ES2260468T3 - Compuestos tensioactivos y usos de los mismos. - Google Patents
Compuestos tensioactivos y usos de los mismos.Info
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Abstract
Una formulación farmacéutica en aerosol que comprende un medicamento particulado, uno o más propelentes de fluorocarbono o de clorofluorocarbono que contiene hidrógeno y un compuesto de fórmula general (la) (Ver fórmula) o una sal o un solvato del mismo, en la que: m representa un número entero en el intervalo de 1 a 16; y R1 representa fluoroalquil(C14)alquileno(C06) en el que el resto de fluoroalquilo(C14) contiene uno o más átomos de flúor, pero no más de 3 átomos de carbono perfluorados consecutivos.
Description
Compuestos tensioactivos y usos de los
mismos.
Esta invención se refiere a novedosos
tensioactivos y a formulaciones en aerosol de los mismos para su uso
en la administración de medicamentos por inhalación.
El uso de aerosoles para administrar
medicamentos se conoce desde hace varias décadas. Tales aerosoles
comprenden generalmente el medicamento, uno o más propelentes de
clorofluorocarbono y bien un tensioactivo o un codisolvente, tal
como el etanol. Los propelentes en aerosol más comúnmente usados
para medicamentos han sido el propelente 11 (CCl_{3}F) y/o el
propelente 114 (CF_{2}ClCF_{2}Cl) con el propelente 12
(CCl_{2}F_{2}). Sin embargo, ahora se cree que estos propelentes
provocan la degradación del ozono estratosférico y hay, de este
modo, una necesidad de proporcionar formulaciones en aerosol para
medicamentos que empleen propelentes denominados propelentes "que
no dañan la capa de ozono".
Una clase de propelentes que se cree que tienen
efectos mínimos en la disminución del ozono en comparación con los
clorofluorocarbonos convencionales comprenden fluorocarbonos y
clorofluorocarbonos que contienen hidrógeno, y hay un número de
formulaciones médicas en aerosol que usan tales sistemas propelentes
revelado en los documentos, por ejemplo, EP0372777, WO91/04011,
WO91/11173, WO91/11495 y WO91/14422. Todas estas solicitudes se
ocupan de la preparación de aerosoles presurizados para la
administración de medicamentos y buscan superar los problemas
asociados con el uso de la nueva clase de propelentes, en concreto,
los problemas de estabilidad asociados con las formulaciones
farmacéuticas preparadas. Todas las solicitudes proponen la adición
de uno o más adyuvantes tales como alcoholes, alcanos, éter de
dimetilo, tensioactivos (incluyendo tensioactivos fluorados y
tensioactivos no fluorados, ácidos carboxílicos, polietoxilatos,
etc) e incluso propelentes convencionales de clorofluorocarbono en
pequeñas cantidades con el fin de minimizar el posible daño de la
capa de ozono.
Resulta esencial que la dosis de la medicación
en aerosol prescrita administrada por el profesional médico al
paciente cumpla coherentemente con las especificaciones
reivindicadas por el fabricante y cumpla con los requisitos de la
FDA y otras autoridades reguladoras. Es decir, todas las dosis
dispensadas desde el bote deben ser iguales dentro de tolerancias
cerradas. Por lo tanto, es importante que la formulación sea
sustancialmente homogénea en la dosis administrada en el momento del
accionamiento de la válvula dosificadora. También es importante que
la concentración de la suspensión no varíe significativamente
después de haber estado almacenada durante un período prolongado de
tiempo.
Es particularmente importante que la masa de
partículas finas (MPF) de la suspensión no disminuya
significativamente al ser almacenada, pues la MPF es una medida de
la cantidad de fármaco de cada dosis que alcanzará la diana
terapéutica en el pulmón.
En el caso de las formulaciones en suspensión,
para controlar la agregación de partículas finas y, de ese modo, la
influencia de la dispersabilidad de la suspensión, está bien
establecido en la técnica que se pueden usar tensioactivos fluorados
para estabilizar las suspensiones farmacológicas micronizadas en
propelentes de fluorocarbono tales como
1,1,1,2-tetrafluoroetano (P134a) o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
(P227), véase, por ejemplo, los documentos US4352789, US5126123,
US5376359, la solicitud estadounidense 09/580008, WO91/11173,
WO91/14422, WO92/00062 y WO96/09816.
El documento WO92/00061 revela tensioactivos no
fluorados para su uso con propelentes de fluorocarbono. En J.
Org. Chem. (1962) 27, 4491-4498 (Brace
et al), se revelan ciertos ácidos alcanoicos de cadena larga
con segmentos terminales de perfluoroalquilo que incluyen ácido
12,12,13,13,13-pentafluorotridecanoico
(CF_{3}CF_{2}(CH_{2})_{10}COOH). Se dice que
los compuestos tienen propiedades tensioactivas en sistemas acuosos,
pero no se hace ninguna mención sobre la idoneidad de su uso en las
formulaciones en aerosoles presurizados.
En J. Org. Chem. (1984) 49,
2826-2827 (Muller), J. Fluorine Chem. (1999)
93, 107-115 (Graupe et al) y la
solicitud de patente francesa 2.613.357 (Atochem), se describen
procedimientos para preparar moléculas orgánicas trifluorometiladas
tales como ácido 12,12,12-trifluorododecanoico
(CF_{3}(CH_{2})_{10}COOH).
En J. Am. Chem. Soc. (1999) 121,
10554-10562 (Gu et al), se describen ciertos
ácidos alcanoicos de cadena larga con terminales de trifluorometilo
que incluyen el ácido
18,18,18-trifluorooctadecanoico y su uso en la
preparación de películas de Langmuir-Blodgett.
En los siguientes documentos, se describen
ciertos compuestos de ácido de alcoxilo y alquilo fluorados:
J. Mol. Struct. 485-486,
373-384, 1999 Publisher Elsevier Science;
Solicitud WO 9821177;
Solicitud EP 264080;
J. Pharm. Sci., 75(10),
987-91, 1986;
Mitsui Petrochemical Industries Ltd, Japón: JP
58196247;
Solicitud EP 021739;
Daikin Kogyo Co. Ltd, Japón: JP 57018730;
J. Phys. Chem, 86(II), 1982,
2047-9;
J. Fluorine Chem. 12(6),
471-9, 1978;
ACS Symp. Ser., 688(Cellulose
Derivatives) 315-331, 1998. Publisher American
Chemical Society;
UKR. Khim. 2h (Ed rusa). 44(10),
1057-9, 1978;
J. Chem. Soc., C(22),
2332-2, 1967;
Patente estadounidense 6271422;
Ind. Eng. Chem., Prod. Res. Develop,
II(I), 88-91, 1972;
Patente estadounidense 3997072.
Ahora, los inventores han descubierto que,
sorprendentemente, se puede usar un grupo determinado de nuevos
compuestos con bajo contenido de flúor con buenas propiedades
tensioactivas para preparar nuevas formulaciones farmacéuticas en
aerosol, y que puede ser ventajoso en términos de mejora de la
estabilidad de la formulación en aerosol reduciendo la deposición de
fármaco, aumentando la reproducibilidad de la dosis administrada y
similares. Además, los compuestos de la invención son adecuadamente
solubles en los propelentes de fluorocarbono o clorofluorocarbono
que contiene hidrógeno, o las mezclas de los mismos, obviando la
necesidad de usar un adyuvante polar, tal como el etanol.
De este modo, en un aspecto, la invención
proporciona una formulación farmacéutica en aerosol que comprende
un medicamento particulado, uno o más propelentes de fluorocarbono o
clorofluorocarbono que contiene hidrógeno y un compuesto de fórmula
general (Ia).
o una sal o un solvato del mismo;
en la
que:
m representa un número entero de 1 a 16; y
R^{1a} representa
fluoroalquil(C1-4)alquileno(C0-6),
en el que el resto
fluoroalquilo(C1-4) contiene uno o más átomos
de flúor, pero no más de 3 átomos de carbono perfluorados
consecutivos.
En un aspecto de la invención, preferiblemente,
R^{1a} representa
fluoroalquil(C1-4)alquileno(C0-6),
especialmente, fluoroalquilo(C_{1-4}), por
ejemplo, que contiene al menos 3 átomos de flúor, p.ej., de 3 a 5
átomos de flúor, particularmente, CF_{3}- o CF_{3}CF_{2}-.
Preferiblemente, en este aspecto, m representa
un número entero en el intervalo de 3 a 12, especialmente, de 6 a
10 o de 8 a 12, particularmente, 9 ó 10.
También se proporciona el uso de compuestos de
fórmula (Ia) como un agente de suspensión en una formulación
farmacéutica de suspensión en aerosol adaptada para su uso en un
inhalador dosificador.
Ciertos compuestos de fórmula (Ia) son nuevos.
Por lo tanto, proporcionamos, como otro aspecto más de la invención,
ácido 11,11,12,12,12-pentafluorododecanoico, o una
sal o un solvato del mismo.
Las sales adecuadas incluyen sales de metal
alcalino tales como de sodio y potasio, y sales de alquil amonio
terciario tales como terc-butil amonio.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (Ia)
estarán presentes como el ácido libre.
Los compuestos de fórmula (Ia) pueden contener
uno o más centros quirales. Se entenderá que los compuestos de
fórmula (Ia) incluyen todos los isómeros ópticos de los compuestos
de fórmula (Ia) y las mezclas de los mismos, incluyendo las mezclas
racémicas de los mismos.
Los compuestos de fórmula (Ia) empleados para la
preparación de las formulaciones según la presente invención son
estabilizadores eficaces de las formulaciones de suspensiones en
aerosol a bajas concentraciones en relación con la cantidad de
medicamento. De ese modo, la cantidad de compuesto de fórmula (Ia)
empleada está deseablemente en el intervalo del 0,05% al 20% p/p,
particularmente, del 0,5% al 10% p/p, y más particularmente, del
0,5% al 5% p/p, en relación con el medicamento.
El tamaño de partícula del medicamento
particulado (p.ej., micronizado) debería ser tal que permitiera la
inhalación de sustancialmente todo el medicamento en los pulmones o
la cavidad nasal al administrarse la formulación en aerosol, y de
ese modo, será de menos de 100 micrómetros, deseablemente, de menos
de 20 micrómetros y, preferiblemente, tendrá un diámetro
aerodinámico medio de masa (DAMM) en el intervalo de
1-10 micrómetros, p.ej., 1-5
micrómetros.
La formulación en aerosol final contiene
deseablemente del 0,005 al 10% p/p, preferiblemente, del 0,005 al
5% p/p, y especialmente, del 0,01 al 1,0% p/p, de medicamento en
relación con el peso total de la formulación.
Los medicamentos que pueden ser administrados en
las formulaciones en aerosol según la invención incluyen cualquier
fármaco útil en una terapia de inhalación y que puede ser presentado
en una forma que sea sustancialmente completamente insoluble en el
propelente seleccionado. De ese modo, los medicamentos apropiados
pueden ser seleccionados entre, por ejemplo, analgésicos, p.ej.,
codeína, dihidromofina, ergotamina, fentanil o morfina;
preparaciones anginales, p.ej., diltiazem; antialérgicos, p.ej.,
cromoglicato (p.ej., como sal de sodio), ketotifén o nedocromil
(p.ej., como sal de sodio); anti-infectivos p.ej.,
cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas,
tetraciclinas y pentamidina; anti-histaminas,
p.ej., metapirileno; anti-inflamatorios, p.ej.,
beclometasona (p.ej., como dipropionato), fluticasona (p.ej., como
propionato), flunisolida, budesonida, rofleponida, furoato de
mometasona, ciclesonida, acetonida de triamcinolona o
S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)
éster de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
antitusivos, p.ej., noscapina; brocodilatadores, p.ej., albuterol
(p.ej., como base libre o sulfato), salmeterol (p.ej., como
xinafoato), efedrina, adrenalina, fenoterol (p.ej., como
bromhidrato), formoterol (p.ej., como fumarato), isoprenalina,
metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol (p.ej.,
como acetato), reproterol (p.ej., como clorhidrato), rimiterol,
terbutalina (p.ej., como sulfato), isoetarina, tulobuterol,
4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil]etil]amino]etil-2-(3H)-benzotiazolona;
diuréticos, p.ej., amilorida; anticolinérgicos, p.ej., ipratropio
(p.ej., como bromuro), tiotropio, atropina o oxitropio; hormonas,
p.ej., cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas, p.ej.,
aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina o
teofilina; proteínas y péptidos terapéuticos, p.ej., insulina o
glucagón. Estará claro para una persona experta en la técnica que,
cuando sea pertinente, los medicamentos pueden ser usados en forma
de sales, (p.ej., como sales de amina o de metal alcalino, o como
sales de adición ácida) o como ésteres (p.ej., alquil ésteres
inferiores) o como solvatos (p.ej., hidratos) para optimizar la
actividad y/o la estabilidad del medicamento y/o para minimizar la
solubilidad del medicamento en el propelente. Además, estará claro
para un experto en la técnica que, cuando se pertinente, los
medicamentos pueden ser usados en forma de un isómero puro, por
ejemplo, R-albuterol, R-salmeterol o
RR-formoterol.
Los medicamentos particularmente preferidos para
una administración usando las formulaciones en aerosol según la
invención incluyen antialérgicos, broncodilatadores y esteroides
antiinflamatorios de uso en el tratamiento de trastornos
respiratorios tales como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica o la rinitis mediante una terapia de inhalación, por
ejemplo, cromoglicato (p.ej., como sal de sodio), albuterol (p.ej.,
como base libre o el sulfato), salmeterol (p.ej., como xinafoato),
formoterol (p.ej., como fumarato), terbutalina (p.ej., como
sulfato), reproterol (p.ej., como clorhidrato), un éster de
beclometasona (p.ej., como dipropionato), un éster de fluticasona
(p.ej., como propionato). Salmeterol, especialmente, el xinafoato de
salmeterol, el sulfato de albuterol, el propionato de fluticasona,
el dipropionato de beclometasona, y las sales y los solvatos
fisiológicamente aceptables de los mismos son especialmente
preferidos.
Los expertos en la técnica comprenderán que las
formulaciones en aerosol según la invención pueden, si se desea,
contener una combinación de dos o más ingredientes activos. De ese
modo, las combinaciones adecuadas incluyen broncodilatadores
(p.ej., albuterol o isoprenalina) en combinación con un esteroide
antiinflamatorio (p.ej., éster de beclometasona); un broncodilatador
en combinación con un antialérgico (p.ej., cromoglicato). Los
ejemplos de combinaciones también incluyen: efedrina y teofilina;
fenoterol e ipratropio (p.ej., como bromuro); isoetarina y
fenilefrina; ipratropio (p.ej., como bromuro) y salmeterol
(particularmente, como xinafoato); albuterol (p.ej., como base libre
o como sulfato) y éster de beclometasona (p.ej., como dipropionato);
budesonida y formoterol (p.ej., como fumarato), que es de particular
interés; y salmeterol (particularmente, como xinafoato) y éster de
fluticasona (p.ej., como propionato), también de particular
interés.
Los propelentes para ser usados en la invención
pueden ser cualquier fluorocarbono o clorofluorocarbono que
contenga hidrógeno o mezclas de los mismos con una presión de vapor
suficiente para volverse eficaces como propelentes.
Preferiblemente, el propelente no será un disolvente para el
medicamento. Los propelentes adecuados incluyen, por ejemplo,
clorofluorocarbonos(C_{1-4}) que contienen
hidrógeno tales como CH_{2}ClF, CClF_{2}CHClF, CF_{3}CHClF,
CHF_{2}CClF_{2}, CHClFCHF_{2}, CF_{3}CH_{2}Cl y
CClF_{2}CH_{3}; fluorocarbonos(C_{1-4})
que contienen hidrógeno tales como CHF_{2}CHF_{2},
CF_{3}CH_{2}F, CHF_{2}CH_{3} y CF_{3}CHFCF_{3}; y
perfluorocarbonos tales como CF_{3}CF_{3} y
CF_{3}CF_{2}CF_{3}.
Cuando se emplean mezclas de fluorocarbonos o de
clorofluorocarbonos que contienen hidrógeno, éstas pueden ser
mezclas de los compuestos anteriormente identificados,
preferiblemente, mezclas binarias, con otros fluorocarbonos o
clorofluorocarbonos que contienen hidrógeno, por ejemplo,
CHClF_{2}, CH_{2}F_{2} y CF_{3}CH_{3}. Como propelentes,
se prefieren particularmente los
fluorocarbonos(C_{1-4}) que contienen
hidrógeno tales como 1,1,1,2-tetrafluoroetano
(CF_{3}CH_{2}F) y
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
(CF_{3}CHFCF_{3}) o mezclas de los mismos. Preferiblemente, se
emplea un único fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene
hidrógeno como propelente, p.ej.,
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134ª) o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
(HFA 227), especialmente,
1,1,1,2-tetrafluoroetano.
Es deseable que las formulaciones de la
invención no contengan componentes catalogados por el Protocolo de
Montreal como degradantes del ozono estratosférico. En concreto, es
deseable que las formulaciones estén sustancialmente libres de
clorofluorocarbonos tales como CCl_{3}F, CCl_{2}F_{2} y
CF_{3}CCl_{3}.
Si se desea, el propelente puede contener
adicionalmente un adyuvante volátil tal como un hidrocarburo
saturado, por ejemplo, propano, n-butano, isobutano,
pentano e isopentano, o un éter de dialquilo, por ejemplo, éter de
dimetilo. En general, hasta el 50% p/p del propelente puede
comprender un hidrocarburo volátil, por ejemplo, del 1 al 30% p/p.
Sin embargo, se prefieren las formulaciones que están
sustancialmente libres de adyuvantes volátiles. En ciertos casos,
puede ser deseable incluir cantidades apropiadas de agua, lo que
puede ser ventajoso para modificar las propiedades dieléctricas del
propelente.
Los adyuvantes polares que pueden ser
incorporados, si se desea, en las formulaciones según la presente
invención incluyen, p.ej., alcoholes y polioles
(C_{2-6}) alifáticos tales como etanol,
isopropanol y propilenglicol, y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, se empleará etanol. En general, sólo se requieren
pequeñas cantidades (p.ej., del 0,05 al 3,0% p/p) de adyuvantes
polares, y el uso de cantidades en exceso del 5% p/p puede tender
desfavorablemente a disolver el medicamento. Las formulaciones
contienen preferiblemente menos del 1% p/p, p.ej., aproximadamente
el 0,1% p/p de adyuvante polar. La polaridad puede ser determinada,
por ejemplo, mediante el procedimiento descrito en la publicación de
solicitud de patente europea nº: 0327777.
Sin embargo, como los compuestos de la fórmula
(Ia) son adecuadamente solubles en el propelente de fluorocarbono o
de clorofluorocarbono que contiene hidrógeno, se obvia la necesidad
de usar un adyuvante polar. Estos adyuvantes polares ventajosos,
especialmente el etanol, no son adecuados para su uso en todos los
grupos de pacientes. Se prefieren las formulaciones que contienen un
compuesto de fórmula (Ia) que evita el uso de un adyuvante
polar.
Además de uno o más compuestos de la fórmula
general (Ia), las formulaciones según la presente invención pueden
contener opcionalmente uno o más ingredientes adicionales
convencionalmente usados en la técnica de la formulación
farmacéutica de aerosoles. Tales ingredientes opcionales incluyen,
pero no se limitan a, agentes de enmascaramiento del sabor,
azúcares, tampones, antioxidantes, agua y estabilizadores
químicos.
Una realización particularmente preferida de la
invención proporciona una formulación farmacéutica en aerosol
constituida esencialmente por uno o más medicamentos particulados,
uno o más propelentes de fluorocarbono o de clorofluorocarbono que
contiene hidrógeno y uno o más compuestos de fórmula (Ia).
Otra realización de la invención es un
recipiente sellado capaz de soportar la presión requerida para
mantener el propelente como un líquido, tal como un inhalador
dosificador, que contiene en su interior la formulación en aerosol
según se describe anteriormente.
El término "inhalador dosificador" o MDI
(Metered Dose Inhaler) significa una unidad que comprende un
bote, una tapa de seguridad que cubre el bote y una válvula
dosificadora de la formulación situada en la tapa. El sistema MDI
incluye un dispositivo de canalización adecuado. Los dispositivos de
canalización adecuados comprenden, por ejemplo, un accionador de
válvula y un conducto de tipo cono o cilíndrico a través del cual el
medicamento puede ser administrado desde el bote lleno por la
válvula dosificadora hasta la nariz o la boca de un paciente tal
como un accionador de boquilla.
Como un aspecto de esta invención, también se
proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de
la invención que comprende:
(A1) hacer reaccionar un derivado halogenado con
un agente reductor, p.ej., en la preparación de un compuesto de
fórmula (Ia), en la que R^{1a} representa
fluoroalquil(C_{1-4})alquileno(C_{0-6})-
y m representa un número entero de 2 a 16, haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (IIa)
\newpage
o una sal o un solvato del mismo, o
un derivado de los mismos, en la que el grupo de ácido carboxílico
está protegido y en la que R^{1a} representa
fluoroalquil(C_{1-4})alquileno(C_{0-6})-,
X representa un halógeno y t es un número entero en el intervalo de
0 a 14, con un agente reductor seguido, si fuera necesario, por la
desprotección del ácido carboxílico;
o
(A2) reducir un compuesto correspondiente que
contiene un enlace doble C=C, p.ej., en la preparación de un
compuesto de fórmula (Ia), en la que R^{1a} representa
fluoroalquil(C_{1-4})alquileno(C_{0-6})-
y m representa un número entero de 2 a 16, haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (IIIa)
o una sal o un solvato del mismo, o
un derivado de los mismos, en la que el grupo de ácido carboxílico
está protegido y en la que R^{1a} es como se acaba de definir, y
t es un número entero en el intervalo de 0 a 14, con un agente
reductor seguido, si fuera necesario, por la desprotección del ácido
carboxílico, o en la preparación de un compuesto de fórmula (Ia) en
la que R^{1a} representa
fluoroalquil(C_{1-4})alquileno(C_{0-6})-
y m representa un número entero de 3 a 16, haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula
(IVa)
o una sal o un solvato del mismo, o
un derivado de los mismos, en la que el grupo de ácido carboxílico
está protegido y en la que R^{1a} es como se define en el
procedimiento (A1), y s es un número entero en el intervalo de 0 a
13, con un agente reductor seguido, si fuera necesario, por la
desprotección del ácido carboxílico;
u
(A3) oxidar un alcohol correspondiente al ácido
carboxílico, p.ej., en la preparación de compuestos de fórmula
(Ia), oxidando un compuesto de fórmula (Va),
en la que R^{1a} y m son como se
define anteriormente para los compuestos de fórmula (Ia), al ácido
carboxílico correspondiente;
o
(A4) convertir un compuesto correspondiente de
fórmula (I), en el que el ácido carboxílico está enmascarado a un
ácido carboxílico libre, p.ej., en la preparación de compuestos de
fórmula (Ia), convirtiendo un compuesto de fórmula (VIa):
en la que R^{1a} y m son como se
define anteriormente para los compuestos de fórmula (Ia) y R^{2a}
representa un resto que es un ácido enmascarado tal como ciano,
acetal o -C=CH_{2}, en el ácido carboxílico correspondiente
mediante, por ejemplo, hidrólisis, hidrólisis y oxidación o clivaje
oxidativo;
o
(A5) crear un enlace de
carbono-carbono para formar un compuesto de fórmula
(I) por medio de un reactivo metalo-orgánico,
p.ej., en la preparación de un compuesto de fórmula (Ia), en la que
R^{1a} y m son como se definen anteriormente para los compuestos
de fórmula (Ia), haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(VIIa)
\newpage
en la que R^{1a} es como se define
anteriormente y m^{1} representa un número entero en el intervalo
de 0 a 16, y Cu representa cobre y Li representa litio, con un
compuesto de fórmula (VIIIa)
o una sal o un solvato del mismo, o
un derivado de los mismos, en el que el ácido carboxílico está
protegido, en el que m^{2} representa un número entero de 1 a 16
y L^{1} representa un grupo saliente, seguido, si fuera necesario,
por la desprotección del ácido carboxílico con la condición de que
m^{1} + m^{2} represente un número entero en el intervalo de 1 a
16, o en la preparación de un compuesto de fórmula (Ia), en la que
R^{1a} y m son como se definen anteriormente para los compuestos
de fórmula (Ia), haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(IXa)
en la que R^{1a} y m son como se
definen anteriormente para los compuestos de fórmula (Ia), Mg
representa magnesio y X representa un halógeno, con dióxido de
carbono;
(A6) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(Xa)
(Xa)fluoroalquil(C_{1-4})alquileno(C_{0-6})-OH
con un compuesto que contiene un
grupo saliente, p.ej., en la preparación de un compuesto de fórmula
(Ia), en la que R^{1a} representa
fluoroalquil(C_{1-4})alquileno(C_{0-6})-O-
y m representa un número entero de 1 a 16, haciendo reaccionar un
alcohol de fórmula (Xa) o el anión correspondiente del mismo con un
compuesto de fórmula (VIIIa) o una sal o un solvato del mismo, o un
derivado de los mismos, en el que el ácido carboxílico está
protegido;
o
(A7) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(Xb)
(Xb)fluoroalquil(C_{1-4})alquileno(C_{0-6})-L^{2}
en la que L^{2} representa un
grupo saliente con un alcohol, p.ej., en la preparación de un
compuesto de fórmula (Ia), en la que R^{1a} representa
fluoroalquil(C_{1-4})alquileno(C_{0-6})-O-
y m representa un número entero de 1 a 16, haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (Xb) con un compuesto de fórmula
(XIa)
o una sal o un solvato del mismo, o
un derivado de los mismos, en la que el ácido carboxílico está
protegido y en la que m es como se define anteriormente para los
compuestos de fórmula (Ia);
o
(A8) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(Xa) como se define anteriormente con un compuesto de fórmula
(VIIIa) como se define anteriormente;
(A9) desproteger un compuesto protegido de
fórmula (I).
En el procedimiento (A1), el ácido carboxílico
está preferiblemente protegido, p.ej., como un éster tal como un
éster de alquilo(C_{1-4}) o un éster de
bencilo. Los ejemplos de grupos protectores (p. ej., para ácidos
carboxílicos) y los procedimientos para su eliminación se pueden
encontrar en "Protecting Groups In Organic Synthesis" de
Theodora Green y Peter G. M. Wuts (John Wiley and Sons Inc. 1999).
Los grupos protectores de ácidos carboxílicos adecuados incluyen,
pero no se limitan a, ésteres de ácido carboxílico, p.ej., éster de
etilo, ésteres de arilo, p.ej., éster de bencilo.
Los grupos protectores pueden ser eliminados
mediante una hidrólisis o una reducción catalizada por bases o
ácidos, por ejemplo, una hidrogenación catalítica. Cuando el ácido
carboxílico está protegido como éster de bencilo, el grupo
protector puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrogenación
catalítica. Cuando el ácido carboxílico está protegido como éster de
alquilo(C_{1-4}), el grupo protector puede
ser eliminado, por ejemplo, por hidrólisis básica.
\newpage
En el procedimiento (A1), el término "agente
reductor" es un término bien comprendido por los expertos en la
técnica, y puede incluir fuentes de hidruro tipo borohidruros y
borohidruros de metales alcalinos, pero también incluiría hidrógeno
en hidrogenación catalítica, en la que se puede usar un catalizador
adecuado tal como paladio o carbono.
Otras fuentes de hidruro adecuadas incluyen
triacetoxiborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de
tetrabutilamonio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro enlazado a
polímeros o borohidruro de sodio en un disolvente tal como ácido
acético, en el que el triacetoxiborohidruro se forma in situ,
diborano o hidruro metálico complejo.
En general, la reacción se realizaría en un
disolvente inerte, por ejemplo, en tetrahidrofurano (THF) o
diclorometano (DCM) en condiciones no extremas, p.ej., de -10ºC a
50º C tal como a 0ºC en una atmósfera inerte tal como nitrógeno.
Cuando X representa yodo, se puede emplear Zn como agente reductor
según lo descrito en J. Fluorine Chem (1999) 93,
107-105 (Graupe et al) o, alternativamente,
en J. Org. Chem. (1962) 27, 4491-4498 (Brace
et al). Sin embargo, cuando se usa el último procedimiento,
puede que todavía se requiera una hidrogenación catalítica para
garantizar la conversión completa en un compuesto de fórmula (I),
porque pueden estar presentes compuestos de fórmulas (IIIa) y/o
(IVa).
La hidrogenación catalítica es preferida para el
procedimiento (A1).
Las condiciones de hidrogenación catalítica
análogas a las descritas anteriormente para ser usadas en el
procedimiento (A1) son adecuadas para su uso en el procedimiento
(A2).
En el procedimiento (A3), los procedimientos
para oxidar un alcohol primario al correspondiente ácido
carboxílico, usando agentes de oxidación potentes, son conocidos por
los expertos en la técnica. Los reactivos adecuados incluyen: ácido
crómico, óxido crómico (VI), permanganato, p.ej., permanganato de
potasio y ácido nítrico. Se prefiere el permanganato para su uso en
el procedimiento (A2), especialmente, el permanganato de
potasio.
La oxidación será habitualmente realizada en un
disolvente inerte, p.ej., THF, agua o usando uno de los reactivos
como un disolvente bajo condiciones no extremas, p.ej., de 0 a
100ºC, tales como a 75ºC en una atmósfera inerte tal como de
nitrógeno.
En el procedimiento (A4), un grupo de ácido
carboxílico enmascarado es un resto que puede ser convertido
fácilmente en un ácido carboxílico libre, habitualmente, en una
etapa tardía de la síntesis, una vez que se ha introducido otra
funcionalidad en la molécula.
La hidrólisis de un grupo ciano para formar el
correspondiente ácido carboxílico libre puede ser realizada usando
un ácido acuoso, p.ej., ácido clorhídrico, nítrico o sulfúrico
acuoso, en la que el ácido actúa como el disolvente. Pueden usarse
mezclas de ácidos tales como de ácido clorhídrico y acético acuosos
en las que el ácido acético es el disolvente. Las reacciones de
este tipo pueden ser realizadas bajo condiciones no extremas, p.
ej., de -10 a 50ºC, tales como a temperatura ambiente. Cuando el
ácido carboxílico está enmascarado como un acetal, la hidrólisis
bajo condiciones normales puede ser concomitante con o estar seguida
por una oxidación mediante procedimientos convencio-
nales.
nales.
Alternativamente, cuando el grupo de ácido
carboxílico está enmascarado como un enlace doble, éste puede ser
convertido en un ácido carboxílico libre mediante clivaje oxidativo
con, por ejemplo, un permanganato ácido o un dicromato ácido tal
como permanganato de potasio o trióxido de cromo, en un disolvente
tal como agua bajo condiciones no extremas. El permanganato de
potasio puede usarse en conjunción con un reactivo tal como
HIO_{4} o NaIO_{4} ("Advanced Organic Chemistry Reactios
Mechanisms and Structures", 4ª edición, Jerry March, pp. 1181).
En estas reacciones, la longitud de la cadena de carbonos del ácido
carboxílico libre es al menos un carbono más corta que la longitud
de la cadena del compuesto que contiene el enlace doble clivado. Por
lo tanto, es importante tener esto en cuenta cuando se seleccionen
los materiales iniciales relevantes.
Los procedimientos que usan reactivos
metalo-orgánicos, como en el procedimiento (A5), son
habitualmente realizados en un disolvente inerte sustancialmente
anhidro, p.ej., THF, en una atmósfera inerte tal cono de nitrógeno a
una temperatura no extrema, p.ej., de -10 a 50ºC tal como a 0ºC.
Preferiblemente, el grupo de ácido carboxílico estará protegido
durante la reacción, por ejemplo, como un éster de ácido
carboxílico.
Los grupos salientes adecuados para L^{1}
incluyen, por ejemplo, halógenos tales como cloro, bromo y yodo,
-otriflilo, -otosilo y -omesilo.
El procedimiento (A6) será habitualmente
realizado en un disolvente inerte, p.ej., en THF o DMF en presencia
de una base tal como una base estericalmente impedida o no
nucleófila, p.ej., una base de Hunig o un hidruro (empleando el
alcóxido como reactivo) a temperaturas no extremas, p.ej., de -10 a
50ºC tal como a temperatura ambiente. Cuando el reactivo es, por
ejemplo, un alcóxido tal como un alcóxido de sodio, se puede usar el
alcohol correspondiente como disolvente. Resultará claro para los
expertos en la técnica que se puede realizar esta reacción en la que
el enlace doble está localizado en cualquier punto a lo largo de la
cadena de alquileno.
\newpage
Preferiblemente, el resto de ácido carboxílico
de los compuestos de fórmula (VIIIa) estará protegido en los
procedimientos (A5) o (A6). Los grupos protectores adecuados
incluyen los descritos anteriormente para el procedimiento
(A1).
El procedimiento (A7) será realizado en
condiciones adecuadas para una sustitución nucleófila, que será
conocida por cualquier experto en la técnica.
El procedimiento (A8) puede ser realizado en
condiciones análogas a las descritas anteriormente para el
procedimiento (A6).
Los ejemplos de grupos protectores y los
procedimientos para su eliminación según el procedimiento (A9) son
tratado anteriormente en el procedimiento (A1).
Los grupos salientes adecuados para L^{2}
incluyen aquéllos descritos anteriormente para L^{1}.
Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (IIa), en la que R^{1a} representa
fluoroalquil(C_{1-4})alquileno(C_{1-6})
y t representa un número entero de 0 a 14, comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (XIIa)
(XIIa)R^{1a}-X
en la que R^{1a} representa
fluoroalquil(C_{1-4})alquileno(C_{0-6})-
y X es un halógeno con un compuesto de fórmula
(XIIIa)
o una sal o un solvato del mismo, o
un derivado de los mismos, en la que el ácido carboxílico está
protegido y t representa un número entero de 0 a
14.
El procedimiento anteriormente descrito para la
preparación de los compuestos de fórmula (IIa) puede ser realizado
bajo condiciones de radical libre, p.ej., en presencia de un
peróxido (tal como peróxido de bencilo) o
2,2-Azobis(isobutironitrilo) (AIBN) a una
temperatura no extrema tal como de 0 a 100ºC, tal como a 70ºC. El
reactivo de alquileno actúa como disolvente. Se pueden obtener más
detalles de las condiciones adecuadas de reacción por referencia a
J. Org. Chem. (1962) 27, 4491-4498 (Brace
et al), que ilustra el uso de trifluoroyodometano como un
compuesto de fórmula (XIIa). Los compuestos de fórmula (IIa), en la
que X representa halógeno, también pueden ser preparados a partir de
los correspondientes compuestos de fórmula (IIIa), p. ej., mediante
un tratamiento con un ácido halohídrico.
Los compuestos de fórmula (IIIa) pueden ser
preparados eliminando el halógeno X de los compuestos de fórmula
(IIa), por ejemplo, usando el procedimiento de zinc-ácido acético
descrito anteriormente para el procedimiento (A1) o usando KOH en un
disolvente alcohólico. Alternativamente, se puede formar el enlace
doble usando la reacción de Wittig o la deshidratación de un alcohol
para dar el enlace doble requerido, usando la metodología conocida
por cualquier experto en la técnica. Se puede deshidratar un
alcohol, por ejemplo, usando un ácido concentrado.
Es posible usar una metodología análoga para
preparar compuestos de fórmula (IVa).
El resto alcohólico de los compuestos de fórmula
(Va) puede ser preparado a partir de un alqueno, por ejemplo,
mediante hidroboración tal como en presencia de diborano y un
tratamiento posterior con peróxido e hidróxido de hidrógeno.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (Va)
pueden ser preparados mediante una metodología análoga a la
descrita anteriormente, reduciendo un compuesto análogo a compuestos
de fórmulas (IIa), (IIIa) o (IVa), pero en la que dicha molécula
contiene un alcohol protegido o enmascarado en lugar de un resto de
ácido carboxílico.
Un alcohol enmascarado es un grupo que puede ser
convertido fácilmente en un alcohol en una etapa posterior de la
síntesis, por ejemplo, de un éter.
Los compuestos de fórmula (VIa) en los que el
ácido carboxílico está enmascarado como un grupo ciano pueden ser
preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIVa)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1a} es como se
define anteriormente, m representa 1 a 16 y L^{3} representa un
grupo saliente, con un nucleófilo de cianuro como el generado, por
ejemplo, a partir de cianuro de sodio. Las condiciones adecuadas
para tal reacción son conocidas por los expertos en la técnica.
Cuando el ácido carboxílico está enmascarado como un alqueno, el
doble enlace puede ser preparado mediante, por ejemplo, la
deshidratación de un compuesto de fórmula (Va) según se define
anteriormente. Los acetales pueden ser preparados haciendo
reaccionar un aldehído correspondiente con un alcohol en presencia
de un catalizador
ácido.
El resto de compuestos de fórmula (VIa) pueden
ser preparados mediante procedimientos conocidos.
Los compuestos de fórmula (VIIa) pueden ser
preparados haciendo reaccionar dos equivalentes molares de un
compuesto de fórmula (IXb)
en la que R^{1a} es como se
define anteriormente, m^{1} representa un número entero en el
intervalo de 0 a 16 y Li representa metal de litio, con un haluro
cuproso en un disolvente inerte sustancialmente anhidro tal como
éter a temperaturas no extremas, p.ej., de -10 a 30ºC, tal como a
0ºC.
Los compuestos de fórmula (VIIIa) pueden ser
preparados a partir de un compuesto correspondiente de fórmula
(XIa), convirtiendo el alcohol en un buen grupo saliente, por
ejemplo, haciéndolo reaccionar con un agente de halogenación tal
como ácido bromhídrico o cloruro de tionilo o ácido
para-toluenosulfónico en condiciones conocidas por
los expertos en la técnica. Puede ser necesario proteger el ácido
carboxílico durante la reacción para convertir el alcohol en un buen
grupo saliente.
Los compuestos de fórmula (IXa) pueden ser
preparados haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (XIVa), en
la que L^{3} representa cloro, bromo o yodo, con un metal de
magnesio en un disolvente inerte sustancialmente anhidro tal como
THF a temperaturas no extremas tales como de -10 a 30ºC, tales como
a 0ºC.
Los compuestos de fórmula (IXb) pueden ser
preparados a partir de compuestos de fórmula (XIVa) usando metal de
litio mediante una metodología análoga a la descrita anteriormente
para la preparación de los compuestos de fórmula (IXa).
Los compuestos de fórmula (XIIIa) pueden ser
preparados deshidratando un alcohol para formar el doble enlace
terminal o, alternativamente, para usar la reacción de Wittig en
condiciones conocidas por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (XIVa) pueden ser
preparados a partir de compuestos de fórmula (Va), convirtiendo el
alcohol en un buen grupo saliente, por ejemplo, haciéndolo
reaccionar con un agente halogenante tal como ácido bromhídrico o
cloruro de tionilo o ácido para-toluenosulfónico en
condiciones conocidas por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmulas (Xa), (Xb), (XIa) y
(XIIa) son conocidos y pueden ser preparados mediante
procedimientos conocidos.
Otros compuestos de fórmula (I) y los productos
intermedios de los mismos pueden ser preparados mediante
procedimientos análogos a los descritos anteriormente o mediante
procedimientos convencionales conocidos per se.
Ciertos compuestos intermedios son nuevos y
forman un aspecto de la invención.
Además, los procedimientos para preparar
formulaciones que incluyen uno o más compuestos de fórmula (Ia)
forman un aspecto de esta invención.
Las formulaciones de la invención pueden ser
preparadas mediante la dispersión del medicamento y un compuesto de
fórmula (Ia) en el propelente seleccionado en un recipiente
apropiado, p. ej., con la ayuda de un tratamiento de ultrasonidos o
un mezclador de alta cizalladura. El procedimiento es deseablemente
llevado a cabo en condiciones de humedad controlada.
Es posible determinar la estabilidad química y
física, así como la aceptabilidad farmacéutica de las formulaciones
en aerosol según la invención mediante técnicas conocidas por los
expertos en la técnica. De ese modo, por ejemplo, es posible
determinar la estabilidad química de los componentes mediante un
análisis de CLAR, por ejemplo, tras un almacenamiento prolongado del
producto. Los datos de estabilidad física pueden ser obtenidos a
partir de otras técnicas analíticas convencionales tales como, por
ejemplo, una prueba de filtración, un análisis de la descarga de la
válvula (pesos medios disparados por accionamiento), mediante un
análisis de la reproducibilidad de la dosis (ingrediente activo por
accionamiento) y mediante un análisis de la distribución del
pulverizado.
Es posible medir la estabilidad de suspensión de
las formulaciones en aerosol según la invención mediante técnicas
convencionales, por ejemplo, midiendo la distribución de los tamaños
de floculación usando un instrumento de retrodifusión luminosa o
midiendo la distribución de los tamaños de partícula mediante un
impacto en cascada o mediante un procedimiento analítico de "doble
impactador". Como se usa en la presente memoria, la referencia al
análisis de "doble impactador" significa "la determinación de
la deposición de la dosis emitida en inhalaciones presurizadas
usando un aparato A" según lo definido en British Pharmacopaeia
1988, pp. A204-207, apéndice XVII C. Tales técnicas
permiten calcular la "fracción respirable" de las formulaciones
en aerosol. Un procedimiento usado para calcular la "fracción
respirable" es por referencia a "la fracción de partículas
finas", que es la cantidad de ingrediente activo recogida en una
cámara de impacto inferior expresada como un porcentaje de la
cantidad total de ingrediente activo administrada por accionamiento
usando el procedimiento de doble impactador anteriormente
descrito.
Los botes MDI comprenden generalmente un
recipiente capaz de soportar la presión de vapor del propelente
usado tal como una botella de vidrio revestida de plástico o una
botella de plástico o, preferiblemente, un bote metálico, por
ejemplo, de aluminio o de una aleación del mismo que pueda estar,
opcionalmente, anodizado, revestido de laca y/o revestido de
plástico (p. ej., incorporado en la presente memoria por referencia
al documento WO96/32099 en el que parte o todas las superficies
internas están revestidas con uno o más polímeros de fluorocarbono,
opcionalmente, en combinación con uno o más polímeros no
fluorocarbonados), cuyo recipiente está cerrado con una válvula
dosificadora. La tapa puede estar asegurada sobre el bote mediante
una soldadura por ultrasonidos, un ajuste con tornillos o un
engaste. Los MDI enseñados en la presente memoria pueden ser
preparados mediante procedimientos de la técnica (p.ej., véase Byron
anterior y el documento WO/96/32099). Preferiblemente, el bote tiene
un ensamblaje de tapa, en el que se sitúa una válvula dosificadora
de fármaco en la tapa, estando dicha tapa engastada en su
lugar.
lugar.
Las válvulas dosificadoras están diseñadas para
administrar una dosis medida de la formulación por accionamiento e
incorporan una junta para evitar escapes de propelente a través de
la válvula. La junta puede comprender cualquier material
elastomérico adecuado tal como, por ejemplo, polietileno de baja
densidad, clorobutilo, cauchos de
butadieno-acrilonitrilo blancos y negros, caucho
EPDM, caucho de butilo y neopreno. Las válvulas adecuadas están
comercialmente disponibles en fabricantes conocidos por la industria
de los aerosoles, por ejemplo, en Valois, Francia (p.ej., DF10,
DF30, DF60), Bespak plc., RU (p.ej., BK300, BK357) y
3M-Neotechnic Ltd., RU (p.ej.,
Spraymiser^{TM}).
Otro aspecto de esta invención comprende un
procedimiento para llenar los MDI con dicha formulación.
Se pueden emplear los procedimientos y la
maquinaria de fabricación a gran escala convencionales que son
conocidos por los expertos en la técnica de la fabricación de
aerosoles farmacéuticos para la preparación de lotes a gran escala
para la producción comercial de botes llenos. De ese modo, por
ejemplo, en un procedimiento de fabricación de grandes cantidades,
se engasta una válvula dosificadora sobre un bote de aluminio para
formar un bote vacío. El medicamento particulado es añadido a un
recipiente de carga y el propelente licuado es introducido a presión
por el recipiente de carga en el recipiente de fabricación, junto
con el propelente licuado que contiene el tensioactivo. La
suspensión de fármaco es mezclada antes de la recirculación a una
máquina de llenado, y luego se introduce un alícuota de suspensión
de fármaco por la válvula dosificadora en el bote.
En un procedimiento alternativo, se añade un
alícuota de la formulación licuada a un bote abierto en condiciones
que son suficientemente frías para garantizar que la formulación no
se evapore, y luego se engasta una válvula dosificadora sobre el
bote.
Normalmente, en los lotes preparados para un uso
farmacéutico, cada bote lleno es pesado, codificado con un número
de lote y envasado en una bandeja para su almacenamiento antes de la
prueba de lanzamiento.
Todos los botes llenos son introducidos
convenientemente en un dispositivo de canalización adecuado antes
de su uso para formar un sistema inhalador dosificador para la
administración del medicamento en los pulmones o en la cavidad nasal
de un paciente. Los inhaladores dosificadores están diseñados para
administrar una dosis unitaria fija de medicamento por accionamiento
o "descarga insuflada", por ejemplo, en el intervalo de 10 a
5.000 microgramos de medicamento por descarga.
La administración de medicamento puede estar
indicada para el tratamiento de síntomas leves, moderados, agudos
graves o crónicos, o para un tratamiento profiláctico. Se entenderá
que la dosis exacta administrada dependerá de la edad y del estado
del paciente, del medicamento particulado usado en concreto y de la
frecuencia de administración, y en última instancia, dependerá del
criterio del médico pertinente. Cuando se emplean combinaciones de
medicamentos, la dosis de cada componente de la combinación será, en
general, la empleada para cada componente cuando se usa solo.
Normalmente, la administración puede ser una o más veces, por
ejemplo, de 1 a 8 veces al día, proporcionando, por ejemplo, 1, 2, 3
ó 4 descargas cada vez.
Las dosis diarias adecuadas pueden estar, por
ejemplo, en el intervalo de 50 a 200 microgramos de salmeterol, de
100 a 1.000 microgramos de albuterol, de 50 a 2.000 microgramos de
propionato de fluticasona, o de 100 a 2.000 microgramos de
dipropionato de beclometasona, en función de la gravedad de la
enfermedad.
De ese modo, por ejemplo, cada accionamiento de
la válvula puede administrar 25 microgramos de salmeterol, 100
microgramos de albuterol, 25, 50, 125 ó 250 microgramos de
propionato de fluticasona o 50, 100, 200 ó 250 microgramos de
dipropionato de beclometasona. Las dosis de Seretide^{TM}, que es
una combinación de salmeterol y propionato de fluticasona,
habitualmente, serán aquéllas ofrecidas para los fármacos
correspondientes de cada componente individual. Normalmente, cada
bote lleno para ser usado en un inhalador dosificador contiene 60,
100, 120, 160 ó 240 dosis o descargas medidas de medicamento.
El régimen posológico apropiado para otros
medicamentos será conocido y estará fácilmente disponible para los
expertos en la técnica.
El uso de los compuestos de fórmula (Ia) como se
describen anteriormente, especialmente, en la preparación de una
formulación farmacéutica; el uso de una formulación como se describe
anteriormente en una terapia de inhalación, p.ej., para el
tratamiento o la profilaxis de trastornos respiratorios; y el uso de
un sistema de inhalador dosificador en el tratamiento o la
profilaxis de trastornos respiratorios son todos aspectos
alternativos de esta invención.
Todavía otro aspecto de la presente invención
comprende un procedimiento para tratar trastornos respiratorios
tales como, por ejemplo, el asma, que comprende la administración
por inhalación de una cantidad eficaz de una formulación como se
describe en la presente memoria.
Los siguientes ejemplos no restrictivos sirven
para ilustrar la invención.
La cromatografía de gases y la espectrometría de
masas fueron realizadas en un HPGC1800A GCD con un automuestreador
HP7673A y una columna HP5 con fenilmetilsiloxano al 5% de 30 m x
0,25 mm x 0,25 \mum. El gradiente: un aumento de temperatura de 60
a 300ºC a 15 grados/min. El tiempo total de ejecución fue de 15 min
con una inyección sin división de flujo, y el gas vehículo fue helio
a 1 ml/min. Los espectros de masas fueron realizados en un
espectrómetro de masas de motor HP5989A, usando una ionización por
termopulverización positiva.
Se añadió ácido sulfúrico concentrado, S. G.
1,84 (0,5 ml) a una solución agitada de ácido
9-decanoico (40 g) en metanol (400 ml), y se agitó
la reacción y se calentó a reflujo durante 3 horas. Se dejó enfriar
la mezcla de reacción hasta 20ºC, se vertió en agua (50 ml) y luego
se extrajo con éter de dietilo (3 x 200 ml). Los extractos de éter
fueron combinados y secados, y el disolvente fue eliminado al vacío
para dejar el compuesto base como un aceite amarillo pálido (42
g).
CG/EM: 202 m/z [MNH_{4}^{+}], tiempo
de retención de 7,18 min.
Se condensó yoduro de perfluoroetilo (5,1 ml)
usando un trampa de hielo seco y se transfirió rápidamente a un
recipiente Hastalloy a alta presión que contenía el producto de la
etapa (a) (5 g) y peróxido de benzoilo (0,12 g). Se calentó el
recipiente de reacción a 70ºC durante 3 horas. Se dejó enfriar la
mezcla de reacción hasta 20ºC y se eliminó el exceso de yoduro de
perfluoroetilo al vacío para dejar el compuesto base como un aceite
amarillo pálido (10,94 g).
CG/EM: 448 m/z [MNH_{4}^{+}], tiempo
de retención de 8,95 min.
Se añadió polvo de zinc (0,75 g) a una solución
agitada del producto de la etapa (b) (2,5 g) en ácido acético (15
ml), y se agitó la reacción a 20ºC durante 17 horas. Luego se filtró
la mezcla de reacción a través de una almohadilla de celite. Se
separó el disolvente del filtrado al vacío para dejar un residuo
naranja oscuro que fue dividido entre acetato de etilo (20 ml) y
agua (20 ml). Se lavó la capa de acetato de etilo con una solución
de bicarbonato de sodio saturado (10 ml), se secó y se separó el
disolvente al vacío para dejar el compuesto base como un aceite rojo
oscuro (1,66 g). Se produjo una mezcla 1:6 de subproducto de
eliminación: producto, respectivamente.
CG/EM: 322 m/z [MNH_{4}^{+}], tiempo
de retención de 7,49 min.
Se añadió catalizador de paladio (10% sobre
carbono, tipo degussa, 0,24 g) a una solución agitada del producto
de la etapa C (1,6 g) en etanol (16 ml). Se agitó la reacción a 20ºC
a 413,7 kPa (60 psi) durante 17 horas. Entonces se filtró la mezcla
de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el
filtrado al vacío para dejar el compuesto base como un aceite
naranja oscuro (1,5 g).
CG/EM: 322 m/z [MNH_{4}^{+}], tiempo
de retención de 7,49 min.
Se añadieron pellas de hidróxido de sodio (0,8
g) a una solución agitada del producto de la etapa (d) 2:1 en
meta-
nol : agua (25 ml : 12 ml). Se calentó la reacción a reflujo durante 1 hora. Tras enfriar la mezcla de reacción hasta 20ºC, se separó el disolvente al vacío. Se acidificó el residuo hasta un pH 1, usando ácido clorhídrico concentrado y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. Se secaron los extractos orgánicos combinados y se separó el disolvente al vacío para dejar el compuesto base como un sólido cristalino blanco (1 g).
nol : agua (25 ml : 12 ml). Se calentó la reacción a reflujo durante 1 hora. Tras enfriar la mezcla de reacción hasta 20ºC, se separó el disolvente al vacío. Se acidificó el residuo hasta un pH 1, usando ácido clorhídrico concentrado y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. Se secaron los extractos orgánicos combinados y se separó el disolvente al vacío para dejar el compuesto base como un sólido cristalino blanco (1 g).
CG/EM: 308 m/z [MNH_{4}^{+}], tiempo
de retención de 7,99 min.
Otros compuestos que pueden ser preparados
mediante procedimientos análogos a aquéllos anteriormente ofrecidos
para el ejemplo 1:
La preparación de este compuesto fue análoga a
la síntesis del ejemplo 1, a excepción del uso de los reactivos de
ácido undecilénico en la etapa (a) y de
2-yodo-1,1,1-trifluoroetano
en la etapa (b).
CG/EM: 269 m/z [MH^{+}], tiempo de
retención de 8,59 min (aducto de metano).
La preparación de este compuesto fue análoga a
la síntesis del ejemplo 1, a excepción del uso del reactivo
2-yodo-1,1,1-trifluoroetano
en la etapa (b).
CG/EM: 255 m/z [MH^{+}], tiempo de
retención de 8,31 min (aducto de metano).
La preparación de este compuesto fue análoga a
la síntesis del ejemplo 1, a excepción del uso del reactivo de
ácido undecilénico en la etapa (a).
CG/EM: 322 m/z [MNH_{4}^{+}], tiempo
de retención de 8,20 min.
Ejemplo de referencia
5
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en
aceite mineral; 118 mg) a una solución agitada de
6-(pentafluo-
roetil)hexan-1-ol (500 mg) en tetrahidrofurano (10 ml), y se agitó la reacción a 20ºC durante 30 minutos. Se añadió bromoacetato de etilo (379 mg), y se agitó la reacción durante 3 horas más. Se detuvo la reacción mediante la adición de etanol (3 ml) seguida por una agitación durante 30 minutos. Luego se añadió hidróxido de sodio 2M (3 ml) y se agitó la reacción durante 2 horas más. Se dividió la mezcla de reacción entre diclorometano (100 ml) y agua (100 ml). Se acidificó la capa acuosa a un pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico 2M, y luego se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente al vacío para proporcionar el compuesto base como un sólido blanco (250 mg).
roetil)hexan-1-ol (500 mg) en tetrahidrofurano (10 ml), y se agitó la reacción a 20ºC durante 30 minutos. Se añadió bromoacetato de etilo (379 mg), y se agitó la reacción durante 3 horas más. Se detuvo la reacción mediante la adición de etanol (3 ml) seguida por una agitación durante 30 minutos. Luego se añadió hidróxido de sodio 2M (3 ml) y se agitó la reacción durante 2 horas más. Se dividió la mezcla de reacción entre diclorometano (100 ml) y agua (100 ml). Se acidificó la capa acuosa a un pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico 2M, y luego se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente al vacío para proporcionar el compuesto base como un sólido blanco (250 mg).
Espectro de masas m/z 296
[MNH_{4}^{+}]
Rf 0,15 (solución de diclorometano: metanol:
amoníaco 880 en 200 : 20 : 1).
Otros compuestos que pueden ser preparados
mediante procedimientos análogos a los proporcionados anteriormente
para el ejemplo 5:
Ejemplo de referencia
6
La preparación de este compuesto fue análoga a
la síntesis del ejemplo 5, a excepción del uso del reactivo
2,2,3,3,3-pentafluoro-1-propanol.
Espectro de masas m/z 226
[MNH_{4}^{+}]
Rf 0,15 (solución de diclorometano : metanol :
amoníaco 880 en 100 : 15 : 1).
Ejemplo de referencia
7
La preparación de este compuesto fue análoga a
la síntesis del ejemplo 5, a excepción del uso del reactivo
4,4,5,5,5-pentafluoropentan-1-ol.
Espectro de masas m/z 254
[MNH_{4}^{+}]
Rf 0,15 (solución de diclorometano : metanol :
amoníaco 880 en 100 : 12 : 1).
Ejemplo de referencia
8
Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo
(2,6 g) a una solución agitada de
etil-6-hidroxihexanoato (2 g) y
trietilamina (1,5 ml) en diclorometano (5 ml), y se agitó la
reacción a 20ºC durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción
con diclorometano (250 ml), se lavó con agua (250 ml) y agua salada
(100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó el
disolvente al vacío. La purificación mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (Biotage) eluyendo con acetato de etilo
al 18% en ciclohexano proporcionó el compuesto base como un
sólido blanco
(3 g).
(3 g).
Espectro de masas m/z 332
[MNH_{4}^{+}]
Se añadió terc-butóxido de
potasio (1M en tetrahidrofurano; 1,6 ml) a una solución agitada del
producto de la etapa (a) (500 mg) y
4,4-5,5,5-pentafluoropentan-1-ol
(284 mg) en tetrahidrofurano (10 ml), y se agitó la reacción a 20ºC
durante 2 horas. Se añadió una carga adicional de
terc-butóxido de potasio (1M en tetrahidrofurano;
1,6 ml) y se agitó la reacción durante 18 horas más. Se añadió
etanol (5 ml) y se agitó la reacción durante 30 minutos. Se dividió
la mezcla de reacción entre diclorometano (300 ml) y agua (300 ml).
Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se eliminó el
disolvente al vacío. La purificación mediante una cromatografía en
columna sobre gel de sílice (5 g de cartucho Bond Elut), eluyendo
con acetato de etilo al 20% en ciclohexano, proporcionó el
compuesto base como un aceite claro (100 mg).
Espectro de masas m/z 338
[MNH_{4}^{+}]
Se añadió una solución de hidróxido de sodio
0,1M (5 ml) a una solución agitada del producto de al etapa (b) en
1,4-dioxano (5 ml), y se agitó la reacción a 20ºC
durante 4 horas. Se redujo el volumen de la reacción en un 50% al
vacío, y luego se dividió entre agua (50 ml) y diclorometano (50
ml). Se acidificó la capa acuosa a un pH 1 mediante la adición de
ácido clorhídrico 2M, y luego se extrajo con diclorometano (3 x 50
ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de
magnesio y se eliminó el disolvente al vacío para proporcionar el
compuesto base como un sólido blanco (30 mg).
Espectro de masas m/z 310
[MNH_{4}^{+}]
Rf 0,17 (solución de diclorometano : metanol :
amoníaco 880 en 200: 20 : 1).
Se prepararon formulaciones de xinafoato de
salmeterol en HFA 134ª, de fuerza de 25 \mug por accionamiento y
un 10% p/p (relativo al fármaco) del compuesto tensioactivo
relevante de fórmula (I), usando xinafoato de salmeterol (5,8 mg),
HFA 134ª (12 g) y el compuesto relevante (0,58 mg). El control fue
preparado sin la adición de un tensioactivo. La tabla 1 muestra los
datos de tamaño medio de partícula determinados por un análisis de
imágenes usando un analizador del tamaño de partícula Galai
CIS-100 para las formulaciones de muestras
preparadas como se describe anteriormente. En esta medida, el tamaño
de partícula está representado como el diámetro equivalente de un
círculo de una superficie igual a la del objeto. La media es la
media de las 4 determinaciones. La medida del tamaño de partícula
fue obtenida transfiriendo las suspensiones a una celda presurizada
y mediante la formación de imágenes de vídeo de la muestra en
cizallamiento por medio del objetivo de un microscopio.
El diámetro equivalente se define como el
diámetro de un círculo que tiene la misma superficie que el
objeto.
- \quad
- Diámetro equivalente = \sqrt{\frac{Área}{\pi}}
El diámetro equivalente medio puede ser
ponderado en número, longitud o volumen. P.ej., para tres partículas
con diámetros equivalentes de x, y y z:
- \quad
- Diámetro medio ponderado en número: \left(\frac{1}{3} \right) x + \left(\frac{1}{3} \right) y + \left(\frac{1}{3} \right) z
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Diámetro medio ponderado en longitud: \left( \frac{x}{x + y + z} \right) x + \left( \frac{y}{x + y + z} \right) y + \left( \frac{z}{x + y + z} \right) z
Los datos muestran que los compuestos de fórmula
(I) según la invención pueden tener propiedades estabilizadoras de
la suspensión, poniendo freno así a la floculación de las partículas
de fármaco. Esto se observa por una reducción significativa del
tamaño medio de partícula ("diámetro medio ponderado en
longitud") cuando se incorpora un compuesto como el descrito en
el ejemplo 5 en la formulación. Además, la desviación estándar y la
desviación estándar relativa, que son una medida de la dispersión
del intervalo de datos, son ventajosamente reducidas en la
formulación que contiene dicho compuesto tensioactivo en comparación
con el control.
| Diámetro medio ponderado en longitud \mum | Desviación estándar \mum | Desviación estándar relativa | |
| Control | 29,3 | 1,7 | 5,7 |
| Ejemplo 5 | 13,8 | 0,5 | 3,4 |
El perfil obtenido usando el impactador en
cascada de Andersen puede ser usado para analizar ciertas
propiedades de las formulaciones farmacéuticas en aerosol tales como
la fracción de masa de las partículas finas, que es una medida de la
proporción del fármaco con probabilidad de alcanzar la diana
terapéutica en los pulmones.
La uniformidad del contenido de la formulación,
cuya preparación es descrita anteriormente, fue evaluada por dosis
mediante una prueba de uso. La prueba fue realizada sobre 10
botes/inhaladores al "inicio de su uso" (IdU) y al "fin de
su uso" (FdU). Tras haber cebado cada inhalador (4 disparos que
se desecharon), se recogieron los accionamientos 1 y 2 (IdU). Los
116 siguientes accionamientos de cada inhalador fueron entonces
realizados para desecharlos usando un procedimiento automático, y se
recogieron los accionamientos 119 y 120 (FdU).
La evaluación de la uniformidad del contenido
fue realizada inicialmente (tras la preparación de la muestra). En
la tabla 2, se exponen los resultados como la media de los dos
accionamientos de IdU para 10 inhaladores (1 + 2 para 10
inhaladores) y la media de dos accionamientos de FdU para dichos 10
inhaladores (119 + 120 para los 10 mismos inhaladores) junto con el
porcentaje de desviación estándar relativa (% DER).
Los datos muestran que, en presencia del
compuesto tensioactivo del ejemplo 5, se produce un descenso de la
diferencia entre la dosis recogida al inicio y al final del uso. En
el control, hay un aumento desde el inicio hacia el fin del uso de
5,5 \mug. Sin embargo, en presencia de dicho compuesto
tensioactivo, este aumento es ventajosamente reducido a 1,8 \mug.
También hay una reducción en el porcentaje de DER, particularmente,
para los resultados de FdU de los 10 inhaladores probados, que
muestran una mejor reproducibilidad de bote a bote. Por lo tanto, la
presencia del tensioactivo mejora la uniformidad del contenido de
los inhaladores probados.
| Control | Ejemplo 5 | ||
| Dosis de IdU \mug | Dosis de FdU \mug | Dosis de IdU \mug | Dosis de FdU \mug |
| 17,3 | 22,8 | 19,0 | 21,8 |
| (DER del 5,5%) | (DER del 8,1%) | (DER del 5,2%) | (DER del 5,3%) |
Se entenderá que la presente revelación es
únicamente a modo ilustrativo y que la invención se extiende a
modificaciones, variaciones y mejoras de la misma que pertenecen a
un grado medio de conocimiento del experto en la técnica.
A lo largo de la memoria y de las
reivindicaciones que figuran a continuación, a no ser que el
contexto requiera otra cosa, se entenderá que la palabra
"comprende" y variaciones tales como "que comprende"
implican la inclusión de un número entero o una etapa o grupo de
números enteros establecido, pero no la exclusión de ningún otro
número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
Claims (12)
1. Una formulación farmacéutica en aerosol que
comprende un medicamento particulado, uno o más propelentes de
fluorocarbono o de clorofluorocarbono que contiene hidrógeno y un
compuesto de fórmula general (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o un solvato del mismo,
en la
que:
m representa un número entero en el intervalo de
1 a 16; y
R^{1a} representa
fluoroalquil(C1-4)alquileno(C0-6)
en el que el resto de
fluoroalquilo(C1-4) contiene uno o más átomos
de flúor, pero no más de 3 átomos de carbono perfluorados
consecutivos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Una formulación farmacéutica en aerosol según
la reivindicación 1, en la que R^{1a} representa
fluoroalquil(C1-4)alquileno(C0-6).
3. Una formulación farmacéutica en aerosol según
la reivindicación 2, en la que R^{1a} representa
fluoroalquil
(C1-4).
(C1-4).
4. Una formulación farmacéutica en aerosol según
la reivindicación 3, en la que R^{1a} representa CF_{3} o
CF_{3}CF_{2}.
5. Una formulación farmacéutica en aerosol según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que m
representa un número entero en el intervalo de 3 a 12.
6. Una formulación farmacéutica en aerosol según
la reivindicación 5, en la que m representa un número entero en el
intervalo de 8 a 12.
7. Una formulación farmacéutica en aerosol según
la reivindicación 6, en la que m representa un número entero en el
intervalo de 9 ó 10.
8. Una formulación farmacéutica en aerosol según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el
compuesto de fórmula (Ia) es:
ácido
11,11,12,12,12-pentafluorododecanoico;
ácido 13,13,13,-trifluorotridecanoico;
ácido
12,12,12-trifluorododecanoico;
ácido
12,12,13,13,13-pentafluorotridecanoico;
o una sal o un solvato de uno
cualquiera de
ellos.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un aerosol farmacéutico según la
reivindicación 8, en el que el compuesto de fórmula (Ia) es ácido
11,11,12,12,
12-pentafluorododecanoico o una sal del mismo.
12-pentafluorododecanoico o una sal del mismo.
10. Uso de un compuesto de fórmula (Ia) como se
define en la reivindicación 1 como un agente de suspensión en una
suspensión farmacéutica en aerosol adaptada para ser usada en un
inhalador dosificador.
11. El compuesto de fórmula (Ia) según se define
en la reivindicación 1, que es: ácido
11,11,12,12,12-pentafluorododecanoico o una sal o
un solvato del mismo.
\newpage
12. Un procedimiento para la preparación del
compuesto de ácido
11,11,12,12,12-pentafluorododecanoico o una sal del
mismo, que comprende hacer reaccionar un derivado halogenado de
fórmula (IIa)
o una sal o un solvato del mismo, o un derivado
de los mismos, en la que el grupo de ácido carboxílico está
protegido y en la que R^{1a} representa CF_{3}CF_{2}, X
representa un halógeno y t es 7, con un agente reductor seguido
por, si es necesario, la desprotección del ácido carboxílico.
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