidad de agentes organometálicos como reactivos de Grignard R^{2}MgBr, reactivos de alquil y aril litio, etc., (véase, Sibi, M. P., y col., Tetrahedron Lett., 1992, 1941; y más generalmente House, H. O. Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamín, Inc., Menlo Park, CA., 1972), en un disolvente adecuado tal como THF, éter, etc., a bajas temperaturas produce las cetonas sustituidas (XXXI).

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Esquema 7

26

Se entiende que para los sustituyentes R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{1}, los compuestos de la presente invención se pueden preparar de numerosas maneras bien conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los procedimientos descritos en esta memoria descriptiva, junto con procedimientos de síntesis conocidos en al técnica de química orgánica, o las variaciones a ellos como apreciarán los expertos en la técnica. Los procedimientos adicionales incluyen, pero no se limitan a, los descritos en los documentos US-A-6.713.471; US-A-6.552.017; y US-A-6.548.493; en los que se incorporan las tres referencias por la presente en su totalidad en esta memoria descriptiva por referencia.

También se entiende que los sustituyentes R^{1}, R^{4a}, R^{4b}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, n, y X, los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los procedimientos descritos en las solicitudes de patente provisional números PH-7263-P1 y PH-7257-P1 presentadas simultáneamente (20 de diciembre de 2000), incorporadas por la presente en su totalidad en esta memoria descriptiva por referencia, junto con procedimientos sintéticos bien conocidos en la técnica de química orgánica de síntesis, o variaciones a ellos como aprecian los expertos en la técnica.

Experimentales Ejemplo 1 Preparación de 8-(4-metoxi-2-metilfenil)-2,3,4-4a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalin-5(6H)-ona

27

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Etapa A

A una solución de diclorhidrato de ácido de piperazina-2-carboxílico (10 g, 49 mmoles) en 40 ml de agua se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (39 ml, 2,5 M). Se añadió solución de sulfato de cobre (II) pentahidrato (6,5 g, 26 mmoles) en 80 ml de agua, y la solución azul oscura se enfrió hasta 5ºC. Se añadió bicarbonato sódico de una vez (5 g, 59 mmoles), seguido de la adición gota a gota de cloroformiato de bencilo (7,7 ml, 54 mmoles) en 40 ml de dioxano durante 10 minutos. Se añadió bicarbonato de sodio lo necesario para mantener una solución básica. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El precipitado se filtró y se secó produciendo ácido 4-carbobenciloxipiperazina-2-carboxílico, quelato de cobre usado directamente en la siguiente
etapa.

Etapa B

A una solución de ácido 4-carbobenciloxipiperazina-2-carboxílico, quelato de cobre en 750 ml de agua se añadió ácido etilendiamina tetraacético, sal disódica, dihidrato (7,9 g, 21 mmoles). La mezcla se calentó hasta 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió después hasta temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en 100 ml de DMSO. Se añadieron 2-fluoronitrobenceno (4,9 g, 35 mmoles) y trietil amina (20 ml, 143 mmoles) y la solución se calentó hasta 60ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción oscura se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió HCl concentrado para llegar hasta pH 3. Después la solución se diluyó con 500 ml de agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron produciendo ácido 4-carbobenciloxi-1-(2-nitrofenil)piperazina-2-carboxílico usado directamente en la siguiente etapa.

Etapa C

A una solución del ácido 4-carbobenciloxi-1-(2-nitrofenil)piperazina-2-carboxílico en 200 ml de ácido acético glacial calentado hasta 60ºC se añadió hierro en polvo (16 g) por partes. La reacción se calentó hasta 60ºC durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró y se secó. El material bruto se disolvió en cloruro de metileno y se pasó a través de un obturador de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos al 40%. El filtrado se concentró produciendo 3-carbobenciloxi-2,3,4,4a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalin-5(6H)-ona en forma de un sólido de color blanco (7,98 g, 68% en tres etapas). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,32 - 7,38 (m, 5H), 7,00 - 7,06 (m, 1H), 6,86 - 6,91 (m, 1H), 6,78 - 6,80 (m, 2H), 5,18 - 5,19 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,59 - 3,63 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 11,1, 3,6 Hz, 1H), 3,06 - 3,14 (m, 2H), 2,72 - 2,81 (m, 1H), 1,65 (s, 1H) ppm. ES (IEP) m/z = 338 [M + H]^{+}.

Etapa D

A una solución de 3-carbobenciloxi-2,3,4,4a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalin-5(6H)-ona (4,0 g, 11,9 mmoles) en 30 ml de DMF enfriado hasta 0ºC se añadió una solución de N-bromosuccinimida en 30 ml de DMF durante 20 minutos. La reacción de color naranja se agitó a 0ºC durante 1,5 horas adicionales. Se añadió agua y al fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta un sólido de color amarillo. El material bruto se volvió a cristalizar en acetato de etilo caliente produciendo 8-bromo-3-carbobenciloxi-2,3,4,4a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalin-5(6H)-ona en forma de un sólido de color blanco (3,84 g, 78% de rendimiento recristalizado). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,32 - 7,38 (m, 5H), 7,12 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,1, Hz, 1H), 6,62 - 6,65 (m, 1H), 5,18 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,47 - 3,57 (m, 2H), 3,06 - 3,13 (m, 2H), 2,73 - 2,96 (m, 1H), 1,61 (s, 1H) ppm. ES (IEP) m/z = 416 [M + H]^{+}.

Etapa E

Procedimiento de acoplamiento

A una solución de 8-bromo-3-carbobenciloxi-2,3,4,4a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalin-5(6H)-ona (415 mg, 1 mmol) en benceno (10 ml) se añadió ácido 2-metil-4-metoxibenceno bórico (332 mg, 2 mmoles), Na_{2}CO_{3} 2 M (2 ml), y disclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (35 mg, 0,05 mmoles). La mezcla de reacción se desgasificó y se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta un residuo de color negro. El residuo se recogió en acetato de etilo y se filtró proporcionando 3-carbobenciloxi-8-(4-metoxi-2-metilfenil)-2,3,4,4a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalin-5-(6H)-ona (297 mg, 65%).

Etapa F

Procedimiento de desprotección

A una solución de 3-carbobenciloxi-8-(4-metoxi-2-metilfenil)-2,3,4,4a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalin-5-(6H)-ona (0,38 mmoles) en 6 ml de etanol absoluto se añadió Pd/C al 10%(150 ml) y exceso de ciclohexeno (3 ml). La mezcla de reacción de color negro se calentó hasta reflujo. Después de 5 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un obturador de celita, lavando largamente con metanol. El filtrado se concentró hasta un residuo incoloro. El material bruto se purificó mediante PLC radial (placa de 1 mm, cargada y eluida con metanol) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (30 mg, 24%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 2,79 - 3,01 (m, 3H), 2,26 (s, 3H) ppm. ES (IEP) m/z = 324,2 [M + H]^{+}.

Ejemplo 2 Preparación de 8-(4-metoxi-2-metilfenil)-2,3,4-4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalina

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Etapa A

A una solución de 8-bromo-3-carbobenciloxi-8-(4-metoxi-2-metilfenil)-2,3,4,4a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalin-5-(6H)-ona (2,15 g, 5,2 mmoles) en 30 ml de THF enfriado hasta 0ºC se añadió una solución de complejo BH_{3} - THF (16,25 ml, 16,25 mmoles, 1 M en THF). la reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante 25 minutos y se calentó a reflujo. Después de 1,5 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. se añadió metanol y la mezcla se concentró hasta un residuo de color amarillo. Esto se repitió. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando una Biotage© ultrarrápida 40 i (columna 4,0 x 15,0 cm, cargada y eluida con cloruro de metileno) proporcionando 8-bromo-3-carbobenciloxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalina en forma de un sólido de color blanco (1,26 g, 60%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,34 - 7,38 (m, 5H), 6,72 - 6,75 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,53 - 6,59 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,77 (s a, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,19 - 3,25 (m, 1H), 3,00 - 3,08 (m, 1H), 2,68 - 2,75 (m, 2H), 1,58 (s, 1H) ppm. ES (IEP) m/z = 402
[M + H]^{+}.

Etapa B

Procedimiento de acoplamiento

A una solución de 8-bromo-3-carbobenciloxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalina (0,5 mmoles) en 5 ml de benceno se añadió ácido bórico (1,0 mmol), solución acuosa 2 M de Na_{2}CCO_{3} (1 ml), y disclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,025 mmoles). La mezcla de reacción de color negro se enfrió después hasta temperatura ambiente y se concentró hasta un residuo de color negro. Esto se disolvió en cloruro de metileno y se pasó a través de un obturador de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos al 40%. El filtrado se recogió hasta un residuo. El material bruto se purificó mediante PLC radial (placa de 1 mm, cargada y eluida con acetato de etilo/hexanos al 20%) proporcionando el producto acoplado en forma de una espuma de color blanco.

Etapa C

Procedimiento de desprotección general

A una solución del producto acoplado protegido CBz (0,21 mmoles) en 4 ml de etanol absoluto se añadió Pd/C al 10% y exceso de ciclohexeno (2 ml). La mezcla de reacción de color negro se calentó hasta reflujo. Después de 4 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un obturador de celita, lavando largamente con metanol. El filtrado se concentró hasta un residuo incoloro. El material bruto se purificó mediante PLC radial (placa de 1 mm, cargada y eluida con metanol) proporcionando una amina secundaria en forma de una espuma de color blanco.

El compuesto del título se preparó a partir de 8-bromo-3-carbobenciloxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalina y el ácido bórico requerido mediante el procedimiento general de las etapas B y C proporcionados anteriormente con un 35% de rendimiento global. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,12 - 7,15 (m, 1H), 6,72 - 6,78 (m, 3H), 6,60 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,66 - 3,74 (m, 2H), 3,29 - 3,31 (m, 2H), 3,15 - 3,19 (m, 1H), 2,93 - 3,11 (m, 3H), 2,69 - 2,76 (m, 1H), 2,52 - 2,59 (m, 1H), 2,27 (s, 3H) ppm. ES (IEP) m/z = 310 [M + H]^{+}.

Ejemplo 3 Preparación de 8-[4-metoxi-2-trifluorometil)fenil]-2,3,4-4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalina

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El compuesto del título se preparó a partir de 8-bromo-3-carbobenciloxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalina y el ácido bórico requerido mediante el procedimiento general del ejemplo 2, etapas B y C con un 27% de rendimiento global. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,20 - 7,25 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,861 (s, 3H), 3,67 - 3,71 (m, 2H), 3,29 - 3,31 (m, 2H), 2,97 - 3,20 (m, 4H), 2,70 - 2,77 (m, 1H), 2,55 (m, 1H) ppm. ES (IEP) m/z = 364 [M + H]^{+}.

Ejemplo 4 Preparación de 8-(2-metilfenil)-2,3,4-4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalina

30

El compuesto del título se preparó a partir de 8-bromo-3-carbobenciloxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalina y el ácido bórico requerido mediante el procedimiento general del ejemplo 2, etapas B y C con un 24% de rendimiento global. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,19 - 7,26 (m, 4H), 6,55 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,69 - 3,73 (m, 1H), 2,94 - 3,32 (m, 6H), 2,76 - 2,80 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,29 (s, 3H) ppm. ES (IEP) m/z = 280 [M + H]^{+}.

Ejemplo 5 Preparación de 8-(3-metilfenil)-2,3,4-4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalina

31

El compuesto del título se preparó a partir de 8-bromo-3-carbobenciloxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalina y el ácido bórico requerido mediante el procedimiento general del ejemplo 2, etapas B y C con un 12% de rendimiento global. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,28 - 7,33 (m, 3H), 7,06 - 7,08 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,73 - 6,78 (m, 2H), 3,68 - 3,72 (m, 1H), 3,27 - 3,48 (m, 2H), 3,15 - 3,19 (m, 1H), 2,93 - 3,07 (m, 3H), 2,70 - 2,77 (m, 1H) 2,53 - 2,61 (m, 1H), 2,38 (s, 3H) ppm. ES (IEP) m/z = 280 [M + H]^{+}.

Ejemplo 6 Preparación de 8-(4-metilfenil)-2,3,4-4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalina

32

El compuesto del título se preparó a partir de 8-bromo-3-carbobenciloxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalina y el ácido bórico requerido mediante el procedimiento general del ejemplo 2, etapas B y C con un 10% de rendimiento global. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,41(d, J = 8,4, Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,4, Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,67 - 3,71 (m, 1H), 3,29 - 3,32 (m, 2H), 3,15 - 3,19 (m, 1H), 2,92 - 3,10 (m, 32H), 2,67 - 2,76 (m, 1H), 2,52 - 2,62 (m, 1H), 2,36 (s, 3H) ppm. ES (IEP) m/z = 280 [M + H]^{+}.

Ejemplo 7 Preparación de 8-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-2,3,4-4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalina

33

El compuesto del título se preparó a partir de 8-bromo-3-carbobenciloxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalina y el ácido bórico requerido mediante el procedimiento general del ejemplo 2, etapas B y C con un 5% de rendimiento global. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,69 - 7,72 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,85 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,68 - 3,71 (m, 1H), 2,98 - 3,36 (m, 6H), 2,70 - 2,79 (m, 1H), 2,57 - 2,61 (m, 1H) ppm. ES (IEP) m/z = 352 [M + H]^{+}.

Ejemplo 8 Preparación de 9-(4-metilfenil)-2,3,4-4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalina

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34

Etapa A

A una solución de diclorhidrato de ácido piperazina-2-carboxílico (10 g, 49 mmoles) en 40 ml de agua se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (39 ml, 2,5 N). Se añadió solución de sulfato de cobre (II) (6,5 g, 26 mmoles) en 80 ml de agua, y la solución azul oscura se enfrió hasta 5ºC. Se añadió bicarbonato sódico de una vez (5 g, 59 mmoles), seguido de la adición gota a gota de cloroformiato de bencilo (7,7 ml, 54 mmoles) en 40 ml de dioxano durante 10 minutos. Se añadió bicarbonato de sodio lo necesario para mantener una solución básica. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El precipitado se filtró y se secó produciendo ácido 4-carbobenciloxipiperazina-2-carboxílico, quelato de cobre usado directamente en la siguiente etapa.

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Etapa B

A una solución de ácido 4-carbobenciloxipiperazina-2-carboxílico, quelato de cobre en 750 ml de agua se añadió ácido etilendiamina tetraacético, sal disódica, dihidrato (7,9 g, 21 mmoles) y la mezcla de color azul se calentó hasta 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en 100 ml de DMSO. Se añadieron 2,4-dicloronitrobenceno (6,66 g, 35 mmoles) y trietil amina (20 ml, 143 mmoles) y la solución se calentó hasta 60ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción oscura se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió HCl concentrado para llegar hasta pH 3. Después la solución se diluyó con 500 ml de agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron produciendo ácido 4-carbobenciloxi-1-(4-cloro-2-nitrofenil)piperazina-2-carboxílico en forma de un residuo de color amarillo usado directamente en la siguiente etapa.

Etapa C

A una solución del residuo anterior ácido 4-carbobenciloxi-1-(4-cloro-2-nitrofenil)piperazina-2-carboxílico en 200 ml de ácido acético glacial calentado hasta 60ºC se añadió hierro en polvo (14 g) por partes. La reacción se calentó hasta 60ºc durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró y se secó. El material bruto se disolvió en cloruro de metileno y se pasó a través de un obturador celita. El filtrado se concentró hasta un residuo de color rojo oscuro. Esto se purificó mediante Biotage 40i (columna 4,0 x 15,0 cm, carga con cloruro de metileno, eluido con acetato de etilo/hexanos al 30-50%) proporcionando 9-cloro-3-carbobenciloxi-2,3,4,4a,tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalin-5(6H)-ona en forma de un sólido de color blanquecino (4,8 g, 37% de rendimiento en tres etapas). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,32 - 7,37 (m, 5H), 6,82 - 5,85 (m, 1H), 6,86 - 6,75 (m, 2H), 5,18 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,49 - 3,54 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,74 - 2,81 (m, 1H) ppm. ES (IEP) m/z = 372 [M + H]^{+}.

Etapa D

A una solución de 9-cloro-3-carbobenciloxi-2,3,4,4a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalin-5(6H)-ona (1,45 g, 3,9 mmoles) en 50 ml de THF se añadió una solución de complejo borano - THF (1 M en THF, 12,2 ml, 12,2 mmoles). Después de 15 minutos, la reacción se calentó hasta reflujo. Después la EM mostró la ausencia de material de partida, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió metanol y la solución se concentró hasta un residuo de color amarillo. Estos se repitió y el material bruto se purificó mediante cromatografía en columna Biotage© ultrarrápida 40 i (columna 4,0 x 15,0 cm, carga con cloruro de metileno, eluido con acetato de etilo/hexanos al 25-30%) proporcionando 9-cloro-3-carbobenciloxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalina en forma de un sólido de color blanquecino (898,3 g, 65%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,32 - 7,38 (m, 5H), 6,56 - 6,66 (m, 2H), 6,37 - 6,40 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,61 - 3,71 (m, 2H), 3,33 - 3,36 (m, 1H), 3,05 - 3,23 (m, 2H), 2,72 - 2,79 (m, 2H) ppm. ES (IEP) m/z = 358 [M + H]^{+}.

Etapa E

A un matraz de fondo redondo de dos bocas cargado con argón se añadió acetato de paladio (II) (4 mg, 0,0195 mmoles), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil (10 mg, 0,02925 mmoles), ácido p-torilbórico (80 mg, 0,59 mmol), fluoruro de potasio (68 mg, 1,17 mmoles), y 9-cloro-3-carbobenciloxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalina (140 mg, 0,39 mmoles). 1 ml de 1,4-dioxano desgasificado se añadió y la reacción se desgasificó y se calentó hasta 100ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con éter. Se añadió NaOH 1 N y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron MgSO_{4}, y se concentró hasta un residuo de color amarillo. El material bruto se purificó mediante PLC radial (placa de 1 mm, cargada con cloruro de metileno, eluida con acetato de etilo/hexanos al 20-40%) proporcionando) proporcionando 9-(4-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalina en forma de una espuma de color amarillo (0,23 mmoles, 60%).

Etapa F

A una solución de 9-(4-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalina (96 mg, 0,23 mmoles) en 4 ml de etanol absoluto se añadió Pd/C al 10% l) y exceso de ciclohexeno (2 ml). La mezcla de reacción de color negro se calentó hasta reflujo. Después de 6 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celita, lavando largamente con metanol. El filtrado se concentró hasta un aceite de color amarillo. Esto se purificó mediante HPLC de fase inversa proporcionando el compuesto del título en forma de la sal di-TFA (30 mg, 26%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 6,87 - 7,44 (m, 7H), 3,24 - 3,43 (m a, 6H), 2,95 (m a, 1H), 2,34 - 2,44 (m a, 1H), 1,99 (s, 3H) ppm. ES (IEP) m/z = 280,3 [M + H]^{+}.

Utilidad

Los compuestos de la presente invención tienen utilidad terapéutica para enfermedad o trastornos que implican el neurotransmisor serotonina (5-hidroxi triptamina o 5-HT) y o bien agonismo o antagonismo de los receptores 5-HT2, como se demuestra mediante los ensayos descritos a continuación. La utilidad terapéutica para enfermedad o trastornos podría implicar numerosos procesos biológicos afectados por serotonina que incluyen, pero no se limitan a, apetito, ánimo, sueño, actividad sexual, y constricción arterial. Estos procesos biológicos también pueden ser importantes para numerosos trastornos del sistema nervioso central (SNC) incluyendo los relacionados con los trastornos afectivos de depresión, ansiedad, psicosis, y esquizofrenia, así como, trastornos de ingestión de alimentación tales como anorexia, bulimia, y obesidad. Los compuestos de la presente invención potencialmente tienen utilidad terapéutica en otras afecciones en las que está implicada la serotonina, tal como migraña, trastorno de déficit de atención o trastorno de déficit de atención con hiperactividad, conducta adictiva, y trastorno obsesivo compulsivo, así como, afecciones asociadas s dolor cefálico, fobias sociales, y trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal. Por último, los compuestos de la presente invención tienen utilidad terapéutica en enfermedades neurodegenerativas y afecciones traumáticas representadas por los ejemplos de enfermedad de Alzheimer y trauma del cerebro/médula espinal.

El análisis farmacológico de cada compuesto para o bien antagonismo o agonismo de a los receptores 5-HT2A y 5-HT2C constituidos por estudios in vitro e in vivo. En los análisis in vitro se incluyen determinaciones de K_{i} en los receptores 5-HT2A y 5-HT2C y una determinación de actividad funcional (es decir, agonismo o antagonismo) en cada clase de receptor mediante ensayos de hidrólisis IP3. Los ensayos de receptores de adicional se llevaron a cabo para evaluar la especificidad de los receptores 5-HT2A y 5-HT2C sobre monoamina y receptores de daño (por ejemplo, histamina, dopamina, y muscarínico). Un compuesto se considera activo como antagonista de 5HT2A o un agonista de 5-HT2C si tiene un valor de CI_{50} de menos de aproximadamente 50 micromolar; preferiblemente menos de aproximadamente 0,1 micromolar; más preferiblemente menos de aproximadamente 0,01 micromolar. Usando los ensayos descritos en esta memoria descriptiva, los compuestos de la presente invención se ha mostrado que tienen un valor de CI_{50} de menos de aproximadamente 50 micromolar para antagonismo de 5HT2A o agonismo de 5-HT2C.

Los ensayos in vivo evaluaron la actividad de compuesto en una diversidad de paradigmas de conducta que incluyen contracción nerviosa de cabeza de quinapazina, modelos de alimentación crónica y aguda, modelos de ansiedad y depresión (incapacidad de aprendizaje, laberinto elevado en cruz, Geller - Siefter, aversión al sabor condicionada, reactividad de sabor, secuencia de saciedad). En total, estos modelos reflejan la actividad como un antagonista de 5-HT2A (contracción nerviosa de cabeza de quinapazina, modelos de depresión) o agonista de 5-HT2C (modelos de alimentación, modelos de ansiedad, modelos de depresión) y proporciona alguna indicación a biodisponibilidad, metabolismo y farmacocinética.

Los experimentos de unión de radioligandos se llevaron a cabo sobre receptores humanos de 5HT2A y 5HT2C expresados en células HEK293E. Las afinidades de los compuestos de la presente invención a unirse a estos receptores se determinan mediante su capacidad para competir por la unión de [^{125}I]1-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)-2-amino-propano (DOI) al 5-HT2A o 5HT2C. Las referencias generales para ensayos de unión incluyen 1) Lucaites VL, Nelson DL, Wainscott DB, Baez M (1996). El subtipo de receptor y densidad determinan el repertorio de acoplamiento de la subfamilia del receptor 5-HT2. Life Sci., 59 (13): 1081 - 95. J. Med Chem enero de 1988; 31 (1): 5 - 7; 2) Glennon RA, Seggel MR, Soine WH, Herrick - Davis K, Lyon RA, Titeler M (1988[^{125}I]1-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil-4-yodofenil)-2-amino-propano: un radioligando yodado que específicamente marca el estado de alta afinidad del agonista de los receptores de serotonina 5-HT2. J. Med. Chem. 31 (1): 5 - 7 y 3) Leonhard S, Gorospe E, Hoffman BJ, Teiler M (1992) Molecular pharmacological differences in the interaction of serotonin with 5-hidroxytryptamine1C and 5-hidroxytryptamine2 receptors. Mol Pharmacol., 42 (2): 328 - 35.

Las propiedades funcionales de los compuestos (eficacia y potencia) se determinaron en células enteras que expresan receptores 5-HT2A o 5-HT2C evaluando su capacidad para estimular o inhibir la hidrólisis de fosfoinositol mediada por receptores. Los procedimientos usados se describen a continuación.

Ensayos de unión in vitro Expresión estable de los receptores 5-HT2A y 5-HT2C en células HEK293E

Se generan líneas de células estables transfectando células 293EBNA con plásmidos que contienen ADNc de 5-HT2A, 5-HT2B, o 5-HT2C humanos, (isoforma editada VNV) usando fosfato de calcio. Estos plásmidos también contenían el promotor temprano inmediato de citomegalovirus (CMV) para dirigir la expresión de receptores y EBV oriP para su mantenimiento como elemento extracromosomal, y el gen hph de E. coli para producir resistencia a higromicina B (Horlick y col., 1997). Se mantuvieron células transfectadas en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contiene suero bovino fetal al 10% dializado a 37ºC en un ambiente húmedo (CO_{2} al 5%) durante 10 días. Las células 5-HT2A se adaptaron a un cultivo en rotación para procesamiento a granel mientras era necesario mantener las otras líneas como cultivos adherentes. El día de la recolección, se lavaron las células en solución salina tamponada con fosfato (PBS), se contaron, y se almacenaron a -80ºC.

Preparación de membranas

El día del ensayo, se descongelaron gránulos de células enteras (que contienen aproximadamente 1 x 10^{8} células) que expresan el receptor 5-HT2A o 5-HT2C en hielo y se homogeneizaron en Tris CHl 50 mM (pH 7,7) que contiene EDTA 1,0 mM usando un politron Brinkman (PT-10, en posición 6 durante 6 segundos). El homogenato se centrifugó a 48.000 x g durante 10 minutos y el sedimento resultante se lavó dos veces mediante etapas repetidas de homogeneización y centrifugación. El sedimento final se volvió a suspender en tampón de tejido y se realizaron determinaciones de proteína mediante el ensayo de ácido biquicónico (BCA) (Pierce Co., IL) usando albúmina sérica bovina como patrón.

Ensayos de unión de radioligandos para los receptores 5-HT2A y 5HT2C

Se llevaron a cabos estudios de unión de radioligandos para determinar las afinidades de unión (valores de KI) de los compuestos para los receptores 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C recombinantes humanos (Fitzgerald y col., 1999). Se llevaron a cabo ensayos en placas de 96 pocillos de polipropileno desechables (Costar Corp., Cambridge, MA) y se iniciaron mediante la adición de homogenato de membranas 5-HT2A, 5-HT2B o 5-HT2C en tampón de tejido (10 - 30 (g/pocillo) a tampón de ensayo (Tris HCl 50 mM, EDTA 0,5 mM, pargilina 10 mM, MgSO_{4} 10 mM, ácido ascórbico al 0,05%, pH 7,5) que contiene [^{125}I]DOI para los receptores 5-HT2A y 5-HT2C (0,3 - 0,5 nM, final) o [^{3}H]LSD (2 - 2,5 nM, final) para el receptor 2-HT2B, con o sin fármaco de competición (es decir, entidad química recientemente sintetizada). Para un experimento de competición típico, una concentración fija de radioligando se puso en competencia con concentraciones duplicadas de ligando (12 concentraciones que varían entre 10 picomolar y 10 micromolar). Las mezclas de reacción se incubaron hasta equilibrio durante 45 minutos a 37ºC y se terminó mediante filtración rápida (recolector de células; Inotech Biosystems Inc., Lansing, MI) sobre filtros de fibra de vidrio GFF que se habían prehumedecido en polietilenimina al 0,3%. Los filtros se lavaron en tampón Tris Hcl 50 mM enfriado en hielo (pH 7,5) y después se contó en un contador gamma para los ensayos de 5-HT2A y 5-HT2C, o mediante espectroscopía de centelleo líquido para el ensayo de 5-HT2B.

Estudios de hidrólisis de fosfoinositide

la capacidad de los compuestos recientemente sintetizados de estimular la hidrólisis de fosfoinositide (PI) se controló en células enteras usando una variante (Egan y col.) de un protocolo descrito previamente (Berridge y col., 1982). Células HEK293E que expresan los receptores humanos 5-HT2A, 5-HT2B o 5-HT2C se transportaron con EDTA 0,5 mM y se sembraron a una densidad de 100.000/pocillo en placas de 24 pocillos recubiertas con poliD-lisina (Biocoat; Becton Dickinson, Bedford, MA) en suero de Eagle modificado por Dulbecco (DEME; Gibco BRL) con alto contenido en glucosa, glutamina 2 mM, suero de ternera fetal dializada al 10%, 250 (g/ml de higromicina B, y 250 (g/ml de G418. Seguido de un período de 24 - 48 horas, el medio de crecimiento se retiró y se reemplazó con DMEM sin suero de ternera fetal e inositol (Gibco BRL). Las células después se incubaron con DMEM (sin suero ni inositol) que contiene una concentración final de 0,5 \muCi/pocillo de mio-[^{3}H]inositol durante 16 - 18 horas. Después de esta incubación, las células se lavaron con DMEM (sin suero ni inositol) que contiene LiCl 10 mM y 10 (M de pargilina y después se incubaron durante 30 minutos con el mismo medio pero que contiene ahora uno de los varios compuestos de ensayo. Las reacciones se terminaron mediante aspiración del medio y lisado de las células mediante congelación - descongelación. [^{3}H]fosfoinositides se extrajeron con cloroformo/metanol (1 : 2 v/v), se separaron mediante cromatografía de intercambio aniónico (resina AGI-X8 de Bio-Rad), y se contaron mediante espectroscopía de centelleo líquido como se ha descrito previamente (Egan y col., 1998).

Análisis de datos

Las constantes de disociación aparente de equilibrio (Ki) a partir de los experimentos de competición se calcularon usando un programa de ajuste de curva de regresión no lineal iterativa (GraphPad Prism; San Diego, CA). Para los experimentos de hidrólisis PI, se calcularon los valores de CE_{50} usando un modelo Hill de "pseudo' sitio"; y = ((Rmáx - Rmin)/(1 + R/CE_{50}) nH)) + Rmáx donde R = respuesta (DeltaGraph, Moterey, CA). Emáx (respuesta máxima) se derivó del máximo de curva ajustada (estimulación neta de IP) para cada compuesto. La actividad intrínseca (IA) se determinó expresando la Emás de un compuesto como un porcentaje de la Emáx de 5-HT (IA = 1,0).

Experimentos in vivo para ligandos serotonérgicos Eficacia preclínica, Potencia, y responsabilidad de efecto secundario a) Eficacia de anti - serotonina

Antagonismo de contracción nerviosa de cabeza inducida por Quipazina en rata. La quipazina, un agonista de los receptores 5-HT, produce una respuesta de contracción nerviosa de la cabeza característica en ratas. Los antagonistas del receptor 5-HT antagoniza de manera eficaz su efecto conductual inducido por el agonista de 5-HT (Lucki y col., 1984). De acuerdo con lo anterior, el modelo de contracción nerviosa de cabeza inducida por quipazina en rata puede funcionar como una correlación conductual in vivo a la unión del receptor 5-HT. Los compuestos de administran 30 minutos antes del ensayo de conducta (y 25 minutos antes de quinapazina), y se determina el antagonismo relacionado con la dosis de la respuesta de quinapazina.

b) Eficacia antipsicótica

Inhibición de la respuesta de la anulación condicionada (CAR) en rata. Se entrenaron ratas para evitar de manera consistente (subida sobre un mástil suspendido del techo de la habitación de ensayo) un choque eléctrico en el pie (0,75 mA) administrado al suelo de la malla de la habitación de ensayo. Todos los fármacos antipsicóticos inhiben de manera eficaz esta respuesta de anulación condicionada (Arnt, 1982). La capacidad de un compuesto de inhibir esta respuesta se usa para determinar la eficacia antipsicótica de candidatos de fármacos potenciales.

c) Responsabilidad de efectos secundarios extrapiramidales

Inducción de catalepsia en rata. Los fármacos antipisóticos típicos producen efectos secundarios extrapiramidales (EPS) a dosis clínicamente eficaces. El indicador preclínico más ampliamente aceptado de la responsabilidad de EPS en seres humanos es un síndrome de catalepsia inducida por fármacos en rata (Costal y Naylor, 1975), una afección mediante la que el animal permanecerá inmóvil en una postura impuesta externamente (análogo a un estupor catatónico en seres humanos). Las ratas se ensayan para la inducción de catalepsia en un ensayo dosis - respuesta después de la administración oral de los compuestos.

d) Penetración en el SNC: ocupación del receptor en el cerebro in vivo

Unión in vivo. Para determinar el nivel de ocupación del receptor in vivo, su usa un protocolo de unión de receptor in vivo. Este procedimiento usa un radioligando apropiado para marcar el receptor de interés. Por ejemplo, para medirlos receptores tanto de dopamina D2 como 5-HT2A in vivo, se puede usar ^{3}N-N-metil esperidona (^{3}H-NMSP), (Frost, y col., 19879. El procedimiento usa ratas (o ratones) en ayuno durante toda una noche. Para medir los efectos de los compuestos sobre los receptores de interés, los compuestos se dosifican, usualmente por vía oral por ejemplo en 2 microlitros/gramo de peso corporal en suspensión de Metocel al 0,25%. El compuesto radioligando (en este ejemplo, ^{3}H-NMSP) se administra mediante inyección i. v. en la cola (marca de 10 microcurios/200 gramos de rata). Los experimentos de transcurso de tiempo se usan para determinar el tiempo óptimo de unión para el compuesto radiomarcado como no marcado. Estos marcos de tiempo óptimos se usan para todos los experimentos posteriores dosis - respuesta. Después del marco apropiado de tiempo de exposición compuesto/radioligando, los animales se sacrifican y se diseccionan las regiones de cerebro relevantes (cortex frontal para 5-HT2A y cuerpo estriado para receptores D2) y se examinaron para evaluar su contenido de radiactividad. El nivel de unión no específica se determina examinando una región del cerebro que se sabe que no contiene el receptor de interés (en este caso el cerebelo) o mediante al administración de un exceso de compuestos que se sabe que farmacológicamente interactúa con el receptor.

Referencias

Arnt, J. Acta Pharmacol. et Toxicol. 1982: 51, 321-329.

Berridge, M.J., Downes, P.C., Hanley M.R. (1982). Lithium amplifies agonist-dependent phosphotidyinositol response in brain and salivary glands. Biochem. J., 206, 587-595.

Costall, B. and Naylor, RJ. Psychopharmacology. 1975: 43, 69-74.

Egan, C.T., Herrick-Davis, K., Miller, K., Glennon, R.A., and Teitler, M. (1998). Agonist activity of LSD and lisuride at cloned 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Psychopharmacology, 136, 409-414.

Fitzgerald, LW., Conklin, DS., Krause, CM., Marshall, AP., Patterson, JP., Tran, DP., Iyer, G., Kostich, WA., Largent, BL., Hartig, PR. (1999). Hight-affinity agonist binding correlates with efficacy (intrinsic activity) at the human serotonin 5-HT2A and 5-HT2C receptors: evidence favoring the ternary complex and two-state models of agonist action. J. Neurochem., 72, 2127-2134.

Frost, J.J., Smith, A.C., Kuhar, M.J., Dannals, R.F., Wagner, H.N., 1987. In Vivo Binding of 3H-N-Methylspiperone to Dopamine and Serotonin Receptors. Life Sciences, 40: 987-995.

Horlick, R.A., Sperle, K., Breth, L.A., Reid, C.C., Shen, E.S., Robbinds, A.K., Cooke, G.M., Largent, B.L. (1997). Rapid Generation of stable cell lines expressing corticotrophin-releasing hormone receptor for drug discovery. Protein Expr. Purif. 9, 301-308.

Lucki, I., Nobler, M.S., Frazer, A., 1984. Differential actions of serotonin antagonists on two behavioral models of serotonin receptor activation in the rat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 228(1): 133-139.

Dosificación y formulación

Los compuestos agonistas de serotonina y antagonistas de serotonina de esta invención se pueden administrar como tratamiento para el control o prevención de trastornos del sistema nervioso central incluyendo obesidad, ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño y sexuales, migraña y otras afecciones asociadas a dolor cefálico, fobias sociales y trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal mediante cualquier medio que produce contacto del agente activo con el sitio de acción del agente, es decir, receptores 5-HT2, en el cuerpo del animal. Se puede administrar mediante cualquier medio disponible para uso junto con compuestos farmacéuticos, o bien como un agente terapéutico individual o en combinación de agentes terapéuticas. Se puede administrar solo, pero preferiblemente se administra con un vehículo farmacéutico seleccionado basándose en la vía de administración y práctica farmacéutica convencional.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en formas de dosificación oral tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o liberación programada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes, y emulsiones. Del mismo modo, se pueden formular en forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, todas usando formas de dosificación bien conocidas por los expertos en la técnica farmacéutica.

La dosificación administrada, por supuesto, variará de pendiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la edad, salud y peso del receptor, la naturaleza y grado de los síntomas; el tipo de tratamiento simultáneo; la frecuencia de tratamiento; y el efecto deseado. Como guía general, una dosificación diaria de ingrediente activo se puede esperar que sea aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 miligramos por kilo de peso corporal, estando la dosis preferida entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1000 mg/kg; estando al dosis más preferida entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 30 mg/kg. De manera ventajosa, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres, o cuatro veces diarias.

Las formas de dosificación de las composiciones adecuadas para administración contienen entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 miligramos de ingrediente activo por unidad. En estas composiciones farmacéuticas el ingrediente activo estará ordinariamente presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 - 95% de peso basándose en el peso total de la composición. El ingrediente activo se puede administrar por vía oral en formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas, comprimidos y polvos, o en formas de dosificación líquida, tales como elixires, jarabes y suspensiones. También se puede administrar por vía parenteral, en formas de dosificación líquidas estériles.

Las cápsulas de gelatina contienen el ingrediente activo y vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, y similares. Se pueden usar diluyentes similares para preparar comprimidos. Tanto los comprimidos como las cápsulas se pueden fabricar en forma de productos de liberación sostenida para proporcionar liberación continua de la medicación durante un período de horas. Los comprimidos pueden estar revestidos de azúcar o revestidos de uan película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger el comprimido de la atmósfera, o revestimiento entérico para la disgregación selectiva en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosificación líquidas para la administración oral puede contener agentes colorantes o aromatizantes para incrementar la aceptación del paciente.

En general, son vehículos adecuados para soluciones parenterales agua, aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa), y soluciones azucaradas relacionadas y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles. Las soluciones para administración parenteral preferiblemente contienen una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizanets adecuados, y si es necesario, sustancias tamponadoras. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórbico, o bien solos o combinados, son agentes estabilizanets adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales, y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil o propil paraben y clorobutanol. Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharamceutical Sciences, anteriormente, un texto de referencia convencional en este campo.

Las formas de dosificación farmacéuticas útiles para la administración de los compuestos de esta invención se puede ilustrar como sigue:

Cápsulas

Un gran número de cápsulas unitarias se pueden preparar llenando de gelatina dura de dos piezas convencionales cada una con 100 mg de ingredientes activos en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa, y 6 mg de estearato de magnesio.

Cápsulas blandas de gelatina

Se puede preparar una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva e inyectarse mediante una bomba de desplazamiento positivo en gelatina para formar cápsulas blandas de gelatina que contienen 100 mg del ingrediente activo. Las cápsulas después se deben lavar y secar.

Comprimidos

Se pueden preparar un número de comprimidos mediante procedimientos convencionales de manera que la unidad de dosificación es 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98,8 mg de lactosa. Se pueden aplicar revestimientos apropiados para incrementar la palatabilidad o absorción retrasada.

Suspensión

Se puede preparar una suspensión acuosa para la administración oral de manera que cada 5 ml contiene 25 mg de ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 5 mg de benzoato de sodio, 1,0 g de solución de sorbitol, U. S. P. y 0,025 mg de vainillina.

Inyectable

Una composición parental para administración mediante inyección se puede preparar mediante agitación de ingrediente activo al 1,5% en peso en propilenglicol al 10% por volumen y agua. La solución se esteriliza mediante técnicas usadas comúnmente.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I):

35

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

R^{1} se selecciona entre

H,

C(=O)R^{2},

C(=O)OR^{2},

alquilo C_{1-8},

alquenilo C_{2-8},

alquinilo C_{2-8},

cicloalquilo C_{3-7},

alquilo C_{1-6} sustituido con Z,

alquenilo C_{2-6} sustituido con Z,

alquinilo C_{2-6} sustituido con Z,

cicloalquilo C_{3-6} sustituido con Z,

arilo sustituido con z,

alquilo C_{1-3} sustituido con Y,

alquenilo C_{2-3} sustituido con Y,

alquinilo C_{2-3} sustituido con Y,

alquilo C_{1-6} sustituido con 0 - 2 R^{2},

alquenilo C_{2-6} sustituido con 0 - 2 R^{2},

alquinilo C_{2-6} sustituido con 0 - 2 R^{2},

arilo sustituido con 0 - 2 R^{2}, y

Y se selecciona entre

cicloalquilo C_{3-6} sustituido con Z,

arilo sustituido con Z,

cicloalquilo C_{3-6} sustituido con -(alquilo C_{1-3})-Z,

arilo sustituido con -(alquilo C_{1-3})-Z, y

Z se selecciona entre H,

-CH(OH)R^{2},

-C(etilendioxi)R^{2},

-OR^{2},

-SR^{2},

-NR^{2}R^{3},

-C(O)R^{2},

-C(O)NR^{2}R^{3},

-NR^{3}C(O)R^{2},

-C(O)OR^{2},

-C(O)R^{2},

-CH(=NR^{4})NR^{2}R^{3},

-NHC(=NR^{4})NR^{2}R^{3},

-S(O)R^{2},

-S(O)_{2}R^{2},

-S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, y NR^{3}S(O)_{2}R^{2};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

halo,

haloalquilo C_{1-3},

alquilo C_{1-4},

alquenilo C_{2-4},

alquinilo C_{2-4},

cicloalquilo C_{3-6},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{42};

R^{4a} es H o alquilo C_{1-4};

R^{4b} es H;

como alternativa, R^{4a} y R^{4b} se toman juntos para formar =O o =S;

R^{5} es H o alquilo C_{1-4};

R^{6} es H o alquilo C_{1-4};

36

en la que:

n es 1 ó 2;

cicloalquilo C_{3-10}, sustituido con 0 - 2 R^{33},

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} se selecciona entre

cicloalquilo C_{3-10}, sustituido con 0 - 2 R^{33},

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{11},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{10} se selecciona entre H,

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{10A},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 2 R^{10A},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{10A}, y

alcoxi C_{1-4};

R^{10A} se selecciona entre

alcoxi C_{1-4},

residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0 - 3 R^{33},

fenilo sustituido con 0 - 3 R^{33}, y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{11} se selecciona entre

H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{12}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

cicloalquilo C_{3-6} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

R^{12a}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

fenilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33}, y

arilo sustituido con 0 - 3 R^{42}; y

alquilo C_{1-4}, sustituido con 0 - 1 R^{43},

arilo sustituido con 0 - 3 R^{44}, y

R^{43} cicloalquilo C_{3-6} o arilo sustituido con 0 - 3 R^{44},

R^{45} alquilo C_{1-4};

Con la condición de que cuando R^{5} es H o alquilo C_{1-4}; y R^{6} es H o alquilo C_{1-4}, entonces al menos uno de R^{7}, R^{8} y R^{9} debe ser o bien 1) un grupo arilo sustituido con 1 - 5 R^{33}; 2) un grupo arilmetilo sustituido con 1 - 5 R^{33}; o 3) -NR^{12}R^{13} en el que R^{12} es un grupo arilo sustituido con 1 - 5 R^{33}.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (I), en la que

R^{1} se selecciona entre

H,

C(=O)R^{2},

C(=O)OR^{2},

alquilo C_{1-8},

alquenilo C_{2-8},

alquinilo C_{2-8},

cicloalquilo C_{3-7},

alquilo C_{1-6} sustituido con 0 - 2 R^{2},

alquenilo C_{2-6} sustituido con 0 - 2 R^{2},

alquinilo C_{2-6} sustituido con 0 - 2 R^{2},

arilo sustituido con 0 - 2 R^{2}, y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

F, Cl, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},

alquilo C_{1-4},

alquenilo C_{2-4},

alquinilo C_{2-4},

cicloalquilo C_{3-6},

fenilo sustituido con 0 - 5 R^{42};

R^{4a} es H o alquilo C_{1-4};

R^{4b} es H;

como alternativa, R^{4a} y R^{4b} se toman juntos para formar =O o =S;

R^{5} es H o alquilo C_{1-4};

R^{6} es H o alquilo C_{1-4};

\newpage

R^{7} se selecciona entre

metilo sustituido con R^{11};

residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0 - 3 R^{33}; y

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} se selecciona entre

metilo sustituido con R^{11};

residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0 - 3 R^{33}; y

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{9} se selecciona entre

\vskip1.000000\baselineskip

R^{11} es arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

R^{12} es arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

\vskip1.000000\baselineskip

arilo sustituido con 0 - 3 R^{42}; y

\newpage

alquilo C_{1-4}, sustituido con 0 - 1 R^{43},

arilo sustituido con 0 - 3 R^{44},

R^{43} cicloalquilo C_{3-6} o arilo sustituido con 0 - 3 R^{44},

R^{45} alquilo C_{1-4};

3. Un compuesto de la reivindicación 2 de fórmula (I), en la que

R^{1} se selecciona entre

H,

alquilo C_{1-5} sustituido con 0 - 1 R^{2},

alquenilo C_{2-5} sustituido con 0 - 1 R^{2},

alquinilo C_{2-3} sustituido con 0 - 1 R^{2};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2} es cicloalquilo C_{3-6};

R^{4a} es H;

R^{4b} es H;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{7} se selecciona entre

metilo sustituido con R^{11}; y

fenilo sustituido con 0 - 2 R^{33};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} se selecciona entre

metilo sustituido con R^{11}; y

fenilo sustituido con 0 - 2 R^{33};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{9} se selecciona entre

H, F, Cl, -CH_{3}, -OCH_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, y -NO_{2};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{11} se selecciona entre

fenilo- sustituido con 0 - 5 fluoro;

naftilo- sustituido con 0 - 3 R^{33};

2-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(HC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(HOCH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(OHCH_{2}CH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}COCH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}COCH_{2}CH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CCH(OMe))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}COC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(HOCH_{2}CH=CH)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-((MeOC=O)CH=CH)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(metil)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(etil)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(i-propil)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(F_{3}C)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CS)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(etoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(i-propoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(i-butoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-((H_{3}C)_{2}CHC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}C(=H))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}CHOH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-((H_{3}C)_{2}CHCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH(OH)))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(ciclopropiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(ciclopbutiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33}; y

4-(ciclopentiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{12} se selecciona entre

fenilo- sustituido con 0 - 5 fluoro;

naftilo- sustituido con 0 - 3 R^{33};

2-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(HC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(HOCH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(OHCH_{2}CH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}COCH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}COCH_{2}CH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CCH(OMe))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}COC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(HOCH_{2}CH=CH)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-((MeOC=O)CH=CH)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(metil)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(etil)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(i-propil)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(F_{3}C)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CS)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(etoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(i-propoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(i-butoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}C)_{2}CHC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}CHOH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-((H_{3}C)_{2}CHCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(ciclopropiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(ciclopbutiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33}; y

4-(ciclopentiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{13} es H, metilo, o etilo.

R^{15} es metilo, etilo, propilo, o butilo;

4. Un compuesto de la reivindicación 2 de fórmula (I), en la que

R^{1} se selecciona entre

hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-propilo, 2-butilo, 2-pentilo, 2-hexilo, 2-metilpropilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo, 3-metilbutilo, 4-metilpentilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, trans-2-butenilo, 3-metilbutenilo, 3-butenilo, trnas-2-pentenilo, cis-2-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 3,3-dicloro-2-propenilo, trnas-3-fenil-2-propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, -C=CH_{2}, -CH_{2}-CH=CH_{2}-, -CH=CH-CH_{3}-, -C\equivCH, -C\equivCH_{3}, y -CH_{2}-CH\equiv;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{4a} es H;

R^{4b} es H;

como alternativa, R^{4a} y R^{4b} se toman juntos para formar =O;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} se selecciona entre

4-acetilfenilo, 3-acetamidofenilo, 2-naftilo;

2-CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{2}-4-MeO-fenilo,

(Z)-2-HOCH_{2}CH=CH-4-MeO-fenilo,

(E)-2-HOCH_{2}CH=CH-4-MeO-fenilo,

(Z)-2-CH_{3}CO_{2}CH=CH-4-MeO-fenilo,

(E)-2-HOCH_{2}CH=CH-4-MeO-fenilo,

2-CH_{3}OCH_{2}CH_{2}-4-MeO-fenilo,

2-F-4-MeO-fenilo, 2-Cl-4-F-fenilo,

ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexilmetilo,

2-Me-4-MeS-fenilo, 2-CF_{3}-4-CN-fenilo, 2-CHO-fenilo, 3-CHO-fenilo, 2-HOCH_{2}-fenilo, 3-HOCH_{2}-fenilo,
3-MeOCH_{2}-fenilo, 3-Me_{2}NCH_{2}-fenilo, 3-CN-4-F-fenilo, 2-Me-4-H_{2}NCO-fenilo, 2-Me-4-MeOC(=O)-fenilo, 3-H_{2}
NCO-4-F-fenilo, 2-Me_{2}NCH_{2}-4-MeO-fenilo, 2-Me-4-CH_{3}C(=O)-fenilo,

(2-OMe-3-F-fenil)-NH-, (2-OMe-4-F-fenil)-NH-, (2-OMe-5-F-fenil)-NH-, (2-OMe-6-F-fenil)-NH-, (2-OMe-3-Cl-fenil)-NH-, (2-OMe-4-Cl-fenil)-NH-, (2-OMe-5-Cl-fenil)-NH-, (2-OMe-6-Cl-fenil)-NH-, (2-OMe-3-CH_{3}-fenil)-NH-, (2-OMe-4-CH_{3}-fenil)-NH-, (2-OMe-5-CH_{3}-fenil)-NH-, (2-OMe-6-CH_{3}-fenil)-NH-, (2-OMe-3-CF_{3}-fenil)-NH-, (2-OMe-4-CF_{3}-fenil)-NH-, (2-OMe-5-CF_{3}-fenil)-NH-, (2-OMe-6-CF_{3}-fenil)-NH-,

(3-CF_{3}-4-Cl-fenil)-NH-, (3-CF_{3}-4-C(O)CH_{3}-fenil)-NH-, (2,3,5-triCl-fenil)-NH-, (3-CH_{3}-4-CO_{2}Me-fenil)-NH-, y (3-CHO-4-OMe-femil-NH-; y

5. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (I-a)

37

en la que:

n es 1 ó 2;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1} se selecciona entre

H,

C(=O)R^{2},

C(=O)OR^{2},

alquilo C_{1-8},

alquenilo C_{2-8},

alquinilo C_{2-8},

cicloalquilo C_{3-7},

alquilo C_{1-6} sustituido con 0 - 2 R^{2},

alquenilo C_{2-6} sustituido con 0 - 2 R^{2},

alquinilo C_{2-6} sustituido con 0 - 2 R^{2},

arilo sustituido con 0 - 2 R^{2}, y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

F, Cl CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},

alquilo C_{1-4},

alquenilo C_{2-4},

alquinilo C_{2-4},

cicloalquilo C_{3-6},

fenilo sustituido con 0 - 5 R^{42};

R^{4a} es H o alquilo C_{1-4};

R^{4b} es H;

como alternativa, R^{4a} y R^{4b} se toman juntos para formar =O o =S;

\vskip1.000000\baselineskip

cicloalquilo C_{3-10}, sustituido con 0 - 2 R^{33},

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} se selecciona entre

cicloalquilo C_{3-10}, sustituido con 0 - 2 R^{33},

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{11},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{10} se selecciona entre H,

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{10A},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 2 R^{10A},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{10A}, y

alcoxi C_{1-4};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{11} se selecciona entre

H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

R^{12}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

cicloalquilo C_{3-6} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33}, y

R^{12a}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

fenilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33}, y

R^{33}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H, fenilo, alquilo C_{1 -6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4} oxi-, alquil C_{1-4} oxi-, alquil C_{1-4} tio-, alquil C_{1-4}-C(=O)-, alquil C_{1-4}-C(=O)NH-, alquil C_{1-4} -OC(=O)-, alquil C_{1-4}-C(=O)-, cicloalquil C_{3-6} oxi, cicloalquil C_{3-6} metiloxi;

alquilo C_{1 -6} sustituido con OH, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, -SO_{2}R^{45}, -NR^{46}R^{47}, -NR^{46}R^{47}C(=O)-, o (alquilo C_{1-4})CO_{2}-; y

arilo sustituido con 0 - 3 R^{42}; y

alquilo C_{1-4}, sustituido con 0 - 1 R^{43},

arilo sustituido con 0 - 3 R^{44}, y

R^{43} cicloalquilo C_{3-6} o arilo sustituido con 0 - 3 R^{44},

R^{45} alquilo C_{1-4};

6. Un compuesto de la reivindicación 5 de fórmula (I-b)

38

en la que:

X -CH_{2}-, -O-, -S-, -CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}-, -SCH_{2}-, -CH_{2}O-, -CH_{2}S-;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1} se selecciona entre

H,

C(=O)R^{2},

C(=O)OR^{2},

alquilo C_{1 -6},

alquenilo C_{2-6},

alquinilo C_{2-6},

cicloalquilo C_{3-6},

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{2},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 2 R^{2},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 2 R^{2},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

alquilo C_{1-4},

alquenilo C_{2-4},

alquinilo C_{2-4},

cicloalquilo C_{3-6},

fenilo sustituido con 0 - 5 R^{42};

R^{4a} es H o alquilo C_{1-4};

R^{4b} es H;

como alternativa, R^{4a} y R^{4b} se toman juntos para formar =O o =S;

\vskip1.000000\baselineskip

cicloalquilo C_{3-10}, sustituido con 0 - 2 R^{33},

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

\newpage

R^{8} se selecciona entre

cicloalquilo C_{3-10}, sustituido con 0 - 2 R^{33},

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{11},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{11} se selecciona entre

H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

R^{12}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

cicloalquilo C_{3-6} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33}, y

R^{12a}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

fenilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33}, y

arilo sustituido con 0 - 3 R^{42}; y

R^{42}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SOR^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},

alquilo C_{1-4}, sustituido con 0 - 1 R^{43},

arilo sustituido con 0 - 3 R^{44}, y

R^{43} cicloalquilo C_{3-6} o arilo sustituido con 0 - 3 R^{44},

R^{45} alquilo C_{1-4};

\newpage

7. Un compuesto de la reivindicación 5 de fórmula (I-b)

\vskip1.000000\baselineskip

39

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

en la que:

X es -CH_{2}-, -O-, -S-, -CH_{2}CH_{2}-, -OCH_{2}- o -SCH_{2}-;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1} se selecciona entre

H,

alquilo C_{1-4},

alquenilo C_{2-4},

alquinilo C_{2-4},

cicloalquilo C_{3-4},

alquilo C_{1-3} sustituido con 0 - 1 R^{2},

alquenilo C_{2-3} sustituido con 0 - 1 R^{2},

alquinilo C_{2-3} sustituido con 0 - 1 R^{2},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

alquilo C_{1-4},

alquenilo C_{2-4},

alquinilo C_{2-4},

cicloalquilo C_{3-6},

fenilo sustituido con 0 - 5 R^{42};

R^{4a} es H metilo, etilo, propilo, o butilo;

R^{4b} es H;

como alternativa, R^{4a} y R^{4b} se toman juntos para formar =O o =S;

\newpage

cicloalquilo C_{3-10}, sustituido con 0 - 2 R^{33},

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} se selecciona entre

cicloalquilo C_{3-10}, sustituido con 0 - 2 R^{33},

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{11},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33}, y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{11} se selecciona entre

H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

R^{12}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

cicloalquilo C_{3-6} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33}, y

R^{12a}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

fenilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33}, y

R^{33}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H, fenilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C3 -6, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4} oxi-, alquil C_{1-4} oxi-, alquil C_{1-4} tio-, alquil C_{1-4}-C(=O)-, alquil C_{1-4}-C(=O)NH-, alquil C_{1-4}-OC(=O)-, alquil C_{1-4}-C(=O)-, cicloalquil C_{3-6} oxi, cicloalquil C_{3-6} metiloxi;

alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C1 -3, haloalquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6} y alquilo C_{1-3};

R^{45} metilo, etilo, propilo, o butilo;

8. Un compuesto de la reivindicación 7 en el que:

X es -CH_{2}-, -O-, o -S-;

\newpage

R^{1} se selecciona entre

H,

alquilo C_{1-4},

alquenilo C_{2-4},

alquinilo C_{2-4},

cicloalquilo C_{3-4},

alquilo C_{1-3} sustituido con 0 - 1 R^{2},

alquenilo C_{2-3} sustituido con 0 - 1 R^{2}, y

alquinilo C_{2-3} sustituido con 0 - 1 R^{2},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

alquilo C_{1-4},

alquenilo C_{2-4},

alquinilo C_{2-4},

cicloalquilo C_{3-6},

fenilo sustituido con 0 - 5 R^{42};

R^{4a} es H;

R^{4b} es H;

como alternativa, R^{4a} y R^{4b} se toman juntos para formar =O;

\vskip1.000000\baselineskip

H, F, Cl, -CH_{3}, -OCH_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN y -NO_{2};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} se selecciona entre

cicloalquilo C_{3-10}, sustituido con 0 - 2 R^{33},

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{11},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

\newpage

R^{11} se selecciona entre

H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33}, y

R^{12}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

alquenilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

alquinilo C_{2-4} sustituido con 0 - 1 R^{12a},

cicloalquilo C_{3-6} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33}, y

R^{12a}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

fenilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33}, y

como alternativa, R^{12} y R^{13} cuando se unen a N se pueden combinar para formar un sistema de anillo heterocíclico bicíclico de 9 - 10 miembros que contiene entre 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, y S; en el que dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico se selecciona entre indolilo, indolinilo, indazolilo, benzimidazolilo, bencimiadzolidinilo, y bencitriazolilo; en el que dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico está sustituido con 0 - 1 R^{16};

R^{45} metilo, etilo, propilo, o butilo;

9. Un compuesto de la reivindicación 8 en el que:

X es -CH_{2}-, -O-, o -S-;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1} se selecciona entre

H,

alquilo C_{1-5}, sustituido con 0 - 1 R^{2},

alquenilo C_{2-5}, sustituido con 0 - 1 R^{2}, y

alquinilo C_{2-3} sustituido con 0 - 1 R^{2};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2} es cicloalquilo C_{3-6},

R^{4a} es H;

R^{4b} es H;

H, F, Cl, -CH_{3}, -OCH_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN y -NO_{2};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} se selecciona entre R^{11};

metilo sustituido con R^{11},

fenilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{33},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{11} se selecciona entre

fenilo- sustituido con 0 - 5 fluoro;

naftilo- sustituido con 0 - 3 R^{33};

2-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(HC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(HOCH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(OHCH_{2}CH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}COCH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}COCH_{2}CH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CCH(OMe))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}COC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(HOCH_{2}CH=CH)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-((MeOC=O)CH=CH)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(metil)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(etil)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(i-propil)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(F_{3}C)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CS)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(etoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(i-propoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(i-butoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-((H_{3}C)_{2}CHC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}C(=H))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}CHOH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-((H_{3}C)_{2}CHCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH(OH)))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(ciclopropiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(ciclopbutiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33}; y

4-(ciclopentiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{12} se selecciona entre

fenilo- sustituido con 0 - 5 fluoro;

naftilo- sustituido con 0 - 3 R^{33};

2-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(HC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(HOCH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(OHCH_{2}CH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}COCH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}COCH_{2}CH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CCH(OMe))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}COC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(HOCH_{2}CH=CH)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-((MeOC=O)CH=CH)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(metil)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(etil)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(i-propil)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(F_{3}C)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};

2-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};

3-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CS)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(etoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(i-propoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(i-butoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}C)_{2}CHC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}CHOH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-((H_{3}C)_{2}CHCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(H_{3}CCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(ciclopropiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

4-(ciclopbutiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33}; y

4-(ciclopentiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{13} es H, metilo, o etilo;

R^{15} es H, metilo, etilo, propilo, o butilo;

\newpage

10. Un compuesto de la reivindicación 5 de fórmula (I-b):

40

en la que

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1} se selecciona entre

hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo,n-hexilo, 2-propilo, 2-butilo, 2-pentilo, 2-hexilo, 2-metilpropilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo, 3-metilbutilo, 4-metilpentilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoro etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, trans-2-butenilo, 3-metilbutenilo, 3-butenilo, trnas-2-pentenilo, cis-2-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 3,3-dicloro-2-propenilo, trnas-3-fenil-2-propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, -C=CH_{2}, -CH_{2}-CH=CH_{2}-, -CH=CH-CH_{3}-, -C\equivCH, -C\equivCH_{3}, y -CH_{2}-CH\equiv;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{4a} es H;

R^{4b} es H;

como alternativa, R^{4a} y R^{4b} se toman juntos para formar =O;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} se selecciona entre

hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, fenilo,

2-CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{2}-4-MeO-fenilo,

(Z)-2-HOCH_{2}CH=CH-4-MeO-fenilo,

(E)-2-HOCH_{2}CH=CH-4-MeO-fenilo,

(Z)-2-CH_{3}CO_{2}CH=CH-4-MeO-fenilo,

(E)-2-HOCH_{2}CH=CH-4-MeO-fenilo,

2-CH_{3}OCH_{2}CH_{2}-4-MeO-fenilo,

fenil-NH-, (1-neftil)-NH-, (2-naftil)-NH-, (2-[1,1'-bifenil])-NH-, (3-[1,1'-bifenil])-NH-, (4-[1,1'-bifenil])-NH-, (2-F-fenil)-NH-, (2-Cl-fenil)-NH-, (2-CF_{3}-fenil)-NH-, (2-CH_{3}-fenil)-NH-, (2-OMe-fenil)-NH-, (2-CN-fenil)-NH-, (2-OCF_{3}-fenil)-NH-, (2-SMe-fenil)-NH-, (3-F-fenil)-NH-, (3-Cl-fenil)-NH-, (3-CF_{3}-fenil)-NH-, (3-CH_{3}-fenil)-NH-, (3-OMe-fenil)-NH-, (3-CN-fenil)-NH-, (3-OCF_{3}-fenil)-NH-, (3-SMe-fenil)-NH-, (4-F-fenil)-NH-, (4-Cl-fenil)-NH-, (4-CF_{3}-fenil)-NH-, (4-CH_{3}-fenil)-NH-, (4-OMe-fenil)-NH-, (4-CN-fenil)-NH-, (4-OCF_{3}-fenil)-NH-, (4-SMe-fenil)-NH-,
(2,3-diCl-fenil)-NH-, (2,4-diCl-fenil)-NH-, (2,5-diCl-fenil)-NH-, (2,6-diCl-fenil)-NH-, (3,4-diCl-fenil)-NH-, (3,5-diCl-fenil)-NH-, (2,3-diF-fenil)-NH-, (2,4-diF-fenil)-NH-, (2,5-diF-fenil)-NH-, (2,6-diF-fenil)-NH-, (3,4-diF-fenil)-NH-, (3,5-diF-fenil)-NH-, (2,3-diCH_{3}-fenil)-NH-, (2,4-diCH_{3}-fenil)-NH-, (2,5-diCH_{3}-fenil)-NH-, (2,6-diCH_{3}-fenil)-NH-, (3,4-diCH_{3}-fenil)-NH-, (3,5-diCH_{3}-fenil)-NH-, (2,3-diCF_{3}-fenil)-NH-, (2,4-diCF_{3}-fenil)-NH-, (2,5-diCF_{3}-fenil)-NH-, (2,6-diCF_{3}-fenil)-NH-, (3,4-diCF_{3}-fenil)-NH-, (3,5-diCF_{3}-fenil)-NH-, (2,3-dioMe_{3}-fenil)-NH-, (2,4-dioMe_{3}-fenil)-NH-, (2,5-dioMe_{3}-fenil)-NH-, (2,6-dioMe_{3}-fenil)-NH-, (3,4-dioMe_{3}-fenil)-NH-, (3,5-dioMe_{3}-fenil)-NH-,

11. Un compuesto de fórmula (I):

41

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1} se selecciona entre

alquilo C_{1 -6} sustituido con Z,

alquenilo C_{2-6} sustituido con Z,

alquinilo C_{2-6} sustituido con Z,

cicloalquilo C_{3-6} sustituido con Z,

arilo sustituido con z,

alquilo C_{1-6} sustituido con 0 - 2 R^{2},

alquenilo C_{2-6} sustituido con 0 - 2 R^{2},

alquinilo C_{2-6} sustituido con 0 - 2 R^{2},

arilo sustituido con 0 - 2 R^{2}, y

\vskip1.000000\baselineskip

Z se selecciona entre H,

-CH(OH)R^{2},

-C(etilendioxi)R^{2},

-OR^{2},

-SR^{2},

-NR^{2}R^{3},

-C(O)R^{2},

-C(O)NR^{2}R^{3},

-NR^{3}C(O)R^{2},

-C(O)OR^{2},

-C(O)R^{2},

-CH(=NR^{4})NR^{2}R^{3},

-NHC(=NR^{4})NR^{2}R^{3},

-S(O)R^{2},

-S(O)_{2}R^{2},

-S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, y NR^{3}S(O)_{2}R^{2};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

alquilo C_{1-4},

alquenilo C_{2-4},

alquinilo C_{2-4},

cicloalquilo C_{3-6},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{42};

R^{4a} es H o alquilo C_{1-4};

R^{4b} es H;

como alternativa, R^{4a} y R^{4b} se toman juntos para formar =O o =S;

R^{5} es H o alquilo C_{1-4};

R^{6} es H o alquilo C_{1-4};

42

en la que:

n es 1 ó 2;

alquilo C_{1-4} sustituido con 0 - 2 R^{11},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

R^{11} se selecciona entre

H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},

residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0 - 3 R^{33},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33},

R^{12}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

alquilo C_{1-4},

alquenilo C_{2-4},

alquinilo C_{2-4},

cicloalquilo C_{3-6},

arilo sustituido con 0 - 5 R^{33};

como alternativa, R^{12} y R^{13} se juntan para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o -N(R^{14})-;

R^{31}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, OH, halo, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, metilo, etilo, y propilo; y

arilo sustituido con 0 - 3 R^{42}; y

alquilo C_{1-4}, sustituido con 0 - 1 R^{43},

arilo sustituido con 0 - 3 R^{44}, y

R^{43} es cicloalquilo C_{3-6} o arilo sustituido con 0 - 3 R^{44},

R^{45} es alquilo C_{1-4};

con la condición de que cuando R^{5} es H o alquilo C_{1-4}; y R^{6} es H o alquilo C_{1-4}, entonces R^{1} no es alquilo C_{1-6}.

12. Un compuesto de la reivindicación 11 en el que

R^{1} se selecciona entre

etilo sustituido con Z,

propilo sustituido con Z,

butilo sustituido con Z,

propenilo sustituido con Z,

butenilo sustituido con Z,

etilo sustituido con R^{2},

propilo sustituido con R^{2},

butilo sustituido con R^{2},

propenilo sustituido con R^{2},

butenilo sustituido con R^{2},

\vskip1.000000\baselineskip

Z se selecciona entre H,

-CH(OH)R^{2},

-OR^{2},

-SR^{2},

-NR^{2}R^{3},

-C(O)R^{2},

-C(O)NR^{2}R^{3},

-NR^{3}C(O)R^{2},

-C(O)OR^{2},

-S(O)R^{2},

-S(O)_{2}R^{2},

-S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, y NR^{3}S(O)_{2}R^{2};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

fenilo sustituido con 0 - 3 R^{42};

naftilo sustituido con 0 - 3 R^{42};

ciclopropilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

ciclobutilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

ciclopentilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

ciclohexilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

piridilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

indolilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

indolinilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

bencimidazolilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

benzotriazolilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

benzotienilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

benzofuranilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

ftalimid-1-ilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

inden-2-ilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

indazolilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

tetrahidroquinolinilo sustituido con 0 - 3 R^{41}; y

tetrahidro-isoquinolinilo sustituido con 0 - 3 R^{41};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{4a} es H o alquilo C_{1-4};

R^{4b} es H;

como alternativa, R^{4a} y R^{4b} se toman juntos para formar =O;

R^{5} es H o alquilo C_{1-4};

R^{6} es H o alquilo C_{1-4};

43

en la que:

X es -CH_{2}-, -O-, o -S-; y n es 1;

R^{7}, R^{8} y R^{9}, cada vez que está presente, se seleccionan independientemente entre

H, F, Cl, metilo, etilo, metoxi, -CF_{3} y -OCF_{3};

R^{45} es metilo, etilo, propilo o butilo;

R^{46}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo y butilo;

\newpage

13. Un compuesto de la reivindicación 11 en el que:

R^{1} se selecciona entre

-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-bromofenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-metilfenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-metoxifenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-(3,4-diclorofenil)fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-metil-4-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2,3-diemtoxifenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-diclorofenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-metilfenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-t-butilfenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-(3,4-difluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-metoxi-5-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-fluoro-1-naftilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(bencilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-piridilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-piridilo),

-(CH_{2})_{3}CH-(OH)(4-fluoro-fenilo),

-(CH_{2})_{3}CH-(OH)(4-piridilo),

-(CH_{2})_{3}CH-(OH)(2,3-dimetoxifenilo),

-(CH_{2})_{3}S-(3-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}S-(4-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}S-(=O)(4-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}SO_{2}-(3-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}SO_{2}-(4-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}O(4-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}O(fenilo),

-(CH_{2})_{3}O(3-piridilo),

-(CH_{2})_{3}O(4-piridilo),

-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-fenilo),

-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-5-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-3-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-4-Cl-fenilo),

-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-4-OH-fenilo),

-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-4-Br-fenilo),

-(CH_{2})_{3}O(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}O(2-NHC(=O)Me-fenilo),

-(CH_{2})_{3}NH(4-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}N(metil)(4-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}CO_{2}(etilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)N(metil)(metoxi),

-(CH_{2})_{3}C(=O)NH(4-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(fenilo),

-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(fenilo),

-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(2-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(2-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(4-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(4-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(2,4-difluorofenilo),

-(CH_{2})_{2}NM3C(=O)(2,4-difluorofenilo),

-(CH_{2})_{3}(3-indolilo),

-(CH_{2})_{3}(1-metil-3-indolilo),

-(CH_{2})_{3}(1-indolilo),

-(CH_{2})_{3}(1-indolinilo),

-(CH_{2})_{3}(1-bencimidazolilo),

-(CH_{2})_{3}(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo),

-(CH_{2})_{3}(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),

-(CH_{2})_{2}(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo),

-(CH_{2})_{2}(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),

-(CH_{2})_{3}(3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilo),

-(CH_{2})_{2}C(=O)(4-fluorofenilo),

-(CH_{2})_{2}C(=O)NH(4-fluorofenilo),

-CH_{2}CH_{2}(3-indolilo),

-CH_{2}CH_{2}(1-ftalidimilo),

-(CH_{2})_{4}C(=O)N(metil)(metoxi),

-(CH_{2})_{4}CO_{2}(etilo),

-(CH_{2})_{4}C(=O)(fenilo),

-(CH_{2})_{4}ciclohexilo),

-(CH_{2})_{3}CH(fenilo)_{2},

-CH_{2}CH_{2}CH=C(fenilo)_{2},

-CH_{2}CH_{2}CH=CMe(4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}CH(4-fluorofenilo)_{2},

-CH_{2}CH_{2}CH=C(4-fluorofenilo)_{2},

-(CH_{2})_{2}(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-5-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-3-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-Cl-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-OH-fenilo),

-(CH_{2})_{3}(C=O)(2-NH_{2}-4-Br-fenilo),

-(CH_{2})_{3}(C=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}(1H-indazol-3-ilo),

-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indazol-3-ilo),

-(CH_{2})_{3}(7-F-1H-indazol-3-ilo),

-(CH_{2})_{3}(6-Cl-1H-indazol-3-ilo),

-(CH_{2})_{3}(6-Br-1H-indazol-3-ilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHMe-fenilo),

-(CH_{2})_{3}(1-benzotien-3-ilo),

-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indol-1-ilo),

-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-1-ilo),

-(CH_{2})_{3}(6-F-2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo),

-(CH_{2})_{3}(5-F-2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo),

-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indol-3-ilo),

-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-3-ilo),

-(CH_{2})_{3}(9H-purin-9-ilo),

-(CH_{2})_{3}(7H-purin-7-ilo),

-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indazol-3-ilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)Me-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHCO_{2}Et-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHCHO-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-OH-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-MeS-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{2}C(Me)CO_{2}Me,

-(CH_{2})_{2}C(Me)CH(OH)(4-F-fenilo)_{2},

-(CH_{2})_{2}C(Me)CH(OH)(4-Cl-fenilo)_{2},

-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(3-MeO-4-F-fenilo),

-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(2-MeO-fenilo),

-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)fenilo,

44

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45

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46

R^{4a} es H;

R^{4b} es H;

como alternativa, R^{4a} y R^{4b} se toman juntos para formar =O;

R^{5} es H, metilo, etilo, propilo, o butilo;

R^{6} es H, metilo, etilo, propilo, o butilo;

47

en la que:

X es -CH_{2}-, -O- o -S-; y

n es 1;

con la condición de que dos de los sustituyentes R^{7}, R^{8}, y R^{9}, se seleccionen independientemente entre hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isoprropozxi, y trifluorometoxi.

14. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 11, 12, ó 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno asociado a la modulación del receptor 5HT2C.

17. Uso de la reivindicación 16 para tratar un trastorno asociado a la modulación del receptor 5HT2C en el que el compuesto es un agonista de 5HT2C.

18. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 11, 12, ó 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno asociado a la modulación del receptor 5HT2A.

19. Uso de la reivindicación 18 para tratar un trastorno asociado a la modulación del receptor 5HT2A en el que el compuesto es un agonista de 5HT2A.

20. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar obesidad.

21. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 11, 12, ó 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar esquizofrenia.

22. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 11, 12, ó 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar depresión.