ES2260554T3 - Oxazolo-, tiazolo- y selenazolo-(4,5-c)-naftiridin-4-aminas y sus analogos. - Google Patents
Oxazolo-, tiazolo- y selenazolo-(4,5-c)-naftiridin-4-aminas y sus analogos.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I: (Ver fórmula) en la que: R1 se selecciona del grupo que consiste en oxígeno, azufre y selenio; R2 se selecciona del grupo que consiste en -hidrógeno; -alquilo; -alquil-OH; -haloalquilo; -alquenilo; -alquil-X-alquilo; -alquil-X-alquenilo; -alquenil-X-alquil -alquenil-X-alquenilo; -alquil-N(R5)2; -alquil-N3; -alquil-O-C(O)-N(R5)2; -heterociclilo; -alquil-X-heterociclilo; -alquenil-X-heterociclil-arilo; -alquil-X-arilo; -alquenil-X-arilo; -heteroarilo; -alquil-X-heteroarilo; y -alquenil-X-heteroarilo; R3 y R4 tomados conjuntamente forman un anillo de piridina condensado que puede ser sin substituir o substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C1 - 4, alcoxi de C1 - 4, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi de C1 - 4-metilo y trifluorometilo; X se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -NR5-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, y un enlace; y cada R5 es independientemente H o alquilo de C1 - 8; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Description
Oxazolo-, tiazolo- y
selenazolo-[4,5-c]-naftiridin-4-aminas
y sus análogos.
Esta invención se refiere a oxazolo-, tiazolo- y
selenazolo-[4,5-c]-naftiridin-4-aminas
y a intermedios usados en su preparación. La invención se refiere
también a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos
anteriores además de al uso de estos compuestos como
inmunomoduladores y para inducir la biosíntesis de citoquina, que
incluye la biosíntesis de interferón-\alpha y/o la
biosíntesis del factor-\alpha de la necrosis
tumoral.
La primera publicación fiable sobre el sistema
del anillo
1H-imidazo[4,5-c]quinolina,
Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284
(1950) describe la síntesis de
1-(6-metoxi-8-quinolinil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
para su posible uso como un agente antimalaria. Subsecuentemente se
han publicado síntesis de varias
1H-imidazo[4,5-c]quinolinas.
Por ejemplo, Jain et al., J. Med. Chem. 11, pp.
87-92 (1968), han sintetizado el compuesto
1-[2-(4-piperidil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
como un posible agente cardiovascular y anticonvulsivo. También,
Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), y Berenyi et
al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981),
han publicado ciertas
2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas.
Según la publicación anterior, se encontró que
las
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas
y sus derivados substituidos en 1 y 2 eran útiles como agentes
antivirales, broncodilatadores e immunomoduladores. Estos se
describen en las patentes de EE.UU: Nos. 4.689.338; 4.698.348;
4.929.624; 5.037.986; 5.266.675; 5.268.376; 5.346.905; 5.389.640;
5.605.899; 5.352.784; 5.446.153; y 5.482.936. Shen et al.,
patentes de EE.UU. Nos 4.038.396 y 4.131.677, describen que ciertas
oxazolo- y tiazolo-piridinas tienen propiedades
antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas.
WO-A-93/05042 se refiere a
compuestos de
1H-imidazo[4,5-c]-quinolina.
En otros aspectos, se refiere a
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas,
intermedios para la preparación de tales compuestos, composiciones
farmacéuticas que contienen tales compuestos, y métodos
farmacológicos para usar tales compuestos.
El documento
WO-A-95/02598 describe
6,7-propileno-, butileno-, o imidazopiridin con
puente de pentileno-4-aminas que
son activas como inmunomoduladores.
El documento
US-A-5.312.822 describe compuestos
de la fórmula:
y sus sales no tóxicas
farmacéuticamente aceptables en las que R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, y W son variables. Estos compuestos son agonistas
altamente selectivos, antagonistas o agonistas inversos para los
receptores cerebrales GABAa o sus profármacos y son útiles en el
diagnóstico y tratamiento de trastornos de ansiedad, sueño, y
ataques, sobredosis con fármacos de benzodiazepina, y mejora de la
memoria.
La presente invención proporciona compuestos de
la Fórmula I.
en la
que:
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en
oxígeno, azufre y selenio;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste
en
- -hidrógeno;
- -alquilo;
- -alquil-OH;
- -haloalquilo;
- -alquenilo;
- -alquil-X-alquilo;
- -alquil-X-alquenilo;
- -alquenil-X-alquilo;
- -alquenil-X-alquenilo;
- -alquil-N(R_{5})_{2};
- -alquil-N_{3};
- -alquil-O-C(O)-N(R_{5})_{2};
- -heterociclilo;
- -alquil-X-heterociclilo;
- -alquenil-X-heterociclilo;
- -arilo;
- -alquil-X-arilo;
- -alquenil-X-arilo;
- -heteroarilo;
- -alquil-X-heteroarilo; y
- -alquenil-X-heteroarilo;
R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente forman
un anillo de piridina condensado que puede ser sin substituir o
substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de
C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4},
halo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi de
C_{1-4}-metilo y
trifluorometilo;
X se selecciona del grupo que consiste en -O-,
-S-, -NR_{5}-, -C(O)-, -C(O)O-,
-OC(O)-, y un enlace; y
cada R_{5} es independientemente H o alquilo
de C_{1-8}; o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
Como segundo aspecto, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de Fórmula I son útiles para
inducir la biosíntesis de ciertas citoquinas en animales, incluyendo
seres humanos. Las citoquinas que se pueden inducir por los
compuestos de la invención incluyen, pero no están limitadas a,
interferones, particularmente interferón-\alpha- y
factor-\alpha de necrosis tumoral. La invención
por lo tanto también proporciona una composición farmacéutica para
inducir la biosíntesis de citoquina en un animal administrando al
animal una cantidad efectiva de una composición que comprende un
compuesto de Fórmula I. Debido a su capacidad de inducir la
biosíntesis de citoquina los compuestos de la invención son útiles
en el tratamiento de varios estados, que incluyen enfermedades
virales y neoplásticas, y la invención proporciona adicionalmente
una composición farmacéutica para tratar tales estados en un sujeto
administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de
dicha composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula
I. La invención también proporciona el uso de estos compuestos para
la preparación de las composiciones farmacéuticas anteriormente
mencionadas.
Como otro aspecto más, la presente invención
proporciona compuestos intermedios de Fórmula II
en la
que:
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en
oxígeno, azufre y selenio;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste
en
- -hidrógeno;
- -alquilo;
- -alquil-OH;
- -haloalquilo;
- -alquenilo;
- -alquil-X-alquilo;
- -alquil-X-alquenilo;
- -alquenil-X-alquilo;
- -alquenil-X-alquenilo;
- -alquil-N(R_{5})_{2};
- -alquil-N_{3};
- -alquil-O-C(O)-N(R_{5})_{2};
- -heterociclilo;
- -alquil-X-heterociclilo;
- -alquenil-X-heterociclilo;
- -arilo;
- -alquil-X-arilo;
- -alquenil-X-arilo;
- -heteroarilo;
- -alquil-X-heteroarilo;
- -alquenil-X-heteroarilo;
- -SO_{2}CH_{3}; y
- -CH_{2}-O-C(O)-CH_{3}-;
R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente forman
un anillo de piridina condensado que puede ser sin substituir o
substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de
C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4},
halo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi de
C_{1-4}-metilo y
trifluorometilo;
X se selecciona del grupo que consiste en -O-,
-S-, -NR_{5}-, -C(O)-, -C(O)O-, y un enlace;
y
cada R_{5} es independientemente H o alquilo
de C_{1-8};
Esta invención incluye compuestos de Fórmula I,
composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de Fórmula I y
el uso de estos compuestos para la preparación de una composición
farmacéutica, así como compuestos intermedios de Fórmula II que se
usan para preparar los compuestos de Fórmula I.
Los términos "alquilo" y "alquenilo"
tal como se usan aquí se refieren a un grupo hidrocarbonado lineal o
ramificado, o a un grupo cíclico (es decir, cicloalquilo y
cicloalquenilo) que contiene de 1 a 20, preferentemente de 1 a 10,
más preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, a menos que se
especifique lo contrario. Los grupos alquilo típicos son, por
ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, n-heptilo,
n-octilo, y similares. Los grupos cíclicos
ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclopentenilo, ciclohexilo,
ciclohexenilo y adamantilo. El prefijo "alc" cuando se usa, por
ejemplo, para "alcoxi" y similares, también tiene el mismo
significado.
El término "arilo" se refiere a un anillo o
sistema de anillo aromático carbocíclico. El grupo arilo es
preferentemente un anillo de seis miembros, tal como fenilo, o un
sistema de anillo policíclico aromático, tal como naftilo. El grupo
arilo más preferido es fenilo que puede estar sin substituir o
substituido con uno o más substituyentes como se define a
continuación. Los ejemplos de otros grupos arilo apropiados incluyen
bifenilo, fluorenilo e indenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un
anillo o sistema de anillo aromático que contiene uno o más
heteroátomos, en el que los heteroátomos se seleccionan de
nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heteroarilo apropiados
incluyen furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, tetrazolilo o
imidazo, etc. En el caso en el que R_{3} y R_{4} se toman
conjuntamente forman un anillo de piridina condensado que puede
estar sin substituir o substituido con uno o más substituyentes
seleccionados de alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, halo, amino, alquilamino, dialquilamino,
hidroxi, alcoxi de C_{1-4}-metilo
y trifluorometilo.
Los términos "heterocíclico" y
"heterociclilo" se refieren a anillos o sistemas de anillos no
aromáticos que contienen un o más heteroátomos en el anillo (por
ejemplo, O, S, N). Los grupos heterocíclicos ejemplares incluyen
pirolilidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, piperidino,
piperazino, tiazolidinilo, imidazolidinilo, y similares.
Todos de los anillos y sistemas de anillos
anteriores pueden estar sin substituir o substituidos con uno o más
substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo,
alcoxi, alquiltio, hidroxi, halógeno, haloalquilo, polihaloalquilo,
perhaloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), trifluoroalcoxi (por
ejemplo, trifluorometoxi), nitro, amino, alquilamino,
dialquilamino, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, arilcarbonilo,
heteroarilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, nitrilo y
alcoxicarbonilo. Los substituyentes preferidos son alquilo de
C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4},
halo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi de
C_{1-4}-metilo y
trifluorometilo
El término "halo" se refiere a un átomo de
halógeno, tal como, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo.
La invención incluye los compuestos descritos
aquí en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptable, que
incluyen isómeros tales como diastereoisómeros y enantiómeros,
sales, solvatos, polimorfos y similares.
Tal como se advierte anteriormente, los
compuestos de Fórmula I son capaces de formar "sal(es)
farmacéuticamente aceptable(s)". Las sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptable de los compuestos de Fórmula I
incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos tales como
clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico,
fluorhídrico, fosforoso y similares, además de las sales derivadas
de ácidos orgánicos no tóxicos, tales como ácidos alifáticos mono- y
di-carboxíclicos, ácidos alcanoicos substituidos con
fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos
aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Tales
sales incluyen de este modo sulfato, pirosulfato, bisulfato,
sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato,
dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro,
yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato,
isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato,
fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato,
metilbenzoato, hidroxinaftoato, xinafoato, dinitrobenzoato, ftalato,
bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato,
maleato, tartrato, metanosulfonato y similares. También se
contemplan las sales de aminoácidos tales como arginato y similares
y gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge SM, et
al., ``Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977;
66:1).
Las sales de adición de ácido de los compuestos
se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una
cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de la
manera convencional. La forma de base libre se puede regenerar
poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base
libre de la manera convencional.
Los compuestos de Fórmula I preferidos son
aquellos en los que R_{1} es oxígeno o azufre. Los substituyentes
R_{2} preferidos incluyen alquilo y alcoxialquilo, siendo el
alquilo de C_{1-4} especialmente preferido.
R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente forman
un anillo de piridina que puede estar substituido o sin substituir,
como se menciona anteriormente. Los compuestos ejemplares de la
invención incluyen:
2-butiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridina-4-amina;
2-propiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridina-4-amina;
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
particularmente sus sales de hidrocloruro.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar según el Esquema de Reacción I en el que R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son como se definen anteriormente.
En la etapa (1) del Esquema de Reacción I se
hace reaccionar un compuesto de Fórmula V con un ácido carboxílico o
uno de sus equivalentes para proporcionar un compuesto de Fórmula
VI. Los equivalentes apropiados del ácido carboxílico incluyen
anhídridos de ácido, cloruros de ácido, ortoésteres y
1,1-dialcoxialcanoatos. El ácido carboxílico o
equivalente se selecciona de tal modo que proporcionará el deseado
substituyente R_{2} en un compuesto de Fórmula VI. Por ejemplo, el
ortoformiato de trietilo proporcionará un compuesto de Fórmula VI en
el que R_{2} es hidrógeno y el anhídrido acético proporcionará un
compuesto de Fórmula VI en el que R_{2} es metilo. La reacción se
puede efectuar en ausencia de disolvente, en presencia de un ácido
tal como ácido polifosfórico, o preferentemente en presencia de un
ácido carboxílico de la fórmula R_{2}C(O)OH. La
reacción se efectúa con suficiente calentamiento para eliminar
cualquier alcohol o agua formada como subproducto de la reacción.
Los compuestos de Fórmula V se conocen o se pueden preparar usando
métodos convencionales (véase por ejemplo, Bachman et al.,
Journal of the American Chemical Society, 69, pp.
365-371 (1947); Ambrogi et al., Synthesis,
pp. 656-658 (1992); Adler et al., Journal of the
Chemical Society pp. 1794-1797 (1960); Süs et
al., Justus Liebigs Annalen der Chemie, 583, pp.
150-160 (1953); y Süs et al., Justus Liebigs
Annalen der Chemie, 593 pp. 91-126 (1955).
En la etapa (2) del Esquema de Reacción I, un
compuesto de Fórmula VI se oxida para proporcionar un N-óxido de
Fórmula II. La oxidación se lleva a cabo usando un agente de
oxidación convencional que es capaz de formar N-óxidos. Las
condiciones de reacción preferidas implican hacer reaccionar una
disolución de un compuesto de Fórmula VI en cloroformo con ácido
3-cloroperoxibenzoico en condiciones normales.
Alternativamente la oxidación se puede llevar a cabo usando ácido
peracético en un disolvente apropiado tal como acetato de metilo o
etilo.
En la etapa (3) del Esquema de Reacción I, un
N-óxido de Fórmula II se amina para proporcionar un compuesto de
Fórmula I. La Etapa (3) implica (i) hacer reaccionar un compuesto de
Fórmula II con un agente de acilación y a continuación (ii) hacer
reaccionar el producto con un agente de aminación. La parte (i) de
la etapa (3) implica hacer reaccionar un N-óxido de Fórmula II con
un agente de acilación. Los agentes de acilación apropiados incluyen
cloruros de alquil- o aril-sulfonilo (por ejemplo,
cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de
p-toluenosulfonilo. Los cloruros de arilsulfonilo
son preferidos. El más preferido es cloruro de
para-toluenosulfonilo. La parte (ii) de la etapa (3)
implica hacer reaccionar el producto de la parte (i) con un exceso
de un agente de aminación. Los agentes de aminación apropiados
incluyen amoníaco (por ejemplo, en la forma de hidróxido de amonio)
y sales de amonio (por ejemplo, carbonato de amonio, bicarbonato de
amonio, fosfato de amonio). Es preferido el hidróxido de amonio. La
reacción se lleva a cabo preferentemente disolviendo o suspendiendo
el N-óxido de Fórmula II en un disolvente inerte tal como
diclorometano o cloroformo, añadiendo el agente de aminación a la
disolución o suspensión, y a continuación añadiendo lentamente el
agente de acilación. El producto o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable se puede aislar usando métodos
convencionales.
Alternativamente, la etapa (3) se puede llevara
a cabo (i) haciendo reaccionar un N-óxido de Fórmula II con un
isocianato y a continuación (ii) hidrolizando el producto
resultante. La parte (i) implica hacer reaccionar el N-óxido con un
isocianato en el que el grupo isocianato está unido a un grupo
carbonilo. Los isocianatos preferidos incluyen isocianato de
tricloroacetilo e isocianatos de aroilo tales como isocianato de
benzoilo. La reacción del isocianato con el N-óxido se lleva a cabo
en condiciones sustancialmente anhidras añadiendo el isocianato a
una disolución del N-óxido en un disolvente inerte tal como
diclorometano. La parte (ii) implica la hidrólisis del producto de
la parte (i). La hidrólisis se puede llevar a cabo por métodos
convencionales tales como calentamiento en presencia de agua o un
alcanol inferior opcionalmente en presencia de un catalizador tal
como un alcóxido inferior de metal alcalino o amoníaco.
\newpage
Esquema de Reacción
I
Los compuestos en los que R_{1} es oxígeno o
azufre y R_{3} y R_{4} conjuntamente forman un anillo aromático
opcionalmente substituido se pueden preparar según el Esquema de
Reacción II, en el que R y R_{2} son como se definen
anteriormente (estos compuestos no están en las
reivindicaciones).
En la etapa (1) del Esquema de Reacción II se
hace reaccionar un
3-aminoquinolin-4-ol
o
3-aminoquinolin-4-tiol
de Fórmula VII con un ácido carboxílico o uno de sus equivalentes
para proporcionar una oxazolo- o
tiazolo-[4,5-c]quinolina de Fórmula VIII. Los
equivalentes apropiados del ácido carboxílico incluyen anhídridos de
ácido, cloruros de ácido, ortoésteres y
1,1-dialcoxialcanoatos. El ácido carboxílico o
equivalente se selecciona de tal modo que proporcionará el deseado
substituyente R_{2} en un compuesto de Fórmula VIII. Por ejemplo,
el ortoformiato de trietilo proporcionará un compuesto de Fórmula
VIII en la que R_{2} es hidrógeno y el anhídrido acético
proporcionará un compuesto de Fórmula VIII en el que R_{2} es
metilo. La reacción se puede efectuar en ausencia de disolvente, en
presencia de un ácido tal como ácido polifosfórico, o
preferentemente en presencia de un ácido carboxílico de la fórmula
R_{2}C(O)OH. La reacción se efectúa con suficiente
calentamiento para eliminar cualquier alcohol o agua formada como
subproducto de la reacción. Los
3-aminoquinolin-4-oles
y
3-aminoquinolin-4-tioles
de Fórmula VII son conocidos o se pueden preparar usando métodos
conocidos.
En la etapa (2) del Esquema de Reacción II una
oxazolo- o tiazolo-[4,5-c]quinolina de
Fórmula VIII se oxida para proporcionar un oxazolo- o
tiazolo-[4,5-c]quinolina-5N-óxido
de Fórmula IX que es un subgénero de la Fórmula II. La oxidación se
lleva a cabo usando un agente oxidante convencional que es capaz de
formar N-óxidos. Las condiciones de reacción preferidas implican
hacer reaccionar una disolución de un compuesto de Fórmula VIII en
cloroformo con ácido 3-cloroperoxibenzoico en
condiciones normales. Alternativamente la oxidación se puede llevar
a cabo usando ácido peracético en un disolvente apropiado tal como
acetato de metilo o de etilo.
En la etapa (3) del Esquema de Reacción II un
N-óxido de Fórmula IX se amina para proporcionar una
oxazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
de Fórmula III o una
tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
de la Figura IV, ambos son subgéneros de la Fórmula I. La etapa (3)
implica (i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IX con un
agente de acilación y a continuación (ii) hacer reaccionar el
producto con un agente de aminación. La parte (i) de la etapa (3)
implica hacer reaccionar un N-óxido de la Fórmula IX con un agente
de acilación. Los agentes de acilación apropiados incluyen cloruros
de alquil- o aril-sulfonilo (por ejemplo, cloruro de
bencenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de
p-toluenosulfonilo). Son preferidos los cloruros de
arilsulfonilo. El más preferido es el cloruro de
paratoluenosulfonilo. La parte (ii) de la etapa (3) implica hacer
reaccionar el producto de la parte (i) con un exceso de un agente de
aminación. Los agentes de aminación apropiados incluyen amoníaco
(por ejemplo, en la forma de hidróxido de amonio) y sales de amonio
(por ejemplo, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, fosfato de
amonio). Es preferido el hidróxido de amonio. La reacción se lleva a
cabo preferentemente disolviendo o suspendiendo el N-óxido de
Fórmula IX en un disolvente inerte tal como diclorometano o
cloroformo, añadiendo el agente de aminación a la disolución o
suspensión, y a continuación añadiendo lentamente el agente de
acilación. El producto o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable se puede aislar usando métodos convencionales.
Alternativamente, la etapa (3) se puede llevar a
cabo (i) haciendo reaccionar un N-óxido de la Fórmula IX con un
isocianato y a continuación (ii) hidrolizando el producto
resultante. La parte (i) implica hacer reaccionar el N-óxido con un
isocianato en el que el grupo isocianato está unido a un grupo
carbonilo. Los isocianatos preferidos incluyen isocianato de
tricloroacetilo e isocianatos de aroilo tales como isocianato de
benzoilo. La reacción del isocianato con el N-óxido se lleva a cabo
en condiciones sustancialmente anhidras añadiendo el isocianato a
una disolución del N-óxido en un disolvente inerte tal como
diclorometano. La parte (ii) implica la hidrólisis del producto de
la parte (i). La hidrólisis se puede llevar a cabo por métodos
convencionales tales como calentamiento en presencia de agua o un
alcanol inferior opcionalmente en presencia de un catalizador tal
como un alcóxido inferior de metal alcalino o amoniaco.
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Esquema de Reacción
II
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Los compuestos de la invención en los que
R_{1} es azufre se pueden preparar también según el Esquema de
Reacción III, en el que R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se
definen anteriormente.
En la etapa (1) del Esquema de Reacción III, un
compuesto de Fórmula X se hace reaccionar con un haluro de acilo de
fórmula R_{2}C(O)Z en la que R_{2} es como se
define anteriormente y Z es cloro o bromo para proporcionar una
amida de Fórmula XI. La reacción se puede llevar a cabo añadiendo el
haluro de acilo de una manera controlada (por ejemplo, gota a gota)
a una disolución o suspensión de un compuesto de Fórmula X en un
disolvente apropiado tal como piridina o diclorometano en presencia
de una amina terciaria.
En la etapa (2) del Esquema de Reacción III, una
amida de Fórmula XI se hace reaccionar con pentasulfuro de fósforo
para proporcionar un compuesto de Fórmula XII. La reacción se puede
llevar a cabo añadiendo pentasulfuro de fósforo a una disolución o
suspensión de un compuesto de Fórmula XI en un disolvente apropiado
tal como piridina y calentando la mezcla resultante.
Las etapas (3) y (4) del Esquema de Reacción III
se pueden llevar a cabo de la misma manera que las etapas (2) y (3)
del Esquema de Reacción I respectivamente para proporcionar un
N-óxido de Fórmula XIII que es un subgénero de la Fórmula II y un
compuesto de Fórmula XIV que es un subgénero de la Fórmula I
respectivamente.
\newpage
Esquema de Reacción
III
Los compuestos en los que R_{1} es azufre y
R_{3} y R_{4} conjuntamente forman un anillo aromático
opcionalmente substituido se pueden preparar también según el
Esquema de Reacción IV en el que R y R_{2} son como se definen
anteriormente (estos compuestos no están en las
reivindicaciones).
En la etapa (1) del Esquema de Reacción IV, un
3-aminoquinolin-4-ol
de Fórmula XV se hace reaccionar con un haluro de acilo de fórmula
R_{2}C(O)Z en la que R_{2} es como se define
anteriormente y Z es cloro o bromo para proporcionar una
N-(4-hidroxiquinolin-3-il)amida
de Fórmula XVI. La reacción se puede llevar a cabo añadiendo el
haluro de acilo de una manera controlada (por ejemplo, gota a gota)
a una disolución o suspensión de un compuesto de Fórmula XV en un
disolvente apropiado tal como diclorometano en presencia de una
amina terciaria.
En la etapa (2) del Esquema de Reacción IV, una
N-(4-hidroxiquinolin-3-il)amida
de Fórmula XVI se hace reaccionar con pentasulfuro de fósforo para
proporcionar una
tiazolo[4,5-c]quinolina de Fórmula
XVII. La reacción se puede llevar a cabo añadiendo pentasulfuro de
fósforo a una disolución o suspensión de un compuesto de Fórmula XVI
en un disolvente apropiado tal como piridina y calentando la mezcla
resultante.
Las etapas (3) y (4) del Esquema de Reacción IV
se pueden llevar a cabo de la misma manera que las etapas (2) y (3)
del Esquema de Reacción II respectivamente para proporcionar un
tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
de Fórmula XVIII que es un subgénero de la Fórmula II y una
tiazolo[4,5-c]quinilon-4-amina
que es un subgénero de la Fórmula I respectivamente.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de Reacción
IV
Los substituyentes en la posición 2 se pueden
introducir haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XIX.
en la que R_{1} es oxígeno o
azufre y R es como se define anteriormente, con un agente de
litiación tal como diisopropilamida de litio o
n-butillitio en un disolvente aprótico polar para
proporcionar un compuesto litiado en el grupo
2-metilo. El compuesto litiado se puede hacer
reaccionar a continuación con un reactivo apropiado que contiene un
grupo saliente capaz de ser desplazado por el grupo
2-metilo litiado. Los ejemplos de reactivos
apropiados incluyen haluros tales como yoduro de metilo o
clorometil-metil-éter, aldehídos tales como
benzaldehído, y cetonas tales como acetona. Los compuestos se pueden
oxidar y aminar a continuación usando los métodos descritos
anteriormente.
Algunos compuestos de Fórmula I se pueden
preparar directamente a partir de otros compuestos de Fórmula I.
Por ejemplo, la nitración de
2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
proporciona
8-nitro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
y la reducción del nitrocompuesto proporciona
2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-4,8-diamina.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de
Fórmula I junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Tal como se usa aquí, la expresión "una
cantidad terapéuticamente efectiva" quiere decir una cantidad del
compuesto suficiente para inducir un deseado efecto terapéutico,
tal como biosíntesis de citoquina, actividad antitumoral y/o
actividad antiviral. Aunque la cantidad exacta de compuesto activo
usado en una composición farmacéutica de la invención variará según
factores conocidos por los expertos en la técnica, tales como la
naturaleza física y química del compuesto además de la naturaleza
del vehículo, el régimen de dosificación deseado y el estado que se
va a tratar, se prevé que las composiciones de la invención
contendrán suficiente ingrediente activo para proporcionar una dosis
de alrededor de 100 ng/kg a alrededor de 50 mg/kg, preferentemente
de alrededor de 10 \mug/kg a alrededor de 5 mg/kg del compuesto al
paciente. Se pueden usar cualquiera de las formas de dosificación
convencional, tales como comprimidos, pastillas romboédricas,
formulaciones parenterales, jarabes, cremas, pomadas, formulaciones
en aerosol, parches transdérmicos, parches transmucosa, etc. La
forma de dosificación usada dependerá también de las características
del compuesto que se va a administrar. Por ejemplo, ciertos
compuestos de Fórmula I, especialmente aquellos en los que R_{1}
es azufre, tienden a tener relativamente baja biodisponibilidad oral
y se metabolizan rápidamente cuando entran en la corriente
sanguínea. Estas propiedades hacen a estos compuestos
particularmente bien apropiados para el tratamiento de estados en
los que es deseable la administración tópica de un compuesto que
modifica la respuesta inmune, tales como asma, carcinoma
basocelular, neoplasia cervical intraepitelial, etc.
Se ha mostrado que los compuestos de la
invención inducen la producción de ciertas citoquinas en
experimentos realizados según el Método de Ensayo descrito a
continuación. Estos resultados indican que los compuestos son útiles
como modificadores de la respuesta inmune que pueden modular la
respuesta inmune de varios modos diferentes, convirtiéndolos en
útiles para el tratamiento de varios trastornos.
Las citoquinas que son inducidas por la
administración de compuestos según la invención generalmente
incluyen interferón-\alpha
(IFN-\alpha) y/o factor-\alpha
de necrosis tumoral (TNF-\alpha) además de ciertas
interleuquinas (IL). Las citoquinas cuya biosíntesis se puede
inducir por compuestos de la invención incluyen
IFN-\alpha, TNF-\alpha,
IL-1, 6, 10 y 12, y varias otras citoquinas. Entre
otros efectos, las citoquinas inhiben la producción de virus y el
crecimiento de células tumorales, convirtiendo a los compuestos en
útiles en el tratamiento de tumores y enfermedades virales.
Además de la capacidad para inducir la
producción de citoquinas, los compuestos de la invención afectan a
otros aspectos de la respuesta inmune innata. Por ejemplo, se puede
estimular la actividad de las células asesinas naturales, efecto
que puede ser debido a la inducción por citoquinas. Los compuestos
pueden activar también los macrófagos, que a su vez estimulan la
secreción de óxido nítrico y la producción de citoquinas
adicionales. Adicionalmente, los compuestos pueden provocar la
proliferación y diferenciación de \beta-linfocitos
y pueden ser útiles en la maduración in vitro de células
dendríticas.
Los compuestos de la invención también tienen un
efecto sobre la respuesta inmune adquirida. Por ejemplo, aunque no
se cree que haya ningún efecto directo sobre las células T o
inducción directa de las citoquinas de la célula T, se induce
indirectamente la producción de la citoquina
IFN-\gamma del tipo T helper 1 (Th1) y se inhibe
la producción de las citoquinas IL-4,
IL-5 y IL-13 del tipo T helper 2
(Th2) con la administración de los compuestos. Esta actividad quiere
decir que los compuestos son útiles en el tratamiento de
enfermedades en las que se desea el aumento de la respuesta de Th1
y/o la disminución de la respuesta de Th2. En vista de la capacidad
de los compuestos de Fórmula I para inhibir la respuesta inmune de
Th2, los compuestos se espera que sean útiles en el tratamiento de
la atopia, por ejemplo, dermatitis atópica, asma, alergia, rinitis
alérgica y lupus eritomatoso sistémico; como una vacuna adyuvante
para la mejora de la inmunidad mediada por células; y posiblemente
como tratamiento para enfermedades fúngicas recurrentes y
clamidia.
Los efectos modificadores de la respuesta inmune
de los compuestos les hacen útiles en el tratamiento de una amplia
variedad de estados. Debido a su capacidad para inducir citoquinas
tales como IFN-\alpha y/o
FNF-\alpha, los compuestos son particularmente
útiles en el tratamiento de enfermedades virales y tumores. Esta
actividad inmunoreguladora sugiere que los compuestos de la
invención son útiles para tratar enfermedades tales como, pero no
limitadas a, enfermedades virales, por ejemplo, verrugas genitales,
verrugas comunes, verrugas plantares, Hepatitis B, Hepatitis C,
Herpes simplex del tipo I y tipo II, molusco contagioso, HIV, CMV,
VZV, neoplasia cervical intraepitelial, virus del papiloma humano y
neoplasias asociadas, enfermedades fúngicas, por ejemplo, cándida,
aspergillus, meningitis criptocócica, enfermedades neoplásticas, por
ejemplo, carcinoma basocelular, leucemia por tricoleucitos, sarcoma
de Kaposi, carcinoma de células renales, carcinoma de células
escamosas, leucemia mielógena, mieloma múltiple, melanoma, linfoma
no de Hodgkin, linfoma de células T cutáneas, y otros cánceres;
enfermedades parasitarias, por ejemplo, pneumocystis carinii,
criptospordiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, infección por
tripamosoma, leishmaniasis; e infecciones bacterianas; por ejemplo,
tuberculosis, mycobacterium avium. Las enfermedades o estados
adicionales que se pueden tratar usando los compuestos de la
invención incluyen eczema, eosinofilia, trombocitemia esencial,
lepra, esclerosis múltiple, síndrome de Ommen, artritis reumatoide,
lupus eritomatoso sistémico, lupus discoide, enfermedad de Bowen.
papulosis bowenoide, y para mejorar o estimular la cura de heridas,
incluyendo las heridas crónicas.
Por consiguiente, la invención proporciona una
composición farmacéutica útil para inducir la biosíntesis de
citoquinas en un animal, que comprende una cantidad efectiva de un
compuesto de Fórmula I.
Una cantidad de un compuesto efectiva para
inducir la biosíntesis de citoquinas es una cantidad suficiente
para provocar que uno o más tipos de células, tales como monocitos,
macrófagos, células dendríticas y células B produzcan una cantidad
de una o más citoquinas tales como, por ejemplo,
IFN-\alpha, TFN-\alpha,
IL-1,6,10 y 12 que se incrementa sobre el nivel del
fondo de tales citoquinas. La cantidad precisa variará según
factores conocidos en la técnica pero se espera que sea una dosis de
alrededor de 100 ng/kg a alrededor de 50 mg/kg, preferentemente de
alrededor de 10 \mug/kg a alrededor de 5 mg/kg. La invención
también proporciona una composición farmacéutica para tratar una
infección viral en un animal, comprendiendo una cantidad efectiva de
un compuesto de Fórmula I.
Una cantidad efectiva para tratar o inhibir una
infección viral es una cantidad que provocará una reducción de una
o más de las manifestaciones de la infección viral, tales como
lesiones virales, carga viral, velocidad de producción de virus, y
mortalidad, comparada con los animales de control sin tratar. La
cantidad precisa variará según factores conocidos en la técnica,
pero se espera que sea una dosis de 100 ng/kg a alrededor de 50
mg/kg, preferentemente de alrededor de 10 \mug/kg a alrededor de 5
mg/kg.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar al sujeto como único agente terapéutico, o pueden formar
parte de un régimen terapéutico en combinación con uno o más de
otros agentes. Los ejemplos de agentes apropiados que se pueden usar
en combinación con los compuestos que modifican la respuesta inmune
de la invención, incluyen, pero no están limitados a, analgésicos,
antibacterianos, antifúngicos, agentes antiinflamatorios, agentes
antitumorales, antivirales, broncodilatadores, narcóticos y
esteroides.
Se proporcionan los siguientes ejemplos para
ilustrar la invención, pero no se debe considerar de ningún modo que
sean limitantes. Solo los Ejemplos 58 a 60 están dentro de las
presentes reivindicaciones.
Parte
A
Una suspensión de
3-aminoquinolina-4-tiol
(alrededor de 12 g) en una mezcla de anhídrido acético (150 ml) y
ácido acético (300 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La
mezcla de reacción se filtró para retirar un sólido fino. El
filtrado se evaporó a vacío. El residuo se diluyó con etanol, a
continuación se calentó a reflujo durante 30 minutos. La disolución
se concentró a vacío y el residuo se diluyó con agua: El residuo
acuoso se hizo básico con hidróxido de sodio y a continuación se
extrajo con éter dietílico. Los extractos de éter se combinaron, se
secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El filtrado se
evaporó para proporcionar 12,8 g de producto en bruto. Una muestra
(800 mg) se recristalizó en hexano para proporcionar
2-metiltiazolo[4,5-c]quinolina
en forma de agujas amarillas, p.f. 95,5-97,5ºC.
Análisis: Calculado para C_{11}H_{8}N_{2}S: %C, 65,97; %H,
4,03; %N, 13,99; Encontrado: %C, 65,96; %H, 4,16; %N, 14,08.
Parte
B
2-Metiltiazolo[4,5-c]quinolina
(5,0 g, 25 mmol), ácido 3-cloroperoxibenzoico (9,5
g, de 50-60%), y diclorometano (150 ml) se
combinaron y agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. La
disolución de reacción se diluyó con diclorometano (300 ml) y a
continuación se extrajo con carbonato de sodio acuoso para retirar
los ácidos. La capa orgánica se lavó con agua, se diluyó con acetato
de etilo para eliminar la turbidez, se secó sobre sulfato de
magnesio, y a continuación se concentró a vacío para proporcionar
4,5 g de producto en bruto. Una pequeña porción se recristalizó en
metanol para proporcionar agujas amarillas de
2-metiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
hidrato, p.f. 150-160ºC. Análisis: Calculado para
C_{11}C_{18}N_{2}OS + 0,75 H_{2}O: %C, 57,50; %H, 4,17; %N,
12,19; Encontrado: %C, 57,58; %H, 4,10; %N, 11,93.
Se añadió
2-metiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(1,5 g, 6,9 mmol) a una mezcla de diclorometano (10 ml) e hidróxido
de amonio (25 ml). Una disolución de cloruro de tosilo (2,0 g, 10,4
mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió con agitación vigorosa a
la mezcla de reacción. La reacción se calentó a reflujo siendo
añadido diclorometano adicional y hidróxido de amonio hasta que la
cromatografía de capa fina indicó que la reacción era completa. El
diclorometano se destiló de la mezcla y se filtró el producto
amarillo del residuo acuoso. El sólido se lavó con agua y a
continuación se secó para proporcionar 1,2 g de producto en bruto.
El sólido se disolvió en ácido clorhídrico diluido. La disolución se
trató con carbón vegetal y a continuación se filtró. El filtrado se
hizo básico con hidróxido de sodio diluido. El precipitado
resultante se aisló por filtración, se lavó con agua, se secó y a
continuación se recristalizó en metanol/diclorometano para
proporcionar 0,46 g de
2-metiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de polvo blanco, p.f. 184-187ºC. Análisis:
Calculado para C_{11}H_{9}N_{3}S: %C, 61,37; %H, 4,21; %N,
19,52; Encontrado: %C, 61,32; %H, 4,52; %N, 19,68.
Se añadió isocianato de tricloroacetilo (2,0 ml,
16,8 mmol) a una suspensión de
2-metiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(3,03 g, 14,0 mmol) en diclorometano (150 ml). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 50 minutos. El
diclorometano se concentró a vacío para proporcionar
N-(2-metiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida
en bruto. La amida se disolvió en metanol y a continuación se añadió
metóxido de sodio (1 ml de metóxido de sodio al 25% en metanol). La
reacción se calentó a reflujo durante 40 minutos, a continuación el
metanol se evaporó a vacío. El sólido marrón resultante se lavó con
agua y se secó para proporcionar 2,85 g de producto en bruto. Este
material se trató con carbón vegetal y a continuación se
recristalizó en acetato de etilo para proporcionar
2-metiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de sólido, p.f. 184-186ºC. Análisis:
Calculado para C_{11}H_{9}N_{3}S: %C, 61,37; %H, 4,21; %N,
19,52; Encontrado: %C, 61,48; %H, 4,17; %N, 19,60.
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,2 ml
de 12,1 M) a una disolución de
2-metiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
(0,5 g) en metanol (15 ml). Se añadió isopropanol (15 ml) y a
continuación la mezcla de reacción se calentó a reflujo para retirar
la mayor parte del metanol. El precipitado resultante se aisló por
filtración, se lavó con isopropanol y se secó para proporcionar
hidrocloruro de
2-metiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de sólido. p. f. 323-325. Análisis:
Calculado para C_{11}H_{9}N_{3}S . HCl: %C, 52,48; %H, 4,00;
%N, 16,69; Encontrado: %C, 52,46; %H, 4,08; %N, 16,52.
Parte
A
Se añadió
3-aminoquinolina-2-tiol
(alrededor de 18,5 g) a ortoformiato de trietilo (26,0 ml). La
mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor durante 20
minutos. Se añadió ácido fórmico (400 ml) y la mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante la noche. La mayor parte del ácido
fórmico se evaporó a vacío. El residuo se combinó con etanol y se
calentó a reflujo durante 30 minutos. El etanol se evaporó a vacío.
El residuo se suspendió en agua y a continuación se hizo básico por
adición de hidróxido de sodio. Se formó un precipitado. El sólido se
extrajo con varias porciones de diclorometano. Los extractos se
combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y a continuación se
concentraron para proporcionar un sólido amarillo que se
recristalizó en hexanos para proporcionar 13,1 g de
tiazolo[4,5-c]quinolina en forma de
sólido cristalino amarillo, p.f. 104-106ºC.
Parte
B
Se añadió ácido peracético (21 ml al 32% en
ácido acético, 100 mmol) a una suspensión de
tiazolo[4,5-c]quinolina (12,5 g, 67
mmol) en acetato de metilo (300 ml). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante la noche y a continuación se enfrió hasta
temperatura ambiente. Un precipitado se aisló por filtración y a
continuación se suspendió en agua (100 ml). Se añadió bicarbonato de
sodio acuoso (100 ml) a la suspensión y la mezcla se agitó durante
una hora. Se aisló el
tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
sólido por filtración, se lavó con agua y se secó.
Parte
C
Se añadió isocianato de tricloroacetilo (0,72
ml, 6,0 mmol) a una suspensión de
tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(1,10 g, 5,4 mmol) en diclorometano (100 ml). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y a continuación
se evaporó el diclorometano a vacío para proporcionar
N-(tiazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida.
La amida se combinó con amoníaco 2M en metanol y se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. El metanol se evaporó a vacío.
El residuo se suspendió en agua, se combinó con carbonato de sodio y
se agitó a continuación durante 10 minutos. Se recogió un sólido
marrón, se lavó con agua y se secó. El sólido se suspendió en agua,
se añadió ácido clorhídrico (100 ml de 6N) y la mezcla se calentó en
un baño de vapor. La mezcla se filtró; a continuación el filtrado se
dejó enfriar lentamente hasta temperatura ambiente. El precipitado
resultante se aisló por filtración y a continuación se secó para
proporcionar 0,75 g de agujas marrones. Este material se disolvió en
agua (100 ml) con calentamiento. Se añadió carbón vegetal y la
mezcla se calentó con agitación durante 5 minutos. La mezcla se
filtró a través de una capa de agente de filtración Celite®. El
filtrado se calentó en un baño de vapor para retirar la mayor parte
del agua y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente.
El precipitado se aisló por filtración y se secó para proporcionar
0,30 g de hidrocloruro de
tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
hidrato en forma de sólido blanco cristalino, p.f.
284-285ºC. Análisis: Calculado para
C_{10}H_{7}N_{3}S -HCl-. H_{2}O: %C, 46,97; %H, 3,94; %N,
16,43; Encontrado: %C, 46,96; %H, 3,99; %N, 16,34.
Parte
A
Se suspendió
tiazolo[4,5-c]quinolina-2-tiol
(8,7 g, 0,04 moles) en una disolución de hidróxido de sodio (1,4 g,
0,04 moles) en agua. Se añadieron a la suspensión unas pocas gotas
de hidróxido de sodio al 50% hasta que se disolvió la mayor parte
del sólido. Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (13,5 ml al
30%, 0,08 moles) durante un período de 30 minutos mientras se
mantiene la temperatura de la mezcla de reacción a
25-35ºC con una baño de agua fría. Se retiró el baño
y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió gota
a gota ácido sulfúrico (2,5 g al 95,98%) a la mezcla de reacción.
Después de 30 minutos la reacción se hizo básica (pH
9-9,5) con hidróxido de sodio al 50%. La mezcla de
reacción se acidificó (pH 2,5) con ácido clorhídrico, precipitó un
sólido de color canela. La mezcla se calentó entonces en un baño de
vapor durante 15 minutos y se disolvió el precipitado. La disolución
se dejó enfriar a temperatura ambiente y se formó un precipitado. La
mezcla se hizo básica (pH 9) con hidróxido de sodio al 50%. El
producto aceitoso resultante se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre
sulfato de magnesio y a continuación se concentraron a vacío para
proporcionar 3,3 g de
tiazolo[4,5-c]quinolina en forma de
sólido marrón, p.f. 104,4-105ºC. Análisis: Calculado
para C_{10}H_{6}N_{2}S: %C, 64,19; %H, 3,25; %N, 15,04;
Encontrado: %C, 64,15; %H, 3,26; %N, 14,9.
Parte
B
Se añadió ácido peracético (4,7 ml al 32%) a una
disolución de tiazolo[4,5-c]quinolina
(2,8 g) en acetato de metilo. Se formó un precipitado después de
varios minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y a
continuación se diluyó con 10 ml adicionales de acetato de metilo.
Se disolvió la mayor parte del precipitado. Después de 1 hora se
añadieron unos 3,1 ml adicionales de ácido peracético. La mezcla de
reacción se calentó durante la noche y a continuación se dejó
enfriar a temperatura ambiente. El acetato de metilo y el ácido
acético se separaron formando un azeótropo con heptano. El producto
aceitoso resultante se suspendió en agua. La mezcla se hizo básica
con bicarbonato de sodio saturado y a continuación se extrajo con
acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron,
se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y a
continuación se concentraron a vacío para proporcionar 0,6 g de
tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de un sólido naranja, p.f. 178,4ºC (dec).
Parte
C
Se añadió gota a gota una disolución de cloruro
de tosilo (0,3 g) en agua a una suspensión fría (5ºC) de
tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(0,3 g) en una mezcla de hidróxido de amonio (5 ml) y diclorometano
(50 ml). La temperatura se mantuvo a 4-6ºC a lo
largo de la adición. Después de que la adición fue completa la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
El análisis por cromatografía en capa fina mostró la presencia de
material de partida. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió 1
equivalente de cloruro de tosilo. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 20 horas. El diclorometano se evaporó a
vacío. El residuo se suspendió en una pequeña cantidad de agua. La
mezcla se filtró. El sólido aislado se lavó con agua, se secó y a
continuación se recristalizó en isopropanol para proporcionar 0,2 g
de
tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de un polvo naranja, p.f. 172,4ºC (dec). Análisis:
Calculado para C_{10}H_{7}N_{3}S: %C, 59,68; %H, 3,50; %N,
20,88; Encontrado: %C, 59,82; %H, 3,20; %N, 19,50.
Parte
A
En una atmósfera de nitrógeno, se colocó
2-metiltiazolo[4,5-c]quinolina
(1,0 g, 10,0 mmol, Ejemplo 2 o 3) en un matraz seco. Se añadió
tetrahidrofurano anhidro (50 ml) y la mezcla de reacción se enfrió
hasta -78ºC con un baño de hielo seco. Se añadió gota a gota
diisopropilamida de litio (6,7 ml de 1,5 M en hexano). Se añadió
yoduro de metilo (0,95 ml, 15,0 mmol) 30 minutos más tarde. Después
de 40 minutos la reacción se dejó calentar hasta temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua y a
continuación se extrajo con éter dietílico (250 ml). El extracto se
lavó con agua (3 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y a continuación se concentró a vacío para proporcionar 2,8
g de un aceite marrón. Este material se purificó usando
cromatografía de líquidos de alto rendimiento eluyendo con hexano:
acetato de etilo 3:1 para proporcionar 1,47 g de
2-etiltiazolo[4,5-c]quinolina
en forma de aceite amarillo.
Parte
B
Se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (0,44 g) a una disolución de
2-etiltiazolo[4,5-c]quinolina
(0,53 g) en cloroformo (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se diluyó con
diclorometano (20 ml), se lavó con bicarbonato de sodio, se lavó con
agua (3 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y a
continuación se concentró a vacío. El sólido amarillo resultante se
recristalizó en acetato de etilo para proporcionar 0,32 g de
2-etiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de sólido, p.f. 128ºC. Análisis: Calculado para
C_{12}H_{10}N_{2}OS: %C, 62,59; %H, 4,38; %N, 12,16;
Encontrado: %C, 62,59; %H, 4,27; %N, 12,12.
Parte
A
Se añadió isocianato de tricloroacetilo (0,51
ml, 4,3 mmol) a una suspensión de
2-etiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(0,90 g, 3,9 mmol) en diclorometano (60 ml). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación
se concentró a vacío para proporcionar 1,80 g de
N-(2-etiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida
en forma de sólido amarillo.
Parte
B
Se suspendió
N-(2-etiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida
(0,40 g) en una disolución de amoniaco en metanol (20 ml de 2 M) y
a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se lavó con
agua y a continuación se secó para proporcionar 0,19 g de producto
en bruto que se recristalizó en acetato de etilo/hexano para
proporcionar
2-etiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de agujas de color canela, p.f. 170-172ºC.
Análisis: Calculado para C_{12}H_{11}N_{3}S: %C, 62,85; %H,
4,83; %N, 18,32; Encontrado: %C, 62,58; %H, 4,78; %N, 18,08.
Parte
A
Se añadió anhídrido propiónico (20 ml) a una
suspensión de
3-amino-quinolina-4-tiol
(15 g) en ácido propiónico (100 ml). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante la noche y a continuación se filtró para
retirar el precipitado. El filtrado se concentró a vacío. El residuo
se recogió en diclorometano (200 ml), se lavó con bicarbonato de
sodio, a continuación con agua, y a continuación se secó sobre
sulfato de magnesio. La disolución se filtró a través de una capa de
gel de sílice, eluyendo primero con acetato de etilo:hexano 1:1 y a
continuación con acetato de etilo. El filtrado se evaporó para
proporcionar 2,6 g de
2-etiltiazolo[4,5-c]quinolina
en forma de aceite amarillo.
Parte
B
Se añadió ácido peracético (7,4 ml al 32%) a una
disolución de
2-etiltiazolo[4,5-c]quinolina
(5 g) en acetato de etilo (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 días. El precipitado resultante se
aisló por filtración, se lavó con hexano y se secó para proporcionar
3,4 g de
2-etiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido.
Parte
C
Se añadió isocianato de tricloroacetilo (6,5 ml,
54 mmol) a una suspensión de
2-etiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(9,0 g, 39,1 mmol) en diclorometano (500 ml). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se
concentró a vacío para proporcionar
N-(2-etiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida
en bruto. Este material se añadió a una disolución de amoníaco en
metanol (500 ml de 2 M) y se agitó a temperatura ambiente durante
alrededor de 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El
residuo se recogió en diclorometano, se lavó con bicarbonato de
sodio (2 x 150 ml) y a continuación con agua (3 x 150 ml), se secó
sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío. El
residuo se recristalizó en 1,2-dicloroetano para
proporcionar agujas de color canela. Este material se suspendió en
agua; se añadió un equivalente de ácido clorhídrico concentrado y se
calentó la mezcla para disolver los sólidos. La disolución se trató
con carbón vegetal y a continuación se filtró. El filtrado se enfrió
y a continuación se hizo básico con carbonato de sodio. El
precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y a
continuación se recristalizó en 1,2-dicloroetano
para proporcionar
2-etiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de agujas amarillas, p.f. 169-171ºC.
Análisis: Calculado para C_{12}H_{11}N_{3}S: %C, 62,85; %H,
4,83; %N, 18,32; Encontrado: %C, 62,79; %H, 4,86; %N, 18,22.
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (18,5
mmol) a una disolución de
2-etiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
(4,25 g) en isopropanol caliente. La mezcla de reacción se calentó
a reflujo para reducir el volumen y retirar el agua. La mezcla de
reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se
aisló por filtración y a continuación se secó para proporcionar
hidrocloruro de
2-etiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de un sólido, p.f. 268-270ºC. Análisis:
Calculado para C_{12}H_{11}N_{3}S . HCl: %C, 54,23; %H, 4,55;
%N, 15,81; Encontrado: %C, 54,25; %H, 4,63; %N, 15,71.
Parte
A
Usando el método general del Ejemplo 7 Parte A,
se hizo reaccionar
2-metiltiazolo[4,5-c]quinolina
(2,50 g, 12,5 mmol) primero con diisopropilamida de litio y a
continuación con yoduro de litio para proporcionar 0,28 g de
2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina
en forma de sólido cristalino amarillo, p.f. 54ºC. Análisis:
Calculado para C_{13}H_{12}N_{2}S: %C, 68,39; %H, 5,30; %N,
12,27; Encontrado: %C, 68,41; %H, 5,19; %N, 12,31.
Parte
B
Usando el método general del Ejemplo 7 Parte B,
se oxidó
2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina
(1,05 g, 4,6 mmol) con ácido 3-cloroperoxibenzoico
para proporcionar 0,65 g de
2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de sólido amarillo, p.f. 123ºC. Análisis: Calculado para
C_{13}H_{12}N_{2}OS: %C, 63,91; %H, 4,95; %N, 11,47;
Encontrado: %C, 63,53; %H, 4,88; %N, 11,44.
Usando el método general del Ejemplo 8, se hizo
reaccionar
2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(0,63 g) con isocianato de tricloroacetilo y el intermedio de amida
resultante se hidrolizó usando una disolución de amoníaco en
metanol para proporcionar 0,22 g de
2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de sólido blanco cristalino, p.f.
140-142ºC. Análisis: Calculado para
C_{13}H_{13}N_{3}S: %C, 64,17; %H, 5,38; %N, 17,27;
Encontrado: %C, 64,31; %H, 5,39; %N, 17,13.
Parte
A
Usando el método general del Ejemplo 9 Parte A,
se hizo reaccionar una suspensión de
3-amino-quinolina-4-tiol
(15 g) en ácido butírico con anhídrido butírico para proporcionar
2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina
en forma de aceite amarillo.
Parte
B
Usando el método general del Ejemplo 9 Parte B,
se oxidó
2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina
(46 g) con ácido peracético para proporcionar
2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de sólido amarillo cristalino.
Parte
C
Se añadió hidróxido de amonio (50 ml) a una
disolución de
2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(20 g) en cloroformo (500 ml). La mezcla de reacción se enfrió con
un baño de hielo y a continuación se añadió gota a gota una
disolución de cloruro de tosilo (16 g) en cloroformo. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y a continuación se
diluyó con cloroformo y agua adicionales. Se separaron las capas. La
capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se secó sobre
sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío. El
residuo se recristalizó en 1,2-dicloroetano para
proporcionar
2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de sólido marrón, p.f. 140-142ºC. Análisis:
Calculado para C_{13}H_{13}N_{3}S: %C, 64,17; %H, 5,38; %N,
17,27; Encontrado: %C, 64,10; %H, 5,47; %N, 17,29.
Usando el método general del Ejemplo 10, se hizo
reaccionar
2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
(1,75 g) con 1 equivalente de ácido clorhídrico concentrado para
proporcionar hidrocloruro de
2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de sólido blancuzco cristalino, p.f.
234-237ºC. Análisis: Calculado para
C_{13}H_{13}N_{3}S. HCl: %C, 55,81; %H, 5,04; %N, 15,02;
Encontrado: %C, 55,86; %H, 5,02; %N, 14,99.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Usando el método general del Ejemplo 7 Parte A,
se hizo reaccionar primero
2-metiltiazolo[4,5-c]quinolina
(2,0 g, 10 mmol) con diisopropilamida de litio (5,5 ml de 2 M en
benceno) y a continuación con 1-yodobutano (1,8 ml)
para proporcionar 1,1 g de
2-pentiltiazolo[4,5-c]quinolina
en forma de sólido amarillo, p.f. 62-64ºC.
Parte
B
Se añadió ácido peracético (1,50 ml al 32% en
ácido acético) a una suspensión de
2-pentiltiazolo[4,5-c]quinolina
(1,25 g) en acetato de metilo (50 ml). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente y a continuación se diluyó con
diclorometano y se lavó primero con bicarbonato de sodio y a
continuación con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró a continuación a vacío para proporcionar
1,20 g de un sólido amarillo pálido. Este material se recristalizó
en acetato de etilo para proporcionar 0,90 g de
2-pentiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de sólido blanco cristalino, p.f.
142-144ºC. Análisis: Calculado para
C_{15}H_{16}N_{2}OS: %C, 66,14; %H, 5,92; %N, 10,19;
Encontrado: %C, 65,63; %H, 5,83; %N, 10,28.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió isocianato de tricloroacetilo (0,51
ml) a una disolución de
2-pentiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(0,78 g) en diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante alrededor de 75 minutos y a
continuación se concentró a vacío para proporcionar
N-(2-pentiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida
en bruto. La amida se combinó con una disolución de amoníaco en
metanol (40 ml de 2 M). Se añadió diclorometano para llevar todo el
material a la disolución. Cuando la reacción era completa como se
indicó por cromatografía en capa fina, la mezcla de reacción se
concentró a vacío. El residuo se mezcló con diclorometano y
bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con
bicarbonato de sodio y a continuación con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para
proporcionar un sólido blanco. Este material se recristalizó en
acetato de etilo para proporcionar
2-pentiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de sólido blancuzco cristalino, p.f.
119-121ºC. Análisis: Calculado para
C_{15}H_{17}N_{3}S: %C, 66,39; %H, 6,31; %N, 15,48;
Encontrado: %C, 66,21; %H, 6,35; %N, 15,39.
Parte
A
Usando el método general del Ejemplo 7 Parte A,
se hizo reaccionar primero
2-metiltiazolo[4,5-c]quinolina
(2,50 g, 12,5 mmol) con diisopropilamida de litio (7,0 ml de 2 M en
benceno) y a continuación con 1-yodopropano (3,0 g)
para proporcionar 1,19 g de
2-butiltiazolo[4,5-c]quinolina
en forma de aceite amarillo.
Parte
B
Usando el método general del Ejemplo 15 Parte B,
se oxidó
2-butiltiazolo[4,5-c]quinolina
(1,33 g) con ácido peracético para proporcionar 0,5 g de
2-butiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de sólido, p.f. 133-135ºC.
Usando el método general del ejemplo 16,
2-butiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(0,50 g) se convirtió en la amida y a continuación se hidrolizó para
proporcionar 0,25 g de
2-butiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de sólido amarillo cristalino, p.f.
149-151ºC. Análisis: Calculado para
C_{14}H_{15}N_{3}S: %C, 65,34; %H, 5,87; %N, 16,33;
Encontrado: %C, 64,88; %H, 5,84; %N, 16,03.
Parte
A
Usando el método general del Ejemplo 7 Parte A,
se hizo reaccionar primero
2-metiltiazolo[4,5-c]quinolina
(1,50 g, 7,5 mmol) con diisopropilamida de litio (15,0 ml de 2 M en
hexano) y a continuación con yoduro de metilo (2,4 ml) para
proporcionar 0,97 g de
2-(1-metiletil)tiazolo[4,5-c]quinolina
en forma de aceite amarillo.
\newpage
Parte
B
Usando el método general del Ejemplo 15 Parte B,
se oxidó
2-(1-metiletil)tiazolo[4,5-c]quinolina
(0,95 g) con ácido peracético para proporcionar 0,84 g de
2-(1-metiletil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de sólido amarillo, p.f. 161-162ºC.
Usando el método general del ejemplo 16,
2-(1-metiletil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(0,84 g) se convirtió en la amida y a continuación se hidrolizó para
proporcionar 0,16 g de
2-(1-metiletil)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de agujas amarillas, p.f. 163-165ºC.
Análisis: Calculado para C_{13}H_{13}N_{3}S: %C, 64,17; %H,
5,38; %N, 17,27; Encontrado: %C, 63,49; %H, 5,36; %N, 17,09.
Parte
A
Usando el método general del Ejemplo 7 Parte A,
se hizo reaccionar primero
2-metiltiazolo[4,5-c]quinolina
(5,0 g, 25 mmol) con diisopropilamida de litio (15,0 ml de 2 M en
benceno) y a continuación con benzaldehído (3,8 ml) para
proporcionar 5,3 g de
1-fenil-2-tiazolo[4,5-c]quinolin-2-il-1-etanol
en forma de sólido, p.f. 147-148ºC.
Parte
B
Se añadió gota a gota ácido clorhídrico
concentrado a una suspensión de
1-fenil-2-tiazolo[4,5-c]quinolin-2-il-1-etanol
(2,16 g) en agua (40 ml) hasta que todo el sólido se había disuelto.
La mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor de agua durante
la adición; se continuó el calentamiento hasta que el análisis por
cromatografía en capa fina indicó que todo el material de partida
había reaccionado. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente y se formó un precipitado. La mezcla de
reacción se neutralizó con carbonato de sodio. Se añadió
diclorometano con agitación hasta que todo el precipitado estaba en
disolución. Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con
diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con
agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y a continuación se
concentraron a vacío para proporcionar 2,2 g de un sólido verde.
Este material se recristalizó en acetato de etilo para proporcionar
1,55 g de
2-(2-fenil-1-etenil)tiazolo[4,5-c]quinolina
en forma de sólido verde cristalino. Análisis: Calculado para
C_{18}H_{12}N_{2}S: %C, 74,97; %H, 4,19; %N, 9,71; Encontrado:
%C, 74,89; %H, 4,17; %N, 9,72.
Parte
C
Se añadió ácido peracético (1,32 ml al 32% en
ácido acético) a una suspensión de
2-(2-fenil-1-etenil)tiazolo[4,5-c]quinolina
(1,20 g) en acetato de metilo (50 ml). Se formó un precipitado. Se
añadió etanol a la mezcla de reacción hasta que se disolvió todo el
precipitado. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la
noche y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. El
precipitado resultante se aisló por filtración, se secó y a
continuación se recristalizó en metanol/diclorometano para
proporcionar
2-(2-fenil-1-etenil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de sólido amarillo, p.f. 268-270ºC.
Análisis: Calculado para C_{18}H_{12}N_{2}OS: %C, 71,03; %H,
3,97; %N, 9,20; Encontrado: %C, 69,94; %H, 3,87; %N, 9,05.
Usando el método general del Ejemplo 16,
2-(2-fenil-1-etenil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(0,67 g) se convirtió en la tricloroacetamida, a continuación se
hidrolizó para proporcionar 0,43 g de
2-(2-fenil-1-etenil)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de sólido amarillo cristalino, p.f.
239-241ºC. Análisis: Calculado para
C_{18}H_{13}N_{3}S: %C, 71,25; %H, 4,32; %N, 13,85;
Encontrado: %C, 70,73; %H, 4,15; %N, 13,68.
Parte
A
Se añadió una pequeña cantidad de catalizador
(5% de paladio sobre carbón activado) a una suspensión de
2-(2-fenil-1-etenil)tiazolo[4,5-c]quinolina
(1,16 g, Ejemplo 21 Parte B) en ácido acético (200 ml). La mezcla se
redujo en un aparato Parr en una atmósfera de hidrógeno a 3,5
kg/cm^{2} durante 1 día. La mezcla de reacción se filtró para
retirar el catalizador. El filtrado se concentró a vacío. El residuo
se disolvió en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio y a
continuación con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y a
continuación se concentró a vacío para proporcionar 0,88 g de
2-(2-fenil-1-etil)tiazolo[4,5-c]quinolina
en forma de sólido aceitoso.
Parte
B
Usando el método general de Ejemplo 15 Parte B,
se oxidó
2-feniletiltiazolo[4,5-c]quinolina
(0,90 g) con ácido peracético para proporcionar 0,63 g de
2-(2-fenil-1-etil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de sólido naranja cristalino, p.f.
165-169ºC. Análisis: Calculado para
C_{18}H_{14}N_{2}OS: %C, 70,56; %H, 4,60; %N, 9,14;
Encontrado: %C, 69,59; %H, 4,50; %N, 9,04.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Usando el método general del Ejemplo 16,
2-(2-fenil-1-etil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(0,63 g) se convirtió en la tricloroacetamida, a continuación se
hidrolizó para proporcionar 0,21 g de
2-(2-fenil-1-etil)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de sólido amarillo cristalino, p.f.
158-159ºC. Análisis: Calculado para
C_{18}H_{15}N_{3}S: %C, 70,79; %H, 4,95; %N, 13,75;
Encontrado: %C, 70,29; %H, 4,90; %N, 13,66.
Parte
A
En una atmósfera de argón, se añadió
tetrahidrofurano anhidro (150 ml) a un matraz seco que contiene
2-metiltiazolo[4,5-c]quinolina
(8,40 g). La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC con un baño de
hielo seco. Se añadió gota a gota diisopropilamida de litio (23 ml
de 2,0 M en benceno). Después de alrededor de 50 minutos, se añadió
acetona (5 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0ºC.
Después de varias horas la reacción se enfrió rápidamente con agua,
se diluyó con cloroformo y a continuación se lavó con agua. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se
concentró a vacío. El residuo se suspendió en agua (200 ml) y se
calentó la mezcla. Se añadió lentamente ácido clorhídrico (6 N)
hasta que se disolvió todo el sólido. Se añadió carbón vegetal y la
mezcla se calentó con agitación durante alrededor de 5 minutos. La
mezcla se filtró para retirar el carbón vegetal. El filtrado se
neutralizó con carbonato de sodio y a continuación se extrajo con
cloroformo. El extracto de cloroformo se lavó varias veces con agua,
se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a
vacío para proporcionar 8,0 g de un sólido marrón claro. Este
material se recristalizó en diclorometano/hexanos para dar 5,0 g de
2-metil-1-(tiazolo[4,5-c]quinolin-2-il)-2-propanol
en forma de sólido amarillo cristalino, p.f.
155-157ºC. Análisis: Calculado para
C_{14}H_{14}N_{2}OS: %C, 65,08; %H, 5,46; %N, 10,84;
Encontrado: %C, 64,97; %H, 5,33; %N, 10,90.
Parte
B
Se añadió ácido peracético (4,8 ml al 32% en
ácido acético) a una suspensión de
2-metil-1-(tiazolo[4,5-c]quinolin-2-il)-2-propanol
(3,0 g) en acetato de metilo (200 ml). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante la noche, se enfrió hasta temperatura
ambiente y a continuación se concentró a vacío. El residuo se
disolvió en diclorometano y a continuación se combinó con
bicarbonato de sodio y se agitó vigorosamente. El precipitado
resultante se aisló por filtración y a continuación se disolvió en
metanol/diclorometano. Esta disolución se concentró a vacío. El
residuo se combinó con diclorometano y a continuación se filtró para
retirar el material sin disolver. El filtrado se concentró a vacío
para proporcionar 2,6 g del N-óxido deseado. Una pequeña porción
(0,2 g) se recristalizó en metanol/agua para proporcionar
2-metil-1-(tiazolo[4,5-c]quinolin-2-il)-2-propanol-5N-óxido
en forma de sólido, p.f. 187-189ºC. Análisis:
Calculado para C_{14}H_{14}N_{2}O_{2}S . 1/3 H_{2}O: %C,
59,98; %H, 5,27; %N, 9,99; Encontrado: %C, 60,09; %H, 5,03; %N,
10,00.
Se añadió isocianato de tricloroacetilo (3,2 ml)
a una disolución de
2-metil-1-(tiazolo[4,5-c]quinolin-2-il)-2-propanol-5N-óxido
(2,4 g) en diclorometano (250 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se concentró a
vacío. El residuo se agitó con una disolución de amoníaco en metanol
(150 ml de 2M) durante 2 horas. El metanol se retiró a vacío. El
residuo se suspendió en una mezcla de diclorometano y acetato de
etilo y a continuación se lavó con bicarbonato de sodio. El material
sin disolver se aisló por filtración, se lavó con agua, se lavó con
diclorometano y a continuación se recristalizó en
metanol/diclorometano para proporcionar 1,6 g de carbamato de
2-(4-aminotiazolo[4,5-c]quinolin-2-il)-1,1-dimetiletilo
en forma de sólido, p.f. 222-223ºC. Análisis:
Calculado para C_{15}H_{16}N_{4}O_{2}S: %C, 56,94; %H, 5,09;
%N, 17,70; Encontrado: %C, 56,71; %H, 5,08; %N, 17,52.
Parte
A
Se añadió cloruro de etoxiacetilo (6 ml, 53,8
mmol) a una suspensión de
3-aminoquinolina-4-tiol
(4,6 g, 26,1 mmol) en ácido etoxiacético (50 ml). La mezcla de
reacción se calentó a 60ºC durante la noche. La mezcla de reacción
se concentró a vacío para retirar una porción del ácido
etoxiacético. El residuo se combinó con agua (100 ml) y se formó un
precipitado. La mezcla se hizo básica con hidróxido de sodio al 50%.
El precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua y a
continuación se secó para proporcionar
2-(etoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolina
en forma de un sólido verde esponjoso.
Parte
B
Se añadió ácido peracético (1,0 ml al 32% en
ácido acético) a una disolución de
2-(etoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolina
(1,0 g) en etanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante una semana. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y a continuación se formó un azeótropo con heptano para
retirar el ácido acético. El residuo se disolvió en diclorometano,
se lavó con bicarbonato de sodio, se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío. El
residuo se recristalizó en isopropanol para proporcionar
2-(etoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de sólido amarillo cristalino, p.f.
138-140ºC. Análisis: Calculado para
C_{13}H_{12}N_{2}O_{2}S: %C, 59,98; %H, 4,66; %N, 10,76;
Encontrado: %C, 59,85; %H, 4,66; %N, 1,71.
Se añadió isocianato de tricloroacetilo (0,7 ml)
a una disolución de
2-(etoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(1,0 g) en diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se concentró a
vacío para proporcionar
N-(2-(etoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida.
La amida se recogió en metanol y a continuación se combinó con 1
equivalente de metóxido de sodio. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se
concentró a vacío. La reacción se efectuó una segunda vez usando 2 g
del N-óxido. Los productos se combinaron y recristalizaron en
isopropanol para proporcionar 2,25 g de
2-(etoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de agujas amarillo claro, p.f. 149-151ºC.
Análisis: Calculado para C_{13}H_{13}N_{3}OS: %C, 60,21; %H,
5,05; %N, 16,20; Encontrado: %C, 59,86; %H, 4,97; %N, 16,16.
Parte
A
Se añadió cloruro de metoxiacetilo (1,8 ml) a
una mezcla de
3-aminoquinolina-4-tiol
(2,8 g) en ácido metoxiacético (15 ml). La reacción se calentó a
alrededor de 140ºC durante 1 hora y a continuación se dejó enfriar
hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con una
pequeña cantidad de agua, se hizo básica con hidróxido de sodio al
10% y a continuación se extrajo con diclorometano (300 ml). El
extracto se lavó con bicarbonato de sodio, se lavó con agua, se secó
sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para
proporcionar un producto en bruto en forma de aceite oscuro. El
aceite se disolvió en diclorometano y a continuación se colocó sobre
una capa de gel de sílice. El gel de sílice se eluyó con
hexano:acetato de etilo 1:1. El eluyente se concentró a vacío para
proporcionar 2,3 g de
2-(metoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolina
en forma de sólido naranja.
Parte
B
Usando el método general del Ejemplo 27 Parte B,
se oxidó
2-(metoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolina(1,7
g) para proporcionar 1,8 g de
2-(metoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de agujas amarillas, p.f. 151-153ºC.
Análisis: Calculado para C_{12}H_{10}N_{2}OS: %C, 58,52; %H,
4,09; %N, 11,37; Encontrado: %C, 57,95; %H, 3,98; %N, 11,3.
Usando el método general del Ejemplo 28, se hizo
reaccionar
2-(metoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(1,3 g) para formar la tricloroacetamida y a continuación se
hidrolizó para proporcionar
2-(metoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de agujas amarillo claro, p.f. 183-185ºC.
Análisis: Calculado para C_{12}H_{11}N_{3}OS: %C, 58,76; %H,
4,52; %N, 17,13; Encontrado: %C, 58,69; %H, 4,34; %N, 17,14.
\newpage
Parte
A
Se añadió
3-aminoquinolina-4-tiol
(4,6 g) a ácido polifosfórico (80 g). Se añadió ácido isovalérico
(3,5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 140ºC durante 2
horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y
agua (300 ml). La mezcla se filtró a través de una capa de Celite®
como ayuda de filtro para retirar algún material insoluble. El
filtrado se hizo alcalino con hidróxido de sodio al 50% mientras se
enfriaba con hielo y a continuación se extrajo con cloroformo. El
extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y a
continuación se concentró a vacío para proporcionar un aceite. El
aceite se disolvió en diclorometano y a continuación se colocó sobre
una capa de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo:hexanos
1:1. El eluyente se concentró a vacío para proporcionar
2-(2-metilpropil)tiazolo[4,5-c]quinolina.
Parte
B
Usando el método general del Ejemplo 27 Parte B,
se oxidó
2-(2-metilpropil)tiazolo[4,5-c]quinolina
(5,2 g) para proporcionar 2,5 g de
2-(2-metilpropil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de sólido amarillo.
Usando el método general del Ejemplo 28, se hizo
reaccionar
2-(2-metilpropil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(2,5 g) para formar la tricloroacetamida y a continuación se
hidrolizó para proporcionar
2-(2-metilpropil)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de placas amarillo claro, p.f. 123-125ºC.
Análisis: Calculado para C_{14}H_{15}N_{3}S: %C, 65,34; %H,
5,87; %N, 16,33; Encontrado: %C, 64,87; %H, 5,79; %N, 16,18.
Parte
A
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (1,5 g)
a una disolución enfriada de ácido fenilacético (2 g) en
diclorometano (10 ml). Esta mezcla se dejó agitar a temperatura
ambiente durante 1 hora para proporcionar una disolución que
contiene cloruro de fenilacetilo. Se añadió trietilamina (4,3 ml) a
una suspensión de
3-aminoquinolin-4-ol
en diclorometano (10 ml) y la mezcla resultante se enfrió en un baño
de hielo. La disolución de cloruro de fenilacetilo se añadió gota a
gota a la mezcla enfriada. La mezcla de reacción se dejó agitar a
temperatura ambiente durante la noche. El precipitado aceitoso
espeso resultante se diluyó con agua (10 ml) y a continuación se
agitó rápidamente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró.
La cromatografía en capa fina mostró que tanto el sólido aislado
como el filtrado contenían el producto deseado. El filtrado se
diluyó con diclorometano y agua. La capa de diclorometano se separó,
se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a
vacío. El residuo se combinó con el sólido previamente aislado y se
recristalizó en isopropanol:agua 80:20 para proporcionar 1,3 g de
N-(4-hidroxiquinolin-3-il)fenilacetamida
en forma de agujas, p.f. 253-255ºC. Análisis:
Calculado para C_{17}H_{14}N_{2}O_{2}: %C, 73,37; %H, 5,07;
%N, 10,07; Encontrado: %C, 73,16; %H, 5,03; %N, 10,07.
\newpage
Parte
B
Se añadió pentasulfuro de fósforo (1,6 g) a una
suspensión de
N-(4-hidroxiquinolin-3-il)fenilacetamida
(1,0 g) en piridina. La mezcla de reacción se calentó a reflujo
hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se
concentró a vacío y a continuación se formó un azeótropo con agua
para retirar la mayor parte de la piridina. El residuo se combinó
con agua, se neutralizó con carbonato de sodio y a continuación se
extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua, se secó
sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para
proporcionar
2-benciltiazolo[4,5-c]quinolina
en forma de sólido.
Parte
C
Usando el método general del Ejemplo 27 Parte B,
se oxidó
2-benciltiazolo[4,5-c]quinolina
(3,3 g) para proporcionar 2,1 g de
2-benciltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de sólido amarillo, p.f. 185-186ºC.
Análisis: Calculado para C_{17}H_{12}N_{2}OS: %C, 69,84; %H,
4,14; %N, 9,58; Encontrado: %C, 69,51; %H, 4,06; %N, 9,55.
Se añadió isocianato de tricloroacetilo (1,2 ml,
10,3 mmol) a una disolución de
2-benciltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(2,0 g, 6,8 mmol) en diclorometano (100 ml). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se
concentró para proporcionar
N-(2-benciltiazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida
en bruto. La amida se disolvió en metanol. Se añadió metóxido de
sodio (1 equivalente). La mezcla de reacción se calentó en un baño
de vapor de agua durante 30 minutos y a continuación se dejó enfriar
a temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por
filtración y a continuación se suspendió en una mezcla de metanol e
isopropanol. Se añadió ácido clorhídrico (1 equivalente) y todo el
sólido se disolvió inicialmente. Cristalizó un sólido blanco. Este
material se aisló por filtración, se lavó con isopropanol y a
continuación se secó para proporcionar 1,5 g de hidrocloruro de
2-benciltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina,
p.f. 152-155ºC. Análisis: Calculado para
C_{17}H_{13}N_{3}S: %C, 62,28; %H, 4,30; %N, 12,82;
Encontrado: %C, 62,05; %H, 4,23; %N, 12,82.
Parte
A
Se añadió catalizador (0,10 g de 10% de platino
sobre carbono) a una disolución de
6-metil-3-nitroquinolin-4-ol
(1 g) en etanol (25 ml) e hidróxido de amonio (0,5 ml). La mezcla se
redujo en un aparato Parr a temperatura ambiente en atmósfera de
hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró para retirar el
catalizador y a continuación se concentró a vacío. El residuo se
combinó con agua y se calentó. Se añadió gota a gota ácido
clorhídrico hasta que todo el sólido se hubo disuelto. Se añadió a
la disolución carbón activado. Se filtró la mezcla. Se añadió ácido
clorhídrico (2 ml de 12 N) al filtrado. Esta recristalización se
efectuó tres veces para proporcionar 0,50 g de hidrocloruro de
3-amino-6-metilquinolin-4-ol,
p.f.>310ºC. Análisis: Calculado para C_{10}H_{10}N_{2}O.
HCl: %C, 57,02; %H, 5,26; %N, 13,30; Encontrado: %C, 56,92; %H,
5,16; %N, 13,24.
Parte
B
Se añadió trietilamina (11,46 ml) a una
suspensión de hidrocloruro de
3-amino-6-metilquinolin-4-ol
en diclorometano (400 ml). Se añadió cloruro de butirilo (4,46 ml).
La mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor de agua durante
30 minutos. La disolución se diluyó con bicarbonato de sodio y a
continuación se filtró. El filtrado se lavó con bicarbonato y a
continuación se concentró a vacío. El residuo se recristalizó en
isopropanol para proporcionar
3-butiramido-6-metilquinolin-4-ol
hemihidrato en forma de sólido, p.f. 274-277ºC.
Análisis: Calculado para C_{14}H_{16}N_{2}O_{2}. ½ H_{2}O:
%C, 66,39; %H, 6,76; %N, 11,06; Encontrado: %C, 66,56; %H, 6,46; %N,
11,03.
Parte
C
Se añadió pentasulfuro de fósforo (12,9 g) a una
mezcla de
3-butiramido-6-metilquinolin-4-ol
hemihidrato (7,12 g) en piridina. La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 90 minutos, se combinó con una mezcla de hielo y
carbonato de sodio y a continuación se extrajo con diclorometano. El
extracto se concentró a vacío. El residuo se diluyó con tolueno y a
continuación se concentró a vacío para proporcionar un sólido en
bruto. Este material se purificó usando cromatografía en columna
eluyendo con diclorometano al 20% en acetato de etilo para
proporcionar
8-metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina
en forma de sólido amarillo.
Parte
D
Usando el método general del Ejemplo 7 Parte B,
se oxidó
8-metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina
(4,0 g) usando ácido 3-cloroperoxibenzoico para
proporcionar 4,19 g de producto en bruto que se recristalizó en
isopropanol para proporcionar 2,0 g de
8-metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de sólido, p.f. 143-145ºC. Análisis:
Calculado para C_{14}H_{14}N_{2}OS: %C, 65,09; %H, 5,46; %N,
10,84; Encontrado: %C, 64,86; %H, 5,40; %N, 10,88.
Usando el método general del Ejemplo 28,
8-metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
se convirtió en
N-(8-metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida
y a continuación se hidrolizó para proporcionar 1,32 g de
8-metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de sólido cristalino, p.f. 147-149ºC.
Análisis: Calculado para C_{14}H_{15}N_{3}S: %C, 63,54; %H,
5,87; %N, 16,33; Encontrado: %C, 64,97; %H, 5,76; %N, 16,25.
Parte
A
Se añadió trietilamina (7,3 ml) a una suspensión
de
3-aminoquinolin-4-ol
(5 g) en diclorometano (50 ml). La mezcla se enfrió en un baño de
hielo y a continuación se añadió gota a gota cloruro de
acetoxiacetilo (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El precipitado espeso resultante se diluyó
con agua (10 ml), se agito rápidamente durante 20 minutos y a
continuación se aisló por filtración. La cromatografía en capa fina
indicó que tanto el sólido como el filtrado contenían el producto
deseado. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se mezcló con
agua y a continuación se filtró. Los sólidos combinados se
recristalizaron en isopropanol:agua 80:20 para proporcionar
N-(4-hidroxiquinolin-3-il)acetoxiacetamida,
p.f. 224-225ºC.
Parte
B
Usando el método general del Ejemplo 33 Parte B,
se hizo reaccionar
N-(4-hidroxiquinolin-3-il)acetoxiacetamida
(5,3 g) con pentasulfuro de fósforo para proporcionar 2,9 g de
acetato de
tiazolo[4,5-c]quinolin-2-il-metilo
en forma de sólido.
Parte
C
Usando el método general del Ejemplo 27 Parte B,
se oxidó acetato de
tiazolo[4,5-c]quinolin-2-il-metilo
(2,8 g) con ácido peracético para proporcionar acetato de
tiazolo[4,5-c]quinolin-2-il-metilo-5N-óxido
en forma de sólido cristalino de color canela.
Parte
D
Se añadió isocianato de tricloroacetilo (0,65
ml) a una disolución de acetato de
tiazolo[4,5-c]quinolin-2-il-metil-5N-óxido
(1,0 g) en diclorometano (50 ml). La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas y a continuación se concentró a vacío. El
residuo se disolvió en metanol. Se añadió metóxido de sodio (1
equivalente) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. El precipitado resultante se aisló por filtración
y se secó para proporcionar 0,68 g de
(4-aminotiazolo[4,5-c]quinolin-2-il)metanol
en forma de sólido blanco, p.f. 247-249ºC. Análisis:
Calculado para C_{11}H_{9}N_{3}OS: %C, 57,13; %H, 3,92; %N,
18,17; Encontrado: %C, 56,85; %H, 3,96; %N, 17,83.
Parte
A
Se calentó a reflujo
3-aminoquinolin-4-ol
(6 g) con anhídrido acético (8 eq.) hasta que el análisis por
cromatografía en capa fina indicó que la reacción era completa. La
mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con hielo y agua, se hizo
básica con hidróxido de sodio al 10% y a continuación se extrajo con
diclorometano. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice,
eluyendo con metanol/acetato de etilo) para proporcionar 5,1 g de
2-metiloxazolo[4,5-c]quinolina.
Parte
B
Una mezcla de
2-metiloxazolo[4,5-c]quinolina
(5,0 g), ácido peracético (5 eq.) y etanol se agitó a temperatura
ambiente. Después de 2 horas se añadió más ácido peracético (2 eq) y
se continuó con la agitación durante 3 horas adicionales. La mezcla
de reacción se concentró a vacío. Se formó un azeótropo con el
residuo y heptano para proporcionar 4,2 g de
2-metiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido.
Parte
C
Se añadió lentamente isocianato de
tricloroacetilo (3,6 ml) a una mezcla enfriada de
2-metiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(4,0 g) y diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante
varias horas y a continuación se concentró a vacío para proporcionar
N-(2-metiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida.
Este material se combinó con una disolución de amoníaco en metanol
(2 M) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró
a vacío, se diluyó con agua y a continuación se extrajo con
diclorometano. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo/hexano) para proporcionar 1,2 g de
2-metiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de sólido, p.f. 195-197ºC. Análisis:
Calculado para C_{11}H_{9}N_{3}O: %C, 66,32; %H, 4,55; %N,
21,09; Encontrado: %C, 65,96; %H, 4,44; %N, 20,68.
Parte
A
Se calentó a reflujo hidrocloruro de
3-aminoquinolin-4-ol
(6 g) con anhídrido propanoico (8 eq.) hasta que el análisis por
cromatografía en capa fina indicó que la reacción era completa. La
mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con hielo y agua, se hizo
básica con hidróxido de sodio al 10% y a continuación se extrajo con
diclorometano. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice,
eluyendo con metanol/acetato de etilo) para proporcionar 4,0 g de
2-etiloxazolo[4,5-c]quinolina.
Parte
B
2-Etiloxazolo[4,5-c]
quinolina (3,5 g), ácido peracético (4,5 ml al 32% en ácido acético)
y acetato de metilo (40 ml) se combinaron y calentaron a 50ºC
durante varias horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El
residuo se suspendió con hexano y a continuación se filtró para
proporcionar 2,5 g de
2-etiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de sólido.
Parte
C
Se añadió isocianato de tricloroacetilo (2 ml)
lentamente a una mezcla fría de
2-etiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(2,5 g) y diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante
varias horas y a continuación se concentró a vacío para proporcionar
N-(2-etiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida.
Este material se combinó con una disolución de amoníaco en metanol
(2 M) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró
a vacío, se diluyó con agua y a continuación se extrajo con
diclorometano. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo/hexano) para dar
2-etiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de sólido, p.f. 175-178ºC. Análisis:
Calculado para C_{12}H_{11}N_{3}O: %C, 67,59; %H, 5,20; %N,
19,71; Encontrado: %C, 67,19, %H, 4,86; %N, 20,43.
Parte
A
Hidrocloruro de
3-aminoquinolin-4-ol
(1,97 g, 10,0 mmol), trietilamina (1,01 g, 10,1 mmol) y anhídrido
valérico (9,3 g, 50,0 mmol) se combinaron y a continuación se
calentaron a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente y a continuación se vertió en hielo.
La mezcla se ajustó a pH 12 con hidróxido de sodio al 10%. La mezcla
se agitó hasta que todo el hielo se fundió y a continuación se
extrajo con éter dietílico. Los extractos de éter se combinaron, se
secaron sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentraron a
vacío para proporcionar un sólido de color canela. Este material se
purificó por cromatografía flash eluyendo con acetato de
etilo:diclorometano 3:2 para proporcionar 1,45 g de
2-butiloxazolo[4,5-c]quinolina.
Parte
B
Se añadió ácido peracético (1,6 g, 6,8 mmol de
32% en ácido acético) con agitación a una disolución de
2-butiloxazolo[4,5-c]quinolina
(1,4 g, 6,2 mmol) en etanol (50 ml). La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 3 días y a continuación se enfrió
rápidamente con disolución saturada de carbonato de potasio. Las
capas se separaron. La capa orgánica se concentró a vacío para
proporcionar un sólido de color canela. Este material se suspendió
con éter dietílico y a continuación se filtró para proporcionar 0,6
g de
2-butiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido,
p.f. 120-121ºC. Análisis: Calculado para
C_{14}H_{14}N_{2}O_{2}: %C, 69,41; %H, 5,82, %N, 11,56;
Encontrado: %C, 69,22; %H, 5,76; %N, 11,59.
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió
isocianato de tricloroacetilo (0,6 g, 3,40 mmol) con agitación a
una disolución de
2-butiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(0,55 g, 2,27 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml). La mezcla de
reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas y a
continuación se concentró a vacío para proporcionar
N-(2-butiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida
en bruto en forma de aceite. El aceite se recogió en metanol (25
ml). Se añadió metóxido de sodio (0,49 g de 25%, 2,27 mmol) a la
disolución. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2
horas y a continuación se concentró a vacío. El residuo se recogió
en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa de acetato de etilo
se concentró a vacío para proporcionar un sólido naranja. Este
material se purificó dos veces usando cromatografía flash, eluyendo
con acetato de etilo la primera vez y con diclorometano al 30% en
acetato de etilo la segunda vez para proporcionar 0,15 g de
2-butiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-amina,
p.f. 96-98ºC. Análisis: Calculado para
C_{14}H_{15}N_{3}O: %C, 69,69; %H, 6,27, %N, 17,41;
Encontrado: %C, 69,23; %H, 6,06; %N, 17,07.
Parte
A
Se añadió nitrato de potasio (0,46 g, 4,52 mmol)
a una disolución de
2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
(1 g, 4,11 mmol, Ejemplo 12) en ácido sulfúrico (10 ml). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, a
continuación se vertió sobre hielo, se neutralizó (pH=7) con
hidróxido de amonio (150 ml) y a continuación se extrajo con
diclorometano. El extracto se lavó con bicarbonato de sodio, se secó
sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para
proporcionar 1 g de un sólido amarillo. Este material se
recristalizó en isopropanol/agua para proporcionar 0,84 g de
8-nitro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina
en forma de sólido amarillo, p.f. 228-230ºC.
Análisis: Calculado para C_{13}H_{12}N_{4}O_{2}S: %C, 54,15;
%H, 4,20, %N, 19,43; Encontrado: %C, 54,22; %H, 4,05; %N, 19,04.
Parte
B
Se añadió catalizador (0,13 g de paladio sobre
carbono) a una disolución de
8-nitro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina
(1,31 g) en etanol. La mezcla se redujo en un aparato Parr en
atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró para retirar
catalizador y la torta de filtrado se lavó con etanol adicional. El
filtrado se concentró a vacío a 50ºC y a continuación se secó en un
horno en nitrógeno para dar
2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4,8-diamina
en forma de sólido amarillo cristalino, p.f.
190-192ºC, Análisis: Calculado para
C_{13}H_{14}N_{4}S: %C, 60,44; %H, 5,46, %N, 21,69;
Encontrado: %C, 60,11; %H, 5,45; %N, 21,96.
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Parte
A
Una mezcla de hidrocloruro de
3-aminoquinolin-4-ol
(1,97 g, 10,0 mmol), anhídrido butírico (3,15 g, 20 mmol) y
piridina (25 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de
reacción se enfrió y a continuación se vertió sobre hielo. La
mezcla se hizo básica (pH 11) con hidróxido de sodio 1 N y a
continuación se extrajo con éter dietílico (3 x 100 ml). Se retiró
un precipitado por filtración. Los extractos de éter se combinaron,
se secaron sobre sulfato de magnesio y a continuación se
concentraron para proporcionar 1,1 g de
2-propiloxazolo[4,5-c]quinolina
en forma de sólido blancuzco.
Parte
B
Se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (1,0 eq. de 60%) con agitación
a una disolución de
2-propiloxazolo[4,5-c]quinolina
(1,0 g, 4,7 mmol) en cloroformo (30 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se
enfrió rápidamente con una disolución saturada de carbonato de
potasio. Se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con
diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron. El
producto en bruto resultante se purificó por cromatografía flash
eluyendo con acetato de etilo:diclorometano 8:2 para proporcionar
1,0 g de
2-propiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de sólido de color canela.
Parte
C
Se añadió isocianato de tricloroacetilo (0,9 g,
5,25 mmol) con agitación a una disolución de
2-propiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(0,8 g, 3,5 mmol) en diclorometano (30 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y a continuación se
concentró a vacío para proporcionar
N-(2-propiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida
en bruto. La amida se disolvió en metanol (50 ml) y a continuación
se combinó con metóxido de sodio (1,0 eq de 25% en metanol) y se
calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se
concentró a vacío. El residuo se recogió en éter dietílico y agua.
La capa de éter se separó y concentró para proporcionar un sólido de
color canela. Este material se purificó por cromatografía flash
usando dos columnas (La primera se eluyó con acetato de
etilo:diclorometano 8:2, la segunda con acetato de
etilo:diclorometano 1:1) para proporcionar 0,1 g de
2-propiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de polvo amarillo, p.f. 159,0-160,0ºC.
Análisis: Calculado para C_{13}H_{13}N_{3}O: %C, 68,71; %H,
5,77, %N, 14,89; Encontrado: %C, 68,03; %H, 5,77; %N, 18,14.
Se combinó
2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
(1,0 g, 0,41 mmol) con ácido acético (15 ml) y se calentó a 60ºC.
Se añadió bromo (0,10 ml, 1,94 mmol) gota a gota y la mezcla de
reacción se agitó a 60ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y el precipitado resultante se aisló por filtración
para proporcionar 0,25 g de
8-bromo-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de sólido amarillo, p.f. 177-180ºC.
Análisis: Calculado para C_{13}H_{12}BrN_{3}S: %C, 48,46; %H,
3,75, %N, 13,04; Encontrado: %C, 47,98; %H, 3,95; %N, 12,70.
Parte
A
Etoximetilmalonato de dietilo (37,8 ml, 187
mmol) y m-toluidina (20,0 ml, 187 mmol) se
combinaron y calentaron a 100ºC durante alrededor de 3 horas. La
mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y
solidificó. Se añadió Dowtherm A (350 ml) y la mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante alrededor de 30 minutos. La mezcla de
reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado
resultante se aisló por filtración, se lavó con acetona y se secó
para proporcionar 33 g de
4-hidroxi-7-metil-3-quinolinacarboxilato
de etilo en forma de polvo de color canela.
Parte
B
Se suspendió
4-hidroxi-7-metil-3-quinolinacarboxilato
de etilo (32 g, 138 mmol) en hidróxido de sodio (500 ml al 10%
acuoso) y a continuación se calentó a reflujo durante alrededor de
30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente y a continuación se acidificó con ácido clorhídrico
concentrado. El precipitado resultante se aisló por filtración, se
lavó bien con agua y a continuación se secó en un horno para
proporcionar ácido
4-hidroxi-7-metil-3-quinolinacarboxílico
(28 g). Una porción (2 g) se recristalizó dos veces en
N,N-dimetilformamida para dar un sólido esponjoso,
p.f. 264-265ºC. Análisis: Calculado para
C_{11}H_{9}NO_{3}: %C, 65,02; %H, 4,46, %N, 6,89; Encontrado:
%C, 65,22; %H, 4,42; %N, 6,88.
Parte
C
Se colocó ácido
4-hidroxi-7-metil-3-quinolinacarboxílico
(32 g) en un matraz de fondo redondo y a continuación se calentó en
un baño de metal de Wood a 310ºC durante varios minutos hasta que
todo el sólido se hubo fundido en forma de un líquido marrón viscoso
y casi había cesado el burbujeo. La mezcla de reacción se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente. El sólido en bruto se
recristalizó en acetato de etilo/etanol para dar 9,8 g de
7-metil-4-quinolinol.
Durante la recristalización una porción del sólido no se disolvió,
este material se aisló por filtración y a continuación se
recristalizó para proporcionar 1,1 g de
7-metil-4-quinolinol
en forma de placas amarillo-moreno, p.f.
233-235ºC. Análisis: Calculado para
C_{10}H_{9}NO: %C, 75,45; %H, 5,70, %N, 8,80; Encontrado: %C,
75,23; %H, 5,54; %N, 8,76.
Parte
D
Se añadió lentamente ácido nítrico (6 ml al 70%)
a una disolución caliente (125ºC) de
7-metil-4-quinolinol
(10,5 g) en ácido propiónico (125 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante alrededor de 1,5 horas y a continuación se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado resultante se
aisló por filtración, se lavó bien con etanol y agua y a
continuación se secó para proporcionar 6,9 g de
7-metil-3-nitro-4-quinolinol
en forma de sólido amarillo pálido.
Parte
E
Se combinaron
7-metil-3-nitro-4-quinolinol
(11,8 g, 58 mmol), metanol (alrededor de 300 ml), hidróxido de
amonio (50 ml), y paladio sobre carbono (1 g al 10%). La mezcla se
colocó en un aparato Parr en una atmósfera de hidrógeno a
2,4-2,8 kg/cm^{2} durante alrededor de 1 hora. La
mezcla de reacción se filtró a través de una capa de un agente de
filtro Celite® y la torta de filtrado se lavó bien con metanol. El
filtrado se trató con carbón vegetal y a continuación se concentró a
vacío para proporcionar un sólido esponjoso verde pálido. Este
material se trituró con acetonitrilo para proporcionar 8,5 g de
3-amino-7-metil-4-quinolinol.
Parte
F
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió
trietilamina (0,71 ml, 5,1 mmol) a una suspensión de
3-amino-7-metil-4-quinolol
(800 mg, 4,6 mmol) en diclorometano (30 ml). Se añadió cloruro de
butirilo (0,53 ml, 5,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante alrededor de 2 horas. El análisis por
cromatografía en capa fina (gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol 9:1) mostró material de partida. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo y a continuación involuntariamente se
dejó secar durante el transcurso de alrededor de 30 minutos. Se
añadió más disolvente y la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante una hora adicional, momento en el que la cromatografía en
capa fina no mostró material de partida. El precipitado resultante
se aisló por filtración y a continuación se lavó con diclorometano y
agua para proporcionar 650 mg de
N-(4-hidroxi-7-metilquinolin-4-il)butiramida
en forma de sólido de color canela-rosado
pálido.
Parte
G
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió
pentasulfuro de fósforo (1,15 g , 2,6 mmol) a una mezcla de
N-(4-hidroxi-7-metilquinolin-4-il)butiramida
(630 mg, 2,6 mmol) en piridina (20 ml). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo. La mezcla de reacción se volvió amarilla
brillante y todo el sólido fue a la disolución. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante alrededor de 2 horas y a
continuación se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se extrajo con agua, bicarbonato de sodio acuoso y
diclorometano. La capa orgánica se trató con sulfato de cobre
saturado, se secó con sulfato de magnesio y a continuación se
concentró a vacío para proporcionar un aceite. El aceite se secó a
alto vacío para proporcionar 410 mg de
7-metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina
en forma de sólido naranja.
Parte
H
Se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (2,4 g al
57-86%) a una mezcla de
7-metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina
(2 g) y cloroformo (100 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a
temperatura ambiente durante 2 horas. El análisis por cromatografía
en capa fina no mostró material de partida pero mostró dos
productos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante una hora adicional y a continuación se extrajo con
diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se
secó con sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío
para proporcionar un aceite naranja amarillento. El aceite se secó a
alto vacío para proporcionar 2,1 g de
7-metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de sólido.
Parte
I
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió
isocianato de tricloroacetilo (1,4 ml, 12,1 mmol) a una mezcla de
7-metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-5N-óxido
(2,1 g, 8,1 mmol) y diclorometano (100 ml). La disolución marrón
oscura resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante
alrededor de 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío
para proporcionar
N-(7-metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida
en forma de aceite. El aceite se combinó con metanol y metóxido de
sodio (1,9 ml al 25% en metanol, 8,1 mmol) y a continuación se agitó
a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se
aisló por filtración y a continuación se recristalizó dos veces en
isopropanol para proporcionar 500 mg de
7-metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de polvo moreno amarillento, p.f.
186-187ºC. Análisis: Calculado para
C_{14}H_{15}N_{3}S: %C, 65,34; %H, 5,87, %N, 16,33;
Encontrado: %C, 64,95; %H, 5,77; %N, 16,08.
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Parte
A
En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de
3-amino-7-metil-4-quinolinol
(5 g, 28,7 mmol) y anhídrido valérico (28 ml, 143,5 mmol) se calentó
a reflujo durante alrededor de 20 horas. La mezcla de reacción se
dejó enfriar hasta temperatura ambiente, a continuación se hizo
básica con hidróxido de sodio al 10% y se agitó durante una hora
adicional a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo
con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y a
continuación se concentró a vacío para proporcionar un líquido
marrón oscuro. El líquido se purificó por cromatografía en columna
(gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:diclorometano 3:2)
para proporcionar 4,7 g de un semisólido marrón oscuro. Una porción
(alrededor de 700 mg) se purificó por cromatografía en columna (gel
de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol 95:5) para
proporcionar
2-butil-7-metiloxazolo[4,5-c]quinolina,
p.f. 52-55ºC. Análisis: Calculado para
C_{15}H_{16}N_{2}O: %C, 74,97; %H, 6,71, %N, 11,66;
Encontrado: %C, 74,80; %H, 6,73; %N, 11,53.
Parte
B
Se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (4,6 g de
57-86%) a una disolución de
2-butil-7-metiloxazolo[4,5-c]quinolina
(3,9 g, 16,2 mmol) en cloroformo (100 ml). La mezcla de reacción se
dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de
reacción se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se secó sobre
sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío par
proporcionar 4,2 g de
2-butil-7-metiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de aceite marrón oscuro anaranjado.
Parte
C
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió
isocianato de tricloroacetilo (2,9 ml, 24 mmol) a una mezcla de
2-butil-7-metiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(4,2 g, 16 mmol) y diclorometano (100 ml). La mezcla de reacción se
dejó agitar a temperatura ambiente durante alrededor de 3 horas y a
continuación se concentró a vacío. El residuo resultante se recogió
en metanol y a continuación se combinó con metóxido de sodio (3,7 ml
al 25% en metanol, 16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. El metanol se eliminó por
evaporación y el residuo resultante se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol 95:5)
para proporcionar un sólido marrón. Este sólido se recristalizó en
acetonitrilo para proporcionar 550 mg de
2-butil-7-metiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de agujas finas, p.f. 187-188ºC. Análisis:
Calculado para C_{15}H_{17}N_{3}O + 0,1 H_{2}O: %C, 70,07;
%H, 6,74, %N, 16,34; Encontrado: %C, 70,07; %H, 6,49; %N, 16,58.
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\newpage
Parte
A
En una atmósfera de nitrógeno, se calentó una
mezcla de
3-amino-7-metil-4-quinolinol
(3,4 g, 20 mmol) y anhídrido butírico (16 ml) a reflujo durante la
noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente y a continuación se vertió sobre hielo. La mezcla se ajustó
a pH 12 con hidróxido de sodio al 10% y a continuación se extrajo
con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y a
continuación se concentró a vacío. El residuo todavía contenía
anhídrido de modo que se combinó con hidróxido de sodio al 10% y se
agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo
con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y a
continuación se concentró a vacío para proporcionar un aceite
marrón. El aceite se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo:diclorometano 3:2) para
proporcionar 3,1 g de
7-metil-2-propiloxazolo[4,5-c]quinolina
en forma de aceite marrón claro que se solidificó al reposar, p.f.
65-68ºC. Análisis: Calculado para
C_{14}H_{14}N_{2}O: %C, 74,31; %H, 6,24, %N, 12,38;
Encontrado: %C, 73,69; %H, ,6,07; %N, 12,15.
Parte
B
Se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (3,8 g al
57-68%) a una disolución de
7-metil-2-propiloxazolo[4,5-c]quinolina
(3 g) en cloroformo (100 ml). La mezcla de reacción se lavó dos
veces con bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y
a continuación se concentró a vacío para proporcionar 3,1 g de
7-metil-2-propiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de sólido naranja pálido.
Parte
C
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió
isocianato de tricloroacetilo (2,3 ml, 19,2 mmol) a una disolución
de
7-metil-2-propiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(3,1 g, 12,8 mmol) en diclorometano (100 ml). La mezcla de reacción
se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas y a
continuación el disolvente se retiró a vacío. Se añadió metanol
(100 ml) al residuo naranja resultante seguido de metóxido de sodio
(2,9 ml al 25% en metanol, 12,8 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado
resultante se aisló por filtración y a continuación se recristalizó
en isopropanol para proporcionar 450 mg de
7-metil-2-propiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de sólido blanco, p.f. 188-189ºC.
Análisis: Calculado para C_{14}H_{15}N_{3}O + 0,2 H_{2}O:
%C, 68,66; %H, 6,34, %N, 17,16; Encontrado: %C, 68,44; %H, 6,16; %N,
17,42.
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Parte
A
En una atmósfera de nitrógeno,
3-fluoroanilina (50,0 g, 0,45 mol) y
etoximetilmalonato de dietilo (91 ml, 0,45 mol) se combinaron y
calentaron a 100ºC durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar a
temperatura ambiente y solidificó. Se añadió Dowtherm A (200 ml) y
la mezcla de reacción se calentó a 240ºC durante 4 horas. La mezcla
de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado
resultante se aisló por filtración, se lavó con hexano y a
continuación se secó en un horno a vacío para proporcionar 71,5 g de
7-fluoro-4-hidroxi-3-quinolinacarboxilato
de etilo.
Parte
B
Una suspensión de
7-fluoro-4-hidroxi-3-quinolinacarboxilato
de etilo (65 g, 0,28 mol) en hidróxido de sodio al 10% (250 ml) se
calentó a reflujo durante 3 horas, tiempo durante el cual se obtuvo
una disolución. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente y a continuación se filtró a través de papel
de filtro a vacío. El filtrado se acidificó con ácido clorhídrico
concentrado. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua
y a continuación se secó para proporcionar 53,5 g de ácido
7-fluoro-4-hidroxi-3-quinolinacarboxílico
en forma de sólido blanco.
\newpage
Parte
C
Se colocó ácido
7-fluoro-4-hidroxi-3-quinolinacarboxílico
(25 g) en un matraz de fondo redondo y se calentó a
330-350ºC, momento en el que comenzó la liberación
de dióxido de carbono y el material comenzó a licuarse. Después de
alrededor de 2 minutos se añadieron 25 g adicionales de ácido
7-fluoro-4-hidroxi-3-quinolinacarboxílico.
Se continuó el calentamiento durante unos 4 a 6 minutos adicionales,
momento en el que no hubo desprendimiento adicional de dióxido de
carbono. Esta disolución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente.
El sólido resultante se aisló por filtración para proporcionar 35,6
g de 7-fluoro-quinolinol en forma de
sólido rosa.
Parte
D
Se añadió ácido nítrico (20 ml al 70%) a una
disolución caliente (125ºC) de
7-fluoro-4-quinolinol
(35 g, 214 mmol) en ácido propiónico (200 ml). La mezcla de
reacción se agitó a 125ºC durante alrededor de 1,5 horas y a
continuación se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El
precipitado amarillo resultante se aisló por filtración, se lavó
con agua y a continuación con etanol, y a continuación se
recristalizó en N,N-dimetilformamida/agua para
proporcionar 18 g de
7-fluoro-3-nitro-4-quinolinol.
Parte
E
Una mezcla que contiene
7-fluoro-3-nitro-4-quinolinol
(17 g, 81,7 mmol), hidróxido de amonio (80 ml), metanol (200 ml) y
paladio sobre carbono (1 g, al 10%) se colocó en un aparato Parr en
una atmósfera de hidrógeno de alrededor de 2,1 kg/cm^{2} durante 1
hora. La mezcla de reacción se filtró para retirar el catalizador.
El filtrado se trató con carbón vegetal, a continuación se concentró
a vacío para proporcionar un sólido marrón oscuro que se convirtió
en marrón muy oscuro al secarlo en un horno. El sólido se disolvió
en metanol, a continuación se añadió ácido clorhídrico en éter
dietílico. Se formó un precipitado gris casi inmediatamente. La
suspensión se agitó a temperatura ambiente durante varias horas. El
precipitado se aisló por filtración y se lavó bien con éter para
proporcionar 6,6 g de hidrocloruro de
3-amino-7-fluoro-4-quinolinol.
Parte
F
En una atmósfera de nitrógeno, hidrocloruro de
3-amino-7-fluoro-4-quinolinol
(3,4 g, 19,1 mmol), trietilamina (2,9 ml, 21,0 mmol) y anhídrido
butírico (15,6 ml, 95,5 mmol) se combinaron y calentaron a reflujo
durante alrededor de 18 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre
hielo y se hizo básica hasta alrededor de pH 12 con hidróxido de
sodio al 10%. La suspensión resultante se agitó hasta que todo el
hielo se había fundido, a continuación se extrajo con diclorometano.
El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se
concentró a vacío para proporcionar un aceite. El aceite se purificó
por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo inicialmente
con diclorometano y a continuación con diclorometano:metanol 9:1)
para proporcionar 2,6 g de
7-fluoro-2-propiloxazolo[4,5-c]quinolina
en forma de sólido marrón claro.
Parte
G
7-Fluoro-2-propiloxazolo[4,5-c]quinolina
(2,6 g, 11,3 mmol), ácido 3-cloroperoxibenzoico (3,3
g de 57-86%) y cloroformo (90 ml) se combinaron y
agitaron a temperatura ambiente durante alrededor de 3 horas. El
análisis por cromatografía en capa fina (gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol 95:5) mostró material de partida. Se añadieron
unos 0,5 equivalentes adicionales de ácido
3-cloroperoxibenzoico y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante otras 2 horas, momento en el que la
cromatografía en capa fina no mostró material de partida. La mezcla
de reacción se diluyó con diclorometano y a continuación se lavó dos
veces con bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para
proporcionar 2,8 g de
7-fluoro-2-propiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de sólido aceitoso amarillo anaranjado.
Parte
H
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió
isocianato de tricloroacetilo (2,0 ml, 17,0 mmol) a una disolución
de
7-fluoro-2-propiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(2,8 g, 11,3 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación el
diclorometano se retiró a vació. El residuo se disolvió en metanol
y a continuación se combinó con metóxido de sodio (2,4 ml al 25% en
metanol, 11,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante la noche y a continuación se filtró para retirar
una pequeña cantidad de material sólido. El filtrado se concentró a
vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, se secó sobre
sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para
proporcionar un aceite marrón. El aceite se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol 95:5) para proporcionar un sólido pegajoso
marrón claro. Este material se recristalizó en acetonitrilo para
proporcionar 200 mg de
7-fluoro-2-propiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de polvo de color herrumbre, p.f.
184-187ºC. Análisis: Calculado para
C_{13}H_{12}FN_{3}O: %C, 63,67; %H, 4,93, %N, 17,13;
Encontrado: %C, 63,43; %H, 4,57; %N, 16,74.
Parte
A
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió
trietilamina (6,4 ml, 46,2 mmol) a una suspensión de hidrocloruro
de
3-amino-7-fluoro-4-quinolinol
(3 g, 14,0 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). Se añadió gota a gota
cloruro de butirilo (1,6 ml, 15,4 mmol) a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
Se añadió bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla de reacción se
dejó agitar a temperatura ambiente durante alrededor de 1 hora. La
mezcla bifásica resultante se filtró para retirar los sólidos. Los
sólidos se lavaron con éter dietílico para proporcionar un polvo
ligeramente rosa. La capa de tetrahidrofurano se concentró a vacío
para proporcionar un sólido rosa oscuro. Este sólido se trituró con
éter y a continuación se secó en un horno. Los sólidos se combinaron
para proporcionar 3,0 g de
N-(7-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-il)butanamida.
Una porción de 300 mg se recristalizó en acetato de etilo/etanol
para proporcionar un sólido esponjoso gris claro, p.f.
306-308ºC. Análisis: Calculado para
C_{13}H_{13}FN_{2}O_{2}: %C, 62,90; %H, 5,28, %N, 11,28;
Encontrado: %C, 62,95; %H, 5,34; %N, 11,14.
Parte
B
En atmósfera de nitrógeno, se añadió
pentasulfuro de fósforo (4,7 g, 10,5 mmol) a una mezcla de
N-(7-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-il)butanamida
(2,6 g, 10,5 mmol) y piridina (80 ml). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 2 horas y a continuación se dejó enfriar
hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con
bicarbonato de sodio/diclorometano. La capa orgánica se separó, se
lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y a
continuación se concentró a vacío para proporcionar un sólido de
color de herrumbre. Este material se recristalizó en metanol para
proporcionar 1,8 g de
7-fluoro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina
en forma de agujas del tipo de placa de color de herrumbre.
Parte
C
Se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (2,1 g de
57-86%) a una disolución de
7-fluoro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina
(1,8 g, 7,3 mmol) en cloroformo (50 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente. El análisis por cromatografía en capa
fina (gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol 95:5) mostró
material de partida de modo que se añadieron unos 0,5 equivalentes
de ácido 3-cloroperoxibenzoico. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla
de reacción se lavó dos veces con bicarbonato de sodio, se secó
sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para
proporcionar 1,8 g de
7-fluoro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de sólido naranja pálido.
Parte
D
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió
isocianato de tricloroacetilo (1,2 ml, 10,4 mmol) a una mezcla de
7-fluoro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(1,8 g, 6,9 mmol) y diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se
concentró a vacío para proporcionar
N-(7-fluoro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida
en forma de aceite naranja. El aceite se disolvió en metanol y a
continuación se combinó con metóxido de sodio (1,5 ml al 25% en peso
en metanol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura
ambiente durante 3 horas. El precipitado resultante se aisló por
filtración y a continuación se recristalizó primero en acetonitrilo
y a continuación en metanol para proporcionar 1,1 g de
7-fluoro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de polvo de color canela, p.f.
192,5-193,5ºC. Análisis: Calculado para
C_{13}H_{12}FN_{3}S: %C, 59,75; %H, 4,63, %N, 16,08;
Encontrado: %C, 59,55; %H, 4,69; %N, 16,12.
Parte
A
En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de
3-(triflurometil)anilina (40 ml, 0,32 mmol) y
etoximetilmalonato de dietilo se calentó a 100ºC durante 3 horas. La
mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente,
instante en el que la disolución se solidificó para proporcionar 102
g de 2-{[3-(trifluorometil)anilino]metileno}malonato
de dietilo en forma de sólido de color crema.
Parte
B
En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de
2-{[3-(trifluorometil)anilino]metileno}malonato (80 g,
0,24 mol) y Dowtherm A se calentó a 240ºC y a continuación se agitó
durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente y a continuación se agitó durante 16 horas. Los
sólidos se aislaron por filtración, a continuación se lavaron con
hexano para proporcionar 47,5 g de
4-hidroxi-7-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxilato
de etilo en forma de sólido blancuzco.
Parte
C
Se calentó a reflujo una mezcla de
4-hidroxi-7-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxilato
de etilo (43,4 g, 0,521 mol) e hidróxido de sodio al 10% (150 ml).
La mayor parte del éster no se disolvió de modo que se añadió
metanol (150 ml) durante el transcurso de una hora para facilitar la
disolución. Después de calentar a reflujo durante 2 horas se obtuvo
una disolución. La disolución se calentó a reflujo durante unas 2
horas adicionales y a continuación se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente durante la noche. El metanol se retiró a presión reducida y
la disolución acuosa resultante se acidificó con ácido clorhídrico
concentrado. El precipitado resultante se aisló por filtración, se
lavó con agua y a continuación se secó en un horno de vacío a 120ºC
durante 24 horas para proporcionar 38,5 g de ácido
4-hidroxi-7-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico
en forma de sólido blanco.
Parte
D
Un matraz de fondo redondo se cargó con ácido
4-hidroxi-7-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico
(34,1 g, 0,132 mol) y a continuación se calentó en un baño de metal
de Wood durante 5 minutos, tiempo durante el que se observó el
desprendimiento de dióxido de carbono y el material cambió de un
sólido a un líquido. Después de 5 minutos no se advirtió
desprendimiento adicional de gas de modo que el matraz se retiró del
baño y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El sólido
resultante se aisló por filtración para proporcionar 27,75 g de
3-nitro-7-(trifluorometil)-4-quinolinol.
Parte
E
Se calentó una mezcla de
7-(trifluorometil)-4-quinolinol
(22,7 g, 0,106 mol) y ácido propiónico (106 ml) a 120ºC. Se añadió
ácido nítrico (10 ml al 70%) gota a gota y se continuó el
calentamiento durante unas 2 horas adicionales. La mezcla de
reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado
resultante se aisló por filtración, a continuación se lavó con agua
y éter dietílico para proporcionar 13,3 g de
3-nitro-7-(trifluorometil)-4-quinolinol
en forma de sólido blancuzco.
Parte
F
Un matraz Parr se cargó con metanol (40 ml),
hidróxido de amonio (10 ml),
3-nitro-7-(trifluorometil)-4-quinolinol
(12,8 g, 49,6 mmol) y paladio sobre carbono (1,0 g, del 10%). La
mezcla se colocó en un aparato Parr en una atmósfera de nitrógeno a
2,8 kg/cm^{2} durante 4 horas. La mezcla se filtró y el
catalizador se lavó con metanol y diclorometano. Los líquidos
orgánicos combinados se concentraron a vacío para proporcionar un
sólido verde. El sólido se disolvió en metanol y a continuación se
combinó con ácido clorhídrico 1N en éter dietílico anhidro (150 ml).
Se formó un precipitado casi inmediatamente. La mezcla de reacción
se dejó agitar durante 16 horas. El precipitado se aisló por
filtración, se lavó con éter dietílico y a continuación se secó en
un horno a vacío a 80ºC para proporcionar 9,3 g de hidrocloruro de
3-amino-7-(trifluorometil)-4-quinolinol
en forma de sólido blancuzco.
Parte
G
Se añadió cloruro de butirilo (1,5 ml, 14,5
mmol) gota a gota a una mezcla de hidrocloruro de
3-amino-7-(trifluorometil)-4-quinolinol
(3,5 g, 13,2 mmol), trietilamina (6,1 ml, 43,5 mmol) y
tetrahidrofurano anhidro (30 ml). La mezcla de reacción se dejó
agitar durante 16 horas. Se añadió una pequeña cantidad de
bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla de reacción se agitó durante
0,5 horas. El tetrahidrofurano se retiró a vacío. El sólido
resultante se agitó con éter dietílico, se aisló por filtración, se
lavó con agua y éter dietílico, y a continuación se secó en un horno
a vacío a 80ºC durante la noche para proporcionar 3,3 g de
N-[4-hidroxi-7-(trifluorometil)quinolin-3-il]butanamida
en forma de sólido de color crema.
Parte
H
Una mezcla de
N-[4-hidroxi-7-(trifluorometil)quinolin-3-il]butanamida
(3,0 g, 10,05 mmol), pentasulfuro de fósforo (4,5 g, 10,05 mmol) y
piridina (30 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas. La disolución
se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y a continuación se
diluyó con diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. Se separó la
capa orgánica, se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para
proporcionar un sólido amarillo. Este material se trituró con hexano
y a continuación se aisló por filtración para proporcionar 1,7 g de
2-propil-7-(trifluorometil)tiazolo[4,5-c]quinolina
en forma de sólido marrón. El filtrado de hexano se concentró para
dar 0,6 g de producto adicional en forma de sólido amarillo.
Parte
I
Se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (1,93 g, 6,88 mmol) a una
mezcla de
2-propil-7-(trifluorometil)tiazolo[4,5-c]quinolina
(2,0 g, 6,75 mmol) en cloroformo (30 ml). La disolución resultante
se dejó agitar durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con
bicarbonato de sodio acuoso y a continuación se extrajo con
diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de
magnesio y a continuación se concentró a vacío para proporcionar
1,98 g de
2-propil-7-(trifluorometil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de sólido amarillo.
Parte
J
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió
isocianato de tricloroacetilo (0,75 ml, 6,24 mmol) a una mezcla de
2-propil-7-(trifluorometil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(1,3 g, 4,16 mmol) y diclorometano anhidro (20 ml). La disolución
resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas.
El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo resultante se
disolvió en metanol (40 ml) y a continuación se combinó con metóxido
de sodio (1,43 ml al 25% en metanol, 6,24 mmol). La disolución
resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas,
tiempo para el que se había formado un precipitado. El precipitado
se aisló por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de metanol
y a continuación se secó durante 16 horas en un horno a vacío a 80ºC
para proporcionar 0,96 g de
2-propil-7-(trifluorometil)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de sólido blanco, p.f. 215-216ºC. Análisis:
Calculado para C_{14}H_{12}F_{3}N_{3}S: %C, 54,01; %H, 3,89,
%N, 13,50; Encontrado: %C, 53,82; %H, 3,66; %N, 13,37.
Parte
A
Se combinó
N^{4}-(2-metilpropil)quinolina-3,4-diamina
(5,4 g, 25 mmol) con disulfuro de carbono (9 ml, 150 mmol) y etanol
(55 ml) y a continuación se calentó a reflujo en un baño de vapor de
agua durante 2 horas. El precipitado resultante se aisló por
filtración, se lavó con etanol y a continuación se secó al aire para
proporcionar 4,4 g de producto en bruto. Se disolvió una porción (1
g) en hidróxido de sodio diluido caliente y a continuación se
reprecipitó con ácido acético. El precipitado se aisló por
filtración mientras aún estaba caliente, se lavó con hexano y a
continuación se secó al aire para proporcionar
tiazolo[4,5-c]quinolina-2-tiol
en forma de sólido, p.f. 282-284ºC. Análisis:
Calculado para C_{10}H_{6}N_{2}S_{2}: %C, 55,02; %H, 2,77,
%N, 12,83; Encontrado: %C, 54,96; %H, 2,69; %N, 12,74.
Parte
B
Se añadió metóxido de sodio (15,8 ml al 25% en
metanol, 69 mmol) y yoduro de metilo (3,9 ml, 63 mmol) a una
disolución de
tiazolo[4,5-c]quinolina-2-tiol
(13,65 g, 63 mmol) en metanol (160 ml). La mezcla de reacción se
calentó en un baño de vapor de agua durante 1 hora. El disolvente se
retiró a vacío. El sólido amarillo verdoso claro resultante se
suspendió con agua, se aisló por filtración y se lavó con agua para
proporcionar 9,8 g de producto en bruto. Se recristalizó una
porción (1 g) en metanol para proporcionar
2-(metiltio)tiazolo[4,5-c]quinolina
en forma de sólido, p.f. 116-119ºC. Análisis:
Calculado para C_{11}H_{8}N_{2}S_{2}: %C, 56,87; %H, 3,47,
%N, 12,06; Encontrado: %C, 57,09; %H, 3,57; %N, 12,04.
Parte
C
Se añadió ácido peracético (27,8 ml al 32%, 132
mmol) a una mezcla de
2-(metiltio)tiazolo[4,5-c]quinolina
(7,7 g, 33 mmol) y ácido acético (100 ml). La mezcla de reacción se
calentó a alrededor de 60ºC durante alrededor de 4 horas y a
continuación a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado
amarillo resultante se aisló por filtración para dar 5,6 g de
producto en bruto. El filtrado se concentró a vacío, a continuación
el residuo se diluyó con tolueno (100 ml). El tolueno se retiró a
vacío para proporcionar unos 4 g adicionales de producto en bruto.
Se recristalizó una porción (1 g) en
N,N-dimetilformamida para proporcionar
2-(metilsulfonil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de sólido amarillo, p.f. 245-247ºC.
Análisis: Calculado para C_{11}H_{8}N_{2}O_{3}S_{2} : %C,
47,13; %H, 2,88, %N, 9,99; Encontrado: %C, 47,08; %H, 3,08; %N,
10,14.
Se combinaron
2-(metilsulfonil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(2,5 g, 8,9 mmol) y morfolina (\sim50 ml) y a continuación se
calentó en un baño de vapor de agua durante 9 horas. El precipitado
resultante se aisló por filtración para proporcionar 0,9 g de
producto en bruto en forma de sólido amarillo. El filtrado se enfrió
en un baño de hielo. El precipitado resultante se aisló por
filtración para dar 0,8 g de producto en bruto en forma de sólido
amarillo. Los dos productos se combinaron y a continuación se
recristalizó una porción (0,5 g) en metanol para proporcionar
2-(4-morfolino)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de sólido, p.f. 241-242ºC. Análisis:
Calculado para C_{14}H_{13}N_{3}O_{2}S: %C, 58,52; %H, 4,56,
%N, 14,62; Encontrado: %C, 58,24; %H, 4,38; %N, 14,43.
Se añadió hidróxido de amonio (18 ml) a una
mezcla de
2-(4-morfolino)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(1,2 g, 4,2 mmol) y diclorometano (24 ml). La mezcla se enfrió y a
continuación se añadió lentamente cloruro de tosilo (0,88 g, 4,6
mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se calentó
hasta temperatura ambiente y a continuación se agitó durante la
noche. La fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio
acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación
se concentró a vacío para proporcionar un producto en bruto en forma
de sólido amarillo. Este material se purificó por cromatografía en
columna, a continuación se disolvió en ácido clorhídrico y se
reprecipitó con hidróxido de sodio. El precipitado se aisló por
filtración y a continuación se recristalizó dos veces en metanol
para proporcionar 0,26 g de
2-(4-morfolino)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de sólido, p.f. 225-227ºC. Análisis:
Calculado para C_{14}H_{14}N_{4}OS: %C, 58,72; %H, 4,93, %N,
19,57; Encontrado: %C, 58,47; %H, 4,63; %N, 19,23.
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Parte
A
Se combinaron
2-(metilsulfonil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(2,5 g, 8,9 mmol) y pirrolidina (\sim70 ml) y a continuación se
pusieron a reflujo en un baño de vapor de agua durante 3 días. El
precipitado amarillo resultante se aisló por filtración para
proporcionar 0,4 g de
2-(1-pirrolidino)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido.
El filtrado se enfrió en un baño de hielo. El precipitado resultante
se aisló por filtración para proporcionar 0,7 g de
2-(1-pirrolidino)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de sólido amarillo. Se combinaron los dos productos.
Parte
B
Se añadió hidróxido de amonio (12 ml) a una
mezcla de
2-(1-pirrolidino)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(0,8 g, 2,95 mmol) y diclorometano (50 ml). La mezcla se enfrió y a
continuación se añadió lentamente cloruro de tosilo (0,6 g, 3,2
mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se calentó
hasta temperatura ambiente y a continuación se agitó durante la
noche. La fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio
acuoso saturado y a continuación se concentró a vacío para
proporcionar un producto en bruto en forma de sólido amarillo. Este
material se purificó por cromatografía flash en columna y a
continuación se suspendió en metanol caliente, se enfrió y aisló por
filtración para proporcionar 0,14 g de
2-(1-pirrolidino)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de sólido, p.f. 259-261ºC. Análisis:
Calculado para C_{14}H_{14}N_{4}S: %C, 62,20; %H, 5,22, %N,
20,49; Encontrado: %C, 61,76; %H, 5,25; %N, 20,72.
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2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
(3.0 g, 12,3 mmol) y ácido
1-hidroxi-2-naftoico
(2,3 g, 12,3 mmol) se disolvieron separadamente en metanol con el
uso de diclorometano si era necesario. Las dos disoluciones se
combinaron y la disolución resultante se redujo de volumen. El
precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar 3,6
g de xinafoato de
2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de sólido cristalino incoloro, p.f.
185-189ºC (descompuesto). Análisis: Calculado para
C_{24}H_{21}N_{3}O_{3}S: %C, 66,80; %H, 4,91, %N, 9,74;
Encontrado: %C, 66,71; %H, 5,07; %N, 9,78.
Una disolución de ácido
3-hidroxi-2-naftoico
(1,9 g, 10 mmol) en metanol (30 ml) se añadió a una disolución de
2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
(2,4 g, 10 mmol) en metanol caliente (70 ml). Se formó
inmediatamente un precipitado. La mezcla se calentó unos 5 minutos
adicionales y a continuación se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con
metanol y se secó para proporcionar 4,0 g de producto en forma de
polvo marrón. Este material se recristalizó en metanol/diclorometano
para proporcionar 3,2 g de
3-hidroxi-2-naftoato
de
2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de polvo blanco. Análisis: Calculado para
C_{24}H_{21}N_{3}O_{3}S: %C, 66,80; %H, 4,91, %N, 9,74;
Encontrado: %C, 66,28; %H, 4,92; %N, 9,59.
Parte
A
Una mezcla que contiene
3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol
(7,5 g), metanol (200 ml), hidróxido de amonio (50 ml) y 5% de
platino sobre carbono (0,75 g) se colocó en un aparato Parr durante
6 horas. La mezcla de reacción se filtró para retirar el
catalizador y a continuación se filtró una segunda vez usando una
ayuda de filtro Celite®. El filtrado se concentró a vació para
proporcionar 6,1 g de
3-amino[1,5]naftiridin-4-ol
en forma de sólido marrón.
Parte
B
Se añadió gota a gota cloruro de valerilo (4,3
g, 35 mmol) a una suspensión de
3-amino[1,5]naftiridin-4-ol
(5,2 g, 32 mmol) en piridina (100 ml). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 2 horas. Se retiró la piridina. El
residuo resultante se recogió en agua caliente y a continuación se
dejó enfriar. El precipitado gris resultante se aisló por
filtración, se lavó bien con agua caliente y a continuación se secó
en un horno para proporcionar 2,3 g de
N-(4-hidroxi[1,5]naftiridin-3-il)pentamida
en forma de sólido gris.
Parte
C
Se añadió pentasulfuro de fósforo (4,2 g, 9,4
mmol) a una suspensión de
N-(4-hidroxi[1,5]naftiridin-3-il)pentamida
(2,3 g, 9,4 mmol) en piridina (150 ml). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 2 horas. Se retiró la piridina. El residuo
resultante se recogió en una mezcla de agua, carbonato de sodio al
10% y hidróxido de sodio al 10% (una cantidad suficiente para ajusta
el pH a >8) y a continuación se extrajo dos veces con
diclorometano. Los extractos de diclorometano se combinaron, se
lavaron con salmuera, se secaron y a continuación se concentraron a
vacío. El residuo se diluyó con tolueno y a continuación se
concentró a vacío para proporcionar 2 g de un jarabe negro. Este
material se purificó usando cromatografía en columna de gel de
sílice para proporcionar 1,4 g de
2-butiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridina
en forma de líquido ámbar. Espectroscopia de masas de alta
resolución (EI): Calculada para C_{13}H_{13}N_{3}S (M+)
243,0830; Encontrado 243,0825.
Parte
D
Una disolución de ácido
3-cloroperoxibenzoico (1,1 g al
57-86%) en cloroformo (50 ml) se añadió como una
corriente continua a una disolución de
2-butiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridina
(1,4 g, 5,8 mmol) en cloroformo (100 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y a continuación se
diluyó con diclorometano, se lavó dos veces con hidróxido de sodio
al 10%, se lavó con salmuera, se secó y concentró a vacío para
proporcionar un jarabe amarillo claro que se solidificó al reposar.
Este material se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice para proporcionar 1,2 g de un sólido amarillo pálido. Este
material se recristalizó en éter de petróleo (15 ml) y hexanos (100
ml) para proporcionar
2-butiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridina-5N-óxido,
p.f. 65-69ºC. Análisis: Calculado para
C_{13}H_{13}N_{3}OS: %C, 60,21 %H, 5,05, %N, 16,20;
Encontrado: %C, 60,43; %H, 5,17; %N, 16,18. Espectroscopia de masas
de alta resolución (EI): Calculado para
C_{13}H_{13}N_{3}OS(M+): 259,0779; Encontrado
259,0789.
Una disolución de
2-butiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridina-5N-óxido
(0,5 g, 1,9 mmol) en diclorometano (100 ml) se enfrió en un baño de
hielo. Se añadió gota a gota una disolución de isocianato de
tricloroacetilo (0,4 g, 2,1 mmol) en diclorometano (25 ml). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas.
Se añadió una cantidad de amoníaco en metanol suficiente para hacer
básica la mezcla de reacción y a continuación se dejó reposar
durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano
adicional y a continuación se lavó dos veces con hidróxido de sodio
al 10%, se lavó con salmuera, se secó y concentró a vacío para
proporcionar 0,6 g de un sólido amarillo pálido. Este material se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y a
continuación se recristalizó en acetonitrilo (8 ml) para
proporcionar 0,15 g de
2-butiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina
en forma de sólido blanco cristalino, p.f.
136-138ºC. Análisis: Calculado para
C_{13}H_{14}N_{4}S: %C, 60,44 %H, 5,46, %N, 21,69; Encontrado:
%C, 60,12; %H, 5,42; %N, 21,51. Espectroscopia de masas de alta
resolución (EI): Calculado para C_{13}H_{14}N_{4}S(M+):
258,0941; Encontrado 258,0939. RMN, desplazamientos químicos en
CDCl_{3} (ppm) 8,637 dd (1H, J=3,6; 1,2 Hz), 8,048 dd (1H, J=8,5;
1,2 Hz), 7,486 dd (1H, J=8,5; 3,6 Hz), 5,691 s ancho (2H), 3,196 t
(2H, J=7Hz), 1,918 quintete (2H, J=7 Hz), 1,509 sextete (2H, J=7
Hz), 1,003 t (3H, J=7 Hz).
Parte
A
Usando el método general del Ejemplo 57 Parte B,
se hizo reaccionar
3-amino-[1,5]naftiridin-4-ol
(1,8 g, 11,2 mmol) con cloruro de butirilo (1,3 g, 12,3 mmol) para
proporcionar 1,2 g de
N-(4-hidroxi[1,5]naftiridin-3-il)butanamida
en forma de sólido gris carbón vegetal. p.f. >360ºC.
Parte
B
Usando el método general del Ejemplo 57 Parte C,
se hizo reaccionar
N-(4-hidroxi[1,5]naftiridin-3-il)butanamida
(1,2 g, 5,2 mmol) con pentasulfuro de fósforo (2,3 g, 5,2 mmol) para
proporcionar 0,9 g de
2-propiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridina
en forma de jarabe ámbar.
Parte
C
Usando el método general de Ejemplo 57 Parte D,
se oxidó
2-propiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridina
(0,9 g, 3,9 mmol) para proporcionar 0,7 g de
2-propiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridina-5N-óxido
en forma de sólido amarillo pálido, p.f. 139-142ºC.
Análisis: Calculado para C_{12}H_{11}N_{3}OS: %C, 58,76 %H,
4,52, %N, 17,13; Encontrado: %C, 58,66; %H, 4,59; %N, 17,16.
Espectroscopia de masas de alta resolución (EI): Calculado para
C_{12}H_{11}N_{3}OS(M+): 245,0623; Encontrado
245,0612.
Usando el método general del Ejemplo 58, se
aminó
2-propiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridina-5N-óxido
(0,5 g, 2 mmol) para proporcionar 0,2 g de
2-propiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina
en forma de agujas de color marfil, p.f. 135-136ºC.
Análisis: Calculado para C_{12}H_{12}N_{4}S: %C, 58,99 %H,
4,95, %N, 22,93; Encontrado: %C, 59,06; %H, 4,96; %N, 22,97.
Espectroscopia de masas de alta resolución (EI): Calculado para
C_{12}H_{12}N_{4}S(M+): 244,0783; Encontrado
244,0785.
Parte
A
Una suspensión de
3-nitropiridin-4-ol
(1,0 g, 7,1 mmol) en metanol (110 ml) y una pequeña cantidad de
catalizador de níquel raney se combinaron en una botella Parr y se
hidrogenaron durante 4 horas. La mezcla de reacción se acidificó con
una disolución de ácido clorhídrico en etanol y a continuación se
filtró para retirar el catalizador. El filtrado se refiltró usando
ayuda de filtro Celite. El filtrado se concentró a vacío para
proporcionar 1,2 g de
3-aminopiridin-4-ol
en forma de polvo marrón, p.f. 199-200ºC.
Parte
B
Se añadió
N,N-diisopropiletilamina (33 ml, 180 mmol) a una
suspensión de
3-aminopiridin-4-ol
(8,5 g, 46 mmol) en diclorometano (100 ml). Se añadió gota a gota
una disolución de cloruro de butirilo (5,4 g, 51 mmol) en
diclorometano (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas y a continuación se calentó a reflujo
durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró para retirar un
precipitado negro. El filtrado se concentró a vacío. El residuo
marrón claro resultante se trituró con acetato de etilo caliente
(250 ml) y a continuación se dejó enfriar durante la noche. La
mezcla se filtró para retirar sólidos (9,1 g) y los sólidos se
lavaron con acetato de etilo de nueva aportación. El filtrado se
concentró a vacío para proporcionar 13 g de un jarabe de color ámbar
claro. El jarabe se disolvió en agua y a continuación se extrajo dos
veces con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron
con salmuera, se secaron, y a continuación se concentraron a vacío
para proporcionar 2,5 g de un jarabe de color ámbar. Este material
se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 1,2 g de
N-(4-hidroxipirid-3-il)butanamida
en forma de jarabe de color ámbar claro que se solidificó al
reposar.
Parte
C
Usando el método general del Ejemplo 57 Parte C,
se hizo reaccionar
N-(4-hidroxipirid-3-il)butanamida
(1,1 g, 6,1 mmol) con pentasulfuro de fósforo (2,7 g, 6,1 mmol)
para proporcionar 0,4 g de
2-propilpirido[3,4-d][1,3]tiazol
en forma de jarabe de color ámbar, que se solidificó al reposar,
p.f. 44-47ºC.
Parte
D
Usando el método general del Ejemplo 57 Parte D,
se oxidó
2-propilpirido[3,4-d][1,3]tiazol
(0,4 g, 2,2 mmol) para proporcionar 0,2 g de
2-propilpirido[3,4-d][1,3]tiazol-5N-óxido
en forma de agujas cortas de color marfil después de la
recristalización en acetato de etilo (7 ml), p.f.
137-139ºC. Análisis: Calculado para
C_{9}H_{10}N_{2}OS: %C, 55,65 %H, 5,19, %N, 14,42; Encontrado:
%C, 55,47; %H, 5,25; %N, 14,34.
Una disolución de isocianato de tricloroacetilo
(0,11 g, 0,6 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió gota a gota a
una disolución fría (baño de hielo) de
2-propilpirido[3,4-d][1,3]tiazol-5N-óxido
(0,1 g, 0,5 mmol) en diclorometano (20 ml). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió
isocianato de tricloroacetilo adicional (0,2 g) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla
de reacción se calentó brevemente a reflujo, a continuación se dejó
agitar a temperatura ambiente durante alrededor de 3 horas. Se
burbujeó amoníaco dentro de la mezcla de reacción, que a
continuación se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora.
La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó dos veces
con hidróxido de sodio al 10%, se lavó con salmuera, se secó y a
continuación se concentró a vacío para proporcionar un jarabe de
color ámbar. La reacción se repitió en la misma escala. Los
productos se combinaron para proporcionar 0,1 g de un jarabe de
color ámbar. Este material se purificó por HPLC semipreparativa en
un sistema Gilson (columna Rainin Microsorb C18, 21,4 x 250 mm,
tamaño de partícula 8 micrómetros, poro 60A, 10 ml/min, gradiente de
elución de 2-95% de B en 25 min, mantener a 95% de B
durante 5 min, en el que A=ácido trifluoroacético/agua al 0,1% y
B=ácido trifluoroacético/acetonitrilo al 0,1%, detección de picos a
254 nm para comenzar la recogida de la fracción. Las fracciones de
HPLC semipreparativa se analizaron por LC-APCI/MS y
las fracciones apropiadas se liofilizaron para proporcionar el
producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato, p.f.
160-162ºC.
Análisis: Calculado para C_{9}H_{11}N_{3}S
+ CF_{3}C(O)_{2}H: %C, 42,99 %H, 3,94, %N, 13,67;
Encontrado: %C, 42,84; %H, 3,98; %N, 13,52. Espectroscopia de masas
de alta resolución (EI): Calculado para
C_{9}H_{11}N_{3}S(M+): 193,0674; Encontrado
193,0681.
Parte
A
7-Cloro-4-hidroxiquinolina
(35 g, 0,195 mol; disponible de Aldrich, Milwaukee, WI) y ácido
nítrico (350 ml al 70%) se combinaron y calentaron a reflujo
durante 75 minutos. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo
mientras estaba aún caliente. El precipitado amarillo brillante
resultante se aisló por filtración y a continuación se lavó 3 veces
con acetato de etilo hirviendo para proporcionar 17,3 g de
7-cloro-3-nitro-4-hidroxiquinolina
en forma de sólido amarillo pálido.
Parte
B
7-Cloro-3-nitro-4-hidroxiquinolina
(4,48 g, 20 mmol), cloruro de cinc (II) dihidrato (22,6 g, 100 mmol)
y etanol (120 ml) se combinaron y a continuación se calentaron a
reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y a continuación se vertió en agua (250 ml). La
mezcla se llevó a pH neutro por adición de bicarbonato de sodio
saturado y a continuación se filtró para retirar las sales de
estaño. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y a continuación se concentraron a vacío para proporcionar
1,8 g de
3-amino-7-cloro-4-hidroxiquinolina
en forma de polvo verde.
Parte
C
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió cloruro
de butirilo (0,76 ml, 7,3 mmol) gota a gota a una mezcla de
3-amino-7-cloro-4-hidroxiquinolina
(1,3 g, 6,7 mmol), trietilamina (3.0 ml, 21,5 mmol) y
tetrahidrofurano anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se mantuvo
a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante
se aisló por filtración, se lavó con agua seguido de
tetrahidrofurano, y a continuación se secó a vacío para
proporcionar 1,05 g de
N-(7-cloro-4-hidroxiquinolin-3-il)butanamida
en forma de polvo de color canela.
Parte
D
Una mezcla de
N-(7-cloro-4-hidroxiquinolin-3-il)butanamida
(0,9 g, 3,4 mol), pentasulfuro de fósforo (1,51 g, 3,4 mmol) y
piridina (25 ml) se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno
durante 2,5 horas y a continuación se dejó enfriar a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (100
ml) y bicarbonato de sodio saturado (100 ml). La capa acuosa se
extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Las fracciones orgánicas se
combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y a continuación se concentraron a vacío para
proporcionar producto en bruto. Este material se purificó por
cromatografía en gel de sílice (diclorometano:metanol 97:3, 10 g de
SiO_{2}) para proporcionar 0,62 g de
7-cloro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina
en forma de sólido amarillo dorado.
Parte
E
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (0,7 g, al
57-86%) a una mezcla de
7-cloro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina
(0,5 g, 1,9 mmol) y cloroformo (20 ml). Después de 2 horas a
temperatura ambiente se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (0,2 g) adicional y la mezcla
de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 14 horas. La
mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y a continuación se
lavó dos veces con bicarbonato de sodio saturado. La fracción
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y a
continuación se concentró a vacío para proporcionar 0,52 g de
7-cloro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de sólido naranja.
Parte
F
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió
isocianato de tricloroacetilo (0,32 ml, 2,7 mmol) a una mezcla de
7-cloro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(0,50 g, 1,8 mmol) y diclorometano (20 ml). La mezcla de reacción
se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación
se concentró a vacío. El residuo aceitoso resultante se disolvió en
metanol (10 ml), se le añadió metóxido de sodio (1 ml al 25%, 4,4
mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente
durante 2,5 días. EL precipitado resultante se aisló por filtración
y se lavó con hexano para proporcionar 0,28 g del producto deseado
en forma de polvo amarillo dorado. Una porción de 50 mg se
recristalizó en metanol para proporcionar
7-cloro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de sólido cristalino amarillo dorado, p.f.
159-160ºC. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,82 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,60
(d, J=2,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 2H), 3,16
(t, J=7,4 Hz, 2H), 1,87 (sextete, J=7,4 Hz, 2H), 1,02 (t, J=7,4 Hz,
3H); EM (EI) m/e 277,0441 (277,0440 calculado para
C_{13}H_{12}ClN_{3}S).
Parte
A
3-Metoxianilina (12,3 g, 0,1
mol) y etoximetilenomalonato de dietilo (21,6 g, 0,1 mol) se
combinaron y calentaron a 120ºC durante 3 horas. La mezcla de
reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y a continuación se
colocó a vacío durante la noche para proporcionar 28,5 g de
2-[3-(metoxianilino)metileno]malonato de dietilo en
forma de aceite naranja.
Parte
B
Se cargó Dowtherm A (\sim 200 ml) en un matraz
equipado con barra agitadora, entrada de nitrógeno, trampa de Dean
Stark y condensador. El disolvente se calentó hasta un reflujo
vigoroso y a continuación se añadió
2-[3-(metoxianilino)metileno]malonato (20,0 g, 68
mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 0,5 h y la
disolución marrón se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El
precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con acetona
y a continuación se secó al aire para proporcionar 12,5 g de
4-hidroxi-7-metoxiquinolina-3-carboxilato
de etilo en forma de polvo amarillo.
Parte
C
Una suspensión de
4-hidroxi-7-metoxiquinolina-3-carboxilato
de etilo (12,0 g, 48 mmol) en hidróxido de sodio/agua al 10% (200
ml) se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se
dejó enfriar hasta temperatura ambiente y a continuación se hizo
ácida (pH= 3) por adición gota a gota de ácido clorhídrico
concentrado. El precipitado resultante se aisló por filtración, se
lavó dos veces con agua y a continuación se secó durante la noche en
un horno a vacío a 80ºC para proporcionar 10,4 g de ácido
4-hidroxi-7-metoxiquinolina-3-carboxílico.
Parte
D
Una suspensión de ácido
4-hidroxi-7-metoxiquinolina-3-carboxílico
(4,0 g) en Dowtherm A (75 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La
disolución marrón resultante se dejó enfriar lentamente hasta
temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por
filtración y a continuación se secó en un horno a vacío a 80ºC
durante 2,5 días para proporcionar 3,1 g de
7-metoxiquinolin-4-ol
en forma de sólido de color canela claro.
Parte
E
Una mezcla de
7-metoxiquinolin-4-ol
(5,0 g, 28,5 mmol) y ácido propiónico (50 ml) se calentó a reflujo.
Se añadió ácido nítrico (3,2 ml al 70% , 50 mmol) gota a gota
durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó
a reflujo durante 2 h y a continuación se dejó enfriar a temperatura
ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó
con etanol frío seguido de hexanos y a continuación se secó para
proporcionar 3,9 g de
7-metoxi-3-nitroquinolin-4-ol
en forma de sólido gris.
Parte
F
Se combinaron
7-metoxi-3-nitroquinolin-4-ol
(4,5 g, 20,4 mmol), metanol (250 ml), hidróxido de amonio (5 ml) y
paladio sobre carbono (400 mg al 10%). La mezcla se colocó en un
aparato Parr en atmósfera de nitrógeno a 2,8 kg/cm^{2} durante 2
horas. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró a
vacío a vacío para proporcionar un sólido verde. Este material se
disolvió en metanol (20 ml) y a continuación se añadió ácido
clorhídrico 1 N en éter dietílico (75 ml). El precipitado resultante
se aisló por filtración y se secó para proporcionar 2,6 g de
hidrocloruro de
3-amino-7-metoxiquinolin-4-ol
en forma de sólido rosa.
Parte
G
Se añadió cloruro de butirilo (0,63 ml, 6,1
mmol) gota a gota a una disolución que contiene hidrocloruro de
3-amino-7-metoxiquinolin-4-ol
(1,0 g, 5,26 mmol), trietilamina (2,35 ml, 16,8 mmol), diclorometano
(30 ml) y N-N-dimetilformamida (10
ml). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante
la noche. La N-N-dimetilformamida
se retiró a vacío y el sólido resultante se repartió entre
diclorometano (100 ml) y agua (100 ml). La fracción orgánica se
lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y a
continuación se concentró a vacío para proporcionar 0,86 g de
N-(4-hidroxi-7-metoxiquinolin-3-)butanamida
en forma de sólido de color canela.
Parte
H
En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de
N-(4-hidroxi-7-metoxiquinolin-3-il)butanamida
(0,66 g, 2,54 mmol), piridina (20 ml) y pentasulfuro de fósforo
(1,13 g, 2,54 mmol) se calentó a reflujo y a continuación se enfrió
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado
se repartió entre diclorometano (100 ml) y bicarbonato de sodio
saturado (100 ml). La fracción acuosa se extrajo con diclorometano
adicional (100 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se
lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron
y a continuación se concentraron a vacío para proporcionar un
sólido. Este material se purificó por cromatografía en gel de sílice
(15 g de SiO_{2}, eluyendo con diclorometano:metanol 95:5) para
proporcionar 0,45 g de
7-metoxi-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina
en forma de polvo amarillo pálido.
Parte
I
Usando el método del Ejemplo 63 Parte E, se
oxidó
7-metoxi-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina
(0,40 g, 1,55 mmol) para proporcionar
7-metoxi-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
en forma de sólido naranja.
Parte
J
Usando el método del Ejemplo 63 Parte F, el
N-óxido de la Parte I se hizo reaccionar con isocianato de
tricloroacetilo y la amida resultante se hidrolizó para proporcionar
190 mg del producto deseado en forma de sólido blancuzco. Se obtuvo
una muestra analítica por recristalización en metanol para
proporcionar
7-metoxi-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de agujas blancuzcas, p.f. 152-154ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,67
(d, J=8,7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, J=8,7, 2,5 Hz,
1H), 6,82 (s,2H), 3,86 (s, 3H), 3,11 (t, J=7,4 Hz, 2H), 1,85
(sextete, J=7,4 Hz, 2H), 1,01 (t, J=7,4 Hz, 3H); EM(EI) m/e
273,0934 (273,0936 calculado para C_{14}H_{15}N_{3}OS).
Se usó un sistema de células sanguíneas humanas
in vitro para verificar la inducción de interferón por
compuestos de la invención. La actividad se basa en la medida del
interferón secretado en el medio de cultivo. El interferón se mide
por bioensayo.
Se recoge sangre completa por venipunción en
tubos vacutainer con EDTA. Se separan las células sanguíneas
mononucleares periféricas (PBM's) de la sangre completa usando tubos
de separación celular de la marca LeucoPREP^{TM} (disponibles de
Becton Dickinson) o disolución Ficoll-Paque®
(disponible de Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway, NJ).
Las PBM's se suspenden a 1 x 10^{6}/ml en medio RPMI 1640
(disponible de GIBC(O), Grand Island, NY) que contiene 25 mM
de HEPES (ácido
N-2-hidroxietilpiperazina-N-2-etanosulfónico)
y L-glutamina (se añade disolución de
penicilina-estreptomicina al 1%) añadiendo suero
fetal de ternera inactivado al 10% por calor (56ºC durante 30
minutos). Se añadieron porciones de 200 \mul de suspensión de PBM
a placas de cultivo de tejido estériles de 96 pocillos (fondo plano)
(Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ).
Los compuestos se solubilizan en etanol,
dimetilsulfóxido o agua de cultivo tisular a continuación se diluyen
con agua de cultivo tisular, hidróxido de sodio 0,01 N o ácido
clorhídrico 0,01 N (La elección de disolvente dependerá de las
características químicas del compuesto que se está analizando). La
concentración de etanol o DMSO no debe exceder de una concentración
final de 1% para la adición a los pocillos de cultivo. Los
compuestos se analizan inicialmente en un intervalo de concentración
desde alrededor de 0,1 \mug/ml hasta alrededor de 5 \mug/ml. Los
compuestos que muestran inducción a una concentración de 0,5
\mug/ml se analizan a continuación en un intervalo de
concentración más amplio.
La disolución de compuesto de ensayo se añade en
un volumen (menor o igual a 50 \mul) a los pocillos que contienen
200 \mul de sangre completa diluida o de PBM's en un medio. Se
añade disolvente y/o medio a los pocillos de control (pocillos sin
compuesto de ensayo) y según se necesite para ajustar el volumen
final de cada pocillo hasta 250 \mul. Las placas se cubren con
tapas de plástico, se someten a vórtice ligeramente y a
continuación se incuban durante 48 horas a 37ºC con una atmósfera de
5% de dióxido de carbono.
A continuación de la incubación, las placas se
cubren con parafilm y a continuación se centrifugan a 1000 rpm
durante 10 a 15 minutos a 4ºC en una centrífuga Damon IEC modelo
CRU-5000. Se retira medio (alrededor de 200 \mul)
de 4 a 8 pocillos y se vierte en viales congelados estériles de 2
ml. Las muestras se mantienen a -70ºC hasta el análisis.
El interferón se determina por bioensayo usando
células de carcinoma pulmonar humano A459 provocadas con
encefalomiocarditis. Los detalles del método de bioensayo han sido
descritos por G.L. Brennan y L.H. Kronenberg en "Automated
Bioassay of Interferons in Micro-test Plates",
Biotechniques, Junio/Julio, 78, 1983, incorporado aquí como
referencia. Brevemente expuesto, el método es como sigue: las
diluciones de interferón y las células A549 se incuban a 37ºC
durante 12 a 24 horas. Las células incubadas se infectan con una
inoculación del virus de encefalomiocarditis. Las células infectadas
se incuban durante un periodo adicional a 37ºC antes de cuantificar
el efecto citopático viral. El efecto citopático viral se cuantifica
por tinción seguida de medidas de absorbancia espectrofotométrica.
Los resultados se expresan como unidades de referencia alfa/ml,
basado en el valor obtenido para el estándar de NIH HU
IF-L. El interferón se identificó como esencialmente
todo interferón alfa por ensayo en ensayos de neutralización en
forma de tablero de ajedrez contra interferón antihumano de conejo
(beta) o interferón antihumano de cabra (alfa) usando monocapas de
células A549 provocadas con virus de encefalomiocarditis.
Los compuestos de la invención se ensayaron para
ver su capacidad para inducir interferón en células humanas usando
el método de ensayo descrito anteriormente. Los resultados se dan en
la tabla a continuación en la que "+" indica que el compuesto
indujo interferón \alpha a esa concentración particular, un
"-" indica que el compuesto no indujo interferón \alpha a
esa concentración particular, y un "\pm" indica que los
resultados fueron dudosos a esa concentración particular.
Se usó un sistema de células sanguíneas humanas
in vitro para verificar la inducción de citoquina por
compuestos de la invención. La actividad se basa en la medida del
interferón (\alpha) y del factor (\alpha) de necrosis tumoral
(IFN y TNF, respectivamente) secretados en el medio de cultivo como
se describe por Testerman et al. en "Cytokine Induction by
the Immunomodulators Imiquimod and S-27609",
Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372
(Septiembre, 1995).
Se recoge sangre completa por venipunción en
tubos vacutainer con EDTA de donantes humanos sanos. Se separan
células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMC's) de la sangre
completa por centrifugación de gradiente de densidad usando
Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Los PBMC's se
suspenden a 3-4 x 10^{6} células/ml en medio RPMI
1640 que contiene suero bovino fetal al 10%,
L-glutamina 2 mM y disolución al 1% de
penicilina/estreptomicina (RPMI completo). La suspensión de PBMC se
añade a placas de cultivo de tejido estériles de 48 pocillos de
fondo plano (Costar, Cambridge, MA o Becton Dickinson Labware,
Lincoln Park, NJ) que contienen un igual volumen de compuesto de
ensayo que contienen medio RPMI completo.
Los compuestos se solubilizan en
dimetilsulfóxido (DMSO). La concentración de DMSO no debe exceder de
una concentración final de 1% para adición a los pocillos de
cultivo. Los compuestos se ensayan generalmente en un intervalo de
concentración que varía de 0,12 a 30 \muM.
La disolución de compuesto de ensayo se añade a
60 \muM al primer pocillo que contiene RPMI completo y se
realizan 3 diluciones en serie. La suspensión de PBMC se añade a
continuación a los pocillos con un volumen igual, llevando las
concentraciones de compuesto de ensayo al intervalo deseado (de 0,12
a 30 \muM). La concentración final de la suspensión de PBMC es
1,5-2 x 10^{6} células/ml. Las placas se cubren
con cierres de plástico estéril, se mezclan suavemente y a
continuación se incuban de 18 a 24 horas a 37ºC en atmósfera de 5%
de dióxido de carbono.
A continuación de la incubación las placas se
centrifugan durante 5-10 minutos a 1000 rpm
(\sim200 x g) a 4ºC. El sobrenadante del cultivo celular se
retira con una pipeta de polipropileno estéril y se transfiere a
tubos de polipropileno estéril. Las muestras se mantienen a -30 a
-70ºC hasta el análisis. Las muestras se analizan para ver
interferón (\alpha) por ELISA o bioensayo y para ver el factor
(\alpha) de necrosis tumoral por ELISA.
El interferón se determina por bioensayo usando
células de carcinoma pulmonar humano A549 enfrentadas con
encefalomiocarditis. Los detalles del método de bioensayo han sido
descritos por G.L. Brennan y L.H. Kronenberg en "Automated
Bioassay of Interferons in Micro-test Plates",
Biotechniques, Junio/Julio, 78, 1983, incorporado aquí como
referencia. Dicho brevemente, el método es como sigue: las células
A549 se incuban con diluciones de las muestras o un interferón
estándar a 37ºC durante 24 horas. Las células incubadas se infectan
a continuación con una inoculación del virus de encefalomiocarditis.
Las células infectadas se incuban durante un periodo adicional de 24
horas a 37ºC antes de evaluar el efecto citopático viral. El efecto
citopático viral se cuantifica por tinción con cristal violeta
seguido de puntuación visual de las placas. Los resultados se
expresan como unidades de referencia alfa/ml, basado en el valor
obtenido para el estándar de IFN de leucocito humano del NIH.
La concentración de interferón (\alpha) se
determina por ELISA usando un kit Human
Multi-Species de PBL Biomedical Laboratories, New
Brunswick, NJ según las instrucciones del fabricante.
Se determina la concentración del factor
(\alpha) de necrosis tumoral (TNF) usando kits ELISA disponibles
de Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; o
Pharmigen, San Diego, CA según las instrucciones del
fabricante.
En las tablas a continuación, un "+" indica
que el compuesto indujo la citoquina indicada a esa concentración
particular, un "-" indica que el compuesto no indujo la
citoquina indicada a esa concentración particular, y un "\pm"
indica que los resultados fueron dudosos a esa concentración
particular.
Claims (19)
1. Un compuesto de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en
oxígeno, azufre y selenio;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste
en
- -hidrógeno;
- -alquilo;
- -alquil-OH;
- -haloalquilo;
- -alquenilo;
- -alquil-X-alquilo;
- -alquil-X-alquenilo;
- -alquenil-X-alquilo;
- -alquenil-X-alquenilo;
- -alquil-N(R_{5})_{2};
- -alquil-N_{3};
- -alquil-O-C(O)-N(R_{5})_{2};
- -heterociclilo;
- -alquil-X-heterociclilo;
- -alquenil-X-heterociclilo;
- -arilo;
- -alquil-X-arilo;
- -alquenil-X-arilo;
- -heteroarilo;
- -alquil-X-heteroarilo; y
- -alquenil-X-heteroarilo;
R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente forman
un anillo de piridina condensado que puede ser sin substituir o
substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de
C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4},
halo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi de
C_{1-4}-metilo y
trifluorometilo;
X se selecciona del grupo que consiste en -O-,
-S-, -NR_{5}-, -C(O)-, -C(O)O-,
-OC(O)-, y un enlace; y
cada R_{5} es independientemente H o alquilo
de C_{1-8};
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} es oxígeno o azufre.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2,
en el que R_{2} es alquilo de C_{1-4}.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} es azufre.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que R_{2} es alquilo de C_{1-4}.
6. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que R_{2} es n-propilo.
7. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en:
- 2-butiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina;
- 2-propiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una de las
reivindicaciones 1 a 7 con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
9. La composición farmacéutica según la
reivindicación 8 para inducir la biosíntesis de citoquina en un
mamífero.
10. La composición farmacéutica de la
reivindicación 9, en la que la citoquina comprende
IFN-\alpha.
11. La composición farmacéutica de la
reivindicación 9, en la que la citoquina comprende
TNF-\alpha.
12. La composición farmacéutica según la
reivindicación 8 para tratar una enfermedad viral en un
mamífero.
13. La composición farmacéutica según la
reivindicación 8 para tratar una enfermedad neoplástica en un
mamífero.
14. La composición farmacéutica según las
reivindicaciones 9, 12 o 13, en la que la composición se va a
administrar tópicamente.
15. Un compuesto de la fórmula II:
en la
que:
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en
oxígeno, azufre y selenio;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste
en
- -hidrógeno;
- -alquilo;
- -alquil-OH;
- -haloalquilo;
- -alquenilo;
- -alquil-X-alquilo;
- -alquil-X-alquenilo;
- -alquenil-X-alquilo;
- -alquenil-X-alquenilo;
- -alquil-N(R_{5})_{2};
- -alquil-N_{3};
- -alquil-O-C(O)-N(R_{5})_{2};
- -heterociclilo;
- -alquil-X-heterociclilo;
- -alquenil-X-heterociclilo;
- -arilo;
- -alquil-X-arilo;
- -alquenil-X-arilo;
- -heteroarilo;
- -alquil-X-heteroarilo;
- -alquenil-X-heteroarilo;
- -SO_{2}CH_{3}; y
- -CH_{2}-O-C(O)-CH_{3};
R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente forman
un anillo de piridina condensado que puede estar sin substituir o
substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de
C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4},
halo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi de
C_{1-4}-metilo y
trifluorometilo;
X se selecciona del grupo que consiste en -O-,
-S-, -NR_{5}-, -C(O)-, -C(O)O-, y un enlace;
y
cada R_{5} es independientemente H o alquilo
de C_{1-8};
16. El uso de un compuesto de una de las
reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de una composición
farmacéutica para inducir la biosíntesis de citoquina en un
mamífero.
17. El uso según la reivindicación 16, en el que
la citoquina comprende IFN-\alpha o
TNF-\alpha.
18. El uso de un compuesto de una de las
reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar una enfermedad viral o neoplástica en un
mamífero.
19. El uso según una de las reivindicaciones 16
a 18, en el que la composición se va a administrar tópicamente.
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