ES2331860T3 - Compuestos heteroaromaticos que contienen nitrogeno como inhibidores del factor xa. - Google Patents

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James Russell Pruitt
Joseph Cacciola
John Matthew Fevig
Qi Han
Michael James Orwat
Mimi Lifen Quan
Karen Anita Rossi
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Abstract

ESTA INVENCION SE REFIERE A UNOS COMPUESTOS HETEROAROMATICOS QUE CONTIENEN NITROGENO Y A UNOS DERIVADOS DE DICHOS COMPUESTOS REPRESENTADOS POR LA FORMULA (I), O A SALES O BIOPRECURSORES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE ESTOS COMPUESTOS UTILES COMO INHIBIDORES DEL FACTOR XA. EN LA FORMULA (I), J ES N O NH Y D PUEDE SER C(=NH)NH 2 .

Description

Compuestos heteroaromáticos que contienen nitrógeno como inhibidores del factor Xa.
Campo de la invención
La presente invención se refiere generalmente a compuestos heteroaromáticos que contienen nitrógeno que son inhibidores de enzimas serina proteasa de tipo tripsina, especialmente el factor Xa, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a dichos compuestos para el uso como agentes anticoagulantes para el tratamiento y prevención de trastornos tromboembólicos.
Antecedentes de la invención
El documento WO 95/18111 se dirige a antagonistas del receptor de fibrinógeno que contienen extremos básicos y ácidos de la fórmula:
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en la que R^{1} representa los extremos básicos, U es un enlazador alquileno o heteroátomo, V puede ser un heterociclo y la porción del lado derecho de la molécula representa los extremos ácidos. Los compuestos reivindicados en el presente documento no contienen los extremos ácidos del documento WO 95/18111.
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En la Patente de Estados Unidos Nº 5.463.071, Himmelsbach y col ilustra inhibidores de la agregación celular que son heterociclos de 5 miembros de la fórmula:
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en la que el heterociclo puede ser aromático y los grupos A-B-C- y F-E-D- están unidos al sistema de anillo. A-B-C- puede ser una gran diversidad de sustituyentes incluyendo un grupo básico unido a un anillo aromático. Sin embargo, el grupo F-E-D- parecerá tener una funcionalidad ácida que difiere de la presente invención. Además, no se analiza el uso de estos compuestos como inhibidores del factor Xa.
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Baker y col, en la Patente de Estados Unidos Nº 5.317.103, analiza agonistas de 5-HT_{1} que son por compuestos heteroaromáticos de cinco miembros sustituidos con indol de la fórmula:
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en la que R^{1} puede ser pirrolidina o piperidina y A puede ser un grupo básico incluyendo amino y amidino. Sin embargo, Baker y col no indica que A pueda ser un sistema de anillo sustituido como el contenido en los compuestos heteroaromáticos reivindicados en el presente documento.
\newpage
Baker y col, en el documento WO 94/02477, analiza agonistas de 5-HT_{1} que son imidazoles, triazoles o tetrazoles de la fórmula:
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en la que R^{1} representa un sistema de anillo que contiene nitrógeno o un ciclobutano sustituido con nitrógeno y A puede ser un grupo básico que incluye amino y amidino. Sin embargo, Baker y col no indican que A pueda ser un sistema de anillo sustituido como el incluido en los heteroaromáticos reivindicados en el presente documento.
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Tidwell y col, en J. Med. Chem. 1978, 21(7), 613-623, describen una serie de derivados de diarilamidina que incluyen 3,5-bis(4-amidinofenil)pirrol. Esta serie de compuestos se ensayó frente a trombina, tripsina y calicreína pancreática. La invención reivindicada en el presente documento no incluye estos tipos de compuestos.
El documento WO 94/12478 describe compuestos de benzoimidazol que son inhibidores de la agregación plaquetaria.
El factor Xa activado, cuyo papel práctico principal es la generación de trombina por la proteolisis limitada de protrombina, mantiene una posición central que une los mecanismos de activación intrínseca y extrínseca en la ruta común final de la coagulación de la sangre. La generación de trombina, la serina proteasa final en la ruta para generar una coagulación de fibrina, a partir de su precursor se amplifica por la formación de complejo de protrombinasa (factor Xa, factor V, Ca^{2+} y fosfolípidos). Ya que se calculó que una molécula de factor Xa puede generar 138 moléculas de trombina (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), la inhibición del factor Xa puede ser más eficaz que la inactivación de trombina para interrumpir el sistema de coagulación sanguínea.
Por lo tanto, se necesitan inhibidores del factor Xa eficaces y específicos como agentes terapéuticos potencialmente valiosos para el tratamiento de trastornos tromboembólicos. Por tanto, es deseable descubrir nuevos inhibidores del factor Xa.
Sumario de la invención
Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos heterociclos aromáticos que contengan nitrógeno y que sean útiles como inhibidores del factor Xa o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Estos y otros objetos, que serán evidentes durante la siguiente descripción detallada, se han conseguido por el descubrimiento de los inventores de que los compuestos de fórmula (I):
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o formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que A, B, D, E, G, J, M, R^{1a}, R^{1b}, s y m/z se definen a continuación, son inhibidores del factor Xa eficaces.
\newpage
Descripción detallada de realizaciones preferidas
[1] Por lo tanto, en una primera realización, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas IIa-IIf:
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o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en las que;
D se selecciona entre CN, C(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NHC(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NR^{8}CH(=NR^{7}), C(O)NR^{7}R^{8} y (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8}, con la condición de que D esté meta o para sustituido en E;
E se selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo y piperidinilo sustituido con 1 R;
como alternativa, D-E juntos representan piridilo sustituido con 1 R;
R se selecciona entre H, halógeno, (CH_{2})_{t}OR^{3}, alquilo C_{1-4}, OCF_{3} y CF_{3};
Z se selecciona entre a C(O), CH_{2}C(O), C(O)CH_{2}, NHC(O), C(O)NH, C(O)N(CH_{3}), CH_{2}S(O)_{2}, S(O)_{2}(CH_{2}), SO_{2}NH y NHSO_{2},
con la condición de que Z no forme un enlace N-N, N-O o N-S con el grupo A;
R^{1a} y R^{1b} están independientemente ausentes o se seleccionan entre -(CH_{2})_{r}-R^{1'}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, N(CH_{2})_{2} (CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'} y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, o se combinan para formar un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5-8 miembros sustituido con 0-2 R^{4} y que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S;
R^{1'} se selecciona entre H, alquilo C_{1-3}, halo, (CF_{2})_{r}CF_{3}, OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, OC(O)R^{2}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c}, S(O)_{p}R^{2b}, NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NHR^{2b}, NR^{2}C(O)_{2}R^{2a}, OC(O)NR^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}R^{2b}, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4} y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S sustituidos con 0-2 R^{4};
R^{1''} se selecciona entre H, C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, S(O)R^{2b}, S(O)_{2}R^{2b} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{2}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S sustituidos con 0-2 R^{4b};
R^{2a}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S sustituidos con 0-2 R^{4b};
R^{2b}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un resto carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S sustituidos con 0-2 R^{4b};
R^{2c}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un resto carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S sustituidos con 0-2 R^{4b};
como alternativa, R^{2} y R^{2a} se combinan para formar un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros sustituido con 0-2 R^{4b} que contiene 0-1 heteroátomos más seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S;
R^{3}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, alquilo C_{1-4} y fenilo;
R^{3a}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, alquilo C_{1-4} y fenilo;
A se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4}; fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo y 1,3,4-triazolilo;
B se selecciona entre: Y, X-Y, NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a} y NR^{2}C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a};
X se selecciona entre alquileno C_{1-4}, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR^{2}(NR^{2}R^{2a})-, -C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O), -C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-, -NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}-, O, -CR^{2}R^{2a}O- y -OCR^{2}R^{2a}-;
Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no forme un enlace N-N u O-N;
como alternativa, Y se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4a};
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo e isoindazolilo;
como alternativa, Y se selecciona entre los siguientes sistemas de anillo heteroarilo bicíclicos:
7
K se selecciona entre O, S, NH y N;
R^{4}, cada vez que aparece, se selecciona entre =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C (O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO^{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, N(CH_{2})_{2} (CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'} y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'},
como alternativa, un R^{4} es un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S;
R^{4a}, cada vez que aparece, se selecciona entre =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C (O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO^{2}NR_{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5} y (CF_{2})_{r}CF_{3};
\global\parskip0.950000\baselineskip
como alternativa, un R^{4a} es un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S sustituidos con 0-1 R^{5};
R^{4b}, cada vez que aparece, se selecciona entre =O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, halo, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{3}R^{3a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{3}, NR^{3}C(O)R^{3a}, C(O)NR^{3}R^{3a}, NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3a}, CH(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, NH^{3}C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}-fenilo, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}-alquilo C_{1-4}, S(O)p-fenilo y (CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{5}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo sustituido con 0-2 R^{6} y bencilo sustituido con 0-2 R^{6};
R^{6}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo C_{1-4}, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a} y NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4};
R^{7}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, OH, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, (CH_{2})_{n}-fenilo, ariloxi C_{6-10}, ariloxicarbonilo C_{6-10}, arilmetilcarbonilo C_{6-10}, alquilcarboniloxi C_{1-4}-alcoxicarbonilo C_{1-4}, arilcarboniloxi C_{6-10}-alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, fenilaminocarbonilo y fenil-alcoxicarbonilo C_{1-4};
R^{8}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} y (CH_{2})_{n}-fenilo;
como alternativa, R^{7} y R^{8} se combinan para formar un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0-1 heteroátomos más seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S;
R^{9}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} y (CH_{2})_{n}-fenilo;
n, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;
p, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1 y 2;
r, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;
t, cada vez que aparece, se selecciona entre 0 y 1;
con la condición de que ninguno de D-E- y -Z-A-B sean benzamidinas.
\vskip1.000000\baselineskip
[4] En una realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas IIa-IIf, en las que;
E es fenilo sustituido con R o 2-piridilo sustituido con R;
D se selecciona entre NH_{2}, C(O)NH_{2}, C(=NH)NH_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NHCH_{3}, CH(CH_{3})NH_{2}, y C(CH_{3})_{2}NH_{2}, con la condición de que D esté meta o para sustituido en el anillo M en E; y,
R se selecciona entre H, OCH_{3}, Cl y F.
\vskip1.000000\baselineskip
[5] En una realización preferida adicional, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas IIa-IIb, en las que;
D-E se selecciona entre 3-aminofenilo, 3-amidinofenilo, 3-aminometilfenilo, 3-aminocarbonilfenilo, 3-(metilaminometil)fenilo, 3-(1-aminoetil)fenilo, 3-(2-amino-2-propil)fenilo, 4-cloro-3-aminofenilo, 4-cloro-3-amidinofenilo, 4-cloro-3-aminometilfenilo, 4-cloro-3-(metilaminometil)fenilo, 4-fluoro-3-aminofenilo, 4-fluoro-3-amidinofenilo, 4-fluoro-3-aminometilfenilo, 4-fluoro-3-(metilaminometil)fenilo, 6-aminopirid-2-ilo, 6-amidinopirid-2-ilo, 6-aminometilpirid-2-ilo, 6-aminocarbonilpirid-2-ilo, 6-(metilaminometil)pirid-2-ilo, 6-(1-aminoetil)pirid-2-ilo y 6-(2-amino-2-propil)pirid-2-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
[6] En otra realización más preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas IIa-IIf, en las que;
Z es C(O)CH_{2} y CONH, con la condición de que Z no forme un enlace N-N con el grupo A;
A se selecciona entre fenilo, piridilo y pirimidilo y está sustituido con 0-2 R^{4}; y
B se selecciona entre X-Y, fenilo, pirrolidino, morfolino, 1,2,3-triazolilo e imidazolilo y está sustituido con 0-1 R^{4a};
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{4}, cada vez que aparece, se selecciona entre OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a} y (CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{4a} se selecciona entre alquilo C_{1-4}, CF_{3}, S(O)_{p}R^{5}, SO_{2}NR^{2}R^{2a} y 1-CF_{3}-tetrazol-2-ilo;
R^{5}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo y bencilo;
X es CH_{2} o C(O); e
Y se selecciona entre pirrolidino y morfolino.
\vskip1.000000\baselineskip
[7] En otra realización adicional preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas IIa-IIf, en las que;
A se selecciona entre el grupo: fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-pirimidilo; 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 2-metilfenilo, 2-aminofenilo y 2-metoxifenilo; y
B se selecciona entre el grupo: 2-CF_{3}-fenilo, 2-(aminosulfonil)fenilo, 2-(metilaminosulfonil)fenilo, 2-(dimetilaminosulfonil)fenilo, 1-pirrolidinocarbonilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 4-morfolino, 2-(1'-CF_{3}-tetrazol-2-il)fenilo, 4-morfolinocarbonilo, 2-metil-1-imidazoílo, 5-metil-1-imidazolilo, 2-metilsulfonil-1-imidazolilo y 5-metil-1,2,3-triazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
[8] En otra realización más preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula IIa-IIf, en las que;
E es fenilo sustituido con R o 2-piridilo sustituido con R;
D se selecciona entre NH_{2}, C(O)NH_{2}, C(=NH)NH_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NHCH_{3}, CH(CH_{3})NH_{2} y C(CH_{3})_{2}NH_{2}, con la condición de que D esté meta o para sustituido en E; y
R se selecciona entre H, OCH_{3}, Cl y F;
Z es C(O)CH_{2} y CONH, con la condición de que Z no forme un enlace N-N con el grupo A;
A se selecciona entre fenilo, piridilo y pirimidilo y está sustituido con 0-2 R^{4}; y
B se selecciona entre X-Y, fenilo, pirrolidino, morfolino, 1,2,3-triazolilo e imidazolilo y está sustituido con 0-1 R^{4a};
R^{4}, cada vez que aparece, se selecciona entre OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a} y (CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{4a} se selecciona entre alquilo C_{1-4}, CF_{3}, S(O)_{p}R^{5}, SO_{2}NR^{2}R^{2a} y 1-CF_{3}-tetrazol-2-ilo;
R^{5}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo y bencilo;
X es CH_{2} o C(O); e
Y se selecciona entre pirrolidino y morfolino.
\vskip1.000000\baselineskip
[9] En otra realización más preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas IIa-IIf, en las que;
D-E se selecciona entre 3-aminofenilo, 3-amidinofenilo, 3-aminometilfenilo, 3-aminocarbonilfenilo, 3-(metilaminometil)fenilo, 3-(1-aminoetil)fenilo, 3-(2-amino-2-propil)fenilo, 4-cloro-3-aminofenilo, 4-cloro-3-amidinofenilo, 4-cloro-3-aminometilfenilo, 4-cloro-3-(metilaminometil)fenilo, 4-fluoro-3-aminofenilo, 4-fluoro-3-amidinofenilo, 4-fluoro-3-aminometilfenilo, 4-fluoro-3-(metilaminometil)fenilo, 6-aminopirid-2-ilo, 6-amidinopirid-2-ilo, 6-aminometilpirid-2-ilo, 6-aminocarbonilpirid-2-ilo, 6-(metilaminometil)pirid-2-ilo, 6-(1-aminoetil)pirid-2-ilo, 6-(2-amino-2-propil)pirid-2-ilo;
A se selecciona entre el grupo: fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-pirimidilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 2-metilfenilo, 2-aminofenilo y 2-metoxifenilo; y
B se selecciona entre el grupo: 2-CF_{3}-fenilo,2-(aminosulfonil)fenilo, 2-(metilaminosulfonil)fenilo, 2-(dimetilaminosulfonil)fenilo, 1-pirrolidinocarbonilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 4-morfolino, 2-(1'-CF_{3}-tetrazol-2-il)-fenilo, 4-morfolinocarbonilo, 2-metil-1-imidazolilo, 5-metil-1-imidazolilo, 2-metilsulfonil-1-imidazolilo y 5-metil-1,2,3-triazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
[10] En una realización todavía más preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula IIa.
[11] En otra realización todavía mas preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula IIb.
[12] En otra realización todavía mas preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula IIc.
[13] En otra realización todavía mas preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula IId.
[14] En otra realización todavía mas preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula IIe.
[15] En otra realización todavía mas preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula IIf.
[16] En otra realización más preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas IIa-IIf, en las que;
D se selecciona entre C(=NR^{3})NR^{7}R^{9}, C(O)NR^{7}R^{8}, NR^{7}R^{8} y CH_{2}NR^{7}R^{8}, con la condición de que D esté meta o para sustituido en E;
E es fenilo sustituido con R o piridilo sustituido con R;
R se selecciona entre H, Cl, F, OR^{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, OCF_{3} y CF_{3};
Z se selecciona entre C(O), CH_{2}C(O), C(O)CH_{2}, NHC(O) y C(O)NH, con la condición de que Z no forme un enlace N-N con el grupo A;
R^{1a} y R^{1b} están independientemente ausentes o se seleccionan entre -(CH_{2})_{r}-R^{1'}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, N(CH_{2})_{2} (CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'} y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'} o se combinan para formar un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5-8 miembros sustituido con 0-2 R^{4} y que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S;
R^{1'}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, alquilo C_{1-3}, halo, (CF_{2})_{r}CF_{3}, OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, (CF_{2})_{r}
CO_{2}R^{2c}, S(O)_{p}R^{2b}, NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)_{2}R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a} y NR^{2}SO_{2}R^{2b};
A se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4}; fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo e imidazolilo;
B se selecciona entre: Y, X-Y, NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a} y NR^{2}C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a};
X se selecciona entre CH_{2}, -CR^{2}(CR^{2}R^{2b})(CH_{2})_{r}, -C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR^{2}R^{2a})-, -C(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)-,
-NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}- y O;
Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no forme un enlace N-N u O-N;
como alternativa, Y se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4a};
fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo y 1,3,4-triazolilo;
R^{4}, cada vez que aparece, se selecciona entre =O, OH, Cl, F, alquilo C_{1-4}, (CN_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5} y
(CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{4a}, cada vez que aparece, se selecciona entre =O, OH, Cl, F, alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5},
(CF_{2})_{r}CF_{3} y 1-CF_{3}-tetrazol-2-ilo;
R^{5}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo sustituido con 0-2 R^{6} y bencilo sustituido con 0-2 R^{6};
R^{6}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, =O, OH, OR^{2}, Cl, F, CH_{3}, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, CH(=NH)NH_{2} NHC(=NN)NH_{2} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{7}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, OH, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, bencilo, ariloxi C_{6-10}, ariloxicarbonilo C_{6-10}, arilmetilcarbonilo C_{6-10}, alquilocarboniloxi C_{1-4}-alcoxicarbonilo C_{1-4}, arilcarboniloxi C_{6-10}-alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilaminocarbonil C_{1-6}, fenilaminocarbonilo y fenil-alcoxicarbonilo C_{1-4};
R^{8}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} y bencilo; y
como alternativa, R^{7} y R^{8} se combinan para formar un grupo morfolino; y
R^{9}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} y bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
[17] En otra realización más preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas IIa-IIf, en las que;
E es fenilo sustituido con R o 2-piridilo sustituido con R;
R se selecciona entre H, Cl, F, OCH_{3}, CH_{3}, OCF_{3} y CF_{3};
Z se selecciona entre C(O)CH_{2} y C(O)NH, con la condición de que Z no forme un enlace N-N con el grupo A;
R^{1a} se selecciona entre H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, Cl, F, CF_{3}, OCH_{3}, NR^{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{2b}, CH_{2}S(O)_{p}R^{2b}, CH_{2}NR^{2}S(O)_{p}R^{2b}, C(O)R^{2c}, CH_{2}C(O)R^{2c}, C(O)NR^{2}R^{2a} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{1b} se selecciona entre H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, Cl, F, CF_{3}, OCH_{3}, NR^{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{2b}, CH_{2}S(O)_{p}R^{2b}, CH_{2}NR^{2}S(O)_{p}R^{2b}, C(O)R^{2c}, CH_{2}C(O)R^{2c}, C(O)NR^{2}R^{2a} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
A se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4}; fenilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo e imidazolilo;
B se selecciona entre: Y y X-Y;
X se selecciona entre CH_{2}, -CR^{2}(CR^{2}R^{2b})-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR^{2}R^{2a})-, -C(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O) NR^{2}-, -NR^{2}- y O;
Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no formen un enlace N-N u O-N;
como alternativa, Y se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4a};
fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo y 1,3,4-triazolilo;
R^{2}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CF_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
R^{2a}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CF_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
R^{2b}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3}, OCH_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
R^{2c}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
como alternativa, R^{2} y R^{2a} se combinan para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0-1 heteroátomos más seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S;
R^{3}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y fenilo;
R^{3a}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y fenilo;
R^{4}, cada vez que aparece, se selecciona entre OH, Cl, F, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, NR^{2}R^{2a}, CH_{2}NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O) R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a} y CF_{3};
\newpage
R^{4a}, cada vez que aparece, se selecciona entre OH, Cl, F, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, NR^{2}R^{2a}, CH_{2}NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2b}, C(O) NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{5}, CF_{3} y 1-CF_{3}-tetrazol-2-ilo;
R^{5}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo sustituido con 0-2 R^{6} y bencilo sustituido con 1 R^{6};
R^{6}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, OH, OCH_{3}, Cl, F, CH_{3}, CN, NO_{2}, NR^{2}R^{2a}, CH_{2}NR^{2}R^{2a} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{7}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, OH, alquilo C_{1-3}, alquilcarbonilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, bencilo, fenoxi, fenoxicarbonilo, bencilcarbonilo, alquilcarboniloxi C_{1-4}-alcoxicarbonilo C_{1-4}, fenilcarboniloxi-alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, fenilaminocarbonilo y fenil-alcoxicarbonilo C_{1-4};
R^{8}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CH_{3} y bencilo; y
como alternativa, R^{7} y R^{8} se combinan para formar un grupo morfolino;
R^{9}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CH_{3} y bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
[18] En otra realización más preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmulas IIa-IIf, en las que;
R^{1a} está ausente o se selecciona entre H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, Cl, F, CF_{3}, OCH_{3}, NR^{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, CH_{2}S (O)_{p}R^{2b}, CH_{2}NR^{2}S(O)_{p}R^{2b}, C(O)R^{2c}, CH_{2}C(O)R^{2c} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{1b} está ausente o se selecciona entre H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, Cl, F, CF_{3}, OCH_{3}, NR^{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, CH_{2}S(O)_{p}R^{2b}, CH_{2}NR^{2}S(O)_{p}R^{2b}, C(O)R^{2b}, CH_{2}C(O)R^{2b} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
A se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4}; fenilo, piridilo y pirimidilo;
B se selecciona entre: Y y X-Y;
X se selecciona entre -C(O)- y O;
Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no forme un enlace O-N;
como alternativa, Y se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4a};
fenilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo y 1,2,3-triazolilo;
R^{2}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CF_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
R^{2a}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CF_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
R^{2b}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3}, OCH_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
R^{2c}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
como alternativa, R^{2} y R^{2a} se combinan para formar un sistema de anillo seleccionado entre pirrolidinilo, piperazinilo y morfolino;
R^{4}, cada vez que aparece, se selecciona entre Cl, F, CH_{3}, NR^{2}R^{2a} y CF_{3};
R^{4a}, cada vez que aparece, se selecciona entre Cl, F, CH_{3}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{5} y CF_{3}; y
R^{5}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3} y CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
[19] Los compuestos específicamente preferidos de la presente invención se seleccionan entre el grupo:
1-(3-amidinofenil)-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-imidazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-(2'-(5''-CF_{3}-tetrazolil)-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-4-cloro-3-metil-pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-((2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)-3-trifluorometil-pirazol;
1-(3-amidinofenil)-4-metoxi-5-((2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)-3-trifluorometil-pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-(4'-(imidazol-1-il-fenil)aminocarbonil)pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(2''-sulfonilmetil)fenoxifenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)metilcarbonilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-1,2,3-triazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)tetrazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-cloro-[1,1']-bifen-4-il)metilsulfonil]tetrazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il]-aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil-1-il)pirimidin-2-il]-aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-2-cloro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-2-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-4'-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-cloro-2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluoro-2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2'-trifluorometilfenil-1-il)piridin-2-il]-aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-cloro-2'-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)(N'-metil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-n-butil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-n-butil-5-[((2'-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il)-aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-n-butil-5-[((2'-trifluorometilfenil-1-il)piridin-2-il)-aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1;']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-4-metoxi-5-((2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-4-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-imidazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[((2'-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il)-aminocarbonil]-1,2,3-triazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-1,2,3-triazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometil-1,2,4-triazol;
3-metil-1-(3-amidinofenil)-5-(4'-(4''-clorofenil)tiazol-2'-il)aminocarbonil)pirazol;
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2'-trifluorometilsulfuro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2'-trifluorometilsulfóxido-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2'-trifluorometilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-N-metilaminocarbonil]-3-metil-pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-(4'-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)-aminocarbonil]-3-metil-pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminocarbonil]-3-metil-pirazol;
1-(3-cianofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]-aminocarbonil]-3-metil-pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metil-pirazol;
1-(3-aminocarbonilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metil-pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil)-3-cloro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil)-3-cloro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-n-butilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-n-butilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]-aminocarbonil]-3-n-butilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometil-4-metoxipirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-sulfonilmetil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-bromo-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-aminocarbonilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-bromo-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil)-[1,1']-bifen-4-il)metilcarbonil]pirazol;
1-(3-aminocarbonilfenil)-5-[5-[(2'-aminosulfonilfen-1-il)-piridin-2-il]aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(5-(2'-t-butilaminosulfonilfenil)-pirimidin-2-il]-aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)-pirimidin-2-il]-aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminocarbonilfenil)-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]-amininocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-cianofenil)-5-[((4'-(imidazol-1-il)fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(morfolin-1-il)fenil)-aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminocarbonilfenil)-5-[(4'-(morfolin-1-il)fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminocarbonilfenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(3-metiltetrazol-1-il)fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((2'-trifluorometilfenil)-pirid-2-il)-aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((2'-aminosulfonil-1-il)pirimid-5-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[3-cloro-(2'-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluoro-2'-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluoro-2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[5-(2'-fluorofen-1-il)pirid-2-il]aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2'-terc-butilaminosulfonilfenil)-pirimid-2-il]-aminocarbonil]-pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)-[1,5]-dihidropirimid-2-il]aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(pirid-3'-il)fen-1-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[4-(pirid-2'-il)fen-1-ilaminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(5-(2'-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(piperidinocarbonil)fenil)-aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidino-4-fluorofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-aminocarbonil-4-fluorofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[4-(pirazol-4'-il)fen-1-il]aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirid-2-il]aminocarbonil)pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il]-aminocarbonil)pirazol;
1-(3-cianofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il]aminocarbonil)pirazol;
1-(3-aminocarbonilfenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)-pirimid-2-il]aminocarbonil)pirazol;
1-(3-(N-metil-N-hidroxiamidino)fenil)-3-metil-5-[(4'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-(N-metilamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-(N-metilamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]-aminocarbonil]tetrazol;
1-(3-aminocarbonilfenil)-5-{[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminocarbonil} tetrazol;
1-(3-amidinofenil)-5-([5-(2'-trifluorometilfen-1-il)piridin-2-il]aminocarbonil)tetrazol;
1-(3-aminocarbonilfenil)-5-{[5-(2'-trifluorometilfen-1-il)piridin-2-il]aminocarbonil}tetrazol;
1-(3-amidinofenil)-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]imidazol;
1-(3-amidinofenil)-4-metil-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]imidazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(benzoimidazol-1-il)fen-1-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-aminocarbonilfenil)-3-metil-5-[(4'-(benzoimidazol-1-il)fen-1-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(2-metilimidazol-1-il)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-aminocaribonilfenil)-3-metil-5-[(4'-(2-metilimidazol-1-il)fenil)aminocarbonil)pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[4'-(1,2,4-triazol-2-il)-fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4'-ciclohexilfenil)aminocarbonil)pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[1,1']-bifen-4-ilaminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4'-morfolinofenil)-aminocarbonil)-pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-((2-trifluorometil)tetrazol-1-il)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[(4'-((2-trifluorometil)tetrazol-1-il)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N,N-dietilamino)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-aminocarbonilfenil)-3-metil-5-[((4'-N,N-dietilamino)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(1-tetrazolil)fenil)aminocarbonil)pirazol;
1-(3-aminocarbonilfenil)-3-metil-5-((4'-(1-tetrazolil)fenil)-aminocarbonil)pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-acetilpiperizin-1-il)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-terc-butiloxicarbonilpiperizin-1-il)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4'-piperizin-1-il-fenil)aminocarbonil)pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-((4'-ciclohexilfenil)aminocarbonil)pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-morfolino)-3'-clorofenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metiltio)pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metilsulfinil)pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metilsulfonil)pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-ciclopentiloxifenil)-aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(3-((pirid-2-il)metilamino)fenil)-aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-imidazolil)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-[(4'-(N-morfolino)-3-clorofenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-pirrolidinocarbonil)-3'-clorofenil)aminocarbonil]-pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-morfolinocarbonil)-3-clorofenil)-aminocarbonil]pirazol;
1-(3-cianofenil)-5-[(4'-(N-imidazolil)-fenil)-aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(N-imidazolil)-fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3'-aminocarbonilfenil)-5-[(2'-aminosulfonilfenil-[1,1']-bifen-4-il)metilcarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[4'-(pirrolidinometil)fenil)-aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-aminofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amino-4'-clorofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amino-4'-fluorofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amino-4'-metoxifenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1.1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amino-4'-clorofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol;
1-(3-amino-4'-clorofenil)-5-{[(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminocarbonil}tetrazol;
1-(3-amino-4'-metoxifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonilfenil)pirid-2-il)-aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-aminometil-4'-metilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-aminometil-4'-fluorofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(4'-(N-pirrolidinocarbonil)fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-etilcarboxiamidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(pirid-2-il)-3-metil-5-[(3-fluoro-2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(6-bromopiridin-2-il)-3-metil-5-[(3-fluoro-2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amino-4-clorofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-cloro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol;
1-(3-amino-4-clorofenil)-5-[(4'-(1-pirrolidinocarbonil)fenil)aminocarbonil]tetrazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]imidazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-metilsulfonilmetil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]imidazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]imidazol;
1-[3-(metilaminometil)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-[3-(metilaminometil)fenil]-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-4-metoxi-3-trifluorometil-pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2-fluoro-4-(N-pirrolidinocarbonil)fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluoro-4-(N-pirrolidinocarbonil)-fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-sulfonilmetil-[1,1;']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)-[1,6-dihidro]pirimid-2-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)pirimid-2-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-[3-(2'-etilaminofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(5-(2'-metilsulfonil-fenil)-pirimid-2-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-[3-amidinofenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-[3-amidinofenil]-5-[(3-fluoro-2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminometil)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilmetil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminometil)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metilsulfonilmetil)pirazol;
1-(3-amidino)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metilaminosulfonilmetil)pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metilaminosulfonilmetil)pirazol;
1-(3-(N-carboximetil)aminofenil)-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)dirimid-2-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
\global\parskip0.950000\baselineskip
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-metil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-1,2,3-triazol;
1-(3-aminometil-4-metil)fenil-5[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-aminometil-4-fluoro)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-aminometil-4-cloro)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-aminometil-4-fluoro)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminometil)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-aminometil)fenil-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[(3-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)-aminocarbonil]-pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-3-trifluorometil-5-((3-fluoro-4-(2-metilimidazol-1-il)fenil)aminocarbonil)pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-((2-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)-pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-3-trifluorometil-5-((3-trifluorometil-4-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(3-fluoro-2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4'-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-((3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il))aminocarbonil)pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(2-fluoro-4-(2-metilsulfonilimidazol-1-il)fenil)]aminocarbonil)pirazol;
1-[(6-(aminometil)pirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-[(6-(N-hidroxiamidino)pirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-[(6-amidinopirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-[6-amidinopirid-2-il]-3-metil-5-[3-fluoro-(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-((2-metoxi-4-(N-morfolino)-fenil)-aminocarbonil)-pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[4'-(3''-metil-5''-oxo-3''-pirazolin-2''-il)-fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metiltio)pirazol;
1-(3-aminometil-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-[3-(aminometil)-fenil]-5-[3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo;
Ácido 1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxílico;
1-[3-(aminometil)fenil]-3-[aminocarbonil]-5-[3-fluoro-(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-[3-(aminometil)-fenil]-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-5-carboxilato de etilo;
1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metiltio)pirazol;
1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metilsulfonil)pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(4-(5-metil-1,2,3-triazol-1-il)fen-1-il)aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazol;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En una segunda realización, la presente invención proporciona nuevos compuestos seleccionados entre el grupo:
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4'-(carboximetil)fenilaminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4'-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenilaminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4'-(N,N-dimetilaminosulfonil)-fenilaminacarbonil]pirazol;
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4'-terc-butilaminosulfonilfenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4'-aminosulfonilfenil)aminocarbonil]-pirazol;
1-(3-amidino)-fenil-3-metil-5-[(4'-trifluorometilfenil)-aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-(2'-naftilaminosulfonil)-3-metilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(4-bromofenil)-aminosulfonil]-3-metilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[2-(2'-piridil)-etil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fenilpropil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(isopropiloxi)fenil)aminocarbonil]-pirazol;
1-(3-(N-aminoamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-(N-aminoamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-bromofen-1-il)-aminocarbonil]tetrazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((4'-N,N-dimetilamino)carbonilamino)fen-1'-il)aminocarbonil]pirazol;
1-[3-[N-((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metoxicarbonil)amidino]fenil]-5-((2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)-3-metilpirazol; y
1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(4-(5-metoxiaminocarbonil)imidazol-1-il)fen-1-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol.
\vskip1.000000\baselineskip
En una tercera realización, la presente invención proporciona nuevas composiciones farmacéuticas, que comprenden: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una cuarta realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia, en particular para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno tromboembólico.
Definiciones
Los compuestos descritos en este documento pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Se sabe bien en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. En los compuestos descritos en este documento también pueden estar presentes muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se describen isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Se incluyen todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que la estereoquímica específica o la forma isomérica se indique específicamente.
El término "sustituido", como se usa en este documento, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo.
Cuando aparece cualquier variable (por ejemplo, R^{6}) más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otro caso. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 R^{6}, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido hasta con dos grupos R^{6} y R^{6} cada vez que aparece se selecciona independientemente de la definición de R^{6}. También, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede enlazarse a cualquier átomo en el anillo. Cuando se indica un sustituyente sin indicar el átomo a partir del cual dicho sustituyente se enlaza al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede enlazarse a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Como se usa en este documento, "alquilo C_{1-6}" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena ramificada y lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, ejemplos de los cuales incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo; "Alquenilo" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de una configuración lineal o ramificada y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etenilo, propenilo y similares.
"Halo" o "halógeno", como se usan en este documento, se refieren a fluoro, cloro, bromo y yodo; y "contraión" se usa para representar una especie pequeña cargada negativamente tales como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato y similares.
Como se usa en este documento, "carbociclo" o "resto carbocíclico" pretende indicar cualquier monocíclico o bicíclico estable de 3 a 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7 a 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado o ser aromático. Los ejemplos de dichos carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalin), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo o tetrahidronaftilo (tetralino).
Como se usa en este documento, el término "heterociclo" o "sistema heterocíclico" pretende indicar un anillo monocíclico o bicíclico estable de 5 a 7 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático), y que consta de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por N, O y S e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos que se han definido anteriormente está condensado con un anillo benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en este documento pueden estar sustituidos sobre carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si se indica específicamente, puede cuaternizarse opcionalmente un nitrógeno en el heterociclo. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor que 1. Como se usa en este documento, la expresión "sistema heterocíclico aromático" pretende indicar un anillo monocíclico o bicíclico estable de 5 a 7 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico aromático de 7 a 10 miembros que consta de un átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo consti-
tuido por N, O y S. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático sea mayor que 1.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación, 1H-indazol, 2-pirrolidonilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, \beta-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, xantenilo. Los heterociclos preferidos incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo o isatinoílo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en este documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, dentro del alcance de un buen criterio médico, son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, en proporción a una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en este documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos en los que el precursor se modifica preparando sales de ácidos o bases de los mismos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del precursor formadas, por ejemplo, a partir de ácidos no tóxicos inorgánicos u orgánicos. Por ejemplo, dichas dales no tóxicas convencionales incluyen las obtenidos a partir de ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del precursor que contiene un resto básico o ácido por procedimientos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefiere un medio no acuoso tal como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, pág. 1418, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia.
Los "profármacos" pretenden incluir cualquiera de los vehículos unidos covalentemente que liberan el fármaco precursor activo de acuerdo con la fórmula (I) in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de fórmula (I) se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones se escinden, por manipulación convencional o in vivo, para dar el precursor. Los profármacos incluyen compuestos de fórmula (I) en la que un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo está enlazado a cualquier grupo que, cuando se administra el profármaco o compuesto de fórmula (I) a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxilo libre, un amino libre o un sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero sin limitación, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de fórmula (I) y similares. Los profármacos preferidos son profármacos de amidina en los que D es C-(=NR^{7}-)NH_{2} o su tautómero C(=NH)NHR^{7} y R^{7} se selecciona entre OH, alcoxi C_{1-4}, ariloxi C_{6-10}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, ariloxicarbonilo C_{6-10}, arilmetilcarbonilo C_{6-10}, alquilcarboniloxi C_{1-4}-alcoxicarbonilo C_{1-4} y arilcarbonil C_{6-10}-alcoxicarbonilo C_{1-4}. Los profármacos más preferidos son aquellos en los que R^{7} es OH, metoxi, etoxi, benciloxicarbonilo, metoxicarbonilo y metilcarboniloximetoxicarbonilo.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es lo suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento en un grado de pureza útil de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
Síntesis
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de varias maneras conocidas por un especialista en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los procedimientos que se describen a continuación, junto con procedimientos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o por variaciones de los mismos como se aprecia por los especialistas en la técnica. Los procedimientos preferidos incluyen, pero sin limitación, los que se describen a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se realicen. Se entenderá por los especialistas en la técnica de la síntesis orgánica que la funcionalidad presente en la molécula debe ser coherente con las transformaciones propuestas. Esto a veces requerirá un criterio para modificar el orden de las etapas sintéticas o para seleccionar un esquema de procedimiento particular sobre otro para obtener un compuesto deseado de la invención. También se reconocerá que otra consideración fundamental en la planificación de cualquier ruta sintética en este campo es la elección acertada del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos que se describen en esta invención. Un informe acreditado que describe las muchas alternativas para el facultativo capacitado es Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991).
En los siguientes esquemas, Q es una funcionalidad que puede convertirse en D.
En el Esquema 7 se muestra cómo pueden convertirse los compuestos de pirrol con un grupo de éster carboxílico en compuestos que contienen el resto Z-A-B. Pueden usarse procedimientos análogos para preparar compuestos de fórmulas IIa-IIf. Para el enlazador amida (Fórmula I, Z = -CONH-), cuando R^{e} = carboalcoxi, éste puede hidrolizarse para dar el ácido en condiciones básicas o ácidas dependiendo del patrón de sustitución.
La formación del cloruro de ácido con cloruro de tionilo seguido de la adición de una amina H_{2}N-A-B apropiada puede producir los compuestos unidos a amida. Como alternativa, el ácido puede combinarse con la amina H_{2}N-A-B en presencia de un agente de acoplamiento de péptidos adecuado, tal como BOP-Cl, HBTU o DCC. En otro procedimiento, el éster puede acoplarse directamente con un reactivo de aluminio, preparado mediante la adición de trimetilaluminio a la amina H_{2}N-A-B.
Para formar compuestos unidos a tioéter de Fórmula I (Z = -CH_{2}S-) el ácido puede reducirse para dar el alcohol. Los procedimientos preferidos para esta transformación son reducción con complejo THF-borano o un procedimiento que implica la reducción del anhídrido mezclado con borohidruro sódico (IBCF = cloroformiato de isobutilo y NMM = N-metilmorfolina). La finalización de los compuestos unidos a tioéter de Fórmula I puede realizarse fácilmente por el protocolo de Mitsonobu con un tiofenol o hidroxi- o mercaptoheterociclo HX-A-B apropiado (X = O, S) (Fórmula I, A = arilo o heteroarilo). Pueden prepararse otros tioéteres (X = O, S) siguiendo la conversión inicial del alcohol para dar un grupo saliente adecuado, tal como tosilato. Cuando X = S, pueden oxidarse más tioéteres para preparar las sulfonas (Fórmula I, Z = -CH_{2}SO_{2}-).
El alcohol puede oxidarse para dar el aldehído por varios procedimientos, de los cuales dos procedimientos preferidos son la oxidación de Swern y la oxidación con clorocromato de piridinio (PCC).
El aldehído puede usarse para preparar los compuestos unidos a cetona de Fórmula I (Z = -COCH_{2}-). El tratamiento con una especie organometálica puede producir el alcohol. La especie organometálica (en la que M = magnesio o cinc) puede prepararse preferiblemente a partir del haluro correspondiente por tratamiento con metal magnesio o cinc. Estos reactivos deben reaccionar fácilmente con aldehídos para producir alcoholes. La oxidación del alcohol por cualquiera de varios de los procedimientos, tales como la oxidación de Swern o la oxidación PCC, pueden producir los compuestos unidos a cetona.
Esquema 7
8
Pueden prepararse compuestos adicionales de Fórmula I en los que el grupo de unión m/z contiene un átomo de nitrógeno unido al anillo M por los procedimientos que se describen en el Esquema 8. Las aminas pueden convertirse en sulfonamidas (Fórmula I, m/z-NHSO_{2}-) por tratamiento con un cloruro de sulfonilo B-A-SO_{2}Cl apropiado en presencia de una base tal como trietilamina. Las aminas pueden convertirse en amidas (Fórmula I, Z = -NHCO-) por tratamiento con un cloruro de ácido Cl-CO-A-B apropiado en presencia de una base o por tratamiento con un ácido carboxílico HO-CO-A-B apropiado en presencia de un agente de acoplamiento de péptidos adecuado, tal como DCC, HBTU o BOP.
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Esquema 8
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9 
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Pueden prepararse compuestos de Fórmula I en los que el grupo de unión Z contiene un átomo de azufre unido al anillo M mediante los procedimientos que se describen en el Esquema 9. El tratamiento de ácidos sulfónicos con pentacloruro de fósforo seguido de tratamiento con una amina H_{2}N-A-B apropiada pueden producir compuestos unidos a sulfonamida (Fórmula I, Z = -SO_{2}HN-). Los tioles pueden alquilarse con un reactivo de alquilación adecuado en presencia de una base para producir tioéteres (Fórmula I, Z = -SCH_{2}-). Estos compuestos pueden oxidarse adicionalmente por una diversidad de reactivos, produciendo los compuestos unidos a sulfona (Formula I, Z = -SO_{2}CH_{2}-).
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Esquema 9
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10 
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Los compuestos de Fórmula I en los que el anillo M es un imidazol pueden formarse usando los procedimientos que se describen en los Esquemas 12-15.
Los derivados de imidazol 1,2-disustituidos y 1,5-disustituidos pueden prepararse por procedimientos generales que se describen en el Esquema 12, donde R^{1b} es un hidrógeno o un grupo alquilo y U es un aldehído, un éster, un ácido, una amida, un amino, un tiol, un hidroxi, un ácido sulfónico, un éster sulfónico, un cloruro de sulfonilo o un haluro de metileno. La etapa a implica el acoplamiento en presencia de un catalizador, tal como base, Cu/CuBr/base o Pd/base. Cuando R^{1b} es un hidrógeno, éste puede desprotonarse con una base de litio y atraparse con por formiato, formamida, dióxido de carbono, cloruro de sulfonilo (dióxido de azufre y después cloro) o isocianato para dar imidazoles 1,2-disustituidos (Ruta b1). También, en la Ruta b1, cuando R^{1b} es CH_{3}, éste puede oxidarse con SeO_{2}, MnO_{2}, NaIO_{4}/RhCl_{3} cat. o NBS para formar U. Cuando R^{1b} es hidrógeno, la desprotonación secuencial y la interrupción con una base de litio y cloruro de trimetilsililo, seguido de una segunda desprotonación con una base de litio y la interrupción con formiato, formamida, dióxido de carbono, cloruro de sulfonilo (dióxido de azufre y después cloro) o isocianato pueden producir imidazoles 1,5-disustituidos (Ruta b2).
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Esquema 12
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11 
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En el Esquema 13 se muestra una manera preferida de preparar derivados de imidazol 1,2-disustituidos y 1,5-disustituidos. El imidazol puede calentarse con 3-fluorobenzonitrilo en presencia de una base. Después, el producto acoplado puede tratarse con una base de alquil litio e inactivarse con ClCO_{2}Me, dando el compuesto 1,2-disustituido. El tratamiento adicional con una solución preparada de H_{2}N-A-B en trimetilaluminio puede dar la amida, que puede modificarse adicionalmente a través de la reacción de Pinner, formando el compuesto deseado. Los compuestos 1,5-disustituidos pueden prepararse usando el mismo procedimiento, con la excepción de que el anión inicial se protege y se forma un segundo anión que después se inactiva como se ha indicado anteriormente. Las modificaciones adicionales pueden seguir el mismo procedimiento que los compuestos 1,2-disustituidos.
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Esquema 13
12
En el Esquema 14 se describe otra forma de preparar derivados de imidazol 1,2-disustituidos. Haciendo reaccionar una imidazol N-sustituido con un cianato, puede obtenerse la amida. Después, esta amida puede acoplarse con el grupo B como se describirá más adelante.
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Esquema 14
13
En el Esquema 15 se describe otro medio para preparar derivados de imidazol 1,5-disustituidos. La alquilación con acetato de 2-bromoetilo y la reacción posterior con el reactivo de Gold en presencia de una base, tal como NaOMe o LDA, pueden formar imidazoles sustituidos con éster que pueden modificarse adicionalmente como se ha descrito previamente.
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Esquema 15
14 
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Los compuestos de tetrazol de la presente invención en los que Z es -CONH- pueden prepararse como se ilustra en el Esquema 18. Una amina apropiadamente sustituida puede acilarse con cloruro de etiloxalilo. La amida resultante puede convertirse en el tetrazol mediante los procedimientos que se han descrito por Duncia (J. Org. Chem. 1991, 2395-2400) o Thomas (Synthesis 1993, 767-768). La amida puede convertirse primero en el cloruro de iminoílo y hacerse reaccionar con NaN_{3}, formando el 5-carboetoxitetrazol (J. Org. Chem. 1993, 58, 32-35 y Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1015-1020). Después, el 5-carboetoxitetrazol puede modificarse adicionalmente como se ha descrito en el Esquema 7.
Los compuestos de tetrazol de la presente invención en los que Z es -CO- también pueden prepararse a partir de cloruro de iminoílo (Chem. Ber. 1961, 94, 1116 y J. Org. Chem. 1976, 41, 1073) usando un cloruro de acilo sustituido apropiadamente como material de partida. El enlazador de cetona puede reducirse, dando compuestos en los que Z es alquilo.
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Esquema 18
15
Los compuestos de tetrazol de la presente invención en los que Z es -SO_{2}NH- pueden prepararse a partir del tiol preparado como se muestra en el Esquema 20. El tioisocianato sustituido apropiadamente puede hacerse reaccionar con azida sódica, dando el 5-tiotetrazol (J. Org. Chem. 1967, 32, 3580-3592). El compuesto tio puede modificarse como se ha descrito en el Esquema 9.
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Esquema 20
16
Los compuestos de tetrazol de la presente invención en los que Z es -NHCO- o -NHSO_{2}- pueden prepararse a partir de 5-aminotetrazol, que puede prepararse por Transposición de Smiles como se muestra en el Esquema 21. El compuesto tio preparado como se describe en el Esquema 20 puede alquilarse con 2-cloroacetamida. Después, el compuesto resultante puede calentarse a reflujo en hidróxido sódico etanólico, dando el 5-amino-tetrazol correspondiente (Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 3331-3334). Después, el 5-amino-tetrazol resultante puede alquilarse o acilarse, formando los productos deseados.
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Esquema 21
17 
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Los pirazoles de Fórmula I (tales como los que se describen en el Esquema 22) pueden prepararse por la condensación de una hidrazina apropiadamente sustituida con una diversidad de diceto ésteres. Las condensaciones de este tipo típicamente producen una mezcla de regioisómeros de pirazol que pueden separarse eficazmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Los ésteres pueden convertirse en Z-A-B como se ha descrito anteriormente.
Como alternativa, si en el Esquema 22 la dicetona de partida contiene CH_{3} en lugar de CO_{2}Et, entonces el metil pirazol resultante puede separarse y oxidarse como en la Ruta b1 del Esquema 12, formando el ácido pirazolocarboxílico.
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Esquema 22
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18 
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Cuando se usan cetoimidatos para las condensaciones con hidracinas, se obtienen los aminoésteres de pirazol (Esquema 23). Después, la conversión de estos intermedios en los compuestos finales de fórmula I puede realizarse por la protección de la funcionalidad amino con un grupo protector adecuado o por derivatización (por ejemplo, sulfonamida) y después modificando el éster como se ha indicado previamente.
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Esquema 23
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19 
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Pueden prepararse 1,2,3-triazoles 1-sustituidos de la presente invención mediante el tratamiento de una azida apropiadamente sustituida con una diversidad de dipolarófilos (Tetrahedron 1971, 27, 845 y J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 1207) como se muestra en el Esquema 27. Típicamente, se obtiene una mezcla de regioisómeros que pueden separarse y elaborarse fácilmente, dando los ácidos triazolocarboxílicos. Después, las transformaciones adicionales como se ha descrito anteriormente pueden producir los compuestos de la presente invención.
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Esquema 27
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20 
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Pueden obtenerse 1,2,4-triazoles de la presente invención por la metodología de Huisgen y col (Liebigs Ann. Chem. 1962, 653, 105) mediante la cicloadición de una especie de nitriliminio (obtenida a partir del tratamiento de trietilamina y cloro hidrazona) y un nitrilo dipolarófilo apropiado (Esquema 28). Esta metodología proporciona una gran diversidad de 1,2,4-triazoles con un patrón de sustitución variado en las posiciones 1, 3 y 5.
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Esquema 28
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21 
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También pueden prepararse 1,2,4-triazoles por la metodología de Zecchi y col (Synthesis 1986, 9, 772) mediante una condensación de aza Wittig (Esquema 29).
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Esquema 29
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22 
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El núcleo de imidazol que se muestra en el Esquema 32 puede prepararse por la condensación de 3-cianoanilina con glioxilato de n-butilo, produciendo la imina que después puede tratarse con TosylMIC en metanol básico, produciendo el compuesto imidazol deseado. Después, el acoplamiento del éster en condiciones convencionales produce una diversidad de análogos que después pueden manipularse adicionalmente produciendo, por ejemplo, la bencilamina o las benzamidinas.
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Esquema 32
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23 
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Los compuestos de la presente invención en los que AB es una bifenilamina o amina similar pueden prepararse como se muestra en el Esquema 33. Puede protegerse 4-bromoanilina como un derivado Boc y acoplarse a un ácido fenilbórico en condiciones de Suzuki (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 189). La desprotección con TFA proporciona el compuesto aminobifenilo. Pueden prepararse otras aminas similares en las que A y/o B son heterociclos por el mismo procedimiento usando ácidos bóricos apropiadamente sustituidos y bromuro de arilo. También, en primer lugar, la bromoanilina puede unirse a las estructuras del anillo del núcleo como se ha descrito anteriormente y después se somete a reacción de Suzuki, dando el producto deseado.
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Esquema 33
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24 
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Los compuestos de la presente invención en los que A-B es A-X-Y pueden prepararse como el derivado de piperazina que se muestra en el Esquema 34.
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Esquema 34
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25 
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El Esquema 35 muestra cómo pueden acoplarse grupos cíclicos en los que X = NH, O o S.
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Esquema 35
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26 
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Cuando B se define como X-Y, se aplica la siguiente descripción. Los grupos A y B están disponibles en fuentes comerciales, se conocen en la bibliografía o se sintetizan fácilmente por la adaptación de procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica de la síntesis orgánica. Los grupos funcionales reactivos requeridos añadidos a los análogos de A y B también están disponibles en el mercado en fuentes comerciales, se conocen en la bibliografía o se sintetizan fácilmente por la adaptación de procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica de la síntesis orgánica. En las tablas que se muestran a continuación se presenta la química requerida para realizar el acoplamiento de A a B.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA A Preparación de enlaces de Amida, Éster y Urea entre A y B
27 
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La química de la Tabla A puede realizarse en disolventes apróticos tales como un clorocarbono, piridina, benceno o tolueno, a temperaturas que varían entre -20ºC y el punto de reflujo del disolvente y con o sin una base de trialquilamina.
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TABLA B Preparación de enlaces de cetona entre A y B
29
La química de acoplamiento de la Tabla B puede realizarse por una diversidad de procedimientos. El reactivo de Grignard que se necesita para Y se prepara a partir de un análogo de halógeno de Y en éter, dimetoxietano o tetrahidrofurano seco de 0ºC al punto de reflujo del disolvente. Este reactivo de Grignard puede hacerse reaccionar directamente en condiciones muy controladas, es decir a baja temperatura (-20ºC o inferior) y con un gran exceso de cloruro de ácido con un complejo de bromuro de cobre-sulfuro de dimetilo catalítico o estequiométrico en sulfuro de dimetilo como un disolvente o con una variante del mismo. Otros procedimientos disponibles incluyen la transformación del reactivo de Grignard en el reactivo de cadmio y el acoplamiento de acuerdo con el procedimiento de Carson y Prout (Org. Syn. Col. Vol. 3 (1955) 601), un acoplamiento mediado por Fe(acac)_{3} de acuerdo con Fiandanese y col. (Tetrahedron Lett., (1984) 4805) o un acoplamiento mediado por catálisis de manganeso (II) (Cahiez y Laboue, Tetrahedron Lett., 33(31), (1992) 4437).
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TABLA C Preparación de otros enlaces entre A y B
30
Los enlaces de éter de la Tabla C pueden prepararse haciendo reaccionar los dos componentes en un disolvente aprótico polar tal como acetona, dimetilformamida o dimetilsulfóxido en presencia de una base tal como carbonato potásico, hidruro sódico o t-butóxido potásico a una temperatura que varía entre la temperatura ambiente y el punto de reflujo del disolvente usado.
TABLA E Procedimientos de Preparación del Grupo E
31
En la Tabla E se muestran varios procedimientos para transformar un grupo funcional Q en un grupo D de Fórmula 1. Aunque no se indican todos los grupos funcionales posibles para Q y D y los procedimientos sintéticos sugeridos no son completos, la Tabla E pretende ilustrar estrategias y transformaciones disponibles para un especialista en la técnica de la síntesis orgánica para preparar compuestos de Fórmula 1. En la reacción 1 de la Tabla E, se muestra la transformación de un nitrilo en una amidina por la metodología de Pinner; en la reacción 2, se ilustra la reducción directa de un nitrilo por un agente reductor de hidruro en una metilen amina. En la reacción 3, se muestra la utilidad de un ácido carboxílico, que puede obtenerse fácilmente a partir de su éster o un nitrilo si es necesario, en la preparación de una metilen amina. Esta ruta sintética es excepcionalmente flexible debido a los diversos intermedios estables preparados in route para dar el producto final. Como se indica, la formación de un análogo activado, tal como el anhídrido mezclado, permite la reducción moderada del ácido para dar un alcohol de metileno, y éste puede transformarse a su vez en un grupo saliente por sulfonilación o halogenación o protegerse con un grupo protector adecuado para transformarse más tarde en la síntesis según demanda la química. Una vez que el alcohol de metileno está activado, el desplazamiento mediante un nucleófilo de nitrógeno eficaz, tal como un anión de azida, puede proporcionar de nuevo otro análogo adecuadamente estable, -la metilen azida- que puede usarse como una forma protegida de la metilen amina o transformarse directamente en el grupo de metilen amina por reducción. La reacción 4 aborda el problema de añadir la funcionalidad amina directamente a través de un enlace al grupo E de Fórmula 1. Una vez más, el ácido carboxílico proporciona una entrada un conveniente en esta selección para el grupo D. Aquí se ilustra la bien conocida transposición de Curtius; puede usarse un análogo de ácido activado para formar una azida de acilo que tras la descomposición térmica se transpone para dar el isocianato correspondiente. Después, el intermedio de isocianato puede capturarse como un carbamato estable mediante la adición de un alcohol adecuado y calentamiento adicional. Este carbamato puede usarse como un grupo protector estable para la amina o unirse directamente al D deseado. Como alternativa, esto puede ser conveniente para inactivar el intermedio de isocianato con agua, dando la amina directamente.
Serán evidentes otras características de la invención en el transcurso de las siguientes descripciones y realizaciones ilustrativas que se dan como ilustración de la invención y no pretenden se limitantes de la misma.
Ejemplos 4-Amino-3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifenilo, clorhidrato, del intermedio de fluoro-metilsulfona
Parte A
Preparación de 4-bromo-N-t-butoxicarbonil-2-fluoroanilina
Se añadió hidruro sódico (1,16 g, al 60%, 29 mmol) a una solución a 0ºC de 4-bromo-2-fluoro anilina (5,01 g, 26 mmol) en DMF seca (75 ml). El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (6,33 g, 29 mmol) y la reacción se calentó a 65ºC durante 17 h. La reacción se interrumpió gota a gota con H_{2}O y después se extrajo 4 veces con H_{2}O. Primero, se combinaron dos extractos acuosos y se extrajeron dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se recogió en una mezcla de CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3} y EtOAc y se filtró para retirar una impureza de color púrpura, después se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} al 30%/hexanos), produciendo un sólido de color naranja (4,76 g, al 62%). ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 9,07 (s a, 1H), 7,57 (td, 1H, J = 8,7, J' = 2,2), 7,49 (dd, 1H, J = 10,2, J' = 2,2), 7,30 (dt, 1H, J = 8,8, J' = 1,1), 1,42 (s, 9H) ppm.
Parte B
Preparación de 4-(t-butoxicarbonilamino)-3-fluoro-2'-metiltio-[1,1']-bifenilo
Un matraz que contenía una mezcla de 4-bromo-N-t-butoxicarbonil-2-fluoroanilina (6,44 g, 22 mmol), ácido 2-(metiltio)fenilbórico (6,00 g, 36 mmol), carbonato sódico ac. (2,0 M, 36 ml, 72 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (360 mg, 1,1 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (ll) en benceno de (180 ml) se evacuó dos veces a alto vacío durante un corto periodo de tiempo, se cargó con argón y se calentó a reflujo durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc al 0-30%/hexanos), produciendo el producto deseado (6,50 g, al 88%). ^{1}H RMN (CHCl_{3}) \delta: 8,14 (t a, 1H, J = 8,1), 7,30 (m, 2H), 7,17 (m, 4H), 6,75 (s a, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,54 (s, 9H) ppm.
Parte C
Preparación de 4-(t-butoxicarbonilamino)-3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifenilo
Se disolvió 4-(t-butoxicarbonilamino)-3-fluoro-2'-metiltio-[1,1']-bifenilo (6,50 g, 19,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió m-CPBA (14,8 g, al 57-86%) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se extrajo con sulfito sódico sat. y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc al 20-30%/hexanos), produciendo el producto deseado (6,92 g, al 97%). ^{1}H RMN (CHCl_{3}) \delta: 8,22 (dd, 2H, J = 7,7, J' = 1,5), 7,64 (td, 1H, J = 7,3, J' = 1,5), 7,56 (td, 1H, J = 7,7 J' = 1,5), 7,35 (dd, 1H, J = 7,3, J' = 1,5), 7,30 (dd, J = 11,7, J' = 2,2), 7,17 (d, 1H, J = 8,8), 6,82 (s a, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,55 (s, 9H) ppm.
Parte D
Preparación de 4-amino-3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifenilo, clorhidrato de
Se disolvió 4-(t-butoxicarbonilamino)-3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifenilo (1,04 g, 2,8 mmol) en HCl/dioxano (4,0 M, 10 ml) y se agitó durante 19 h. Se trituró un sólido con Et_{2}O y se filtró, produciendo un sólido de color blanco (813 mg, al 95%). ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 8,03 (dd, 1H, J = 8,0, J' = 1,4), 7,69 (td, 1H, J = 7,7, J' = 1,1), 7,59 (t, 1H, J = 7,4), 7,36 (d, 1H, J = 7,3), 7,12 (d, 1H, J = 12,4), 6,94 (m, 2H), 2,78 (s, 3H) ppm.
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Ejemplo 9 1-(3-amidinofenil)-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-imidazol
Parte A
Preparación de 1-(3-cianofenil)imidazol
Se calentó 3-fluorobenzonitrilo (4,84 g, 40 mmol) con imidazol (2,72 g, 40 mmol) en presencia de K_{2}CO_{3} en DMF a 100ºC durante 8 horas, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con rendimiento cuantitativo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,68-7,58 (m, 3H), 7,30 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H); EMBR: 170 (M+H)^{+}.
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Parte B
Preparación de 1-(3-cianofenil)imidazol-2-il carboxilato de metilo
Se trató lentamente 1-(3-cianofenil)imidazol (1,52 g, 9 mmol) con n-BuLi (1,6 M, 6,3 ml) en THF (60 ml) a-78ºC durante 40 minutos y después se inactivó lentamente con formiato de clorometilo (942 mg, 10 mmol) a esta temperatura. La mezcla resultante se agitó a -78ºC, se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se vertió en agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del acetato de etilo, el residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo y cloruro de metileno (1:1), produciendo el compuesto del título (1,33 g, al 65%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80-7,77 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,20 (s, 1H); EMBR: 228 (M+H)^{+}.
Parte C
Preparación de 1-(3-cianofenil)-2-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-imidazol
A una solución agitada de 4-[(o-SO_{2}tBu)-fenil]anilina (304 mg, 1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadió lentamente trimetilaluminio (2 M en hexano, 1 ml) a 0ºC y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió una solución de 1-(3-cianofenil)imidazol-2-il carboxilato de metilo en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se inactivó con agua, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del acetato de etilo, se purificó un residuo por cromatografía en columna con acetato de etilo y cloruro de metileno (1:1), produciendo el compuesto del título (260 mg, al 52%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,41 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,74-7,57 (m, 6H), 7,55 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,8 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 0,99 (s, 9H); EMBR: 500,1 (M+H)^{+}.
Parte D
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-imidazol
Se sometió 1-(3-cianofenil)-2-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-imidazol a la reacción de Pinner, formando el compuesto del título (120 mg, al 50%): ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 8,08 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H); EMEN: 461 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 10 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-pirazol, ácido trifluoroacético
Parte A
Preparación de 1-(3-bromofenil)-3-metil-pirazol-5-il carboxilato de etilo y 1-(3-bromofenil)-5-metil-pirazol-3-il carboxilato de etilo
Se añadió en porciones clorhidrato de 2-bromofenilhidrazina (6,5 g, 0,029 mol) a una solución etanólica de 3-metoxi-tricloroacetilcrotonato (Fischer et. al. Synthesis 1991, 83). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 h, se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se lavó con HCl (1 N, 50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó (sulfato de magnesio). La evaporación produjo un aceite que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1), produciendo 1-(3-bromofenil)-5-metil-pirazol-3-il carboxilato de etilo (3,73 g) y 1-(3-bromofenil)-3-metil-pirazol-5-il carboxilato de etilo (3,65 g) en forma de compuestos puros. El carboxilato de pirazol obtenido de esta manera se usó directamente en la Parte B.
Parte B
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-il carboxilato de etilo
Se disolvió 1-(3'bromofenil)-3-metil-pirazol-5-il carboxilato de etilo (2,3 g) en N-metil-pirrolidinona (4 ml) y a esta solución se le añadió CuCN (1 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivó con agua (100 ml) y los productos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 100 ml) y se secaron (sulfato de magnesio). Después, la cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 3:1) produjo el compuesto del título (0,59 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,76 (t, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,58 (t, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,3 (c, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,31 (t, 3H) ppm; IR (puro), 2230, 1728, 1586, 1540, 1494, 1438, 1298, 1242, 1106, 1046, 760, 682 cm^{-1}. Espectro de masas por Ionización Química m/z (intensidad rel.) 256 (M+H, 100).
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Parte C
Preparación de ácido 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-il carboxílico
Se disolvió 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-il carboxilato de etilo (0,55 g) en THF (20 ml) y a éste se le añadió LiOH (0,5 M, 5,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se interrumpió con agua (50 ml). Los productos orgánicos sin reaccionar se extrajeron con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase acuosa se acidificó, se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó, produciendo el ácido puro. ^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta: 8,02 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,89 (s, 1H), 2,27 (s, 3H) ppm; IR (PEC) 2930, 2232, 1724, 1710, 1540, 1496, 1458, 1276, 1230, 1186, 1146, 1112, 900, 768, 754, 690 cm^{-1}; Espectro de masas por ionización química m/z (intensidad rel.) 228 (M+H, 100).
Parte D
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-pirazol
A una solución en diclorometano (20 ml) de ácido 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-il carboxílico (0,2 g) se le añadió cloruro de oxalilo (0,11 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después a esta solución se le añadieron 2-terc-butilsulfonamida-1-bifenilo anilina (0,27 g) y trietilamina (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, después se inactivó con agua (50 ml) y los productos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 50 ml), se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron (sulfato de magnesio). La evaporación produjo un aceite que se cromatografió en columna sobre gel de sílice (diclorometano:MeOH, 9:1), produciendo el compuesto del título (0,45 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,16 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,68 (d, 3H), 7,58 (m, 2H), 7,50 (md, 3H), 7,30 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,64 (s, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,03 (s, 9H) ppm; IR (PEC), 3320, 2976, 2232, 1682, 1592, 1540, 1522, 1488, 1464, 1438, 1368, 1320, 1242, 1152, 1128, 758, 682, 608 cm^{-1}; Espectro de masas por ionización química m/z (intensidad rel.) 458 (M=H, 100).
Parte E
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-pirazol, ácido trifluoroacético
Se disolvió 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-pirazol (0,39 g) en una solución de HCl saturada de MeOH anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después el MeOH se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en MeOH (20 ml) y se añadió carbonato de amonio en exceso. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El MeOH se evaporo y el residuo se purificó por HPLC, produciendo el compuesto deseado en forma de su sal TFA (0,15 g). ^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta: 10,66 (s, 1H), 9,44 (s, 1, 5H), 9,09 (s, 1, 5H), 8,03( d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,27(s, 2H), 7,03 (s, 1H), 2,50 (s, 3H) ppm; IR (PEC) 3288, 1704, 1660, 1592, 1526, 1484, 1438, 1322, 1206, 1160, 762, 724 cm^{-1}; Espectro de masas de alta resolución calc. para C_{24}H_{22}N_{6}O_{3}S 475,155236, encontrado 475,153767.
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Ejemplo 11 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]-pirazol, ácido trifluoroacético
Parte A
Preparación de 5-amino-1-(3'cianofenil)-3-metilpirazol
Se combinaron 3-aminocrotonitrilo (1 g, 12,2 mmol) y clorhidrato de 3-cianofenilo hidrazina (2 g, 11,8 mmol) y se calentaron a reflujo en 1:1 de etanol/ácido acético (20 ml) durante 4 h. La reacción se concentró y el residuo se basificó con NaOH diluido y se extrajo con acetato de etilo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (4:1) como eluyente, produciendo 1,2 g de una amina todavía impura. Esta amina se disolvió en HCl diluido y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se basificó con NaOH, se extrajo con acetato de etilo y se secó (MgSO_{4}), produciendo 0,66 g (28%) de amina; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,97 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,57 (s+d, 2H), 5,51 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); EM (H_{2}O/GC) m/z 199 (M+H^{+}).
Parte B
Preparación de 1-(3'-cianofenil)-3-metil-5-((4'-bromofenil)carbonilamino)pirazol
Al producto de la parte A (0,66 g, 3,3 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) a 0ºC se le añadió trimetilaluminio 2 M (8,3 ml, 16,7 mmol) en heptano. La mezcla se agitó durante 15 minutos y se añadió 4-bromobenzoato de metilo (0,72 g, 3,3 mmol). La reacción se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con cloruro de metileno y se secó (Na_{2}SO_{4}). La recristalización en cloruro de metileno/hexanos produjo 0,48 g (45%) del compuesto del título; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,86 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,63 (m, 4H), 7,60 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 2,36 (s, 3H); EM (IEN) m/z 381,1-383,1 (M+H+).
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Parte C
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]-pirazol, ácido trifluoroacético
Una mezcla de la amida de la parte B anterior (0,4 g, 1 mmol), ácido 2-(t-butilsulfonamida)-fenilbórico (0,38 g, 1,5 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (1,3 ml), tolueno (10 ml) y etanol (10 ml) se desgasificó con nitrógeno y después se añadió tetraquistrifenil-fosfina de paladio (10 mg). La reacción se calentó a reflujo durante una noche, después se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo se diluyó con agua, después se extrajo con acetato de etilo y se secó (MgSO_{4}). El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (2:1) como eluyente, produciendo 0,46 g (86%) de una espuma; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,94 (m, 5H), 7,63 (m, 7H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,13 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 0,99 (s, 9H); EM m/z 514,3 (M+H^{+}).
Parte D
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]-pirazol, ácido trifluoroacético
Después, el producto de la parte D se sometió a la secuencia de amidina de Pinner convencional, obteniendo la benzamidina deseada después de la HPLC preparativa (acetonitrilo/agua, que contenía TFA al 0,05%) en forma de cristales incoloros (rendimiento del 44%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,57 (s, 1H), 9,43 (s, 1,5H), 9,14 (s, 1,5H), 8,07 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,94 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,35 (m, 1H), 2,29 (s, 3H); EM (IEN) m/z 475,2 (M+H+); Análisis calculado para C_{24}H_{22}N_{6}O_{3}S_{1} (TFA)1,4 (H_{2}O)1: C 49,36; H 3,93; N 12,89; encontrado C 49,69; H 3,71; N 12,77.
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Ejemplo 12 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-(2'-(5''-CF_{3}-tetrazolil)-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)pirazol
Parte A
Preparación de 2-(5'-CF_{3}-tetrazolil)bifenilanilina
A una solución fría (0ºC) en CCl_{4} (3 ml) de 2'-trifluoroacetanilida-1-nitro-bifenilo (0,15 g, 0,48 mmol) se le añadió trifenilfosfina (0,24 g, 0,97 mmol) y la reacción se agitó en frío durante 0,15 min, se dejó calentar a temperatura ambiente y después se calentó suavemente a reflujo durante una noche. La evaporación del disolvente produjo un residuo que se trató con hexano (20 ml), se filtró y se evaporó, produciendo la cloroimina en bruto que se disolvió en acetonitrilo (10 ml). A esta solución se le añadió azida sódica (0,038 g, 0,58 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La evaporación del disolvente seguido de purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (4:1 de hexano/acetato de etilo) produjo el precursor nitro-bifeniltetrazol deseado (0,12 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,2 (d, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,3 (d, 2H) ppm; Espectro de masas por IQ con amoniaco m/z (intensidad rel.) 353,0 (M+NH_{4}^{+} 100).
Después, el compuesto nitro bifenilo anterior se hidrogenó en etanol (20 ml) sobre Pd al 10%/C durante 6 h, produciendo después de la filtración el compuesto del título (0,11 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,70 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,8 (d, 2H), 6,55 (d, 2H), 3,75 (d a, 2H) ppm; Análisis de espectro de masas por IQ con amoniaco m/z (intensidad rel.) 323 (M+NH_{4}+ 100).
Parte B
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-(2'-(5''-CF_{3}-tetrazolil)-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)pirazol
Después, la 2-(5'-CF_{3}-tetrazolil)-[1,1']-bifenilanilina se acopló al ácido 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-carboxílico (0,09 g, 0,39 mmol) a partir de la metodología del cloruro de ácido que se ha descrito anteriormente, produciendo el compuesto del título (0,12 g) en forma de un sólido incoloro después de la cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol, 9,6:0,4); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,82 (s, 1H), 7,70 (m, 4H), 7,61 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,50 (d, 1H), 2,40 (s, 3H) ppm; Análisis de espectro de masas por IQ con amoniaco m/z (intensidad rel.) 532,0 (M+NH_{4}^{+}, 100).
Parte C
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-(2'-(5''-CF_{3}-tetrazolil)-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)pirazol
Después, el producto de la parte B se sometió a la secuencia de reacción de amidina de Pinner que se ha descrito anteriormente, produciendo el compuesto del título en forma de cristales incoloros después de la HPLC prep. (acetonitrilo:agua que contiene TFA al 0,05%); ^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta: 10,61 (s, 1H), 9,42 (s, 2H), 9,12 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,82 (t, 2H), 7,75 (m, 4H), 7,62 (d, 2H), 7,02 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 2,32 (s, 3H) ppm; análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad rel.) 532,4 (M+H, 100); Espectro de masas de alta resolución calc. para CHNFO 532,182116, encontrado 532,18271.
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Ejemplo 13 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-4-cloro-3-metil-pirazol, ácido trifluoroacético
Parte A
Preparación de 4-cloro-1-(3'-cianofenil)-3-metil-5-((2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)pirazol
La cloración de 1-(3'-cianofenil)-3-metilpirazol-5-carboxilato de metilo (255 mg, 1 mmol) con NCS (139 mg, 1,05 mmol) en acetonitrilo a temperatura de reflujo (10 ml) durante 3 horas dio el carboxilato de 4-cloropirazol deseado con rendimiento cuantitativo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,72-7,70 (m, 2H), 7,65-7,54 (m, 2H), 4,31 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,0, 3H); EMBR: 290 (M+H). Se añadió el éster en diclorometano (5 ml) a una solución pretratada con diclorometano (20 ml) de 2'-t-butilsulfonamida-bifenilanilina y trimetilaluminio (2 M en hexano, 1 ml) a 0ºC, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se inactivó con agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se filtró a través de Celite. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la retirada el CH_{2}Cl_{2}, un residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo y cloruro de metileno (1:1), produciendo el compuesto del título (330 mg, al 60,3%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,38 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 8,7, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 3,62 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,03 (s, 9H); EMBR: 548 (M+H).
Parte B
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-4-cloro-3-metil-pirazol, ácido trifluoroacético
Después, el producto de la parte A se sometió a la secuencia de amidina de Pinner convencional, produciendo, después de la preparación HPLC y la purificación con CH_{3}CN-H_{2}O-TFA, el compuesto del título (350 mg). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 8,09 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,9 Hz, 2H), 7,71 (d J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7,52 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H); EMEN: 509,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 14 1-(3-amidinofenil)-5-((2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)-3-trifluorometilpirazol
Parte A
Preparación de 1-(3-cianofenil)-5-metil-3-trifluorometilpirazol
Se combinó 1,1,1-trifluoro-2,4-pentanodiona (1,35 ml, 11,2 mmol) con clorhidrato de 3-bromofenilhidrazina (3 g, 13,4 mmol) en ácido acético glacial (20 ml) y 2-metoxietanol (10 ml) y se calentó a reflujo durante 2 h. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó sucesivamente con HCl diluido, NaHCO_{3} saturado y salmuera y se secó (MgSO_{4}). El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (8:1) como eluyente. El producto era una mezcla 88/12 de los dos isómeros con el isómero 5-metilpirazol deseado predominante. Esta mezcla se combinó con 1-metil pirrolidina (7 ml) y cianuro de cobre (1,3 g, 14,5 mmol) y se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se lavó con agua y salmuera y se secó (MgSO_{4}). La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice produjo el isómero 5-metilpirazol deseado (0,66 g, al 24%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,67 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 2,42 (s, 3H); EM (NH_{3}) m/z 252,1 (M+H^{+}), 269,2 (M+NH_{4}^{+}).
Parte B
Preparación de 1-(3-cianofenil)-5-hidroximetil-3-trifluorometilpirazol
Al compuesto obtenido en la parte A (0,65 g, 2,59 mmol), se le añadieron n-bromosuccinimida (0,48 g, 2,7 mmol) y peróxido de benzoilo (20 mg) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo en tetracloruro de carbono (20 ml) durante 6 h. La reacción se enfrió, se filtró y se concentró, produciendo el bromuro en bruto. El bromuro se combinó con 1:1 de dioxano/agua (20 ml) y carbonato cálcico (0,46 g, 4,6 mmol) y se calentó en un baño de vapor durante 6 h. La reacción se enfrió, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo y se secó (MgSO_{4}). El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (1:1) como eluyente, produciendo un sólido de color amarillo (0,31 g, al 44%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,07 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 2,2, 8,05 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 8,05 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,72 (d, J = 5,85 Hz, 2H), 2,02 (t, J = 5,86 Hz, 1H); EM (NH_{3}) m/z 268,1 (M+H^{+}), 285 (M+NH_{4}^{+}).
Parte C
Preparación de ácido 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometilpirazol-5-carboxílico
Al alcohol anterior (0,18 g, 0,67 mmol) se le añadieron acetonitrilo (5 ml), peryodato sódico (0,3 g, 1,4 mmol) en agua (5 ml) y un cristal de cloruro de rutenio (III) hidrato. La reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La reacción se filtró y se concentró. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo y se secó (MgSO_{4}), dando 0,17 g (89,9%) de ácido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}+DMSO-d_{6}) \delta: 7,82 (d, J = 1,47 Hz), 7,78 (dd, J = 8,0,1,47 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,3, 8,42, 1H), 7,29 (s, 1H), EM (IEN-) m/z 280,2 (M-H).
Parte D
Preparación de 1-(3-cianofenil)-5-((2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)-3-trifluorometilpirazol
Al ácido (0,35 g, 1,2 mmol) en cloruro de metileno se le añadieron cloruro de oxalilo (0,15 ml, 1,7 mmol) y 2 gotas de DMF. La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente después se concentró al vacío. El cloruro de ácido se combinó con 2'-t-butilsulfonamida-bifenilanilina (0,38 g, 1,25 mmol), cloruro de metileno (10 ml) y N,N-dimetilaminopiridina (0,38 g, 3,1 mmol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se lavó con HCl diluido, NaHCO_{3} saturado y salmuera y se secó (MgSO_{4}). El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (1:1) como eluyente, produciendo 0,41 g (58%) de una espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}+DMSO-d_{6}) \delta: 9,88 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 7,69, 1,47 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,64 (m, 3H), 7,50 (m, 3H), 7,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,67 (s, 1H), 1,02 (s, 9H); EM (IEN) m/z 590,14 (M+Na).
Parte E
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-5-((2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)-3-trifluorometilpirazol
Después, el producto de la parte D se sometió a la secuencia de amidina de Pinner convencional, obteniendo el compuesto del título después de la HPLC preparativa (acetonitrilo/agua, que contiene TFA al 0,05%) en forma de cristales incoloros (rendimiento del 46%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,85 (s, 1H), 9,47 (s, 1,5H), 9,20 (s, 1,5H), 8,05 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 7,69, 1,84 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,82 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,32 (s+m, 3H); EM (IEN) m/z 529,03 (M+H^{+}); Análisis calculados para C_{24}H_{19}F_{3}N_{6}O_{3}S_{1} (TFA) 1,2 (H_{2}O) 1: C 46,40; H 3,27; N 12,30; encontrado C 46,11; H 3,06; N 12,05.
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Ejemplo 15 1-(3-amidinofenil)-4-metoxi-5-((2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)-3-trifluorometil-pirazol
Parte A
Preparación de 1-(3-bromofenil)-4-metoxi-5-metil-3-trifluorometilpirazol
Se calentaron 3-bromofenilhidrazina (9,4 g, 50,5 mmol) y trifluoroacetaldehído hidrato (8,7 g, 75 mmol) a 100ºC durante 1 h. La reacción se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). A la hidrazona en bruto se le añadieron aldehído pirúvico acuoso al 40% (22,6 g, 126 mmol), MgSO_{4} (13 g), acetato de butilo (150 ml) y varias gotas de ácido acético y la reacción se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en NaOH 1 N y se extrajo con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó con HCl, se extrajo con acetato de etilo y se secó (MgSO_{4}). Se recogió un sólido en bruto de color naranja (11,3 g, al 70%). Al sólido se le añadieron acetona (50 ml), K_{2}CO_{3} (7,3 g, 53 mmol) y yodometano (8,8 ml, 140 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se filtró, se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (4:1) como eluyente, produciendo 6,9 g (60%) de aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,65 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,2, 6,96 Hz, 1H), 7,39 (s+m, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); EM (H_{2}O/GC) m/z 335-337 (M+H^{+}).
\newpage
Parte B
Preparación de 1-(3-cianofenil)-4-metoxi-5-metil-3-trifluorometil pirazol
Se combinaron 1-(3-bromofenil)-4-metoxi-5-metil-3-trifluorometil pirazol (6,9 g, 20,6 mmol) y CuCN (2,8 g, 30,9 mmol) en N-metilpirrolidinona (12 ml) y se calentaron a reflujo durante 18 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO_{4}). El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (4:1) como eluyente, produciendo 4,2 g (72%) de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,79 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); EM (H_{2}O/GC) m/z 282 (M+H^{+}); IR (KBr) 2232, 1588, 1320, 1170, 1120, 804 cm^{-1}; Análisis calculados para C_{13}H_{10}F_{3}N_{3}O_{1}: C 55,52; H 3,58; N 14,94; encontrado C 55,44; H 3,76; N 14,95.
Parte C
Preparación de 5-bromometil-1-(3-cianofenil)-4-metoxi-3-trifluorometilpirazol
Al producto de la parte B (2,65 g, 9,40 mmol) se le añadieron n-bromosuccinimida (1,76 g, 9,90 mmol), CCl_{4} (15 ml) y peróxido de benzoílo (10 mg). La reacción se calentó a reflujo durante 4 h, después se enfrió y se filtró. El bromuro en bruto se disolvió en 1:1 de dioxano/agua (20 ml) y se le añadió CaCO_{3} (1,7 g, 16,9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (2:1) como eluyente, produciendo 2,2 g (79%) de un sólido. Una muestra se recristalizó en cloruro de metileno/hexanos. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,10 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 8,1,46 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,13 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,17 (t, J = 5,13 Hz, 1H); EM (IEN) m/z 288,2 (M+H^{+}); Análisis calculados para C_{13}H_{10}F_{3}N_{3}O_{2}: C 52,53; H 3,39; N 14,14; encontrado C 52,35; H 3,21; N 14,13.
Parte D
Preparación de ácido 1-(3-cianofenil)-4-metoxi-3-trifluorometilpirazol-5-carboxílico
Al producto de la parte C (0,64 g, 2,2 mmol) en CH_{3}CN (5 ml) a 0ºC se le añadió peryodato sódico (0,98 g, 4,5 mmol) en agua (5 ml) seguido de un cristal de cloruro de rutenio (III). La reacción se agitó en frío durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se concentró y se partió entre acetato de etilo y NaOH diluido. La fase de acetato de etilo se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, produciendo el aldehído (0,42 g, al 66%). La fase básica se acidificó, se extrajo con acetato de etilo y se secó (MgSO_{4}), produciendo el ácido carboxílico (0,16 g, al 23%). Al aldehído (0,42 g, 1,40 mmol) se le añadieron etanol (50 ml), nitrato de plata (0,48 g, 2,8 mmol) y NaOH 0,5 N (12 ml). La reacción se agitó durante 3 h, después se filtró a través de celite y se concentró. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y se secó (MgSO_{4}), produciendo el compuesto del título (0,4 g, al 91%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}+DMSO-d_{6}) \delta: 7,80 (m, 3H), 7,61 (m, 1H), 4,01 (s, 3H).
Parte E
Preparación de ácido 1-(3-cianofenil)-4-metoxi-5-((2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)-3-trifluorometilpirazol-5-carboxílico
Al ácido de la parte D (0,44 g, 1,4 mmol) se le añadieron cloruro de metileno (15 ml), cloruro de oxalilo (0,17 ml, 1,9 mmol) y 2 gotas de DMF. La reacción se agitó durante 3 h y después se concentró. Al cloruro de ácido en bruto se le añadieron 2'-t-butilsulfonamida-bifenilanilina (0,43 g, 1,4 mmol), cloruro de metileno (15 ml) y trietilamina (0,8 ml, 5,6 mmol). La reacción se agitó durante 18 h, después se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con HCl diluido, NaHCO_{3} saturado y salmuera y se secó (MgSO_{4}), produciendo 0,6 g (52%) de una espuma. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,03 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,27 (m, 1H), 4,19 (s, 3H), 1,03 (s, 9H); EM (IEN) m/z 598,4 (M+H^{+}).
Parte F
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-4-metoxi-5-((2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)-3-trifluorometilpirazol
El producto de la parte D se sometió a la secuencia de amidina de Pinner convencional, obteniendo la benzamidina deseada después de la HPLC preparativa (acetonitrilo/agua, que contiene TFA al 0,05%) en forma de cristales incoloros (rendimiento del 46%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,05 (s, 1H), 9,49 (s, 1,5H), 9,22 (s, 1,5H), 8,03 (m, 2H), 7,89 (m, 3H), 7,65 (m+d, J = 8,05 Hz, 4H), 7,39 (m+d, J = 8,40 Hz, 5H), 3,96 (s, 3H); EM (IEN) m/z 559,4 (M+H^{+}); Análisis calculados para C_{25}H_{21} F_{3}N_{6}O_{4}S(TFA): C 48,22; H 3,31; N 12,50; encontrado C 47,86; H 3,34; N 12,24.
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Ejemplo 16 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-(4'-(imidazol-1-il-fenil)aminocarbonil)pirazol
Parte A
Preparación de 1-(4-aminofenil)imidazol
Se combinaron 1-(4-nitrofenil)imidazol (5,0 g) y 200 ml de metanol, formando una solución a temperatura ambiente. La adición de una cantidad catalítica de paladio al 10% sobre carbono convirtió la solución en una suspensión. La colocación de la mezcla de reacción en una atmósfera de hidrógeno inició la reducción. La reacción transcurrió durante una noche (15 h) a temperatura ambiente. La filtración a través de una capa de celite retiró por separación el catalizador. La concentración del filtrado a presión reducida dio el producto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (3,99 g). ^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,95 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,60 (d, 2H), 5,25 (s, 2H) ppm. EMBR (GC/EM) m/z 160 (M+H, 100).
Parte B
Preparación de N-(3-cianofenil)-3-metil-5-[((4'-imidazol-1-il)-fenil)aminocarbonil]pirazol
A 0,203 g de ácido N-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol 5-carboxílico y 10 ml de diclorometano se le añadieron cloruro de oxalilo y 2 gotas de DMF. La reacción transcurrió durante una noche. La concentración de la mezcla de reacción y la colocación a alto vacío dieron el cloruro de ácido en bruto que después se acopló al producto de la parte A en condiciones convencionales, produciendo después, de técnicas de purificación convencionales, el compuesto del título (0,118 g). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,73 (s, 1H) 9,35 (s, 1H) 8,13 (s, 1H) 7,95 (s, 1H) 7,90-7,60 (complejo, 8H) 7,00 (s, 1H) 2,30 (s, 3H) ppm. EMBR (IEN) m/z 369,2 (M+H, 100). EMAR (NH_{3}-Cl) calc. 369,146384, encontrado 369,145884.
Parte C
Preparación de N-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((4'-imidazol-1-il)-fenil)aminocarbonil]pirazol
La transformación convencional del benzonitrilo obtenido en la parte B en la benzamidina a través del imidato de etilo convirtió 0,113 g de benzonitrilo en 0,070 g de la sal bis-TFA de la benzamidina después de la purificación por HPLC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,65 (s, 1H) 9,40 (s, 2H) 9,00 (s, 2H) 8,19 (s, 1H) 7,90 (s 1H) 7,80-7,55 (complejo, 8H) 7,06 (s, 1H) 7,00 (s, 1H) 2,30 (s, 3H) ppm. EMBR (IEN) m/z 386,1 (M+H, 2) 193,7 (100). EMAR (FAB) calc. 386,172933, encontrado 386,173388.
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Ejemplo 17 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(2''-sulfonilmetil)fenoxifenil)aminocarbonil]pirazol
Parte A
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4'-(2''-sulfonilmetil)fenoxifenil)aminocarbonil]pirazol
El acoplamiento de 4-(2'-sulfonilmetil)fenoxi-1-aminofenilo con ácido 1-(3-ciano)fenil-3-metil-5-pirazol carboxílico mediante protocolos convencionales de cloruro de ácido que se han descrito previamente produjo el compuesto del título; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,05 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,10 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) ppm; análisis de espectro de masas de amonio m/z (intensidad rel.) 490 (M+NH_{4}^{+}, 100).
Parte B
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(2''-sulfonilmetil)fenoxifenil)aminocarbonil]pirazol
El sometimiento del producto obtenido en la parte A a la secuencia de reacción de amidina de Pinner produjo después de la HPLC preparativa (acetonitrilo:agua que contenía TFA al 0,05%) el compuesto del título en forma de cristales incoloros. ^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta: 10,64 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,08 (s, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,34 (t, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,34 (s, 3H) ppm; análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad rel.) 490 (M+H, 100); espectro de masas de alta resolución calc. para CHNSO 490,153564, encontrado 490,153759.
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Ejemplo 18 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)metilcarbonil]-pirazol
Parte A
Preparación de 1-(3-cianofenil)-5-[(4'-bromofenil)metilcarbonil]-3-metilpirazol
Al polvo de cinc (0,19 g, 2,9 mmol) en THF (3 ml) se le añadieron varias gotas de dibromoetano, la mezcla se calentó a reflujo durante 5 minutos y después se enfrió a 0ºC. Al cinc activado se le añadió gota a gota bromuro de 4-bromobencilo (0,59 g, 2,3 mmol) en THF (6 ml) durante 5 minutos. La reacción se agitó a 0ºC durante 2 h y después ésta se canuló en una solución de LiCl (0,2 g, 4,7 mmol) en THF (5 ml) y CuCN (0,21 g, 2,3 mmol) a -78ºC. La mezcla se calentó a -10ºC durante 5 minutos, después se enfrió a -78ºC y se le añadió el cloruro de ácido de 1-(3-cianofenil)-5-carboxi-3-metilpirazol (0,45 g, 1,98 mmol) en THF (5 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (2:1) como eluyente, produciendo un sólido de 0,15 g (17%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,67 (dd, J = 1,83, 6,96 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,39 (s, 3H); EM (NH3) m/z 380-382 (M+H)^{+}, 397-399 (M+NH_{4})^{+}.
Parte B
Preparación de 1-(3-cianofenil)-5-[2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)metilcarbonil]-3-metil-pirazol
Una mezcla del bromuro anterior (0,14 g, 0,37 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (1 ml), ácido 2-t-butilsulfonimido bórico (0,13 g, 0,50 mmol) y 1:1 de etanol/tolueno (15 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (2 mg) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La reacción se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y se secó (MgSO_{4}). El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (2:1) como eluyente, produciendo 0,19 g (100%) de un aceite viscoso claro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,18 (dd, J = 1,46,7,69 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,48 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 0,97 (s, 9H); EM (IEN) m/z 535,19 (M+Na)^{+}.
Parte C
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)metilcarbonil]-pirazol
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 37% seguido de la secuencia de amidina de Pinner convencional que se ha indicado anteriormente. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,39 (s, 1,5H), 9,03 (s, 1,5H), 8,03 (dd, J = 7,32, 1,83 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (m, 7H), 4,34 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); EM (IEN) m/z 474,18 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 19 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-1,2,3-triazol
El compuesto del título se obtuvo en forma de cristales incoloros a partir de ácido N-1-(meta-cianofenil)-1,2,3-triazol-2-carboxílico (Sheehan y col. J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 1207) siguiendo el procedimiento general que se ha descrito previamente. ^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta: 10,9 (s, 1H), 9,49 (s a, 1,5H), 9,20 (s a, 1,5H), 9,60 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06-7,95 (m, 3H), 7,88-7,80 (t, 1H), 7,69-7,56 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,29 (s a, 3H) ppm; análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad rel.) 463 (M+H, 100); análisis de espectro de masas de alta resolución calc. para C_{21}H_{19}N_{8}SO_{3} 463,130084, encontrado 463,129575.
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Ejemplo 20 1-(3-amidinofenil)-5-((2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)tetrazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Preparación de 1-(3-cianofenil)-5-[(4'-bromofenil)aminocarbonil]tetrazol
Se disolvió 4-bromoanilina en CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Se añadió lentamente trimetilaluminio (2 M en heptano 7,0 ml, 14 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 15 min. Después, se añadió una solución de 1-(3-cianofenil)-5-carboetoxitetrazol (0,77 g, 3,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) (preparada en la parte A del Ejemplo 24). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente con HCl 1 N. Se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}), dando 0,30 g del producto deseado. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 6,05 (c, 4H); 7,85 (t, 1H); 8,10 (t, 2H); 8,35 (s, 1H); 11,5 (s, 1H). EM (NH_{3}-Cl) 386 (M+NH_{4})^{+}.
Parte B
Preparación de 1-(3-cianofenil)-5-((2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)tetrazol
El material de la Parte A (0,30 g, 0,813 mmol) y ácido 2-trifluorometil fenilbórico (0,2 g, 1,06 mmol) se disolvieron en EtOH/tolueno (4,2 ml/10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se burbujeó N_{2} durante 30 min. Después, se añadieron K_{2}CO_{3} (0,82 ml de 2 M, 1,63 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (13 mg, 0,04 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (O) (46 mg, 0,04 mmol). La mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de N_{2} durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de celite. El disolvente se retiró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, éste se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}), dando 0,35 g del compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,15 a 7,95 (m, 12H); 9,15 (s, 1H). EM (NH_{3}-Cl) 452 (M+NH_{4})^{+}
Parte C
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-5-((2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)tetrazol, sal del ácido trifluoroacético
El material de la parte B se disolvió en 10 ml de CHCl_{3} anhidro y 10 ml de CH_{3}OH anhidro. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se burbujeó HCl gas en ella hasta que la solución se saturó. La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se mantuvo en la nevera durante 12 h. El disolvente se retiró y el sólido se secó al vacío. El sólido se disolvió de nuevo en 20 ml de CH_{3}OH anhidro y se añadió acetato de amonio (0,63 g, 10 equiv.). La mezcla se cerró herméticamente y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se retiró. El sólido se disolvió en CH_{3}CN/H_{2}O/TFA y se purificó por HPLC en fase inversa, dando 150,0 mg del producto deseado. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 7,30 a 8,25 (m, 12H); 9,20 (s, 1H); 9,50 (s, 1H); 11,55 (s, 1H). EM (IEN) 452,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de referencia 22 y Ejemplo 23
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-cloro-[1,1']-bifen-4-il)metilsulfóxido]tetrazol, sal del ácido trifluoroacético (Ejemplo de referencia 22)
y
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-cloro-[1,1']-bifen-4-il)metilsulfonil]tetrazol, sal del ácido trifluoroacético (Ejemplo 23)
Se disolvió 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-cloro-[1,1']-bifen-4-il)metiltio]tetrazol, sal del ácido trifluoroacético (80,0 mg, 0,13 mmol) en 10 ml de metanol. Se añadió Oxone (0,32 g, 0,52 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} durante 72 h. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con metanol. El filtrado se concentró, después se disolvió en CH_{3}CN/H_{2}O/TFA y se purificó por HPLC en fase inversa, dando 48 mg del sulfóxido y 23 mg de la sulfona. ^{1}H RMN (sulfóxido, CH_{3}OH-d_{4}) \delta: 5,08 (c, 2H); 7,25-7,32 (m, 4H); 7,50-7,63 (m, 4H); 7,85 (m, 2H); 8,00-8,10 (m, 3H). EM (IEN) 500,2 (M+H)^{+}. ^{1}H RMN (sulfonilo, DMSO-d_{6}) \delta: 5,37 (s, 2H); 7,30-7,69 (m, 7H); 7,82-8,10 (m, 5H); 8,20 (s, 1H); 9,18 (s, 2H); 9,52 (s, 2H). EM (IEN) 532,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 24 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Preparación de 1-(3-cianofenil)-5-carboetoxitetrazol
Se disolvió 3-aminobenzonitrilo (5,0 g, 42,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se añadió trietilamina (6,5 ml, 46,5 mmol) seguido de cloruro de oxalietilo (4,73 ml, 42,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} durante 15 min. Se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua y salmuera, la solución de CH_{2}Cl_{2} se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando un sólido de color castaño (6,33 g). Después, la amida (3,00 g, 13,72 mmol) se calentó a reflujo durante 20 h con una solución de trifenilfosfina (5,4 g, 20,58 mmol) en 50 ml de CCl_{4}. La solución se agitó a 0ºC durante 15 min antes de que se añadiera la amida. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió hexano. El precipitado se retiró por filtración. El filtrado se concentró, dando un sólido. El mismo se disolvió después en 100 ml de CH_{3}CN y se añadió NaN_{3} (0,89 g, 1 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} durante 12 h. El disolvente se retiró. El sólido se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Éste se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}), dando 2,50 g del producto deseado. ^{1}H RMN (acetona-d_{6}) \delta: 1,24 (t, 3H); 4,38 (c, 2H); 7,90 (t, 1H); 8,11 (m, 2H); 8,24 (s, 1H). EM (DCl-NH_{3}) 261 (M+NH_{4})^{+}.
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Parte B
Preparación de 1-(3-cianofenil)-5-[(2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol
Se disolvió 2'-t-butilaminosulfonil-4-amino-[1,1']-bifenilo (0,25 g, 0,82 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se añadió lentamente trimetilaluminio (1,64 ml de solución 2,0 M en heptano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} durante 15 min y se añadió 1-(3-cianofenil)-5-carboetoxitetrazol (0,20 g, 0,82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} durante 18 h. La reacción se interrumpió cuidadosamente con HCl acuoso 0,1 N. Se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua y salmuera. Después, la solución orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc al 5%/CH_{2}Cl_{2}), dando 0,22 g del producto deseado. EM (IEN) 502,3 (M+H)^{+}.
Parte C
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol, sal del ácido trifluoroacético
El material de la Parte B se disolvió en 20 ml de CHCl_{3} anhidro y 5 ml de CH_{3}OH anhidro. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se burbujeó gas HCl hasta que la solución se saturó. La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se retiró y el sólido se secó al vacío. El sólido se disolvió de nuevo en 10 ml de CH_{3}OH anhidro y se añadió acetato de amonio (0,34 g, 10 equiv.). La mezcla se cerró herméticamente y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se retiró. El sólido se disolvió en CH_{3}CN/H_{2}O/TFA y se purificó por HPLC en fase inversa, dando 80,0 mg del producto deseado. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,28 (m, 3H); 7,37 (d, 2H); 7,60 (m, 2H); 7,78 (d, 2H); 7,89 (t, 1H); 8,02 (t, 2H); 8,15 (d, 1H); 8,20 (s, 1H), 9,14 (s, 2H); 9,50 (s, 2H);11,52 (s, 1H). EM (IEN) 463,3 (M+H)^{+}.
Los ejemplos 25-48, mostrados en la Tabla 1 a continuación, se prepararon usando los procedimientos que se han descrito anteriormente.
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Ejemplo 49 3-Metil-1-(3-amidinofenil)-5-(4'-(4''-clorofenil)tiazol-2'-il)aminocarbonil)pirazol
Parte A
Preparación de 3-metil-1-(3-cianofenil)-5-(4'-(4''-clorofenil)tiazol-2'-ilaminocarbonil)pirazol
El ácido 1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-carboxílico (70 mg, 0,31 mmol) se hizo reaccionar con 2-amino-4-(4'-clorofenil)tiazol (168 mg, 0,8 mmol) en presencia de DMAP (191 mg, 1,5 mmol) y reactivo BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio, 442 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml) a 60ºC durante 16 h, dando el compuesto del título (100 mg, al 77%).
Parte B
Preparación de 3-metil-1-(3-amidinofenil)-5-(4'-(4''-clorofenil)tiazol-2'-ilaminocarbonil)pirazol
Se usó una reacción de Pinner en procedimientos convencionales, formando el compuesto del título (39 mg, al 17%): ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79-7,77 (m, 1H), 7,70 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 2,38 (s, 3H); EMAR: 437,0951 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 50 1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2'-trifluorometilsulfuro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
Parte A
Preparación de 2'-trifluorometiltio-1-aminobifenilo
La metodología del acoplamiento cruzado de Suzuki catalizado con paladio del ácido 4-aminotrifluorometilacetil-fenilbórico con 2-bromo-1-trifluorometiltio-benceno produjo 2'-trifluorometiltio-1-aminotrifluorometilacetil-bifenilo con un rendimiento del 72%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,53 (s a, 1H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,48-7,60 (m, 1H), 7,29-7,46 (m, 5H) ppm; ^{19}F RMN (CDCl_{3}) \delta: -42,5 (s, 3F) y -76,2 (s, 3F); Espectro de masas por IQ con amoniaco m/z (int. rel.) 383 (M+NH_{4}^{+} 100) 366 (M+H, 100). Después, la saponificación (NaOH 1 N en metanol) produjo el compuesto del título con un rendimiento del 80%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,30-7,55 (m, 4H), 7,09 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,69-3,80 (s a, 2H) ppm; espectro de masas por IQ con amonio m/z (int. rel.) 256 (M+H, 100); ^{19}F RMN (CDCl_{3}) \delta: -42,5 ppm.
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Parte B
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(2'-trifluorometilsulfuro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-pirazol
Después, el acoplamiento del producto obtenido en la parte A con el cloruro de ácido de pirazol como se ha ilustrado en el Ejemplo 10 produjo el análogo acoplado deseado con un rendimiento del 75%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,13 (s a, 1H), 7,70 (dd, J = 1,8 & 7,4 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 2,36 (s, 3H) ppm; espectro de masas por IEN m/z (int. rel.) 501 (M+Na, 92), 479 (M+H, 100); ^{19}F RMN (CDCl_{3}) \delta: -42,4 ppm.
Parte C
Siguiendo el protocolo de la reacción de amidación de Pinner que se ha ilustrado en el Ejemplo 10 se produjo el compuesto deseado de benzamidina con un rendimiento del 50% después de la HPLC preparativa (fase inversa, CH_{3}CN:agua) en forma de cristales incoloros; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,7 (s, 1H), 9,43 (s a, 1,5H), 9,07 (s a, 1,5H), 7,98 (s, 1H), 7,89-7,65 (m, 8H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 2,37 (s, 1H) ppm; espectro de masas por IEN m/z (int. rel.) 496 (M+H, 100); EMAR calc. para C_{25}H_{21}N_{5}F_{3}SO 496,141892, encontrado 496,142995.
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Ejemplos 51 y 52
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2'-trifluorometilsulfóxido-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol (Ejemplo 51)
y
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2'-trifluorometilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil] pirazol (Ejemplo 52)
El producto obtenido en la parte C del Ejemplo 50 se sometió a oxidación con OXONE® (10 equiv.) en 9:1 de metanol/agua, produciendo una mezcla de los productos sulfóxido y sulfonilo. La HPLC preparativa (fase inversa, CH_{3}CN:agua) produjo sulfóxido puro con un rendimiento del 45% (cristales incoloros después de la liofilización); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,40 (s a, 1,5H), 9,04 (s a, 2H), 8,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84-7,68 (m, 8H), 7,50 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) ppm; espectro de masas por IEN m/z 512. También, el producto sulfonilo se obtuvo en forma de cristales incoloros con un rendimiento del 15% (cristales incoloros después de la liofilización); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,43 (s a, 1,5H), 9,07 (s a, 2H), 8,23 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,89-7,69 (m, 7H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 2,37 (s, 2H) ppm; Espectro de masas IEN m/z 528,1.
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Ejemplo 53 1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4'-(carboximetil)fenilaminocarbonil]pirazol
Se acopló 4-amino-benzoato de metilo al cloruro de ácido de pirazol mediante el procedimiento que se ha ilustrado para el Ejemplo 10, obteniendo el producto de benzonitrilo acoplado con rendimiento cuantitativo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,01 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78-7,53 (m, 4H), 6,70 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,39 (s, 3H) ppm; Espectro de masas IEN m/z (int. rel.) 361 (M+H, 100). El nitrilo se sometió después a la secuencia de reacción de amidina de Pinner como se ha ilustrado para el Ejemplo 10, obteniendo después de la separación por HPLC preparativa el producto deseado con un rendimiento del 50% (cristales incoloros); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,40 (s a, 1,5H), 9, 18 (s a, 1,5H), 7,91 (m, 3H), 7,86-7,64 (m, 6H), 7,08 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,37 (s, 2H) ppm; espectro de masas por IEN m/z (int. rel.) 378 (M+H, 100); EMAR calc. para C_{20}H_{20}N_{5}O_{3} 378,156615, Encontrado 378,158283.
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Ejemplo 54 1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4'-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenilaminocarbonil]pirazol
El éster metílico del benzonitrilo pirazol acoplado obtenido anteriormente se sometió a saponificación (LiOH, THF/agua) seguido de acidificación (HCl 1 N), obteniendo el correspondiente producto ácido carboxílico que después se convirtió en el derivado de dimetil amida a partir de su cloruro de ácido. siguiendo los protocolos de reacción de amidina de Pinner que se han adoptado para el Ejemplo 10 y después se produjo el producto deseado en forma de cristales incoloros con un rendimiento del 50%; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,7 (s, 1H), 9,40 (s a, 2H0, 9,04 (s a, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,84-7,68 (m, 6H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 2,95 (s a, 6H), 2,36 (s, 3H) ppm; espectro de masas por IEN m/z (int. rel.) 391 (M+H, 100).
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Ejemplo 55 1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4'-(N,N-dimetilaminosulfonil)fenilaminocarbonil]pirazol
El acoplamiento de 4-amino-N,N-dimetilbenceno-sulfonamida con el cloruro de ácido de pirazol obtenido para el Ejemplo 10 produjo el producto de acoplamiento benzonitrilo-pirazol deseado con un rendimiento del 90%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,09 (s, 1H0, 7,80-7,65 (m, 7H), 7,54 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 2,71 (s, 6H), 2,40 (s, 3H) ppm; Espectro de por IQ con amoniaco (int. rel.) 410 (M+H, 100). El sometimiento del nitrilo obtenido anteriormente al protocolo de reacción de amidina de Pinner como se ha ilustrado para el Ejemplo 10 produjo el producto deseado con un rendimiento del 70% en forma de cristales incoloros seguido de purificación por HPLC preparativa (fase inversa, acetonitrilo:agua). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,8 (s, 1H), 9,39 (s a, 1,5H), 9,17 (s a, 1,5H), 7,89 (m, 3H), 7,79 (m, 1H), 7,77-7,63 (m, 4H), 7,06 (s, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) ppm; Espectro de masas IEN m/z (int. rel.) 426 (M+H, 100).
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Ejemplos 56 y 57
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4'-terc-butilaminosulfonilfenil)aminocarbonil]pirazol (Ejemplo 56)
y
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4'-aminosulfonilfenil)aminocarbonil]pirazol (Ejemplo 57)
El acoplamiento de 4-amino-N-terc-butilbenceno-sulfonamida con el cloruro de ácido de pirazol obtenido para el Ejemplo 10 produjo el precursor de benzonitrilo acoplado deseado con un rendimiento del 80%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,35 (s a, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,71 (m, 1H), 7,69-7,64 (m, 3H), 7,53 (t, 1H), 6,89 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,20 (s, 9H) ppm; espectro de masas por IEN m/z (int. rel.) 460 (M+Na, 100), 438 (M+H, 20). El sometimiento del nitrilo obtenido anteriormente al protocolo de reacción de amidina de Pinner como se ha ilustrado para el Ejemplo 10 produjo el producto deseado con un rendimiento del 5% en forma de cristales incoloros seguido de purificación por HPLC preparativa (fase inversa, acetonitrilo:agua). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,8 (s, 1H), 9,41 (s a, 1,5H), 9,20 (s a, 1,5H), 7,97 (s, 1H), 7,84-7,77 (m, 9H), 7,47 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,73 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) ppm; espectro de masas por IEN m/z (int. rel.) 455 (M+H, 100). La sulfonamida desterbutilada se obtuvo con un rendimiento del 30% (cristales incoloros); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,85 (s, 1H), 9,40 (s a, 4), 7,95 (s, 1H), 7,89-7,66 (m, 7H), 7,07 (s, 1H), 2,34 (s, 3H) ppm; espectro de masas por IEN 381,3.
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Ejemplo 58 1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4'-trifluorometilfenil)-aminocarbonil]pirazol
El acoplamiento de 4-amino-1-trifluorometilbenceno con el cloruro de ácido obtenido en el Ejemplo 10 produjo el precursor de benzonitrilo deseado con un rendimiento del 80%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,17 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,75-7,50 (m, 7H), 6,73 (s, 1H), 2,39 (s, 3H) ppm; Espectro de por IQ con amoniaco 388 (M+NH_{4}, 34), 371 (M+H, 100). El sometimiento del nitrilo obtenido anteriormente al protocolo de reacción de amidina de Pinner como se ha ilustrado para el Ejemplo 10 produjo el producto deseado con un rendimiento del 60% en forma de cristales incoloros seguido de purificación por HPLC preparativa (fase inversa, acetonitrilo:agua). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,40 (s a, 1,5H), 9,20 (s a, 1,5H), 8,09 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,83-7,75 (dd, J = 7,6 & 8,4 Hz), 7,68-7,53 (m, 4H), 6,97 (s, 1H), 2,29 (s, 2H) ppm; espectro de masas por IEN m/z (int. rel.) 388,1 (M+H, 100); EMAR calc. para C_{19}H_{17}N_{5}F_{3}O 388,138520, Encontrado 388,139013.
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Ejemplo 60 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-N-metilaminocarbonil]-3-metilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Síntesis de 1-(3-cianofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-N-metilaminocarbonil]-3-metilpirazol
El acoplamiento convencional del ácido 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-il carboxílico y 2-terc-butilsulfonamida-1-bifenil-N-metil anilina produjo una espuma de color amarillo (67%), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,16 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,63 (m, 6H), 7,33 (m, 3H), 6,83 (m a, 2H), 6,23 (s, 1H), 3,43 (s y m, 4H), 2,27 (s, 3H), 1,02 (s, 9H); EM (IEN) m/z 528,4 (M+H)^{+}, 550,4 (M+Na)^{+}.
Parte B
El protocolo de reacción de amidina de Pinner como se ha ilustrado para el Ejemplo 10 produjo el producto deseado. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,45 (s, 1,5H), 9,12 (s, 1,5H), 8,16 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,81 (m, 7H), 7,30 (m, 5H), 7,15 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,12 (s, 3H) ppm; EMAR 489,170886 (calc.); 489,170289 (obs.); Análisis calc. para C_{25}H_{24}N_{6}O_{3}S(TFA) 1,1 (H_{2}O) 0,3 C: 52,74, H: 4,18, N: 13,57; encontrado C: 52,67, H: 4,28, N: 13,57.
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Ejemplo 61 1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)-aminocarbonil]-3-metilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Preparación de 2-terc-butilsulfonamida-4-fluoro-1-bifenilo trifluoroacetamida
El acoplamiento de Suzuki convencional entre 1-bromo-2-terc-butilsulfonamida-4-fluorobenceno (J. Indian Chem. Soc. Vol. 38, No.2, 1961,117) y ácido 4-trifluoracetamida-1-fenilbórico produjo un sólido (57%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,11 (dd, J = 2,19, 6,59 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,30 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 1,27 (s, 9H) ppm; EM (DCl) m/z 436 (M+NH_{4})^{+};
Análisis calc. para C_{18}H_{18}F_{4}N_{2}O_{3}S_{1} C: 51,67, H: 4,34, N: 6,70, encontrado C: 51,66, H: 4,26, N: 6,65.
Parte B
Preparación de 2-terc-butilsulfonamida-4-fluoro-1-bifenilo anilina
Al compuesto de la parte A (0,93 g, 2,2 mmol) en metanol se le añadió LiOH 0,5 M (8 ml, 4 mmol) y se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió y se concentró. El residuo acuoso se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO_{4}), produciendo 0,7 g (98%) de sólido; p.f. = 158-160ºC, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,07 (dd, J = 2,2, 6,96 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 4,75 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 1,25 (s, 9H) ppm, EM (DCl) m/z 340 (M+NH_{4})^{+}.
Parte C
El acoplamiento convencional del ácido 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-il carboxílico y 2-terc-butilsulfonamida-4-fluoro-1-bifenilanilina produjo un rendimiento del 85% de nitrilo impuro que se llevo a la siguiente etapa. EM (DCl) m/z 531 (M+H)^{+} 549 (M+NH_{4})^{+}.
Parte D
El nitrilo de la parte C se sometió a las condiciones convencionales de Pinner, dando la amidina del título, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,7 (s, 1H), 9,43 (s, 1,5H), 9,01 (s, 1,5H), 7,99 (m, 3H), 7,81 (d, J = 7,69 Hz, 2H), 7,81 (m, 5H), 7,68 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 8,79 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 2,27 (s, 3H); EMAR 493,145814 (calc.); 493,145228 (obs.).
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Ejemplo 62 1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminocarbonil]-3-metilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Síntesis de 1-(3-cianofenil)-5-[[5-(2'-t-butilaminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminocarbonil]-3-metil-pirazol
El acoplamiento convencional de ácido 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-il carboxílico y 2-t-butilsulfonamida-1-piridilfenilo anilina produjo el compuesto del título (44%), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,59 (s, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,23 (t, J = 8,42, 2H), 7,94 (m, 7H), 6,77 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,10 (s, 9H) ppm, EM (IEN) 515,4 (M+H)^{+}.
Parte B
El anterior compuesto se sometió a reacción de Pinner convencional y purificación por HPLC (35%) ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})\delta: 11,21 (s, 1H), 9,44 (s, 1,5H), 9,23 (s, 1,5H), 8,37 (t, J = 1,47 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 7,30, 1,47 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,69 Hz, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 9,52, 2,20 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,40 (dd, J = 2,20, 7,69 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 2,33 (s, 3H) ppm; EMAR 476,150485 (calc.), 476,149493 (observado); Análisis calc. para C_{23}H_{21}N_{7}O_{3}S(TFA) 1,9 C: 46,51, H: 3,33, N: 14,17, encontrado C: 46,60, 1-1: 3,51, N: 14,17.
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Ejemplo 63 1-(3-cianofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminocarbonil]-3-metilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
Se calentó a reflujo 1-(3-cianofenil)-5-[[5-(2'-t-butilaminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminocarbonil]-3-metilpirazol (0,18 g, 0,28 mmol) en ácido trifluoracético (6 ml) durante 15 minutos. La reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC, produciendo 69 mg (43%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,15 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,07 (m, 3H), 7,89 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 1,83, 6,96 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 2,32 (s, 3H) ppm; EMAR 459,123936 (calc.), 459,122035 (obs.); Análisis calc. para C_{23}H_{18}N_{7}O_{3}S(TFA) 0,6: C: 55,16, H: 3,56, N: 15,95, encontrado C: 54,89, H: 3,69, N: 15,67.
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Ejemplo 64 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Se combinaron 2-trifluorometilbromobenceno y 4-trifluoroacetamida fenilbórico ácido en una reacción de Suzuki convencional, produciendo 2-trifluorometil-1-bifenilo trifluoroacetamida con un rendimiento del 28%, después de la purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (6:1) como eluyente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 6,59 Hz, 1H).
7,51 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,33 (m, 1H) ppm, EM (IEN) m/z 334 (M+H)^{+}. Se hidrolizó 2-trifluorometil-1-bifenil trifluoroacetamida con una base como se ha descrito anteriormente, dando la anilina libre (90%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación. EM (DCl) m/z 238,1 (M+H)^{+} 255,1 (M+NH_{4})^{+}.
Parte B
Preparación de 1-(3-cianofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)-aminocarbonil]-3-metil pirazol
El acoplamiento convencional de ácido 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-il carboxílico y 2-trifluorometil-1-bifenilanilina produjo una espuma de color amarillo (50%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación. EM (IEN) m/z 447,3 (M+H)^{+}.
Parte C
El nitrilo de la parte B se sometió a condiciones de Pinner convencionales, se purificó por HPLC y se liofilizó, produciendo el compuesto del título (32%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,68 (s, 1H), 9,44 (s, 1,5H), 9,10 (s, 1,5H), 7,97 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,76 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,40 Hz, d), 7,04 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) ppm, EMAR: 464,169820 (calc.), 464,171171 (obs.); Análisis calc. para C_{25}H_{20}F_{3}N_{5}O(TFA) C: 56,16, H: 3,67, N: 12,13, encontrado C: 55,77, H: 3,79, N: 11,85.
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Ejemplo 65 1-(3-aminocarbonilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen 4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol
A 1-(3-cianofenil)-5-[(2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il-aminocarbonil]-3-metil pirazol (0,18 g, 0,36 mmol) se le añadió ácido sulfúrico concentrado (5 ml) y la reacción se agitó durante 48 h. Se añadieron hielo y agua y precipitó un sólido. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico saturado y se secó (MgSO_{4}). La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando metanol al 1-10% en cloruro de metileno como eluyente produjo 88 mg (52%) del compuesto del título, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,63 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,62 (m, 5H), 7,36 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,24 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 2,50 (s, 3H) ppm, EMAR 476,139251 (calc.), 476,139200 (observado).
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Ejemplo 66 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil)-3-cloro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol
Parte A
Se acoplaron ácido 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-il carboxílico y 4-bromo-2-cloroanilina mediante condiciones convencionales (67%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,82 (t, J = 1,80 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,78, 2,2 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 2,41 (s, 3H) ppm.
Parte B
El compuesto de bromo de la parte A (0,4 g, 0,96 mmol), ácido 2-t-butilsulfonamida fenilbórico (0,32 g, 1,2 mmol), carbonato sódico 2 M (1 ml) y 1:1 de tolueno/etanol se combinaron y se desgasificaron con nitrógeno. Se añadió tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (1 mg) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La reacción se filtró, se concentró, se extrajo con acetato de etilo y se secó (MgSO_{4}). La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente produjo 0,43 g (81%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,45 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 1,47, 7,69 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,61 (m, 4H), 7,39 (dd, J = 2,20, 8,79 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,07 (s, 9H) ppm, EM (IEN) m/z 548,3 (M+H)^{+}, 570,3 (M+Na)^{+}.
Parte C
El nitrilo de la parte B se sometió a las condiciones convencionales de Pinner, produciendo la amidina (43%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,36 (s, 1H), 9,43 (s, 1,5H), 9,09 (s, 1,5H), 8,05 (dd, J = 6,96, 2,20 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,32 Hz, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,57 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) ppm, EMAR 509,116263 (calc.), 509,117360 (observado); Análisis calc. para C_{24} H_{21}ClN_{6}O_{3}S_{1} (TFA) (H_{2}O) C: 48,72, H: 3,77, N: 13,11, encontrado C: 48,56, H: 3,53, N: 12,75.
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Ejemplo 67 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil)-3-cloro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Se desgasificaron con nitrógeno N-(2-cloro-4-bromofenil)-1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol carboxamida (0,4 g, 0,96 mmol), ácido 2-trifluorometilfenilbórico (0,24 g, 1,2 mmol), carbonato sódico 1 M (1 ml) en 1:1 de tolueno/etanol (10 ml). Se añadió tetraquistrifenilfosfina de paladio (0) (1 mg) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La reacción se filtró, se concentró, se extrajo con acetato de etilo y se secó (MgSO_{4}). La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando de 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente produjo 0,41 g (90%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,40 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,85 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8,05 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 2,42 (s, 3H) ppm, EM (IEN) m/z 481,2 (M+H)^{+}, 503 (M+Na)^{+}.
Parte B
El nitrilo de la parte A se sometió a las condiciones convencionales de Pinner, produciendo la amidina (36%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,4 (s, 1H), 9,43 (s, 1,5H), 9,13 (s, 1,5H), 7,96 (d, J = 1,83, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,76 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,83 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) ppm, EMAR 498,130848 (calc.), 498,128257 (observado); Análisis para C_{25}H_{19}ClF_{3}N_{5}O (TFA) calc. C: 53,00, H: 3,29, N: 11,44, encontrado C: 53,33, H: 3,36, N: 11,55.
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Ejemplo 68 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-n-butilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Síntesis de 1-(3-cianofenil)-3-n-butil-pirazol-5-il carboxilato de etilo
Se combinaron 2-metoxiimino-4-oxooctanoato de etilo (W. T. Aston, y col, J. Het. Chem., 30 (1993)2, 307) (0,69 g, 3,0 mmol) y clorhidrato de 3-cianofenil hidrazina (0,66 g, 3,9 mmol) en ácido acético (15 ml) y se calentaron a reflujo durante 18 h. La reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La fase orgánica se lavó con agua y se secó (MgSO_{4}). Se obtuvo una mezcla de regioisómeros (aprox. 9:1) y se separó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando 4:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, produciendo 0,56 g (63%) del isómero deseado en forma de un aceite de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,77 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,69, 1,83 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,30 (c, J = 6,96 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,32 (t, J = 6,96 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,33 Hz, 3H) ppm; EM (DCl) m/z 298 (M+H)^{+}.
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Parte B
Preparación de ácido 1-(3-cianofenil)-3-n-butil-pirazol-5-il carboxílico
El éster de la parte A.(0,96 g, 3,2 mmol) se hidrolizó con NaOH 1 N (5 ml) en THF/agua (5 ml) durante 18 h. El tratamiento ácido base produjo 0,8 g de ácido (92%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,79 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 1,1, 8,05 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 2,71 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,32 Hz, 3H) ppm; EM (DCl) m/z 270 (M+H)^{+}.
Parte C
Preparación de 1-(3-cianofenil)-5-[(2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-N-butilpirazol
El acoplamiento convencional de 1-(3-cianofenil)-3-n-butil-pirazol-5-ilcarboxilato de etilo y 2-t-butilsulfonamida-1-bifenilanilina produjo un sólido de color amarillo (73%), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,17 (dd, J = 1,1, 7,69 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,06, 1H), 7,68 (s+d, J = 7,69 Hz, 3H), 7,55 (m, 5H), 7,31 (dd, J = 1,4, 7,7 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,64 (s, 1H), 2,77 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,03 (s, 9H), 1,00 (t, J = 7,69 Hz, 3H) ppm.
Parte D
El nitrilo de la parte A se sometió a condiciones de Pinner convencionales, produciendo la amidina del título (57%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,65 (s, 1H), 9,44 (s, 1,5H), 9,08 (s, 1,5H), 7,83 (m, 3H), 7,70 (d, J = 9,15 Hz, 2H) 7,64 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 2,72 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,33 Hz, 3H) ppm, EMAR 517,202186 (calc.), 517,201333 (obs.); Análisis calc. para C_{27}H_{28}N_{6}O_{3}S (TFA) (H_{2}O) 0,8, C: 54,00, H: 4,78, N: 3,03; encontrado C: 54,23, H: 4,46, N: 12,80.
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Ejemplo 69 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-N-butilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Preparación de 1-(3-cianofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-N-butil pirazol
El acoplamiento convencional de 1-(3-cianofenil)-3-n-butil-pirazol-5-il carboxilato de etilo y 2-trifluorometil-1-bifenilanilina produjo el nitrilo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,86 (s, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,66 (m, 2H), 7,56 (m, 4H), 7,33 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 2,76 (t, J = 7,96 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,32 Hz, 3H) ppm; EM (IEN) m/z 489 (M+H)^{+}.
Parte B
Se preparó 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-N-butil pirazol a partir del nitrilo de la parte A mediante condiciones de Pinner convencionales. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,00 (s, 1H), 9,43 (s, 1,5H), 9,02 (s, 1,5H), 7,96 (s, 1H), 7,84-7,70 (m, 7H), 7,63 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 2,72 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,33 Hz, 3H) ppm; EMAR 506,216771 (calc.), 506,214378 (obs.); Análisis para C_{28}H_{26}F_{3}N_{5}O (TFA) (H_{2}O) 0,8: C: 56,84, H: 4,55, N: 11,05, encontrado C: 56,99, H: 4,41, N: 10,99.
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Ejemplo 70 1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminocarbonil]-3-n-butilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Preparación de 1-(3-cianofenil)-5-[[5-(2'-terc-butilsulfonaminocarbonilfenil)piridin-2-il]-aminocarbonil]-3-n-butilpirazol
El acoplamiento convencional de ácido 1-(3-cianofenil)-3-n-butil-pirazol-5-il carboxílico y 5-(2'-terc-butilsulfonaminocarbonilfenil)piridin-2-il-amina produjo el nitrilo (25%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,59 (1H, s), 8,37 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,24 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,30 (dd, J = 1,47, 9,15 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 2,76 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,10 (s, 9H), 0,98 (t, J = 7,33 Hz, 3H) ppm; EM (IEN) m/z 557,29 (M+H)^{+}, 579,27 (M+NH_{4})^{+}.
Parte B
La 1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminocarbonil]-3-n-butil pirazol, sal del ácido trifluoroacético se preparó (51%) a partir del nitrilo de la parte A mediante condiciones de Pinner convencionales. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,21 (s, 1H), 9,43 (s, 1,5H), 9,04 (s, 1,5H), 8,37 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 1,83, 7,32 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (m, 3H), 7,73 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,40 (dd, J = 1,83, 6,96 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 2,70 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,32 Hz, 3H) ppm; EMAR 518,197435 (calc.), 518,195873 (obs.); Análisis calculado para C_{26}H_{27}N_{7}O_{3}S (TFA) 1,5: C: 50,58, H: 4,17, N: 14,24, encontrado C: 50,76, H: 4,12, N: 14,26.
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Ejemplo 71 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometil-4-metoxipirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-4-metoxi-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,97 (s, 1H), 7,80 (t, J = 1,83 Hz, 1H), 7,76 (s+m, 3H), 7,61 (d+m, J = 8,70 Hz, 4H), 7,50 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 7,34 (d+m, J = 8,0 Hz, 3H), 4,17 (s, 3H) ppm; EM (DCl) m/z 531,2 (M+H)^{+}.
Parte B
Se preparó 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometil-4-metoxi-pirazol, sal del ácido trifluoroacético a partir del nitrilo de la parte A mediante condiciones de Pinner convencionales. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,06 (s, 1H), 9,47 (s, 1,5H), 9,15 (s, 1,5H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,75 (m, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,40 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H) ppm; EMAR 548,152120 (calc.), 548,150458 (obs.); Análisis calc. para C_{26}H_{19}F_{6}N_{5}O_{2} (TFA) 1,3 (H_{2}O) 0,5: C: 48,75, H: 3,05, N: 9,94, encontrado C: 49,04, H: 2,70, N: 9,85.
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Ejemplo 72 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-(4-bromobenceno)aminocarbonil]pirazol
El acoplamiento convencional de ácido 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-pirazol-5-il carboxílico y 4-bromoanilina produjo el compuesto del título con un rendimiento del 77% EM (DCl) m/z 452-454 (M+H)^{+}.
Parte B
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
El acoplamiento de Suzuki convencional del compuesto de bromo de la Parte A y ácido 2-trifluorometil fenilbórico produjo el compuesto del título (80,7%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (m, 5H), 7,65 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,59 (m, 4H), 7,35 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,15 (s, 1H) ppm; EM (IEN) m/z 501,2 (M+H)^{+}.
Parte C
Se preparó 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazol, sal del ácido trifluoroacético a partir del nitrilo de la parte B mediante condiciones convencionales de Pinner. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,86 (s, 1H), 9,46 (s, 1,5H), 9,11 (s, 1,5H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,73 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,43 Hz, 2H) ppm; EMAR 518,141555 (calc.), 518,141456 (obs.); Análisis calc. para C_{25}H_{17}F_{6}N_{5}O (TFA) 1,1: C: 50,82, H: 2,84, N: 10,89, encontrado C: 50,57, H: 2,96, N: 10,75.
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Ejemplo 73 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-sulfonilmetil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
1-(3-cianofenil)-5-[(2'-sulfonilmetil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazol
El acoplamiento convencional de 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometilfenilo y 2-sulfonilmetil-1-bifenilanilina produjo el nitrilo con un rendimiento del 65%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,81 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,82 (m, 4H), 7,66 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,44 (d, J = 6,23 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 7,30, 1,46 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H) ppm; EM (IEN) 533,11 (M+Na)^{+}.
Parte B
El compuesto del título se preparó a partir del nitrilo de la parte A mediante condiciones de Pinner convencionales, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,92 (s, 1H), 9,47 (s, 1,5H), 9,27 (s, 1,5H), 8,11 (dd, J = 7,69, 1,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,79 (m, 6H), 7,41 (s+m, 2H), 2,85 (s, 3H) ppm; EMAR 528,131721 (calc.), 528,1331 (obs.); Análisis calc. para C_{25}H_{20}F_{3}N_{5}O_{3}S (TFA) (H_{2}O) 0,6: C: 49,71, H: 3,43, N: 10,74, encontrado C: 49,48, H: 3,35, N: 10,97.
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Ejemplo 74 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-bromo-[1,1']-bifen-6-il)aminocarbonil]-3-metil-pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Síntesis de 1-(3-ciano)fenil-3-metil-5-[(2'-t-butilaminosulfonil-3-bromo-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-pirazol
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento convencional de cloruro de ácido de ácido del 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol y 4-amino-2'-t-butilaminosulfonil-3-bromo-[1,1']-bifen-4-ilo (71%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,44 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 1,47, 7,69 Hz, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,75 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,43 (dd, J = 1,83, 8,43 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,66 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,08 (s, 9H) ppm; EM (IEN) 614-616 (M+Na)^{+}.
Parte B
El compuesto del título se preparó a partir del nitrilo de la parte A mediante condiciones de Pinner convencionales. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,35 (s, 1H), 9,43 (s, 1,5H), 9,08 (s, 1,5H), 8,05 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,74 (d, J = 7,69, 1H), 7,70 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 2,35 (s, 3H); EMAR 553,065747 (calc.), 553,066135 (obs.); Análisis calc. para C_{24}H_{21}BrN_{6}O_{3}S (TFA) (H_{2}O) 0,5: C: 46,16, H: 3,43, N: 12,42, encontrado C: 46,06, H: 3,15, N: 12,14.
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Ejemplo 75 1-(3-aminocarbonilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-bromo-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metil pirazol, sal del ácido trifluoroacético
A 1-(3-ciano)fenil-3-trifluorometil-5-[(2'-t-butilaminosulfonil-3-bromo-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-pirazol (Parte A Ejemplo 74) (82 mg, 0,14 mmol), enfriado a 0ºC se le añadió ácido sulfúrico conc. (5 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se añadió agua y la reacción se extrajo con cloruro de metileno. La purificación por HPLC produjo 35 mg (46%) de la amida del título, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,27 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,90 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,56 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 2,34 (s, 3H) ppm; EMAR 554,049762 (calc.), 554,051045 (obs.).
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Ejemplo 76 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil)-[1,1']-bifen-4-il)metilcarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Preparación de 1-[(3-cianofenil)-5-(4-bromofenil)acetil]-3-metilpirazol
A polvo de cinc (0,56 g, 8,6 mmol) en THF (10 ml) se le añadieron 5 gotas de 1,2-dibromoetano. La mezcla se calentó a reflujo durante 5 minutos, después se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota bromuro de 4-bromobencilo (1,85 g, 7,4 mmol) en THF (15 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 2 h, después se canuló en una suspensión de LiCl (0,6 g, 1,4 mmol), CuCN (0,62 g, 7,0 mmol) y THF (20 ml). Después de calentar a -20ºC durante 5 minutos, la reacción se enfrió de nuevo a -78ºC y se le añadió cloruro de ácido 1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-il carboxílico recién preparado (1,4 g, 5,7 mmol) en THF (15 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente produjo 0,62 g (28%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,67 (dd, J = 1,83, 6,96 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,39 (s, 3H) ppm; EM (NH_{3}-Cl) 380-382 (M+H)^{+}, 397-399 (M+NH_{4})^{+}.
Parte B
Al producto de la parte A (0,6 g, 1,6 mmol) se le añadieron ácido 2-t-butilaminosulfonil fenilbórico (0,57 g, 2,2 mmol) y carbonato sódico 2 M (3 ml) en 1:1 de etanol/tolueno. La mezcla de reacción se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,3 g) y la reacción se calentó a reflujo durante 24 h. La reacción se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando 3:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente produjo 0,62 g (77%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,18 (dd, J = 1,46, 7,69 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,52 (d+m, J = 8,40, Hz, 4H), 7,34 (d+m, J = 8,05 Hz, 3H), 6,95 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,48 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 0,97 (s, 9H) ppm; EM (IEN) 513,2 (M+H)^{+}, 535,2 (M+Na)^{+}.
Parte C
Después, la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional produjo el compuesto del título en forma de cristales incoloros. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,39 (s, 1,5H), 9,03 (s, 1,5H), 8,03 (dd, J = 7,32, 1,83 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (m, 7H), 4,34 (s, 2H), 2,34 (s, 3H) ppm; EMAR 474,159987 (calc.), 474,161536 (obs.); Análisis calc. para C_{25}H_{23}N_{5}O_{3}S (TFA) (H_{2}O) 0,5: C: 54,36, H: 4,22, N: 11,74, encontrado C: 54,39, H: 3,87, N: 11,65.
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Ejemplo 77 1-(3-aminocarbonilfenil)-5-[5-[(2'-aminosulfonilfen-1-il)piridin-2-il]aminocarbonil]-3-metilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
El 1-(3-cianofenil)-5-[[5-[(2'-t-butilaminosulfonilfen-1-il)piridin-2-il]aminocarbonil]-3-metilpirazol se convirtió en la amida del título mediante el procedimiento que se ha descrito previamente (Ejemplo 75); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,15 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 8,12 (m, 4H), 7,90 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 2,20, 8,79 Hz, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 2,32 (s, 3H) ppm; EMAR 477,134500 (calc.), 477,135223 (obs.).
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Ejemplo 78 1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2'-t-butilaminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Se obtuvo 1-(3-cianofenil)-5-[[5-(2'-t-butilaminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]aminocarbonil]-3-trifluorometil pirazol a partir de protocolos de acoplamiento convencionales. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,13 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,22 (dd, J = 1,47, 7,69 Hz, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 1,46, 6,59 Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 4,60 (s, 1H), 1,13 (s, 9H) ppm; EM (IEN) 570,1 (M+H)^{+}, 592,1 (M+Na)^{+}.
Parte B
Después, la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional produjo el compuesto del título en forma de cristales incoloros. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,64 (s, 1H), 9,46 (s, 1,5H), 9,11 (s, 1,5H), 8,63 (s, 2H), 8,09 (dd, J = 7,69, 1,83 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 1,46, 8,79 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 1,03 (s, 9H) ppm; EMAR 587,180069 (calc.), 587,177999 (obs.); Análisis calculado para C_{26}H_{25}F_{3}N_{8}O_{3}S (TFA) 1,1: C: 47,57,H: 3,69,N: 15,74, encontrado C: 47,51, H: 3,54, N: 15,41.
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Ejemplo 79 1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Se calentó a reflujo 1-(3-cianofenil)-5-[[5-(2'-t-butilaminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]-aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazol, (0,275 g, 0,39 mmol) en TFA durante 1 h. La retirada del TFA y la purificación por HPLC produjeron 0,2 g (80%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,63 (s, 1H), 9,46 (s, 1,5H), 9,42 (s, 1,5H), 8,66 (s, 2H), 8,08 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,54 (s, 2H), 7,45 (m, 1H) ppm; EMAR 531,117468 (calc.), 531,117523 (obs.); Análisis calc. para C_{22}H_{17}F_{3}N_{8}O_{3}S (TFA) 1,1 (H_{2}O) 0,5: C: 43,71, H: 2,90, N: 16,85, encontrado C: 43,99, H: 2,62, N: 16,54.
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Ejemplo 80 1-(3-aminocarbonilfenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol
El 1-(3-cianofenil)-5-[[5-(2'-t-butilaminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]aminocarbonil]-3-trifluorometil pirazol (0,5 g, 0,8 mmol) se enfrió a 0ºC y se le añadió H_{2}SO_{4} conc. (5 ml). La reacción se mantuvo fría durante 24 h. Se añadió agua enfriada con hielo, el sólido precipitado se recogió, se disolvió en acetato de etilo y se secó (MgSO_{4}). La purificación, primero por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 1-10%/cloruro de metileno como eluyente y después por HPLC produjo 72 mg (14%) de la amida del título. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,59 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (s, 3H), 7,72 (m, 4H), 7,64 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,43 (d, J = 7,33 Hz, 1H) ppm; EMAR 532,096112 (calc.), 532,098037 (obs.); Análisis calc. para C_{22}H_{16}F_{3}N_{7}O_{4}S (TFA) 0,5: C: 46,99, H: 2,83, N: 16,66, encontrado C: 46,86, H: 2,74, N: 16,35.
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Ejemplo 81 1-(3-cianofenil)-5-[((4'-(imidazol-1-il)fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Se acopló ácido 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-pirazol-5-il carboxílico (0,5 g, 1,8 mmol) con 4-imidazoil anilina (0,3 g, 1,8 mmol) mediante condiciones convencionales y se purificó por HPLC, produciendo 0,67 g (71%) de producto. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,55 (s, 1H), 8,22 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,89 (s+d, J = 8,79 Hz, 3H), 7,80 (m, 4H) ppm; EMAR 423,118119 (calc.), encontrado 423116015 (obs.); Análisis calc. para C_{21}H_{13}F_{3}N_{6}O (TFA) C: 51,50, H: 2,63, N: 15,67, encontrado C: 51,52, 1-1: 2,71, N: 15,49.
Parte B
Se sometió 1-(3-cianofenil)-5-((4'-(imidazol-1-il)fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol a condiciones de Pinner y purificación, produciendo la amidina del título (79%) en forma de cristales incoloros. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,02 (s, 1H), 9,46 (s, 1,5H), 9,42 (s, 1H), 9,22 (s, 1,5H), 8,17 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,97 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ppm; EMAR 440,144668 (calc.), 440,144557 (obs.).
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Ejemplos 82 y 83
1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(morfolin-1-il)fenil)-aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol, sal del ácido trifluoroacético (Ejemplo 82)
y
1-(3-aminocarbonilfenil)-5-[(4'-(morfolin-1-il)fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol, sal del ácido trifluoroacético (Ejemplo 83)
Parte A
Se acopló 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-pirazol-5-il carboxílico (0,34 g, 1,2 mmol) con 4-(4-morfolino)anilina (0,22 g, 1,2 mmol) mediante condiciones convencionales, produciendo 0,53 g (69%) de producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,63 (s, 1H), 7,85 (d, J = 1,46 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,74 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,89 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 3,87 (m, 4H), 3,87 (m, 4H) ppm; EM (IEN) 442,1 (M+H)^{+}.
Parte B
Síntesis de 1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(morfolin-1-il)fenil)aminocarbonil]-3-trifluoro-metilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
El nitrilo de la parte A se sometió a condiciones de Pinner convencionales, produciendo la amidina con un rendimiento del 65% en forma de cristales incoloros. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,56 (s, 1H), 9,45 (s, 1,5H), 9,13 (s, 1,5H), 8,02 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,79 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51 (d, J = 9,16 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,08 (m, 4H) ppm; EMAR 459,175634 (calc.), 459,173592 (obs.); Análisis calc. para C_{22}H_{21}F_{3}N_{6}O_{2} (TFA) 2,7 (H_{2}O) 0,1: C: 42,85, H: 3,14, N: 10,94, encontrado C: 42,87, H: 2,78, N: 10,80.
Parte C
La amida se aisló también a partir de la reacción de Pinner de la parte B. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,54 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,07 (m, 4H) ppm; EM (IEN) 460,1 (M+H)^{+} 482 (M+Na)^{+}.
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Ejemplos 84 y 85
1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminocarbonil]-3-trifluorometil pirazol, sal del ácido trifluoroacético (Ejemplo 84)
y
1-(3-aminocarbonilfenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]amiaocarbonil]-3-trifluorometilpirazol, sal del ácido trifluoroacético (Ejemplo 85)
Parte A
1-(3-cianofenil)-5-[[5-[(2'-t-butilaminosulfonil)-1-il)piridin-2-il]-aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,75 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,87 (m, 4H), 7,66 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 4,30 (s, 1H), 1,11 (s, 9H) ppm; EM (IEN) 569,1 (M+H)^{+}, 591,1 (M+Na)^{+}.
Parte B
Después, la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional produjo el compuesto del título en forma de cristales incoloros; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,46 (s, 1H), 9,47 (s, 1,5H), 9,21 (s, 1,5H), 8,39 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,97 (m, 4H), 7,82 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,40 (dd, J = 2,20 Hz, 7,69 Hz, 1H) ppm; EM (IEN) 530,1 (M+H)^{+}. Análisis calc. para C_{23}H_{18}F_{3}N_{7}O_{3}S (TFA)_{2}: C: 42,81, H: 2,66, N: 12,44, encontrado C: 42,99, H: 2,44, N: 12,77.
Parte C
También, la amida se aisló a partir de la reacción de Pinner de la parte B; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,42 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 (m, 4H), 7,82 (m, 2H), 7,70 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,39 (dd, J = 7,69, 2,2 Hz, 1H) ppm; EMAR 531,106235 (calc.), 531,108937 (obs.).
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Ejemplo 86 1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(3-metiltetrazol-1-il)fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Síntesis de 4-tetrazoilnitrobenceno
Se combinaron 4-nitrobenzonitrilo (2 g, 13,5 mmol), azida sódica (0,92 g, 14 mmol) y cloruro de tributilestaño (3,8 ml, 14 mmol) en tolueno (30 ml) y se calentaron a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se extrajo con exceso de NaOH 1 N. La fase acuosa se enfrió y se acidificó con HCl conc., el sólido precipitado se retiró por filtración y se secó al vacío. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, se combinó con el sólido y se secó (MgSO_{4}), produciendo 1,4 g (56%). ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 8,48 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 8,79 Hz, 2H) ppm; EM (ES-) 190,0 (M-H).
\newpage
Parte B
A 4-tetrazoil nitrobenceno (1,16 g, 6,1 mmol) y yodometano (0,53 ml, 8,5 mmol) en DMF (10 ml) a 0ºC se le añadió hidruro sódico al 60% (0,29 g, 7,3 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con acetato de etilo y se secó (MgSO_{4}). La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo 4:1 como eluyente produjo 0,9 g (72%) del isómero principal, 4-(3-metiltetrazol)nitrobenceno. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,38 (d, J = 9,16 Hz, 2H), 8,35 (d, J = 9,52 Hz, 2H), 4,45 (s, 3H) ppm; EM (NH_{3}-Cl) 206 (M+H)^{+} 176 (M+H-NO).
Parte C
Se puso 4-(3-metiltetrazol)nitrobenceno (0,67 g, 3,3 mmol) en etanol (15 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). Se añadió una cantidad catalítica de Paladio al 10% sobre carbono y la mezcla se puso en una atmósfera de globo de hidrógeno. La reacción se agitó durante 4 h, después se filtró y se concentró. La sal del ácido 4-(3-metiltetrazol) anilintrifluoroacético obtenido (EM 176 (M+H)^{+}) se usó directamente en la siguiente etapa. La sal del ácido 4-(3-metiltetrazol)anilintrifluoroacético y ácido 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometilpirazol-5-il-carboxílico se acoplaron mediante condiciones convencionales, dando 1-(3-cianofenil)-5-[(4'-(3-metiltetrazol-1-il)fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,45 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,86 (s, -1H), 7,82 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 7,69, 1,46 Hz, 2H), 7,63 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,40 (s, 3H) ppm; EM (IEN) 439 (M+H)^{+} 460,9 (M+Na)^{+}.
Parte D
El nitrilo de la parte C se sometió a estas condiciones de Pinner convencionales, dando la 1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(3-metiltetrazol-1-il)fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol, sal del ácido trifluoroacético. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,97 (s, 1H), 9,47 (s, 1,5H), 9,24 (s, 1,5H), 8,07 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 8,06 (m, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,80 (m, 2H), 4,41 (s, 3H) ppm; EMAR 456,150816 (calc.), 456,152474 (obs.); Análisis calc. para C_{20}H_{16}F_{3}N_{9}O (TFA) 1,2: C: 45,43, H: 2,93, N: 21,29, encontrado C: 45,37, 1-1: 3,18, N: 21,39.
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Ejemplo 87 1-(3-amidinofenil)-5-(2'-naftilaminosulfonil)-3-metilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
A 5-amino-1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol (0,5 g, 2,5 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) se le añadieron cloruro de 2-naftilsulfonilo (0,63 g, 2,8 mmol) y trietilamina (0,46 ml, 3,3 mmol). La reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, pero no apareció como completada por TLC. Se añadieron unos pocos cristales de N,N-dimetilaminopiridina y la reacción se calentó a reflujo durante 5 h. La reacción se enfrió, se diluyó, se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado y salmuera y se secó (MgSO_{4}). La RMN y el espectro de masas en bruto de la reacción indicaron que el producto mayoritario era la bis-sulfonamida, EM (IEN) 579 (M+H)^{+}, 601 (M+Na)^{+}.
Parte B
La bis-sulfonamida en bruto de la parte A se sometió a las condiciones de Pinner convencionales y se purificó por HPLC, produciendo 0,3 g (50%) del compuesto mono-sulfonamida del título deseado. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,36 (s, 1,5H), 9,07 (s, 1,5H), 8,29 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 8,79 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (m, 6H), 7,60 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 5,79 (s, 1H), 2,12 (s, 3H) ppm; EMAR 406,133772 (calc.), 406,133617 (obs.).
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Ejemplo 88 1-(3-amidinofenil)-5-[(4-bromofenil)aminosulfonil]-3-metilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
A 5-amino-1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol (0,5 g, 2,5 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) se le añadieron cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (0,7 g, 2,8 mmol) y trietilamina (0,46 ml, 3,3 mmol). La reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, pero no apareció como completada mediante TLC. Se añadieron unos cristales de N,N-dimetilaminopiridina y la reacción se calentó a reflujo durante 5 h. La reacción se enfrió, se diluyó, se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado y salmuera y se secó (MgSO_{4}). La RMN y el espectro de masas en bruto de la reacción indicaron que el producto mayoritario era la bis-sulfonamida, EM (IEN) 634-636,6 (M+H)^{+}, 655-657,2 (M+Na)^{+}.
Parte B
La bis-sulfonamida en bruto de la parte A se sometió a las condiciones de Pinner convencionales y se purificó por HPLC, produciendo 0,22 g (44%) del compuesto monosulfonamida del título deseado, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,40 (s, 1,5H), 9,18 (s, 1,5H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 5,89 (s, 1H), 2,17 (s, 3H) ppm; EMAR 434,028633 (calc.), 434,029892 (obs.).
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Ejemplo 89 1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
A 1-(3-cianofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol (0,19 g, 0,41 mmol) se le añadieron etanol (20 ml), TFA(0,5 ml) y Paladio al 10% sobre carbono (10 mg). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 18 h. La reacción se filtró, se concentró y se purificó por HPLC, produciendo 17 mg (9%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,66 (s, 1H), 8,22 (d a, 2H), 8,03 (dd, J = 1,47, 6,22 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,64 (m, 5H), 7,37 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 4,13 (d, J = 4,03 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H) ppm; EMAR 462,159987 (calc.), 462,158938 (encontrado).
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Ejemplo 90 1-(3-aminonetilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminacarbonil]-3-trifluorometilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
El 1-(3-cianofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol se redujo por hidrogenación para dar el compuesto del título. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,89 (s, 1H), 8,25 (s a, 1H), 8,04 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (d+s, J = 6,96 Hz, 3H), 7,60 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,32 (s+d, J = 6,94 Hz, 3H), 4,17 (d, J = 5,49 Hz, 2H) ppm; EMAR 516,131721 (calc.), 516,130109 (obs.); Análisis calc. para C_{24} H_{20}F_{3}N_{5}O_{3}S (TFA) 1,2: C: 48,61, H: 3,28, N: 10,74, encontrado C: 48,35, H: 3,18, N: 10,69.
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Ejemplo 91 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((2'-trifluorometilfenil)pirid-2-il)aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó en forma de cristales incoloros siguiendo la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional y los protocolos de purificación que se han indicado previamente. ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 11,21 (s, 1H); 9,39 (s, 2H); 9,11 (s, 2H); 8,31 (s, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,93 (s, 1H); 7,86-7,63 (m, 7H); 7,45 (d, 1H); 7,16 (s, 1H); 2,29 (s, 3H) ppm; EMBR (IEN) 465,3 (M+H)^{+} EMAR para C_{24}H_{20}N_{6}F_{3}O_{1} 465,165069 (calc.), 465,165566 (obs.).
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Ejemplo 92 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((2'-aminosulfonil-1-il)pirimid-5-il)aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó en forma de cristales incoloros siguiendo la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional y los protocolos de purificación que se han indicado previamente; ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 11,39 (s, 1H); 9,43 (s, 2H); 9,08 (s, 2H); 8,65 (s, 2H); 8,08-8,05 (m, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,83 (m, 1H); 7,78-7,68 (m, 4H); 7,54 (s, 2H); 7,46-7,43 (m, 1H); 7,09 (s, 1H); 2,33 (s, 3H), ppm; EMBR (IEN) 477,2 (M+H)^{+}; EMAR para C_{22}H_{21}N_{8}O_{3}S_{1} 477,148419 (calc.), 477,146755 (obs.).
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Ejemplo 93 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó en forma de cristales incoloros siguiendo la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional y los protocolos de purificación que se han indicado previamente; ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 10,68 (s, 1H); 9,43 (s, 2H); 9,13 (s, 2H); 7,96 (s, 1H); 7,83-7,67 (m, 6H); 7,55 (d, 2H); 7,41 (m, 1H); 7,33-7,27 (m, 2H); 7,05 (s, 1H); 2,35 (s, 3H) ppm; EMBR (IEN) 414,3 (M+H)^{+}; EMAR para C_{24}H_{21}N_{5}O_{1}F_{1} 414,173014 (calc.); 414,172475 (obs.).
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Ejemplo 94 2-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[3-cloro-(2'-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó en forma de cristales incoloros siguiendo la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional y los protocolos de purificación que se han indicado previamente; ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 10,43 (s, 1H): 9,43 (S, 2H); 9,10 (s, 2H); 7,95 (s, 1H); 7,82 (m, 2H); 7,73 (m, 2H); 7,68-7,54 (m, 3H); 7,46 (m, 1H); 7,38-7,30 (m, 2H); 7,07 (s, 1H); 2,35 (s, 3H) ppm; EMBR (IEN) 448,2 (M+H)^{+}; EMAR para C_{24}H_{20}N_{5}OFCl 448,134041 (calc.), 448,133737 (obs.).
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Ejemplo 95 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[3-fluoro-(2'-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó en forma de cristales incoloros siguiendo la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional y los protocolos de purificación que se han indicado previamente; ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 10,47 (s, 1H): 9,43 (s, 2H); 9,09 (s, 2H): 7,96 (s, 1H); 7,87-7,60 (m, 6H); 7,52 (m, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,07 (s, 1H); 2,34 (s, 3H) ppm; EMBR (IEN) 482,2 (M+H)^{+}; EMAR para C_{25}H_{2}N_{5}OF_{4} 482,160398 (calc.); 482,157655 (obs.).
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Ejemplo 96 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[3-fluoro-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó en forma de cristales incoloros siguiendo la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional y los protocolos de purificación que se han indicado previamente; ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 10,45 (s, 1H); 9,43 (s, 2H); 9,09 (s, 2H); 8,04 (m, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,80 (m, 2H); 7,73 (d, 1H); 7,65 (m, 3H); 7,43 (s, 2H); 7,36-7,29 (m, 2H); 7,22 (m, 1H); 7,06 (s, 1H); 2,34 (s, 3H) ppm; EMBR (IEN) 493,2 (M+H)^{+}; EMAR para C_{24}H_{22}N_{6}O_{3}SF 493,145814 (calc.), 493,146092 (obs.).
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Ejemplo 97 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[5-(2'-fluorofen-1-il)pirid-2-il]aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó en forma de cristales incoloros siguiendo la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional y los protocolos de purificación que se han indicado previamente; ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 11,25 (s, 1H); 9,43 (s, 2H); 9,09 (s, 2H); 8,59 (s, 1H); 8,10-8,07 (d, J = 8,79, 1H); 8,02-7,96 (m, 2H); 7,85-7,79 (m, 2H); 7,73-7,70 (d, J = 8,06, 1H); 7,64-7,59 (m, 1H); 7,49-7,44 (m, 1H); 7,39-7,31 (m, 2H); 7,21 (s, 1H); 2,33 (s, 3H) ppm; EMBR (IEN) 415,2 (M+H)^{+}; EMAR para C_{23}H_{20}N_{6}F 415,168263 (calc.); 425,168444 (obs.).
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Ejemplo 98 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2'-terc-butilaminosulfonilfenil)pirimid-2-il]aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó en forma de cristales incoloros siguiendo la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional y los protocolos de purificación que se han indicado previamente; ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 11,40 (s, 1H); 9,43 (s, 2H); 9,08 (s, 2H); 8,62 (s, 2H); 8,09-8,06 (m, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,83-7,65 (m, 6H); 7,43-7,40 (m, 1H); 7,08 (s, 1H); 2,32 (s, 3H); 1,04 (s, 9H) ppm; EMBR (IEN) 533,3 (M+H)^{+}; EMAR para C_{26}H_{29}N_{8}O_{3}S 533,208334 (calc.), 533,207170 (obs.).
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Ejemplo 99 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)-[1,6]-dihidropirimid-2-il]aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó en forma de cristales incoloros siguiendo la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional y los protocolos de purificación que se han indicado previamente; ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 9,95 (s, 1H); 9,38 (s, 2H); 9,29 (s, 1H); 9,25 (s, 2H); 7,95-7,92 (m, 2H); 7,84 (d, J = 7,81,1H); 7,79 (d, J = 8,79, 1H); 7,70-7,66 (t, J = 8,06, J = 7,81, 1H); 7,58-7,56 (t, J = 7,57, 1H); 7,54-7,49 (t, J = 7,57, 1H); 7,48 (s, 2H); 7,40 (d, J = 7,57, 1H); 6,86 (s, 1H); 6,13 (s, 1H); 4,24 (s, 2H); 2,28 (s, 3H) ppm; EMBR (IEN) 579,2 (M+H)^{+}; EMAR para C_{22}H_{23}N_{8}O_{3}S 579,161384 (calc.), 579,161293 (obs.).
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Ejemplo 100 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(pirid-3'-il)fen-1-il)aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó en forma de cristales incoloros siguiendo la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional y los protocolos de purificación que se han indicado previamente; ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 10,71 (s, 1H); 9,43 (s, 2H); 9,11 (s, 2H); 8,98 (s, 1H); 8,64 (m, 1H); 8,28-8,25 (d, J = 8,43, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,84-7,06 (m, 8H); 7,06 (s, 1H); 2,35 (s, 3H), ppm EMBR (IEN) 379,2 (M+H)^{+}; EMAR para C_{23}H_{21}N_{6}O 379,177685 (calc.), 379,176514 (obs.).
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Ejemplo 101 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[2-(2'-piridil)etil]aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó en forma de cristales incoloros siguiendo la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional y los protocolos de purificación que se han indicado previamente; ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 9,40 (s, 2H); 9,16 (s, 2H); 8,81 (m, 1H); 8,68 (m, 1H); 8,09 (m, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,80-7,77 (d, J = 8,06, 1H); 7,64-7,54 (m, 4H); 6,72 (s, 1H); 3,61-3,55 (c, 2H); 3,09-3,05 (t, 2H); 2,26 (s, 3H), ppm; EMBR (IEN) 349,1 (M+H)^{+}; EMAR para C_{19}H_{21}N_{6}O 349,177685 (calc.); 349,175374 (obs.).
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Ejemplo 102 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fenilpropil)aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó en forma de cristales incoloros siguiendo la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional y los protocolos de purificación que se han indicado previamente; ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 9,41 (s, 2H); 9,11 (s, 2H); 8,72 (m, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,81-7,77 (m, 1H); 7,68 (m, 2H); 7,31-7,18 (m, 5H); 6,77 (s, 1H); 3,21-3,14 (c, J = 6,60, 2H); 2,62-2,57 (t, J = 7,69, 2H); 2,28 (s, 3H); 1,82-1,73 (c, J = 7,32, 2H) ppm; EMBR (IEN) 362,1 (M+H)^{+}; EMAR para C_{21}H_{24}N_{5}O 362,198086 (calc.); 362,197157 (obs.).
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Ejemplo 103 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[4-(pirid-2'-il)fen-1-ilaminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó en forma de cristales incoloros siguiendo la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional y los protocolos de purificación que se han indicado previamente; ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 10,70 (s, 1H); 9,43 (s, 2H); 9,08 (s, 2H); 8,66 (m, 1H); 8,10 (m, 2H); 7,96-7,88 (m, 3H); 7,84-7,76 (m, 4H); 7,73 (m, 1H); 7,38, (m, 1H); 7,06 (s, 1H); 2,35 (s, 3H) ppm; EMBR (IEN) 397,1 (M+H)^{+}; EMAR para C_{23}H_{21}N_{6}O 397,177685 (calc.); 397,179670 (obs.).
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Ejemplo 104 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(isopropiloxi)fenil)aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó en forma de cristales incoloros siguiendo la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional y los protocolos de purificación que se han indicado previamente; ^{1}H RMN (DMSO) 5: 10,40 (s, 1H); 9,42 (s, 2H); 9,06 (s, 2H); 7,94 (s, 1H); 7,82 (d, J = 7,32, 1H); 7,75-7,65 (m, 2H); 7,54 (d, J = 9,16, 2H); 6,97 (s, 1H); 6,89 (d, J = 8,79, 2H); 4,57-4,53 (m, 1H); 2,32 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,23 (s, 3H), ppm EMBR (IEN) 378,1 (M+H)^{+}; EMAR para C_{21}H_{24}N_{5}O_{2} 378,193000 (calc.); 378,194610 (obs.).
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Ejemplo 105 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(5-(2'-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-il)aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó en forma de cristales incoloros siguiendo la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional y los protocolos de purificación que se han indicado previamente; ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 11,45 (s, 1H): 9,43 (s, 2H); 9,09 (s, 2H); 8,69 (s, 2H); 7,96 (s, 1H): 7,93 (d, J = 8,06, 1H); 7,84-7,67 (m, 5H); 7,57 (d, J = 7,69, 1H); 7,10 (s, 1H); 2,32 (s, 3H) ppm; EMBR (IEN) 466,1 (M+H)^{+}; EMAR para C_{23}H_{19}N_{7}F_{3}O 466,163004 (calc.), 466,161823 (obs.).
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Ejemplo 107 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(piperidinocarbonil)fenil)aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó en forma de cristales incoloros siguiendo la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional y los protocolos de purificación que se han indicado previamente; ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 10,69 (s, 1H); 9,43 (s, 2H); 9,12 (s, 2H); 7,95 (s, 1H); 7,83 (m, 1H): 7,77-7,96 (m, 4H); 7,37 (d, J = 8,79, 2H); 7,04 (s, 1H); 3,31 (d a, 2H); 3,54 (d a, 2H); 2,34 (s, 3H); 1,60 (d a, 2H); 1,50 (d a, 4H) ppm; EMBR (IEN) 431,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplos 108 y 109
1-(3-amidino-4-fluorofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-pirazol, sal del ácido trifluoroacético (Ejemplo 108)
y
1-(3-aminocarbonil-4-fluorofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-pirazol (Ejemplo 109)
Parte A
Preparación de 2-fluoro-5-aminobenzonitrilo
A una solución de 2-fluoro-5-nitrobenzonitrilo (2,0 g, 12 mmol) en acetato de etilo (50 ml) se le añadió cloruro de estaño (27,0 g, 120 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 1,5 h y después se enfrió a temperatura ambiente. Se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y bicarbonato sódico saturado (150 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (5 x 75 ml) y salmuera (75 ml); se secó sobre sulfato sódico (anh.); se filtró y se concentró, dando 2-fluoro-5-aminobenzonitrilo (1,4 g) en forma del compuesto puro.
Parte B
Preparación de cloruro de estaño de 3-ciano-4-fluorofenilhidrazina
A una solución de 2-fluoro-5-aminobenzonitrilo (1,4 g, 10,3 mmol) en HCl (conc, 15 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (0,71 g, 10,3 mmol) en agua fría (3 ml). Después de la adición, la mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 h y se añadió gota a gota una solución de cloruro de estaño (6,95 g, 30,9 mmol) en agua fría (5 ml). La pasta se enfrió en el frigorífico durante una noche, el sólido se filtró, se lavó con salmuera (20 ml) y éter de petróleo:éter (2:1, 30 ml) y se secó al aire, dando cloruro de 3-ciano-4-fluorofenilhidrazina estaño (2,5 g).
Parte C
Preparación de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-metil-pirazol-5-il carboxilato etilo
A una mezcla de cloruro de estaño de 3-ciano-4-fluorofenil-hidrazina (0,9 g, 2,65 mmol) en ácido acético (15 ml) se le añadió oxima. La mezcla de reacción se llevó a la temperatura de reflujo durante una noche. El ácido acético se retiró en el evaporador rotatorio a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y bicarbonato sódico (25 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó sobre sulfato sódico; se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo:hexano, 1:5), dando 1-(3-ciano-4'-fluorofenil)-3-metil-pirazol-5-il carboxilato de etilo (0,7 g).
Parte D
Preparación de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)amino-carbonil]-pirazol
A una solución de bifenilamina (167 mg, 0,55 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se le añadió trimetil aluminio (2,0 M en hexano, 0,55 ml, 1,1 mmol) mediante una jeringa a 0ºC. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos seguido de la adición en porciones de una solución de 1-(3-ciano-4'-fluorofenil)-3-metil-pirazol-5-il carboxilato de etilo (100 mg, 0,37 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 45ºC en atmósfera de nitrógeno durante una noche. El cloruro de metileno se retiró, el residuo se interrumpió con HCl (al 10%, 5 ml) y se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y HCl (al 10%, 15 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con HCl (al 10%, 3 x 10 ml) y agua (2 x 10 ml); se secó sobre sulfato sódico; se filtró y se concentró, dando 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-pirazol (150 mg) en forma de un compuesto puro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,21 (s, 1H), 8,17-8,14 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,60-7,46 (m, 5H), 7,31-7,28 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,03 (s, 9H) ppm; IEN m/z (intensidad rel.) 554 (M+Na, 100).
Parte E
Preparación de 1-(3-amidino-4-fluorofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-pirazol, sal del ácido trifluoroacético y 1-(3-carboxamido-4-fluorofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-pirazol
Se disolvió 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-pirazol (150 mg) en una solución de HCl saturado de metanol anhidro (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después, el metanol se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en metanol (10 ml) y se añadió exceso de carbonato de amonio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El metanol se evaporó y el residuo se purificó por HPLC, produciendo 1-(3-amidino-4-fluorofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-pirazol en forma de su sal TFA (20 mg). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 8,07-8,04 (m, 3H), 7,63 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,42-7,55 (m, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,80 (s, 1H), 2,34 (s, 3H) ppm; IEN m/z (intensidad rel.) 493 (M+H, 100) y 1-(3-aminocarbonil-4-fluorofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-pirazol (10 mg). ^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta: 10,59 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,81 (a, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,60-7,49 (m, 4H), 7,38-7,26 (m, 4H), 7,21 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 2,29 (s, 3H). Espectro de masas de alta resolución calc. para C_{24}H_{20}FN_{5}O_{4}S (M+H): 494,129829, encontrado: 494,131923.
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Ejemplo 111 1-(3-amidinofenil)-5-[[4-(pirazol-4'-il)fen-1-il]aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Se trató 4-yodopirazol (20 mmol) con Et_{3}N (30 mmol) y (Boc)_{2}O (22 mmol) en THF (60 ml) a t.a. durante 2 horas, formando N-Boc-4-yodopirazol (5,88 g, al 100%). Se hizo reaccionar N-Boc-4-yodopirazolilo en THF (100 ml) con hexametildiestannano (20 mmol) en presencia de Pd(Ph_{3}P)_{4} (1,1 g, 1 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a 78ºC durante una noche. Se añadió KF acuoso al 10% y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y después se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se extrajo con EtOAc. La fase de EtOAc se lavó con agua y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración y la concentración seguido de purificación de la mezcla por cromatografía en columna produjeron el derivado 3-trimetilestañopirazol (5 g, al 75%) en forma de un sólido de color blanco.
Parte B
El producto de la parte A (10 mmol) se trató con 4-nitrobromobenceno (10 mmol) en presencia de Pd(Ph_{3}P)_{4} (0,36 g, 0,3 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a 78ºC durante una noche, seguido del tratamiento como se ha descrito anteriormente para producir el derivado de 4-pirazolo-nitrobenceno (0,95 g, al 33%). La hidrogenación (0,85 g, 2,94 mmol) en MeOH (150 ml) en presencia de Pd (al 5% sobre C, 0,09 g) a t.a. durante 16 horas produjo el derivado de anilina (0,76 g, al 100%).
Parte C
El acoplamiento convencional del producto de la parte B con el cloruro de ácido de pirazol a la temperatura de reflujo durante 1,5 h con Et_{3}N (1 ml) seguido del tratamiento habitual y la purificación produjeron el derivado de amida pirazol-benzonitrilo acoplado (255 mg, al 55%) que se sometió a la secuencia de amidina de Pinner, produciendo después de la purificación el compuesto del título en forma de un compuesto incoloro (148 mg, al 70%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 7,93 (s a, 2H), 7,90-7,87 (m, 1H), 7,80 (td, J = 7,4 Hz, J = 1,2 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,60-7,54 (m, 2H), 6,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta: 167,92, 159,84, 151,36, 142,27, 139,28, 137,30, 131,43, 131,07, 130,51, 128,33, 126,99, 125,48, 122,48, 110,77, 13,29; EMEN: m/z 386,3 (M+H, 100); EMAR calc. para C_{21}H_{20}N_{7}O_{1} 386,1729, encontrado 386,1738.
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Ejemplo 112 Trifluoroacetato de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirid-2-il]aminocarbonil)pirazolilo
Parte A
Preparación de 2-(terc-butoxicarbonil)amino-5-bromopiridina y 2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-5-bromopiridina
Se añadió hidruro de sodio (1,27 g, al 60%, 32 mmol) a 2-amino-5-bromopiridina (5,0 g, 29 mmol) en THF (75 ml) a 0ºC. El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó 25 min a temperatura ambiente. Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (6,94 g, 32 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 15 h. Después de un periodo de refrigeración, la reacción se interrumpió cuidadosamente con agua y se extrajo en EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH_{4}Cl sat. y NaHCO_{3} sat., se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. La mezcla en bruto se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc al 5-7,5%/hexanos, seguido de CHCl_{3} al 100%), produciendo los dos productos: el monoprotegido (2,85 g, al 36%) y el biprotegido (1,87 g, al 17%). ^{1}H RMN (mono, CDCl_{3}) \delta: 8,32 (d, 1H, J = 2,2), 8,13 (s a, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 8,8), 7,75 (dd, 1H, J = 8,8, J' = 2,2), 1,54 (s, 9H); ^{1}H RMN (bi, CDCl_{3}) \delta: 8,53 (d, 1H, J = 2,5), 7,84 (dd, 1H, J = 8,5, J' = 2,5), 7,18 (d, 1H, J = 8,4), 1,45 (s, 18H).
Parte B
Preparación de 2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-5-(2'-metiltiofenil)piridina
Se disolvió 2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-5-bromopiridina (1,87 g, 5,0 mmol) en benceno (120 ml). Se añadieron ácido 2-metiltiofenilbórico (1,95 g, 11,5 mmol), carbonato sódico ac. (12 ml, 2,0 M, 24 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (80 mg, 0,25 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (ll) (175 mg, 0,25 mmol) y la mezcla resultante se purgó al vacío y con argón y después se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc al 10-20%/hexanos), produciendo un aceite pegajoso (1,82 g, al 87,1%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,51 (d, 1H, J = 2,2), 7,83 (dd, 1H, J = 8,1, J' = 2,2), 7,30 (m, 5H), 2,35 (s, 3H), 1,47 (s, 18H).
Parte C
Preparación de 2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino-5-(2'-metilsulfonilfenil)piridina
Se disolvió 2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-5-(2'-metiltiofenil)piridina (1,69 g, 4,1 mmol) en MeOH (20 ml). En un vaso de precipitados distinto, se generó una solución de Oxone (10 g) por dilución de 49 ml con agua. Una porción de esta solución (14,5 ml, 4,8 mmol) se retiró y se ajustó a pH 4 con una solución sat. de Na_{3}PO_{4} (4,0 ml). Esta mezcla se añadió a la reacción y se agitó durante 22 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua, se extrajo con CHCl_{3}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc al 40-75%/hexanos), produciendo la sulfona (1,19 g, al 65%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,48 (d, 1H, J = 1,8), 8,26 (dd, 1H, J = 8,1, J' = 1,5), 7,95 (dd, 1H, J = 8,1, J' = 2,2), 7,71 (td, 1H, J = 7,4, J' = 1,5), 7,64 (td, 1H, J = 7,7, J' = 1,4), 7,40 (dd, 1H, J = 7,3, J' = 1,4), 7,36 (d, 1H, J = 8,8), 2,68 (s, 3H), 1,48 (s, 18H).
Parte D
Preparación de clorhidrato de 2-amino-5-(2'-metilsulfonilfenil)piridina
Se suspendieron 2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino-5-(2'-metilsulfonilfenil)piridina (1,18 g, 2,6 mmol) y 2-(terc-butoxicarbonil)amino-5-(2'-metilsulfonilfenil)piridina (1,62 g, 4,6 mmol) en HCl/dioxano (30 ml, 4,0 M) y se agitaron durante 23 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con Et_{2}O y se filtró, produciendo un sólido de color castaño (2,27 g, al 100%). ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 8,09 (m, 3H), 7,98 (d, 1H, J = 1,8), 7,90 (dd, 1H, J = 9,1, J' = 2,2), 7,75 (m. 2H), 7,45 (dd, 1H, J = 7,3, J' = 1,1), 6,98 (d, 1H, J = 9,1), 3,04 (s, 3H).
Parte E
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirid-2-il]aminocarbonil)pirazol
Se añadieron cloruro de oxalilo (175 \mul, 2,0 mmol) y DMF (2 gotas) a ácido 1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-carboxílico (300 mg, 1,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se agitó en una atmósfera de argón durante 160 min. La solución resultante se evaporó y se disolvió de nuevo en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Se añadieron 4-dimetilaminopiridina (484 mg, 4,0 mmol) y clorhidrato de 2-amino-5-(2'-metilsulfonilfenil)piridina (376 mg, 1,3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante días. La reacción se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc al 50-100%/hexanos, seguido de MeOH al 1%/EtOAc), produciendo el producto deseado (303 mg, al 50%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,54 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 2,2), 8,25 (d, 2H, J = 8,4), 7,82 (m, 2H), 7,66 (m, 5H), 7,37 (dd, 1H, J = 7,7, J' = 1,5), 6,76 (s, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Parte F
Preparación de trifluoroacetato de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirid-2-il]aminocarbonil)pirazolilo
Se disolvió 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirid-2-il]aminocarbonil)pirazol (300 mg, 0,66 mmol) en CHCl_{3} seco (15 ml) y MeOH seco (5 ml) y se enfrió a 0ºC. Se generó HCl (g) mediante la adición de H_{2}SO_{4} (45 ml) a NaCl (200 g) durante 90 min y se burbujeó en la reacción. El generador se retiró y la reacción se cerró herméticamente y se colocó en la nevera (4ºC) durante una noche. La reacción se evaporó y se disolvió de nuevo en MeOH seco (10 ml). Se añadió carbonato de amonio (316 mg, 3,3 mmol), la reacción se agitó durante 20 h a temperatura ambiente y se evaporó. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. sobre una columna de fase inversa C-18 (MeCN al 10-70%/H_{2}O/TFA al 0,05%), produciendo un polvo de color blanco (161 mg, al 42%). ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 11,21 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 8,96 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 7,3), 7,99 (d, 1H, J = 8,5), 7,92 (s, 1H), 7,73 (m, 6H), 7,42 (d, 1H, J = 7,7), 7,16 (s, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). EMAR calc. para C_{24}H_{23}N_{6}O_{3}S: 475,1552; encontrado, 475,1554.
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Ejemplos 113, 114 y 115
Trifluoroacetato de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il]aminocarbonil)pirazolilo, (Ejemplo 113) 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il]aminocarbonil) pirazol, (Ejemplo 114)
y
1-(3-aminocarbonilfenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il]aminocarbonil)pirazol (Ejemplo 115)
Parte A
Preparación de ácido 2-metiltiofenilbórico
Se disolvió 2-bromotioanisol (29,0 g, 143 mmol) en THF seco (400 ml) y se enfrió a -75ºC. Se añadió N-BuLi (62,0 ml, 2,5 M en hexano, 155 mmol) durante 50 min. Después de agitar durante 25 min, se añadió borato de triisopropilo (46 ml, 199 mmol) durante 35 min. El baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución resultante se enfrió en un baño de hielo y se añadió HCl 6 M (100 ml). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se concentró a aproximadamente la mitad del volumen original. La solución concentrada se repartió entre Et_{2}O y agua. La fase orgánica se extrajo con NaOH 2 M, que se acidificó de nuevo posteriormente con HCl 6 M y se extrajo varias veces de nuevo en Et_{2}O. Estos lavados de Et_{2}O se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron, produciendo un sólido de color beige (20,4 g, al 85%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,01 (dd, 1H, J = 7,3, J' = 1,4), 7,53 (dd, 1H, J = 7,7, J' = 1,1), 7,43 (td, 1H, J = 7,3, J' = 1,8), 7,34 (td, 1H, J = 7,3, J' = 1,5). 6,22 (s, 2H), 2,50 (s, 3H).
Parte B
Preparación de 2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-5-bromopirimidina
Se añadió en 2 porciones hidruro sódico (5,06 g, al 60%, 127 mmol) a 2-amino-5-bromopirimidina (10,0 g, 57 mmol) en THF seco (500 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 30 min, se añadió dicarbonato di-t-butilo (27,6 g, 126 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 17 h, se interrumpió cuidadosamente con agua y se concentró. La mezcla concentrada se diluyó con EtOAc y se extrajo con agua. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc. Todas las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc al 10-15%/hexanos), produciendo el producto deseado (15,48 g, al 72%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,78 (s, 2H), 1,47 (s, 18H).
Parte C
Preparación de 2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-5-(2'-metiltiofenil)pirimidina
Se disolvió 2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-5-bromopirimidina (2,00 g, 5,3 mmol) en benceno (130 ml). Se añadieron ácido 2-metiltiofenilbórico (2,24 g, 13,3 mmol), carbonato sódico ac. (13 ml, 2,0 M, 26 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (86 mg, 0,26 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (190 mg, 0,27 mmol), la mezcla resultante se purgó al vacío y con argón y después se calentó a reflujo durante 17 h. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc y agua. Las fases se separaron y los productos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc al 50%/hexanos), se evaporó y se cromatografió una segunda vez sobre gel de sílice (EtOAc al 30-50%/hexanos) , produciendo el producto deseado (2,13 g, al 96%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,81 (s, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,49 (s, 18H).
Parte D
Preparación de 2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimidina
Se disolvió 2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-5-(2'-metiltiofenil)pirimidina (2,13 g, 5,1 mmol) en MeOH (20 ml) y se enfrió a 0ºC. En un vaso de precipitados distinto, se generó una solución de Oxone (5,49 g) por dilución de 27 ml con agua. Una porción de esta solución (17 ml, 5,6 mmol) se retiró y se ajustó a pH 4,2 con una solución sat. de Na_{3}PO_{4} (4,7 ml). Esta mezcla se añadió a la reacción y se agitó durante 23 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con CHCl_{3}. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc al 50-100%/hexanos), produciendo la sulfona (1,28 g, al 56%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,81 (s, 2H), 8,28 (dd, 1H, J = 7,6, J' = 1,4), 7,72 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H, J = 7,3, J' = 1,4), 2,76 (s, 3H), 1,50 (s, 18H).
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Parte E
Preparación de clorhidrato de 2-amino-5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimidina
Se suspendió 2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimidina (1,28 g, 2,8 mmol) en HCl/dioxano (10 ml, 4,0 M) y se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se trituró con Et_{2}O y se filtró, produciendo un sólido de color blanco (772 mg, al 95%). ^{1}H RMN (CDCl_{3} + unas gotas de MeOD) \delta: 8,53 (s, 2H), 8,22 (dd, 1H, J = 7,7, J' = 1,8), 7,77 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H, J = 7,4, J' = 1,5), 2,94 (s, 3H).
Parte F
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il]aminocarbonil)pirazol
Se añadieron cloruro de oxalilo (175 \mul, 2,0 mmol) y DMF (2 gotas) al ácido 1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-carboxílico (300 mg, 1,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se agitó en una atmósfera de argón durante 120 min. La solución resultante se evaporó y se disolvió de nuevo en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Se añadieron 4-dimetilaminopiridina (480 mg, 3,9 mmol) y clorhidrato de 2-amino-5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimidina (377 mg, 1,3 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente en una atmósfera de argón 5 días. La reacción en bruto se cromatografió sobre gel de sílice (MeOH al 2-5%/CHCl_{3}), produciendo el producto en bruto, que se disolvió de nuevo en CHCl_{3} y se extrajo con HCl 1 M. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron, produciendo el producto limpio (486 mg, al 80%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,69 (s, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H, J = 7,7, J' = 1,5), 7,84 (m, 1H), 7,73 (m, 4H), 7,55 (t, 1H, J = 7,6), 7,35 (dd, 1H, J = 7,3, J' = 1,4), 6,79 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Parte G
Preparación de trifluoroacetato de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il]aminocarbonil)pirazolilo y 1-(3-aminocarbonilfenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il]aminocarbonil)pirazol
Se disolvió 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il]aminocarbonil)pirazol (471 mg, 1,0 mmol) en CHCl_{3} seco (15 ml) y MeOH seco (5 ml) y se enfrió a 0ºC. Se generó HCl (g) mediante la adición de H_{2}SO_{4} (45 ml) a NaCl (480 g) durante 30 min y se burbujeó en la reacción. El generador se retiró, la reacción se cerró herméticamente y se colocó en la nevera (4ºC) durante 18 h. La reacción se evaporó y se disolvió de nuevo en MeOH seco (15 ml). Se añadió carbonato de amonio (487 mg, 5,1 mmol), la reacción se agitó durante 20 h a temperatura ambiente y se evaporó. El producto en bruto se disolvió/suspendió en una mezcla de MeCN, agua, TFA, DMSO y MeOH. La porción soluble se purificó por HPLC prep. sobre una columna de fase inversa C-18 (MeCN al 10-70%/H_{2}O/TFA al 0,05%), produciendo la amidina deseada en forma de su sal TFA (0,31 g, al 51%). ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 11,38 (s, 1H), 9,39 (s, 2H), 9,00 (s, 2H), 8,67 (s, 2H), 8,10 (dd, 1H, J = 8,1, J' = 1,5), 7,92 (m, 1H), 7,74 (m, 5H), 7,49 (dd, 1H, J = 7,3, J' = 1,1), 7,06 (s, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). EMAR calc. para C_{23}H_{22}N_{7}O_{3}S: 476,1505; encontrado, 476,1529. Un segundo producto se aisló a partir de la HPLC prep. y se combinó con el sólido insoluble anterior para la purificación sobre gel de sílice (MeOH al 10%/CHCl_{3}). La amida en bruto se suspendió en tolueno y se filtró. El sólido de color blanco obtenido de este modo era la amida deseada (52 mg, al 11%). ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 11,33 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,08 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,48 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). EMAR calc. para C_{23}H_{21}N_{6}O_{4}S: 477,1345; encontrado, 477,1350.
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Ejemplo 116 1-(3-(N-aminoamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Se disolvió 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol (150 mg) en CH_{3}OH anhidro y se enfrió a 0ºC. Se burbujeó HCl anhidro a través de la reacción durante 15 minutos. La solución resultante se dejó calentar a ta durante 18 h. La mezcla se concentró al vacío. EMBR (M+H)^{+} = 489 C_{25}H_{23}N_{5}O_{4}S_{1}. Se disolvieron 50 mg en 10 ml de CH_{3}OH anhidro. Se añadió hidrazina (0,10 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 4 horas. La mezcla se concentró a vacío. La purificación se realizó por HPLC, produciendo 2,5 mg (pureza del 98% por HPLC). EMAR para C_{28}H_{31}N_{7}O_{3}S_{1} (M+H)^{+} calc. 490,162947, encontrado 490,164868. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 1,02 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 6,94 (s, 1H), 7,305 (d, 1H, J = 7,69 Hz), 7,53 (t, 1H, 7,69 Hz), 6,64-7,85 (m, 7H), 8,085 (d, 1H, J = 8,06 Hz).
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Ejemplo 117 1-(3-(N-aminoamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Se disolvió 3-[4-(2-(N-butilaminosulfonil)fenil)aminofenil-3-metil-5-carboxipirazol]cianofenilo (1,0 g) en CH_{3}OH anhidro y se enfrió a 0ºC. Se burbujeó HCl anhidro a través de la reacción durante 15 minutos. La solución resultante se dejó calentar a ta durante 18 h. La mezcla se concentró al vacío. EMBR (M+H)^{+} = 489 C_{25}H_{23}N_{5}O_{4}S_{1}. Se disolvieron 300 mg en 10 ml de CH_{3}OH anhidro. Se añadió hidrazina (0,023 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 4 horas. La mezcla se concentró al vacío. La purificación se realizó por HPLC, produciendo 23 mg (pureza del 98% por HPLC). EMAR para C_{24}H_{23}N_{7}O_{3}S_{1} (M+H)^{+} calc. 546,228735, encontrado 546,228088. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 2,38 (s, 3H), 6,94, (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,495 (d, 2H, J = 7,33 Hz), 7,59-7,86 (m, 7H), 8,08 (d, 1H, J = 7,69 Hz).
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Ejemplo 118 1-(3-(N-metil-N-hidroxiamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Se disolvió/suspendió 3-[4-(2-(t-butilaminosufonil)fenil)aminofenil-3-metil-5-carboxipirazol]cianofenilo (300 mg) en 25 ml de CH_{3}OH. Se añadió trietilamina (0,098 ml) junto con clorhidrato de N,N-metilhidroxilamina (0,048 g). La reacción se agitó a 50ºC durante 15 horas. La mezcla se concentró al vacío. La purificación se realizó sobre gel de sílice usando CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, produciendo 360 mg. EMAR para C_{29}H_{32}N_{6}O_{4}S_{1} (M+H)^{+} calc. 561,228401, encontrado 561,22987. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 1,02 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,62 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,305 (d, 1H, J = 7,69 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 3,53 (t, 1H, J = 8,06 Hz), 7,60 (t, 1H, J = 7,32 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,06 Hz), 7,70-7,78 (m, 4H), 8,085 (d, 1H, J = 7,69 Hz).
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Ejemplo 119 1-(3-(N-metilamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil] pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Se disolvió 1-(3-(N-metil-N-hidroxi-amidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-n-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol (300 mg) en ácido acético (25 ml). Se añadió anhídrido trifluoroacético (0,106 ml) y la reacción se agitó a ta durante 35 minutos. Se añadió Pd al 10%/C (300 mg) y el recipiente de reacción se puso sobre el agitador Parr (344, 74 kPa (50 psi) de H_{2}) durante 17 horas. La reacción se filtró a través de Celite y la mezcla se concentró al vacío. La purificación se realizó por HPLC, produciendo 33 mg (pureza del 97% por HPLC). EMAR para C_{29}H_{32}N_{6}O_{3}S_{1} (M+H)^{+} calc. 545,233486, encontrado 545,233079; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 1,02 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 6,94 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,425 (d, 2H, J = 8,42 Hz) 7,50 (t, 1H, J = 7,69 Hz), 7,57-7,64 (m, 3H), 7,685 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 7,73-7,77 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,085 (d, 1H, J = 7,70 Hz).
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Ejemplo 120 1-(3-(N-metilamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Se disolvió 1-(3'-(N-Metil-N-hidroxi-amidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-n-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol (347 mg) en ácido trifluoroacético (10 ml) y se agitó a 50ºC durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío (346 mg). EMBR para C_{25}H_{24}N_{6}O_{4}S_{1} (M+H)^{+} = 505. Este material (346 mg) se disolvió en ácido acético (100 ml). Se añadió anhídrido trifluoroacético (0,116 ml) y la reacción se agitó a ta durante 35 minutos. Se añadió Pd al 10%/C (300 mg) y la reacción se puso en el agitador Parr (344, 74 kPa (50 psi) de H_{2}) durante 18 horas. La reacción se filtró a través de Celite y la mezcla se concentró al vacío. La purificación se realizó por HPLC, produciendo 80 mg (pureza del 98% por HPLC). EMAR para C_{25}H_{24}N_{6}O_{3}S_{1} (M+H)^{+} calc. 489,172971, encontrado 489,172971; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 2,38 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,94 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,395 (d, 2H, J = 8,79 Hz) 7,51 (t, 1H, J = 7,32 Hz), 7,57-7,68 (m, 6H), 8,085 (d, 1H, J = 7,47 Hz).
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Ejemplo 121 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminocarbonil]tetrazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó en forma de cristales incoloros siguiendo la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional y los protocolos de purificación que se han indicado previamente (Ejemplo 24); ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 8,40-6,95 (m, 11H); 9,25 (s, 1H); 9,50 (s, 1H); 11,55 (s, 1H). EM (IEN) 464,17 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 122 1-(3-aminocarbonilfenil)-5-{[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminocarbonil}tetrazol
El compuesto del título se preparó en forma de cristales incoloros siguiendo el Pinner convencional seguido de hidrólisis y los protocolos de purificación que se han indicado previamente; ^{1}H RMN (DMSO) 5: 8,40-7,39 (m, 11H); 11,55 (s, 1H). EM (IEN) 465,11 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 123 1-(3-amidinofenil)-5-{[5-(2'-trifluorometilfen-1-il)piridin-2-il]aminocarbonil}tetrazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó en forma de cristales incoloros siguiendo la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional y los protocolos de purificación que se han indicado previamente; ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 8,40-7,49 (m, 11H); 9,25 (s, 1H); 9,5 (s, 1H); 11,60 (s, 1H); EM (IEN) 453,20 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 124 1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-bromofen-1-il)aminocarbonil]tetrazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó en forma de cristales incoloros siguiendo la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional y los protocolos de purificación que se han indicado previamente; ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 8,20-7: 55 (m, 8H); 9,20 (s, 1H); 9,5 (s, 1H); 11,55 (s, 1H); EM (IEN) 386,03 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 125 1-(3-aminocarbonilfenil)-5-{[5-(2'-trifluorometilfen-1-il)piridin-2-il]aminocarbonil}tetrazol
El compuesto del título se preparó en forma de cristales incoloros siguiendo el protocolo de Pinner convencional seguido de la secuencia de reacción de hidrólisis y los protocolos de purificación que se han indicado previamente; ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 8,40-7,50 (m, 11H); 11,60 (s, 1H). EM (IEN) 454,12 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 129 1-(3-amidinofenil)-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]imidazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Se calentó 3-fluorobenzonitrilo (4,84 g, 40 mmol) con imidazol (2,72 g, 40 mmol) en presencia de K_{2}CO_{3} en DMF a 100ºC durante 8 horas, produciendo el producto de acoplamiento en forma de un sólido de color blanco con rendimiento cuantitativo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,68-7,58 (m, 3H), 7,30 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H); EMBR: 170 (M+H)^{+}.
Parte B
El producto de la parte A (1,52 g, 9 mmol) se trató lentamente con n-BuLi (1,6 M, 6,3 ml) en THF (60 ml) a -78ºC durante 40 minutos y después se interrumpió lentamente con formiato de clorometilo (942 mg, 10 mmol) a esta temperatura. La mezcla resultante se agitó a -78ºC y se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se vertió en agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Después de retirar el acetato de etilo, se purificó un residuo por cromatografía en columna con acetato de etilo y cloruro de metileno (1:1), produciendo el derivado de 2-imidazolilfeniletil éster (1,33 g, al 65%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80-7,77 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,20 (s, 1H); EMBR: 228 (M+H)^{+}.
Parte C
A una solución en agitación de 4-[(o-SO_{2}tBu)-fenil]anilina (304 mg, 1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadió lentamente trimetilaluminio (2 M en hexano, 1 ml) a 0ºC y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El producto de la parte B en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió gota a gota y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se inactivó con agua, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Después de retirar el acetato de etilo, un residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo y cloruro de metileno (1:1) en forma de un eluyente, produciendo el producto acoplado (260 mg, al 52%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,41 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,74-7,57 (m, 6H), 7,55 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,8 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 0,99 (s, 9H); CLEM: 500,1 (M+H)^{+}.
Parte D
Después, los procedimientos de amidina de Pinner convencionales y la purificación produjeron el producto del título (120 mg, al 50%): ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 8,08 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H); EMEN: 461 (M+H)^{+}
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Ejemplo 130 1-(3-amidinofenil)-4-metil-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]imidazol
Se preparó 1-(3-cianofenil)-4-metil-imidazolil-2-carboxilato de etilo siguiendo el procedimiento de acoplamiento convencional que se ha indicado previamente. Este se acopló siguiendo las condiciones de Weinreb convencionales (trimetilaluminio) y se sometió a los protocolos de reacción de amidina de Pinner seguido de procedimientos habituales de purificación, produciendo el compuesto del título en forma de cristales incoloros. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 8,09 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81-7,78 (m, 1H), 7,72 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,50 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 2,33 (s, 3H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta: 167,73, 158,04, 143,04, 141,49, 140,47, 139,62, 138,64, 137,53, 133,65, 133,45 132,93, 132,76, 132,35, 131,25, 130,55, 129,09, 128,74, 128,63, 126,69, 120,87, 13,27; EMEN: m/z 475,19 (M+H, 100); EMAR: calc. para C_{24}H_{23}N_{6}O_{3}S_{1} 475,1552 encontrado 475,1548.
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Ejemplos 133 y 134
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-'[(4'-(benzoimidazol-1-il)fen-1-il)aminocarbonil]pirazol
y
1-(3-aminocarbonilfenil)-3-metil-5-[(4'-(benzoimidazol-1-il)fen-1-il)aminocarbonil]pirazol
Parte A
Preparación de N-(4-nitrofenil)benzoimidazol
Se preparó una suspensión de 1,26 g de 4-bromonitrobenceno y 0,74 g de benzoimidazol en 50 ml de dimetilformamida anhidra. A la mezcla de reacción se le añadieron 0,94 g de carbonato potásico. Se calentó la mezcla de reacción a 80ºC durante 72 h.
La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml agua y se extrajo 3 veces con porciones de 50 ml de acetato de etilo. Los extractos se combinaron y se secaron. Los productos orgánicos resultantes se filtraron y se concentraron al vacío, dando el producto en bruto. EMBR (NH_{3}-Cl): 240, (M+H, 100), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,50 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (complejo, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,63 (complejo, 1H), 7,42 (complejo, 2H).
Parte B
Preparación de N-(4-aminofenil)benzoimidazol
Se preparó una suspensión de 0,6 g de N-(4-nitrofenil)benzoimidazol en bruto y una cantidad catalítica de paladio al 10% sobre carbono en 20 ml de metanol. La mezcla de reacción se colocó en una atmósfera de hidrógeno y se dejó en agitación durante 15 h. La mezcla de reacción se pasó a través de un elemento de filtro de celite de 2,54 cm (1 pulgada) y el filtrado se concentró al vacío, produciendo el producto en bruto. EMBR (NH_{3}-Cl): 210 (M+H, 100), ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 9,25 (s, 1H), 7,83 (complejo, 1H), 7,60 (complejo, 1H), 7,47 (complejo, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,80 (d, 2H).
Parte C
Preparación de N-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4'-(benzoimidazol-1-il)fen-1-il)aminocarbonil]pirazol
A 0,16 g de ácido N-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol 5-carboxílico y 25 ml diclorometano se le añadieron 0,07 ml de cloruro de oxalilo y 2 gotas de DMF. La reacción transcurrió durante una noche. La concentración de la mezcla de reacción y la colocación a alto vacío dieron el cloruro de ácido en bruto que después se acopló al producto de la parte B en condiciones convencionales, produciendo N-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-N-benzoimidazol-1-il-fenil)aminocarbonil)pirazol en bruto. EMBR (IEN): 419 (M+H, 20), 210 (M+2H)^{++}.
Parte D
Preparación de N-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-benzoimidazol-1-il)fen-1-il)aminocarbonil]pirazol
La transformación convencional del benzonitrilo obtenido en la parte C en la benzamidina mediante el imidato de etilo convirtió 0,24 g del benzonitrilo en bruto en 0,02 g de la sal bis-TFA de benzamidina después de la purificación convencional por HPLC. EMBR (ES^{+}): 436,21 (M+H), EMAR (FAB): Calc: 436,188584 Masa: 436,191317 y 0,003 g de la benzamida EMBR (ES^{+}): 437(M+H), 459 (M+Na), EMAR (NH_{3}-Cl): Calc: 437,172599 Masa: 437,173670, ^{1}H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) \delta: 10,76 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,02 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,76 (complejo, 3H), 7,64 (complejo, 4H), 7,32 (complejo, 2H), 7,05 (s, 1H), 2,30 (s, 3H).
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Ejemplos 135 y 136
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(2-metilimidazolil)fenil)aminocarbonil]pirazol
y
1-(3-aminocarbenilfenil)-3-metil-5-[(4'-(2-metilimidazolil)fenil)aminocarbonil)pirazol
Parte A
Preparación de N-(4-nitrofenil)-2-metilimidazol
Se trató 2-metilimidazol (1,04 g) con 0,56 g de hidruro sódico al 60% en una dispersión de aceite en 60 ml de DMF con refrigeración. Después de 0,33 h, se añadió en tres porciones 4-bromonitrobenceno durante 0,5 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con 100 ml de solución de HCl 1,0 M y se extrajo tres veces con porciones de 30 ml de acetato de etilo. Los extractos se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. Los productos orgánicos resultantes se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante técnicas cromatográficas convencionales, dando el producto purificado en forma de un sólido cristalino. EMBR (NH_{3}-Cl): 204 (M+H, 100); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,40 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 2,43 (s, 3H).
Parte B
Preparación de 1-(4-aminofenil)-2-metilimidazol
Se trató N-(4-nitrofenil)-2-metilimidazol (0,47 g) con una cantidad catalítica de paladio al 10% sobre carbono en 15 ml de metanol. La mezcla se puso en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h y después se pasó a través de un elemento de filtro de celite de 2,54 cm (1 pulgada). El filtrado resultante se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título. EMBR (NH_{3}-Cl): 174 (M+H, 100), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,05 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,60 (d, 2H), 5,34 (s, 2H), 2,13 (s, 3H).
Parte C
Preparación de N-(3-cianofenil)3-metil-5-((4'-2-metilimidazolilfenil)aminocarbonil)pirazol
A 0,24 g de ácido N-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol 5-carboxílico y 20 ml de diclorometano se le añadieron 0,14 ml de cloruro de oxalilo y 2 gotas de DMF. La reacción transcurrió durante una noche. La concentración de la mezcla de reacción y la colocación a alto vacío dieron el cloruro de ácido en bruto que después se acopló al producto de la parte B en condiciones convencionales, produciendo el compuesto del título aislado en forma de la sal clorhidrato. EMBR (IEN): 383 (M+H, 100), ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,90 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,10 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Parte D
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-2-metilimidazolil)fenil)aminocarbonil]pirazol y 1-(3-aminocarbonilfenil)-3-metil-5-[(4'-2-metilimidazolil)fenil)aminocarbonil]pirazol
Se convirtió N-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-2-metilimidazolilfenil)aminocarbonil)pirazol en la benzamidina correspondiente mediante Síntesis de Pinner y amidinación mediante el tratamiento posterior del imidato con carbonato de amonio. Después, la mezcla en bruto se purificó mediante la técnica de HPLC convencional, dando la benzamidina en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización. EMBR (ES^{+}): 400 (M+H, 100); EMAR: Calc: 400,188584, Masa: 400,188113. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 10,87 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,30 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,05 (s, 1H) 2,47 (s, 3H), 2,30 (S, 3H). La correspondiente benzamida se aisló en forma de un subproducto durante purificación. EMBR (ES^{+}): 401 (M+H) EMAR (NH_{3}-Cl): Calc. 401,172599 Masa: 410,170225; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 10,77 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,50 (complejo, 3H), 7,36 (m. 2H), 6,95 (s, 1H), 2,30 (s, 3H).
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Ejemplo 137 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[4'-(1,2,4-triazol-2-il)-fenil]aminocarbonil]pirazol
Parte A
1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-(1,2,4-triazolil)fenil)aminocarbonil)pirazol
El cloruro de ácido de pirazol se generó mediante procedimientos convencionales y se acopló con 0,18 g de 4-(1-N-1,2,4-triazolo)anilina disponible en el mercado usando el acoplamiento de DMAP convencional, dando el 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-(1,2,4-triazol-1-il)fenil)aminocarbonil)pirazol. El producto en bruto se recristalizó en 2:1 de cloruro de metileno a metanol, dando el producto en forma de un sólido de color blanco. EMBR (NH_{3}-Cl): 370 (M+H). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 10,57 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (complejo, 6H), 7,65 (t, 1H), 7,00 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).
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Parte B
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4'-(1,2,4-triazolil)fenil)aminocarbonil)pirazol
La transformación convencional del benzonitrilo obtenido en la parte A en la benzamidina a partir del imidato de etilo convirtió 0,13 g del benzonitrilo en la sal benzamidina bis-TFA después de la purificación convencional por HPLC. EMBR (ES^{+}): 387 (M+H) EMAR (NH_{3}-Cl): Calc: 387,168182 Masa: 387,166790; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 10,70 (s, 1H), 9,39 (s, 2H), 9,20 (2, 1H), 9,02 (s, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (m, 5H), 7,70 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 2,31 (s, 3H).
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Ejemplo 138 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4' ciclohexilfenil)aminocarbonil)pirazol
Parte A
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-ciclohexilfenil)aminocarbonil)pirazol
El cloruro de ácido de pirazol se generó en el procedimiento convencional y se acopló con 0,19 g de 4-ciclohexilanilina disponible en el mercado usando el acoplamiento DMAP convencional, dando el 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-ciclohexil-fenil)aminocarbonil)pirazol. EMBR (NH_{3}-Cl): 385 (M+H), 402 (M+NH_{4}), ^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 10,40 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (s, 1H), 3,31 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,71 (complejo, 5H), 1,13 (complejo, 5H).
Parte B
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4'-ciclohexilfenil)aminocarbonil)pirazol
La transformación convencional del benzonitrilo obtenido en la parte A en la benzamidina mediante el imidato de etilo convirtió el benzonitrilo en bruto en la sal TFA de la benzamidina. El producto en bruto se purificó mediante purificación por HPLC convencional. EMBR (ES^{+}): 402 (M+H) EMAR (NH_{3}-Cl): Calc: 402,229386 Masa: 402,2275041. ^{1}H RMM (DMSO-d_{6},300 MHz) \delta: 10,30 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,07 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (1H), 7,69 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,93 (s, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,71 (complejo, 5H), 1,32 (complejo, 5H).
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Ejemplo 139 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[1,1']-bifen-4-ilaminocarbonil]pirazol
Parte A
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[[1,1']-bifen-4-ilaminocarbonil]pirazol
El cloruro de ácido de pirazol se generó por un procedimiento convencional y se acopló con 0,19 g de 4-aminobifenilo disponible en el mercado usando el acoplamiento convencional DMAP, dando el 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[[1,1']-bifen-4-ilamino-carbonil]pirazol. EMBR (NH_{3}-Cl): 379 (M+H), 396 (M+NH_{4}) EMAR (NH_{3}-Cl): Calc: 396,182436 Masa: 396181736. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 10,57 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (complejo, 6H), 7,65 (t, 1H), 7,00 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).
Parte B
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[1,1']-bifen-4-ilaminocarbonil]pirazol
La transformación convencional del benzonitrilo obtenido en la parte B en la benzamidina por medio del imidato de etilo convirtió el benzonitrilo en bruto en la sal TFA de la bezamidina. El producto en bruto se purificó mediante purificación con la técnica de HPLC convencional. EMBR (ES^{+}): 396 (M+H) EMAR (NH_{3}-Cl): Calc: 396,181736 Masa: 396,182436; ^{1}HNNR (DMSO, 300 MHz) \delta: 10,60 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 8,99 (s, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,80 (complejo, 5H), 7,61 (m, 4H), 7,41 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).
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Ejemplo 140 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4'-morfolinafenil)aminocarbonil)pirazol
Parte A
1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-morfolinofenil)aminocarbonil)pirazol
El cloruro de ácido de pirazol se generó a partir del ácido del pirazol mediante un procedimiento convencional y se acopló con 0,26 g de 4-morfolinoanilina disponible en el mercado usando el acoplamiento DMAP convencional, dando el 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-morfolinofenil)aminocarbonil)pirazol. EMBR (NH_{3}-Cl): 388 (M+H), ^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 10,30 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,62 (t, 6H), 7,49 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 3,69 (t, 4H), 3,02 (t, 4H), 2,25 (s, 3H).
Parte B
La transformación convencional del benzonitrilo obtenido en la parte A en la benzamidina mediante el imidato de etilo convirtió el benzonitrilo en bruto en la sal bis-TFA de la benzamida. El producto en bruto se purificó mediante purificación por HPLC convencional. EMBR (ES^{+}): 405 (M+H) EMAR (NH_{3}-Cl): Calc: 405,203899 Masa: 405,201545. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 10,38 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,12 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,49 (d, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 3,80 (t, 4H), 3,01 (t, 4H), 2,29 (s, 3H).
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Ejemplo 141 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-((2-trifluorometil)tetrazol-1-il)fenil)aminocarbonil]pirazol
Parte A
Preparación 4-(2-trifluorometiltetrazolil)nitrobenceno
Se trifluorometilacetilaron 3,0 g de 4-nitroanilina disponible en el mercado en presencia de trifluoroacético anhidro, dando N-trifluoroacetil-4-nitroanilina en bruto. EMBR (NH_{3}-Cl): 252 (M+NH_{4}); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 11,75 (s, 1H), 8,28 (d, 2H), 7,92 (d, 2H) Después, el material en bruto se trató con trifenilfosfina en tetracloruro de carbono, dando la cloroimina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 8,35 (d, 2H), 7,15 (d, 2H). La cloroimina en bruto se cicló al 4-(2-trifluorometiltetrazol)nitrobenceno con azida sódica en acetonitrilo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 8,54 (d, 2H), 7,80 (d, 2H). Se trituró 2-trifluorometiltetrazoloanilina, dando el producto semi-bruto que se redujo catalíticamente, dando la anilina con paladio al 10% sobre carbono. EMBR (NH_{4}-Cl): 230 (M+H), 247 (M+NH_{4}), ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 7,256 (d, 2H), 6,65 (d, 2H).
Parte B
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4'-((2-trifluorometil)tetrazolil)fenil)aminocarbonil]pirazol
El cloruro de ácido de pirazol se generó mediante el procedimiento convencional y se acopló con 0,49 g de 4-(2-trifluorometiltetrazolo)anilina usando el acoplamiento DMAP convencional, dando el 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-(2-trifluorometiltetrazol)-1-il-fenil)aminocarbonil)pirazol. EMBR (NH_{3}-Cl): 439 (M+H), 461 (M+Na^{+}), 877 (2 M+H), 899 (2 M+Na); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 10,87 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,84 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,63 (t, 1H), 7,02 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).
Parte C
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-((2-trifluorometil)tetrazolil)fenil)aminocarbonil]pirazol
La transformación convencional del benzonitrilo obtenido en la parte B en la benzamidina mediante el imidato de etilo convirtió el benzonitrilo en bruto en la sal TFA de la benzamidina después de la purificación por HPLC. EMBR (ES^{+}): 456 (M+H) EMAR(NH_{3}-Cl): Calc: 456,150816 Masa: 456,150428; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 10,92 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,18 (s, 2H), 7,90 (complejo, 3H), 7,78 (m, 2H), 7,67 (complejo, 3H), 7,08 (s, 1H), 2,32 (s, 3H).
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Ejemplo 142 1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[(4'-((2-trifluorometil)tetrazol-1-il)fenil)aminocarbonil]pirazol
Se hicieron reaccionar 0,06 g de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-(2-trifluorometiltetrazolil)fenil)aminocarbonil)pirazol con paladio al 10% sobre carbono en TFA/metanol en una atmósfera de hidrógeno. Después de unas horas, la mezcla de reacción se filtró a través de un elemento de filtro de celite de 2,54 cm (1 pulgada). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante procedimiento convencional de HPLC, dando el compuesto deseado. EMBR (NH_{4}-Cl): 443 (M+H) EMAR (NH_{4}-Cl): calc: 443,155567 Masa: 443,155567; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 10,90 (s, 1H), 8,20 (s a, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,42 (complejo, 3H), 6,97 (s, 1H), 4,09 (m, 2H), 2,29 (s, 3H).
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Ejemplo 143 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((4'-(N,N-dimetilamino)carbonilamino)fen-1'-il)aminocarbonil]pirazol
Parte A
Preparación de 4-((N,N-dimetilamino)carbonilamino)-1-nitrobenceno
Se trataron 1,56 g de 4-nitroanilina con 0,50 g de hidruro sódico en aceite de dispersión al 60% en DMF a 0ºC. Después de 20 minutos, se añadieron gota a gota 1,04 ml de cloruro de N,N-dimetilcarbamilo. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en 150 ml de agua helada. Se dejó en reposo durante 1 h. El precipitado se aisló mediante filtración al vacío. EMBR (NH_{3}-Cl): 210 (M+H), 227 (M+NH_{4}), ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 8,97 (s, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,70 (d, 2H) 2,91 (s, 6H).
Parte B
Preparación de 1-amino-4-((N,N-dimetilamino)carbonilamino)benceno
Se trataron 1,66 g de 4-N,N-dimetilurea nitrobenceno con una cantidad catalítica de paladio al 10% sobre carbono en metanol y se colocó en una atmósfera de 241,32 kPa (35 psi) de hidrógeno durante 1 h. Se pasó a través de un elemento de filtro de celite de 2,54 cm (1 pulgada) y el filtrado se concentró, dando un sólido después de someterse a alto vacío. EMBR (NH_{3}-Cl): 180 (M+H).
Parte C
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4'-((N,N-dimetilamino)carbonilamino)fen-1'-il)aminocarbonil]pirazol
Se acoplaron 0,37 g de 4-N,N-dimetilurea anilina a 0,46 g de cloruro de ácido N-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-carboxílico mediante el acoplamiento convencional de DMAP en diclorometano. Se añadieron unas gotas de DMF para catalizar la reacción. El cloruro de ácido N-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-carboxílico se preparó mediante el procedimiento que se ha descrito previamente. El producto deseado se purificó por técnicas de purificación convencionales. EMBR (ES^{+}): 389 (M+H), 411 (M+Na^{+}), 777 (2 M+H), 799 (2 M+Na), ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 10,35 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,91 (s, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,29 (s, 3H).
Parte D
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-((N,N-dimetilamino)carbonilamino)fen-1'-il)amino-carbonil]pirazol.
La transformación convencional del benzonitrilo obtenido en la parte C en la benzamidina mediante imidato de etilo convirtió el benzonitrilo en bruto en la sal TFA de la benzamidina después de la purificación por HPLC. EMBR (ES^{+}): 406 (M+H), 811 (H dímero+-) EMAR (NH_{3}-Cl): Calc: 406,199148 Masa: 406,198887; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 10,37 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,02 (s, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 6,95 (s, 1H), 2,87 (s, 6H), 2,29 (s, 3H).
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Ejemplos 144 y 145
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N,N-dietilamino)fenil)aminocarbonil]pirazol (Ejemplo 144)
y
1-(3-aminocarbonilfenil)-3-metil-5-((4'-N,N-dietilamino)fenil)aminocarbonil)pirazol (Ejemplo 145)
Parte A
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4'-(N,N-dietilamino)fenil)aminocarbonil]pirazol
El cloruro de ácido de pirazol se generó mediante el procedimiento convencional y se acopló con 0,24 g de N,N-dietil-1,4-fenilenodiamina disponible en el mercado usando el acoplamiento DMAP convencional, dando el 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-N,N-dietilaminoanilina)aminocarbonil)pirazol. EMBR (NH_{3}-Cl): 374 (M+H), 747 (2 M+H); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 10,16 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,37 (d, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,59 (d, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,02 (t, 6H).
Parte B
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N,N-dietilamino)fenil)aminocarbonil]pirazol
La transformación convencional del benzonitrilo obtenido en la parte B en la benzamidina mediante el imidato de etilo convirtió 0,24 g del benzonitrilo en bruto en 0,256 g de la sal bis-TFA de la benzamidina después de purificación por HPLC. EMBR (ES^{+}): 391 (M+H) EMAR (NH_{3}-Cl): Calc: 391,224635 Masa: 391,224109, también se aislaron 0,017 g de la benzamida durante la purificación por HPLC. EMBR (IEN^{+}): 392 (M+H) EMAR (NH_{3}-Cl): calc: 392,208650 Masa: 392,207700.
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Ejemplos 146 y 147
1-(3-amidimofenil)-3-metil-5-[(4'-(1-tetrazolil)fenil)aminocarbonil)pirazol (Ejemplo 146)
y
1-(3-aminocarbonilfenil)-3-metil-5-((4'-(1-tetrazolil)fenil)aminocarbonil)pirazol (Ejemplo 147)
Parte A
Preparación de 4-N-formilaminonitrobenceno
Se trataron 0,69 g de 4-aminonitrobenceno con anhídrido acético fórmico en THF a 0ºC. Después, la mezcla de reacción se calentó a 55ºC durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se puso a alto vacío, dando el producto en bruto. EMBR (NH_{3}-Cl): 184 (M+NH_{4}).
Parte B
Preparación de 4-(1-tetrazolil)nitrobenceno
Se preparó una solución del compuesto anterior, 2,63 g de trifenilfosfina, 1,15 g de TMS azida y 1,75 g de reactivo de DEAD en THF. Se dejó en agitación durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se secaron y se concentraron, dando el producto en bruto que se purificó mediante una técnica cromatográfica convencional. EMBR (NH_{3}-Cl): 209 (M+NH_{4}). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 10,35 (s, 1H), 8,48 (d, 2H), 8,20 (d, 2H).
Parte C
Preparación de 4-(1-tetrazolil)anilina
Se trató 4-(1-tetrazolil)nitrobenceno con paladio al 10% sobre carbono en metanol y se puso en una atmósfera de 275,79 kPa (40 psi) de hidrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se pasó a través de un elemento de filtro de celite de 2,54 cm (1 pulgada) y el filtrado se concentró, dando el producto en bruto. EMBR (NH_{3}-Cl): 162 (M+H), 179 (M+NH_{4}), ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 9,79 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 6,67 (d, 2H).
Parte D
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4'-(1-tetrazolil)fenil)aminocarbonil]pirazol
El cloruro de ácido de pirazol se generó por el procedimiento convencional y se acopló con 0,26 g de 4-(1-tetrazolil)anilina usando el acoplamiento DMAP convencional, dando el 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-(1-tetrazolil)fenil)aminocarbonil)pirazol. Este material en bruto se usó directamente.
Parte E
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4'-(1-tetrazolil)fenil)aminocarbonil)pirazol
La transformación convencional del benzonitrilo obtenido en la parte D en la benzamidina mediante el imidato de etilo convirtió el benzonitrilo en bruto en 0,014 g de la sal TFA de la benzamidina después de la purificación por HPLC. EMBR (ES^{+}): 388 (M+H) EMAR (NH_{3}-Cl): Calc: 388,163431 Masa: 388,165343. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 10,79 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 9,40 (s a, 2H), 8,99 (s a, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (m, 4H), 7,77 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 2,31 (s, 3H). 0,007 g de la benzamida se aislaron también durante HPLC purificación. EMBR (IEN^{+}): 799 (2 M+Na) 777 (2 M+H) EMAR (NH_{3}-Cl): calc: 389,147447 Masa: 389,149952; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 10,77 (s, 1H), 10,00 (s, 1H). 7,94 (m, 1H), 7,87 (m, 6H), 7,51 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 2,30 (s, 3H).
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Ejemplos 148, 149 y 150
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-acetilpiperizin-1-il)fenil)aminocarbonil]pirazol, 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-terc-butiloxicarbonilpiperizin-1-il)fenil)aminocarbonil]pirazol
y
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4'-piperizin-1-il-fenil)aminocarbonil)pirazol
Parte A
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-terc-butiloxicarbonilpiperizin-1-il)fenil)aminocarbonil]pirazol
El cloruro de ácido de pirazol se generó mediante el procedimiento convencional y se acopló con 0,23 g de 4-(N-boc-piperizina)anilina (que se puede preparar fácilmente a partir de 1-(4-nitrofenil)piperazina) disponible en el mercado usando el acoplamiento de DMAP convencional, dando el 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-N-terc-butiloxicarbonilpiperizina-1-fenil)aminocarbonil)pirazol en bruto. El producto en bruto se purificó mediante una técnica cromatográfica convencional. EMBR (NH_{3}-Cl): 487 (M+H) ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 10,60 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,47 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,88 (d, 2H), 3,41 (complejo, 4H), 3,01 (complejo, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
Parte B
Preparación de 1-(3-amidoximafenil)-3-metil-5-[(4'-(N-terc-butiloxicarbonilpiperizin-1-il)fenil]amino-carbonil]pirazol
Se trataron 0,29 g de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-N-terc-butiloxicarbonilpiperizin-1-ilfenil)aminocarbonil)pirazol con 0,15 g de clorhidrato de hidroxilamina y 0,11 g de carbonato sódico en etanol/agua. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se trato con lavados acuosos y los extractos orgánicos resultantes se secaron y se concentraron al vacío, dando la amidoxima en bruto.
Parte C
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4'-(N-terc-butiloxicarbonilpiperizin-1-il)fenil)aminocarbonil]pirazol y 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-acetilpiperazin-1-il)fenil)aminocarbonil]pirazol
La amidoxima en bruto se trató con ácido acético y anhídrido acético durante 0,5 h. A la mezcla de reacción se le añadió una cantidad catalítica de paladio al 10% sobre carbono y se colocó en un hidrogenador Parr a 344,74 kPa (50 psi) durante 4 h. Se pasó a través de un elemento de filtro de celite de 2,54 cm (1 pulgada) y el filtrado se concentró, dando la benzamidina en bruto. Se purificó mediante la técnica de HPLC convencional. El compuesto N-acetilo EMBR (ES^{+}): 446 (M+H, 100) EMAR (FAB^{+}): calc. 446,230448 Masa: 446,231327 ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 10,33 (s, 1H), 9,39 (s a, 2H), 9,04 (s a, 2H), 7,90 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,48 (d, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 3,52 (m, 4H, 3,02 (M, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). Se aisló 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-acetilpiperazin-1-il)fenil)aminocarbonil]pirazol en forma de un subproducto junto con el compuesto N-boc EMBR (ES^{+}): 504 (M+H). EMAR (NH_{3}-Cl): calc.-504,272313 Masa: 504,272536 ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 10,34 (s, 1H), 9,38 (s a, 2H), 9,05 (s a, 2H), 7,90 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 3,42 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
Parte D
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-piperizin-1-il)fenil)aminocarbonil]pirazol
Se trataron 0,043 g de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4'-N-terc-butiloxicarbonilpiperizin-1-fenil)aminocarbonil)pirazol con TFA a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, dando el producto en bruto. El material en bruto se purificó mediante la técnica convencional de HPLC. EMBR (ES^{+}): 404 (M+H) EMAR (NH_{3}-Cl): calc. 404,219884 Masa: 404,221193 ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 10,36 (s, 1H), 9,39 (s a, 2H), 9,18 (s a, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,92 (m, 3H), 3,22 (m, 8H), 2,29 (s, 3H).
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Ejemplo 151 1-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-((4'-ciclohexilfenil)aminocarbonil)pirazol
Parte A
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-((4'-ciclohexilfenil)aminocarbonil)pirazol
Se convirtieron 0,25 g de ácido N-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-carboxílico en su cloruro de ácido correspondiente mediante un procedimiento convencional y se hicieron reaccionar con 0,15 g de 4-ciclohexilanilina en presencia de DMAP en cloruro de metileno, produciendo el compuesto del título después del tratamiento y la purificación mediante una técnica cromatográfica convencional. EMBR (ES^{+}): 461 (M+Na^{+}), 899 (Na dímero+-), ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 10,57 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50-(d, 2H), 7,15 (d, 2H), 2,41 (complejo, 1H). 1,70 (complejo, 5H), 1,25 (complejo, 5H).
Parte B
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-((4'-ciclohexilfenil)aminocarbonil)pirazol
El derivado ciano se convirtió en el derivado de amidino mediante la amidoxima como se ha descrito previamente. La amidoxima se redujo para dar la benzamidina por conversión en el acetato correspondiente mediante ácido acético/anhídrido acético y reducción catalítica con paladio al 10% sobre carbono en una atmósfera de hidrógeno, también como se ha descrito previamente. El producto en bruto se purificó mediante la técnica de HPLC convencional, dando la sal TFA. EMBR (ES^{+}): 456 (M+H) EMAR (NH_{3}-Cl): calc. 456,199783 Masa: 456,201120. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 10,62 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,16 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 2,41 (complejo, 1H), 1,69 (complejo, 5H), 1,25 (complejo, 5H).
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Ejemplo 152 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-morfolino)-3'-clorofenil)aminocarbonil]pirazol
Parte A
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-morfolino)-3'-clorofenil))aminocarbonil]pirazol
Se convirtió ácido N-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-carboxílico en su cloruro de ácido correspondiente mediante un procedimiento convencional. Se hicieron reaccionar 0,30 g del cloruro de ácido con 0,26 g de 2-cloro-4-morfolinoanilina disponible en el mercado en presencia de DMAP en cloruro de metileno, produciendo el producto después del tratamiento y la purificación mediante una técnica de cromatográfica convencional. EMBR (ES^{+}): 422 (M+H), ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 10,57 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 2,41 (complejo, 1H), 1,70 (complejo, 5H), 1,25 (complejo, 5H).
Parte B
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-morfolino)-3'-clorofenil))aminocarbonil]pirazol
El derivado de ciano se convirtió en el derivado amidino mediante la amidoxima como se ha descrito previamente. La amidoxima se redujo para dar la benzamidina por conversión en el acetato correspondiente mediante ácido acético/anhídrido acético y reducción catalítica del acetato con paladio al 10% sobre carbono en una atmósfera de hidrógeno, también como se ha descrito previamente. El producto en bruto se purificó mediante la técnica de HPLC convencional, dando la sal bis-TFA. EMBR (ES^{+}): 439 (M+H) EMAR (NH_{3}-Cl): calc. 439,164927 encontrado 439,163814 ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 10,54 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,06 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,69 (t, 4H), 2,88 (t, 4H), 2,46 (m, 3H).
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Ejemplo 153 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metiltio)pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Preparación de N-(3-cianofenil)glicina de etilo
A una solución de 15,11 g (128 mmol) de 3-aminobenzonitrilo en 200 ml de DMF en una atmósfera de N_{2} se le añadieron 23,50 g (141 mmol) de bromoacetato de etilo y 14,95 g (141 mmol) de carbonato sódico anhidro. La mezcla se calentó a 70ºC durante 5 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (500 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente hasta que se formó un precipitado. El sólido se recogió, se lavó con 100 ml de agua y después se secó al vacío, dando 19,97 g (76%) del compuesto deseado en forma de un sólido de color amarillo anaranjado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,26 (t, 1H); 7,03 (d, 1H); 6,81 (d, 1H); 6,79 (s, 1H); 4,53 (s a, 1H); 4,03 (c, 2H); 3,92 (d, 2H); 1,21 (t, 3H).
Parte B
Preparación de N-(3-cianofenil)glicina
A una solución de 17,00 g (83,2 mmol) de N-(3-cianofenil)glicina de etilo en 100 ml de THF en una atmósfera de N_{2} se le añadieron 3,67 g (87,4 mmol) de hidróxido de litio monohidrato en 20 ml de agua. Después de 15 horas, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH 3 y se formó un precipitado. El sólido se recogió, se lavó con 100 ml de agua y después se secó al vacío, dando 14,15 g (97%) del compuesto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,28 (dt, 1H); 7,05 (dd, 1H): 6,83 (dd, 1H); 6,82 (d, 1H); 4,00 (s, 2H).
Parte C
Preparación de N-(3-cianofenil)-N-nitrosoglicina
Se añadió nitrito sódico (5,54 g, 80,3 mmol) en 15 ml de agua a una suspensión de N-(3-cianofenil)glicina (14,15 g, 80,3 mmol) en 65 ml de agua en una atmósfera de N_{2}. Se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. La solución se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH 3 y se formó un precipitado. El sólido se recogió, se lavó con 50 ml de agua y después se secó al vacío, dando 16,06 g (98%) del compuesto deseado en forma de un sólido de color gris. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 13,22 (s a, 1H); 8,10 (dd, 1H); 7,99 (ddd, 1H); 7,87 (dd, 1H), 7,72 (t, 1H), 4,78 (s, 2H).
Parte D
Preparación de 1-(3-cianofenil)-4-oxi-1,2,3-oxadiazol
Se disolvió N-(3-cianofenil)-N-nitrosoglicina (6,97 g, 34 mmol) en 32 ml de anhídrido acético y se calentó a 70ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y después se vertió en 200 ml de hielo-agua. Después de agitar durante 30 minutos para descomponer el exceso de anhídrido acético, la mezcla de reacción se filtró, produciendo 5,99 g (94%) de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,08 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4, 1H), 7,99 (d, J = 7,7, 1H), 7,82 (dd, J = 8,4, 7,7, 1H), 6,81 (s, 1H).
Parte E
Preparación de 1-(3-cianofenil)-4-oxi-5-metiltio-1,2,3-oxadiazol
Se disolvió 1-(3-cianofenil)-4-oxi-1,2,3-oxadiazol (1,48 g, 7,9 mmol) en 30 ml de DMSO seco y se enfrió a 0ºC. Se añadió muy lentamente cloruro de acetilo (1,25 g, 15,9 mmol) mediante una jeringa por debajo de la superficie del líquido en una atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de Et_{2}O y se lavó dos veces con 25 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado. Después se lavó tres veces con 25 ml de agua para retirar el DMSO. El extracto orgánico se secó con MgSO_{4} y se concentró al vacío, dando 1,5 g de un sólido de color rojo que se usó sin purificación adicional. EM (NH_{3}-Cl) m/z 234,0 (M+H).
Parte F
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-metiltio-pirazol-5-carboxilato de metilo
Se disolvieron 1-(3-cianofenil)-4-oxi-5-metiltio-1,2,3-oxadiazol en bruto (0,95 g, 3,90 mmol) y propionato de metilo (3,28 g, 39,1 mmol) en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} y el recipiente de reacción de cuarzo se purgó con N_{2}. La mezcla de reacción se irradió en un reactor fotoquímico Rayonet RPR-100 durante 14 horas. El producto en bruto se concentró al vacío y después cromatografió con EtOAc al 20%/hexanos sobre sílice, produciendo 0,34 g (32%) de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,77 (t, J = 1,8, 1H); 7,70 (m, 2H); 7,57 (t, J = 8,1, 1H); 6,94 (s, 1H); 3,83 (s, 3H); 2,57 (s, 3H).
Parte G
Preparación de 1-(3-cianofenil)-5-[(2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(tiometil)pirazol
Se suspendió 4-amino-2'-metilsulfonil-[1,1']bifenilo (65,7 mg, 0,216 mmol) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadieron lentamente 0,51 ml de una solución 2 M de trimetilaluminio en heptano mediante una jeringa. La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se le añadió 1-(3-cianofenil)-3-metiltio-pirazol-5-carboxilato de metilo (56,2 mg, 0,206 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas más. El reactivo de aluminio se interrumpió mediante la adición cuidadosa de HCl 1 N hasta pH 2. Después, la mezcla de reacción se extrajo tres veces con 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó. Se obtuvo el producto deseado (83 mg, al 74%) después de la cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc al 30%/hexano. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,16 (dd, J = 7,7, 1,5, 1H); 7,84 (s a, 1H); 7,84 (t, J = 1,8, 1H); 7,76 (m, 1H); 7,70-7,46 (m, 8H); 7,50 (d, J = 8,8, 2H); 7,25 (d, J = 7,5, 1H); 6,81 (s, 1H); 2,62 (s, 3H).
Parte H
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metiltio)pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Se disolvió 1-(3-cianofenil)-5-[(2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(tiometil)pirazol (83 mg, 0,15 mmol) en 5 ml de metanol y 10 ml de cloroformo. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se burbujeó gas HCl durante 30 minutos para saturar la solución. La mezcla se cerró herméticamente y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 14 horas. Los disolventes se retiraron al vacío y el sólido resultante se usó en la siguiente etapa.
El imidato formado anteriormente se añadió a 0,15 g (1,6 mmol) de carbonato de amonio y 10 ml de metanol. La mezcla se dejó en agitación en una atmósfera de N_{2} durante 14 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. La benzamidina en bruto se purificó por HPLC (de fase inversa C18) eluyendo con TFA al 0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN, dando 64 mg (84%) de la sal deseada. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,66 (s, 1H); 9,41 (s a, 2H); 8,97 (s a, 2H); 7,96 (m, 2H); 7,79-7,66 (m, 7H); 7,63 (d, J = 9,0, 2H); 7,56 (t, J = 6,6, 1H); 7,33 (d, J = 9,0, 2H); 7,27 (m, 1H); 7,19 (s, 1H); 2,55 (s, 3H). EMAR 507,1268 (M+H).
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Ejemplos 154 y 155
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metilsulfinil)pirazol, sal del ácido trifluoroacético (Ejemplo 154)
y
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metilsulfonil)pirazol, sal del ácido trifluoroacético (Ejemplo 155)
A una solución de 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metiltio)pirazol, sal del ácido trifluoroacético (54 mg, 0,11 mmol) en 10 ml de metanol se le añadió Oxone® (66 mg, 0,11 mol) y la reacción se agitó durante 14 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El sulfóxido en bruto se purificó por HPLC (de fase inversa C18) eluyendo con TFA al 0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN, dando 22 mg (38%) de la sal deseada. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,84 (s, 1H); 9,43 (s a, 2H); 9,00 (s a, 2H); 8,00 (s, 1H); 7,99 (m, 1H); 7,87 (m, 2H); 7,75 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,6, 2H); 7,56 (m, 2H); 7,34 (d, J = 8,4, 2H); 7,27 (m, 3H); 2,99 (s, 3H). EMAR 523,1220 (M+H). Otro producto, la sulfona, (28 mg, al 47%), se aisló a partir de la columna. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,89 (s, 1H); 9,52 (s a, 2H); 9,09 (s a, 2H); 8,09 (s, 1H); 8,06 (d, J = 7,3, 1H); 7,98 (m, 2H); 7,86 (s, 1H), 7,84 (t, J = 9,0, 1H), 7,72 (d, J = 8,8, 2H); 7,64 (m, 2H); 7,41 (d, J = 8,4, 2H); 7,33 (m, 3H); 3,45 (s, 3H). EMAR 539,1175 (M+H).
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Ejemplo 158 1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-ciclopentiloxifenil)aminocarbonil]-3-metil-pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
El protocolo de acoplamiento convencional de 4-ciclopeniloxi-anilina (obtenido mediante el desplazamiento de 4-fluoronitrobenceno con el anión del ciclopentanol, seguido de reducción catalítica (Pd al 10%/C) en metanol) con el cloruro de ácido obtenido a partir de ácido N-1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-carboxílico produjo el precursor de amida en forma de un aceite de color amarillo pálido; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,79 (s a, 1H), 7,75-7,50 (m, 7H), 6,95 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 4,75 (m, 1H). 1,95-1,70 (m, 6H), 1,60 (m a, 2H), 2,30 (m, 3H) ppm; espectro de masas por IEN m/z (intensidad rel.) 387 (M+H, 100).
Parte B
El compuesto del título se obtuvo en forma de cristales incoloros después de la purificación (mediante técnicas convencionales) siguiendo la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional. ^{1}H RMN (DMSO, d_{6}) \delta: 10,39 (s, 1H), 9,42 (s a, 2H), 9,05 (s a, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,82-7,68 (cp, 3H), 7,71 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,88 (d, 2H), 4,77 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,84-1,59 (cp, 8H) ppm; espectro de masas por IEN m/z (intensidad rel.) 404,2 (M+H, 100).
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Ejemplo 159 1-(3-amidinofenil)-5-[(3-((pirid-2-il)metilamino)fenil)aminocarbonil]-3-metil-pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
El acoplamiento convencional de 3-((pirid-2-il)metilamino)anilina [obtenida en una secuencia de dos etapas (condensación y reducción) a partir de 3-nitroanilina y 2-piridilcarboxaldehído produjo el derivado bis anilina deseado; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,58 (d. J = 5,13, 1H); 7,67 (t, J = 7,69, 1H); 7,35 (d, J = 7,69, 1H); 7,19 (m, 1H); 6,99 (t, J = 7,69, 8,06, 1H); 6,14 (m, 2H); 6,01 (m, 1H); 4,66 (d a, 1H); 4,44 (s, 2H); 3,56 (d a, 2H) ppm; Análisis del espectro de masas (NH_{3}-Cl) 200 (M+H, 100)].
Con el cloruro de ácido obtenido a partir de ácido 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-carboxílico se produjo el precursor de benzonitrilo acoplado que se sometió después a la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional, produciendo el compuesto benzamidina deseado en forma de cristales incoloros; ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 10,28 (s, 1H); 9,42 (s, 2H); 9,08 (s, 2H): 8,58 (d, J = 4,39, 1H): 7,83 (m, 3H); 7,72 (m, 2H); 7,46 (d, J = 8,06, 1H); 7,40 (t, J = 5,49, 6,59, 1H); 7,01 (m, 3H); 6,88 (d, J = 8, 05, 1H); 6,34 (d, J = 8,06, 1H ); 4,39 (S, 2H): 2,31 (s, 3H) ppm; Análisis del espectro de masas por IEN m/z (intensidad rel.) 426,1 (M+H, 100); EMAR para C_{24}H_{24}N_{7}O 426,204234 (calc.), 426,201998 (obs.).
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Ejemplo 160 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-imidazolil)fenil)aminocarbonil]pirazol
Parte A
Preparación de N-(4-nitrofenil)imidazol
Se hidrogenó 4-imidazol-nitrobenceno (5 g) (Pd al 10%/C) en 200 ml de metanol durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y el disolvente se evaporó, produciendo 3,99 g del producto en bruto que se usó directamente en la siguiente etapa. Análisis del espectro de masas (H_{2}O-GC/EM): 160 (M+H, 100).
Parte B
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-imidazolil)fenil)aminocarbonil]pirazol
Después, el producto de la parte A se acopló a ácido 1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-carboxílico mediante la metodología del cloruro de ácido que se ha descrito previamente, produciendo la amida deseada que se purificó después por técnicas convencionales de HPLC en fase inversa, produciendo el material deseado. ^{1}H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) \delta: 10,73 (s, 1H) 9,35 (s a, 1H) 8,13 (s, 1H) 7,95 (s, 1H) 7,90-7,60 (complejo, 8H) 7,0 (s, 1H) 2,30 (s, 3H) ppm; Análisis del espectro de masas por IEN m/z (intensidad rel.) 369 (m+H, 100); EMAR calc. Masa 369,146384; encontrado 369,145884.
Parte C
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-imidazolil)fenil)aminocarbonil]pirazol
Después, el producto de la parte B se sometió a la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional, produciendo después la benzamidina deseada de la purificación por HPLC. ^{1}H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) \delta: 10,65 (s, 1H) 9,40 (s a, 2H) 9,00 (s a, 2H) 8,19 (s, 1H) 7,90 (s, 1H) 7,80-7,55 (complejo, 8H) 7,06 (s, 1H) 7,00 (s, 1H) 2,30 (s, 3H) ppm; análisis del espectro de masas por IEN m/z (intensidad rel.) 386 (M+H, 100). EMAR (FAB), calc. Masa 386,172933; encontrado 386,173388.
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Ejemplo 161 1-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-[(4'-(N-morfolino)-3-clorofenil)aminocarbonil]pirazol
Parte A
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-[(4'-(N-morfolino)-3-clorofenilaminocarbonil]pirazol
El acoplamiento convencional de 2-cloro-4-morfolinoanilina disponible en el mercado con ácido N-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-pirazol-5-carboxílico mediante su cloruro de ácido en condiciones convencionales produjo el producto acoplado deseado. ^{1}H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) \delta: 10,66 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,70 (complejo, 3H), 7,50 (dd, 1H), 7,14 (d, 2H), 3,70 (m, 4H), 2,90 (m, 4H) ppm; Análisis del espectro de masas por IEN m/z (intensidad rel.) 476 (M+H, 100).
Parte B
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-((4'-N-morfolino)-3-clorofenil)aminocarbonil)pirazol
El compuesto ciano de la parte A se convirtió en el derivado de amidino mediante la amidoxina como se ha descrito previamente. La amidoxima se redujo, dando el compuesto del título (acético ácido/anhídrido acético y reducción catalítica del acetato con paladio al 10% sobre carbono en una atmósfera de hidrógeno) como se ha descrito previamente. El producto en bruto se purificó mediante la técnica convencional de HPLC, produciendo el compuesto deseado en forma de su sal bis-TFA. ^{1}H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) \delta: 10,73 (s, 1H) 9,41 (s a, 2H) 9,09 (s a, 2H) 7,98 (s, 1H) 7,89 (m, 2H) 7,73 (complejo, 3H) 7,50 (d, 1H) 7,14 (d, 1H) 3,69 (complejo, 4H) 2,89 (complejo, 4H) ppm; Análisis del espectro de masas por IEN m/z (intensidad rel.) 493 (M+H, 100); EMAR (FAB^{+}): calc. 493,136662, obs. 493,136951.
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Ejemplo 162 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-pirrolidincarbonil)-3'-clorofenil)aminocarbonil]pirazol
Parte A
Preparación de 4'-pirrolidinocarbonil-3-cloronitrobenceno
A una solución en diclorometano de ácido 4-nitro-3-clorobenzoico (1,61 g) se le añadieron N-metilmorfolina (1,93 ml) y cloroformiato de isobutilo (1,04 ml) seguido de la adición de pirrolidina (0,67 ml) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. La concentración de la mezcla de reacción seguido del tratamiento acuoso y la extracción con acetato de etilo produjeron el producto en bruto que se usó directamente en la siguiente reacción. EMBR (NH_{3}-Cl): 255 (m+H).
Parte B
Preparación de 4'-(pirrolidinocarbonil)-3-cloroanilina
Se trató 4'-(pirrolidinocarbonil)-3-cloronitrobenceno en bruto con una cantidad catalítica de paladio al 10% sobre carbono en 20 ml de metanol y se puso en una atmósfera de 68,95 kPa (10 psi) de hidrógeno durante 15 h. Se pasó a través de un elemento de filtro de Celite de 2,54 cm (1 pulgada) y el filtrado se concentró. El residuo se lavó con acetato de etilo y porciones de 3 x 20 ml de HCl 1,0 M, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacío. Se recristalizó en cloruro de metileno/metanol, produciendo 1,80 g de 4'-carboxamidopirrolindino-3-cloroanilina cristalina. ^{1}H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) \delta: 6,94 (d, 1H, J = 8,42), 6,55 (d, 1H, J = 1,83), 6,47 (dd, 1H, J = 8,43, J = 7,69), 3,36 (t, 2H, J = 6,23, J = 6,95), 3,09 (t, 2H, J = 6,22, J = 6,23), 1,78 (m, 4H) ppm; Análisis del espectro de masas (NH_{3}-Cl): 225 (m+H, 100).
Parte C
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4'-(pirrolidinocarbonil)-3-clorofenil)]aminocarbonil)pirazol
El acoplamiento convencional del producto de la parte B con el derivado de cloruro de ácido del cloruro de ácido 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol 5-carboxílico produjo el producto de acoplamiento deseado. ^{1}H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) \delta: 10,71 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,42 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,80 (m, 4H) ppm; Análisis del espectro de masas por IEN m/z (intensidad rel.) 434 (M+Na, 100).
Parte D
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-pirrolidinocarbonil)-3-clorofenil)aminocarbonil]pirazol
Después, el producto de benzonitrilo de la parte C se convirtió en la benzamidina deseada mediante las condiciones convencionales que se han descrito previamente. La purificación por HPLC de fase inversa produjo el compuesto del título en forma de su sal de trifluoro-acetato. ^{1}H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) \delta: 10,73 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,04 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,41 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,82 (m, 4H) ppm; Análisis del espectro de masas por IEN m/z (intensidad rel.) 451 (M+H, 100). EMAR (IQ): obs. 451,164788 calc. 451,164927.
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Ejemplo 163 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-morfolincarbonil)-3-clorofenil)aminocarbonil]pirazol
Parte A
Preparación de 4-(N-morfolinocarbonil)-3-cloronitrobenceno
A una solución en diclorometano de cloruro de 4-nitrobenzoílo (2,41 g) se le añadió morfolina (3,40 ml) en 75 ml de cloruro de metileno a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 20 h y después se diluyó con agua (100 ml). La fase orgánica se separó; se lavó con agua (50 ml) y HCl 1,0 M (50 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacío. El material en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Análisis del espectro de masas (NH_{3}-Cl): 237 (m+H, 100). Después, el producto obtenido anteriormente se sometió a reducción catalítica (paladio al 10% sobre carbono en 60 ml de metanol y se puso en una atmósfera de 413,69 kPa (60 psi) de hidrógeno durante 3 h), se filtró a través de un elemento de filtro de celite y se evaporó, produciendo el derivado de anilina deseado. ^{1}H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) \delta: 7,09 (d, 2H), 6,50 (d, 2H), 3,54 (t, 4H), 3,44 (t, 4H), 3,29 (S, 2H) ppm; Análisis del espectro de masas (NH_{3}-Cl): 207 (m+H, 100).
Parte B
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[4'-(N-morfolinocarbonil)-3-clorofenil)aminocarbonil]pirazol
El acoplamiento convencional del producto de la parte A con el cloruro de ácido obtenido a partir de ácido N-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-carboxílico seguido del tratamiento habitual produjo el producto deseado después de la cromatografía en columna sobre gel de sílice (aceite); ^{1}H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) \delta: 10,63 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 7,69), 7,75 (dd, 1H, J = 8,06, J = 8,06), 7,70 (d, 2H, J = 8,42), 7,63 (t, 1H, J = 7,69, J = 8,05), 7,37 (d, 2H, J = 8,06), 6,98 (s, 1H), 3,28 (d, 8H, J = 6,96), 2,28 (s, 3H); Análisis del espectro de masas por IEN m/z (intensidad rel.) 438 (M+Na), 416 (M+H, 100).
Parte C
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-morfolinocarbonil)fenil)aminocarbonil]pirazol
La conversión convencional del producto de la parte B en la benzamidina produjo el producto deseado después de la purificación por HPLC de fase inversa. ^{1}H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) \delta: 10,66 (s, 1H), 9,38 (s a, 2H), 9,04 (s a, 2H), 7,90 (d, 1H, J = 9,52), 7,78 (d, 1 H, J = 7,33), 7,73-7,62 (complejo, 4H), 7,37 (d, 2H, J = 8,42,) 7,00 (s, 1H), 3,55-3,46 (complejo, 8H), 2,30 (s, 3H). Análisis del espectro de masas por IEN m/z (intensidad rel.) 433 (M+H, 100); EMAR obs. 433,199045; calc. 433,198814.
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Ejemplo 164 1-(3-Cianofenil)-5-[(4'-(N-imidazolil)fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol, ácido trifluoroacético
Se acopló ácido 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-pirazol-5-il carboxílico (0,5 g, 1,8 mmol) con 4-imidazoil anilina (0,3 g, 1,8 mmol) mediante condiciones convencionales y se purificó por HPLC, produciendo 0,67 g (71%) de producto. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,99 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,22 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,89 (s+d, J = 8,79 Hz, 3H), 7,80 (m, 4H) ppm; EMAR 423,118119 (calc.), 423,116015 (obs.); Análisis calculado para C_{21}H_{13}F_{3}N_{6}O (TFA): C: 51,50,H: 2,63,N: 15,67, encontrado C: 51,52,H: 2,71,N: 15,49.
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Ejemplo 165 1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(N-imidazolil)fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol, ácido trifluoroacético
Se sometió 1-(3-cianofenil)-5-[(4'-imidazol-1-ilfenil)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol a la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional y se purificó en condiciones convencionales, produciendo la amidina del título (79%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,02 (s, 1H), 9,46 (s, 1,5H), 9,42 (s, 1H), 9,22 (s, 1,5H), 8,17 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,97 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ppm; EMAR 440,144668 (calc.), 440,144557 (obs.); Análisis calculado para C_{21}H_{16}F_{3}N_{7}O (TFA) 2 (H_{2}O) 1: C: 43,81, H: 2,94, N: 14,30, encontrado C: 43,76, H: 2,70, N: 13,95.
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Ejemplo 167 1-(3'-Aminocarbonilfenil)-5-[(2'-aminosulfonilfenil-[1,1']-bifen-4-il)metilcarbonil]-3-metil-pirazol
La amida del título se aisló mediante la reacción de Pinner por protocolos de separación por HPLC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,63 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 2,19, 7,32 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,53 (m+d, J = 7,33 Hz, 3H), 7,44-7,26 (m, 6H), 7,21 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,33 (s, 3H) ppm; Análisis del espectro de masas por IEN m/z (intensidad rel.) 497 (M+Na, 100) 433 (M+H).
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Ejemplo 168 1-(3-amidinofenil)-5-[4'-(pirrolidinmetil)fenil)aminocarbonil]-3-metil-pirazol, sal del ácido trifluoroacético
El acoplamiento convencional de 4-(pirrolidinometil)anilina con el cloruro de ácido obtenido a partir de ácido 1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-carboxílico produjo el precursor de benzonitrilo acoplado que después se sometió a la secuencia de reacción de amidina de Pinner convencional, produciendo después de la purificación el compuesto del título en forma de cristales incoloros; ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 10,69 (s, 1H); 9,42 (s, 2H); 9,20 (s, 2H); 7,96 (s, 1H); 7,84 (m, 1H); 7,75-7,68 (m, 4H); 7,48 (d, 2H, J = 8,79); 7,04 (s, 1H); 4,31 (m, 2H); 3,35 (d a, 2H); 3,05 (d a, 2H); 2,34 (S, 3H); 2,05 (d a, 2H); 1,85 (d a, 2H) ppm; espectro de masas por IEN m/z (intensidad rel.) 403 (M+H, 100); EMAR encontrado para C_{23}H_{27}N_{6}O 403,224635 (calc.), 403,222719 (obs.).
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Ejemplo 169 1-(3-aminofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
Parte A
A clorhidrato de 3-nitrofenilhidrazina disponible en el mercado (1,00 g, 5,27 mmol) en 15 ml de etanol absoluto se le añadió 1,1,1-tricloro-4-metoxi-3-penten-2-ona (1,15 g, 5,27 mmol) y la reacción se llevó a la temperatura de reflujo durante 12 h. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos. La primera fracción a eluir fue el (3-nitrofenil)-3-metil-5-pirazol carboxilato de etilo deseado. EM (ES^{+}) 276,1 (M+H)^{+} (100%). El éster (110 mg, 0,400 mmol) se acopló con (2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)amina (122 mg, 0,400 mmol) usando el procedimiento de Weinreb con trimetilaluminio. Después de la TLC preparativa (eluyente acetato de etilo al 50%/hexanos), se aislaron 178,2 mg (rendimiento del 83%) de 1-(3-nitrofenil)-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol en forma de un sólido incoloro. EM (ES^{+}) 551,24 (M+NH_{4})^{+} (30%); 556,18 (M+Na)^{+} (100%).
Parte B
El producto de la parte A de 170,5 mg (0,320 mmol) se calentó a reflujo en 5 ml de ácido trifluoroacético durante 12 h. La TLC preparativa (eluyente metanol al 10%/cloroformo) produjo 1-(3-nitrofenil)-3-metil-5-[(2'-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol en forma de un sólido incoloro. EM (ES^{+}) 478,23 (M+H)^{+} (30%); 500,21 (M+Na)^{+} (100%). EMAR (FAB^{+}) (M+H)^{+}: calc. 478,118516; encontrado 478,117673.
Parte C
El producto de la parte B de 64,3 mg (0,135 mmol) se sometió a hidrogenación catalítica (Pd al 5%/C en etanol en una atmósfera de nitrógeno), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 8,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61-7,30 (m, 8H), 7,13 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,72 (m, 3H), 2,33 (s, 3H). EM (IEN^{+}): 448,11 (M+H)^{+} (35%); 470,16 (M+Na)^{+} (100%). EMAR (FAB^{+}) (M+H)^{+}: calc. 448,144337; encontrado 448,144965.
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Ejemplo 171 1-(3-amino-4'-clorofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 169. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 8,08 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,07-7,23 (m, 8H), 6,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,66 (dd, J = 8,43, 2,56 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H). EM (ES^{+}) 482,0 (M+H)^{+} (80%); 484,0 (30%); 504,0 (M+Na)^{+} (100%); 506,0 (40%).
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Ejemplo 172 1-(3-amino-4'-fluorofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 169. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 8,14-8,03 (m, 2H), 7,58-6,74 (m, 11H), 2,47 (s, 3H). EM (ES^{+}) 466,0 (M+H)^{+} (5%); 488,0 (M+Na)^{+} (100%).
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Ejemplo 173 1-(3-amino-4'-metoxifenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 169. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 8,10 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 7,63-7,31 (m, 7H), 6,89-6,72 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). EM (ES^{+}) 478,1 (M+H)^{+} (25%); 500,0 (M+Na)^{+} (100%).
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Ejemplo 174 1-(3-amino-4'-clorofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Preparación de 1-(3-nitro-4-clorofenil)-5-carboetoxitetrazol
Se disolvió 4-cloro-3-nitroanilina (10,36 g, 60 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se añadió trietilamina (10 ml, 70 mmol) seguido de cloruro etiloxalilo (6,8 ml, 60 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} durante 15 min. Se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua y salmuera. La solución de CH_{2}Cl_{2} se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando un sólido de color amarillo claro (15,53 g).
La amida anterior (5,5 g, 20,2 mmol) se calentó a reflujo durante 4 h con una solución de trifenilfosfina (7,87 g, 30 mmol) en 100 ml de CCl_{4} (la solución se agitó a 0ºC durante 15 min antes de que se añadiera la amida). La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado se retiró por filtración. El filtrado se concentró, dando un sólido. Después, éste se disolvió en 100 ml de CH_{3}CN y se le añadió NaN_{3} (1,31 g, 1 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} durante 12 h. El disolvente se retiró. El sólido se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}), produciendo 3,19 g del producto deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (t, 3H); 4,42 (c, 2H); 7,50-7,70 (m, 2H); 8,10 (s, 1H). EM (DCl-NH_{3}) 315 (M+NH_{4})^{+}.
Parte B
Preparación de 1-(3-nitro-4-clorofenil)-5-[(2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol
Se disolvió 2'-t-butilaminosulfonil-4-amino-[1,1']-bifenilo (1,33 g, 4,37 mmol) en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se añadió lentamente trimetilaluminio (11 ml de solución 2 M en heptano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} durante 15 min. Después, se añadió una solución de material de la parte A (1,30 g, 4,37 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} durante 18 h. La mezcla de reacción se interrumpió cuidadosamente con HCl 1 N. La misma se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua y salmuera. Después, la solución orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}), dando 1,5 g del producto deseado. EM (IEN) 554,1 (M-H)^{+}.
Parte C
Preparación de 1-(3-nitro-4-clorofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol
El material de la Parte B (1,5 g, 2,7 mmol) y ácido trifluoroacético (20 ml) se agitaron a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} durante una noche. El ácido trifluoroacético se retiró y se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}), produciendo 0,72 g del producto deseado. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 7,25 a 8,20 (m, 11H); 8,69 (s, 1H); 11,55 (s, 1H). EM (IEN) 497,9: 499,9 (3:1) (M-H)^{+}.
Parte D
Preparación de 1-(3-amino-4-clorofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol, sal del ácido trifluoroacético
El material de la parte C (0,72 g, 1,44 mmol) se disolvió en EtOAc (30 ml). Se añadió SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (2,59 g, 11,52 mmol). La mezcla de reacción se llevó a la temperatura de reflujo durante 1 h y después se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió NaHCO_{3} saturado a la mezcla hasta pH 8,0. La mezcla se repartió entre fase de EtOAc y de NaHCO_{3}. La fase de EtOAc se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El sólido se disolvió en CH_{3}CN/TFA y se purificó por HPLC en fase inversa, dando 300 mg del producto deseado. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 6,80 a 8,00 (m, 11H); 11,40 (s, 1H). EM (DCl-NH_{3}) 470,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 175 1-(3-amino-4'-clorofenil)-5-{[(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminocarbonil}tetrazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 171. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 6,80 a 8,40 (m, 10H); 11,70 (s, 1H). EM (IEN) 471,20 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 176 1-(3-amino-4'-metoxifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 174. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 6,80 a 8,05 (m, 11H); 11,15 (s, 1H). EM (IEN) 466,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 177 1-(3-aminoetilfenil)-5-[(2'-aminosulfonilfenil)pirid-2-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol, ácido trifluoroacético
Parte A
Se disolvió 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-pirazol-carboxilato de etilo (2,7 g, 10,58 mmol) en metanol (50 ml). A esta solución se le añadieron ácido acético glacial (2 ml) y paladio al 10% sobre carbono (cat). La mezcla de reacción se hidrogenó a 344,74 kPa (50 psi) durante 12 h, se filtró sobre celite y se evaporó, dando la sal de la bencilamina en bruto. Sin purificación adicional, la amina en bruto se convirtió en el derivado de carbobenciloxi por tratamiento con CBzCl en una solución saturada de bicarbonato sódico. Los extractos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron, dando el producto en bruto (se obtuvieron 2,15 g). El aceite se hidrolizó después con LiOH (0,22 g, 5,5 mmol) en THF acuoso durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (500 ml) y los productos que no habían reaccionado se extrajeron con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase acuosa se acidificó cuidadosamente (HCl 1 N) seguido de la extracción con acetato de etilo (2 x 100 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó, dando el ácido puro (1,23 g); IEN (-vo) 362 (M-H, 100).
Parte B
El acoplamiento convencional (TBTU, trietilamina en THF anhidro) del producto de la parte A con 2-amino-5-(2'-terc-butilaminosulfonilfenil)piridina produjo el derivado de amida deseado que se deshidrogenó (Pd al 10%/C, metanol, globo) durante una noche. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y se evaporó, dando un aceite de color amarillo pálido. El producto deseado se obtuvo en forma de cristales incoloros después de la purificación mediante técnicas convencionales en fase inversa; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,35 (d, 1H), 8,19 (s a, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,63 (t, 2H), 7,77-7,37 (m, 6H), 7,06 (s, 1H), 4,13 (m, 2H), 2,30 (s, 3H) ppm; Análisis del espectro de masas por IEN m/z (intensidad rel.) 463,3 (M+H, 100).
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Ejemplo 178 1-(3-aminometil-4'-metilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metil-pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Se preparó 1-(3-ciano-4-metilfenil)-3-metil-5-pirazol-carboxilato de etilo en forma de cristales incoloros siguiendo el protocolo convencional de reacción de condensación que se ha analizado previamente (3-ciano-4-metilfenil-hidrazina y 2-(N-(metoxi)imino)-4-oxopentanoato de etilo en ácido acético). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,68 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,24 (c, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,27 (t, 3H) ppm; Análisis del espectro de masas por IEN (270 (M+H, 100).
Parte B
El acoplamiento convencional de Weinreb del producto de la parte A con 1-amino-2'-terc-butilaminosulfonil-bifenilo produjo el producto acoplado deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,30 (s a, 1H), 8,13 (d a, 1H), 7,78-7,23 (m, 10H), 6,78 (s, 1H), 3,68 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,01 (s, 9H) ppm; análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad rel.) 550 (M+Na, 100).
\newpage
Parte C
El producto de la parte B se hidrógeno después a 344,74 kPa (50 psi) en metanol ácido como se ha descrito previamente, después se trató con TFA (puro) y se purificó por cromatografía de fase inversa convencional, produciendo el compuesto del título en forma de cristales incoloros. ^{1}H RMN (DMSO, d_{6}) \delta: 10,6 (s, 1H), 8,14 (s a, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,26 (m, 5H), 6,91 (s, 1H), 4,07 (d a, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) ppm; espectro de masas por IEN m/z (intensidad rel.) 476 (M+H, 100).
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Ejemplo 179 1-(3-aminometil-4'-fluorofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4il)aminocarbonil]-3-metil-pirazol, sal del ácido trifluoroacético
La bencilamina del título se obtuvo a partir de 3-ciano-4-fluorofenilhidrazina mediante los procedimientos que se han descrito previamente. ^{1}H RMN (DMSO, d_{6}) \delta: 8,25 (s a, 3H), 8,00 (d, 1H), 7,78-7,23 (cp, 12H), 6,95 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 2,30 (s, 3H) ppm; espectro de masas por IEN m/z (intensidad rel.) 480 (M+H, 100).
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Ejemplo 180 1-(3-aminometilfenil)-5-[(4'-(N-pirrolidincarbonil)fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol, ácido trifluoroacético
Parte A
Preparación de 1-(3-cianofenil)-5-[(4'-(N-pirrolidinocarbonil)fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazol
Se acopló ácido 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-pirazol-5-il carboxílico (0,5 g, 1,8 mmol) con 4-(N-pirrolidincarbonil)anilina (0,3 g,1,8 mmol) mediante condiciones convencionales, produciendo 0,4 g (56%) de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,72 (s, 1H), 7,78-7,72 (m, 4H), 7,61 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,23 (s, 4H), 3,67 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 1,98 (c, J = 6,23 Hz, 2H), 1,89 (c, J = 6,23 Hz, 2H) ppm; Análisis del espectro de masas por IEN m/z (intensidad rel.) 476 (M+Na, 100), 454,1 (M+H).
Parte B
El nitrilo de la parte A (0,4 g, 0,88 mmol), paladio al 10% sobre carbono (50 mg) y etanol (20 ml) se pusieron en un aparato Parr y se hidrogenaron durante 18 h a 275,79 kPa (40 psi). La reacción se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa y se liofilizó, produciendo 0,38 g (76%) de la amina del título. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,91 (s, 1H), 8,23 (s a, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,71 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 5,50 Hz, 2H), 3,45 (c, J = 7,32 Hz, 4H), 1,83 (m a, 4H) ppm; Análisis calculado para C_{23}H_{22}F_{3}N_{5}O_{2} (TFA) 1 (H_{2}O) 0,5: C: 51,73, H: 4,17, N: 12,06, encontrado C: 51,45, H: 3,95, N: 11,73.
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Ejemplo 181 1-(3-Etilcarboxiamidinfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-1[1,1']-bifen-4-il)-aminocarbonil]-3-metil pirazol
A 1-(3-cianofenil)-5-[(2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol (88 mg, 0,15 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron cloroformiato de etilo (0,017 ml, 0,17 mmol) y trietilamina (0,052 ml, 0,037 mmol) y la reacción se agitó durante 72 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó (MgSO_{4}). La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 3-10%/cloruro de metileno como eluyente produjo 27 mg (33%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,62 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,60 (5H, m), 7,37 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,24 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 4,10 (c, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,20 (t, 3H) ppm; EMAR 547,176365 (calc.), 547,178880 (obs.).
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Ejemplo 184 1-[3-[N-((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metoxicarbonil)amidino]fenil]-5-((2'-aminosulfonil-[1,1']-bi-fen-4-il)aminocarbonil)-3-metilpirazol
Parte A
A 4-hidroximetil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (0,227 g, 1,75 mmol) (Alpegiani, M. y col, Syn. Com. 1992, 22 (9), 1277) en cloroforina (5 ml) a 0ºC se le añadieron piridina (0,15 ml) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,387 g, 1,9 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se lavó con agua, salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). La dioxolona en bruto se usó en la siguiente etapa.
Parte B
A 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol (80 mg, 0,14 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron la dioxolona de la parte A y trietilamina (0,038 ml). La reacción se agitó durante 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y se secó (MgSO_{4}). La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 3-5% en cloruro de metileno produjo 47 mg (55%) de la dioxolona del título. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,63 (s, 1H), 8,25 (s, 1H) 8,05 (t, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,37 (m, 4H), 7,25 (s, 2H), 6,93 (s, 1H) 4,92 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,15 (s, 3H) ppm; EMAR 631,161109 (calc.), 631,160927 (obs.).
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Ejemplo 185 1-(pirid-2-il)-3-metil-5-[(3-fluoro-2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
El compuesto del título se preparó por la metodología que se ha descrito previamente usando 2-piridina hidrazina\cdotHCl. EMBR (M+H)^{+} m/z: 452.
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Ejemplo 186 1-(6-Bromopiridin-2-il)-3-metil-5-[(3-fluoro-2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
Usando la metodología que se ha descrito previamente, se obtuvo 3-metil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazolcarboxilato de etilo. Después, este compuesto se trató con N-bromosuccinamida de acuerdo con el siguiente procedimiento. Una mezcla de ácido 3-metil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazolcarboxílico (7,0483 mmol, 1,63 g) y N-bromosuccinimida (2,51 g, 2,0 equiv.) en tetracloruro de carbono (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite para retirar las impurezas sólidas y se lavó sobre tetracloruro de carbono (30 ml). El filtrado se evaporó y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna de gel de sílice (200 g) eluyendo con 3:1 de hexano:acetato de etilo, dando 0,258 g de ácido 3-metil-1-(6-bromopiridin-2-il)-1H-pirazolcarboxílico puro (12%).
Después de esto, siguiendo procedimientos que se han descrito previamente, el cloruro de ácido del ácido 3-metil-1-(6-bromopiridin-2-il)-1H-pirazolcarboxílico se acopló con 3-fluoro-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)anilina y se retiró el grupo protector de t-butilo con ácido trifluoroacético a la temperatura de reflujo, obteniendo el compuesto del título; EMBR (M+H)^{+} m/z: 530.
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Ejemplo 187 1-(3-amino-4-clorofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-cloro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 174. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,90 (s, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,62 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,26-7,34 (m, 5H); 7,03 (s, 1H); 6,81 (d, 1H), 5,89 (s a, 2H). Análisis del espectro de masas de alta resolución: calc. 504,0412, encontrado 504,0411.
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Ejemplo 188 1-(3-amino-4-clorofenil)-5-[(4'-(1-pirrolidinocarbonil)fenil)aminocarbonil]tetrazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 174. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,26 (s a, 1H); 7,80 (t, 1H); 7,49 (d, J = 11,0 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,04 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 6,79 (dd, J = 8,4 y 2,6 Hz, 1H); 3,45 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,85 (m, 4H). Análisis del espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 430,0 (M+H)^{+}; 452,0, (M+Na)^{+}.
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Ejemplo 189 1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol, sal del ácido trifluoroacético
Se disolvió 1-(3-cianofenil)-5-[2'-(t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol preparado como se muestra en la Parte B del Ejemplo 24 (0,20 g, 0,40 mmol) en 10 ml de EtOAc y 10 ml de EtOH. Se añadieron TFA (1 ml) y paladio sobre carbono (al 10%). La mezcla se hidrogenó a 206,84 kPa (30 psi) durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró, dando un aceite de color pardo. Éste se disolvió en 5 ml de TFA y se calentó a reflujo en una atmósfera de N_{2} durante 30 minutos. El disolvente se retiró al vacío y el material resultante se purificó por HPLC en fase inversa, dando 59,8 mg del compuesto del título con una pureza del 98%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,54 (s, 1H); 8,25 (s a, 3H); 8,02 (d, J = 6,3 Hz, 1H); 7,84 (s a, 1H); 7,77 (t, J = 5,8 Hz, 2H); 7,72 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 7,60 (m, 2H); 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,31 (s, 2H), 4,18, (s a, 2H). Análisis del espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 450,2 (M+H, 100)^{+}.
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Ejemplo 190 1-(3-aminametilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó por el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 189. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,28 (s, 1H); 8,23 (s a, 3H); 7,99 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 7,80 (s a, 1H): 7,70 (m, 2H); 7,60 (m, 2H); 7,41 (s, 2H); 7,31 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,14, (m, 2H). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 467,9, (M+H, 100)^{+}.
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Ejemplo 191 1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]imidazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Una solución de 3-amino-benzonitrilo (6,3 g, 53,4 mmol) en alcohol etílico (50 ml) se trató con glioxilato de n-butilo (7,0 g, 53,8 mmol). Después de agitar durante 18 h a ta, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo, 1:1), produciendo una imina (4,0 g, al 33%) en forma de un aceite incoloro. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 232 (M+H, 100).
Parte B
A la solución de la imina de la parte A (1,6 g, 6,9 mmol) en alcohol metílico (10 ml) se le añadieron carbonato potásico (1,9 g, 13,9 mmol) e isocianato de tosilmetilo (2,3 g, 11,8 mmol). La solución se agitó durante 1 h a ta y después el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se trató con una solución de cloruro sódico saturado y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se concentró y se trituró con alcohol metílico. El precipitado se recogió y se secó, produciendo el 1-(3-cianofenil)-imidazol-5-carboxilato de metilo deseado (1,5 g, al 94%). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 227 (M+H, 100)
Parte C
Una solución de (2'-terc-butilaminosulfonil-[1-1']-bifen-4-il)amina (3,5 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) se trató gota a gota con AlMe_{3} (2 M en hexanos, 1,8 ml, 3,5 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 0,5 h a ta, después se trató con el producto de la parte B (0,16 g, 0,7 mmol) y se dejó en agitación durante 18 h. La mezcla se inactivó cuidadosamente con HCl al 10%, se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (metanol/cloruro de metileno, 1:9) produjo el compuesto de amida acoplada (0,22 g, al 28%). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 500 (M^{+}, 100). La reducción del benzonitrilo en la bencilamina seguido de protocolos de purificación por HPLC convencionales a partir de procedimientos que se han descrito anteriormente produjo el compuesto del título puro en forma de cristales incoloros. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 8,61 (s a, 1H), 8,14 (s a, 1H), 8,09 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65-7,50 (m, 12H), 7,40 (dd, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 7,3 Hz, 1H), 4,91 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 448,2 (M+H, 100).
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Ejemplo 192 1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-metilsulfonilmetil-[1,1']-bifen-4-il)aminoearbonil]imidazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 197. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 8,57 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,72-7,58 (m, 12H), 7,40 (m, 3H), 4,22 (s, 2H), 2,72 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 447 (M+H, 100).
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Ejemplo 193 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]imidazol, sal del ácido trifluoroacético
El benzonitrilo obtenido en la parte C en el Ejemplo 197 se sometió al protocolo de reacción de amidina de Pinner y se purificó adicionalmente a partir de procedimientos que se han descrito anteriormente, obteniendo el compuesto del título en forma de cristales incoloros. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 8,76 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 461,2 (M+H, 100).
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Ejemplo 194 1-[3-(metilsminomnetil)fenil]-5-[(2'-aminoaulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metil-pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Preparación de 1-[3-(N-t-butoxicarbonilaminometil)fenil]-3-metilpirazolocarboxilato de etilo
A una solución de 1,52 g (5,14 mmol) de clorhidrato de 1-[3-(aminometil)fenil]-3-metilpirazolocarboxilato de etilo en 10 ml de THF en atmósfera de N_{2} se le añadieron 1,49 g (14,7 mmol) de trietilamina y 1,35 g (6,17 mmol) de dicarbonato di-t-butilo. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (25 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con 25 ml de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó, dando el producto deseado (1,85 g, al 74%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,34 (m, 4H); 6,81 (s, 1H); 4,87 (s a, 1H); 4,37 (d, J = 7, 2H); 4,22 (c, J = 7, 2H); 2,35 (s, 3H); 1,45 (t, 9H); 1,24 (t, J = 7, 3H).
Parte B
Preparación de 1-[3-(N-t-butoxicarbonil-N-metilaminometil)fenil]-3-metilpirazolocarboxilato de etilo
A una solución de 1,85 g (5,15 mmol) de 1-[3-(N-t-butoxicarbonilaminometil)fenil]-3-metilpirazolocarboxilato de etilo en 10 ml de THF en atmósfera de N_{2} se le añadieron 0,15 g (5,88 mmol) de hidruro sódico al 95%. Después de 1 hora, el desprendimiento de gas cesó y se añadieron 0,83 g (5,88 mmol) de yoduro de metilo. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (25 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con 25 ml de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, el disolvente se evaporó y después se cromatografió con EtOAc al 20%/hexanos sobre sílice, dando el producto deseado (0,52 g, al 27%) en forma de un sólido de color blanco. También se aislaron 0,83 g de material de partida no metilado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (m, 1H); 7,30 (m, 3H); 6,81 (s, 1H); 4,47 (s a, 2H); 4,22 (c, J = 7, 2H); 2,83 (m a, 3H); 2,34 (s, 3H); 1,47 (s a, 9H); 1,23 (t, J = 7, 3H).
Parte C
Preparación de ácido 1-[3-(N-t-butoxicarbonil-N-metilaminometil)fenil]-3-metilpirazolocarboxílico.
A una solución de 0,52 g (1,39 mmol) de 1-[3-(N-t-butoxicarbonil-N-metilaminometil)fenil]-3-metilpirazol-carboxilato de etilo en 5 ml de THF se le añadieron 1,4 ml (1,4 mmol) de hidróxido de litio acuoso 1 M. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con 25 ml de éter. La fase acuosa se acidificó con HCl 1 N a pH 4 y se extrajo tres veces con 25 ml de éter. Las fases orgánicas combinadas del segundo conjunto de extracciones se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó, dando el producto deseado (0,35 g, al 74%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,38 (m, 4H); 6,87 (s, 1H); 4,46 (s a, 2H); 2,83 (m a, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,46 (s a, 9H).
Parte D
Preparación de 1-[3-(metilaminometil)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metil)pirazolocarboxamida, sal del ácido trifluoroacético
A una solución de ácido 1-[3-(N-t-butoxicarbonil-N-metilaminometil)fenil]-3-metilpirazolocarboxílico (0,176 g, 0,509 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 10 \mul de DMF y cloruro de oxalilo (97 mg, 0,763 mmol). La solución se dejó en agitación durante 1,5 horas en atmósfera de Ar y después el disolvente se evaporó a alto vacío. El sólido resultante se disolvió de nuevo en 10 ml y se añadieron trietilamina (0,15 g, 1,53 mmol) y 2'-(t-butilaminosulfonil)-3-fluoro-[1,1']-bifenilo (0,172 g, 0,534 mmol). Después de agitar durante 16 horas en atmósfera de Ar, la mezcla de reacción se añadió al agua y se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó y la mezcla se disolvió en 5 ml de TFA. Esta solución se calentó a 50ºC durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. La bencilamida en bruto se purificó por HPLC (fase inversa de C18) eluyendo con TFA al 0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN, dando 60 mg (19%) de la sal deseada. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,75 (s a, 2H); 8,00 (m, 1H); 7,63-7,15 (m, 10H); 6,94 (s, 1H); 4,15 (t a, J = 6, 2H); 2,54 (t, J = 5, 2H); 2,45 (s, 3H). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 494,1 (M+H, 100).
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Ejemplo 195 1-[3-(metilaminometil)fenil]-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metil-pirazol, sal del ácido trifluoroacético
A una solución de ácido 1-[3-(N-t-butoxicarbonil-N-metilaminometil)fenil]-3-metilpirazolocarboxílico (0,176 g, 0,509 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 10 \mul de DMF y cloruro de oxalilo (97 mg, 0,763 mmol). La solución se dejó en agitación durante 1,5 horas en atmósfera de Ar y después el disolvente se evaporó a alto vacío. El sólido resultante se disolvió de nuevo en 10 ml y se añadieron trietilamina (0,15 g, 1,53 mmol) y 2'-(metilsulfonil)-3-fluoro-[1,1']-bifenilo (0,172 g, 0,534 mmol). Después de agitar durante 16 horas en atmósfera de Ar, la mezcla de reacción se añadió al agua y se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó y la mezcla se disolvió en 5 ml de TFA. Esta solución se calentó a 50ºC durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. La bencilamina en bruto se purificó por HPLC (fase inversa de C18) eluyendo con TFA al 0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN, dando 140 mg (45%) de la sal deseada. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,76 (s a, 2H); 8,06 (dd, J = 8, 1, 1H); 7,77-7,61 (m, 4H); 7,52-7,31 (m, 5H); 7,19 (dd, J = 8, 1,5, 1H); 6,95 (s, 1H); 4,17 (t a, J = 6, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,54 (t, J = 5, 2H); 2,29 (s, 3H). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 492,2 (M+H).
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Ejemplo 196 1-(3-aminosnetilfenil)-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-4-metoxi-3-trifluorometil pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Al ácido 1-(3-cianofenil)-4-metoxi-3-trifluorometilpirazol carboxílico (0,69 g, 2,2 mmol) se le añadieron CH_{2}Cl_{2} (15 ml), cloruro de oxalilo (0,27 ml, 3,1 mmol) y tres gotas de DMF. La reacción se agitó durante 2 h. Los disolventes se retiraron y se añadieron CH_{2}Cl_{2} recién preparado (15 ml), 4-bromo-anilina (0,38 g, 2,2 mmol) y DMAP (0,68 g, 5,5 mmol) y la reacción se agitó durante 18 h. La dilución con CH_{2}Cl_{2}, seguido del lavado sucesivamente con HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado y salmuera, el secado (MgSO_{4}) y la recristalización con CH_{2}Cl_{2}/hexanos produjeron 0,5 g (48%) del producto puro y 0,43 g del filtrado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,90 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 1,83, 6,96 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 7,46 (s, 4H), 4,15 (s, 3H) ppm; Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 482-484 (M+H, 100).
Parte B
Al compuesto de bromo (0,4 g, 0,86 mmol) de la Parte A se le añadió ácido 2-tiometil fenilbórico (0,18 g. 1,1 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (1 ml), tolueno (15 ml) y etanol (15 ml). La mezcla se desgasificó y se añadió tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (40 mg) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La reacción se enfrió, se filtró, se concentró, se extrajo con acetato de etilo y se secó (MgSO_{4}). El compuesto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (4:1) hexanos/acetato de etilo, produciendo 0,195 g (46%) de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,95 (s, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 2,37 (s, 3H) ppm.
Parte C
Al producto (0,19 g, 0,37 mmol) de la Parte B en CH_{2}Cl_{2} (15 ml), enfriado a 0ºC, se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (0,33 g, 1,1 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se lavó con agua, una solución de bisulfito sódico, NaHCO_{3} y se secó (MgSO_{4}). El compuesto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (1:1) hexanos/acetato de etilo, produciendo 0,192 g (95%) de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,02 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 1,46, 7,69 Hz, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,66 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 1,46,7,69 Hz, 1H), 4,18 (s, 3H), 2,68 (s, 3H); Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 563 (M+Na, 100).
Parte D
El producto de la Parte C se hidrogenó en EtOH/TFA con catalizador de paladio al 10% sobre carbono a 344,73 kPa (50 psi) durante 24 h. La purificación por HPLC de fase inversa y la liofilización produjeron 0,16 g del compuesto del título (69,6%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,11 (s, 1H), 8,25 (s a, 2H), 8,10 (d, J = 8,06 Hz , 1H), 7,77 (s+d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,69 (s+d, J = 7,32 Hz, 3H), 7,60 (s+m, 3H), 7,41 (m, 3H), 4,15 (s a, 2H), 3,95 (s, 3H) 2,88 (s, 3H) ppm; EMAR 545,147037 (calc.), 545,146284 (obs.); Análisis Elemental calc. para C_{26}H_{23}F_{3}N_{4}O_{9}S(TFA)(H_{2}O)1,3: C: 99,31, H: 3,93, N: 8,22, encontrado C: 49,46, H: 3,62, N: 8,09.
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Ejemplo 197 1-(3-aminometilfenil)-5-[(2-fluoro-4-(N-pirrolidinocarbonil)fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Al ácido 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometilpirazol carboxílico (0,29 g, 1,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) se le añadieron cloruro de oxalilo (0,135 ml, 1,6 mmol) y varias gotas de DMF. La reacción se agitó durante 2 h y después se concentró. Al cloruro de ácido se le añadieron CH_{2}Cl_{2} recién preparado (40 ml), 2-fluoro-4-(N-pirrolidinocarbonil)anilina (0,22 g, 1 mmol) y DMAP (0,32 g,2,6 mmol) y la reacción se agitó durante 18 h. La reacción se lavó sucesivamente con HCl 1 N, NaHCO_{3} y se secó (MgSO_{4}). El compuesto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (1:1,5) hexanos/acetato de etilo, produciendo 0,345 g (71%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,03 (s, 1H), 7,86 (m, 4H), 7,63 (t, J = 8,05 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 3,67 (t, J = 8,05 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 2,02 (c, J = 6,22 Hz, 2H), 1,92 (c, J = 6,22 Hz, 2H) ppm; Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 472,1 (M+H)^{+}, 494 (M+Na)^{+}.
Parte B
El producto de la Parte A se hidrogenó en EtOH/TFA con catalizador de paladio al 10% sobre carbono a 344,73 kPa (50 psi) durante 24 h. La purificación por HPLC de fase inversa y la liofilización produjeron 0,39 g (80%) de producto. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,8 (s, 1H), 8,23 (s, 2H), 7,72 (m+d, J = 8,06 Hz, 3H), 7,59 (m, 3H), 7,49 (dd, J = 1,84, 11,36 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,06,1,83 Hz, 1H), 4,15 (c, J = 5,86 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,89 (m, 4H) ppm; Análisis de espectro de masas por IEN m/z: 476,2 (M+H)^{+}; Análisis elemental calc. para C_{23}H_{21}F_{4}N_{5}O_{2}(TFA)(H_{2}O)0,5: C: 50,17, H: 3,87, N: 11,70, encontrado C: 50,05, H: 3,87, N: 11,43.
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Ejemplo 198 1-(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluoro-4-(N-pirrolidinocarbonil) fenil)aminocarbonil]-3-tifluotometilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Se acoplaron ácido 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometilpirazol carboxílico y 3-fluoro-4-(N-carbonilpirrolidino)anilina mediante el cloruro de ácido como en el Ejemplo anterior con un rendimiento del 81%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,01 (s, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,61 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 1,84, 10,99 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 1,83, 8,05 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 2,00 (c, J = 6,59 Hz, 2H), 1,94 (c, J = 6,59 Hz, 2H) ppm; Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 472,1 (M+H)^{+}, 494 (M+Na)^{+}.
Parte B
El producto de la Parte A se hidrogenó en EtOH/TFA con catalizador de paladio al 10% sobre carbono a 344,73 kPa (50 psi) durante 24 h. La purificación por HPLC de fase inversa y la liofilización produjeron 0,38 g (84%) de producto. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,07 (s, 1H), 8,24 (s, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,63 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 4,16 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 6,23 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 6,23 Hz, 2H), 1,89 (m, 4H) ppm; EMAR 476,170963 (calc.), 476,171044 (obs.); Análisis elemental calc. para C_{23}H_{21}F_{4}N_{5}O_{2}(TFA)(H_{2}O)0,5: C: 50,17, H: 3,87, N: 11,70, encontrado C: 50,17, H: 3,85, N: 11,48.
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Ejemplo 199 1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-sulfonilmetil-[1,1']-bifen-4-il)arainocarbonil]-3-trifluorometil-pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Se hidrogenó 1-(3-cianofenil)-5-[(2'-sulfonilmetil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazol (síntesis que se ha descrito anteriormente) en EtOH/TFA con catalizador de paladio al 10% sobre carbono a 344,73 kPa (50 psi) durante 24 h. La purificación por HPLC de fase inversa y la liofilización produjeron el compuesto del título. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,92 (s, 1H), 8,24 (s a, 2H), 8,10 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,79 (m, 6H), 7,60 (m, 3H), 7,41 (s+d, J = 8,79 Hz, 3H), 4,17 (c, J = 5,12 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H) ppm, EMAR 515,136472 (calc.), 515,137193 (obs.).
\newpage
Ejemplo 200 1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Se acoplaron ácido 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometilpirazol carboxílico y 1-(2'-fertbutilaminosulfonil-[1,1']-3-fluorobifenilanilina mediante el cloruro de ácido como en los Ejemplos anteriores con un rendimiento del 76%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,31 (t, J = 8,43 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 1,47, 7,69 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,88 (d, J = 1,46 Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 1,83, 11,72 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 3,69 (s, 1H), 1,07 (s, 9H) ppm; Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 607,9 (M+Na, 100).
Parte B
El producto de la Parte A se calentó a reflujo en TFA durante 30 minutos, después se hidrogenó en EtOH/TFA con catalizador de paladio al 10% sobre carbono a 344,73 kPa (50 psi) durante 24 h y después con catalizador de óxido de paladio (II) a 344,73 kPa (50 psi) durante 24 h. La purificación por HPLC de fase inversa y la liofilización produjeron 0,16 g (44%) de producto. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,71 (s, 1H), 8,24 (s a, 2H), 8,05 (dd, J = 1,47, 6,96 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,66 (m, 6H), 7,43 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 4,16 (c, J = 5,49 Hz, 2H) ppm; EMEN 534,1 (M+H); Análisis elemental calc. para C_{24}H_{19}F_{4}N_{5}O_{3}S(TFA)1,1 (H_{2}O) 0,6: C: 46,99, H: 3,21, N: 10,46, encontrado C: 47,06, H: 2,86, N: 10,37.
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Ejemplos 201 y 202
1-(3-aminometilfenil)-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)-[1,6-dihidro]pirimid-2-il)aminocaxbonil]-3-trifluorometil-pirazol, sal del ácido trifluoroacético
y
1-(3-aminometilfenil)-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)pirimid-2-il)aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Se hidrogenó 1-(3-cianofenil)-5-[(5-(2'-terc-butilaminosulfonilfenil-4-il)pirimid-2-il)aminocarbonil]-3-trifluoro-metil pirazol (0,3 g, 0,5 mmol) (síntesis que se ha descrito anteriormente) en etanol/ácido acético durante 24 h a 275,79 kPa (40 psi), en primer lugar con paladio al 10% sobre carbono y después con óxido de platino (II). La reacción se filtró, se concentró y se calentó a reflujo en TFA durante 30 minutos. La purificación por HPLC de fase inversa y la liofilización produjeron cantidades pequeñas de dos productos. El compuesto dihidro fue el primer producto obtenido (64,5 mg). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,76 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,22 (d a, 2H), 7,95 (dd, J = 1,10, 7,69 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (m, 5H), 7,49 (s, 2H), 7,41 (dd, J = 1,46, 7,32 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,10 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,15 (c, J = 5,86 Hz, 2H) ppm; EMAR 520,137869 (calc.): 520,138256 (obs.); Análisis elemental calc. para C_{22}H_{20}F_{3}N_{7}O_{3}S(TFA)2: C: 41,77, H: 2,97, N: 13,12, encontrado C: 41,98, H: 3,02, N: 12,97. El segundo producto fue el análogo de pirimidilo. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,61 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,24 (d a, 2H), 8,08 (dd, J = 2,20, 6,95 Hz, 1H), 7,73 (m, 4H), 7,60 (m, 5H), 7,48 (m, 1H), 4,16 (m, 2H); EMAR 518,122219 (calc.); 518,122803 (obs.); Análisis Elemental calc. para C_{22}H_{18}F_{3}N_{7}O_{3}S(TFA)1,3 (H_{2}O) C: 43,79, H: 3,03, N: 14,53, encontrado C: 43,92, H: 2,99, N: 14,37.
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Ejemplo 203 1-[3-(2'-etilaminofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometil pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
A 1-(3-cianofenil)-5-hidroximetil-3-trifluorometil pirazol (1,8 g, 6,7 mmol) en DMF (12 ml) se le añadieron cloruro de terc-butildimetilsililo (1 g, 7,1 mmol) e imidazol (0,94 g, 13,8 mmol). La reacción se agitó durante 3 h y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La extracción con acetato de etilo, el secado (MgSO_{4}) y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (4:1) hexanos/acetato de etilo produjeron 1,88 g (73%).
Parte B
Al producto de la Parte A (0,4 g, 1,0 mmol) en THF (15 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de metil magnesio (0,9 ml, 2,6 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de enfriar a 0ºC, se añadió metanol (25 ml) y después borohidruro sódico (0,2 g, 5 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. La reacción se interrumpió con agua, se filtró y se concentró. El residuo se extrajo en acetato de etilo y se secó (MgSO_{4}). El aceite en bruto se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se enfrió a 0ºC y se añadieron carbamato de di-terc-butil (0,23 g, 1,1 mmol) y trietilamina (0,15 ml). La reacción se agitó durante 18 h, después se lavó con cloruro de amonio saturado y salmuera y se secó (MgSO_{4}). El material en bruto se disolvió en THF y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1,46 ml). La reacción se agitó durante 3 h y después se concentró. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y salmuera y se secó (MgSO_{4}). La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (2:1) hexanos/acetato de etilo produjo 0,187 g (47%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,58 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,92 (d a, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 2,91 (d a, 1H), 1,49 (d, J = 6,96 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H) ppm; análisis de espectro de masas por EM IEN m/z (intensidad relativa): 407,8 (M+Na, 100).
Parte C
Al producto de la Parte B (0,17 g, 0,44 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a 0ºC se le añadieron unos cristales de cloruro de rutenio (III) y una solución acuosa de peryodinato sódico (0,2 g, 0,9 mmol). La reacción se agitó durante 18 h, después se filtró y se concentró. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo y se secó (MgSO_{4}). Análisis de espectro de masas por IEN (-vo) m/z (intensidad relativa): 398 (M-H, 100).
Parte D
Al producto de la Parte C (0,17 g, 0,4 mmol) y 4-bromoanilina (0,073 g, 0,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,11 g, 0,57 mmol). La reacción se agitó durante 18 h, después se lavó con agua y salmuera y se secó (MgSO_{4}). La filtración a través de un lecho de gel de sílice eluyendo con (1:1) hexanos/acetato de etilo produjo 0,148 g de una espuma blanca. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 575-577 (M+Na)^{+}.
Parte E
El producto de la Parte D (0,14 g, 0,26 mmol) se acopló a la 2-terc-butilsulfonamida del ácido fenil bórico por el procedimiento de Suzuki convencional. El producto en bruto de esta reacción se calentó a reflujo en TFA durante 20 minutos. La purificación por HPLC de fase inversa y la liofilización produjeron 77 mg de producto (46%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,86 (s, 1H), 8,32 (d a, 2H), 8,04 (dd, J = 7,69,1,42 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,67 (m, 6H), 7,39 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 9,1,32 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 4,56 (m, 1H), 1,52 (d, J = 6,96 Hz, 3H) ppm; EMAR 530,147371 (calc.), 530,148939 (obs.); Análisis Elemental calc. para C_{25}H_{22}F_{3}N_{5}O_{3}S(TFA)1,1: C: 49,88, H: 3,55, N: 10,69, encontrado C: 49,4, H: 3,49, N: 10,60.
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Ejemplo 206 1-(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometil pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Al ácido 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometilpirazol-5-carboxílico (1 g, 3,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) se le añadieron cloruro de oxalilo (0,43 ml, 4,9 mmol) y varias gotas de DMF. La reacción se agitó durante 18 h y después el disolvente se retiró al vacío. Se añadió CH_{2}Cl_{2} recién preparado (40 ml) seguido de 4-bromo-2-fluoroanilina (0,68 g, 3,6 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1,09 g, 8,9 mmol). Después de agitar durante 18 h, la reacción se lavó con HCl 1 N y NaHCO_{3} sat, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró, produciendo 1,55 g de bromuro en bruto. Análisis de espectro de masas por IEN (-vo) m/z (intensidad relativa) 450,8-452,8 (M-H, 100).
Parte B
Se combinaron bromuro de la Parte A (0,5 g, 1,1 mmol), ácido 2-tiometil fenilbórico (0,26 g, 1,5 mmol) y Na_{2}CO_{3} 2 M (2 ml) en (1:1) etanol/tolueno (20 ml) y se desgasificaron por burbujeo de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió tetraquis-trifenilfosfina de paladio (0) (50 mg) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La reacción se enfrió, se concentró, se extrajo con acetato de etilo y se secó (MgSO_{4}). El producto acoplado se purificó a través de un lecho de gel de sílice usando (1:1) hexano/acetato de etilo como eluyente y se llevó a la siguiente etapa. El compuesto de tiometilo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se enfrió a 0ºC y se añadió MCPBA (0,67 g, 2,2 mmol). La reacción se agitó durante 48 h, después se lavó sucesivamente con bisulfito sódico acuoso y salmuera y se secó (MgSO_{4}). La sulfona se purificó a través de un lecho de gel de sílice usando (1:1) hexano/acetato de etilo como eluyente, produciendo 0,34 g. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,25 (t, 1H), 7,90-7,15 (m, 12H), 2,39 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z 550,7 (M+Na)^{+}, 526,7 (M-H)^{+}.
Parte C
El producto de la Parte B (0,34 g, 0,6 mmol) se hidrogenó en (1:2) metanol/etanol (70 ml) y TFA (1 ml) con catalizador de paladio al 10% sobre carbono a 344,73 kPa (50 psi) durante 24 h. La purificación por HPLC de fase inversa y la liofilización produjeron 0,21 g (50%) de producto. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,75 (s, 1H), 8,23 (m, 3H), 8,11 (dd, J = 7,69,1,46 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 6,96, 1,47 Hz, 1H), 7,81 (m, 8H), 7,26 (dd, J = 1,47, 8,06 Hz, 1H), 4,16 (c, J = 5,49 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H) ppm; Análisis de espectro de masas por IEN m/z 532,9 (M+H, 100); Análisis Elemental calc. para C_{25}H_{20}F_{4}N_{4}O_{3}S(TFA)1,1: C: 49,65, H: 3,23, N: 8,52, encontrado C: 49,73, H: 2,98, N: 8,40.
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Ejemplo 207 1-(3-aminometilfenil)-5-[(5-(2'-metilsulfonil-fenil)pirimid-2-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Se calentó a reflujo ácido 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometilpirazol carboxílico (2,2, 7,8 mmol) en metanol que contenía ácido sulfúrico conc. (1 ml) durante 48 h. El disolvente se retiró, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} (sat.) y salmuera y se secó (MgSO_{4}). El éster se hidrogenó en MeOH/TFA con catalizador de paladio al 10% sobre carbono a 275,79 kPa (40 psi) durante 24 h. La reacción se filtró y se concentró. El residuo se suspendió en CH_{2}Cl_{2}, se enfrió a 0ºC y se añadieron NaOH 1 N (35 ml) y cloroformiato de bencilo (1,2 ml, 8,6 mmol). La reacción se agitó durante 2 h, después se separó y los productos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se disolvió en MeOH, se enfrió a 0ºC y se añadió una solución de LiOH (0,5 g, 11,8 mmol) en agua. La reacción se agitó durante 18 h. La reacción se concentró y el residuo se acidificó, se extrajo con acetato de etilo y se secó (MgSO_{4}), produciendo 1,83 g (57%) de un sólido de color blanco. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 41-7,9 (M-H, 100).
Parte B
El ácido de la Parte A (0,46 g, 1,1 mmol) se acopló con 2-amino-5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimidina (0,31 g, 1,1 mmol) por el procedimiento convencional de cloruro de ácido, produciendo 0,3 g (42%) del intermedio protegido de carbobenciloxi. El intermedio se calentó a reflujo en TFA durante 45 minutos y la purificación por HPLC de fase inversa y la liofilización produjeron 0,16 g (global al 23%) de producto. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,65 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 8,24 (d a, 2H), 8,15 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,87 (m, 4H), 7,58 (s+m, 3H), 7,54 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 4,16 (c, J = 5,49 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H) ppm; EMAR 517,126970 (calc.), 517,125600 (obs.); Análisis Elemental calc. para C_{23}H_{19}F_{3}N_{6}O_{3}S(TFA)1,2: C: 46,70, H: 3,12, H: 12,86, encontrado C: 46,78, H: 3,04, H: 12,56.
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Ejemplo 208 1-[3-amidinofenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometil pirazol, sal del ácido trifluoroacético
El nitrilo preparado como en el Ejemplo 206 se sometió a condiciones de reacción de Pinner convencionales y la purificación por HPLC de fase inversa y la liofilización produjeron 0,067 g (27%) del producto del título deseado. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,74 (s, 1H), 9,45 (s, 1,5H), 9,13 (s, 1,5H), 8,11 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,81 (m, 5H), 7,44 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 546 (M+H, 100).
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Ejemplo 209 1-[3-amidinofenil]-5-[(3-fluoro-2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometil pirazol, sal del ácido trifluoroacético
El nitrilo preparado como en el Ejemplo 207 se sometió a condiciones de reacción de Pinner convencionales y la purificación por HPLC de fase inversa y la liofilización produjeron 0,042 g (25%) de producto. EMAR 547,117549 (calc.), 547,117400 (obs.).
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Ejemplo 210 1-(3-aminometil)-fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilmetil]-3-trifluorometilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Al ácido carboxílico protegido con N-carbobenciloxi (5 g, 11,9 mmol) (descrito en el Ejemplo 207) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se le añadieron cloruro de oxalilo (1,5 ml, 16,7 mmol) y DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante 18 h, después los disolventes se retiraron y el sólido de color amarillo resultante se apartó. En un matraz separado, se añadió dibromoetano (0,3 ml) a Zn activado (1,87 g, 28 mmol) en THF (30 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 minutos, después se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente bromuro de 4-bromo-bencilo (5,96 g, 24,9 mmol) en THF (45 ml) durante 0,5 h. La reacción se mantuvo a 0ºC durante 3 h y después se canuló en una mezcla de CuCN (2,24 g, 25 mmol), LiCl (1,52 g, 36 mmol) y THF (15 ml) a -78ºC. La reacción se calentó a -20ºC durante 5 minutos y después se enfrió de nuevo a -78ºC. El sólido de cloruro del ácido se suspendió en THF (50 ml) y se añadió a la mezcla fría anterior. La reacción se mantuvo a -78ºC durante 1 h, a 0ºC durante 1 h y después a 20ºC durante 1 h. La reacción se interrumpió con NH_{4}Cl saturado, se filtró y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó cuidadosamente, se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}). La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (1:1) hexanos/acetato de etilo y la recristalización (CH_{2}Cl_{2}/hexanos) produjeron 2,8 g de producto puro y 2,5 g de producto ligeramente impuro del filtrado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (m, 8H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,43 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,11 (AB, J = 13,5, 46,9 Hz, 2H) ppm; Análisis de espectro de masas por IEN (-ve) m/z (intensidad relativa): 569,7-571,6 (M-H)^{+}.
Parte B
El producto de la Parte A (0,5 g, 0,88 mmol) se acopló por procedimientos de Suzuki convencionales con ácido 2-terc-butilaminosulfonilfenil bórico (0,3 g, 1,1 mmol). La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (2:1) hexanos/acetato de etilo produjo 0,36 g de producto acoplado. La desprotección en TFA en ebullición (20 minutos), la purificación por HPLC de fase inversa y la liofilización produjeron 0,2 g (64%) de producto. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,16 (m, 3H), 8,13 (dd, J = 6,9, 2,2 Hz, 1H), 7,61 (m, 5H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (m, 7H), 4,45 (s, 2H), 4,14 (d, J = 5,9 Hz, 2H) ppm; Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 514,8 (M+H, 100); Análisis Elemental calc. para C_{25}H_{21}F_{3}N_{4}O_{3}S(TFA) 1,3: C: 50,02, H: 3,39, N: 8,45, encontrado C: 50,10, H: 3,35, N: 8,39.
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Ejemplo 211 1-(3-aminometil)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metilsulfonilmetil)pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
El pirazol (1 g, 3,92 mmol) obtenido en la parte B del Ejemplo 10 se disolvió en CCl_{4} y después se añadieron NBS (1,1 g, 6,27 mmol) y peróxido de benzoílo (0,038 g, 0,5 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. Después de la retirada del disolvente, se añadieron 50 ml agua, después se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración y la concentración del filtrado al vacío seguido de purificación usando cromatografía ultrarrápida (2:3 de Hexano:Cloruro de metileno) produjeron 0,55 g del producto de bromoetilo deseado en forma de un sólido de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,77-7,69 (m, 3H); 7,61 (t, J = 7,69, 1H); 7,13 (s, 1H); 4,51 (s, 2H); 4,32 (c, J = 6,95, 2H); 1,33 (t, J = 6,96 3H) ppm; Análisis de espectro de masas por IQ con amoniaco m/z (intensidad relativa): 334,0 (97) y 336,0 (100).
Parte B
Al producto de la parte A (0,55 g, 1,65 mmol) en DMF se le añadió KSMe (0,16 g, 1,81 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La solución se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración, el burbujeo de aire a través del filtrado durante 2 h y la concentración del filtrado al vacío seguido de purificación usando cromatografía ultrarrápida (3,2/Hex:EtOAc) produjeron 0,14 g del compuesto de metilsulfonilmetilo en forma de un aceite incoloro. Análisis de espectro de masas por IQ con amoniaco m/z (intensidad relativa): 334,1 (M+H, 100). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,77-7,69 (m, 4H); 7,61 (t, J = 8,05, 1H); 4,38 (s, 2H); 4,30 (c, J = 6,96, 2H); 2,94 (s, 3H); 1,32 (t, J = 6,96, 3H) ppm.
Parte C
Los procedimientos de acoplamiento de Weinreb convencionales del producto de la parte B con 2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifenil anilina seguido de la inactivación normal del ácido y la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice produjeron 0,13 g del producto acoplado deseado. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 613,8 (75). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,35 (s, 1H); 8,16 (m, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,75-7,55 (m, 8H); 7,50-7,45 (m, 2H); 7,30 (m, 1H); 7,16 (s, 1H); 4,42 (s, 2H); 3,00 (s, 3H); 1,02 (s, 9H) ppm.
Parte D
Al producto de la parte C (0,13 g, 0,22 mmol) disuelto en etanol (50 ml) se le añadieron Pd al 10%/C (20 mg) y 2 ml de AcOH. La hidrogenación de esta solución en el Parr a 344,73 kPa (50 psi) durante 18 h seguido de filtración a través de una capa de Celite y la concentración produjeron un producto reducido en bruto que se trató con TFA (6 ml) y se calentó a reflujo durante 50 min. Después de la retirada del disolvente, la purificación por técnicas de HPLC de fase inversa convencionales y la liofilización produjeron el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 540,1 (M+H, 100).
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Ejemplo 212 1-(3-amidino)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metilaminosulfonilmetil)pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Al producto (1,1 g, 3,29 mmol) de la parte A (Ejemplo 211) en DMF se le añadió NaN_{3} (0,24 g, 3,62 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La mezcla se filtró y se concentró, produciendo 0,93 g del compuesto de azidometilo en bruto. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 297,1 (M+H, 100). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,77 (m, 3H); 7,59 (m, 1H); 7,08 (s, 1H); 4,44 (s, 2H); 4,30 (c, J = 7,2H); 1,31 (t, J = 7, 3H) ppm.
Parte B
Al producto (0,54 g, 1,82 mmol) de la parte A en THF se le añadió PPh_{3} (0,53 g, 2,01 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h y el disolvente se evaporó. Se añadió HCl (1 N, 50 ml) y los productos orgánicos se extrajeron con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación al vacío produjo el compuesto de aminometilo deseado (0,32 g) en forma de un sólido de color blanco. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 271,1 (M+H, 100). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,77 (s, 1H); 7,72 (m, 2H); 7,59 (m, 1H): 7,01 (s, 1H); 4,30 (c, J = 7, 2H); 3,96 (s, 2H); 1,31 (t, J = 7, 3H) ppm.
Parte C
Al producto (0,43 g, 1,59 mmol) de la parte B en CH_{2}Cl_{2} se le añadió trietilamina (1,5 equiv.). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió CH_{3}SO_{2}Cl (1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} (sat.) y salmuera y después se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación al vacío seguido de purificación por cromatografía ultrarrápida (4:1/Hex:EtOAc) produjo 0,42 g del precursor de metilsulfonamida pirazol deseado. Análisis de espectro de masas por IQ con amoniaco m/z (intensidad relativa): 349,0 (M+H, 100). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,76 (m, 2H); 7,73 (m, 1H); 7,61 (m, 1H); 7,08 (s, 1H): 4,44 (d, J = 6,3, 2H); 4,29 (c, J = 7,3, 2H); 3,325 (s, 1H); 3,01 (s, 3H); 1,31 (t, J = 7,3, 3H) ppm.
Parte D
Los procedimientos de acoplamiento de Weinreb convencionales del producto de la parte B con 2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifenilamina seguido de la inactivación normal del ácido y la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice produjeron el producto acoplado deseado. Análisis de espectro de masas por IEN (-vo) m/z (intensidad relativa): 605,1 (M-H, 100). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,55 (s, 1H); 8,16 (m, 1H); 7,74 (m, 5H): 7,56 (m, 6H): 7,30 (m, 1H); 7,02 (s, 1H); 4,46 (d, 2H); 3,81 (s, 1H); 3,06 (s, 3H); 1,04 (s, 9H) ppm.
Parte C
El protocolo de reacción de amidina de Pinner convencional seguido de purificación por técnicas de HPLC de fase inversa y liofilización produjo el compuesto deseado en forma de cristales incoloros. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,69 (s, 1H); 9,43 (s, 2H); 9,15 (s, 2H); 8,05 (m, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,85 (m, 1H); 7,80 (m, 1H); 7,70 (m, 4H); 7,60 (m, 2H); 7,35 (m, 2H); 7,30 (m, 1H); 7,20 (m, 3H); 4,28 (d, J = 6,1, 2H); 2,97 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 568,0 (100) EMAR para C_{25}H_{26}N_{7}O_{5}S_{2} 568,143686 (calc.); 568,145471 (obs.).
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Ejemplo 213 1-(3-aminoametilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metilamino-sulfonilmetil)pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
El acoplamiento de Weinreb convencional del producto de la parte C (Ejemplo 203) con 4-bromo-2-fluoroanilina produjo la amida deseada. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,13 (t, J = 8,4, 1H); 7,90 (d a, 1H); 7,79 (m, 1H); 7,78 (m, 2H); 7,61 (m , 1H); 7,35 (m, 2H): 6,96 (s, 1H); 4,86 (m, 1H); 4,44 (d, J = 6,2, 2H); 3,04 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN (-ve) m/z (intensidad relativa): 489,8 (85) y 491,8 (100).
Parte B
El acoplamiento de Suzuki convencional del producto de la parte A con ácido 2-tiometilbórico produjo el intermedio 2'-tiometil-bifenilo deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,25 (d a, 1H); 8,00 (d a, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,75 (m, 2H); 7,62 (m, 1H); 7,35 (m, 6H); 6,96 (s, 1H); 4,85 (m, 1H); 4,48 (d, J = 5,9, 2H); 3,05 (s, 3H); 2,39 (s, 1H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 557,9 (M+Na, 100). Análisis de espectro de masas por IEN (-ve) m/z (intensidad relativa): 533,8 (M-H, 100).
Parte C
Al producto de la parte B (0,54 g, 1,01 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió MCPBA (0,52 g, 3,03 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. Después, la mezcla se CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} (sat.), bisulfito sódico y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración y la concentración del filtrado al vacío seguido de purificación usando cromatografía ultrarrápida (1:1/Hex:EtOAc) produjeron 0,53 g del derivado de sulfonilmetilo en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,53 (s, 1H); 8,07 (m, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,85 (m, 1H); 7,8 (m, 6H); 7,41 (m, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,23 (m, 2H); 4,23 (s, 2H); 2,94 (s, 3H); 2,89 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN (-ve) m/z (intensidad relativa): 565,8 (70).
Parte D
El producto de la parte C se hidrogenó como se ha descrito anteriormente, produciendo el análogo de bencilamina deseado en forma de cristales incoloros seguido de técnicas HPLC de fase inversa y liofilización. ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 10,53 (s, 1H); 8,16 (d a, 2H); 8,07 (m, 1H); 7,75 (m, 1H): 7,72 (m, 4H); 7,49 (m, 5H); 7,21 (m, 2H): 4,23 (d, J = 6,2, 2H): 4,09 (m, 2H): 2,93 (s, 3H); 2,90 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 571,9 (M+H, 100). EMAR calc. para C_{26}H_{27}N_{5}O_{5}FS_{2} 572,143766 (calc.); 572,145154 (obs.).
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Ejemplo 214 1-(3-(N-carboximetil)amidinofenil)-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)pirimid-2-il)aminocarbonil]-3-metil pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Al compuesto de Ejemplo 92 (100 mg, 0,19 mmol) en DMF se le añadieron cloroformiato de metilo (36 mg, 0,38 mmol) y Et_{3}N. La mezcla se agitó a TA durante 2,5 h. Se diluyó con 100 ml de agua, se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró al vacío y se purificó usando técnicas de HPLC de fase inversa, produciendo el carbamato deseado [Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 590,9 (100)], que después se trató con TFA y se calentó suavemente a reflujo durante 0,5 h. La evaporación del TFA seguido de purificación por HPLC de fase inversa y liofilización produjeron el compuesto del título. ^{1}H RMN (DMSO) \delta 11,34 (s, 1H); 8,61 (s, 2H); 8,01 (m, 1H); 7,95 (m, 1H): 7,80 (m, 1H); 7,69 (m, 1H); 7,64 (m, 3H); 7,49 (s, 2H); 7,40 (m, 1H); 7,03 (s, 1H): 3,79 (s, 3H); 2,28 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 535,0 (M+H, 100). EMAR calc. para C_{24}H_{22}N_{8}O_{3}S 535,151213 (calc.); 535,151600 (obs.).
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Ejemplo 215 1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
El acoplamiento de Weinreb convencional de 2'sulfonilmetil-bifenilamina al pirazol éster obtenido en la parte B del Ejemplo 10 seguido del tratamiento convencional produjo después de la purificación sobre gel de sílice, el precursor de amida acoplada deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,24 (d, J = 7,7, 1H); 7,87 (s, 1H): 7,81 (s, 1H); 7,76 (m, 1H); 7,69 (m, 6H); 7,45 (m, 2H); 7,35 (m, 1H); 6,71 (s, 1H); 2,68 (s, 3H); 2,42 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 478,9 (M+Na, 100). Análisis de espectro de masas por IEN (-ve) m/z (intensidad relativa): 454,9 (M-H, 100).
Parte B
Al producto de la parte A (0,48 g, 1,05 mmol) en EtOH se le añadió Pd al 10%/C (80 mg) y 1 ml de TFA. La mezcla se hidrogenó en un aparato Parr a 344,73 kPa (50 psi) durante 18 h. Después de la filtración a través de una capa de Celite y la concentración del filtrado al vacío, se purificó usando HPLC prep. de fase inversa, produciendo el compuesto del título. ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 10,65 (s, 1H): 8,17 (d a, 2H): 8,06 (d, J = 7,7, 1H); 7,75 (m, 5H); 7,49 (m, 6H); 6,92 (s, 1H); 4,10 (m, 2H); 2,81 (s, 3H); 2,29 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 460,9 (M+H, 100). EMAR calc. para C_{25}H_{25}N_{4}O_{3}S 461,164738 (calc.); 461,164405 (obs.).
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Ejemplo 216 1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-metil-[1,1']bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometil pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
El acoplamiento de Weinreb convencional de 2'-terc-butilaminosulfonil-2-metil-bifenilamina con el pirazol éster obtenido anteriormente produjo el precursor de amida acoplada deseada. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,17 (d, J = 7,7, 1H); 7,83 (m, 4H): 7,64 (M, 2H): 7,56 (m, 2H): 7,4 (m, 3H); 7,15 (s, 1H); 3,61 (s, 1H): 2,36 (s, 3H); 1,04 (s, 9H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 604,1 (M+Na, 100). Análisis de espectro de masas por IEN (-ve) m/z (intensidad relativa): 580,3 (M-H, 100).
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Parte B
La reducción del benzonitrilo en la bencilamina seguido de la retirada del grupo terc-butilo y la purificación usando HPLC de fase inversa convencional produjo el compuesto del título. ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 10,33 (s, 1H); 8,23 (d a, 2H); 8,2 (m, 1H); 7,76 (s, 1H); 7,66 (m, 6H); 7,40 (d, J = 8,1, 1H); 7,31 (m, 5H): 4,15 (m, 2H); 2,25 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa): 530,2 (M+H, 100).
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Ejemplo 217 1-(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-1,2,3-triazol, sal del ácido trifluoroacético
El acoplamiento de Weinreb convencional de 4-bromo-2-fluoro-anilina con el ácido 1,2,3-triazol-5-carboxílico obtenido anteriormente como se usó en la preparación del Ejemplo 46 produjo, después de la purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, el derivado de triazol amida acoplado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,23 (s, 1H); 8,11 (m, 1H); 7,86 (m, 4H); 7,68 (m, 1H); 7,34 (m, 2H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN (-ve) m/z (intensidad relativa): 383,8 (100) y 385,7 (80). El acoplamiento de Suzuki convencional de este intermedio con ácido 2-tiometil bórico seguido de oxidación con MCPBA en diclorometano produjo el derivado de bifenilsulfonilo deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,34 (m, 3H); 8,05 (d a, 1H); 7,93 (m, 3H); 7,74 (m, 3H); 7,37 (m, 2H); 7,24 (m, 1H); 2,74 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN (-ve) m/z (intensidad relativa): 459,9 (M-H, 100). Después, este intermedio se redujo para dar la bencilamina y se purificó en condiciones convencionales que se han descrito anteriormente. ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 10,76 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,21 (d a, 2H); 8,05 (m, 1H); 7,77 (m, 7H); 7,39 (m, 2H); 7,22 (m, 1H); 4,14 (m, 2H); 2,89 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN (-ve) m/z (intensidad relativa): 465,9 (M+H, 100). EMAR calc. para C_{23}H_{21} N_{5}O_{3}FS, 466,134915, encontrado 466,136900.
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Ejemplo 218 1-(3-aminometil-4-metil)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
A una solución fría (0ºC) ácida (HCl conc., 100 ml) de 2-metil-4-amino-benzonitrilo (10 g, 78,12 mmol) se le añadió nitrito sódico (8,08 g, 117,19 mmol) disuelto previamente en agua (20 ml). La temperatura de reacción se mantuvo fría a lo largo de la adición del nitrito sódico. Después de agitar durante 0,5 h más, se añadió gota a gota una solución de SnCl_{2} en HCl conc. (50 ml). Inmediatamente, dio como resultado un precipitado. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0ºC durante 18 h más, después se filtró y se lavó con agua fría (1000 ml) seguido de una solución de éter de petróleo/éter (2:1, 500 ml). El residuo se secó al vacío durante una noche, produciendo un peso total de 8,15 g de sal de estaño de hidrazina en bruto.
Parte B
La sal de estaño obtenida en la parte A se agitó en ácido acético glacial (100 ml). Después, a esta solución se le añadió metoxi-oxima obtenida a partir de 2,4-dioxovalerato de etilo (4,59 g, 24,55 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo suavemente durante una noche. El ácido acético se retiro por evaporación y después el residuo se inactivó con agua (200 ml). Los extractos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 100 ml), se lavaron con bicarbonato sódico saturado (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml) y se secaron (sulfato de magnesio). Después, la cromatografía en columna (gel de sílice, 2:8 de acetato de etilo:hexano) produjo el carboxilato de pirazol deseado (4 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido que cristalizó después de un periodo de reposo.
Parte C
Después, el producto de la parte B se sometió al protocolo de acoplamiento de trimetilaluminio de Weinreb convencional con 2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il-amina como se ha descrito anteriormente. Después, el producto en bruto se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol, 9:1), produciendo el material puro con un rendimiento del 90%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,30 (s a, 1H), 8,13 (d a, 1H), 7,78-7,23 (m, 10H), 6,78 (s, 1H), 3,68 (s, 1H), 2,6,0 (s, 3H), 2,4,0 (s, 3H), 1,01 (s, 9H) ppm; Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 528 (M+H, 100).
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Parte D
Después, el producto de la parte D se sometió a reducción (aparato Parr) a una presión de 344,73 kPa (50 psi) en hidrógeno en un medio ácido (metanol, ácido acético) usando paladio al 10% sobre carbono durante una noche. Los disolventes se evaporaron y después el producto en bruto se agitó en TFA (a reflujo) durante 0,5 h. Después, la evaporación de los disolventes produjo el producto de bencilamina en bruto que después se sometió a técnicas de purificación por HPLC preparativa (acetonitrilo:agua, gradiente que contiene TFA al 5%), produciendo la bencilamina deseada en forma de cristales incoloros en forma de escamas. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,6 (s, 3H), 8,14 (s a, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,64-7,54 (m, 2H), 7,38-7,26 (m, 5H), 6,91 (s, 1H), 4,07 (d a, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) ppm; Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 476,2 (M+H, 100).
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Ejemplo 219 1-(3-aminometil-4-fluoro)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto de pirazol se preparó a partir de sal de estaño de 9-fluoro-3-ciano-fenilhidrazina fácilmente accesible (obtenida a partir de la anilina correspondiente) y la oxima obtenida a partir de 2,4-dioxovalerato de etilo a partir de los procedimientos que se han descrito anteriormente. El acoplamiento de Weinreb convencional del pirazol con 2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il-amina produjo el precursor de amida acoplada deseado que después se sometió al protocolo de reducción convencional (344,73 kPa (50 psi) de presión de hidrógeno, metanol:ácido acético) usando paladio al 10% sobre carbono. La evaporación de los disolventes seguido del tratamiento con TFA durante 0,5 h y después la HPLC preparativa como se ha descrito anteriormente produjeron el compuesto del título en forma de cristales incoloros. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,25 (s a, 3H), 8,00 (d, 1H), 7,78-7,23 (cp, 12H), 6,95 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 2,30 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 480,2 (M+H, 100).
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Ejemplo 220 1-(3-aminometil-4-cloro)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
El compuesto de pirazol se preparó a partir de sal de estaño de 4-cloro-3-ciano-fenilhidrazina fácilmente accesible (obtenida a partir de la anilina correspondiente) y la oxima obtenida a partir de 2,4-dioxovalerato de etilo a partir de los procedimientos que se han descrito anteriormente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,78 (d, 1H), 7,86-7,55 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,24 (c, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,28 (t, 3H) ppm; Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 290 (M+H, 100). El acoplamiento de Weinreb convencional del pirazol obtenido anteriormente con 2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il-amina produjo el precursor de amida acoplada deseada que después se sometió al tratamiento con borohidruro de tetrabutilamonio (1,5 equiv.) en diclorometano durante 24 h. El disolvente se evaporó y después el residuo se calentó a reflujo suavemente en TFA durante 0,5 h. La evaporación del disolvente seguido de HPLC preparativa como se ha descrito anteriormente produjo el compuesto del título en forma de cristales incoloros: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,25 (s a, 3H), 8,00 (d, 1H), 7,78-7,23 (cp, 12H), 6,95 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 2,30 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 497,1 (M+H, 100).
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Ejemplo 221 1-(3-aminometil-4-fluoro)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
La reducción del precursor de benzonitrilo preparado como se ha descrito anteriormente (paladio al 10% sobre carbono, metanol/ácido acético a 344,73 kPa (50 psi) de hidrógeno) produjo el compuesto del título en forma de cristales incoloros después de técnicas de purificación por HPLC preparativa y de liofilización. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,68 (s, 1H), 8,27 (s a, 2H), 8,02 (dd, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68-7,60 (m, 4H), 7,61-7,43 (m, 3H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,20 (dd, 2H), 4,18 (d a, 2H) ppm; Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 551,9 (M+H, 100).
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Ejemplo 222 1-(3-aminometil)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
El acoplamiento de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5 carboxilato de etilo con 2'-terc-butilaminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il-amina mediante el protocolo de Weinreb como se ha descrito anteriormente produjo el compuesto de amida acoplada deseada. En este caso, se usaron 1,5 equivalentes del análogo de bifenilo para facilitar el acoplamiento. La purificación por gel de sílice (cloruro de metileno/metanol, 9/1) produjo la amida pura (60%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,35 (t, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78-7,68 (m, 4H), 7,60-7,48 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,04 (s, 9H) ppm; Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 553,9 (M+Na, 100). Análisis de espectro de masas por IEN (-ve) m/z (intensidad relativa) 529,9 (M-H, 100).
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Parte B
Después, el producto obtenido de la parte A se convirtió en la bencilamina correspondiente por la metodología reductora (Pd al 10%/C, MeOH/AcOH a una presión de 344,73 kPa (50 psi) de hidrógeno) como se ha descrito anteriormente. La evaporación del disolvente seguido la retirada convencional del grupo terc-butilo con TFA y las técnicas de purificación por HPLC preparativa produjeron el compuesto del título puro en forma de cristales incoloros (60%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,42 (s, 1H), 8,20 (s a, 2H), 8,02 (dd, 1H), 7,70-7,59 (m, 4H), 7,55-7,29 (m, 6H), 7,19 (dd, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,11 (d a, 2H), 2,50 (s, 2H) ppm; Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 480 (M+H, 100).
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Ejemplo 223 1-(3-aminometil)fenil-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
El acoplamiento de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-carboxilato de etilo con 2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1]-bifen-4-il-amina (preparado anteriormente por la metodología de acoplamiento de Suzuki de ácido 2-tiometilfenilbórico con 4-bromo-2-fluoro anilina) mediante el protocolo de Weinreb como se ha descrito anteriormente produjo el compuesto de amida acoplada deseada. La purificación por gel de sílice (cloruro de metileno/metanol, 9/1) produjo la amida pura (al 80%) en forma de un sólido incoloro. La amida también se obtuvo en primer lugar por acoplamiento (Weinreb) de 2-fluoro-4-bromo-anilina con el carboxilato de pirazol anterior seguido de acoplamiento de Suzuki con ácido 2-tiometil-fenilbórico y oxidación para dar el derivado de sulfonilo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,39 (t, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,96 (d a, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78-7,59 (m, 5H), 7,41-7,35 (t, 2H), 7,17 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) ppm; Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 593 (M+Na, 100). Análisis de espectro de masas por IEN (-ve) m/z (intensidad relativa) 572 (M-H, 100).
Parte B
La reducción del producto de la parte A mediante los procedimientos que se han descrito anteriormente y la purificación por HPLC produjeron el compuesto deseado en forma de cristales incoloros (70%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,45 (s, 1H), 8,20 (s a, 3H), 8,08 (dd, 1H), 7,80-7,66 (m, 4H), 7,55-7,37 (m, 5H), 7,21 (dd, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,50 (s, 3H) ppm; Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 479 (M+H, 100).
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Ejemplo 224 Bis-trifluoroacetato de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil]pirazol
Parte A
Preparación de N-(3-fluoro-4-nitrofenil)morfolina
Se goteó 3,4-difluoronitrobenceno (10,0 g, 62,86 mmol) en una solución enfriada (0ºC) de morfolina (6,03 ml, 69,14 mmol), diisopropilamina (11,83 ml, 67,89 mmol) y 35 ml de acetato de etilo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de cloruro de metileno, 100 ml de acetato de etilo y 50 ml de agua. Se separó y se extrajo con 2 x 25 ml de EtOAc acuoso. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida, dando un sólido de color amarillo. El material en bruto se recristalizó en acetona y agua, dando 12,55 g de un sólido cristalino de color amarillo. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 7,99 (m, 2H) 7,14 (t, 1H, J = 8,79 Hz) 3,71 (t a, 4H, J = 4,56 Hz) 3,23 (t a, 4H, J = 4,76 Hz). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 227 (M+H).
Parte B
Preparación de N-(3-fluoro-4-aminofenil)morfolina
Se suspendieron N-(3-fluoro-4-nitrofenil)morfolina (6,01 g, 26,59 mmol) y una cantidad catalítica de paladio sobre carbono (al 10%) en 100 ml de metanol en un matraz Parr. La mezcla de reacción se puso en el Hidrogenador Parr a 413,68 kPa (60 psi) durante 2 h. La mezcla de reacción se pasó a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida, dando 4,50 g de N-(3-fluoro-4-aminofenil)morfolina en forma de un sólido incoloro. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 6,73 (t, 1H, J = 9,34), 6,28 (m, 2H), 3,64 (t a, 4H, J = 4,58 Hz), 2,76 (t a, 4H, J = 4,58 Hz). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 197 (M+H, 100). ^{19}F RMN (DMSO-d6) \delta: -124,455,
Parte C
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((3-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol
Se añadió dimetilaminopiridina (0,28 g, 2,25 mmol) a una solución de cloruro del ácido 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-carboxílico (0,46 g, 1,88 mmol) y N-(3-fluoro-4-aminofenil)morfolina (0,37 g,1,88 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida, dando 0,070 g de 1-(3-ciano-fenil)-3-metil-5-((3-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol puro. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 10,50 (s, 1H) 7,93 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 7,87 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 9,15 Hz), 6,99 (t, 1H, J = 9,34 Hz), 6,93 (s, 1H), 3,69 (t a, 4H, J = 4,58 Hz), 2,92 (t a, 4H, J = 4,58 Hz), 2,28 (s, 3H). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 406 (M+H, 100), 833 (2M+Na). ^{19}F RMN (dmso-d6, 300 MHz) \delta: -122,081.
Parte D
Preparación de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((3-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol
Se disolvió 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((3-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol (0,070 g, 0,173 mmol) en 2 ml de cloroformo y 2 ml de etanol a 0ºC. Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno en la mezcla de reacción durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 15 h y se concentró a presión reducida. El sólido resultante se puso a alto vacío durante 2 h. Después, el imidato en bruto se disolvió en 2 ml de etanol y a la solución se le añadió carbonato de amonio (0,25 g, 2,60 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 72 h y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por procedimientos de HPLC convencionales, dando 0,016 g de 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((3-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol en bruto. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 10,53 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,12 (s, 2H), 7,93 (d, 1H, J = 1,71 Hz, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,53 (dd, 1H, J = 15 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 7,01 (m, 2H), 3,72 (t a, 4H, J = 4,52 Hz), 2,95 (t a, 4H, J = 4,6 Hz), 2,29 (s, 3H). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 423 (M+H, 100). ^{19}F RMN (DMSO-d6) \delta: -73,790 y -121,040. EMAR Calculado para C_{22}H_{24}N_{6}O_{2}F_{1}: 423,194478, encontrado 423,192755.
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Ejemplo 225 Bis-trifluoroacetato de 1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[(3-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil]pirazol
Parte A
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((3'-fluoro-4'-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol
Se añadió dimetilaminopiridina (0,18 g,1,47 mmol) a una solución de cloruro del ácido N-(cianofenil)-3-metil-pirazol-5-carboxílico (0,30 g, 1,22 mmol) y N-(3-fluoro-4-aminofenil)morfolina que se ha descrito anteriormente (0,24 g, 1,22 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida, dando 0,070 g de 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((3'-fluoro-4'-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol puro. ^{1}H RMNC-DMSO-d6) \delta: 10,50 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 7,87 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 9,15 Hz), 6,99 (t, 1H, J = 9,34 Hz), 6,93 (s, 1H), 3,69 (t a, 4H, J = 4,58 Hz), 2,92 (t a, 4H, J = 4,58 Hz), 2,28 (s, 3H). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 406 (M+H, 100) 833 (2M+Na). ^{19}F RMN (DMSO-d6) \delta: -122,078.
Parte B
Preparación de 1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-((3'-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)-pirazol
Se suspendió 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((3'-fluoro-4'-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol (0,21 g, 0,519 mmol) con una cantidad catalítica de paladio sobre carbono (al 10%) en 15 ml de metanol y 1 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se puso en el Hidrogenador Parr a 413,68 kPa (60 psi) durante 20 h. La mezcla de reacción se pasó a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por procedimientos de HPLC convencionales, dando 1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-((3'-fluoro-4'-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol puro. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 10,53 (s, 1H), 8,18 (s a, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H, J_{1} = 15,0 Hz, J_{2} = 2,2 Hz), 7,44 (m, 2H), 7,33 (d, 2H, J = 7,33 Hz), 6,98 (dd, 1H, J_{1} = 9,3 Hz, J_{2} = 9,2 Hz), 6,86 (s, 1H) 4,07 (t a, 2H, J_{1} = 2,9 Hz, J_{2} = 2,6 Hz), 3,69 (t a, 4H, J_{1} = 4,4 Hz, J_{2} = 4,8 Hz), 2,91 (t a, 4H, J_{1} = 4,9 Hz, J_{2} = 4,8 Hz), 2,47 (s, 3H). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 410 (M+H, 100). ^{19}F RMN (DMSO-d6) \delta: -74,991 y -122,105. EMAR calculada para C_{22}H_{25}N_{5}O_{2}F: 410,199224, encontrado 410,197598.
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Ejemplo 226 Bis-trifluoroacetato de 1-(3-aminometilfenil)-3-trifluorometil-5-((3-fluoro-4-(2-metilimidazol-1-il)fenil)aminocarbonil)pirazol
Parte A
Preparación de 3-fluoro-4-(2-metilimidazol-1-il)nitro-benceno
Se añadió 2-metilimidazol (1,0 g, 12,18 mmol) a una solución de 3,4-difluoronitrobenceno en 100 ml de DMP. A la mezcla de reacción se le añadió carbonato potásico (2,02 g, 14,61 mmol) y se agitó vigorosamente durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en 100 ml de acetato de etilo. Los productos orgánicos se lavaron con una solución de 6 x 50 ml de agua y 3 x 50 ml de salmuera. Los productos orgánicos resultantes se secaron sobre sulfato de magnesio y los productos orgánicos resultantes se concentraron a presión reducida, dando 1,66 g de 3-fluoro-4-N-(2-metilimidazol-1-il)nitrobenceno en bruto. ^{1}H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) \delta: 8,42 (dd, 1H, J_{1} = 2,4 Hz, J_{2} = 10 Hz), 8,21 (m, 1H), 7,86 (t, 1H, J = 8,4), 7,34 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 2,21 (s, 1H). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 221,9 (M+H, 100). ^{19}F RMN (DMSO-d6) \delta: -118,512.
Parte B
Preparación de 3-fluoro-4-(2-metilimidazol-1-il)anilina
Se añadió 3-fluoro-4-N-(2-metilimidazol-1-il)nitrobenceno (1,66 g, 7,51 mmol) a una suspensión de paladio sobre carbono (10%) en 30 ml de metanol. La mezcla de reacción se puso en el Hidrogenador Parr a 413,68 kPa (60 psi) durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida, dando 1,40 g de la 3-fluoro-4-N-(2-metilimidazol-1-il)anilina en bruto. ^{1}H RMN (dmso-d6, 300 Mz) \delta: 7,02 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,43 (m, 2H), 5,70 (s a, 1H), 2,07 (s, 3H). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa). ^{19}F RMN (DMSO-d6) \delta: -124,344.
Parte C
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-((3'-fluoro-4'-(2-metilimidazol-1-il)fenil)-aminocarbonil)pirazol
Se añadió dimetilaminopiridina (0,19 g, 1,56 mmol) a una solución de cloruro del ácido N-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-pirazol-5-carboxílico (0,39 g, 1,30 mmol) y 3-fluoro-4-(2-metilimidazol-1-il)anilina (0,25 g, 1,30 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida, dando 0,16 g de 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-((3'-fluoro-4'-(2-metilimidazol-1-il)fenil)-aminocarbonil)pirazol puro. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 455,2 (M+H, 100).
Parte D
Preparación de bis-trifluoroacetato de 1-(3-aminometilfenil)-3-trifluorometil-5-((3'-fluoro-4'-(2-metilimidazol-1-il)fenil)aminocarbonil)pirazol
La transformación convencional del benzonitrilo (0,16 g, 0,344 mmol) obtenido en la parte C en la bencilamina por hidrogenación catalítica produjo 0,050 g de bis-trifluoroacetato de 1-(3-metilaminofenil)-3-trifluorometil-5-((3'-fluoro-4'-(2-metilimidazol-1-il)fenil)aminocarbonil)pirazol después de la purificación por HPLC. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 11,25 (s, 1H), 7,91-7,52 (m, 10H), 4,12 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 459,1 (M+H, 100). EMAR (NH_{3}-Cl): Calculado para C_{22}H_{19}N_{6}OF_{4}: 459,155647, encontrado 459,154688.
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Ejemplos 230 y 231
Bis-trifluoroacetato de 1-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-((2-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol
y
1-(3-Carboxamidofenil)-3-trifluorametil-5-((2-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol
Parte A
Preparación de 2-fluoro-4-(N-morfolino)anilina
Se añadió morfolina (10,0 ml, 115 mmol) a una mezcla de 4-bromo-2-fluoroanilina (1,03 g, 5,42 mmol), bromuro de cobre (I) (0,039 g, 0,27 mmol) y carbonato potásico (1,50 g, 10,84 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 130ºC durante 48 h, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida, produciendo 0,11 g de 2-fluoro-4-(N-morfolino)anilina pura. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 6,73 (dd, 1H, J_{1} = 8,8 Hz, J_{2} = 9,9 Hz), 6,64 (dd, 1H, J_{1} = 2,6 Hz, J_{2} = 13,2 Hz), 6,57 (m, 1H), 3,85 (m, 4H), 3,02 (m, 4H). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 197 (M+H, 100). ^{19}F RMN (dmso-d6, 300 MHz) \delta: -133.
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Parte B
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-((2'-fluoro-4'-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol
Se goteó 2-fluoro-4-(N-morfolino)anilina (0,11 g, 0,56 mmol) en 5 ml de cloruro de metileno en una solución en agitación de cloruro del ácido N-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-pirazol-5-carboxílico (0,17 g, 0,56 mmol) y dimetilaminopiridina (0,082 g, 0,67 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida, dando 0,19 g de 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-[(2'-fluoro-4'-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil]pirazol en bruto. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 7,94 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,61 (dd, 2H, J_{1} = 7,7 Hz, J_{2} = 8,1 Hz), 7,12 (s, 1H), 3,85 (m, 4H), 3,14 (m, 4H).
Parte C
Preparación de bis-trifluoroacetato de 1-(3-amidinofenil)-3-trifluoro-metil-5-((2'-fluoro-4'-(N-morfolino)fenil)amino-carbonil)pirazol y 1-(3-carboxamidofenil)-3-trifluorometil-5-((2'-fluoro-4'-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol
La transformación de amidina de Pinner convencional del 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-((2'-fluoro-4'-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol produjo 0,10 g de bis-trifluoroacetato de 1-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-[(2'-fluoro-4'-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil]pirazol. ^{1}H RMN (dmso-d6, 300 MHz) \delta: 10,35 (s, 1H), 9,40 (s a, 2H), 9,11 (s a, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,87 (t, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 6,84-6,71 (m, 2H), 3,70-3,66 (m, 4H), 3,09-3,06 (m, 4H). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 476,5 (M+H, 100). EMAR (IQ): Calculado para C_{22}H_{21}N_{6}O_{2}F_{4} 477,166212, encontrado 477,166415. ^{19}F RMN (dmso-d6, 300 MHz) \delta: -61,354, -74,772 y 0,002 g de 1-(3-carboxamidofenil)-3-trifluorometil-5-((2'-fluoro-4'-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol después de la purificación por HPLC. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 10,31 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98-7,94 (m, 2H), 7,64-7,50 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 1H), 6,83-6,70 (m, 2H), 3,70-3,66 (m, 4H), 3,09-3,06 (m, 4H). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 477,5 (M+H, 100). ^{19}F RMN (DMSO-d6) \delta: -61,274, -74,363. EMAR (IQ): Calculado para C_{22}H_{2}ON_{5}O_{3}F_{4} 478,150228, encontrado 478,147507.
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Ejemplo 232 Bis-trifluoroacetato de 1-(3-aminometilfenil)-3-trifluorometil-5-((3-trifluorarmetil-9-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol
Parte A
Preparación de 3-trifluorometil-4-N-morfolinoanilina
Se añadió 3-trifluorometil-4-N-morfolinonitrobenceno (1,0 g, 3,62 mmol) a una suspensión de paladio sobre carbono (10%) en 25 ml de metanol. La mezcla de reacción se puso en 1 atmósfera de H_{2} a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se pasó a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida, dando la anilina deseada con rendimiento cuantitativo. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 7,20 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 2,6), 6,81 (dd, 1H, J_{1} = 2,9 Hz, J_{2} = 8,4 Hz), 3,80 (m, 4H), 3,74 (s a, 2H), 2,83 (t a, 4H, J = 4,4 Hz), 3,70-3,66 (m, 4H), 3,09-3,06 (m, 4H). Análisis de espectro de masas por IQ con amoniaco m/z (intensidad relativa) 247 (M+H, 100).
Parte B
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-((3'-trifluorometil-4'-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol
Se añadió dimetilaminopiridina (0,25 g, 2,01 mmol) a una suspensión ligera de 3-trifluorometil-4-N-morfolinoanilina (0,41 g, 1,67 mmol) y cloruro del ácido N-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-pirazol-5-carboxílico (0,50 g, 1,67 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida, dando 0,38 g de 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-((3'-trifluorometil-4'-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol puro. ^{1}H RMN (dmso-d6, 300 MHz) \delta: 7,79 (m, 5H), 7,62 (dd, 1H, J_{1} = 7,7 Hz, J_{2} = 8,1 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,15 (s, 1H), 3,83 (t a, 4H, J = 4,4), 2,91 (t a, 4H, J = 4,4 Hz). Análisis de espectro de masas por IQ con amoniaco m/z (intensidad relativa) 510 (M+H, 100). ^{19}F RMN (DMSO-d6) \delta: -61,033 y -62,854.
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Parte C
Preparación de bis-trifluoroacetato de 1-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-((3'-trifluorometil-4'-(N-morfolino)fenil)amino-carbonil)pirazol
Se transformó 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-((3'-trifluorometil-4'-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol (0,38 g, 0,75 mmol) en la bencilamina correspondiente por reducción catalítica como se ha descrito anteriormente, produciendo 0,19 g de bis-trifluoroacetato de 1-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-((3'-trifluorometil-4'-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)-pirazol después de la purificación por HPLC. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 10,92 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 4H), 4,11 (s a, 2H), 3,67-3,64 (m, 4H), 2,78 (t a, 4H, J = 4,4 Hz). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 514 (M+H, 100). ^{19}F RMN (dmso-d6, 300 MHz) \delta: -59,557, -61,305 y -74,290. EMAR (IQ): Calculado para C_{23}H_{22}N_{5}O_{2}F_{6}: 514,167770 encontrado 514,166332.
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Ejemplo 233 1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(3-fluoro-2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il) aminocarbonil]pirazol
Parte A
Preparación de 2,4-dioxohexanoato de etilo
Se disolvió metal de sodio (16,50 g, 717,39 mmol) en 200 ml de etanol. Cuando la solución se enfrió, a la solución se le añadió 2-butanona (64,26 ml, 717,39 mmol). Después de 0,10 h, a la mezcla de reacción se le añadió oxalato de dietilo (97,43 ml, 717,39 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante 4 h, se concentró a presión reducida y se trató con 200 ml de una solución de ácido clorhídrico 1,0 M. Se extrajo con 200 ml de EtOAc y los productos orgánicos se lavaron con una solución de 2 x 150 ml de agua y 2 x 150 ml de salmuera. Los productos orgánicos resultantes se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía ultrarrápida, dando 21,13 g de 2,4-dioxohexanoato de etilo puro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 14,40 (s a, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,40-4,32 (m, 2H), 2,54 (c, 2H, J = 7,7 Hz), 1,41-1,36 (m, 3H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Parte B
Preparación de (2-metilimino)-4-oxohexanoato de etilo
Se añadieron 2,4-dioxohexanoato de etilo (21,13 g, 0,12 mmol) y clorhidrato de metoxilamina (0,26 g, 0,12 mmol) a una suspensión de tamices moleculares de 3 \ring{A} (30 g) en 500 ml de etanol anhidro. La mezcla de reacción se agitó mecánicamente durante 24 h. Después, la suspensión se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado resultante se concentró, dando el producto en bruto. La cromatografía ultrarrápida del material en bruto dio 6,07 g de (2-metilimino)-4-oxohexanoato de etilo puro. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 4,33 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 4,06 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,51 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,08 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Análisis de espectro de masas por IQ con amoniaco m/z (intensidad relativa) 201 (M+H, 60), 219 (M+NH_{4}, 100).
Parte C
Preparación de (N-(3-cianofenil)-3-etil)pirazol-5-carboxilato de etilo
A una solución de (2-metoxiimino)-4-oxohexanoato de etilo (1,0 g, 4,98 mmol) en 50 ml ácido acético glacial se le añadió clorhidrato de 3-ciano-fenilhidrazina (0,84 g, 4,98 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 4 h, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida, dando 0,98 g de (N-(3-cianofenil)-3-etil)pirazol-5-carboxilato de etilo. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 7,77-7,76 (m, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,56 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,89 (s, 1H), 4,30-4,23 (m, 2H), 2,73 (c, 2H, J = 8,0 Hz), 1,33-1,27 (m, 6H). Análisis de espectro de masas por IQ con amoniaco m/z (intensidad relativa) 270 (M+H, 100).
Parte D
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-etil-5-((4-bromo-2-fluorofenil))aminocarbonil)pirazol
A una solución de 4-bromo-2-fluoroanilina (2,06 g, 10,82 mmol) y (3-cianofenil)-3-etil)pirazol-5-carboxilato de etilo (0,97 g, 3,61 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno se le añadió gota a gota trimetilaluminio (2,0 M en hexanos, 5,41 ml, 10,82 mmol) durante 0,3 h. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h, se inactivó cuidadosamente una solución de ácido clorhídrico 1,0 M, se lavó con 4 x 50 ml de una solución de ácido clorhídrico 1,0 M, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida, produciendo 0,23 g de 1-(3-cianofenil)-3-etil-5-[(4-bromo-2-fluorofenil)]aminocarbonil)pirazol. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 8,17 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,82 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H, J_{1} = 8,0 Hz, J_{2} = 7,7 Hz), 7,33 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 2,77 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,7 Hz). Análisis de espectro de masas por IQ con amoniaco m/z (intensidad relativa) 415 (M+H, 100).
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Parte E
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-etil-5-[(3-fluoro-2-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
A una solución purgada con nitrógeno de 1-(3-cianofenil)-3-etil-5-((4-bromo-2-fluorofenil))aminocarbonil)pirazol (0,23 g, 0,56 mmol), ácido 2-terc-butilaminosulfonilfenilbórico (0,17 g, 0,67 mmol) y carbonato sódico (0,12 g,1,12 mmol) en 10 ml de etanol y 20 ml de tolueno se añadió tetraquistrifenilfosfina paladio catalítico. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 15 h, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida, produciendo 0,13 g de 1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(2'-fluoro-2-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 8,36 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 8,16 (m, 1H), 7,97 (d a, 1H, J = 3,0 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,54 (m, 3H), 7,41 (dd, 1H, J_{1} = 1,8 Hz, J_{2} = 11,7 Hz), 7,25 (m, 2H) 6,76 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 2,79 (c, 2H, J = 8,0 Hz), 1,36 (t, 3H, J = 8,0 Hz), 1,06 (s, 9H). Análisis de espectro de masas por IQ con amoniaco m/z (intensidad relativa) 546 (M+H, 100). ^{19}F RMN (dmso-d6, 300 MHz) \delta: -130,963.
Parte F
Preparación de 1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(3-fluoro-(2-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il))aminocar- bonil]pirazol
La transformación convencional del benzonitrilo obtenido en la parte C de la bencilamina a través de la reducción catalítica seguido de tratamiento con ácido trifluoroacético calentado a reflujo convirtió el 1-(3-cianofenil)-3-etil-5-[(3-fluoro-2-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol en trifluoroacetato de 1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(3-fluoro-2-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol. El producto en bruto se purificó por técnicas de purificación por HPLC convencionales. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 8,01-7,98 (m, 1H), 7,63-7,56 (m, 4H), 7,45-7,25 (m, 5H), 7,16 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,96 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,66 (c, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,7 Hz). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 493,9 (M+H, 100). EMAR (IQ): Calculado para C_{25}H_{24}N_{5}O_{3}FS 493,158390, encontrado 493,156279.
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Ejemplo 234 Trifluoroacetato de 1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-((3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)pirazol
Parte A
Preparación de cloruro del ácido 1-(3-cianofenil)-3-etil)pirazol-5-carboxílico
A una solución enfriada (0ºC) de 1-(3-cianofenil)-3-etil)pirazol-5-carboxilato de etilo (7,13 g, 26,51 mmol) en 100 ml de agua y 150 ml de tetrahidrofurano se le añadió hidróxido de litio (1,33 g, 31,81 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche y se concentró a presión reducida. La solución acuosa resultante se lavó en 3 x 100 ml de éter dietílico y se acidificó con una solución de ácido clorhídrico concentrado, dando un precipitado de color blanco que se aisló por filtración al vacío. El sólido de color blanco se puso a alto vacío durante 24 h y se trató una porción (0,31 g, 1,27 mmol) con cloruro de oxalilo (0,17 ml, 1,90 mmol) y dimetilformamida (0,1 ml) en 10 ml de cloruro de metileno. Después de 24 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el sólido resultante se puso a alto vacío, dando el cloruro del ácido 1-(3-cianofenil)-3-etil)pirazol-5-carboxílico en bruto. El cloruro del ácido en bruto se usó sin purificación adicional.
Parte B
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-etil-5-((3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)pirazol
A una solución de clorhidrato de 2-fluoro-2'-metilsulfonilfenil)anilina (0,38 g, 1,27 mmol) y cloruro del ácido 1-(3-cianofenil)-3-etil)pirazol-5-carboxílico en bruto (1,27 mmol) en 10 ml de diclorometano se le añadió dimetilaminopiridina (2,79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida, produciendo 0,23 g de 1-(3-cianofenil)-3-etil-5-((2'-fluoro-2-metil-sulfonil-[1,1']-bifen-4-il))aminocarbonil)pirazol. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 10,42 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H, J_{1} = 2,0 Hz, J_{2} = 8,0 Hz), 7,95-7,94 (m, 1H), 7,85-7,60 (m, 6H), 7,42-7,32 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H, J_{1} = 2,0 Hz, J_{2} = 8,0 Hz), 7,08 (s, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,67 (c, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,7 Hz). Análisis de espectro de masas por IQ con amoniaco m/z (intensidad relativa) 489 (M+H, 100).
Parte C
Preparación de 1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)pirazol
A una suspensión de 1-(3-cianofenil)-3-etil-5-((2'-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)pirazol (0,103 g, 0,211 mmol) y cloruro de cobalto (0,003 g, 0,021 mmol) en 10 ml de metanol se le añadió borohidruro sódico (0,016 g, 0,422 mmol). Después de 1 h más, se añadió borohidruro sódico (0,016 g, 0,422 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se recogió en una solución de ácido clorhídrico 1,0 M, dando un precipitado de color blanco. El precipitado se aisló por filtración al vacío y el sólido se purificó por HPLC, dando 0,030 g de trifluoroacetato de 1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)pirazol puro. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 10,45 (s, 1H) 8,06 (dd, 1H, J_{1} = 2,0 Hz, J_{2} = 8,0 Hz), 7,77-7,61 (m, 5H), 7,47-7,31 (m, 4H), 7,21-7,17 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,07-4,06 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,66 (c, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,7 Hz). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 493 (M+H, 100). EMAR Calculado para C_{26}H_{26}N_{4}O_{3}FS: 493,170966, encontrado 493,172100.
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Ejemplo 235 Trifluoroacetato de 1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(2-fluoro-4-(2-metilsulfonilimidaziol-1-il)fenil)]aminocarbonil)pirazol
Parte A
Preparación de 4-(2'-metiltioimidazol-1-il)nitrobenceno
A una suspensión en agitación de carbonato potásico (40,07 g, 22,60 mmol) en 175 ml de acetona se le añadió 1-(4-nitrofenil)imidazolina-2-tiona (5,0 g, 22,60 mmol). A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota yodometano (1,44 ml, 23,05 mmol) y se calentó a temperatura de reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el sólido resultante se recogió en 200 ml de agua. El producto acuoso se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío, dando 5,29 g de 4-(2'-metiltioimidazol-1-il)nitrobenceno en bruto. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 10,45 (s, 1H) 8,06 (dd, 1H, J_{1} = 2,0 Hz, J_{2} = 8,0 Hz), 8,38-8,33 (m, 2H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,61 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 2,52 (s, 3H). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 236 (M+H, 100).
Parte B
Preparación de 4-(2'-metilsulfonilimidazol-1-il)nitrobenceno
A una solución enfriada (0ºC) de 4-(2'-metiltioimidazol-1-il)nitrobenceno (1,05 g,4,47 mmol) en 40 ml de diclorometano se le añadió ácido meta-cloroperoxibenzoico (1,54 g, 8,94 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se lavó con 3 x 75 ml de una solución de hidróxido sódico 1,0 M. Los productos orgánicos resultantes se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida, dando 0,98 g de 4-(2'-metil-sulfonilimidazil-1-il)nitrobenceno en bruto. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 8,39 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,28-7,23 (m, 2H), 3,43 (s, 3H). Análisis de espectro de masas por IQ con amoniaco m/z (intensidad relativa) 268 (M+H, 100).
Parte C
Preparación de 4-(2'-metilsulfonilimidazol-1-il)anilina. La reducción catalítica convencional de 4-(2'-metilsulfonilimidazol-1-il)nitrobenceno (0,98 g, 3,67 mmol) con paladio sobre carbono (10%) en metanol dio 0,80 g de 4-(2'-metilsulfonilimidazol-1-il)anilina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,24 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,15 (dd, 2H, J_{1} = 18,3 Hz, J_{2} = 18,6 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,30 (s, 3H). Análisis de espectro de masas por IQ con amoniaco m/z (intensidad relativa) 238 (M+H, 100).
Parte C
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-etil-5-((2'-fluoro-4'-(2-metilsulfonilimidazol-1-il)fenil))aminocarbonil)pirazol
Se añadió dimetilaminopiridina (0,42 g, 3,48 mmol) a una solución de 4-(2'-metilsulfonilimidazol-1-il)anilina (0,37 g, 1,58 mmol) y cloruro del ácido 1-(3-cianofenil)-3-etil)pirazol-5-carboxílico (1,58 mmol) en 15 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida, dando 0,37 g de 1-(3-cianolfenil)-3-etil-5-[(2'-fluoro-4'-(2-metilsulfonilimidazol-1-il)fenil)]aminocarbonil)pirazol. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 460,9 (M+H, 100), 482,9 (M+Na).
Parte D
Preparación de 1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(2'-fluoro-4'-(2-metilsulfonilimidazol-1-il)fenil)]aminocarbonil)pirazol
La reducción catalítica convencional de 1-(3-cianofenil)-3-etil-5-[(2'-fluoro-4'-(2-metilsulfonilimidazol-1-il)fenil)]aminocarbonil)pirazol con paladio sobre carbono (10%) en metanol dio 0,10 g de trifluoroacetato de 1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(2'-fluoro-4'-(2-metilsulfonilimidazol-1-il)fenil)]aminocarbonil)pirazol después de la purificación por HPLC. ^{2}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 10,78 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 1,1 Hz), 7,49-7,35 (m, 5H) 7,26 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 6,98 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,67 (c, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,7 Hz). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 464,9 (M+H, 100). EMAR calculado para C_{23}H_{25}N_{6}O_{3}S: 465,170886, encontrado 465,172332.
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Ejemplo 236 1-[(6-(aminometil)pirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Preparación de 1 -[pirid-2-il]-3-metilpirazol-5-carboxilato de etilo
A una solución de 2-hidrazinopiridina (0,68 g, 6,24 mmol) en 15 ml de ácido acético glacial se le añadió 2-metoximino-4-oxopentanoato de etilo (0,90 g, 4,80 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a 100ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con carbonato sódico ac. saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución con 3:1 de hexanos/acetato de etilo), dando 0,4 g (36%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,45 (dd, 1H), 7,82 (td, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,25 (c, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,23 (t, 3H). Análisis de espectro de masas por IQ con amoniaco m/z (intensidad relativa) 232 (M+H, 100).
Parte B
Preparación de 1-[6-cianopirid-2-il]-3-metilpirazol-5-carboxilato de etilo
A una solución de 1-[pirid-2-il]-3-metilpirazol-5-carboxilato de etilo (1,4 g, 6,05 mmol) en 10 ml de ácido acético glacial se le añadieron 6 ml (gran exceso) de H_{2}O_{2} al 30%. La reacción se agitó a 100ºC durante 3 h y después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en carbonato sódico ac. saturado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron (MgSO_{4}) al vacío. El N-óxido en bruto resultante se disolvió en 20 ml de tetrahidrofurano y después se añadió cianuro de trimetilsililo (2,4 ml, 18,2 mmol) seguido de cloruro de dimetilcarbamoílo (1,7 ml, 18,2 mmol). La reacción se dejó en agitación a 65ºC durante 18 h. La reacción se dejó enfriar, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico ac. saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución con 3:1 de hexanos/acetato de etilo), dando 0,66 g (43%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,98 (m, 2H), 7,61 (td, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,38 (c, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,32 (t, 3H). Análisis de espectro de masas por IQ con amoniaco m/z (intensidad relativa) 257 (M+H, 100).
Parte C
Preparación de 1-[(6-cianopirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
A una solución de (2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)amina (0,24 g, 0,78 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno a 25ºC se le añadió gota a gota trimetilaluminio (1,2 ml de una solución 2,0 M en tolueno, 2,34 mmol). La solución resultante se dejó en agitación hasta que no se observó más desprendimiento de gas (~15 min). A esta solución se le añadió 1-[6-cianopirid-2-il]-3-metilpirazol-5-carboxilato de etilo (0,20 g, 0,78 mmol) en forma de una solución en cloruro de metileno. La solución resultante se agitó a 40ºC durante 3 h, después se enfrió a 25ºC y se inactivó mediante la adición de NH_{4}Cl ac. saturado. Después de la dilución con acetato de etilo, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución con 1:1 de hexanos/acetato de etilo), produciendo 0,15 g (38%) del compuesto del título en forma de un sólido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,63 (s, 1H), 8,20 (t, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,59 (td, 1H), 7,51 (td, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 2,31 (s, 3H), 0,97 (s, 9H). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 515,1 (M+H, 100).
Parte D
Preparación de 1-[(6-(aminometil)pirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
A una solución de 1-[(6-cianopirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol (0,14 g, 0,27 mmol) en 15 ml de etanol absoluto se le añadieron HCl 12 N (0,023 ml, 0,27 mmol) y catalizador de Pd al 10%/C (30 mg). La mezcla resultante se agitó en 1 atm de H_{2} durante 18 h. Después, la mezcla se filtró a través de una capa de celite y se concentró al vacío. El residuo se recogió en 3 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a 80ºC durante 20 min. Esta solución se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con TFA al 0,5%) y se liofilizó, produciendo 70 mg (45%) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta: 10,56 (s, 1H), 8,18 (s ancho, 3H), 8,02 (m, 2H), 7,64 (m, 4H), 7,58 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,27 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,02 (c ancho, 2H), 2,30 (s, 3H). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 462,9 (M+H, 100).
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Ejemplo 237 1-[(6-(N-hidroxiamidino)pirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol Preparación de 1-[(6-(N-hidroxiamidino)pirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
A una solución de 1-[(6-cianopirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol (0,11 g, 0,21 mmol) en 5 ml de etanol absoluto se le añadieron clorhidrato de hidroxilamina (0,054 g, 0,77 mmol) y carbonato sódico (0,039 g, 0,36 mmol). Esta mezcla se agitó a 80ºC durante 1 h y después se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo sólido se trituró con éter, produciendo 80 mg (68%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,79 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,59 (td, 1H), 7,51 (td, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,43 (s ancho, 2H), 2,31 (s, 3H), 0,96 (s, 9H). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 548,1 (M+H, 100).
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Ejemplo 238 1-[(6-amidinopirid-2-il)]-3-metil-5-1(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético Preparación de 1-[(6-amidinopirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
A una solución de 1-[(6-cianopirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol (0,28 g, 0,54 mmol) en 20 ml de etanol absoluto se le añadió trietilamina (0,38 ml, 2,7 mmol). Se burbujeó lentamente gas sulfuro de hidrógeno a través de esta solución (el exceso de H_{2}S se limpió mediante lejía Clorox) durante 20 min. El matraz se tapó con fuerza y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró al vacío. El residuo de tioamida en bruto se disolvió en 10 ml de acetona y después se añadieron 2 ml (gran exceso) de yoduro de metilo. La solución resultante se agitó a 60ºC durante 2 h y después se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol y después se añadió acetato amónico (1,8 ml de una solución en metanol 1,5 M, 2,7 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 2 h, después se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en ácido trifluoroacético, se agitó a 80ºC durante 20 min, después se dejó enfriar y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con TFA al 0,5%) y se liofilizó, produciendo 78 mg (24%) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (d6-DMSO) \delta: 10,70 (s, 1H), 9,36 (s ancho, 2H), 9,04 (s ancho, 2H), 8,31 (t, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,23 (s ancho, 2H), 6,87 (s, 1H), 2,33 (s, 3H). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 476,2 (M+H, 100). EMAR: calculado para C_{23}H_{22}N_{7}O_{3}S: 476,150485; Observado: 476,152830.
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Ejemplo 239 1-[6-amidinopirid-2-il]-3-metil-5-[3-fluoro-(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Preparación de 1-[(6-tiocarbonilamino)pirid-2-il]-3-metilpirazol-5-carboxilato de etilo. A una solución de 1-[6-cianopirid-2-il]-3-metilpirazol-5-carboxilato de etilo en 100 ml de etanol absoluto se le añadió trietilamina (2,7 ml, 19,4 mmol). Se burbujeó lentamente gas sulfuro de hidrógeno a través de esta solución (el exceso de H_{2}S se limpió mediante lejía Clorox) durante 20 min. El matraz se tapó con fuerza y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl ac. al 10% y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, produciendo 1,1 g (97%) del compuesto del título que era lo suficientemente puro para usarse sin purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,01 (s ancho, 1H), 8,55 (dd, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,58 (s ancho, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,22 (c, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,18 (t, 3H). Análisis de espectro de masas por IEN (-ve) m/z (intensidad relativa) 288,9 (M-H, 100).
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Parte B
Preparación de 1-[(6-tiocarbonilamino)pirid-2-il]-3-metil-5-[(1-bromo-3-fluorofenil-4-il)aminocarbonil]pirazol
A una solución de 4-bromo-2-fluoroanilina (2,17 g, 11,4 mmol) en 150 ml de cloruro de metileno se le añadió gota a gota trimetilaluminio (11,4 ml de una solución 2 M en tolueno, 22,8 mmol). Esta solución se agitó hasta que el desprendimiento de gas cesó (15-20 min) y después se añadió 1-[(6-tiocarbonilamino)pirid-2-il]-3-metilpirazol-5-carboxilato de etilo (1,1 g, 3,8 mmol) en cloruro de metileno. La solución resultante se dejó en agitación a la temperatura de reflujo durante 18 h y después se enfrió y se inactivó mediante la adición gota a gota de cloruro de amonio ac. saturado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo sólido se purificó por trituración con éter y el sólido restante se secó al vacío, produciendo 1,26 g (76%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (d6-DMSO) \delta: 10,62 (s ancho, 1H), 10,20 (s ancho, 1H), 8,84 (s ancho, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,12 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 2,30 (s, 3H) ppm.
Parte C
Preparación de 1-[(6-(N-terc-butiloxicarbonil)aminoiminometil)pirid-2-il]-3-metil-5-[(1-bromo-3-fluorofenil-4-il)aminocarbonil]pirazol
A una solución de 1-[(6-tiocarbonilamino)pirid-2-il]-3-metil-5-[(1-bromo-3-fluorofenil-4-il)aminocarbonil]pirazol (1,09 g, 2,51 mmol) en 100 ml de acetona se le añadieron 12 ml (gran exceso) de yoduro de metilo. La solución resultante se agitó a 60ºC durante 2 h, después se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol y después se añadió acetato amónico (8,3 ml de una solución 1,5 M en metanol, 12,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 2 h, después se enfrió y se concentró al vacío, produciendo 1,0 g de la amidina en bruto. A 0,5 g (1,2 mmol) de este residuo en 10 ml de piridina se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (0,52 g, 2,4 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,29 g, 2,4 mmol). Esta mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, HCl ac. al 10% y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución con 1:1 de hexanos/acetato de etilo), produciendo 0,15 g (24%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,08 (s ancho, 1H), 8,22 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,49 (s, 9H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z 516,9/518,9 (M+H)^{+}.
Parte D
Preparación de 1-[(6-(N-terc-butiloxicarbonil)aminoiminometil)pirid-2-il]-3-metil-5-[3-fluoro-(2'-tiometoxi-[1, 1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol
A una solución de 1-[(6-(N-terc-butiloxicarbonil)aminoiminometil)pirid-2-il]-3-metil-5-[(1-bromo-3-fluorofenil-4-il)aminocarbonil]pirazol (0,15 g, 0,29 mmol) en 15 ml de benceno se le añadieron ácido 2-tiometoxifenilo bórico (0,07 g, 0,42 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (0,01 g, 0,03 mmol), carbonato sódico (0,09 g, 0,85 mmol) y 0,80 ml de agua. Esta mezcla se desgasificó con una corriente de nitrógeno y después se añadió tetraquistrifenilfosfina paladio (0,06 g, 0,05 mmol). La mezcla se agitó a 80ºC durante 24 h. La reacción se dejó enfriar, después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico ac. saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró a través de celite y se concentró al vacío, produciendo 0,157 g (95%) del compuesto del título. Este material era suficientemente puro para usarse sin purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,40 (t, 1H), 8,02 (s ancho, 2H), 7,60-7,20 (m, 10H), 6,56 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,46 (s, 9H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 560,9 (M+H, 100).
Parte E
Preparación de 1-[6-amidinopirid-2-il]-3-metil-5-[3-fluoro-(2'-metilsulfonil-[1,1]-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
A una solución de 1-[(6-(N-terc-butiloxicarbonil)aminoiminometil)pirid-2-il]-3-metil-5-[3-fluoro-(2'-tiometoxi-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol (0,157 g, 0,28 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno se le añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,17 g, 0,99 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con metabisulfito sódico ac. saturado, bicarbonato sódico ac. saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 5 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a 80ºC durante 20 min. La reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con TFA al 0,5%) y se liofilizó, produciendo 80 mg (47%) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (d6-DMSO) \delta: 10,52 (s, 1H), 9,42 (s ancho, 2H), 9,08 (s ancho, 2H), 8,31 (t, 1H), 8,12 (m, 3H), 7,78-7,73 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 493,9 (M+H, 100).
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Ejemplo 240 Trifluoroacetato de 1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-((2-metoxi-4-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol
Parte A
Preparación de 1-(3-N-(benciloxicarbonil)aminofenil)-3-metil-5-((2-metoxi-4-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol
A una solución de ácido 1-(3-N-(benciloxicarbonil)aminofenil)-3-metil-pirazol-5-carboxílico (183 mg, 0,5 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió PyBrop (hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio, 280 mg, 0,6 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (1 ml) y se agitó durante 10 min más. Después, a esta solución se le añadió 2-metoxi-4-N-morfolina-anilina (125 mg, 0,6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 3 horas. Después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, se le añadió DOWEX (resina de intercambio iónico 50WX8-100, 0,5 g) y se agitó durante 0,5 h más. La mezcla se filtró y el residuo se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se lavó con salmuera (5 x 10 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se purificó por cromatografía en columna con EtOAc, dando el producto (261 mg, al 95%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42-7,31 (m, 10H), 7,03 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,41 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,09 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 556 (M+H, 100).
Parte B
Preparación de trifluoroacetato de 1-(3-aminofenil)-3-metil-5-((2-metoxi-4-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol
A 1-(3-N-(benciloxicarbonil)aminofenil)-3-metil-5-((2-metoxi-4-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol (100 mg, 0,18 mmol) se le añadió ácido trifluoroacético (5 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución se concentró y se purificó en placas TLC con acetato de etilo, dando un líquido viscoso (60 mg, al 80%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 7,58 (s, 1H), 7,53-7,48 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,79 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,09 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 422 (M+H, 100).
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Ejemplo 241 Trifluoroacetato de 1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[4'-(3''-metil-5''-oxo-3''-pirazolin-2''-il)-fenil)aminocarbonil]pirazol
Parte A
Preparación de 1-(3-N-(benciloxicarbonil)aminofenil)-3-metil-5-((4'-(3''-metil-5''-oxo-3''-pirazolin-2''-il)-fenil)aminocarbonil)-pirazol.
A una solución de ácido 1-(3-N-(benciloxicarbonil)aminofenil)-3-metil-pirazol-5-carboxílico (150 mg, 0,41 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió PyBrop (hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio, 233 mg, 0,5 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A esta solución se le añadió N,N-dimetilpiridina (70 mg, 0,57 mmol) y se agitó durante 10 min más. Se añadió 2-(4-aminofenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona (125 mg, 0,6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 24 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con HCl 1 N (10 ml) y salmuera (5 x 10 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se purificó por cromatografía en columna con EtOAc, produciendo el producto (260 mg). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 537,2 (M+1, 100).
Parte B
Preparación de trifluoroacetato de 1-(3-aminofenil)-3-metil-5-((2'-metoxi-4'-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol
A 1-(3-N-(benciloxicarbonil)aminofenil)-3-metil-5-((4'-(3''-metil-5''-oxo-3''-pirazolin-2''-il)-fenil)aminocarbonil)-pirazol (260 mg) se le añadió ácido trifluoroacético (5 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se concentró y se purificó en placas TLC con acetato de etilo, dando un líquido viscoso (120 mg, al 74,6% en dos etapas). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (s a, 1H), 7,52-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,21 9 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 403,1 (M+H, 100).
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Ejemplo 242 1-[3-(aminometil)fenil)-5-[(2'-metilsulfonil-(1,1')-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metiltio)pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Preparación de 1,1-di(metiltio)etileno
En un matraz de 2 l equipado con un agitador mecánico y un condensador en atmósfera de argón se diluyó bromuro de metil magnesio (3,0 M en Et_{2}O, 84 ml, 252 mmol) a 1,0 M en THF (168 ml), manteniendo el recipiente a una temperatura por debajo de 40ºC. Se añadió disulfuro de carbono (22,6 ml, 376 mmol) en THF (23 ml) durante 30 min y la reacción se mantuvo a 40ºC durante 135 min. Se retiró del calor y la reacción se enfrió a -72ºC. Se añadió diisopropilamida de litio (2,0 M en heptano, THF y benceno de etilo, 126 ml, 252 mmol) durante 35 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de -60ºC. La pasta de color naranja-rojo oscuro espesa resultante se mantuvo a aprox. -60ºC durante 160 min. Se añadió sulfato de dimetilo (48 ml, 504 mmol) durante 45 min y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 70 min. El agitador mecánico se apagó y la reacción permaneció a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla resultante se diluyó con Et_{2}O (300 ml) y se vertió en bicarbonato sódico ac. (al 20%, 500 ml). Se mantuvo una atmósfera de argón para todas las manipulaciones. Las fases se separaron y los productos orgánicos se extrajeron con bicarbonato sódico ac. (al 25%, 200 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a aproximadamente 100 ml. El aceite resultante se destiló al vacío (temperatura de cabeza 70ºC, 10 Torr), produciendo 25,37 g de producto contaminado con etilbenceno, para un rendimiento estimado del producto puro (15,59 g, al 52%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 5,24 (s, 2H), 2,36 (s, 6H) ppm.
Parte B
Preparación de 4,4-di(metiltio)-2-oxo-but-3-enoato de metilo
Una solución de 1,1'-di(metiltio)etileno (19,73 g que contenía 9,95 g de compuesto, 83 mmol) en Et_{2}O (125 ml) se enfrió a -60ºC en atmósfera de argón. Se añadió cloruro de oxalilo (5,6 ml, 64 mmol) durante 3 min, dejando que la temperatura interna alcanzara -55ºC. La reacción se calentó a -15ºC durante 20 min y se añadió metanol seco (20 ml, 494 mmol) durante 2 min. La reacción continuó calentándose y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla resultante se diluyó con Et_{2}O y se filtró en atmósfera de argón, produciendo un sólido de color amarillo (8,28 g, al 63%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 6,84 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,55 (s, 3H) ppm.
Parte C
Preparación de 1-(3-cianofenil)-3-(metiltio)pirazol-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 4,4-di(metiltio)-2-oxo-but-3-enoato de metilo (2,0 g, 9,7 mmol), trietilamina (1,5 ml, 10,7 mmol) y clorhidrato de m-cianofenilhidrazina (1,81 g, 10,7 mmol) se combinaron en metanol seco (20 ml) y se calentaron a reflujo durante 47 h. La reacción se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} seguido de EtOAc al 40%/hexanos), produciendo un intermedio parcialmente purificado (1,91 g), que se disolvió de nuevo en acetonitrilo (85 ml) y se calentó a reflujo durante 23 h. La mezcla de reacción en bruto se cromatografió sobre gel de sílice en CH_{2}Cl_{2}, produciendo el pirazol deseado (780 mg, al 29%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,78 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,57 (s, 3H) ppm.
Parte D
Preparación de 1-[3-(aminometil)fenil]-3-(metiltio)pirazol-5-carboxilato de metilo
A una solución de 1-(3-cianofenil)-3-(metiltio)pirazol-5-carboxilato de metilo (777 mg, 2,8 mmol) en DMF seca (50 ml) se le añadieron CoCl_{2} (39 mg, 0,30 mmol) y NaBH_{4} (158 mg, 4,2 mmol). La solución inicial se volvió de color verde esmeralda y después se volvió de color negro intenso. Después de agitar durante 2 h, se añadió más cantidad de NaBH_{4} (145 mg, 3,8 mmol). Después de 3 h más, se añadió más cantidad de CoCl_{2} (330 mg, 2,5 mmol). La reacción continuó en agitación a temperatura ambiente durante 17 h. Se añadió metanol (10 ml) y se agitó durante 40 min, para interrumpir la reacción. La reacción se concentró a 30 ml y se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc al 0%-100%/hexanos seguido de MeOH al 10-30%/CHCl_{3}), produciendo el producto deseado (198 mg, al 25%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,41 (m, 3H), 7,30 (d, 1H, J = 7,3), 6,90 (s, 1H), 4,02 (s a, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 2,54 (s, 3H) ppm.
Parte E
Preparación de 1-[3-(t-butoxicarbonilaminometil)fenil]-3-(metiltio)pirazol-5-carboxilato de metilo
Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (184 mg, 0,84 mmol) a una suspensión de 1-[3-(aminometil)fenil]-3-(metiltio)pirazol-5-carboxilato de etilo (195 mg, 0,70 mmol) en THF seco (8 ml). Después de agitar durante 3 h, se añadió más cantidad de THF (5 ml), para mejorar la solubilidad. La reacción se agitó 16 h más y se añadió más cantidad de dicarbonato de di-t-butilo (54 mg, 0,25 mmol). Después de 5 h más, se añadió trietilamina (100 \mul, 0,72 mmol) y se agitó durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo dos veces con H_{2}O. Los productos acuosos se combinaron y se extrajeron con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, se evaporaron y se cromatografiaron sobre gel de sílice (EtOAc al 30%), produciendo el producto deseado (228 mg, al 86%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,37 (m, 4H), 6,91 (s, 1H), 4,87 (s a, 1H), 4,38 (d, 2H, J = 5,8), 3,79 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,46 (s, 9H) ppm.
Parte F
Preparación de ácido 1-[3-(t-butoxicarbonilaminometil)fenil]-3-(metiltio)pirazol-5-carboxílico
A una solución de 1-[3-(t-butoxicarbonilaminometil)fenil]-3-(metiltio)pirazol-5-carboxilato de metilo (50 mg, 0,13 mmol) en THF (2 ml) se le añadió LiOH ac. (1,0 M, 160 \mul, 0,16 mmol). La solución resultante se agitó durante 19 h. Se añadió más cantidad de LiOH (30 \mul, 0,03 mmol) y se agitó durante 3 h. La reacción se repartió entre H_{2}O y Et_{2}O/EtOAc. Los extractos acuosos se neutralizaron con HCl (0,1 M, 1,0 ml) y hielo. Esta solución acuosa se extrajo una vez con Et_{2}O/EtOAc. Se añadió más cantidad de HCl (0,1 M, 0,5 ml) y se extrajo adicionalmente con Et_{2}O/EtOAc. Se alcanzó un pH final de 3,5 con más cantidad de HCl (0,1 M, 0,4 ml). Éste se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron después de la acidificación, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron, produciendo el producto deseado (54 mg, al 100%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,33 (m, 4H), 6,97 (s, 1H), 4,35 (d a, 2H, J = 4,4), 4,27 (s a, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,45 (s, 9H) ppm.
Parte G
Preparación de 1-[3-(t-butoxicarbonilaminometil)fenil]-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metiltio)pirazol
Se añadió DMF (3 ó 4 gotas) a una mezcla de ácido 1-[3-(t-butoxicarbonilaminometil)fenil]-3-(metiltio)pirazol-5-carboxílico (94 mg, 0,26 mmol) y cloruro de oxalilo (35 \mul, 0,40 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (3 ml). La solución resultante se agitó durante 55 min y se evaporó. Después de unos minutos a alto vacío, el compuesto se disolvió de nuevo en CH_{2}Cl_{2} (3 ml), se añadieron clorhidrato de 4-amino-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifenilo (85 mg, 0,30 mmol) y 4-dimetil-aminopiridina (85 mg, 0,70 mmol) y se agitó durante 20 h. La reacción se diluyó con H_{2}O y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se extrajeron con NaHCO_{3} ac. seguido de HCl ac. (0,1 M, enfriado con hielo). Se añadió NaCl sólido, ayudando a la separación. La fase orgánica se retiró y la solución acuosa se extrajo 2 veces más con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc al 50%/hexanos), produciendo el producto deseado (65 mg, al 43%). Análisis de espectro de masas por IEN m/z =615 (M+Na)^{+}.
Parte H
Preparación de 1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metiltio)pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Se disolvió 1-[3-(t-butoxicarbonilaminometil)fenil]-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metiltio)pirazol (65 mg, 0,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y TFA (1 ml) y se agitó durante 17 h. La reacción se evaporó y se purificó por HPLC prep. (MeCN al 10-90%/H_{2}O/TFA al 0,5%), produciendo el producto deseado (37 mg, al 55%). ^{1}H RMN (DMSO) \delta: 10,78 (s, 1H), 8,21 (s a, 2H), 8,08 (d, 1H, J = 7,7), 7,70 (m, 5H), 7,45 (m, 6H), 7,16 (s, 1H), 4,13 (d a, 2H, J = 4,8), 2,84 (s, 3H), 2,57 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z = 493 (M+H, 100).
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Ejemplo 243 1-(3-aminometil-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Preparación de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-metil pirazol
A una mezcla de cloruro de 3-ciano-4-fluorofenilhidrazina estaño (10 g, 26,6 mmol) en ácido acético (150 ml) se le añadió 1,1,1-trifluoro-2,4-penpanodiona (4,09 g, 26,6 mmol). La mezcla de reacción se llevó a la temperatura de reflujo durante una noche. El ácido acético se retiró en el evaporador rotatorio a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (150 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (3 x 100 ml), se secó sobre sulfato sódico; se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano, 1:10), produciendo 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-metil pirazol (4,0 g). Espectro de masas por IQ m/z (intensidad rel.) 270 (M+H, 100).
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Parte B
Preparación de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-bromometil pirazol
A una solución de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-metil pirazol (4,0 g, 14,87 mmol) en tetracloruro de carbono (50 ml) se le añadieron NBS (2,65 g, 14,87 mmol) y peróxido de benzoílo (0,36 g, 1,48 mmol). La mezcla de reacción se llevó a la temperatura de reflujo durante una noche. El disolvente se retiró en el evaporador rotatorio a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (80 ml) y bicarbonato sódico (80 ml sat.). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (60 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo: hexano, 1:10), produciendo 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-bromometil pirazol (2,5 g). Espectro de masas por IQ m/z (intensidad rel.) 348 (M+H, 100).
Parte C
Preparación de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-hidroximetil pirazol
A una solución de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-bromometil pirazol (2,5 g, 7,18 mmol) en DMSO (40 ml) se le añadieron óxido de cobre (I) (2,16 g, 15,08 mmol) y agua (12 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 2 horas, después se enfrió a TA y se agitó a TA durante una noche. Al día siguiente, la mezcla se filtró a través de celite, la capa de filtro se lavó con acetato de etilo (20 ml); el filtrado se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml); la fase orgánica se separó, se lavó con agua (3 x 30 ml); se secó sobre sulfato sódico; se filtró, se concentró y la cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo:hexano, 1:6) produjo 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-hidroximetil pirazol (1,7 g). Espectro de masas por IQ m/z (intensidad rel.) 286 (M+H, 100).
Parte D
Preparación de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-hidroxicarbonilmetil pirazol
A una solución de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-hidroximetil pirazol (1,5 g, 5,26 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se le añadieron NalO_{4} (2,65 g, 11,05 mmol), cantidad catalítica de RuCl_{3} y agua (30 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC a TA durante una noche. El acetonitrilo se retiró en el evaporador rotatorio a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (60 ml) y HCl (al 10%, 25 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, dando 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-hidroxicarbonilmetil pirazol (1,4 g). Espectro de masas por IEN m/z (intensidad rel.) 298 (M-H, 100).
Parte E
1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-pirazol
A una solución de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-hidroxicarbonilmetil pirazol (0,20 g, 0,67 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se le añadieron ClCOCOCl (0,84 g, 6,7 mmol) y una gota de DMF. La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. El cloruro de metileno y el exceso de ClCOCOCl se retiró en el evaporador rotatorio. El residuo se disolvió de nuevo en cloruro de metileno (20 ml) y a la solución se le añadieron 2'-metilsulfonil-[1,1']-3-fluoro-4-amino-bifenilo (0,20 g, 0,67 mmol) y DMAP (0,25 g, 2,01 mmol). La mezcla se agitó a TA durante una noche. Al día siguiente, el cloruro de metileno se retiró en el evaporador rotatorio a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y HCl (al 10%, 20 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, dando 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-pirazol (0,32 g). Espectro de masas por IEN m/z (intensidad rel.) 569 (M+Na, 100).
Parte F
1-(3-aminometil-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-pirazol, sal del ácido trifluoroacético
A una solución de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)amino-carbonil]-pirazol (50 mg) en etanol (20 ml) se le añadió paladio (al 10% sobre carbono activado, 40 mg). La mezcla se hidrogenó a 310,26 kPa (45 psi) durante una noche. Al día siguiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC (gradiente de FI), dando 1-(3-aminometil-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-pirazol (40 mg) en forma de la sal del ácido trifluoroacético. Espectro de masas por IEN z (intensidad rel.) 551 (M+H, 100).
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Ejemplo 244 1-[3-(Aminometil)-fenil]-5-[3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Preparación de 4-(2-furil)-2,4-dioxobutanoato de etilo
A una solución de etóxido sódico (75 ml de una solución al 21% en etanol, 0,20 mol) en 300 ml de etanol se le añadieron una mezcla de 2-acetilfurano (20,0 g, 0,18 mol) y oxalato de dietilo (26,5 g, 0,18 mol) en 200 ml de tetrahidrofurano durante 30 min. La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y los sólidos se lavaron con éter. Los sólidos se disolvieron en agua y se acidificaron con HCl al 10%. El producto acuoso se extrajo con acetato de etilo y la fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, produciendo 21,9 g (57%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,68 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,62 (dd, 1H), 4,39 (c, 2H), 1,40 (t, 3H) ppm.
Parte B
Preparación de 1-[(3-ciano)fenil]-5-[fur-2-il]pirazol-3-carboxilato de etilo
A una solución de 4-(2-furil)-2,4-dioxobutanoato de etilo (3,00 g, 14,3 mmol) en 50 ml de etanol absoluto se le añadieron 3-hidrazinobenzonitrilo (2,09 g, 15,7 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (2,45 g, 14,3 mmol). Esta mezcla se agitó a 80ºC durante 2 h. La reacción se concentró al vacío, el residuo se recogió en acetato de etilo, se filtró a través de una capa de gel de sílice y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó en hexanos, produciendo 3,1 g (70%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80-7,70 (m, 4H), 7,58 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,45 (c, 2H), 1,42 (t, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z 308,1 (M+H)^{+}.
Parte C
Preparación de 1-[(3-ciano)fenil]-5-[carboxi]pirazol-3-carboxilato de etilo
A una solución de 1-[(3-ciano)fenil]-5-[fur-2-il]pirazol-3-carboxilato de etilo (1,00 g, 3,25 mmol) en 50 ml de una mezcla 2:3:2 de acetonitrilo/agua/tetracloruro de carbono se le añadieron peryodato sódico (3,13 g, 14,64 mmol) y tricloruro de rutenio hidrato (0,015 g, 0,071 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se trituró con éter, produciendo 0,9 g (96%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,15 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,30 (c, 2H), 1,27 (t, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN: (AP+) m/z 286,1 (M+H)^{+}.
Parte D
Preparación de 1-(3-cianofenil)-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo
A una solución de 1-[(3-ciano)fenil]-5-[carboxi]pirazol-3-carboxilato de etilo (0,49 g, 1,72 mmol) en 10 ml de benceno se le añadieron cloruro de oxalilo (0,22 ml, 2,58 mmol) y aproximadamente 3 gotas de dimetilformamida. Esta solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 6 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y después se añadieron (3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)amina (0,52 g, 1,72 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,63 g, 5,17 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl ac. al 10%, bicarbonato sódico ac. saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución con 2:1 de hexanos/acetato de etilo), produciendo 0,70 g (76%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,32 (t, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,07 (d ancho, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,70-7,58 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 4,49 (c, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,45 (t, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z 533,2 (M+H)^{+}.
Parte E
Preparación de 1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo, sal del ácido trifluoroacético
A una solución de 1-[(3-ciano)fenil]-5-[(3-fluoro)-(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3 carboxilato de etilo (0,20 g, 0,38 mmol) en 100 ml de etanol absoluto se le añadieron 2 ml de ácido trifluoroacético y 50 mg de catalizador de paladio al 10% sobre carbono. Esta mezcla se agitó en atmósfera de 344,73 kPa (50 psi) de hidrógeno en un aparato Parr durante 24 h. La mezcla se filtró a través de una capa de celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con TFA al 0,5%) y se liofilizó, produciendo 130 mg (53%) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,76 (s, 1H), 8,64 (s ancho, 3H), 7,94 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,50-7,37 (m, 5H), 7,28 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,21 (c, 2H), 3,88 (s ancho, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,19 (t, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z 537,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 245 Ácido 1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxílico, sal del ácido trifluoroacético
A una solución de 1-[3-(aminometil)-fenil]-5-[(3-fluoro-2-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo, sal del ácido trifluoroacético (0,03 g, 0,05 mmol) en 5 ml de 1:1 de etanol/agua se le añadió hidróxido potásico (0,013 g, 0,23 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se acidificó mediante la adición de varias gotas de ácido trifluoroacético. La reacción se concentró al vacío, el residuo se purificó por HPLC prep. (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con TFA al 0,5%) y se liofilizó, produciendo 15 mg (52%) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,60 (s, 1H), 8,19 (s ancho, 3H), 8,06 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,69-7,51 (m, 5H), 7,50 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 4,11 (s ancho, 2H), 2,90 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z 509,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 246 1-[3-(aminometil)fenil]-3-[aminocarbonil]-5-[3-fluoro-(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Preparación de 1-[3-(N-(terc-butiloxicarbonil)aminometil)-fenil]-5-[3-fluoro-(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo
A una solución de 1-[3-(aminometil)-fenil]-5-[3-fluoro-(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo del Ejemplo 244 (0,26 g, 0,40 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (0,09 g, 0,40 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,15 g, 1,20 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo, después se lavó con HCl ac. al 10%, bicarbonato sódico ac. sat. y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución con 2:1 de hexanos/acetato de etilo), produciendo 0,24 g (80%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,28 (t, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,89 (s ancho, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 4H), 7,30-7,20 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 4,86 (s ancho, 1H), 4,40 (c, 2H), 4,33 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,40 (t, 3H), 1,37 (s, 9H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN (-ve) m/z (intensidad relativa) m/z 635,2 (M-H, 100).
Parte B
Preparación de 1-[3-(aminometil)-fenil]-3-[aminocarbonil]-5-[3-fluoro-(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol, sal del ácido trifluoroacético
A una solución de 1-[3-(N-(terc-butiloxicarbonil)aminometil)-fenil]-5-[3-fluoro-(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifenil-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo (0,24 g, 0,38 mmol) en 20 ml de 1:1 de tetrahidrofurano/agua se le añadió hidróxido potásico (0,08 g, 1,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 1 h, después se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con 1:1 de hexano/acetato de etilo. Los productos orgánicos se desecharon. La fase acuosa se acidificó con HCl ac. y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en 10 ml de acetonitrilo, se enfrió a 0ºC y después se añadieron trietilamina (0,10 ml, 0,71 mmol) y cloroformiato de isobutilo (0,067 ml, 0,52 mmol). Esta mezcla se dejó en agitación durante 30 min, después se añadió amoniaco (0,95 ml de una solución 2 M en metanol, 1,88 mmol) y la reacción se dejó en agitación con calentamiento a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, después se lavó con HCl ac. al 10%, bicarbonato sódico ac. sat. y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 5 ml de ácido trifluoroacético, se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con TFA al 0,5%) y se liofilizó, produciendo 115 mg (40%) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,53 (s, 1H), 8,78 (s ancho, 3H), 8,04 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,15 (s ancho, 1H), 3,99 (s ancho, 2H), 2,60 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN (+ve) m/z (intensidad relativa) (IEN) m/z 508,2 (M+H, 100).
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Ejemplo 247 1-[3-(Aminometil)-fenil]-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-4-carboxilato de etilo, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Preparación de bromuro de N-(3-cianofenil)-trifluoroacetohidrazonoílo
A una solución de sal HCl de 3-hidrazinobenzonitrilo (1,3 g, 7,66 mmol) en 20 ml de etanol absoluto se le añadió trifluoroacetaldehído etil hemiacetal (1,33 g, 9,19 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a 80ºC durante 18 h y después la reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 10 ml de dimetilformamida y después se añadió N-bromosuccinimida (1,36 g, 7,66 mmol). La solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, bicarbonato sódico ac. sat. y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, produciendo 2,1 g (95%) del compuesto del título que era suficientemente puro para usarse sin purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,16 (s ancho, 1H), 7,47-7,30 (m, 4H) ppm.
Parte B
Preparación de 3-(2-furil)-3-oxopropanoato de etilo
A una suspensión de hidruro sódico lavado con hexano (3,5 g de dispersión al 60% en aceite mineral, 90,8 mmol) en 200 ml de tetrahidrofurano se le añadieron carbonato de dietilo (10,7 g, 90,8 mmol) y 2-acetilfurano (5,0 g, 45,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 1 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó por la adición lenta de HCl ac. al 10%. El tetrahidrofurano se retiró al vacío y el producto acuoso se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, produciendo 6,9 g (83%) del compuesto del título que era suficientemente puro para usarse sin purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,61 (t, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,57 (dd, 1H), 4,20 (c, 2H), 3,84 (s, 2H), 1,25 (t, 3H) ppm.
Parte C
Preparación de 1-[(3-ciano)fenil]-3-trifluorometil-5-[furil-2-il]pirazol-4-carboxilato de etilo
A una solución de 3-(2-furil)-3-oxopropanoato de etilo (1,87 g, 10,26 mmol) en 20 ml de etanol absoluto se le añadió etóxido sódico (2,6 ml de una solución al 21% en etanol, 6,84 mmol). Después, se añadió bromuro de N-(3-cianofenil)-trifluoroacetohidrazonoílo (1,0 g, 3,42 mmol) en etanol absoluto. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se diluyó con éter. Las fases se separaron y los productos orgánicos se lavaron con agua, carbonato sódico sat. y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución con 4:1 de hexanos/acetato de etilo), produciendo 0,80 g (63%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,71 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 4,33 (c, 2H), 1,32 (t, 3H) ppm.
Parte D
Preparación de 1-[(3-ciano)fenil]-3-trifluorometil-5-[carboxi]pirazol-4-carboxilato de etilo
A una solución de 1-[(3-ciano)fenil]-3-trifluorometil-5-[furil-2-il]pirazol-4-carboxilato de etilo (0,75 g, 2,0 mmol) en 30 ml de una mezcla 2:3:2 de acetonitrilo/agua/tetracloruro de carbono se le añadieron peryodato sódico (1,92 g, 9,0 mmol) y tricloruro de rutenio hidrato (0,008 g, 0,04 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Este residuo se disolvió en 1:1 de hexanos/acetato de etilo y se extrajo con carbonato sódico ac. sat. La fase acuosa se acidificó con HCl y después se extrajo con acetato de etilo. Estos extractos de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, produciendo 0,40 g (56%) del compuesto del título que era suficientemente puro para usarse sin purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,82 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 4,55 (c, 2H), 1,47 (t, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN (-ve) m/z (intensidad relativa) 352,1 (M-H, 100).
Parte E
Preparación de 1-[(3-ciano)fenil]-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-4-carboxilato de etilo
A una solución de 1-[(3-ciano)fenil]-3-trifluorometil-5-[carboxi]pirazol-4-carboxilato de etilo ( 0,33 g, 0,93 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno se le añadieron cloruro de oxalilo (0,12 ml, 1,4 mmol) y aproximadamente 3 gotas de dimetilformamida. Esta solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 6 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y después se añadieron 4-dimetilaminopiridina (0,34 g, 2,79 mmol) y clorhidrato de (2-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)amina (0,28 g, 0,93 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl ac. al 10%, bicarbonato sódico ac. sat. y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución con 2:1 de hexanos/acetato de etilo), produciendo 0,25 g (95%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 11,27 (s, 1H), 8,29 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,67-7,52 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 4,51 (c, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,45 (t, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN (+ve) m/z (intensidad relativa) 623,1 (M+Na, 100).
Parte F
Preparación de 1-[3-(aminometil)-fenil]-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-4-carboxilato de etilo, sal del ácido trifluoroacético
A una solución de 1-[(3-ciano)fenil]-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-4-carboxilato de etilo (0,13 g, 0,22 mmol) en 20 ml de etanol absoluto se le añadieron HCl conc. (0,018 ml, 0,22 mmol) y 20 mg de catalizador de paladio al 10% sobre carbono. Esta mezcla se agitó en 1 atm de hidrógeno durante 18 h. La mezcla se filtró a través de una capa de celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con TFA al 0,5%) y se liofilizó, produciendo 35 mg (21%) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco, ^{1}H RMN (DMSO-D_{6}) \delta: 11,22 (s, 1H), 8,21 (s ancho, 3H), 8,06 (dd, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,80-7,40 (m, 6H), 7,38 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H), 4,26 (c, 2H), 4,13 (c ancho, 2H), 2,91 (s, 3H), 1,14 (t, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN (+ve) m/z (intensidad relativa) (AP+) 605,2 (M+H, 100).
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Ejemplo 248 1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metiltio)pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Preparación de 1-[3-(t-butoxicarbonilaminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metiltio)pirazol
Se añadió DMF (3 gotas) a ácido 1-[3-(t-butoxicarbonilaminometil)fenil]-3-(metiltio)pirazol-5-carboxílico (553 mg, 1,5 mmol) y cloruro de oxalilo (260 \mul, 3,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (30 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se evaporó. El sólido resultante se disolvió de nuevo en CH_{2}Cl_{2} seco (30 ml) y se añadió 4-dimetilaminopiridina (585 mg, 4,8 mmol). Después de agitar 4 min, se añadió en porciones 4-amino-3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifenilo, clorhidrato (530 mg, 1,8 mmol) durante 5 min y se agitó durante 22 h. La reacción se extrajo una vez con NaHCO_{3} sat. y después una vez con una solución enfriada de HCl 0,1 M. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc al 40-50%/hexanos), produciendo el producto deseado (376 mg, al 41%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,38 (t a, 1H), 8,21 (dd, 1H, J = 7,7, J' = 1,1), 7,81 (s a, 1H), 7,65 (td, 1H, J = 7,4, J' = 1,4), 7,58 (td, 1H, J = 7,7, J' = 1,5), 7,43 (m, 4H), 7,32 (m, 2H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8), 6,84 (s, 1H), 4,90 (s a, 1H), 4,39 (d, 2H, J = 6,3), 2,72 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,45 (s, 9H) ppm.
Parte B
Preparación de 1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metil- tio)pirazol
Se disolvió 1-[3-(t-butoxicarbonilaminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metiltio)pirazol (287 mg, 0,47 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y TFA (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se evaporó y se purificó por HPLC prep. (MeCN al 10-70%/H_{2}O/TFA al 0,05%), produciendo el producto deseado (271 mg, al 92%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,60 (s, 1H), 8,25 (s a, 2H), 8,13 (d, 1H, J = 8,1), 7,82 (td, 1H, J = 7,3, J' = 1,5), 7,74 (m, 3H), 7,48 (m, 5H), 7,28 (d, 1H, J = 8,4), 7,23 (s, 1H), 4,16 (d, 2H, J = 5,8), 2,97 (s, 3H), 2,61 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IQPA m/z = 511 (M+H, 100).
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Ejemplo 249 1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metilsulfonil)pirazol, sal del ácido trifluoroacético
Se añadió MCPBA (110 mg, al 57-86%) a 1-[3-(t-butoxicarbonilaminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metiltio)pirazol (89 mg, 0,15 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se extrajo una vez con Na_{2}SO_{3} sat. y después una vez con NaHCO_{3} sat. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto en bruto se disolvió de nuevo en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) y TFA (1,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La solución resultante se evaporó y se purificó por HPLC prep. (MeCN al 10-70%/H_{2}O/TFA al 0,05%), produciendo el producto deseado. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,75 (s, 1H), 8,20 (s a, 3H), 8,06 (dd, 1H, J = 8,0, J' = 1,5), 7,70 (m, 5H), 7,56 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 8,1 y 1,7 Hz, 1H), 4,11 (d, 2H, J = 5,5), 3,36 (s, 3H), 2,91 (s, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 543 (M+H, 100).
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Ejemplo 250 1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(4-(5-(metoxiaminocarbonil)imidazol-1-il)fen-1-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Una solución de 4-amino-nitrobenceno (5,3 g, 38,4 mmol) en alcohol etílico (50 ml) se trató con glioxilato de n-butilo (10,0 g, 76,9 mmol). Después de agitar a reflujo durante 18 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se llevó a la siguiente etapa sin purificación. A la solución de la imina (10,0 g, 40,0 mmol) en alcohol metílico (50 ml) se le añadieron carbonato potásico (11,0 g, 80,0 mmol) e isocianato de tosilmetilo (11,7 g, 60,0 mmol). La solución se agitó durante 1 h a ta y después el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se trató con una solución de cloruro sódico saturado y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se concentró y se trituró con alcohol metílico. El precipitado se recogió y se secó, produciendo un imidazol (5,9 g, al 59%, 2 etapas). La reducción de la anilina se realizó en MeOH y Pd al 10%/C a 344,73 kPa (50 psi) durante 18 h. EM (IEN) m/z (intensidad rel.), 216 (M+ +H, 100).
Parte B
Después, el producto de la parte A se acopló con ácido 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometilpirazol carboxílico mediante la metodología de cloruro de ácido que se ha descrito anteriormente. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 4:3), produciendo el producto puro acoplado. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 481 (M^{+}+H, 100).
Parte C
El producto de la parte B (200 mg, 0,4 mmol) en THF (3 ml) se trató con NaOH 1 N (0,8 ml, 0,8 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 18 h a ta, después se acidificó a pH 7 con HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El ácido resultante (100 mg, 0,2 mmol) se disolvió en THF (5 ml), se trató con DIEA (0,001 ml, 0,6 mmol), clorhidrato de metoxilamina (0,030 g, 0,36 mmol) y TBTU (83 mg, 0,2 mmol) y se agitó durante 18 h a ta. El residuo se trató con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/cloruro de metileno, 1:9) produjo el intermedio de hidroximato de metoxi (60 mg, al 56%). Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad rel.), 496 (M++H, 100). Después, la reducción del nitrilo en la bencilamina se realizó a partir de condiciones convencionales. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 3,74 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,78 (m, 2H), 7,80 (m, 3H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 442 (M^{+}+H, 100).
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Ejemplo 251 1-(3-aminometilfenil)-5-[(4-(5-metil-1,2,3-triazol-1-il)fen-1-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol, sal del ácido trifluoroacético
Parte A
Una solución de [1-(4-nitrofenil)]5-metil-1,2,3-tiazol-1-il-carboxilato de 4-terc-butilo (Maybridge Chemical Company, 0,5 g, 1,6 mmol) en TFA (10 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Después, el residuo se redujo, dando la anilina a partir de condiciones convencionales sin purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,36 (s, 3H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 175 (M^{+}+H, 100).
Parte B
Después, el intermedio se acopló al ácido 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometilpirazol carboxílico mediante la metodología de cloruro de ácido que se ha descrito anteriormente seguido de reducción del nitrilo para dar la bencilamina y técnicas de purificación por HPLC de fase inversa y liofilización, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 2,35 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 7,51 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,2 Hz, 2H) ppm. Análisis de espectro de masas por IEN m/z (intensidad relativa) 500 (M^{+}+H, 100).
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Las siguientes tablas contienen ejemplos representativos de la presente invención. Cada entrada en cada tabla pretende emparejarse con cada una de las fórmulas al inicio de la tabla. Por ejemplo, en la Tabal 2, el ejemplo 1 pretende emparejarse con cada una de las fórmulas a-nn y en la Tabla 3, el ejemplo 1 pretende emparejarse con cada una de las fórmulas a-nn.
Los siguientes grupos se incluyen para el grupo A en las siguientes Tablas.
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TABLA 5
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Para cada ejemplo, DE es:
(A) piridin-4-il-CH_{2},
(B) 2-amino-pirimidin-4-ilo,
(C) 6-amino-piridin-2-ilo,
(D) 3-amidino-4-F-fenilo o
(E) N-amidino-3-piperidinilo.
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TABLA 7
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Para cada ejemplo, DE es:
(A) piridin-4-il-CH_{2},
(B) 2-amino-pirimidin-4-ilo,
(C) 6-amino-piridin-2-ilo,
(D) 3-amidino-4-F-fenilo o
(E) N-amidino-3-piperidinilo.
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Utilidades
Los compuestos de esta invención son útiles como anticoagulantes para el tratamiento o prevención de trastornos tromboembólicos en mamíferos.
La expresión "trastornos tromboembólicos" como se usa en este documento incluye trastornos tromboembólicos cerebrovasculares o cardiovasculares venosos o arteriales que incluyen, por ejemplo, angina inestable, infarto de miocardio primario o recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, apoplejía, aterosclerosis, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria y cerebral, embolia cerebral, embolias renales y embolias pulmonares. Se piensa que los efectos anticoagulantes de los compuestos de la presente invención se deben a la inhibición del factor X_{a} o trombina.
La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores del factor X_{a} se determinó usando factor X_{a} humano y sustrato sintético. La velocidad de la hidrólisis del factor X_{a} del sustrato cromogénico S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) se midió tanto en ausencia como en presencia de los compuestos de la presente invención. La hidrólisis del sustrato dio lugar a la liberación de pNA, que se controló espectométricamente midiendo el aumento de la absorbancia a 405 nM. Una disminución en la velocidad del cambio de absorbancia de 450 nM en presencia de inhibidor es indicativo de inhibición enzimática. Los resultados de este ensayo se expresan como la constante inhibición, K_{j}.
Las determinaciones del factor Xa se realizaron en tampón fosfato sódico 0,10 M, pH 7,5, que contenía NaCl 0,20 M y PEG 8000 al 0,5%. La constante de Michaelis, K_{m} para la hidrólisis del sustrato se determinó a 25ºC usando el procedimiento Lineweaver y Burk. Los valores de K_{j} se determinaron permitiendo que el factor X_{a} humano 0,2-0,5 nM (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) reaccionase con el sustrato (0,20 mM-1 mM) en presencia de inhibidor. Las reacciones se permitieron durante 30 minutos y las velocidades (proporción del cambio de absorbancia frente al tiempo) se midieron en el intervalo de tiempo de 25-30 minutos. Para calcular los valores de K_{i} se usaron las siguientes relaciones:
(v_{0}-v_{s}) / v_{s} = I / (K_{i} (1 + S/K_{m}))
donde:
v_{0} es la velocidad del control en ausencia de inhibidor,
v_{s} es la velocidad en presencia de inhibidor;
I es la concentración de inhibidor;
K_{i} es la constante de disociación de la enzima: complejo inhibidor;
S es la concentración del sustrato;
K_{m} es la constante de Michaelis.
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Usando la metodología descrita anteriormente, se encontró que varios compuestos de la presente invención mostraban una K_{i} de \leq 10 \mum, confirmando por lo tanto la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores eficaces de X_{a}.
El efecto antitrombótico de los compuestos de la presente invención pueden demostrarse en un modelo de trombosis de derivación artero-venosa de conejo. En este modelo, los conejos que pesaban 2-3 kg se anestesiaron con una mezcla de xilacina (10 mg/kg i.m.) y ketamina (50 mg/kg i.m.). Se conectó un dispositivo de derivación AV cargado con solución salina entre la cánula de la arteria femoral y la venosa femoral. El dispositivo de derivación AV consta de un trozo de tubo tygon de 6 cm que contiene una pieza de hilo de seda. La sangre fluirá desde la arteria femoral mediante la derivación AV hacia el interior de la vena femoral. La exposición del flujo sanguíneo al hilo de seda inducirá la formación de un trombo significativo. Después de 40 minutos, la derivación se desconecta y el hilo de seda cubierto con trombos se pesa. Antes de la apertura de la derivación AV se proporcionarán agentes de ensayo como vehículo (i.v., i.p., s.c., o por vía oral). Para cada grupo de tratamiento se determina el porcentaje de inhibición de formación de trombos. Los valores DI50 (dosis que produce una inhibición de formación de trombos del 50%) se estiman por regresión lineal.
Los compuestos de fórmula IIa-IIf también pueden ser útiles como inhibidores de proteasas serina, en particular trombina humana, calicreína plasmática y plasmina. Debido a su acción inhibidora, estos compuestos están indicados para el uso en la prevención o tratamiento de reacciones fisiológicas, coagulación sanguínea e inflamación, catalizados por las clases de enzimas mencionadas . Específicamente, los compuestos tienen utilidad como fármacos para el tratamiento de enfermedades que surgen de la actividad de la trombina elevada tales como infarto de miocardio y como reactivos usados como anticoagulantes en el procesamiento de la sangre en el plasma para diagnóstico y otros fines comerciales. Algunos compuestos de la presente invención mostraron ser inhibidores de actuación directa de la trombina de proteasa serina por su capacidad para inhibir la escisión de sustratos de pequeñas moléculas por trombina en un sistema purificado. Las constantes de inhibición in vitro se determinaron por el procedimiento descrito por Kettner y col en J. Biol., Chem. 265, 18289-18297 (1990), incorporado en este documento por referencia. En estos ensayos, la hidrólisis mediada por trombina del sustrato cromogénico S2238 (Helena Laboratorios, Beaumont, TX) se controló espectrofotométricamente. La adición de un inhibidor a la mezcla del ensayo dio lugar a la disminución de la absorbancia y es indicativo de la inhibición de trombina. Se incubó la trombina humana (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) a una concentración de 0,2 nM en tampón fosfato sódico 0,10 M, pH 7,5, NaCl 0,20 M y PEG 6000 al 0,5%, con diversas concentraciones de sustrato que variaban de 0,20 a 0,02 mM. Después de 25 a 30 minutos de incubación, se ensayó la actividad de la trombina controlando la proporción del aumento de la absorbancia a 405 nm que se produce a causa de la hidrólisis del sustrato. Las constantes de inhibición se obtuvieron a partir de representaciones recíprocas de la velocidad de reacción en función de la concentración del sustrato usando el procedimiento convencional de Lineweaver y Burk. Usando el procedimiento descrito anteriormente, algunos compuestos de esta invención se evaluaron y se observó que mostraban una K_{j} inferior a 10 \mum, confirmando por lo tanto la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores eficaces de trombina.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Éstos incluyen otros agentes inhibidores de la coagulación o anticoagulantes, agentes inhibidores de plaquetas o antiplaquetarios, inhibidores de trombina o agentes trombolíticos o fibrinolíticos.
Los compuestos se administran a un mamífero en una cantidad terapéuticamente eficaz. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de fórmula IIa-IIf que, cuando se administra solo o en combinación con un agente terapéutico adicional a un mamífero, es eficaz para prevenir o mejorar el estado de la enfermedad tromboembólica o la progresión de la enfermedad.
Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación" se refiere a que el compuesto de fórmula IIa-IIf y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran simultáneamente al mamífero que se está tratando. Cuando se administra en combinación cada componente puede administrarse al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden a diferentes momentos. Por tanto, cada componente puede administrarse separadamente pero lo suficientemente próximos en el tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico deseado. Otros agentes anticoagulantes (o agentes inhibidores de la coagulación) que también pueden usarse en combinación con los compuestos de esta invención incluyen warfarina y heparina, así como otros inhibidores del factor X_{a} tales como los descritos en las publicaciones identificadas anteriormente en los antecedentes de la invención.
La expresión agente anti-plaquetario (o agentes inhibidores de plaquetas), como se usa en este documento, indica agentes que inhiben la función plaquetaria tales como inhibiendo el agregado, la adhesión o secreción granular de las plaquetas. Tales agentes incluyen, pero sin limitación, diversos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) conocidos tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona y piroxicam, incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La aspirina (ácido acetil salicílico o ASA), y el piroxicam son los AINE preferidos. Otros agentes anti-plaquetarios adecuados incluyen ticlopidina, incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La ticlopidina también es un compuesto preferido puesto que se sabe que es suave sobre el tracto gastrointestinal cuando se usa. Aún otro agente inhibidor plaquetario adecuado incluye antagonistas de IIb/IIIa, antagonistas del receptor del tromboxano A2 e inhibidores de tromboxano A2 sintetasa así como las sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La expresión inhibidores de trombina (o agentes antitrombogénicos), como se usa en este documento, indica inhibidores de trombina proteasa serina. Inhibiendo la trombina, se alteran diversos procesos mediados por trombina, tales como la activación plaquetaria mediada por trombina (es decir, por ejemplo, la agregación de plaquetas y/o la secreción granular del inhibidor del activador de plasminógeno-1 y/o serotonina) y/o la formación de fibrina. Un especialista en la técnica conoce varios inhibidores de trombina y estos inhibidores se contemplan para usarse en combinación con los presentes compuestos. Tales inhibidores incluyen pero sin limitación, derivados de boroarginina, boropéptidos, heparinas, hirudina y argatroban, incluyendo las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados de boroarginina y los boropéptidos incluyen N-acetil y derivados peptídicos de ácido bórico, tales como derivados de ácido aminobórico- a C-terminal de lisina, ornitina, arginina, homoarginina y análogos de isotiouronio correspondientes de los mismos. El término hirudina como se usa en este documento, incluye derivados o análogos adecuados de hirudina, denominados en este documento como hirulogos, tal como disulfatohirudina. Los inhibidores de trombina boropéptidos incluyen compuestos descritos en Kettner y col., Patente de Estados Unidos Nº: 5.187.157 y en la Solicitud de Patente Europea Número de Publicación 293 881 A2.
Otros inhibidores de trombina derivados de boroarginina y boropéptidos adecuados incluyen los descritos en la Solicitud PCT Número de Publicación 92/07869 y en la Solicitud de Patente Europea Número de Publicación 471.651 A2.
La expresión agentes trombolíticos (o fibrinolíticos) (o trombolíticos o fibrinolíticos), como se usa en este documento, significa agentes que lisan coágulos sanguíneos (trombos). Tales agentes incluyen activador plasminógeno de tejido, anistreplasa, uroquinasa o estreptoquinasa, incluyendo las sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término anistreplasa, como se usa en este documento, se refiere a un complejo activador estreptoquinasa plasminógeno anisolado, como se describe, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Europea Nº 028.489.
El término uroquinasa, como se usa en este documento, pretende indicar tanto la uroquinasa de cadena única como doble, denominándose también la última en este documento como prouroquinasa.
La administración de los compuestos de fórmula IIa-IIf de la invención en combinación con tales agentes terapéuticos adicionales, pueden proporcionar una ventaja eficaz sobre los compuestos y agentes en solitario y pueden hacerlo aunque se permita el uso de dosis inferiores de cada uno. Una dosificación reducida minimiza el potencial de los efectos laterales, proporcionando por lo tanto un margen de seguridad aumentado.
Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos de referencia o convencionales, por ejemplo como control o patrón de calidad, en pruebas o ensayos que implican la inhibición del factor X_{a}. Tales compuestos pueden proporcionarse en un kit comercial, por ejemplo, para el uso en la investigación farmacéutica que implica el factor X_{a}. Por ejemplo, podría usarse un compuesto de la presente invención como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto aseguraría al experimentador que el ensayo se ha realizado adecuadamente y proporcionaría una base de comparación, específicamente si el compuesto del ensayo era un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, podrían usarse los compuestos de acuerdo con la presente invención para ensayar su eficacia.
Los compuestos de la presente invención también puede usarse en ensayos de diagnóstico que implican el factor X_{a}. Por ejemplo, podría determinarse la presencia del factor X_{a} en una muestra desconocida añadiendo sustrato cromogénico S2222 a una serie de soluciones que contengan la muestra del ensayo y opcionalmente uno de los compuestos de la presente invención. Si se observa la producción de pNA en las soluciones que contienen la muestra de ensayo, pero no en presencia de un compuesto de la presente invención, entonces se podría concluir que el factor X_{a} estaba presente.
Dosificación y Formulación
Los compuestos de esta invención pueden administrarse en formas de dosificación oral tales como comprimidos, cápsulas (cada uno de ellos incluye formulaciones de liberación prolongada o de liberación temporalizada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, pigmentos, suspensiones, jarabes y emulsiones. También puede administrarse en forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, usando todas las formas de dosificación bien conocidas por los especialistas habituales en las técnicas farmacéuticas. Pueden administrarse en solitario, pero generalmente se administrarán con un transportador farmacéutico seleccionado basándose en la vía de administración escogida y la práctica farmacéutica convencional.
El régimen de dosificación para los compuestos de la presente invención variarán, por supuesto, dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, edad, sexo, salud, estado médico y peso del receptor; la naturaleza y alcance de los síntomas; el tipo de tratamiento simultáneo; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado. Un médico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad eficaz de fármaco requerido para prevenir, o detener el progreso del trastorno tromboembólico.
A modo de orientación general, la dosificación diaria oral de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, variará entre aproximadamente 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal por día y más preferiblemente entre aproximadamente 1,0 a 20 mg/kg/día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de esta invención pueden administrarse en una dosis diaria única o la dosificación diaria total puede administrase en dosis divididas en dos, tres o cuatro veces al día.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse de forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados o mediante vías transdérmicas, usando parches transdérmicos en la piel. Cuando se administra en forma de un sistema de liberación transdérmico, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua más que intermitente durante todo el régimen de dosificación.
Los compuestos se administran típicamente en combinación con diluyentes, excipientes o transportadores farmacéuticamente aceptables (denominados colectivamente en este documento como transportadores farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración prevista, es decir, comprimidos orales, cápsulas, elixires, jarabes y similares y de acuerdo con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente del fármaco activo puede combinarse con un transportador inerte no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, manitol, sorbitol y similares; para la administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco orales pueden combinarse con cualquier transportador inerte no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto, o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro de sodio y similares. Los disgregadores incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro liposomal, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfaditilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse con polímeros solubles como transportadores de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirán, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamida-enol o polietilenoxi-polilisina sustituidos con restos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoesteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros en bloque reticulados o amfipáticos de hidrogeles.
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 100 miligramos del ingrediente activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas el ingrediente activo estará habitualmente presente en una cantidad de aproximadamente 0,5-95% por peso basándose en el peso total de la composición.
Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y transportadores en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Pueden usarse diluyentes similares para fabricar comprimidos por compresión. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación prolongada para proporcionar la liberación continua de la medicación durante un período de horas. Los comprimidos por compresión pueden revestirse con azúcar o revestirse con una película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger el comprimido del ambiente, o con un revestimiento entérico para la disgregación selectiva en el tracto gastrointestinal.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral pueden contener colorantes y saporíferos para aumentar la aprobación del paciente.
En general, agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones y glicoles de azúcar relacionados tales como propilenglicol o glicoles de polietileno son transportadores adecuados para las soluciones parenterales. Las soluciones para la administración parenteral preferiblemente contienen una sal hidrosoluble del ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados y si es necesario, sustancias tamponantes. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito sódico, sulfito sódico o ácido ascórbico, solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se usa ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil o propil parabeno y clorobutanol.
Los transportadores farmacéuticamente adecuados se describen en Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia convencional en este campo.
Las formas de dosificación farmacéuticas útiles representativas para la administración de los compuestos de esta invención pueden ilustrarse como se indica a continuación:
Cápsulas
Pueden preparase un gran número de cápsulas unitarias rellenando cápsulas de gelatina duras de dos piezas convencionales cada una con 100 miligramos del ingrediente activo en polvo, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.
Cápsulas de Gelatina Suaves
Puede prepararse una mezcla del ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de semilla de soja, semilla de algodón o aceite de oliva e inyectarse mediante una bomba de desplazamiento positivo en gelatina para formar cápsulas de gelatina suaves que contienen 100 miligramos del ingrediente activo. Las cápsulas deben lavarse y secarse.
Comprimidos
Los comprimidos pueden prepararse por procedimientos convencionales de manera que la unidad de dosificación sea de 100 miligramos del ingrediente activo, 0,2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de magnesio, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidón y 98,8 miligramos de lactosa. Pueden aplicarse revestimientos apropiados para aumentar la palatabilidad o la absorción de retardo.
Inyectables
Puede prepararse una composición parenteral adecuada para la administración por inyección agitando el 1,5% por peso del ingrediente activo en 10% por volumen de propilenglicol y agua. La solución debe hacerse isotónica con cloruro sódico y esterilizarse.
Suspensión
Puede prepararse una suspensión acuosa para la administración oral de manera que cada 5 ml contenga 100 mg del ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de carboximetilcelulosa sódica, 5 mg de benzoato sódico, 1,0 g de solución sorbitol, U.S.P. y 0,025 ml de vanilina.
Cuando los compuestos de fórmula IIa-IIf se administran en combinación con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0,1 a 100 miligramos del compuesto de fórmula IIa-IIf y aproximadamente de 1 a 7,5 miligramos del segundo anticoagulante, por kilogramo de peso corporal del paciente. Para una forma de dosificación en comprimido, los compuestos de esta invención generalmente pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 5 a 10 miligramos por unidad de dosificación y el segundo anticoagulante en una cantidad de aproximadamente 1 a 5 mg por unidad de dosificación.
Cuando los compuestos de fórmula IIa-IIf se administran en combinación con un agente antiplaquetario, a modo de orientación general, típicamente una dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0,01 a 25 miligramos del compuesto de fórmula IIa-IIf y aproximadamente de 50 a 150 miligramos del agente antiplaquetario, preferiblemente aproximadamente de 0,1 a 1 miligramos del compuesto de fórmula IIa-IIf y aproximadamente de 1 a 3 miligramos de agentes antiplaquetarios, por kilo de peso corporal del paciente.
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Cuando los compuestos de Fórmula IIa-IIf se administran en combinación con agentes antitrombolíticos, típicamente una dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0,1 a 1 miligramo del compuesto de Fórmula IIa-IIf, por kilogramo de peso corporal del paciente y en el caso de agentes trombolíticos, la dosificación habitual del agente trombolítico cuando se administra en solitario puede reducirse aproximadamente del 70 al 80% cuando se administra con un compuesto de fórmula IIa-IIf.
Cuando dos o más de los agentes terapéuticos secundarios anteriores se administran con el compuesto de fórmula IIa-IIf, generalmente la cantidad de cada componente en una dosificación diaria típica y la forma de dosificación típica puede reducirse con respecto a la dosificación habitual del agente cuando se administra en solitario, en vista al efecto sinérgico o aditivo de los agentes terapéuticos cuando se administran en combinación.
Particularmente cuando se proporcionan como una unidad de dosificación única, existe un potencial para una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por esta razón, cuando el compuesto de fórmula IIa-IIf y un segundo agente terapéutico se combinan en una unidad de dosificación única se formulan de manera que aunque los ingredientes activos se combinen en una unidad de dosificación única, el contacto médico entre los ingredientes activos se minimiza (esto es, se reduce). Por ejemplo, un ingrediente activo puede revestirse de forma entérica. Mediante el revestimiento entérico de uno de los ingredientes activos, es posible no solo minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, si no también, es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal de manera que uno de estos compuestos no se libera en el estomago sino que se libera en los intestinos. También puede revestirse uno de los ingredientes activos con un material que efectúa una liberación prolongada a lo largo del tracto gastrointestinal y también sirve para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación prolongada también puede adicionalmente revestirse entéricamente de manera que la liberación de este componente suceda únicamente en el intestino. Aún otro enfoque implicaría la formulación de un producto de combinación en el que un componente se reviste con un polímero de liberación entérica y/o prolongada y el otro componente también se reviste con un polímero tal como un grado de baja viscosidad de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) u otros materiales apropiados conocidos en la técnica; para separar más los componentes activos. Los revestimientos poliméricos sirven para formar una barrera adicional para la interacción con el otro componente.
Tanto estas como otras formas para minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, ya se administren en forma de dosificación única o en formas separadas pero al la vez mediante la misma manera, serán fácilmente apreciables por los especialistas en la técnica, una vez que tengan la presente descripción.
Obviamente, son posibles muchas modificaciones y variaciones de la presente invención a la vista de las explicaciones anteriores. Debe entenderse por lo tanto que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención puede practicarse de otra manera de la específicamente descrita en este documento.

Claims (25)

1. Un compuesto de fórmulas IIa-IIf:
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o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que;
D se selecciona entre CN, C(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NHC(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NR^{8}CH(=NR^{7}), C(O)NR^{7}R^{8} y (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8}, con la condición de que D esté meta o para sustituido en E;
E se selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo y piperidinilo sustituido con 1 R;
como alternativa, D-E juntos representan piridilo sustituido con 1 R;
R se selecciona entre H, halógeno, (CH_{2})_{t}OR^{3}, alquilo C_{1-4}, OCF_{3} y CF_{3};
Z se selecciona entre a C(O), CH_{2}C(O), C(O)CH_{2}, NHC(O), C(O)NH, C(O)N(CH_{3}), CH_{2}S(O)_{2}, S(O)_{2}(CH_{2}), SO_{2}NH y NHSO_{2},
con la condición de que Z no forme un enlace N-N, N-O o N-S con el grupo A;
R^{1a} y R^{1b} están independientemente ausentes o se seleccionan entre -(CH_{2})_{r}-R^{1'}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, N(CH_{2})_{2} (CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'} y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, o se combinan para formar un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5-8 miembros sustituido con 0-2 R^{4} y que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S;
R^{1'} se selecciona entre H, alquilo C_{1-3}, halo, (CF_{2})_{r}CF_{3}, OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, OC(O)R^{2}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c}, S(O)_{p}R^{2b}, NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NHR^{2b}, NR^{2}C(O)_{2}R^{2a}, OC(O)NR^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}R^{2b}, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4} y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S sustituidos con 0-2 R^{4};
R^{1''} se selecciona entre H, C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, S(O)R^{2b}, S(O)_{2}R^{2b} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{2}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S sustituidos con 0-2 R^{4b};
R^{2a}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S sustituidos con 0-2 R^{4b};
R^{2b}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un resto carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S sustituidos con 0-2 R^{4b};
R^{2c}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un resto carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S sustituidos con 0-2 R^{4b};
como alternativa, R^{2} y R^{2a} se combinan para formar un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros sustituido con 0-2 R^{4b} que contiene 0-1 heteroátomos más seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S;
R^{3}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, alquilo C_{1-4} y fenilo;
R^{3a}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, alquilo C_{1-4} y fenilo;
A se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4}; fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo y 1,3,4-triazolilo;
B se selecciona entre: Y, X-Y, NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a} y NR^{2}C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a};
X se selecciona entre alquileno C_{1-4}, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR^{2}(NR^{2}R^{2a})-, -C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O), -C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-,
-NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}-, O, -CR^{2}R^{2a}O- y -OCR^{2}R^{2a}-;
Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no forme un enlace N-N u O-N;
como alternativa, Y se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4a};
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo e isoindazolilo;
como alternativa, Y se selecciona entre los siguientes sistemas de heteroarilo bicíclicos:
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K se selecciona entre O, S, NH y N;
R^{4}, cada vez que aparece, se selecciona entre =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C (O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO^{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, N(CH_{2})_{2} (CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'} y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'},
como alternativa, un R^{4} es un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S;
R^{4a}, cada vez que aparece, se selecciona entre =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C (O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO^{2}NR_{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5} y (CF_{2})_{r}CF_{3};
como alternativa, un R^{4a} es un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S sustituidos con 0-1 R^{5};
R^{4b}, cada vez que aparece, se selecciona entre =O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, halo, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{3}R^{3a}, (CH_{2})_{r}C (O)R^{3}, NR^{3}C(O)R^{3a}, C(O)NR^{3}R^{3a}, NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3a}, CH(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, NH^{3}C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}-fenilo, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}-alquilo C_{1-4}, S(O)p-fenilo y (CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{5}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo sustituido con 0-2 R^{6} y bencilo sustituido con 0-2 R^{6};
R^{6}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo C_{1-4}, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a} y NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4};
R^{7}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, OH, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, (CH_{2})_{n}-fenilo, ariloxi C_{6-10}, ariloxicarbonilo C_{6-10}, arilmetilcarbonilo C_{6-10}, alquilcarboniloxi C_{1-4}-alcoxicarbonilo C_{1-4}, arilcarboniloxi C_{6-10}-alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, fenilaminocarbonilo y fenil-alcoxicarbonilo C_{1-4};
R^{8}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} y (CH_{2})_{n}-fenilo;
como alternativa, R^{7} y R^{8} se combinan para formar un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0-1 heteroátomos más seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S;
R^{9}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} y (CH_{2})_{n}-fenilo;
n, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;
p, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1 y 2;
r, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;
t, cada vez que aparece, se selecciona entre 0 y 1;
con la condición de que D-E- y -Z-A-B no son ambos benzamidinas.
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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que;
E es fenilo sustituido con R o 2-piridilo sustituido con R;
D se selecciona entre NH_{2}, C(O)NH_{2}, C(=NH)NH_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NHCH_{3}, CH(CH_{3})NH_{2}, y C(CH_{3})_{2}NH_{2}, con la condición de que D está meta o para sustituido en el anillo M en E; y,
R se selecciona entre H, OCH_{3}, Cl y F.
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3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que;
D-E se selecciona entre 3-aminofenilo, 3-amidinofenilo, 3-aminometilfenilo, 3-aminocarbonilfenilo, 3-(metilaminometil)fenilo, 3-(1-aminoetil)fenilo, 3-(2-amino-2-propil)fenilo, 4-cloro-3-aminofenilo, 4-cloro-3-amidinofenilo, 4-cloro-3-aminometilfenilo, 4-cloro-3-(metilaminometil)fenilo, 4-fluoro-3-aminofenilo, 4-fluoro-3-amidinofenilo, 4-fluoro-3-aminometilfenilo, 4-fluoro-3-(metilaminometil)fenilo, 6-aminopirid-2-ilo, 6-amidinopirid-2-ilo, 6-aminometilpirid-2-ilo, 6-aminocarbonilpirid-2-ilo, 6-(metilaminometil)pirid-2-ilo, 6-(1-aminoetil)pirid-2-ilo y 6-(2-amino-2-propil)pirid-2-ilo.
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4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que;
Z es C(O)CH_{2} y CONH, con la condición de que Z no forme un enlace N-N con el grupo A;
A se selecciona entre fenilo, piridilo y pirimidilo y está sustituido con 0-2 R^{4}; y,
B se selecciona entre X-Y, fenilo, pirrolidino, morfolino, 1,2,3-triazolilo e imidazolilo y está sustituido con 0-1 R^{4a};
R^{4}, cada vez que aparece, se selecciona entre OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a} y (CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{4a} se selecciona entre alquilo C_{1-4}, CF_{3}, S(O)_{p}R^{5}, SO_{2}NR^{2}R^{2a} y 1-CF_{3}-tetrazol-2-ilo;
R^{5}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo y bencilo;
X es CH_{2} o C(O); e
Y se selecciona entre pirrolidino y morfolino.
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5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que;
A se selecciona entre el grupo: fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-pirimidilo; 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 2-metilfenilo, 2-aminofenilo y 2-metoxifenilo; y
B se selecciona entre el grupo: 2-CF_{3}-fenilo, 2-(aminosulfonil)fenilo, 2-(metilaminosulfonil)fenilo, 2-(dimetilaminosulfonil)fenilo, 1-pirrolidinocarbonilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 4-morfolino, 2-(1'-CF_{3}-tetrazol-2-il)fenilo, 4-morfolinocarbonilo, 2-metil-1-imidazoílo, 5-metil-1-imidazolilo, 2-metilsulfonil-1-imidazolilo y 5-metil-1,2,3-triazolilo.
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6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que;
E es fenilo sustituido con R o 2-piridilo sustituido con R;
D se selecciona entre NH_{2}, C(O)NH_{2}, C(=NH)NH_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NHCH_{3}, CH(CH_{3})NH_{2} y C(CH_{3})_{2}NH_{2}, con la condición de que D esté meta o para sustituido en E; y
R se selecciona entre H, OCH_{3}, Cl y F;
Z es C(O)CH_{2} y CONH, con la condición de que Z no forme un enlace N-N con el grupo A;
A se selecciona entre fenilo, piridilo y pirimidilo y está sustituido con 0-2 R^{4}; y
B se selecciona entre X-Y, fenilo, pirrolidino, morfolino, 1,2,3-triazolilo e imidazolilo y está sustituido con 0-1 R^{4a};
R^{4}, cada vez que aparece, se selecciona entre OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halo, alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a} y (CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{4a} se selecciona entre alquilo C_{1-4}, CF_{3}, S(O)_{p}R^{5}, SO_{2}NR^{2}R^{2a} y 1-CF_{3}-tetrazol-2-ilo;
R^{5}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo y bencilo;
X es CH_{2} o C(O); e
Y se selecciona entre pirrolidino y morfolino.
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7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que;
D-E se selecciona entre 3-aminofenilo, 3-amidinofenilo, 3-aminometilfenilo, 3-aminocarbonilfenilo, 3-(metilaminometil)fenilo, 3-(1-aminoetil)fenilo, 3-(2-amino-2-propil)fenilo, 4-cloro-3-aminofenilo, 4-cloro-3-amidinofenilo, 4-cloro-3-aminometilfenilo, 4-cloro-3-(metilaminometil)fenilo, 4-fluoro-3-aminofenilo, 4-fluoro-3-amidinofenilo, 4-fluoro-3-aminometilfenilo, 4-fluoro-3-(metilaminometil)fenilo, 6-aminopirid-2-ilo, 6-amidinopirid-2-ilo, 6-aminometilpirid-2-ilo, 6-aminocarbonilpirid-2-ilo, 6-(metilaminometil)pirid-2-ilo, 6-(1-aminoetil)pirid-2-ilo, 6-(2-amino-2-propil)pirid-2-ilo;
A se selecciona entre el grupo: fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-pirimidilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 2-metilfenilo, 2-aminofenilo y 2-metoxifenilo; y
B se selecciona entre el grupo: 2-CF_{3}-fenilo,2-(aminosulfonil)fenilo, 2-(metilaminosulfonil)fenilo, 2-(dimetilaminosulfonil)fenilo, 1-pirrolidinocarbonilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 4-morfolino, 2-(1'-CF_{3}-tetrazol-2-il)-fenilo, 4-morfolinocarbonilo, 2-metil-1-imidazolilo, 5-metil-1-imidazolilo, 2-metilsulfonil-1-imidazolilo y 5-metil-1,2,3-triazolilo.
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8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el compuesto es de fórmula IIa.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el compuesto es de fórmula IIb.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el compuesto es de fórmula IIc.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el compuesto es de fórmula IId.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el compuesto es de fórmula IIe.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el compuesto es de fórmula IIf.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que;
D se selecciona entre C(=NR^{3})NR^{7}R^{9}, C(O)NR^{7}R^{8}, NR^{7}R^{8} y CH_{2}NR^{7}R^{8}, con la condición de que D esté meta o para sustituido en E;
E es fenilo sustituido con R o piridilo sustituido con R;
R se selecciona entre H, Cl, F, OR^{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, OCF_{3} y CF_{3};
Z se selecciona entre C(O), CH_{2}C(O), C(O)CH_{2}, NHC(O) y C(O)NH, con la condición de que Z no forme un enlace N-N con el grupo A;
R^{1a} y R^{1b} están independientemente ausentes o se seleccionan entre -(CH_{2})_{r}-R^{1'}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, N(CH_{2})_{2} (CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'} y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'} o se combinan para formar un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5-8 miembros sustituido con 0-2 R^{4} y que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S;
R^{1'}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, alquilo C_{1-3}, halo, (CF_{2})_{r}CF_{3}, OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, (CF_{2})_{r}
CO_{2}R^{2c}, S(O)_{p}R^{2b}, NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)_{2}R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a} y NR^{2}SO_{2}R^{2b};
A se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4}; fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo e imidazolilo;
B se selecciona entre: Y, X-Y, NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a} y NR^{2}C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a};
X se selecciona entre CH_{2}, -CR^{2}(CR^{2}R^{2b})(CH_{2})_{t}, -C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR^{2}R^{2a})-, -C(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)-,
-NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}- y O;
Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no forme un enlace N-N u O-N;
como alternativa, Y se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4a};
fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo y 1,3,4-triazolilo;
R^{4}, cada vez que aparece, se selecciona entre =O, OH, Cl, F, alquilo C_{1-4}, (CN_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5} y (CF_{2})_{r}
CF_{3};
R^{4a}, cada vez que aparece, se selecciona entre =O, OH, Cl, F, alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5}, (CF_{2})_{r}
CF_{3} y 1-CF_{3}-tetrazol-2-ilo;
R^{5}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo sustituido con 0-2 R^{6} y bencilo sustituido con 0-2 R^{6};
R^{6}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, =O, OH, OR^{2}, Cl, F, CH_{3}, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, CH(=NH)NH_{2} NHC(=NN)NH_{2} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{7}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, OH, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, bencilo, ariloxi C_{6-10}, ariloxicarbonilo C_{6-10}, arilmetilcarbonilo C_{6-10}, alquilocarboniloxi C_{1-4}-alcoxicarbonilo C_{1-4}, arilcarboniloxi C_{6-10}-alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilaminocarbonil C_{1-6}, fenilaminocarbonilo y fenil-alcoxicarbonilo C_{1-4};
R^{8}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} y bencilo; y
como alternativa, R^{7} y R^{8} se combinan para formar un grupo morfolino; y
R^{9}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} y bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que;
E es fenilo sustituido con R o 2-piridilo sustituido con R;
R se selecciona entre H, Cl, F, OCH_{3}, CH_{3}, OCF_{3} y CF_{3};
Z se selecciona entre C(O)CH_{2} y C(O)NH, con la condición de que Z no forme un enlace N-N con el grupo A;
R^{1a} se selecciona entre H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, Cl, F, CF_{3}, OCH_{3}, NR^{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{2b}, CH_{2}S(O)_{p}R^{2b}, CH_{2}NR^{2}S(O)_{p}R^{2b}, C(O)R^{2c}, CH_{2}C(O)R^{2c}, C(O)NR^{2}R^{2a} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{1b} se selecciona entre H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, Cl, F, CF_{3}, OCH_{3}, NR^{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{2b}, CH_{2}S(O)_{p}R^{2b}, CH_{2}NR^{2}S(O)_{p}R^{2b}, C(O)R^{2c}, CH_{2}C(O)R^{2c}, C(O)NR^{2}R^{2a} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
A se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4}; fenilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo e imidazolilo;
B se selecciona entre: Y y X-Y;
X se selecciona entre CH_{2}, -CR^{2}(CR^{2}R^{2b})-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR^{2}R^{2a})-, -C(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O) NR^{2}-, -NR^{2}- y O;
Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no formen un enlace N-N u O-N;
como alternativa, Y se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4a};
fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo y 1,3,4-triazolilo;
R^{2}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CF_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
R^{2a}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CF_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
R^{2b}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3}, OCH_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
R^{2c}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
como alternativa, R^{2} y R^{2a} se combinan para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0-1 heteroátomos más seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S;
R^{3}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y fenilo;
R^{3a}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y fenilo;
R^{4}, cada vez que aparece, se selecciona entre OH, Cl, F, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, NR^{2}R^{2a}, CH_{2}NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O) R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a} y CF_{3};
R^{4a}, cada vez que aparece, se selecciona entre OH, Cl, F, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, NR^{2}R^{2a}, CH_{2}NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2b}, C(O) NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{5}, CF_{3} y 1-CF_{3}-tetrazol-2-ilo;
R^{5}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo sustituido con 0-2 R^{6} y bencilo sustituido con 1 R^{6};
R^{6}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, OH, OCH_{3}, Cl, F, CH_{3}, CN, NO_{2}, NR^{2}R^{2a}, CH_{2}NR^{2}R^{2a} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{7}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, OH, alquilo C_{1-3}, alquilcarbonilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, bencilo, fenoxi, fenoxicarbonilo, bencilcarbonilo, alquilcarboniloxi C_{1-4}-alcoxicarbonilo C_{1-4}, fenilcarboniloxi-alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, fenilaminocarbonilo y fenil-alcoxicarbonilo C_{1-4};
R^{8}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CH_{3} y bencilo; y
como alternativa, R^{7} y R^{8} se combinan para formar un grupo morfolino;
R^{9}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CH_{3} y bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que;
R^{1a} está ausente o se selecciona entre H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, Cl, F, CF_{3}, OCH_{3}, NR^{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, CH_{2}S (O)_{p}R^{2b}, CH_{2}NR^{2}S(O)_{p}R^{2b}, C(O)R^{2c}, CH_{2}C(O)R^{2c} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{1b} está ausente o se selecciona entre H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, Cl, F, CF_{3}, OCH_{3}, NR^{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, CH_{2}S(O)_{p}R^{2b}, CH_{2}NR^{2}S(O)_{p}R^{2b}, C(O)R^{2b}, CH_{2}C(O)R^{2b} y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
A se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4}; fenilo, piridilo y pirimidilo;
B se selecciona entre: Y y X-Y;
X se selecciona entre -C(O)- y O;
Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no formen un enlace O-N;
como alternativa, Y se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4a};
fenilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo y 1,2,3-triazolilo;
R^{2}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CF_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
R^{2a}, cada vez que aparece, se selecciona entre H, CF_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
R^{2b}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3}, OCH_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
R^{2c}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{3}, bencilo y fenilo;
como alternativa, R^{2} y R^{2a} se combinan para formar un sistema de anillo seleccionado entre pirrolidinilo, piperazinilo y morfolino;
R^{4}, cada vez que aparece, se selecciona entre Cl, F, CH_{3}, NR^{2}R^{2a} y CF_{3};
R^{4a}, cada vez que aparece, se selecciona entre Cl, F, CH_{3}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{5} y CF_{3}; y
R^{5}, cada vez que aparece, se selecciona entre CF_{3} y CH_{3}.
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17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo:
1-(3-amidinofenil)-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-imidazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-(2'-(5''-CF_{3}-tetrazolil)-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-4-cloro-3-metilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-((2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-4-metoxi-5-((2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-(4'-(imidazol-1-il-fenil)aminocarbonil)pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(2''-sulfonilmetil)fenoxifenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)metilcarbonilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-1,2,3-triazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)tetrazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-cloro-[1,1']-bifen-4-il)metilsulfonil]tetrazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il]-aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil-1-il)pirimidin-2-il]-aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-2-cloro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-2-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-4'-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-cloro-2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluoro-2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2'-trifluorometilfenil-1-il)piridin-2-il]-aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-cloro-2'-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)(N'-metil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-n-butil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-n-butil-5-[((2'-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il)-aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-n-butil-5-[((2'-trifluorometilfenil-1-il)piridin-2-il)-aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1;']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-4-metoxi-5-((2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-4-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-imidazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[((2'-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il)-aminocarbonil]-1,2,3-triazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-1,2,3-triazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometil-1,2,4-triazol;
3-metil-1-(3-amidinofenil)-5-(4'-(4''-clorofenil)tiazol-2'-il)aminocarbonil)pirazol;
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2'-trifluorometilsulfuro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2'-trifluorometilsulfóxido-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2'-trifluorometilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-N-metilaminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-(4'-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)-aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-cianofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]-aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-aminocarbonilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil)-3-cloro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
y una sal farmacéuticamente aceptable.
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18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo:
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil)-3-cloro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-n-butilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-n-butilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]-aminocarbonil]-3-n-butilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometil-4-metoxipirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-sulfonilmetil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-bromo-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-aminocarbonilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-bromo-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil)-[1,1']-bifen-4-il)metilcarbonil]pirazol;
1-(3-aminocarbonilfenil)-5-[5-[(2'-aminosulfonilfen-1-il)-piridin-2-il]aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(5-(2'-t-butilaminosulfonilfenil)-pirimidin-2-il]-aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)-pirimidin-2-il]-aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminocarbonilfenil)-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]-amininocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-cianofenil)-5-[((4'-(imidazol-1-il)fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(morfolin-1-il)fenil)-aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazol;
1-(3-aminocarbonilfenil)-5-[(4'-(morfolin-1-il)fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminocarbonilfenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(3-metiltetrazol-1-il)fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metil-pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((2'-trifluorometilfenil)-pirid-2-il)-aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((2'-aminosulfonil-1-il)pirimid-5-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[3-cloro-(2'-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluoro-2'-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluoro-2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[5-(2'-fluorofen-1-il)pirid-2-il]aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2'-terc-butilaminosulfonilfenil)-pirimid-2-il]-aminocarbonil]-pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)-[1,5]-dihidropirimid-2-il]aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(pirid-3'-il)fen-1-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[4-(pirid-2'-il)fen-1-ilaminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(5-(2'-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(piperidinocarbonil)fenil)-aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidino-4-fluorofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-aminocarbonil-4-fluorofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[4-(pirazol-4'-il)fen-1-il]aminocarbonil]pirazol;
y una sal farmacéuticamente aceptable.
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19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo:
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirid-2-il]aminocarbonil)pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il]-aminocarbonil)pirazol;
1-(3-cianofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il]aminocarbonil)pirazol;
1-(3-aminocarbonilfenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)-pirimid-2-il]aminocarbonil)pirazol;
1-(3-(N-metil-N-hidroxiamidino)fenil)-3-metil-5-[(4'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-(N-metilamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-(N-metilamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]-aminocarbonil]tetrazol;
1-(3-aminocarbonilfenil)-5-{[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminocarbonil}tetrazol;
1-(3-amidinofenil)-5-([5-(2'-trifluorometilfen-1-il)piridin-2-il]aminocarbonil)tetrazol;
1-(3-aminocarbonilfenil)-5-{[5-(2'-trifluorometilfen-1-il)piridin-2-il]aminocarbonil}tetrazol;
1-(3-amidinofenil)-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]imidazol;
1-(3-amidinofenil)-4-metil-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]imidazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(benzoimidazol-1-il)fen-1-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-aminocarbonilfenil)-3-metil-5-[(4'-(benzoimidazol-1-il)fen-1-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(2-metilimidazol-1-il)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-aminocaribonilfenil)-3-metil-5-[(4'-(2-metilimidazol-1-il)fenil)aminocarbonil)pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[4'-(1,2,4-triazol-2-il)-fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4'-ciclohexilfenil)aminocarbonil)pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[1,1']-bifen-4-ilaminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4'-morfolinofenil)-aminocarbonil)-pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-((2-trifluorometil)tetrazol-1-il)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[(4'-((2-trifluorometil)tetrazol-1-il)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N,N-dietilamino)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-aminocarbonilfenil)-3-metil-5-[((4'-N,N-dietilamino)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(1-tetrazolil)fenil)aminocarbonil)pirazol;
1-(3-aminocarbonilfenil)-3-metil-5-((4'-(1-tetrazolil)fenil)-aminocarbonil)pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-acetilpiperizin-1-il)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-terc-butiloxicarbonilpiperizin-1-il)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4'-piperizin-1-il-fenil)aminocarbonil)pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-((4'-ciclohexilfenil)aminocarbonil)pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-morfolino)-3'-clorofenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metiltio)pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metilsulfinil)pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metilsulfonil)pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-ciclopentiloxifenil)-aminocarbonil]-3-metil-pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(3-((pirid-2-il)metilamino)fenil)-aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-imidazolil)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-[(4'-(N-morfolino)-3-clorofenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-pirrolidinocarbonil)-3'-clorofenil)aminocarbonil]-pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-morfolinocarbonil)-3-clorofenil)-aminocarbonil]pirazol;
1-(3-cianofenil)-5-[(4'-(N-imidazolil)-fenil)-aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(N-imidazolil)-fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3'-aminocarbonilfenil)-5-[(2'-aminosulfonilfenil-[1,1']-bifen-4-il)metilcarbonil]-3-metilpirazol;
y una sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el compuesto se selecciona entre el grupo.
1-(3-amidinofenil)-5-[4'-(pirrolidinometil)fenil)-aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-aminofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amino-4'-clorofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amino-4'-fluorofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amino-4'-metoxifenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1.1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amino-4'-clorofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol;
1-(3-amino-4'-clorofenil)-5-{[(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminocarbonil}tetrazol;
1-(3-amino-4'-metoxifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonilfenil)pirid-2-il)-aminocarbonil]-3-metil-pirazol;
1-(3-aminometil-4'-metilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-aminometil-4'-fluorofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(4'-(N-pirrolidinocarbonil)fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-etilcarboxiamidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(pirid-2-il)-3-metil-5-[(3-fluoro-2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(6-bromopiridin-2-il)-3-metil-5-[(3-fluoro-2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amino-4-clorofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-cloro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol;
1-(3-amino-4-clorofenil)-5-[(4'-(1-pirrolidinocarbonil)fenil)aminocarbonil]tetrazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]imidazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-metilsulfonilmetil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]imidazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]imidazol;
1-[3-(metilaminometil)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-[3-(metilaminometil)fenil]-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metil-pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-4-metoxi-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2-fluoro-4-(N-pirrolidinocarbonil)fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluoro-4-(N-pirrolidinocarbonil)-fenil)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-sulfonilmetil-[1,1;']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)-[1,6-dihidro]pirimid-2-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)pirimid-2-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-[3-(2'-etilaminofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(5-(2'-metilsulfonil-fenil)-pirimid-2-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-[3-amidinofenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-[3-amidinofenil]-5-[(3-fluoro-2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
y una sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo:
1-(3-aminometil)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carbonilmetil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminometil)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metilsulfonilmetil)pirazol;
1-(3-amidino)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metilaminosulfonilmetil)pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metilaminosulfonilmetil)pirazol;
1-(3-(N-carboximetil)aminofenil)-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)dirimid-2-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-metil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-1,2,3-triazol;
1-(3-aminometil-4-metil)fenil-5[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-aminometil-4-fluoro)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-aminometil-4-cloro)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-aminometil-4-fluoro)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-aminometil)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-metilpirazol;
1-(3-aminometil)fenil-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-trifluorometilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[(3-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)-aminocarbonil]-pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-3-trifluorometil-5-((3-fluoro-4-(2-metilimidazol-1-il)fenil)aminocarbonil)pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-((2-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)-pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-3-trifluorometil-5-((3-trifluorometil-4-(N-morfolino)fenil)aminocarbonil)pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(3-fluoro-2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4'-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-((3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il))aminocarbonil)pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(2-fluoro-4-(2-metilsulfonilimidazol-1-il)fenil)]aminocarbonil)pirazol;
1-[(6-(aminometil)pirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-[(6-(N-hidroxiamidino)pirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-[(6-amidinopirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-[6-amidinopirid-2-il]-3-metil-5-[3-fluoro-(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-((2-metoxi-4-(N-morfolino)-fenil)-aminocarbonil)-pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[4'-(3''-metil-5''-oxo-3''-pirazolin-2''-il)-fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metiltio)pirazol;
1-(3-aminometil-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-[3-(aminometil)-fenil]-5-[3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilato de etilo;
Ácido 1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxílico;
1-[3-(aminometil)fenil]-3-[aminocarbonil]-5-[3-fluoro-(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-[3-(aminometil)-fenil]-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol-5-carboxilato de etilo;
1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metiltio)pirazol;
1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]-3-(metilsulfonil)pirazol;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(4-(5-metil-1,2,3-triazol-1-il)fen-1-il)aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazol;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un compuesto seleccionado entre el grupo:
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4'-(carboximetil)fenilaminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4'-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenilaminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4'-(N,N-dimetilaminosulfonil)-fenilaminacarbonil]pirazol;
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4'-terc-butilaminosulfonilfenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4'-aminosulfonilfenil)aminocarbonil]-pirazol;
1-(3-amidino)-fenil-3-metil-5-[(4'-trifluorometilfenil)-aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-(2'-naftilaminosulfonil)-3-metilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(4-bromofenil)-aminosulfonil]-3-metilpirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[2-(2'-piridil)-etil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fenilpropil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(isopropiloxi)fenil)aminocarbonil]-pirazol;
1-(3-(N-aminoamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-(N-aminoamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-bromofen-1-il)-aminocarbonil]tetrazol;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((4'-N,N-dimetilamino)carbonilamino)fen-1'-il)aminocarbonil]pirazol;
1-[3-[N-((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metoxicarbonil)amidino]fenil]-5-((2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil)-3-metilpirazol; y
1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(4-(5-metoxiaminocarbonil)imidazol-1-il)fen-1-il)aminocarbonil]-3-trifluorometil-pirazol.
23. Una composición farmacéutica que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo, para uso en terapia.
25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno tromboembólico.
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