ES2260683T3 - Procedimiento para producir una ribofuranosa. - Google Patents

Abstract

Proceso para la obtención del 1-(2, 3, 5-tri-O-acetil-beta-L-ribofuranosil)-1, 2, 4-triazol-3-carboxilato de metilo de la fórmula: (Ver fórmula) a partir de la 1, 2, 3, 5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa de la fórmula: (Ver fórmula) que consiste en hacer reaccionar la 1, 2, 3, 5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa, que contiene por lo menos un 10% molar del anómero alfa de la fórmula: (Ver fórmula) con el éster metílico de triazol de la fórmula (Ver fórmula)

Description

Procedimiento para producir una ribofuranosa.

El compuesto levovirina es un agente antivírico conocido, que tiene la fórmula

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La levovirina se obtiene a partir de la 1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa de la fórmula

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Con arreglo a los procedimientos de la técnica anterior, el anómero \beta del compuesto de la fórmula II, es decir, el compuesto de la fórmula II-A, se convierte en la levovirina por el siguiente esquema de reacción:

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En este esquema de reacción se emplea como material de partida la \beta-1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa pura (II-A). Aunque la \beta-1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa pura sea un producto comercial, su precio es elevado. Por lo tanto, el coste de la levovirina producida por este método tiene que ser caro. En vista del hecho de que el compuesto de la fórmula II-A es difícil de producir de forma económica, este ha sido uno de los principales problemas de esta síntesis.

Tal como describen Ramasamy, Tam y col., J. Med. Chem. 43, 1019, 2000 y en US-A-6130 326, el compuesto de la fórmula II-A se obtiene a partir de la L-ribosa que tiene la fórmula:

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Esta síntesis implica ocho pasos de evaporación a sequedad y dieciséis operaciones de extracción para obtener el compuesto de la fórmula II-A en forma pura para su conversión en el compuesto levovirina. Estos procesos no son idóneos para llevarlos a la escala industrial.

En 1968, Guthrie y Smith, en Chem. Ind. 547-548, 1968, proponen un método para convertir la D-ribosa en la \beta-1,2,3,5-tetra-O-acetil-D-ribofuranosa, un enantiómero del compuesto de la fórmula II-A. Este método consta de tres transformaciones químicas, la formación del acetal, la acetilación y la acetólisis. La síntesis de Ramasamy y col. sigue la estrategia de síntesis de Guthrie, por cuanto efectúa la formación del acetal en metanol y HCl, la acetilación se lleva a cabo con anhídrido acético en piridina y la acetólisis se realiza en ácido acético y anhídrido acético en presencia de ácido sulfúrico concentrado. El producto en bruto es una mezcla de los anómeros \alpha/\beta de la 1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa y se obtiene el anómero \beta puro de la 1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa en un rendimiento global del 57% mediante la recristalización en éter de etilo.

Este procedimiento incómodo da lugar a rendimientos pobres, pero se consideraba necesario porque se creía que solamente el anómero \beta de la fórmula II-A podía utilizarse para la síntesis de la levovirina de la fórmula I. En efecto, en este procedimiento, el compuesto de la fórmula II-A tiene que purificarse y separarse de su anómero \alpha, el compuesto de la fórmula II-B

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Por consiguiente, en los procedimientos de la técnica anterior se creía que era necesario separar y quitar la \alpha-1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa de la fórmula II-B del compuesto de la fórmula II para poder llevar a cabo esta síntesis. Esto implicaba la ejecución de técnicas costosas de separación y conducía a rendimientos reducidos. En resumen, estos procesos convierten en cara la producción de la levovirina de la fórmula I.

Es, pues, objeto de la presente invención el proporcionar un proceso mejorado para obtener el compuesto intermedio de la fórmula IV, que por sí mismo puede convertirse fácilmente en la levovirina.

Con arreglo a esta invención, se ha encontrado de modo sorprendente que, contrariamente a las enseñanzas de la técnica anterior, la \alpha-1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa de la fórmula II-B puede convertirse en el compuesto de la fórmula IV, que es un producto intermedio de la levovirina.

De este modo, cualquier mezcla del compuesto de la fórmula II-A y II-B puede convertirse fácilmente en levovirina, sin separación. Después de este descubrimiento, la levovirina puede producirse de forma fácil y económica a partir de la L-ribosa (V). Gracias al hecho de que el compuesto de la fórmula II-B puede convertirse en el compuesto de la fórmula IV, un producto intermedio de la levovirina, la presente invención proporciona un método fácil de obtención del compuesto de la fórmula II en rendimientos elevados, sin purificaciones ni técnicas de separación costosas y que merman el rendimiento. Estos rendimientos elevados se convierten en rendimientos elevados del compuesto de la fórmula I, la levovirina.

En los diagramas, un enlace marcado con una cuña negra 6 indica que el sustituyente está situado por encima del plano de la molécula. Por otro lado, un enlace marcado con una cuña sombreada 7 indica que el sustituyente se halla por debajo del plano de la molécula. Cuando se utiliza una línea de tipo sierra 8, esto indica que el enlace constituye una mezcla de los anómeros \alpha y \beta; algunos por encima del plano y algunos por debajo del plano de la molécula.

Según esta invención se ha encontrado que el estereoisómero, el compuesto de la fórmula II-B, puede convertirse directamente en el compuesto de la fórmula IV de igual manera que el compuesto de la fórmula II-A. Por lo tanto, una mezcla del compuesto de la fórmula II-A y II-B puede convertirse en el compuesto de la fórmula IV sin separación ni purificación. Esto da pie a un nuevo método para la obtención del compuesto de la fórmula II a partir de la L-ribosa de la fórmula V.

Según esta invención, la L-ribosa se convierte en el compuesto de la fórmula II con arreglo al siguiente esquema de reacción:

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R puede ser alquilo inferior que contenga de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo. Se prefiere que R sea metilo en el anterior esquema de reacción. El término alcanol inferior designa un alcanol inferior alifático que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los alcanoles inferiores son alcoholes de alquilo inferior, en los que alquilo inferior tiene el significado recién definido. El alcanol inferior preferido es el metanol.

En el primer paso del anterior esquema de reacción se convierte el compuesto de la fórmula V, es decir, la L-ribosa en el acetal de la fórmula VI. Puede utilizarse cualquier método convencional de obtención del acetal para realizar esta conversión. En general, esta reacción se lleva a cabo por reacción de la L-ribosa con un alcanol inferior, con preferencia el metanol, en presencia de un ácido, por lo general un ácido inorgánico fuerte. Puede utilizarse cualquier ácido inorgánico fuerte convencional, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc. El ácido cataliza la reacción para producir el acetal de la fórmula VI. En general, esta reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente y presión atmosférica. Normalmente, las temperaturas se sitúan entre 0ºC y 30ºC, con preferencia entre 18ºC
y 25ºC.

La conversión del compuesto V en el compuesto de la fórmula VI puede interrumpirse por neutralización del ácido del medio de reacción que contiene el alcanol inferior, dicho medio de reacción se emplea para producir el acetal de la fórmula VI. La neutralización se lleva a cabo añadiendo una base a este medio de reacción. Para la neutralización del medio de reacción puede utilizarse cualquier base convencional. Sin embargo, entre las bases preferidas se encuentran las bases inorgánicas u orgánicas, por ejemplo las sales de metales alcalinos, en particular el carbonato sódico, el carbonato de litio y el acetato de litio, siendo preferido el carbonato de litio y el acetato de litio. Para interrumpir esta reacción puede utilizarse cualquier método convencional de neutralización del medio de reacción a un pH comprendido entre 4 y 7, con preferencia entre 5,0 y 6,5. Por lo tanto, la base debería añadirse hasta lograr un pH comprendido entre 5 y 7. Una vez se ha parado la reacción se llevan a cabo las demás reacciones que conducen al compuesto de la fórmula II, es decir, la acetilación y la acetólisis, en un medio disolvente que contenga ácido acético. Es habitual el uso de un medio de reacción que contenga ácido acético tanto para la acetilación como para la acetólisis, para obtener rendimientos elevados del compuesto de la fórmula II. El uso de ácido acético como medio disolvente permite procedimientos simples para obtener el compuesto de la fórmula II, ya sea en forma de anómero \alpha puro, anómero \beta puro, ya sea en forma de mezcla de estos anómeros. De este modo se eliminan todas las operaciones de "concentración a sequedad" y de extracción que se realizaban en los métodos anteriores y el modo operativo general se simplifica en gran manera.

Con el fin de utilizar ácido acético como medio disolvente para la producción del compuesto de la fórmula VII a partir del compuesto de la fórmula VI, se elimina el disolvente alcanol inferior del medio de reacción y se reemplaza por ácido acético. El cambio de disolventes se realiza reemplazando el alcanol inferior por el ácido acético. Puede aplicarse cualquier método convencional para eliminar el alcanol inferior de la mezcla reaccionante, que da lugar al compuesto de la fórmula VI. Esto se realiza destilando el alcanol inferior del medio de reacción y añadiendo después el ácido acético. En el medio disolvente ácido acético, el compuesto de la fórmula VI se convierte en el compuesto de la fórmula VII por adición de anhídrido acético. Para realizar esta operación se aplican en general temperatura de reacción de 60 a 110ºC, siendo especialmente preferidas las temperaturas de 90ºC a 105ºC. Esta reacción se lleva a cabo durante un período de tiempo suficiente para producir el triacetato de la fórmula VII.

El compuesto triacetato de la fórmula VII en el medio de reacción ácido acético puede convertirse directamente en el compuesto tetraacetato de la fórmula II por acetólisis utilizando un ácido fuerte, por ejemplo el ácido sulfúrico. Aunque se ha mencionado como ejemplo el ácido sulfúrico, en realidad puede utilizarse cualquier ácido fuerte para esta reacción, por ejemplo los ácidos inorgánicos fuertes, que incluyen el ácido clorhídrico o bromhídrico. Esta reacción de acetólisis se efectúa por eliminación del grupo alcoxi (por ejemplo el metoxi) y la posterior adición del grupo acetoxi para producir el compuesto de la fórmula II. La reacción de acetólisis es reversible y se lleva a cabo de forma completa consumiendo totalmente el metanol con el anhídrido acético. El uso del anhídrido acético en este medio de reacción permite realizar la conversión en el compuesto de la fórmula II en un único medio de reacción, sin pasos costosos de aislamiento. Para llevar a cabo esta reacción, la temperatura y la presión no son críticas y esta reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente y presión atmosférica. Para realizar esta reacción se utiliza en general temperaturas entre 0ºC y 30ºC, siendo preferidas las temperaturas entre 18ºC y 25ºC.

La conversión del compuesto de la fórmula VI en el compuesto de la fórmula II puede realizarse en un solo medio de reacción, sin cambiar de disolventes ni de materiales, por la simple adición de anhídrido acético y posterior adición de un ácido inorgánico fuerte para obtener el compuesto de la fórmula II. El medio para la reacción de acetólisis, en el que se forma el compuesto de la fórmula II, se neutraliza seguidamente para interrumpir la reacción del mismo modo que se ha descrito antes en relación con el medio de reacción, en el que se obtiene el compuesto de la fórmula VI.

El compuesto de la fórmula II obtenido de este modo está formado por los anómeros \alpha y \beta y puede utilizarse para la conversión del compuesto de la fórmula II en el compuesto de la fórmula IV por reacción con el éster metílico de triazol de la fórmula III. Esta conversión se lleva a cabo a una temperatura de 90ºC a 130ºC. Según la presente invención se convierten tanto el anómero \alpha como el \beta, por reacción con el compuesto de la fórmula III, en el compuesto de la fórmula IV que tiene la configuración \beta con respecto a la porción éster metílico de triazol de esta molécula.

Si se desea aislar el anómero \beta de la fórmula II-A de la mezcla de compuestos de la fórmula II producidos por la reacción de acetólisis, esto se puede realizar añadiendo agua a la mezcla reaccionante y enfriando la mezcla reaccionante a una temperatura de 0ºC a 10ºC. De este modo se obtiene el compuesto de la fórmula II-A en forma pura con arreglo a esta invención, por simple adición de agua a la mezcla reaccionante en la que se forma el compuesto de la fórmula II y después de enfriar a las temperaturas indicadas precipita el compuesto de la fórmula II-A. De este modo se proporciona un método simple para aislar el compuesto de la fórmula II-A en forma pura sin la presencia del otro anómero de la fórmula II-B. Si uno desea obtener el compuesto de la fórmula II-B, esto se puede realizar después de haber separado el compuesto de la fórmula II-A del medio de reacción por extracción de la mezcla de compuestos de la fórmula II-A/B del medio de reacción y posterior aislamiento del compuesto de la fórmula II-B en forma pura de esta mezcla mediante cromatografía de columna. Se puede aplicar cualquier método convencional de extracción de los compuestos de la fórmula II-A/B de la mezcla reaccionante, por ejemplo utilizando un disolvente orgánico de bajo punto de ebullición, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, un éster, un éter o combinaciones de los mismos. Puede aplicarse cualquier método convencional para aislar el compuesto de la fórmula II-B por cromatografía de columna, por ejemplo empleando gel de sílice y eluyendo con una combinación de disolventes orgánicos de punto de ebullición bajo. De este modo se puede obtener el compuesto de la fórmula II-B puro, sin la presencia de su anómero de la fórmula II-A.

Según esta invención no es necesario separar el compuesto de la fórmula II en su anómeros antes de la conversión en levovirina. La mezcla de los compuestos de la fórmula II-A y II-B pueden convertirse directamente, sin separar los anómeros, en el compuesto de la fórmula IV por reacción del compuesto de la fórmula III en modo indicado anteriormente para producir la configuración deseada del compuesto de la fórmula IV, de modo que este puede convertirse en levovirina.

De acuerdo con esta invención, cualquier mezcla de anómeros del compuesto de la fórmula II puede convertirse directamente en el compuesto de la fórmula IV. La conversión del compuesto de la fórmula V en el compuesto de la fórmula II con arreglo al esquema anterior permite obtener el compuesto de la fórmula II en forma de mezcla que contiene por lo menos un diez por ciento molar (10% molar) del anómero \alpha y como máximo un noventa por ciento molar (90% molar) del anómero \beta, en función de las condiciones de reacción. Por lo tanto, según esta invención cualquier mezcla de anómeros, incluso las que tienen hasta un diez por ciento molar (10% molar) del anómero \alpha y como máximo el noventa por ciento molar (90% molar) del anómero \beta o incluso el cien por ciento molar (100% molar) del anómero \alpha, puede convertirse en el compuesto de la fórmula IV. Tal como se establece con arreglo a esta invención, el anómero \alpha puro puede convertirse en el compuesto de la fórmula IV.

De lo anterior se desprende que existe una gran ventaja en el proceso de esta invención, porque puede utilizarse una mezcla de \alpha/\beta-1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosas para obtener la levovirina. En los procesos ya conocidos se utiliza únicamente la \beta-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa pura para obtener el compuesto de la fórmula IV. La conversión de la L-ribosa (V) en la 1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa de la fórmula II da lugar a una mezcla anómeros \beta/\alpha que se sitúa habitualmente en una proporción molar de 2:1 a 3:1. Si solamente se emplea el anómero \beta, por lo menos el 25% del producto se echa a perder. Además, siempre hay que contar con alguna pérdida del anómero \beta durante su aislamiento (cristalización). La L-ribosa (V) es un material bastante caro.

En los ejemplos, el EtOAc significa acetato de etilo y TMBE significa éter de metilo y tert-butilo. Todas las proporciones entre disolventes se indican en forma de partes en volumen. Por lo tanto, una mezcla 3:1 de \alpha/\beta indica que en la mezcla hay 3 moles del anómero \alpha por cada mol del anómero \beta.

Ejemplo 1 Obtención de una solución en diclorometano de la \beta/\alpha- 1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa en bruto

En un matraz de 1 l, cuatro bocas y fondo redondo, limpio y seco, se introducen 100 g de L-ribosa y 500 ml de metanol. Se agita la mezcla a 20ºC al tiempo que se le añaden lentamente 9,6 g de ácido sulfúrico del 96%. Una vez finalizada la adición se agita la mezcla a 20ºC durante 3 h para completar la transformación de L-ribosa en metil-L-ribofuranósido. A esta mezcla reaccionante se le añaden lentamente 11,7 g de carbonato de litio. Se agita la mezcla durante 30 minutos. Se elimina el metanol (320 g) por destilación a presión reducida (temperatura del baño: 45ºC). A esta mezcla se le añaden 360 g de ácido acético. Se prosigue la destilación hasta que se separan 340 g de líquido (alto vacío, temperatura del baño: 63ºC, la temperatura del matraz debe controlarse para que no supere los 52ºC). Se baja la temperatura del baño a 50ºC y se añaden 251,6 g de anhídrido acético. Después de la adición se mantiene la temperatura durante 1 h y después se calienta a 100ºC y se mantiene durante 4 h para completar la formación del metil-2,3,5-tri-O-acetil-L-ribofuranósido. Después se enfría la mezcla a 20\pm5ºC (temperatura de matraz) y se añaden lentamente 52,6 g de ácido sulfúrico del 95%. La velocidad de adición deberá controlarse para asegurar que la temperatura del matraz es de 20\pm5ºC. Una vez finalizada la adición se agita la mezcla a 20\pm5ºC durante 30 min. Después se añaden lentamente 95,2 g de anhídrido acético durante 2 h, manteniendo la temperatura del matraz en 20\pm5ºC. Después de la adición se agita la mezcla a 20\pm5ºC (temperatura de matraz) durante 30 minutos para completar la transformación en las beta/alfa-1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosas. Se neutraliza la mezcla con 52,1 g de carbonato de litio y después se concentra a presión reducida hasta que hayan destilado 419 ml de líquido (vacío: 60 mbar, temperatura de baño: 60ºC, temperatura final de matraz: 57ºC). Se enfría la mezcla a 25\pm5ºC y se le añaden 150 ml de diclorometano y 400 ml de agua. Se agita la mezcla a una velocidad moderada durante 30 minutos. Se para la agitación y se mantiene la mezcla en reposo durante 15 min. Se separa la fase orgánica. A la fase acuosa del matraz se le añaden otros 150 ml de diclorometano. Se agita la mezcla a una velocidad moderada durante 15 minutos y se mantiene en reposo durante 15 min. Se separa la fase orgánica. Se reúnen las dos fases orgánicas y se lavan con 160 ml de ácido sulfúrico del 4%. En este momento, el pH de la fase acuosa debería ser inferior a 2. Se separa la fase orgánica en forma de solución transparente, ligeramente amarilla, que típicamente contiene \approx11% de alfa-1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa y \approx27% de la beta-1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa.

Ejemplo 2 Obtención del 1-(2,3,5-tri-O-acetil-beta-L-ribofuranosil)-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo empleando una mezcla de \beta/\alpha-1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa

En un matraz de 2 l se introducen a temperatura ambiente 80,5 g del éster metílico de triazol, la anterior solución de la \beta/\alpha-1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa en diclorometano y 37 g de anhídrido acético. Se destila la mezcla a presión atmosférica (temperatura del baño = 90ºC). Cuando la temperatura del matraz alcanza los 85ºC y la destilación se vuelve muy lenta, se aplica vacío (hasta 30 mbar) y se continúa la destilación a 90ºC (temperatura de baño) durante 40 minutos y después a 120ºC (temperatura del baño, la temperatura del matraz alcanza los 117ºC) durante 40 minutos más. Se anula el vacío y se introducen lentamente 843 mg del ácido trifluormetanosulfónico (ácido tríflico). Después de la adición se restablece el vacío y se agita la mezcla a 115\pm5ºC (temperatura del matraz) durante 4 h. Una vez finalizada la reacción se enfría la mezcla a 70ºC y se le añaden 750 ml de alcohol etílico. Una vez se ha formado una solución homogénea se enfría la mezcla a 50ºC y se mantiene hasta que se forma un precipitado grueso (puede ser necesario inducirlo mediante siembra). Después se enfría la mezcla lentamente a -5ºC (temperatura de baño) en 2 h y se mantiene por lo menos durante 2 h. Se filtra el sólido, se lava con 100 ml de alcohol etílico frío y se seca con vacío a 50ºC durante 17 h, obteniéndose 192,7 g (rendimiento: 75,1% sobre la L-ribosa) del 1-(2,3,5-tri-O-acetil-beta-L-ribofuranosil)-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo en forma de sólido blanco mate.

Ejemplo 3 Obtención de la beta-1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa pura

En un matraz de 1 l, de fondo redondo, encamisado, limpio y seco, se introducen 50,0 g de L-ribosa y 400 g de metanol seco. A esta mezcla se le añaden 4,60 g de ácido sulfúrico del 95%. Después de la adición se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Al contenido se le añaden 5,85 g de carbonato de litio en una porción y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se somete la mezcla a una destilación con vacío, con temperatura de baño de 30ºC (temperatura del matraz = 18ºC), hasta recoger 320 g de metanol destilado. Se interrumpe la destilación y se añaden 103 g de ácido acético. Se reemprende la destilación con vacío (temperatura del baño = 40ºC) hasta recoger 89 g de destilado. Se interrumpe de nuevo la destilación y se añaden 146 g de ácido acético. Se reemprende la destilación con vacío con una temperatura de baño de 40ºC y entonces se eleva lentamente hasta 50ºC, hasta destilar unos 140 g de líquido. A esta mezcla se le añaden 125,8 g de anhídrido acético. Se calienta la mezcla a 100\pm5ºC y se mantiene durante 5\pm1 h. Luego se enfría la mezcla a 20ºC y se le añaden lentamente 26,3 g de ácido sulfúrico del 95% durante 30 min, controlando que la temperatura del matraz no supere los 25ºC. Después de la adición se agita la mezcla a 20\pm5ºC durante 30 min. Se añaden lentamente, durante 2 h, a 20\pm5ºC 47,6 g de anhídrido acético. Después de la adición se agita el contenido a 20\pm5ºC durante 1 h. A esta mezcla se le añaden lentamente 26,05 g de carbonato de litio. Después de la adición se agita la mezcla durante 30 min. Se somete la mezcla a destilación con vacío a una temperatura de baño de 50ºC (temperatura de matraz = 37ºC), hasta recoger 150 g de líquido. A una porción de 3/5 del contenido residual anterior se le añaden 60 g de agua. Se agita la mezcla a una temperatura de baño de 50ºC (temperatura de matraz = 47ºC) durante 30 min, después se enfría a 20ºC durante 1 h y se mantiene por lo menos durante 30 min. A la suspensión se le añade lentamente, durante 1 h, una mezcla de 30 g de 2-propanol y 120 g de agua. Se sigue enfriando la mezcla a 0-5ºC y se mantiene por lo menos durante 2 h. Se filtra el sólido, se lava con 2 x 36 g = 72 g de agua y se seca a 40ºC con alto vacío durante 24 h, obteniéndose 38,27 g (rendimiento = 60,2%, referido a la L-ribosa) de la beta-1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa pura en forma de sólido blanco.

Ejemplo 4 Obtención de la alfa-1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa pura

Se extraen las aguas madres obtenidas después de la precipitación de la beta-1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa pura con 2 x 100 ml = 200 ml de una mezcla 3/7 de los disolventes EtOAc/TBME. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran hasta casi sequedad. Se somete el residuo a destilación azeotrópica con 20 ml de tolueno para eliminar el agua residual. La mezcla resultante (13 g) es un aceite incoloro que contiene una mezcla 3/1 de \alpha/\beta-1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosas. Se somete una parte de la mezcla (12 g) a una cromatografía de columna flash (140 g de gel de sílice), eluyendo con una mezcla 9/31 de los disolventes EtOAC/éter de petróleo, de este modo se obtienen 4,8 g de la alfa-1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa (pureza = 97,1% según análisis por GC) en forma de aceite incoloro.

Ejemplo 5 Obtención del 1-(2,3,5-tri-O-acetil-beta-L-ribofuranosil)-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo a partir de la alfa-1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa

En un matraz de 250 ml se introducen 1,92 g del éster metílico del triazol y una solución de 4,8 g de la alfa-1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa pura, obtenida en el ejemplo 4, en 50 ml de acetato de metilo. Se concentra la mezcla a presión atmosférica hasta casi sequedad (temperatura del baño = 90ºC). A esta mezcla se le añade una solución 22,7 mg del ácido trifluormetanosulfónico (ácido tríflico) en 1 ml de acetato de metilo. Se agita la mezcla a 115\pm5ºC (temperatura del matraz) con vacío (30 mbar) durante 4 h. Una vez finalizada la reacción se enfría la mezcla a 70ºC y se le añaden 23 ml de alcohol etílico. Una vez se forma una solución homogénea se enfría la mezcla a 50ºC y se mantiene hasta que se forma un precipitado grueso. Después se enfría lentamente, en 2 h, la mezcla a -5ºC (temperatura de baño) y se mantiene durante 13 h. Se filtra el sólido, se lava con 20 ml de alcohol etílico frío y se seca con vacío a 50ºC durante 17 h, obteniéndose 4,1 g (rendimiento = 70%) del 1-(2,3,5-tri-O-acetil-beta-L-ribofuranosil)-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo en forma de sólido blanco mate.

Claims (10)

1. Proceso para la obtención del 1-(2,3,5-tri-O-acetil-\beta-L-ribofuranosil)-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo de la fórmula:

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a partir de la 1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa de la fórmula:

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que consiste en hacer reaccionar la 1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa, que contiene por lo menos un 10% molar del anómero alfa de la fórmula:

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con el éster metílico de triazol de la fórmula

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2. El proceso de la reivindicación 1, en el que la 1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa es una mezcla de los anómeros \alpha y \beta y la proporción molar entre el anómero \beta y el anómero \alpha se sitúa entre 2:1 y 3:1.

3. El proceso de la reivindicación 1, en el que la 1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa es el anómero \alpha puro.

4. El proceso de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que la 1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa de la fórmula II se forma a partir de la L-ribosa de la fórmula

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que se hace reaccionar con un alcanol inferior en presencia de un ácido inorgánico fuerte para obtener el acetal de la fórmula:

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en la que R es alquilo inferior,

dicho acetal se acetila en una solución de ácido acético tratando dicha solución de ácido acético con anhídrido acético y después se añade un ácido inorgánico fuerte a dicha solución acética para formar la 1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa de la fórmula II.

5. El proceso de la reivindicación 4, en el que el alcanol inferior es el metanol y por lo tanto R es metilo.

6. El proceso de la reivindicación 4 ó 5, en el que el ácido inorgánico fuerte es el ácido sulfúrico.

7. El proceso de las reivindicaciones de 4 a 6, en el que tanto la conversión en acetal de la fórmula VI, como la conversión en la 1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa de la fórmula II se realizan a una temperatura de 0ºC a 30ºC.

8. El proceso de las reivindicaciones de 4 a 7, en el que la solución de ácido acético tratada con un ácido se neutraliza con una base.

9. El proceso para obtener la levovirina de la fórmula

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dicho proceso consiste en el proceso de las reivindicaciones de 1 a 8.

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10. La \alpha-1,2,3,5-tetra-O-acetil-L-ribofuranosa de la fórmula

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