JPS6048996A - ５−（ｅ）−（２−ブロムビニル）−２’−デソキシウリジン及びその誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（ｌＡ） Ｒ （ここでＲは、水素原子、１〜８個の炭素原子の鎖長を
持つアルカノイル基、非置換の又はパラ位に１〜４個の
炭素原子のアルキル基又はハロゲン原子で置換されたベ
ンゾイル基を意味する。）で示される５　−（Ｂ）　−
（２−ブロムビニル）−２′−デソキシウリジン及びそ
の誘導体の製造法に関する。本発明は医薬分野で有用で
ある。

５−　（Ｆ；）　−（２〜ブロムビニル）−２′−デソ
キシウリジン（ＶＩ、Ｒ＝Ｈ）の製造法は文献で知（５
） られている。この化合物は今日まで最良の抗つイルム剤
であシ、Ｈｅｒｐｅｓ　８１ｍｐｌｅｃ　Ｉビールス及
びＶａｒｉｃｅｌｌａ　Ｚｏｓｔｅｒ　に対して試験管
内テ及ヒ生体内で最高の効果と最良の選択性を持つ非責
性化学療法剤である（　Ｅ、ＤｅＯ’１ｅｒｃｑら、　
Ｆｒｅｅ。

Ｎａｔｌ、　Ａｃａａ、　８ｃｉ、ＵＳＡ　７６、２９
４７／１９７９／；　Ｐ、Ｏ０Ｍａｎｄｇａ’ｌら、　
Ｇｒａｅｆｅａ　Ａｒｃｈ、　Ｏｐｈｔｈａｌ−ｍｏｌ
、２１６゜２６１　／１９８１　／　；　Ｅ　、　Ｄｅ
Ｏｌｅｒｃｑら、　Ｂｒ１ｔｉｓｃｈ　Ｍｅｄ。

Ｊ、　２Ｂ１．１１７８／１９８０／）。

一つの方法は縮合である：　５−　（Ｅ）　−（２−ブ
ロムビニル）−ｔラシルがビス−〇　−）　リメチルシ
リル誘導体として１−クロル−２−アンキシ−３Ｚ５／
−ジー０−ｐ−）シイルーα−り一エリスローベンタフ
ラノースと縮合される。（Ａ。

Ｓ、、ｒｏｎｅｓ、　Ｒ，Ｔ、　Ｗａｇ−ｋｅｒ、　Ｐ
、１．Ｂａｒｒ及びＥ。

ＤｅＯｌｅｒｃｑ、　Ｏ８２９１５２５４）。

この方法の欠点は、出発物質５−ブロムビニル−ウラシ
ルの複雑な合成と低い収率にある。

生成物（Ｖｌ）は単一物では力く、α、βアノマーの混
合物を含み、そのうちβ形のみが実際に重要で（６） ある。５−ブロムビニルーウラシルハ、５−７セチルー
ウラシルから５−ビニル−ウラシルをへて作られる。５
−アセチル−ウラシルから計算して、化合物■（Ｒ＝Ｈ
）の収率は１０％よシ小さく、そのうえα異性体とβ異
性体のクロマトグラフ分割が必要である（Ａ、Ｓ、Ｊｏ
ｎｅｓ、　Ｇ。

”ｌｉ’ｅｒｈｅｌｓｔ及びＲ、Ｔ　、Ｗａｌｋｏｒ、
　ＴｅｔｒａｈｅｃｌｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ　４５．４
４１５／１９７６／　）。現在、５−　（Ｆｉ）−（２
−７’ロムビニル）−ウラシルは５−ホルミル−ウラシ
ルから５−　（Ｉ）　−（２−カルボキシビニル）−ウ
ラシルをへて高収率で作られている。上記の方法による
縮合はもちろん、たとえ縮合の際に用いられる、保護さ
れ、活、性化された糖誘導体が１−α位に塩素を含んで
いてもアノマー（α：β＝１１）を生じる（　Ｐ、Ｊ、
Ｂａｒｒ。

Ａ、Ｓ、Ｊｏｎｅｓ、　Ｇ、Ｖｅｒｈｅｌｓｔ及びＲ，
−Ｔ　、　Ｗａｌｋｅｒ　。

Ｊ　、Ｏｈｅｍ、　Ｓａｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔ　、　
１６６５／１９８１　／　）。

ベルタストレム法（Ｄ　、Ｅ　、Ｂｅｒｇｓｔｒｃ：ｍ
及びＭ。

Ｋ、Ｏｇａｗａ、　ＪＡＯ８１００，８１０６／１９７
８／　’）　及びその変法（Ａ、　Ｓ、　Ｊｏｎｅｓ、
　Ｇ、　Ｖｅｒｈｅｌｓｔ及びＲｏＴ。

（７） Ｗａ’１ｋｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ、４５，４４１５／１９７９／）は、縮合法として
好ましい。２′−デソキシウリジンからｃ−５−水銀−
２′−デソキシウリジンを作）、これをＬ１２Ｐｄ０１
４　とエチルアクリレートによ！り　５−　（Ｆｉ）　
−（カルボエトキシビニル）−２′−デソキシウリジン
とし、これから加水分解によシ化合物Ｍ（Ｒ＝Ｈ）を得
る。出発物質としてβ−２′−デソキシウリジンを用い
るので、アノマー混合物は生じない。

この方法の欠点は、ＬｉＰｄ０Ａ！４及び２′−デンキ
シウリジンが極めて高価であること、及び最終生成物を
カラムクロマトグラフによシ精製しなければならず、従
って製造コストが高くまた煩雑であることにある。

５−　（Ｅ）　−（２−ブロムビニル）−２′−デソキ
シウリジン（式■、Ｒ＝Ｈ）は、５−エチル−２１−デ
ソキシウリジンから臭素化によっても作られる（　Ｄ、
　ＢａｒＷＣ＋１ｆｆ及びＰ、Ｌａｎｇｅｎ、　Ｎｕｑ
ｌｅｉｃＡｃｉｄｓ、　Ｒｅｓ、　５ｐｅｃ、　Ｐｕｂ
ｌ、Ｎｒ、　１　、２９〜５１　／１９７５／）。その
際、５−エチル−２′−デソキシ（８） ウリジンのβアノマーが３′、５′−ジー０−アセチル
−５−エチル−２１−デンキシウリジンに転化し、次に
元素状臭素により臭素化され、続いて第三級塩基によっ
て脱ハロゲン化水素される。

最後に脱アセチル化の後に最終生成物■（Ｒ＝Ｈ）が生
じる。

この方法の欠点は、出発物質として用いられる５−エチ
ル−２１−デンキシウリジンのβアノマーが、５−エチ
ル−２１−デソキシウリジンの製造の際に生じるα、β
アノマー混合物の分割によシ得られねばならないことに
ある。さらに、この方法において臭素化の間にアノマー
化が起こシ得て、その際純粋のβ−ジアシル化合物（■
）から１：１の割合のα−及びβ−臭素化合物の混合物
が生じる。

本発明の目的は、別の出発物質を用いて化合物■の新規
な製造法を創作することである。

本発明は、下記の反応式中の一般式■くことでＲは先述
の意味を持つ。）の化合物が経済的に好ましい出発物質
であるととを見い出した。

（９） 弐■で示される５−（Ｅ）　−（２−ブロムビニル）−
２′−デソキシウリジン及びその誘導体の本発明に従う
製造法は、一般式Ｗの３／、５／−ジー０−アシル−５
−エチル−２１−デンキシウリジンを元素状臭素と反応
させ、続いて得られた一般式Ｖのジブロム誘導体（式中
Ｒは先述の意味を持つ。）を、場合によシ単離後に、脱
ハロゲン化水素化し、その後場合によシ脱アシル化する
ことを特徴とする。

００） ｌ　Ｍ ｙ　Ｖｉ Ｒ ■　■（β：α＝：６５：３５） （１１） この方法の好ましい実施態様においては、３′。

５′−ジー０−アシル−５−エチル−２′−デソキシウ
リジン（転）好ましくは３／、　ｓｆ　−ｐ−クロルベ
ンゾイル誘導体のα、βアノマー混合物１モルを、ハロ
ゲン化炭化水素、好ましくはジクロルメタン、クロロホ
ルム、ジクロルエタン、テトラクロルメタン、又はこれ
らの混合物中に溶解し、そして光の作用下に２〜３モル
の臭素と反応させる。続いて、一般式Ｖの得られたジブ
ロム化合物を、反応溶液のまま直接に又は単離し改めて
ハロゲン化炭化水素好ましくはジクロルエタン中に溶解
した後に、過剰の第３級塩基たとえばトリエチルアミン
によって脱ハロゲン化水素化し、そして場合によシ最後
に短鎖アルカノール及びアルカリ金属アルコラードによ
ってアシル基を除去する。

得られた化合物■は医薬調製において使用できる。化合
物Ｍ（Ｒ：　Ｈ又はＲ−代謝的に分離できるアシル基）
は、純粋な形で、又紘他の作用物質及び／又は結合剤、
溶剤、希釈剤、味つけ（１２） 剤及び／又は他の助剤と混合されて用いられる。

この化合物は、自体公知のやシ方で溶液、エマルジョン
、懸濁物、粉末及びペーストとされる。

本化合物の医薬における使用は、事実上副作用がない。

本発明に従い作られた新規化合物は、式■でＲ：　０Ｏ
ＯＨ，及びＲ＝ｐ−クロルベンゾイルであるものでおる
。これらも本発明の対象である。

ジー０−アシル保護された出発化合物■は良好に臭素化
され、その合成は簡単であり、さらにエチル化合物の脱
アシル化及び再アシル化は必要ない。本発明に従う方法
の大きな利点はさらに、臭素化のためにα、βアノマー
混合物を使用できることである。従ってこの方法によっ
て収率が著しく高くなる。すなわち脱臭化水素の条件下
で化合物■のβ形の大部分がトリエチルアミン臭化水素
と共に沈澱され、そして全く多部分のβアノマーのみが
αアノマーと一緒に溶液中に留る。化合物■（純粋のβ
形）から出発して、化合物■の収率は２２．５％であシ
、一方θ３） α、β混合物から出発して３５．７％が得られる（糖化
合物■から計算）。

本発明を以下で実施例により更に説明するが、本発明は
これによシ限定されるもので社ない。

実施例　１ １−１　出発’ｌＥ質ｐ−クロルベンシイ／ｌ／　−５
−エチル−２′−デソキシウリジン（βアノマー及びα
、βアノマー）の製造 （ａ）　２．４−ビスー〇−トリメチルシリルー５−エ
チル−ピリミジン（１） 減圧下で１５０℃で乾燥された５−エチルウラシル（Ｉ
）の１００９　（０，７１モル）を、２００ｄ（１，２
５モル）の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシ
ラザン（ＥＭＤＳ）と２４時間かけて還流下で無水条件
で反応させる。

生じた明澄な溶液から、常圧で過剰のＨＭＤＳを留去し
、残渣を減圧下で分留する。

沸点＝１３４℃／１７３５Ｐａ、収量：１９７．４＆（
９７％） （ｂ）　２’−デツキシー３１．５１−ジー０−ｐ−ク
ロ０４） ルベンゾイルーα、β−リボ７ラノオキシルクロライド
億） １０ｇの２′−デ／ンキシーＤ−リボースを１９０−の
無水メタノールに溶解し、続いて１％塩化水素含有無水
メタノール１０ｍ１を加え、２０分後に作ヤたてのＡｔ
２００３５ｇを加える。この混合物を濾紙で濾過し、液
を４０℃で回転気化する。蒸気は５ｍｌの無水ピリジン
で回収される。残渣（シロップ）を５８−の無水ピリジ
ンに溶解し、そして水冷下に２２．５−のｐ−クロルベ
ンゾイルクロライドを、温度が２０℃と４０℃２の間に
留るように加える。

フラスコをＯａＯノ、管で閉じ、室温で１６時間放置す
る。５０憾の水の添加後に溶液を二度７５ｍ１のジクロ
ルメタンで分液ロートによシ抽出し、抽出物を二度１０
ｍ１の１０％ＫＨ（３０３水溶液で洗い、そしてＮａ２
ＥＩ０４で乾燥する。溶剤の蒸発後に、残渣を７５候の
無水エーテルに溶解し、溶液を０℃に冷却（１５） する。塩酸を飽和した無水氷酢酸２００ｍ１を加えた後
Ｋ、乾いた塩酸ガスを導入し、白い生成物の沈澱が終る
まで続ける。この生成物を急いでＦ別し、氷冷したエー
テルで洗−１そして真空デシケータ−中でＰ２Ｏ５及び
ＫＯＨで乾燥する。生成物を再結晶することなく精製す
る。

融点１１８℃、収量２４にＩ（７５％）生成物は１：１
のα、βアノマー混合物を含む（薄層クロマトグラフ、
シリカゲルＨＦ２５４　（Ｍｅｒｃｋ　ＡＧタイプ６０
）、展剤系＝クロロホルム／エーテル（７：ｌ）。

（ｃ）　５’、５’−ジー０−ｐ−クロルベンシイルー
５−エチル−２′−デソキシウリジン□□□）８８．５
９　（０，５１モル）の２，４−ビスー〇−トリメチル
シリルー５−エチル−ピリミジンｌ）を３９００１ｄの
無水アセトニトリルに溶解し、３００９のモレキュラー
シーブ（Ｍｅｒｃｋ　４Ａ　）を直ちに加えたうぇで１
０４．６ｇ　（０，２４３モル）の２′−デツキシーｓ
ｌ、５１（１６） −シー　０−　ｐ−クロルベンシイルーα、β−Ｄ−リ
ボフラノシルクロライド（ｍ）及び４１．８ｇの乾燥Ｈ
ｆＢｒ２を加える。撹拌下で２〜３分後に溶液は明澄に
なυ、そして結晶を分離しはじめる６混合物を５時間ゆ
っくりと撹拌し、そして室温で一夜放置する。３１，５
１−ジー０−ｐ−クロルベンシイルー４−〇−トリメチ
ルシリルー５−エチル−２′−デソキシウリジンの純粋
なβアノマーが晶出する。

（ｃ／Ｉ　）　β化合物（Ｐ／）の単離このスラッジを
Ｖ過しくＰ液はα、β 混合物を含む。）、そして１５０蛾の クロロホルムで三度洗う。フィルター には残渣としてモレキュラーシーブが 残る。−緒にしたクロロホルム溶液を ３０％に工溶液５０ｍ１と共に分液ロートで振る。クロ
ロホルム相を””０４　”ｔ’乾燥し、濾過し、そして
減圧気化させる。

残渣を９６％エタノール４　Ｊ　ト共Ｋ　２（１７） 時間沸騰させる。冷却後に室温で純粋 のβ形■化合物が析出し、エタノール から再結晶する。

融点１９６〜１９７℃、収量４２．５ ｇ（５２，６％：化合物■から計 算して） （ｃ／Ｉ　）　α、βアノマー混合物■の単離縮合後に
アセトニトリル溶液として の反応混合物を室温に１２時間置き、 そして濾過し、スラッジを１５０−の クロロホルムに溶解する。残っタモレ キュラーシーブを１５０−のクロロホ ルムで三度洗う（β形ｙが溶解する）。

アセトニトリルＦ液（α、βアノマー溶液）を蒸発し、
残渣に１ノのクロロホ ルムを加える。沈澱物が形成され、こ れをＶ遇する。そして−緒にしたクロ ロホルム溶液全分液ロートで１５０ｍ１の３０％に工溶
液と共に振シ、クロロ ホルム相を分離し、ＭｆＳＯ４で乾燥し、（１Ｂ） そして濾過する。次に溶剤を留去し、 残渣を６ノの９６％エタノールと共に ５０分間還流下に加熱する。室温に冷 却後にα、β形生成物Ｑｖ）が析出する。

収量９６．！９（総状率７３．８％） 異性体比β：α＝３：１ １．２　アノマー混合物ｙからの５−　（Ｅ）　−（２
−プロムビニル）　−２７−デソキシウリジン（■、Ｒ
：Ｈ）の製造 ２６．６９　（０，０５モル）の３′、５′−ジー〇−
ｐ−りｐルベンゾイル−５−エチル−２′−デソキシウ
リジン（α、βアノマー混合物、β：α＝＝３　：　１
）を３５０−の温無水ジクロルエタンに溶解し、光の作
用下で乾燥窒素流中で次に６０ｍ１の無水ジクロルエタ
ン中の６．８　ｄ　（０，１２５モル）の臭素を反応速
度に対応して滴下する（約２０〜２５分間）。臭素の添
加後に光照射を止め、反応混合物を更に１５分間還流下
で窒素を多く流しながら沸騰させる。次に溶剤を回転気
（１９） 化させ、２０ｍ１の無水ジクロルエタンヲ用いて再び蒸
発させる。続いて残渣（硬い泡）を１４０ｍ１の無水ジ
クロルエタンに溶解し、そして１０．４憾（０，０７５
モル）のトリエチルアミンを滴下する（約１５分間かけ
る）。

溶液から化合物β形Ｖｉ　（Ｒ＝ｐ−クロルベンゾイル
）及びトリエチルアンモニウム臭化水素が析出し、濾過
後にジクロルエタンでそして続いて８０％エタノールで
洗う。

残液は純粋なβ形Ｖ（（Ｒ＝ｐ−クロルベンゾイル）で
ある。

収量１４．８ｇ（０，０２４モル＝４８％）脱アセチル
化は下記のように行われる二２１．０９（０，０５４５
モル）のＭ（Ｒ＝ｐ−クロルベンゾイル）を１５０ｄ　
（０，５モル）　ノＮａＯ０ｉ（ｓ　溶液により撹拌下
に室温で７３時間で脱アセチル化する。Ｄｏｗｓｘ　５
０Ｈ＋イオン交換材によって溶液のｐＨを５〜６に調節
する。イオン交換材を炉別し、メタノ−ｖ　ｆ　洗つ。

−緒にしたメタノール分画を（２０） 蒸発し、残液を水から再結晶する。

融点１７５〜１７６℃、 収量７．４９　Ｖｉ　（Ｒ＝Ｈ）　（’９２．６％）実
施例　２ 純粋なβ形からの５−　（Ｅ）　−（２−ブロムビニ）
ｖ　）　−２’−デソキシウリジン（■、Ｒ＝Ｈ）の製
造 純粋のβアノマー３／、５／−ジー０−ｐ−クロルベン
シイルー５−エチル−２′−テソキシウリジン（βＮ　
）　２６．７９　（ｏ、ｏ　ｓモル）を温無水ジクロル
エタン３５０ｍ１に溶解し、光及び窒素流のもとて６０
ｍ１の無水ジクロルエタン中の６．８ｒｄ、（２０９：
　０．１２５モル）の臭素を反応速度に対応して滴下す
る（２０〜２５分間）。臭素の添加後に照射を止め１反
応混合物を１５分間還流下で窒素を強く流し力から沸騰
させる。ＨＢｒ残部を含む溶剤を回転気化させる。２０
艷の無水ジクロルエタンを用いて気化を再び行う。

淡黄色の残渣を１４０ｍの無水ジク四ルエ（２１） タンに溶解し、１０．４＠９　（７，５９９二〇、０７
５モル）のトリエチルアミンを滴下する（約１５分間）
。溶液から化合物β形■（Ｒ＝ｐ−クロルベンゾイル）
及びトリエチルアンモニウム臭化水素が析出し、これを
濾過し、Ｆ滓をジクロルエタンで、そして次に８０％エ
タノール（これに臭化水素が溶解する）で洗う。残渣（
化合物■、２１゜Ｏｇ＝＝０．０３４５モル＝６９％）
を１３０ｍ１（ｏ、５モル）のＮａ０ＯＨｓによシ室温
で３時間かけて脱アシル化する。ＤｏＷθｘ５０Ｈ＋イ
オン交換材を用いて溶液の陣を５〜６に調節する。イオ
ン交換材を炉別し、メタノールで二度洗う。−緒にした
メタノール分画を回転気化させ、残渣を水から再結晶す
る。

融点１７５〜１７６℃、 収量１０．６１！（■、Ｒ＝＝Ｈ） （出発物質■から計算して６５．７％、Ｍ（Ｒ＝＝ｐ−
クロルベンソイル）カラ計算して９２．３％） （２２） 化合物■（Ｒ＝Ｉ）−１０ルベンゾイル）（純粋なβ形
）から出発して化合物■の収率は２２．５％、一方、α
、β混合物から出発して３５．７％の収率が達成される
（糖化合物■に対して）。

実施例　６ １．０７９（２ミリモル）の５−エチル−（ｓｌ、ｓｌ
−ジ−ｐ−クロルベンゾイル）−２′−テソキシウリジ
ンを２５ｍ１の無水クロロホルムに溶解し、５００Ｗの
光照射下に５ｍｌのクロロホルム中の０．１１ｍの臭素
を滴下する。生じるＨＢｒはＮ２によって吹き出される
。臭素の添加後に０．６ｍｌのトリエチルアミンを加え
、更に１０分間加熱する。溶剤を回転気化させ、場合に
よシ予めトリエチルアンモニウムブロマイドを水での抽
出により除き、残渣をエタノールから再結晶する。

収量０．８９＝６６％の５−（２−ブロムビニル）　−
ｓ′、５１−ジ−ｐ−クロルベンゾイル）−２′−β−
デソキシウリジン。

融点２３５℃ （２３） 保護基をメタノール分解によシ除去する。

収量０．４ｇ−理論値の６０％、融点１７０℃実施例　
４ ３４０ｄ（１ミリモル）のβ−３′、５′−ジアセチル
−５−エチル−２′−デソキシウリジンを１００ｍ１の
Ｃｏ／４に溶解し、還流及び光の作用下（光ランプ２５
０Ｗ）に３５０＋ＩＩ９の臭素を１〜２時間かけて加え
る。続いて溶剤を減圧下で除き、残渣を２０鯖のジイソ
プロピルエチルアミンに溶解する。これを還流下で１５
分間沸騰させ、次にｓ　−（Ｆｉ）　−（２−ブロムビ
ニル）　−（ｓｌ、５１−ジアセチル）−２′−β−デ
ソキシウリジンを単離する（融点１６４℃、アルコール
から針状）か、又は直ちに反応溶液のままで５０ｍ１の
アンモニア飽和メタノールでアセチル基を分離する。

溶剤の除去後に残渣をクロマトグラフにより精製する。

収量２０６■＝６２％の５−（２−ブロムビニル）−２
′−デソキシウリジン、 融点１６２〜１６３℃ （２４） 実施例　５ ６００ｍ１の四塩化炭素中の５．４９　（１０ミリモル
）のｘ、ｆ、５Ｌ−ジアセチル−５−エチル−２′−デ
ンキシウリジン溶液に、還流、撹拌及び光の照射のもと
で１．１ｍｌの臭素を乾燥窒素と共に吹き込む。次に１
０ｍ１のトリエチルアミンを加え、更に１５分間加熱す
る。溶液を涙過し、回転気化し、１００ｍ１のアンモニ
ア飽和メタノールで脱アセチル化し、そしてシリカゲル
（Ｍｅｒｃｋ）上でクロロホルム／メタノール（名）に
より溶離する。

収量１．３ｇ、融点１６９℃ （２５）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　５−　（Ｅ）　−（２−ブロムビニル）−２′−
   デソキシウリジン及び一般式■ Ｒ （ここでＲは、１〜８個の炭素原子の鎖長のアルカノイ
   ル基、非置換の又はパラ位に１４４個の炭素原子のアル
   キル基又はハ四ゲン原子で置換されたベンゾイル基を意
   味する。）で示される誘導体の製造方法において、一般
   式■ （１） Ｒ で示される３：　ｓ／−ジー０−アシル−５−エチル−
   ２′−デソキシウリジンを元素状臭素と反応させ、次に
   得られた一般式Ｖのジブロム誘導体 Ｒ を単離せずに又は単離した後に脱ハロゲン化水素化し、
   更に５−　（Ｅ）　−（２−ブロムビニ＃　）　−２’
   −デソキシウリジンを作る場合には脱アシル化すること
   を特徴とする方法。 ２一般式ヶ）のジアシル誘導体として３’、　５’−ジ
   （２） −０−ｐ−クロルベンシイルー５−エチル−２′−デソ
   キシウリジンのα、βアノマー混合物を用いる特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 ３、臭素化を光の作用下でハロゲン化炭化水素中で行い
   、続いて得られたジブロム誘導体を反応溶液のまま直接
   に又は単離し改めてハロゲン化炭化水素に溶解した後に
   過剰の第三級塩基で脱ハロゲン化水素化し、そして脱ア
   シル化する特許請求の範囲第１項又は第２項記載の方法
   。 ４、Ｒが０ＯＯＨ，である特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ５、Ｒがｐ−クロルベンゾイルである特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ＆　一般式■ Ｕバ （３） （ここでＲは水素原子、１〜８個の炭素原子の鎖長のア
   ルカノイル基、非置換の又はパラ位に１〜４個の炭素原
   子のアルキル基又はハロゲン原子で置換されたベンゾイ
   ル基を意味する。）で示される化合物を含む医薬の調製
   法において、式（Ｖｌ）の化合物自体を又は他の作用物
   質及び／又は結合剤、溶剤、希釈剤、味つけ剤及び／又
   は他の助剤と混合して医薬となす方法。 ７、Ｒが代謝的に分離できるアシル基である特許請求の
   範囲第６項記載の方法。 ８、式（Ｗｌ Ｒ （ここでＲは０ＯＯＨ３又はｐ−クロルベンゾイルを意
   味する。）で示される５　−（”）　−（２（４） 一ブロムビニル）−２′−デソキシウリジン誘導体。