ES2260846T3 - Inhibidores para la biosintesis de la prostaglandina h2 sintasa. - Google Patents

Inhibidores para la biosintesis de la prostaglandina h2 sintasa.

Info

Publication number
ES2260846T3
ES2260846T3 ES98944529T ES98944529T ES2260846T3 ES 2260846 T3 ES2260846 T3 ES 2260846T3 ES 98944529 T ES98944529 T ES 98944529T ES 98944529 T ES98944529 T ES 98944529T ES 2260846 T3 ES2260846 T3 ES 2260846T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
aryl
alkyl
arylalkyl
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98944529T
Other languages
English (en)
Inventor
Lawrence A. Black
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Application granted granted Critical
Publication of ES2260846T3 publication Critical patent/ES2260846T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula, en donde Z es un grupo, en donde X1 se selecciona del grupo que se compone de -SO2- y -SO(NR10)-, R10 se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo, y R9 se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, o dialquilamino; X2 se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno y halógeno; X se selecciona del grupo que se compone de O, S, NR4, N- ORa, y N-NRbRc, en donde R4 se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y arilalquilo; y Ra, Rb, y Rc son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, y arilalquilo.

Description

Inhibidores para la biosíntesis de la prostaglandina H2 sintasa.
Campo técnico
La presente invención abarca nuevos compuestos de piridazinona útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2. Más concretamente, esta invención tiene que ver con un método para inhibir la biosíntesis de prostaglandinas, particularmente la inducida proteína prostaglandina endoperóxido H sintasa (PGHS-2, ciclooxigenasa-2, COX-2).
Antecedentes de la invención
Las prostaglandinas son sustancias sumamente potentes que producen una amplia variedad de efectos biológicos, a menudo en el intervalo de concentración nanomolar a picomolar. El descubrimiento de dos formas de prostaglandina endoperóxido H sintasa, isoenzimas PGHS-1 y PGHS-2, que catalizan la oxidación del ácido araquidónico que conduce a la biosíntesis de prostaglandinas, ha producido una investigación renovada para delinear el papel de estas dos isozimas en fisiología y patofisiología. Estas isozimas han demostrado tener diferente regulación genética y representan rutas de biosíntesis de prostaglandinas claramente diferentes. La ruta de la PGHS-1 se expresa constituyentemente en la mayoría de tipos de células. Responde para producir prostaglandinas que regulan los sucesos agudos en la homeóstasis vascular, y también tiene el papel de mantener una normal función del estómago y renal. La ruta de la PGHS-2 implica un mecanismo de inducción que ha sido vinculado a los fenómenos de inflamación, mitogénesis y ovulación.
Los inhibidores de prostaglandinas proporcionan terapia para el dolor, fiebre, e inflamación, y son terapias útiles, por ejemplo, en el tratamiento de la artritis reumatoide y osteoartritis. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), tales como el ibuprofeno, naproxeno y fenamatos, inhiben ambas isozimas. La inhibición de la enzima constitutiva PGHS-1 produce efectos secundarios gastrointestinales, incluyendo úlceras y hemorragia, e incidencia de problemas renales con terapia crónica. Los inhibidores de la isozima inducida PGHS-2 pueden proporcionar actividad antiinflamatoria sin los efectos secundarios de los inhibidores de la PGHS-1.
El problema de los efectos secundarios asociados con la administración de AINES no ha sido nunca completamente solucionado en el pasado. Se han probado comprimidos con cubierta entérica y coadministración con misoprostol, un derivado de las prostaglandinas, en un intento de minimizar la toxicidad estomacal. Sería provechoso proporcionar compuestos que sean inhibidores selectivos de la isozima inducida PGHS-2.
La presente invención revela nuevos compuestos que son inhibidores selectivos de la PGHS-2.
Sumario de la invención
La presente invención revela compuestos de piridazinona que son inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Los compuestos de la presente invención tienen la fórmula I:
1
donde
X se selecciona del grupo que se compone de O, S, NR^{4}, N-OR^{a}, y N-NR^{b}R^{c}, en donde R^{4} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y arilalquilo; y R^{a}, R^{b}, y R^{c} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, y arilalquilo;
R se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilarilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxi, carboxialquilo, cianoalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilalcoxi, ariloxi, arilcarbonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi, heterociclooxi, -C(O)R^{5}, -(CH_{2})_{n}C(O)R^{5}, -R^{6}-R^{7}, -(CH_{2})_{n}CH(OH)R^{5}, -(CH_{2})_{n}CH(OR^{d})R^{5}, -(CH_{2})_{n}C(NOR^{d})R^{5}, -(CH_{2})_{n}C(NR^{d})R^{5}, -(CH_{2})_{n}CH(NOR^{d})R^{5}, -(CH_{2})_{n}CH(NR^{d}R^{e})R^{5}, -(CH_{2})_{n}C\equivC-R^{7}, -(CH_{2})_{n}[CH(CX'_{3})]_{m}-(CH_{2})_{n}-CX'_{3}, -(CH_{2})_{n}(CX'_{2})_{m}-(CH_{2})_{n}-CX'_{3}, -(CH_{2})_{n}[CH(CX'_{3})]_{m}-(CH_{2})_{n}-R^{8}, -(CH_{2})_{n}(CX'_{2})_{m}-(CH_{2})_{n}-R_{8}, -(CH_{2})_{n} (CHX')_{m}-(CH_{2})_{n}-CX'_{3}, -(CH_{2})_{n}(CHX')_{m}-(CH_{2})_{n}-R^{8}, y -(CH_{2})_{n}-R^{20},
en donde R^{5} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
en donde R^{6} es alquileno o alquenileno;
R^{7} y R^{8} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
R^{20} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
R^{d} y R^{e} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
X' es halógeno;
n es desde 0 hasta aproximadamente 10, y m es 0 hasta aproximadamente 5; por lo menos uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} es un grupo, sustituido con un sustituyente teniendo un grupo -X^{1}-R^{9}, que tiene la fórmula:
2
donde X^{1} se selecciona del grupo que se compone de -SO_{2}-, -SO(NR^{10})-, -PO(OR^{11})-, y -PO(NR^{12}R^{13})-;
R^{9} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, -NHNH_{2}, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, tiol, alquiltiol, y grupos protectores;
X^{2} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno o halógeno;
R^{10}, R^{11}, R^{12}, y R^{13} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo, o R^{12} y R^{13} pueden ser tomados juntos, con el nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo heterocíclico teniendo de 3 a 6 átomos.
Los dos grupos restantes de R^{1}, R^{2}, y R^{3} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, amido, amidoalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, amino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilalquilamino, diarilamino, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, ciano, nitro, y -Y-R^{14}, en donde Y se selecciona del grupo que se compone de -O-, -S-, -C(R^{16})(R^{17})-, C(O)NR^{21}-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NC(O)-, y -NR^{19}-. R^{14} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, ciano, arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo.
R^{16}, R^{17}, y R^{19} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, o ciano; y
R^{21} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, o ciano; o una sal, éster o profármaco de los mismos farmacéuticamente admisible.
Descripción detallada de la invención
La presente invención revela compuestos de piridazinona que son inhibidores de las ciclooxigenasas (COX) y son inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). La COX-2 es la forma isoforma inducible asociada con inflamación, en comparación con la isoforma constitutiva, la ciclooxigenasa-1 (COX-1), que es una importante enzima "gobernadora" en muchos tejidos, incluyendo el tracto gastrointestinal (GI) y los riñones.
En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula I:
3
donde
X se selecciona del grupo que se compone de O, S, NR^{4}, N-OR^{a}, y N-NR^{b}R^{c}, en donde R^{4} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y arilalquilo; y R^{a}, R^{b}, y R^{c} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, y arilalquilo;
R se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilarilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxi, carboxialquilo, cianoalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilalcoxi, ariloxi, arilcarbonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi, heterociclooxi, -C(O)R^{5}, -(CH_{2})_{n}C(O)R^{5}, -R^{6}-R^{7}, -(CH_{2})_{n}CH(OH)R^{5}, -(CH_{2})_{n}CH(OR^{d})R^{5}, -(CH_{2})_{n}C(NOR^{d})R^{5}, -(CH_{2})_{n}C(NR^{d})R^{5}, -(CH_{2})_{n}CH(NOR^{d})R^{5}, -(CH_{2})_{n}CH(NR^{d}R^{e})R^{5}, -(CH_{2})_{n}C\equivC-R^{7}, -(CH_{2})_{n}[CH(CX'_{3})]_{m}-(CH_{2})_{n}-CX'_{3}, -(CH_{2})_{n}(CX'_{2})_{m}-(CH_{2})_{n}-CX'_{3}, -(CH_{2})_{n}[CH(CX'_{3})]_{m}-(CH_{2})_{n}-R^{8}, -(CH_{2})_{n}(CX'_{2})_{m}-(CH_{2})_{n}R^{8}, -(CH_{2})_{n} (CHX')_{m}-(CH_{2})_{n}-CX'_{3}, -(CH_{2})_{n}(CHX')_{m}-(CH_{2})_{n}-R^{8}, y -(CH_{2})_{n}-R^{20},
en donde R^{5} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
en donde R^{6} es alquileno o alquenileno;
R^{7} y R^{8} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
R^{20} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
R^{d} y R^{e} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
X' es halógeno;
n es desde 0 hasta aproximadamente 10, y m es 0 hasta aproximadamente 5; por lo menos uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} es un grupo, sustituido con un sustituyente teniendo un grupo -X^{1}-R^{9}, que tiene la fórmula:
4
donde X^{1} se selecciona del grupo que se compone de -SO_{2}-, -SO(NR^{10})-, -PO(OR^{11})-, y -PO(NR^{12}R^{13})-,
R^{9} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, -NHNH_{2}, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, tiol, alquiltiol, y grupos protectores,
X^{2} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno o halógeno;
R^{10}, R^{11}, R^{12}, y R^{13} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo, o R^{12} y R^{13} pueden ser tomados juntos, con el nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo heterocíclico teniendo de 3 a 6 átomos.
Los dos grupos restantes de R^{1}, R^{2}, y R^{3} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, amido, amidoalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, amino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilalquilamino, diarilamino, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, ciano, nitro, y -Y-R^{14}, en donde Y se selecciona del grupo que se compone de -O-, -S-, -C(R^{16})(R^{17})-, C(O)NR^{21}-,
-C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NC(O)-, y -NR^{19}-. R^{14} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, ciano, arilo, arilalquilo, heterociclo, y 
\hbox{heterocicloalquilo,}
R^{16}, R^{17}, y R^{19} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, o ciano; y
R^{21} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, o ciano; o una sal, éster o profármaco de los mismos farmacéuticamente admisible.
En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II:
5
en donde Z es un grupo que tiene la fórmula:
6
donde X^{1} se selecciona del grupo que se compone de -SO_{2}- y -SO(NR^{10})-, y R^{9} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, dialquilamino;
X^{2} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno o halógeno;
X se selecciona del grupo que se compone de O, S, NR^{4}, N-OR^{a}, y N-NR^{b}R^{c}, en donde R^{4} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y arilalquilo; y R^{a}, R^{b}, y R^{c} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, y arilalquilo;
R se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilarilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxi, carboxialquilo, cianoalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilalcoxi, ariloxi, arilcarbonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi, heterociclooxi, -C(O)R^{5}, -(CH_{2})_{n}C(O)R^{5}, -(CH_{2})_{n}C\equivC-R^{7}, -(CH_{2})_{n}[CH(CX'_{3})]_{m}-(CH_{2})_{n}-CX'_{3}, -(CH_{2})_{n}
(CX'_{2})_{m}-(CH_{2})_{n}-CX'_{3}, -(CH_{2})_{n}[CH(CX'_{3})]_{m}-(CH_{2})_{n}-R^{8}, -(CH_{2})_{n}(CX'_{2})_{m}-(CH_{2})_{n}R^{8}, -(CH_{2})_{n}(CHX')_{m}-(CH_{2})_{n}-CX'_{3},
-(CH_{2})_{n}(CHX')_{m}-(CH_{2})_{n}-R^{8}, y -(CH_{2})_{n}-R^{20},
en donde R^{5} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
R^{7} y R^{8} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
R^{20} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
X' es halógeno;
n es desde 0 hasta aproximadamente 10, m es desde 0 hasta aproximadamente 5;
R^{1} y R^{2} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilalquilamino, diarilamino, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, ciano, nitro, y -Y-R^{14}, en donde Y se selecciona del grupo que se compone de -O-, -S-, -CH_{2}-, -C(R^{16})(R^{17})-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, y -NR^{19}-. R^{14} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciano, arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo, y
R^{16}, R^{17}, y R^{19} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, o ciano; o una sal, éster o profármaco de los mismos farmacéuticamente admisible.
En todavía otra forma de realización, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula III:
7
en donde X, X^{1}, R, R^{1}, R^{3}, y R^{9} son como se definen en la Fórmula I; o una sal, éster o profármaco de los mismos farmacéuticamente admisible.
En una forma de realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula III, en donde X^{1} se selecciona del grupo que se compone de -SO_{2}- y -SO(NR^{10})-, y R^{9} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, o dialquilamino;
X se selecciona del grupo que se compone de O, S, NR^{4}, N-OR^{a}, y N-NR^{b}R^{c}, en donde R^{4} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y arilalquilo; y R^{a}, R^{b}, y R^{c} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, y arilalquilo;
R se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilarilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilalquilo, -(CH_{2})_{n}C(O)R^{5}, -(CH_{2})_{n}
C\equivC-R^{7}, -(CH_{2})_{n}(CX'_{2})_{m}CX'_{3}, -(CH_{2})_{n}(CX'R^{e})_{m}CX'_{3}, -(CH_{2})_{n}(CX'_{2})_{m}R^{8}, -(CH_{2})_{n}(CX'R^{e})_{m}R^{8}, y -(CH_{2})_{n}-R^{20};
en donde R^{5} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
R^{7} y R^{8} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
R^{20} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
X' es halógeno;
R^{e} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, y haloalquilo;
n es desde 0 hasta aproximadamente 10, y m es desde 0 hasta aproximadamente 5;
R^{1} y R^{3} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilalquilamino, diarilamino, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, ciano, y -Y-R^{14}, en donde Y se selecciona del grupo que se compone de -O-, -S-, -CH_{2}-, -CHR^{15}-, -C(R^{16})(R^{17})-, -C(O)-, -NH-, y -NR^{19}-. R^{14} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciano, arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo, y
R^{15}, R^{16}, R^{17}, y R^{19} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, o ciano; o una sal, éster o profármaco de los mismos farmacéuticamente admisible.
En otra forma de realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula III, en donde X^{1} se selecciona del grupo que se compone de -SO_{2}- y -SO(NR^{10})-, y R^{9} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, o dialquilamino;
X se selecciona del grupo que se compone de O, S, NR^{4}, N-OR^{a}, y N-NR^{b}R^{c}, en donde R^{4} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y arilalquilo;
y R^{a}, R^{b}, y R^{c} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, y arilalquilo;
R se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilarilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilalquilo, -(CH_{2})_{n}C(O)R^{5}, y
-(CH_{2})_{n}-R^{20};
en donde R^{5} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
R^{20} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
n es desde 0 hasta aproximadamente 10;
R^{1} y R^{3} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilalquilamino, diarilamino, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, ciano, y -Y-R^{14}, en donde Y se selecciona del grupo que se compone de -O-, -S-, -CH_{2}-, -CHR^{15}-, -C(R^{16})(R^{17})-, -C(O)-, -NH-, y -NR^{19}-. R^{14} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciano, arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo, y
R^{15}, R^{16}, R^{17}, y R^{19} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, o ciano; o una sal, éster o profármaco de los mismos farmacéuticamente admisible.
En otra forma de realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula III, en donde X^{1} se selecciona del grupo que se compone de -SO_{2}- y -SO(NR^{10})-, y R^{9} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, o dialquilamino;
X se selecciona del grupo que se compone de O, S, NR^{4}, N-OR^{a}, y N-NR^{b}R^{c}, en donde R^{4} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y arilalquilo;
y R^{a}, R^{b}, y R^{c} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, y arilalquilo;
R se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilarilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquinilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilalquilo, y -(CH_{2})_{n}C(O)R^{5};
en donde R^{5} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo; y
n es desde 0 hasta aproximadamente 10;
R^{1} y R^{3} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y -Y-R^{14}, en donde Y se selecciona del grupo que se compone de -O-, -S-, -CH_{2}-, -CHR^{15}-, -C(R^{16})(R^{17})-, -C(O)-, -NH-, y -NR^{19}-. R^{14} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciano, arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo, y
R^{15}, R^{16}, R^{17}, y R^{19} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, o ciano; o una sal, éster o profármaco de los mismos farmacéuticamente admisible.
En otra forma de realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula III, en donde X^{1} se selecciona del grupo que se compone de -SO_{2}- y -SO(NR^{10})-, y R^{9} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, o dialquilamino;
X se selecciona del grupo que se compone de O, S, NR^{4}, N-OR^{a}, y N-NR^{b}R^{c}, en donde R^{4} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y arilalquilo; y R^{a}, R^{b}, y R^{c} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, y arilalquilo;
R se selecciona de hidrógeno, haloalquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y -(CH_{2})_{n}-R^{20} donde R^{20} es arilo sustituido o no sustituido, en donde los compuestos arilo sustituidos están sustituidos con halógeno;
n es desde 0 hasta aproximadamente 10;
R^{1} y R^{3} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo y -Y-R^{14}, en donde Y se selecciona del grupo que se compone de -O-, -S-, -CH_{2}-, -CHR^{15}-, -C(R^{16})(R^{17})-, -C(O)-, -NH-, y -NR^{19}-. R^{14} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciano, arilo, arilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo, y
R^{15}, R^{16}, R^{17}, y R^{19} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, o ciano; o una sal, éster o profármaco de los mismos farmacéuticamente admisible.
En otra forma de realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula III, en donde X^{1} se selecciona del grupo que se compone de -SO_{2}- y -SO(NR^{10})-, y R^{9} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, o dialquilamino;
X se selecciona del grupo que se compone de O, S, NR^{4}, N-OR^{a}, y N-NR^{b}R^{c}, en donde R^{4} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo y arilalquilo; y R^{a}, R^{b}, y R^{c} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, y arilalquilo;
R se selecciona de hidrógeno, haloalquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y -(CH_{2})_{n}-R^{20} donde R^{20} es arilo sustituido o no sustituido, en donde los compuestos arilo sustituidos están sustituidos con halógeno;
n es desde 0 hasta aproximadamente 10,
R^{1} y R^{3} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, arilo, arilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; o una sal, éster o profármaco de los mismos farmacéuticamente admisible.
En otra forma de realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula III, en donde X^{1} se selecciona del grupo que se compone de -SO_{2}- y -SO(NR^{10})-, y R^{9} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, o dialquilamino;
X se selecciona del grupo que se compone de O, S, NR^{4}, N-OR^{a}, y N-NR^{b}R^{c}, en donde R^{4} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y arilalquilo; y R^{a}, R^{b}, y R^{c} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, y arilalquilo;
R se selecciona de hidrógeno, haloalquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y -(CH_{2})_{n}-R^{20} donde R^{20} es arilo sustituido o no sustituido, en donde los compuestos arilo sustituidos están sustituidos con halógeno;
n es desde 0 hasta aproximadamente 10;
R^{1} y R^{3} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de alquilo, alcoxi, flúor y cloro, incluyendo p-clorofenilo, p-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, y otros; o una sal, éster o profármaco de los mismos farmacéuticamente admisible.
En todavía otra forma de realización, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV:
8
donde R, R^{1}, X^{1}, X^{2}, R^{9} y R^{3} son como se describen en la Fórmula I; o una sal o éster de los mismos farmacéuticamente admisible.
En una forma de realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV, en donde X^{1} se selecciona del grupo que se compone de -SO_{2}- y -SO(NR^{10})-, y R^{9} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, o dialquilamino;
R se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilarilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilalquilo, -(CH_{2})_{n}C(O)R^{5}, -(CH_{2})_{n}
C\equivC-R^{7}, -(CH_{2})_{n}(CX'_{2})_{m}-CX'_{3}, -(CH_{2})_{n}(CX'R^{e})_{m}CX'_{3}, -(CH_{2})_{n}(CX'_{2})_{m}R^{8}, -(CH_{2})_{n}(CX'R^{e})_{m}R^{8} y -(CH_{2})_{n}-R^{20};
en donde R^{5} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo;
R^{7} y R^{8} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo, R^{20} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo y heterocicloalquilo;
X' es halógeno;
R^{e} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, y haloalquilo;
n es desde 0 hasta aproximadamente 10; m es desde 0 hasta aproximadamente 5;
R^{1} es hidrógeno y R^{3} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilalquilamino, diarilamino, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, ciano y -Y-R^{14}, en donde Y se selecciona del grupo que se compone de -O-, -S-, -CH_{2}-, -CHR^{15}-, -C(R^{16})(R^{17})-, -C(O)-, -NH-, y -NR^{19}-. R^{14} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciano, arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo, y
R^{15}, R^{16}, R^{17}, y R^{19} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, o ciano; o una sal, éster o profármaco de los mismos farmacéuticamente admisible.
En otra forma de realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV, en donde X^{1} se selecciona del grupo que se compone de -SO_{2}- y -SO(NR^{10})-, y R^{9} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, o dialquilamino;
R se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilarilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilalquilo, -(CH_{2})_{n}C(O)R^{5},
-(CH_{2})_{n}-R^{20};
en donde R^{5} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
R^{20} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
n es desde 0 hasta aproximadamente 10;
R^{1} es hidrógeno y R^{3} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilalquilamino, diarilamino, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, ciano y -Y-R^{14}, en donde Y se selecciona del grupo que se compone de -O-, -S-, -CH_{2}-, -CHR^{15}-, -C(R^{16})(R^{17})-, -C(O)-, -NH-, y -NR^{19}-. R^{14} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciano, arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo, y
R^{15}, R^{16}, R^{17}, y R^{19} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, o ciano; o una sal, éster o profármaco de los mismos farmacéuticamente admisible.
En otra forma de realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV, en donde X^{1} se selecciona del grupo que se compone de -SO_{2}- y -SO(NR^{10})-, y R^{9} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, o dialquilamino;
R se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilarilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquinilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilalquilo, y -(CH_{2})_{n}C(O)R^{5};
en donde R^{5} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo; y
n es desde 0 hasta aproximadamente 10;
R^{1} es hidrógeno y R^{3} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y -Y-R^{14}, en donde Y se selecciona del grupo que se compone de -O-, -S-, -CH_{2}-, -CHR^{15}-, -C(R^{16})(R^{17})-, -C(O)-, -NH-, y -NR^{19}-. R^{14} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciano, arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo, y
R^{15}, R^{16}, R^{17}, y R^{19} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, o ciano; o una sal, éster o profármaco de los mismos farmacéuticamente admisible.
En otra forma de realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV, en donde X^{1} se selecciona del grupo que se compone de -SO_{2}- y -SO(NR^{10})-, y R^{9} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, o dialquilamino;
R se selecciona de hidrógeno, haloalquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y -(CH_{2})_{n}-R^{20} donde R^{20} es arilo sustituido o no sustituido, en donde los compuestos arilo sustituidos están sustituidos con halógeno;
n es desde 0 hasta aproximadamente 10;
R^{1} es hidrógeno y R^{3} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y -Y-R^{14}, en donde Y se selecciona del grupo que se compone de -O-, -S-, -CH_{2}-, -CHR^{15}-, -C(R^{16})(R^{17})-, -C(O)-, -NH-, y -NR^{19}-. R^{14} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciano, arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo, y
R^{15}, R^{16}, R^{17}, y R^{19} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, o ciano.
En otra forma de realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV, en donde X^{1} se selecciona del grupo que se compone de -SO_{2}- y -SO(NR^{10})-, y R^{9} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, o dialquilamino;
R se selecciona de hidrógeno, haloalquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y -(CH_{2})_{n}-R^{20} donde está R^{20} es arilo sustituido o no sustituido, en donde los compuestos arilo sustituidos están sustituidos con halógeno;
n es desde 0 hasta aproximadamente 10;
R^{1} es hidrógeno y R^{3} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo; o una sal, éster o profármaco de los mismos farmacéuticamente admisible.
En otra forma de realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV, en donde X^{1} se selecciona del grupo que se compone de -SO_{2}- y -SO(NR^{10})-, y R^{9} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, o dialquilamino;
R se selecciona de hidrógeno, haloalquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y -(CH_{2})_{n}-R^{20} donde R^{20} es arilo sustituido o no sustituido, en donde los compuestos arilo sustituidos están sustituidos con halógeno;
n es desde 0 hasta aproximadamente 10;
R^{1} es hidrógeno y R^{3} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, fenilo sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de alquilo, alcoxi, flúor y cloro, incluyendo, pero no se limitan a, p-clorofenilo, p-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, y otros; o una sal, éster o profármaco de los mismos farmacéuticamente admisible.
En otra forma de realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV, en donde X^{1} se selecciona del grupo que se compone de -SO_{2}- y -SO(NR^{10})-, y R^{9} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, o dialquilamino;
R es haloalquilo, R^{1} es hidrógeno y R^{3} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno y fenilo sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de alquilo, alcoxi, flúor y cloro; o una sal, éster o profármaco de los mismos farmacéuticamente admisible.
En otra forma de realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV, en donde X^{1} se selecciona del grupo que se compone de -SO_{2}- y -SO(NR^{10})-, y R^{9} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, o dialquilamino;
R es arilo sustituido y no sustituido, y R^{1} es hidrógeno y R^{3} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno y fenilo sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de alquilo, alcoxi, flúor y cloro; o una sal, éster o profármaco de los mismos farmacéuticamente admisible.
En otra forma de realización preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV, en donde X' es SO, R^{9} se selecciona de alquilo y amino, R es arilo sustituido y no sustituido, y R^{1} es hidrógeno y R^{3} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno y fenilo sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de alquilo, alcoxi, flúor y cloro; o una sal, éster o profármaco de los mismos farmacéuticamente admisible.
Formas de realización preferidas
Los compuestos útiles para practicar la presente invención abarcan:
5-(4-Metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-Bencil-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-Metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-Etil-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-(4-Fluorobencil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-(n-Butil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-(2,2,2-Trifluoroetil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-(4-Fluoro-\alpha-metilbencil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-(n-Propil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-(n-Pentil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-Ciclohexilmetil-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-Fenacil-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-Propargil-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-Ciclohexil-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-(2-Butinil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-(Ciclobutanilmetil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona; y
2-(3-Metilbuten-2-il)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona; o
una sal, éster o profármaco de los mismos farmacéuticamente admisible.
Preparación de compuestos de la invención
Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante diversas rutas sintéticas. Abajo, en el Esquema 1, se perfilan procedimientos representativos.
Abajo, en el Esquema 1, se describe una ruta general para los compuestos de la invención teniendo Fórmula III, donde el grupo arilo en la posición 5 del anillo de piridazinona está sustituido con un grupo sulfonilo (R^{2} es aminosulfonilo, o metilsulfonilo, mostrado como metilsulfonilo). Se condensó ácido fenilacético, opcionalmente sustituido, con un benzaldehído para formar el correspondiente ácido 2-fenil-trans-cinámico. El ácido trans-cinámico fue transformado en el correspondiente cloruro de ácido, que fue después descarbonilado para proporcionar la bencil arilcetona. Después, la cetona fue alquilada con bromoacetato de etilo en presencia de una base fuerte tal como bis(trimetilsilil)amida sódica. El tratamiento del producto cetoéster con hidracina, en un disolvente alcohólico tal como etanol, proporcionó dihidropiridazinona. Se deshidrogenó la dihidropiridazinona para formar la piridazinona mediante tratamiento con bromo en ácido acético. Si se desea, el grupo R' puede ser añadido, vía sustitución, utilizando un agente alquilante apropiado. En el Esquema 1, X se define como en R^{3} y R' se define como en R.
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
9
Definición de términos
Como se utiliza por toda esta especificación y reivindicaciones adjuntadas, los términos siguientes tienen los significados especificados.
El término "grupos protectores" abarca "grupo protector de carboxi" y "grupos N-protectores". "Grupo protector de carboxi", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo éster protector de ácido carboxílico, empleado para bloquear o proteger la funcionalidad ácido carboxílico mientras se están llevando a cabo reacciones que impliquen otros sitios funcionales. Los grupos protectores de carboxi están revelados en Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", págs. 152-186 (1981).
Además, se puede utilizar un grupo protector de carboxi como profármaco, por lo que el grupo protector de carboxi puede ser fácilmente escindido in vivo, por ejemplo mediante hidrólisis enzimática, para liberar el compuesto matriz biológicamente activo. T. Higuchi y V. Stella proporcionan una discusión a fondo del concepto profármaco en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975).
Tales grupos protectores de carboxi son conocidos por aquellos especializados en la técnica, habiendo sido utilizados ampliamente en la protección de grupos carboxilo en los campos de las penicilinas y cefalosporinas, como se describió en la Patente U.S. Nº 3.840.556 y 3.719.667.
En las páginas 14-21 de "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", editado por E.B. Roche, Pergamon Press, Nueva York (1987), se pueden encontrar ejemplos de ésteres útiles como profármacos para compuestos conteniendo grupos carboxilo.
Los grupos protectores de carboxi son alquilo C_{1} a C_{8} (por ejemplo, metilo, etilo o butilo terciario y otros); haloalquilo; alquenilo; cicloalquilo y derivados sustituidos del mismo tales como ciclohexilo, ciclopentilo y otros; cicloalquilalquilo y derivados sustituidos del mismo tales como ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo y otros; arilalquilo, por ejemplo, fenetilo o bencilo y derivados sustituidos del mismo tales como grupos alcoxibencilo o nitrobencilo y otros; arilalquenilo, por ejemplo, feniletenilo y otros; arilo y derivados sustituidos del mismo, por ejemplo, 5-indanilo y otros; dialquilaminoalquilo (por ejemplo, dimetilaminoetilo y otros); grupos alcanoiloxialquilo tales como acetoximetilo, butiriloximetilo, valeriloximetilo, isobutiriloximetilo, isovaleriloximetilo, 1-(propioniloxi)-1-etilo, 1-(pivaloiloxil)-1-etilo, 1-metil-1-(propioniloxi)-1-etilo, pivaloiloximetilo, propioniloximetilo y otros; grupos cicloalcanoiloxialquilo tales como ciclopropilcarboniloximetilo, ciclobutilcarboniloximetilo, ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo y otros; aroiloxialquilo tal como benzoiloximetilo, benzoiloxietilo y otros; arilalquilcarboniloxialquilo tal como bencilcarboniloximetilo, 2-bencilcarboniloxietilo y otros; alcoxicarbonilalquilo tal como metoxicarbonilmetilo, ciclohexiloxicarbonilmetilo, 1-metoxicarbonil-1-etilo y otros; alcoxicarboniloxialquilo tal como metoxicarboniloximetilo, t-butiloxicarboniloximetilo, 1-etoxicarboniloxi-1-etilo, 1-ciclohexiloxicarboniloxi-1-etilo y otros; alcoxicarbonilaminoalquilo tal como t-butiloxicarbonilaminometilo y otros; alquilaminocarbonilaminoalquilo tal como metilaminocarbonilaminometilo y otros; alcanoilaminoalquilo tal como acetilaminometilo y otros; heterociclocarboniloxialquilo tal como 4-metilpiperazinilcarboniloximetilo y otros; dialquilaminocarbonilalquilo tal como dimetilaminocarbonilmetilo, dietilaminocarbonilmetilo y otros; (5-(alquilo inferior)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)alquilo tal como (5-t-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y otros; y (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)alquilo tal como (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y otros.
El término "grupo N-protector" o "N-protegido", como se utiliza aquí, se refiere a aquellos grupos pretendidos para proteger el N terminal de un aminoácido o péptido, o para proteger un grupo amino frente a reacciones indeseables durante procedimientos sintéticos. Los grupos N-protectores frecuentemente utilizados están revelados en Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" [John Wiley & Sons, Nueva York (1981)].
Los grupos N-protectores comprenden grupos acilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, \alpha-clorobutirilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-bromobenzoílo, 4-nitrobenzoílo, y otros; grupos sulfonilo tales como bencenosulfonilo, p-toluensulfonilo y otros; grupos formadores carbamato tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo, \alpha,\alpha-dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo y otros; grupos alquilo tales como bencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo y otros; y grupos sililo tales como trimetilsililo y otros. Los grupos N-protectores preferidos son el formilo, acetilo, benzoílo, pivaloílo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (t-Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz).
Los términos "alquilo" y "alquilo inferior", como se utiliza aquí, se refiere a radicales alquilo de cadena lineal o ramificada, conteniendo de 1 a 15 átomos de carbono, incluyendo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo y otros.
El término "alcanoílo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo, como se definió antes, anexionado a la porción molecular matriz mediante un grupo carbonilo [-C(O)-]. Los ejemplos de alcanoílo incluyen acetilo, propionilo y otros.
El término "alcanoilamino", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alcanoílo, como se definió antes, anexionado a un grupo amino. Los ejemplos de alcanoilamino incluyen acetamido, propionilamido y otros.
El término "alquenilo", como se utiliza aquí, se refiere a un radical hidrocarburo, de cadena lineal o ramificada, conteniendo de 2 a 15 átomos de carbono y conteniendo también un doble encale carbono-carbono por lo menos. Los grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, vinilo (etenilo), alilo (propenilo), butenilo, 1-metilo-2-buten-1-ilo y otros.
El término "alquenileno" indica un grupo divalente derivado de un hidrocarburo, de cadena lineal o ramificada, conteniendo de 2 a 15 átomos de carbono y conteniendo también un doble enlace carbono-carbono por lo menos. Los ejemplos de alquenileno incluyen -CH=CH-, -CH_{2}CH=CH-, -C(CH_{3})=CH-, -CH_{2}CH=CHCH_{2}-, -CH_{2}CH=CHCH_{2}CH=
CHCH_{2}- y otros.
El término "alqueniloxi", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquenilo, como se definió antes, conectado a la porción molecular matriz mediante una unión oxígeno (-O-). Los ejemplos de alqueniloxi incluyen aliloxi, buteniloxi y otros.
El término "alcoxi", como se utiliza aquí, se refiere a R_{41}O- en donde R_{41} es un grupo alquilo inferior, como se definió aquí. Los ejemplos de alcoxi incluyen etoxi, terc-butoxi y otros.
El término "alcoxialcoxi", como se utiliza aquí, se refiere a R_{80}O-R_{81}O- en donde R_{80} es alquilo inferior como se definió arriba y R_{81} es alquileno. Los ejemplos representativos de grupos alcoxialcoxi incluyen metoximetoxi, etoximetoxi, t-butoximetoxi y otros.
El término "alcoxicarbonilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alcoxi, como se definió antes, anexionado a la porción molecular matriz mediante un grupo carbonilo. Los ejemplos de alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y otros.
El término "alcoxialcoxialquenilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alcoxialcoxi, como se definió antes, anexionado a un radical alquenilo. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxialquenilo incluyen metoxietoxietenilo, metoximetoximetenilo y otros.
El término "alcoxialquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alcoxi, como se definió antes, anexionado a un alquileno como se definió antes. Los ejemplos de alcoxialquilo incluyen metoximetilo, metoxietilo, isopropoximetilo y otros.
El término "(alcoxicarbonil)tioalcoxi", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo, como se definió antes, anexionado a un radical tioalcoxi. Los ejemplos de (alcoxicarbonil)tioalcoxi incluyen metoxicarboniltiometoxi, etoxicarboniltiometoxi y otros.
El término "alquilamino", como se utiliza aquí, se refiere a R_{51}NH- en donde R_{51} es un grupo alquilo inferior, por ejemplo, etilamino, butilamino y otros.
El término "alquilcarbonilalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a R_{40}-C(O)-R_{41}- en donde R_{40} es un grupo alquilo y R_{41} es alquileno.
El término "alquileno" indica un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, teniendo de 1 a 15 átomos de carbono, mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno, por ejemplo, -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}- y otros.
El término "alquilsulfonilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo, como se definió antes, anexionado a la porción molecular matriz mediante un grupo sulfonilo [-S(O)_{2}-]. Los ejemplos de alquilsulfonilo incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo y otros.
El término "alquilsulfonilalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo, como se definió antes, anexionado a la porción molecular matriz mediante un grupo sulfonilalquilo [-S(O)_{2}-R_{52}-] en donde R_{52} es alquileno. Los ejemplos de alquilsulfonilalquilo incluyen metilsulfonilmetilo [CH_{3}-S(O)_{2}-CH_{2}-], etilsulfonilmetilo, isopropilsulfoniletilo y otros.
El término "alquilsulfonilamino", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo, como se definió antes, anexionado a la porción molecular matriz mediante un grupo sulfonilamino [-S(O)_{2}-NH-]. Los ejemplos de alquilsulfonilamino incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino y otros.
El término "alquilsulfonilarilalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo, como se definió antes, anexionado a la porción molecular matriz mediante un grupo sulfonilalquilo [-S(O)_{2}-R_{45}R_{33}-] en donde R_{45} es arilo y R_{33} es alquileno. Los ejemplos de alquilsulfonilarilalquilo incluyen metilsulfonilfenilmetilo, etilsulfonilfenilmetilo, isopropilsulfonilfeniletilo y otros.
El término "alquiltio", como se utiliza aquí, se refiere a R_{53}S- en donde R_{53} es alquilo.
El término "alquinilo", como se utiliza aquí, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, conteniendo de 2 a 15 átomos de carbono y conteniendo también un triple enlace carbono-carbono por lo menos. Los ejemplos de alquinilo incluyen -C\equivC-H, H-C\equivC-CH_{2}-, H-C\equivC-CH(CH_{3})- y otros.
El término "amido", como se utiliza aquí, se refiere a R_{54}-C(O)-NH- en donde R_{54} es un grupo alquilo.
El término "amidoalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a R_{34}-C(O)-NHR_{35}- en donde R_{34} es alquilo y R_{35} es alquileno.
El término "amino", como se utiliza aquí, se refiere a -NH_{2}-.
El término "aminocarbonilo", como se utiliza aquí, se refiere a H_{2}N-C(O)-.
El término "aminocarbonilalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un aminocarbonilo, como se definió antes, anexionado a la porción molecular matriz mediante un alquileno.
El término "aminocarbonilalcoxi", como se utiliza aquí, se refiere a H_{2}N-C(O)-O-R_{55}- en donde R_{55} es un grupo radical alquilo. Los ejemplos de aminocarbonilalcoxi incluyen aminocarbonilmetoxi, aminocarboniletoxi y otros.
El término "arilo", como se utiliza aquí, se refiere a un sistema de anillos carbocíclicos, mono o bicíclico, teniendo uno o dos anillos aromáticos, que incluye fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y otros. Los grupos arilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, independientemente, de alquilo inferior, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, oxo (=O), hidroxialquilo, alqueniloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, (alcoxicarbonil)tioalcoxi, tioalcoxi, alquilimino (R*N= en donde R* es un grupo alquilo inferior), amino, alquilamino, alquilsulfonilo, dialquilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilalcoxi, alcanoilamino, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, ariloxi, mercapto, ciano, nitro, carboxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, carboxialquenilo, carboxialcoxi, alquilsulfonilamino, cianoalcoxi, heterocicloalcoxi, -SO_{3}H, hidroxialcoxi, fenilo y tetrazolilalcoxi. Los ejemplos de arilo sustituido incluyen 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-metilsulfonilfenilo y otros.
El término "arilalquenilo", como se utiliza aquí, se refiere a un alquenileno al que está anexionado un grupo arilo, por ejemplo, feniletenilo y otros.
El término "arilalquinilo", como se utiliza aquí, se refiere a un radical alquinilo al que está anexionado un grupo arilo, por ejemplo, feniletinilo y otros.
El término "arilalcoxi", como se utiliza aquí, se refiere a R_{42}O- en donde R_{42} es un grupo arilalquilo, por ejemplo, benciloxi y otros.
El término "arilalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo arilo, como se definió antes, anexionado a un radical alquilo inferior, por ejemplo, bencilo y otros.
El término "arilalquilamino", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo arilalquilo, como se definió antes, anexionado a la porción molecular matriz mediante un grupo amino.
El término "arilamino", como se utiliza aquí, se refiere a R_{45}NH_{2}- en donde R_{45} es un arilo.
El término "arilcarbonilalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a R_{45}C(O)R_{33}- en donde R_{45} es un grupo arilo y R_{33} es un grupo alquileno.
El término "ariloxi", como se utiliza aquí, se refiere a R_{45}O- en donde R_{45} es un grupo arilo, por ejemplo, fenoxi y otros.
El término "carboxaldehído", como se utiliza aquí, se refiere a un radical formaldehído, -C(O)H.
El término "carboxamida", como se utiliza aquí, se refiere a -C(O)NH_{2}.
El término "carboxi", como se utiliza aquí, se refiere a un radical ácido carboxílico, -C(O)OH.
El término "carboxialquenilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo carboxi, como se definió antes, anexionado a un radical alquenilo como se definió antes. Los ejemplos de carboxialquenilo incluyen 2-carboxietenilo, 3-carboxi-1-etenilo y otros.
El término "carboxialquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo carboxi, como se definió antes, anexionado a un radical alquilo como se definió antes. Los ejemplos de carboxialquilo incluyen 2-carboxietilo, 3-carboxi-1-propilo y otros.
El término "carboxialcoxi", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo carboxi, como se definió antes, anexionado a un radical alcoxi como se definió antes. Los ejemplos de carboxialcoxi incluyen carboximetoxi, carboxietoxi y otros.
El término "ciano", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo ciano (-CN).
El término "cianoalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo ciano (-CN) anexionado a la porción molecular matriz mediante un alquilo. Los ejemplos de cianoalquilo incluyen 3-cianopropilo, 4-cianobutilo y otros.
El término "cianoalcoxi", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo ciano (-CN) anexionado a la porción molecular matriz mediante un radical alcoxi. Los ejemplos de cianoalcoxi incluyen 3-cianopropoxi, 4-cianobutoxi y otros.
El término "cicloalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un sistema de anillos alifáticos teniendo 3 a 10 átomos de carbono y 1 a 3 anillos, incluyendo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y otros. Los grupos cicloalquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, independientemente, de hidroxi, halo, oxo (=O), alquilimino (R*N= en donde R* es un grupo alquilo inferior), amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, tioalcoxi, haloalquilo, mercapto, carboxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, -SO_{3}H, nitro, ciano y alquilo inferior.
El término "cicloalquenilo", como se utiliza aquí, se refiere a un sistema de anillos alifáticos teniendo 3 a 10 átomos de carbono y 1 a 3 anillos conteniendo al menos un doble enlace en la estructura del anillo. Los grupos cicloalquenilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, independientemente, de hidroxi, halo, oxo (=O), alquilimino (R*N= en donde R* es un grupo alquilo inferior), amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, tioalcoxi, haloalquilo, mercapto, carboxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, -SO_{3}H, nitro, ciano y alquilo inferior.
El término "cicloalquilalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo cicloalquilo anexionado a un radical alquilo inferior, incluyendo ciclohexilmetilo.
El término "cicloalquenilalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo cicloalquenilo anexionado a un radical alquilo inferior, incluyendo, pero no se limitan a, ciclohexenilmetilo.
El término "dialquilamino", como se utiliza aquí, se refiere a (R_{56})(R_{57})N- en donde R_{56} y R_{57} son seleccionados, independientemente, de alquilo inferior, por ejemplo dietilamino, metilpropilamino y otros.
El término "diarilamino", como se utiliza aquí, se refiere a (R_{45})(R_{46})N- en donde R_{45} y R_{46} son arilo independientemente, por ejemplo difenilamino y otros.
El término "halo" o "halógeno", como se utiliza aquí, se refiere a I, Br, Cl o F.
El término "haloalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un radical alquilo, como se definió antes, que tiene al menos un sustituyente halógeno, por ejemplo, clorometilo, fluorometilo, trifluorometilo o pentafluoroetilo, 2,3-difluoropentilo y otros.
El término "haloalquenilo", como se utiliza aquí, se refiere a un radical alquenilo que tiene al menos un sustituyente halógeno.
El término "haloalquinilo", como se utiliza aquí, se refiere a un radical alquinilo que tiene al menos un sustituyente halógeno.
El término "haloalcoxi", como se utiliza aquí, se refiere a un radical alcoxi, como se definió antes, portando al menos un sustituyente halógeno, por ejemplo, 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi y otros.
El término "anillo heterocíclico" o "heterocíclico" o "heterociclo", como se utiliza aquí, se refiere a cualquier anillo de 3 ó 4 miembros conteniendo un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5, 6 ó 7 miembros conteniendo uno, dos o tres átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno; un átomo de azufre; un átomo de nitrógeno y uno de azufre; un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno; dos átomos de oxígeno en posiciones no adyacentes; un átomo de oxígeno y uno de azufre en posiciones no adyacentes; o dos átomos de azufre en posiciones no adyacentes. Los ejemplos de heterociclos incluyen tiofeno, pirrol, y furano. El anillo de 5 miembros tiene 0-2 dobles enlaces y los anillos de 6 y 7 miembros tienen 0-3 dobles enlaces. Los heteroátomos de nitrógeno pueden ser cuaternizados opcionalmente. El término "heterocíclico" también incluye grupos bicíclicos en los que cualquiera de los anteriores anillos heterocíclicos está fusionado a un anillo de benceno o a un anillo cicloalcano u otro anillo heterocíclico (por ejemplo, indolilo, dihidroindolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, decahidroquinolilo, decahidroisoquinolilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo o benzotienilo y otros). Los heterocíclicos incluyen: aziridinilo, azetidinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, piperidinilo, homopiperidinilo, pirazinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, oxetanilo, furilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, pirimidilo y benzotienilo. Los heterocíclicos también incluyen compuestos de la fórmula
10
donde X* es -CH_{2}- u -O-, e Y* es -C(O)- o [-C(R'')_{2}-]_{v} donde R'' es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y v es 1, 2 ó 3, tal como 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo y otros. Los heterocíclicos también incluyen anillos bicíclicos tales como quinuclidinilo y otros.
Los heterocíclicos pueden estar no sustituidos o estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, independientemente, de hidroxi, halo, oxo (=O), alquilimino (R*N= en donde R* es un grupo alquilo inferior), amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, tioalcoxi, haloalquilo, mercapto, carboxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, -SO_{3}H, nitro, ciano y alquilo inferior. Además, los heterociclos conteniendo nitrógeno pueden estar N-protegidos.
El término "heterocicloalcoxi", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo heterocíclico, como se definió antes, anexionado a un radical alcoxi como se definió antes. Los ejemplos de heterocicloalcoxi incluyen 4-piridilmetoxi, 2-piridilmetoxi y otros.
El término "heterocicloalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo heterocíclico, como se definió antes, anexionado a la porción molecular matriz mediante un radical alquilo inferior como se definió antes.
El término "heterociclooxi", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo heterocíclico, como se definió antes, anexionado a la porción molecular matriz mediante un oxígeno. Los ejemplos de heterociclooxi incluyen 4-piridiloxi, 2-piridiloxi y otros.
El término "hidroxi", como se utiliza aquí, se refiere a -OH.
El término "hidroxialcoxi", como se utiliza aquí, se refiere a un radical alcoxi, como se definió antes, al que está anexionado un grupo hidroxi (-OH). Los ejemplos de hidroxialcoxi incluyen 3-hidroxipropoxi, 4-hidroxibutoxi y otros.
El término "hidroxialquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un radical alquilo inferior al que está anexionado un grupo hidroxi.
El término "mercapto" o "tiol", como se utiliza aquí, se refiere a -SH.
El término "nitro", como se utiliza aquí, se refiere a -NO_{2}.
El término "tioalcoxi", como se utiliza aquí, se refiere a R_{70}S- en donde R_{70} es alcoxi. Los ejemplos de tioalcoxi incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio y otros.
Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en forma de sales derivadas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Estas sales incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato y undecanoato. También, los grupos conteniendo nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, de etilo, de propilo, y de butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, de dietilo, de dibutilo y de diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, de laurilo, de miristilo y de estearilo; haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y de fenetilo, y otros. De ese modo, se obtienen productos hidro o liposolubles o dispersables.
Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales por adición de ácido farmacéuticamente admisibles incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales por adición de base se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de fórmula (I), o haciendo reaccionar por separado una función ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente admisible, o con amoniaco, o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Tales sales farmacéuticamente admisibles incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en los metales alcalinos y alcalinotérreos tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, sales de aluminio y otras, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario, y amina, que incluyen, pero no se limitan a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y otros. Otras aminas orgánicas representativas, útiles para la formación de sales por adición de base, incluyen dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y otras.
El término "éster farmacéuticamente admisible", como se utiliza aquí, se refiere a ésteres que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto matriz o una sal del mismo. Los grupos éster apropiados incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxílico alifáticos farmacéuticamente admisibles, particularmente ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los que cada porción alquilo o alquenilo no tiene, provechosamente, más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de ésteres particulares incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos, y etilsuccionatos.
El término "profármaco farmacéuticamente admisible", como se utiliza aquí, se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del radio de acción del buen criterio médico, apropiados para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y otras, equivalente a una razonable relación beneficio/riesgo, y eficaces para su uso pretendido, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo, para proporcionar el compuesto matriz teniendo la fórmula anterior, por ejemplo mediante hidrólisis en sangre. En T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, se proporciona una discusión a fondo.
Como se utiliza por toda esta especificación y reivindicaciones adjuntadas, el término grupo metabólicamente escindible indica una porción que es fácilmente escindida in vivo del compuesto que la lleva, en donde dicho compuesto, después de la escisión, permanece o se vuelve farmacológicamente activo. Los grupos metabólicamente escindibles forman una clase de grupos reactivos con el grupo carboxilo de los compuestos de esta invención, que son conocidos por los practicantes de la técnica. Incluyen, pero no se imitan a, grupos tales como, por ejemplo, alcanoílo tal como acetilo, propionilo, butirilo, y otros; aroílo sustituido o no sustituido tal como benzoílo y benzoílo sustituido; alcoxicarbonilo tal como etoxicarbonilo; trialquilsililo tal como trimetil y trietilsililo; monoésteres formados con ácidos dicarboxílicos, tales como succinilo y otros. Debido a la facilidad con la que los grupos metabólicamente escindibles de los compuestos de esta invención se escinden in vivo, los compuestos que portan tales grupos actúan como profármacos de otros inhibidores de la biosíntesis de prostaglandinas. Los compuestos que portan los grupos metabólicamente escindibles tienen la ventaja de que pueden exhibir una biodisponibilidad mejorada a consecuencia de la solubilidad y/o velocidad de absorción intensificadas otorgadas al compuesto matriz en virtud de la presencia del grupo metabólicamente escindible.
En los compuestos de la presente invención pueden existir centros asimétricos. La presente invención contempla los diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención se fabrican mediante síntesis a partir de materias de partida conteniendo los centros quirales, o mediante preparación de mezclas de productos enantioméricos seguido por separación como, por ejemplo, mediante transformación en una mezcla de diastereómeros seguido por separación por técnicas de recristalización o cromatográficas, o por separación directa de los enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de partida, de estereoquímica concreta, están disponibles comercialmente o se fabrican mediante los métodos detallados abajo, y resueltos por técnicas conocidas en las artes de la química orgánica.
Los ejemplos siguientes ilustran el proceso de la invención.
Ejemplo 1 Ácido 2-(4-fluorofenil)-4-metiltio-trans-cinámico
A una solución agitada de ácido 4-fluorofenilacético (48'8 g, 0'31 moles) y 4-(metiltio)benzaldehído (50 g, 0'31 moles) en anhídrido acético (50 ml) se añadió metóxido sódico (18'8 g, 0'33 moles). Se agitó la solución a reflujo durante 18 horas. Se dejó que la mezcla de reacción enfriara a temperatura ambiente, y se formó un precipitado amarillo. Se filtró el precipitado amarillo, se agitó en agua (550 ml) durante 3 horas, y se volvió a filtrar. El producto fue purificado mediante recristalización (etanol) para proporcionar cristales amarillos (rendimiento: 51'55 g; 57%). Punto de fusión = 163-167ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2'42 (s, 3H), 6'97 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'08 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'2 (d, J = 7 Hz, 4H), 7'72 (s, 1H), 12'68 (s ancho, 1H).
MS (DCl/NH_{3}) m/e 289 (M+H)^{+}.
Ejemplo 2 4-Fluorofenil-4'-metiltiobencilcetona
Una solución de ácido 2-(4-fluorofenil)-4-metiltio-trans-cinámico (51'48 g, 0'179 moles), preparado en el Ejemplo 1, en cloruro de tionilo (115 ml) fue calentada a reflujo durante 1'5 horas, y agitada después a temperatura ambiente durante 18 horas adicionales. Se concentró la mezcla de reacción a vacío, disolvió en acetona y se añadió, gota a gota, a una solución de azida sódica (12'8 g, 0'197 moles) en agua (95 ml) mantenida a 0ºC. Se dejó que la mezcla calentase a temperatura ambiente, se diluyó con agua (730 ml), y se extrajo con tolueno (1 l). El extracto orgánico fue lavado con salmuera, desecado sobre SO_{4}Mg, y filtrado. El filtrado fue calentado a reflujo durante 1'5 horas, concentrado a vacío, y disuelto en ácido acético:agua (127 ml:63 ml). Se calentó la solución a reflujo durante 2 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (180 ml), después de los cual precipitó un sólido amarillo, y fue filtrado. El precipitado amarillo fue purificado mediante recristalización (etanol) para proporcionar cristales amarillos (rendimiento: 27'85 g; 59%).
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3'05 (s, 3H), 5'43 (s, 2H), 6'95 (m, 3H), 7'1 (m, 2H), 7'3 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'37 (m, 3H), 7'55 (m, 2H), 7'9 (d, J = 9 Hz, 2H).
MS (DCl/NH_{3}) m/e 435 (M+H)^{+}, 452 (M+NH_{4})^{+}.
Análisis elemental para C_{24}H_{19}FN_{2}O_{3}S:
calculado: C, 66'34; H, 4'40; N, 6'44
encontrado: C, 66'21; H, 4'35; N, 6'43
Ejemplo 3 Éster etílico del ácido 3-(4-fluorobenzoil)-3-(4-metiltiofenil)propiónico
Se preparó una solución de 4-fluorofenil-4'-metiltiobencilcetona (10 g, 38'45 mmoles), preparada en el Ejemplo 2, en THF (300 ml) y se mantuvo a -78ºC. Se añadió, gota a gota, una solución 1M de bis(trimetilsilil)amida sódica (38'45 ml, 38'45 mmoles) en THF, manteniendo la temperatura a -78ºC. Se dejó que la mezcla calentase a temperatura ambiente y agitase durante 18 horas. La solución fue acidulada con una solución de ácido cítrico al 10%, extraída con éter (3x50 ml), lavada con salmuera, desecada sobre SO_{4}Mg, y concentrada a vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 5%/hexano) para proporcionar un aceite (rendimiento: 8'7 g;
65%).
RMN-^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1'1 (s, 3H), 2'41 (s, 3H), 2'66 y 2'71 (2d, J = 5 Hz, 1H), 3'14 y 3'20 (2d, J = 5 Hz, 1H), 4'02 (q, J = 7 Hz, 2H), 5'19 y 5'23 (2d, J = 5 Hz, 1H), 7'18 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'29 (m, 4H), 8'1 (m, 2H).
MS (DCl/NH_{3}) m/e 347 (M+H)^{+}.
Ejemplo 4 Éster etílico del ácido 3-(4-fluorobenzoil)-3-(4-metilsulfonilfenil)propiónico
A una solución agitada de 3-(4-fluorobenzoil)-3-(4-metiltiofenil)propionato de etilo (8'7 g, 25'11 mmoles), preparado en el Ejemplo 3, en CH_{2}Cl_{2} (450 ml) a 0ºC se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (17'3 g, 50'22 mmoles). La mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante 45 minutos. Se apagó la solución con una solución acuosa saturada de sulfito sódico. La capa orgánica fue lavada con NaOH acuoso 1N (2x50 ml), salmuera, y desecada sobre SO_{4}Mg. Se concentró la solución a vacío para proporcionar un aceite (rendimiento: 9'45 g, 99%).
RMN-^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1'1 (t, J = 7 Hz, 3H), 2'76 y 2'82 (2d, J = 5 Hz, 1H), 3'17 (s, 3H), 3'18-3'32 (m, 1H), 4'03 (q, J = 7 Hz, 2H), 5'42 y 5'45 (2d, J = 5 Hz, 1H), 7'32 (t, J = 9 Hz, 3H), 7'65 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'84 (d, J = 9 Hz, 2H), 8'16 (dd, J = 9 Hz, 7 Hz, 2H).
MS (DCl/NH_{3}) m/e 379 (M+H)^{+}.
Ejemplo 5 5-(4-Metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona
A una solución agitada de 3-(4-fluorobenzoil)-3-(4-metiltiofenil)propionato de etilo (9'7 g, 26'99 mmoles), preparado en el Ejemplo 3, en etanol (140 ml) se añadió hidracina monohidrato (40 ml, 0'824 moles). El recipiente de reacción está equipado con un extractor Soxhelet, calentado a reflujo durante 7 horas. La mezcla de reacción fue concentrada a vacío, apagada con agua helada (100 ml) y ClH concentrado (10 ml), extraída con acetato de etilo (3x50 ml). Los extractos combinados fueron lavados con salmuera, desecados sobre SO_{4}Mg, desecados sobre SO_{4}Mg, y concentrados a vacío. Se purificó el producto mediante recristalización (MeOH) para proporcionar un sólido amarillo (rendimiento: 3'79 g; 41%). Punto de fusión: 240-241ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2'8 (m, 1H), 3'05 (s, 3H), 3'1 (m, 1H), 4'58 (m, 1H), 7'05 (t, J = 9 Hz, 2H), 7'42 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'65 (m, 2H), 7'91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8'88 (s ancho, 1H).
MS (DCl/NH_{3}) m/e 347 (M+H)^{+}.
Ejemplo 6 5-(4-Metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona
Se añadió bromo (0'386 ml, 7'51 mmoles) a una solución con agitación de 5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona (2'6 g, 7'51 mmoles), preparada en el Ejemplo 5, en ácido acético glacial (250 ml), mantenida a 95ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 95ºC durante 30 minutos, se concentró a vacío, apagó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (2x25 ml). Los extractos combinados fueron lavados con salmuera, desecados sobre SO_{4}Mg, concentrados a vacío, y filtrados para proporcionar un sólido amarillo (rendimiento: 2'13 g; 82%). Punto de fusión = 260-262ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3'08 (s, 3H), 6'98 (m, 3H), 7'13 (m, 2H), 7'35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'92 (d, J = 9 Hz, 2H), 11'1 (s ancho, 1H).
MS (DCl/NH_{3}) m/e 345 (M+H)^{+}.
Ejemplo 7 2-Bencil-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona
Una solución de 5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona (600 mg, 1'74 mmoles), preparada en el Ejemplo 6, CO_{3}K_{2} (264 mg, 1'91 mmoles), bromuro de bencilo (0'207 ml, 1'74 mmoles) y INa (aproximadamente 0'1 equiv., catalítico) en unos 40 ml de dimetilformamida, fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción fue apagada con ClH 2N, y extraída con acetato de etilo (2x20 ml). Los extractos combinados fueron lavados con salmuera, agua, y desecados sobre SO_{4}Mg. Se concentraron a vacío los extractos desecados y se purificó el residuo mediante recristalización (MeOH) para proporcionar un sólido blanco (rendimiento: 601 mg; 79%). Punto de fusión = 172-174ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3'05 (s, 3H), 5'43 (s, 2H), 6'95 (m, 3H), 7'1 (m, 2H), 7'3 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'37 (m, 3H), 7'55 (m, 2H), 7'9 (d, J = 9 Hz, 2H).
MS (DCl/NH_{3}) m/e 435 (M+H)^{+}, 452 (M+NH_{4})^{+}.
Análisis elemental para C_{24}H_{19}FN_{2}O_{3}S:
calculado: C, 66'34; H, 4'40; N, 6'44
encontrado: C, 66'21; H, 4'35; N, 6'43
Ejemplo 8 2-Metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona
Se preparó el compuesto del título conforme al método del Ejemplo 7, sustituyendo el bromuro de bencilo por yoduro de metilo. Punto de fusión = 181-182ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3'08 (s, 3H), 3'92 (s, 3H), 6'98 (m, 3H), 7'13 (m, 2H), 7'32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'9 (d, J = 9 Hz, 2H).
MS (DCl/NH_{3}) m/e 359 (M+H)^{+}, 376 (M+NH_{4})^{+}.
Análisis elemental para C_{18}H_{15}FN_{2}O_{3}S:
calculado: C, 60'32; H, 4'21; N, 7'81
encontrado: C, 60'26; H, 3'93; N, 7'81
Ejemplo 9 2-Etil-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona
Se preparó el compuesto del título conforme al método del Ejemplo 7, sustituyendo el bromuro de bencilo por bromuro de etilo. Punto de fusión = 177-179ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1'47 (t, J = 7 Hz, 3H), 3'05 (s, 3H), 4'33 (q, J = 7 Hz, 2H), 6'96 (m, 3H), 7'13 (m, 2H), 7'32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'9 (d, J = 9 Hz, 2H).
MS (DCl/NH_{3}) m/e 373 (M+H)^{+}, 390 (M+NH_{4})^{+}.
Análisis elemental para C_{19}H_{17}FN_{2}O_{3}S\cdot0'25M H_{2}O:
calculado: C, 60'54; H, 4'67; N, 7'43
encontrado: C, 60'40; H, 4'55; N, 7'43
Ejemplo 10 2-(4-Fluorobencil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona
Se preparó el compuesto del título conforme al método del Ejemplo 7, sustituyendo el bromuro de bencilo por bromuro de 4-fluorobencilo. Punto de fusión = 150-151ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3'05 (s, 3H), 5'4 (s, 2H), 6'92-7'14 (m, 7H), 7'3 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'52 (m, 2H), 7'9 (d, J = 9 Hz, 2H).
MS (DCl/NH_{3}) m/e 453 (M+H)^{+}, 470 (M+NH_{4})^{+}.
Análisis elemental para C_{24}H_{18}F_{2}N_{2}O_{3}S:
calculado: C, 63'70; H, 4'00; N, 6'19
encontrado: C, 63'46; H, 3'86; N, 5'92
Ejemplo 11 2-(n-Butil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona
Se preparó el compuesto del título conforme al método del Ejemplo 7, sustituyendo el bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo. Punto de fusión = 111-113ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1'0 (t, J = 7 Hz, 3H), 1'47 (m, 2H), 1'9 (m, 2H), 3'08 (s, 3H), 4'28 (t, J = 7 Hz, 2H), 6'96 (m, 3H), 7'14 (m, 2H), 7'33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'9 (d, J = 9 Hz, 2H).
MS (DCl/NH_{3}) m/e 401 (M+H)^{+}, 418 (M+NH_{4})^{+}.
Análisis elemental para C_{21}H_{21}FN_{2}O_{3}S:
calculado: C, 62'98; H, 5'28; N, 6'99
encontrado: C, 62'95; H, 4'67; N, 6'90
Ejemplo 12 2-(4-Fluoro-\alpha-metilbencil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona
Se preparó el compuesto del título conforme al método del Ejemplo 7, sustituyendo el bromuro de bencilo por bromuro de 4-fluoro-\alpha-metilbencilo (sintetizado a partir de alcohol 4-fluoro-\alpha-metilbencílico). Punto de fusión = 185-186ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1'84 (d, J = 7 Hz, 3H), 3'07 (s, 3H), 6'43 (q, J = 7 Hz, 1H), 6'91-7'11 (m, 7H), 7'31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'52 (m, 2H), 7'9 (d, J = 9 Hz, 2H).
MS (DCl/NH_{3}) m/e 467 (M+H)^{+}, 484 (M+NH_{4})^{+}.
Análisis elemental para C_{25}H_{20}F_{2}N_{2}O_{3}S:
calculado: C, 64'36; H, 4'32; N, 6'00
encontrado: C, 64'38; H, 4'07; N, 5'93
Ejemplo 13 2-(n-Propil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona
Se preparó el compuesto del título conforme al método del Ejemplo 7, sustituyendo el bromuro de bencilo por bromuro de propilo. Punto de fusión = 155-157ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1'04 (t, J = 7 Hz, 3H), 1'94 (m, 2H), 3'08 (s, 3H), 4'23 (t, J = 7 Hz, 2H), 6'96 (m, 3H), 7'13 (m, 2H), 7'33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'9 (d, J = 9 Hz, 2H).
MS (DCl/NH_{3}) m/e 387 (M+H)^{+}, 404 (M+NH_{4})^{+}.
Análisis elemental para C_{20}H_{19}FN_{2}O_{3}S:
calculado: C, 62'16; H, 4'95; N, 7'24
encontrado: C, 62'15; H, 4'78; N, 7'22
Ejemplo 14 2-(n-Pentil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona
Se preparó el compuesto del título conforme al método del Ejemplo 7, sustituyendo el bromuro de bencilo por bromuro de n-pentilo. Punto de fusión = 65-67ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0'93 (m, 3H), 1'2 (m, 4H), 1'9 (m, 2H), 3'08 (s, 3H), 4'28 (t, J = 7 Hz, 2H), 6'97 (m, 3H), 7'14 (m, 2H), 7'33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'9 (d, J = 9 Hz, 2H).
MS (DCl/NH_{3}) m/e 415 (M+H)^{+}, 432 (M+NH_{4})^{+}.
Análisis elemental para C_{22}H_{23}FN_{2}O_{3}S\cdot0'75M H_{2}O:
calculado: C, 61'73; H, 5'76; N, 6'54
encontrado: C, 61'97; H, 6'00; N, 6'36
Ejemplo 15 2-Ciclohexilmetil-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona
Se preparó el compuesto del título conforme al método del Ejemplo 7, sustituyendo el bromuro de bencilo por bromuro de ciclohexilmetilo. Punto de fusión = 175-176ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1'03-1'38 (m, 5H), 1'63-1'8 (m, 5H), 2'05 (m, 1H), 3'08 (s, 3H), 4'13 (d, J = 7 Hz, 2H), 6'97 (m, 3H), 7'14 (m, 2H), 7'33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'9 (d, J = 9 Hz, 2H).
MS (DCl/NH_{3}) m/e 441 (M+H)^{+}, 458 (M+NH_{4})^{+}.
Análisis elemental para C_{24}H_{25}FN_{2}O_{3}S\cdot0'25M H_{2}O:
calculado: C, 64'77; H, 5'77; N, 6'29
encontrado: C, 64'63; H, 5'85; N, 6'16
Ejemplo 16 2-Fenacil-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona
Se preparó el compuesto del título conforme al método del Ejemplo 7, sustituyendo el bromuro de bencilo por 2-bromoacetofenona. Punto de fusión = 178-180ºC.
\newpage
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3'08 (s, 3H), 5'75 (s, 2H), 6'96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7'03 (s, 1H), 7'15 (dd, J = 9 Hz, 7 Hz, 2H), 7'37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'55 (t, J = 7 Hz, 2H), 7'68 (t, J = 7 Hz, 1H), 7'94 (d, J = 9 Hz, 2H), 8'05 (d, J = 7 Hz, 2H).
MS (DCl/NH_{3}) m/e 463 (M+H)^{+}, 480 (M+NH_{4})^{+}.
Análisis elemental para C_{25}H_{19}FN_{2}O_{4}S\cdot0'75M H_{2}O:
calculado: C, 63'08; H, 4'34; N, 5'88
encontrado: C, 63'01; H, 4'12; N, 5'85
Ejemplo 17 2-Propargil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona
Se preparó el compuesto del título conforme al método del Ejemplo 7, sustituyendo el bromuro de bencilo por bromuro de propargilo. Punto de fusión = 168-169ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2'4 (t, J = 3 Hz, 1H), 3'08 (s, 3H), 5'05 (d, J = 3Hz, 2H), 6'97 (t, J = 9 Hz, 2H), 6'99 (s, 1H), 7'16 (dd, J = 9 Hz, 7 Hz, 2H), 7'34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'91 (d, J = 9 Hz, 2H).
MS (DCl/NH_{3}) m/e 383 (M+H)^{+}, 400 (M+NH_{4})^{+}.
Análisis elemental para C_{20}H_{15}FN_{2}O_{3}S\cdot0'25M H_{2}O:
calculado: C, 62'08; H, 4'03; N, 7'24
encontrado: C, 62'15; H, 4'18; N, 7'05
Ejemplo 18 2-Ciclohexil-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona
Se preparó el compuesto del título conforme al método del Ejemplo 7, sustituyendo el bromuro de bencilo por bromuro de ciclohexilo. Punto de fusión = 86-90ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1'5 (m, 10H), 3'24 (s, 3H), 4'85 (m, 1H), 7'04 (s, 1H), 7'19 (m, 4H), 7'46 (d,
J = 9 Hz, 2H), 7'87 (d, J = 9 Hz, 2H).
MS (DCl/NH_{3}) m/e 427 (M+H)^{+}.
Análisis elemental para C_{23}H_{23}FN_{2}O_{3}S:
calculado: C, 64'77; H, 5'43; N, 6'56
encontrado: C, 64'52; H, 5'4; N, 6'38
Ejemplo 19 2-(2-n-Butin-1-il)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona
Se preparó el compuesto del título conforme al método del Ejemplo 7, sustituyendo el bromuro de bencilo por 1-bromo-2-butino. Punto de fusión = 81-82ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1'81 (t, J = 3 Hz, 3H), 3'24 (s, 3H), 4'93 (d, J = 3 Hz, 2H), 7'10 (s, 1H), 7'19 (m, 4H), 7'48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'87 (d, J = 9 Hz, 2H).
MS (DCl/NH_{3}) m/e 397 (M+H)^{+}.
Análisis elemental para C_{21}H_{17}FN_{2}O_{3}S:
calculado: C, 63'62; H, 4'32; N, 7'06
encontrado: C, 64'22; H, 4'36; N, 6'61
Ejemplo 20 2-(Ciclobutilmetil))-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona
Se preparó el compuesto del título conforme al método del Ejemplo 7, sustituyendo el bromuro de bencilo por clorometilciclobutano. Punto de fusión = 74-76ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1'98 (m, 4H), 2'05 (m, 2H), 2'84 (p, J = 7'5 Hz, 1H), 3'24 (s, 3H), 4'22 (d, J = 7'5 Hz, 2H), 7'05 (s, 1H), 7'16 (m, 4H), 7'45 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'87 (d, J = 9 Hz, 2H).
MS (DCl/NH_{3}) m/e 413 (M+H)^{+}.
Análisis elemental para C_{22}H_{21}FN_{2}O_{3}S:
calculado: C, 64'06; H, 5'13; N, 6'79
encontrado: C, 64'37; H, 5'26; N, 6'73
Ejemplo 21 2-(3-Metilbuten-2-il)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona
Se preparó el compuesto del título conforme al método del Ejemplo 7, sustituyendo el bromuro de bencilo por 4-bromuro-2-metil-2-buteno. Punto de fusión = 71-72ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1'72 (s, 3H), 1'79 (s, 3H), 3'24 (s, 3H), 4'76 (d, J = 7'5 Hz, 2H), 5'42 (m, 1H), 7'04 (s, 1H), 7'17 (m, 4H), 7'46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'87 (d, J = 9 Hz, 2H).
MS (DCl/NH_{3}) m/e 413 (M+H)^{+}.
Análisis elemental para C_{22}H_{21}FN_{2}O_{3}S:
calculado: C, 64'06; H, 5'13; N, 6'79
encontrado: C, 64'34; H, 4'87; N, 6'51
Ejemplo 22 2-(2,2,2-Trifluoroetil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona
Se preparó el compuesto del título conforme al método del Ejemplo 7, sustituyendo el bromuro de bencilo por 2-yodo-1,1,1-trifluoroetano. Punto de fusión = 177-179ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3'08 (s, 3H), 4'90 (q, 2H), 6'98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7'01 (s, 1H), 7'13 (dd, J = 9 Hz, 7 Hz, 2H), 7'34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'92 (d, J = 9 Hz, 2H).
MS (DCl/NH_{3}) m/e 427 (M+H)^{+}, 444 (M+NH_{4})^{+}.
Análisis elemental para C_{19}H_{14}F_{3}N_{2}O_{3}S (0'25 hidrato):
calculado: C, 52'96; H, 3'39; N, 6'50
encontrado: C, 52'89; H, 3'35; N, 6'27
Ejemplo 23 2-(Ciclopropilmetil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona
Se preparó el compuesto del título conforme al método del Ejemplo 7, sustituyendo el bromuro de bencilo por bromuro de ciclopropilmetilo. Punto de fusión = 130-132ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0'5 (m, 2H), 0'6 (m, 2H), 1'46 (m, 1H), 3'08 (s, 3H), 4'15 (d, J = 7 Hz, 2H), 6'97 (s, 1H), 6'98 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'14 (dd, J = 9 Hz, 2H), 7'35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'9 (d, J = 9 Hz, 2H).
MS m/e 399 (M+H)^{+}, 416 (M+NH_{4})^{+}.
Análisis elemental para C_{21}H_{19}FN_{2}O_{3}S:
calculado: C, 63'30; H, 4'80; N, 7'03
encontrado: C, 63'13; H, 4'75; N, 6'94
Ejemplo 24 2-Ciclopentilmetil-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona
Se preparó el compuesto del título conforme al método del Ejemplo 7, sustituyendo el bromuro de bencilo por clorometilciclopentano. Punto de fusión = 76-77ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1'38 (m, 2H), 1'6 (m, 7H), 3'23 (s, 3H), 4'11 (d, J = 7'5 Hz, 2H), 7'05 (s, 1H), 7'17 (m, 4H), 7'47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'87 (d, J = 9 Hz, 2H).
MS (DCl/NH_{3}) m/e 427 (M+H)^{+}.
Análisis elemental para C_{23}H_{23}FN_{2}O_{3}S:
calculado: C, 64'77; H, 5'43; N, 6'56
encontrado: C, 63'96; H, 5'11; N, 6'44
Ejemplo 25 2-Ciclopentil-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona
Se preparó el compuesto del título conforme al método del Ejemplo 7, sustituyendo el bromuro de bencilo por clorociclopentano. Punto de fusión = 191-192ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1'65 (m, 2H), 1'85 (m, 4H), 2'05 (m, 2H), 3'24 (s, 3H), 5'39 (p, J = 7'5 Hz, 1H), 7'02 (s, 1H), 7'18 (m, 4H), 7'46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7'89 (d, J = 9 Hz, 2H).
MS (DCl/NH_{3}) m/e 413 (M+H)^{+}.
Análisis elemental para C_{22}H_{21}FN_{2}O_{3}S:
calculado: C, 64'06; H, 5'13; N, 6'79
encontrado: C, 64'14; H, 5'11; N, 6'69
Determinación de la Inhibición de Prostaglandinas Preparación y Administración de los Compuestos
Para administración oral, los compuestos de ensayo se suspendieron, en el día de su uso, en 100% de polietilénglicol (PEG 400) con un homogeneizador motorizado equipado con un punzón revestido de teflón (TRI-R Instrument, Jamaica, NY).
Para comparar las respuestas medias de los grupos de tratamiento, se aplicó análisis de varianza. Se determinaron los valores del porcentaje de inhibición comparando los valores medios de los tratamientos individuales con la media del grupo de control. Se utilizó regresión lineal para valorar IC_{50}/ED_{50} en ensayos apropiados.
Determinación EIA de Prostaglandinas
Los reactivos EIA para la determinación de prostaglandinas fueron comprados de Perseptive Diagnostics (Cambridge, MA). Se determinaron los niveles de PGE_{2} en los líquidos del lavado después de que las muestras fueran secadas bajo nitrógeno y reconstituidas con tampón de ensayo. Los niveles de PGE_{2} en ensayos enzimáticos o medios de cultivo celular fueron medidos frente a estándares preparados en el mismo ambiente. Los inmunoensayos fueron conducidos como recomienda el fabricante. El EIA fue conducido en placas de microtitulación de 96 pocillos (Nunc Roskilde, Dinamarca), y se midió la densidad óptica utilizando un lector de microplacas (Vmax, Molecular Devices Corp., Menlo Park, CA).
Ensayos Enzimáticos de PGHS-1 y PGHS-2 Humanas Recombinantes
La inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas in vitro fue evaluada utilizando ensayos enzimáticos de Cox-1 (Cox-1 hu-r) y Cox-2 (Cox-2 hu-r) humanas recombinantes. Los compuestos representativos, disueltos en DMSO (3'3% v/v), fueron preincubados con microsomas de Cox-1 o Cox-2 humana recombinante expresada en el sistema de baculovirus/células Sf9 (Gierse, J. K., Hauser, S. D., Creely, D. P., Koboldt, C., Rangwala, S. H., Isakson, P. C., y Seibert, K., Expression and selective inhibition of the constituitive and inducible forms of cyclooxygenase, Biochem J. 1995, 305: 479), junto con los cofactores fenol (2 mM) y hematina (1 \muM) durante 60 minutos antes de la adición de 10 \muM de ácido araquidónico. Se dejó que la reacción pasara durante 2'5 minutos, a temperatura ambiente, antes de apagar con ClH y neutralización con NaOH. Se determinó la producción de PGE_{2} mediante análisis EIA, en presencia y ausencia de fármaco. El EIA fue conducido en placas de microtitulación de 96 pocillos (Nunc Roskilde, Dinamarca), y se midió la densidad óptica utilizando un lector de microplacas (Vmax, Molecular Devices Corp., Menlo Park, CA). Los reactivos EIA para la determinación de prostaglandinas se compraron de Perseptive Diagnostics (Cambridge, MA). Los niveles de prostaglandina E_{2} fueron medidos frente a estándares preparados en el mismo ambiente. Los inmunoensayos fueron conducidos como recomienda el fabricante.
En la Tabla 1 se muestran los datos que ilustran la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas in vitro por compuestos de esta invención. Los compuestos están denominados por el Número del Ejemplo. La Columna 2 muestra el porcentaje de inhibición de Cox-1 al nivel de dosis micromolar concreto. La Columna 3 muestra el porcentaje de inhibición de Cox-2 al nivel de dosis nanomolar concreto. Los valores para la inhibición de Cox-2 que están entre paréntesis indican valores IC_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
Ejemplo Nº Cox-1 hu-r (\muM) Cox-2 hu-r (nM)
7 4 @ 100 (20)
10 2 @ 100 65 @ 100
11 19 @ 100 51 @ 100
12 8 @ 100 (740)
14 23 @ 100 66 @ 100
15 52 @ 100 (5)
17 0 @ 100 (850)
18 16 @ 100 49 @ 100
19 3 @ 100 66 @ 1.000
21 62 @ 100 92 @ 100
22 0 @ 100 46 @ 1.000
23 24 @ 100 (250)
24 23 @ 100 87 @ 100
25 7 @ 100 42 @ 100
Producción de PGE_{2} Inducida por IL-1\beta en Células WISH
Se cultivaron células WISH amnióticas humanas hasta el 80% de confluencia, en placas de 48 pocillos. Después de la eliminación del medio de cultivo y de dos lavados con Solución Salina Equilibrada de Gey, se añadió 5 ng de IL-1\beta/ml (UBI, Lake Placid, NY) a las células, con o sin compuesto de ensayo en DMSO (0'01% v/v), en Medio sin Suero Neuman-Tytell (GIBCO, Grand Island, NY). Después de una incubación de 18 horas para permitir la máxima inducción de PGHS-2, se eliminó el medio acondicionado y se ensayó para la actividad de PGE_{2} mediante análisis EIA, como se describió antes.
Se cultivaron células U937 (ATCC, Rockville, MD) de una manera similar a las células WISH. Después de la incubación, se eliminó el medio acondicionado y se ensayó para la actividad de Cox-1 mediante análisis EIA, como se describió antes.
En la Tabla 2 se muestran los datos que ilustran la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas in vitro por compuestos de esta invención. Los valores de U937 indican el porcentaje de inhibición al nivel de dosis micromolar concreto, mientras que los valores entre paréntesis indican los valores IC_{50}. Los valores de células WISH indican el porcentaje de inhibición de Cox-2 al nivel de dosis micromolar concreto.
TABLA 2
Ejemplo Nº U937 (\muM) WISH (nM)
7 (0'87) (0'02)
10 62 @ 10 (0'11)
14 42 @ 1 34 @ 0'00001
15 33 @ 0'01 43 @ 0'001
17 41 @ 10 54 @ 1
20 60 @ 10 (0'13)
21 80 @ 10 (0'00004)
23 30 @ 10 62 @ 1
Edema de la Pata Inducido por Carragenina (EIC)
Se indujo edema de la pata trasera en ratas macho, como se describe por Winter y col., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1962, 111, 544. Brevemente, a ratas Sprague-Dawley macho, pesando entre 170 y 190 g, se les administró oralmente los compuestos de ensayo, 1 hora antes de la inyección subplantar de 0'1 ml de carragenina sódica al 1% (lambda carragenina, Sigma Chemical Co., Sy. Louis, MO) en la pata trasera derecha. Inmediatamente después de la inyección de carragenina, se midieron los volúmenes (ml) de las patas derechas para las mediciones de volumen de línea de base, utilizando un pletismógrafo Buxco (Buxco Electronics Inc., Troy, NY). Tres horas después de la inyección de carragenina, se midieron las patas derechas y se calculó el edema de la pata para cada rata restando la lectura a tiempo cero de la lectura a las 3 horas. Los datos están reportados como el porcentaje de inhibición medio \pm ECM. Se analizó la significación estadística de los resultados mediante el ensayo de comparación múltiple de Dunnett, donde p< 0'05 fue considerado estadísticamente significativo.
Modelo de Inflamación Pleural en Ratas por Carragenina (IPC)
La inflamación pleural fue inducida en ratas Sprague-Dawley macho adrenalectomizadas, siguiendo el método de Vinegar y col., Fed. Proc. 1976, 35, 2.447-2.456. Los animales fueron dosificados oralmente con compuestos experimentales, en HPMC al 0'2%, 30 minutos antes de la inyección intrapleural de lambda carragenina al 2% (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Cuatro horas después, los animales fueron sacrificados y las cavidades pleurales lavadas por inyección con salino enfriado con hielo. Luego, el líquido del lavado fue añadido a dos volúmenes de metanol enfriado con hielo (66% de concentración final de metanol), para lisar las células y precipitar la proteína. Se determinaron los eicosanoides mediante EIA, como se describió antes. En la Tabla 3 se muestran los datos que ilustran la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas in vivo por los compuestos de esta invención. Los valores reportados son el porcentaje de inhibición a 10 miligramos por kilogramo de peso corporal.
TABLA 3
Ejemplo Nº Inh. de la IPC @ 10 mpk
7 22
23 41
Composiciones Farmacéuticas
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que constan de compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más soportes no tóxicos farmacéuticamente admisibles. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención constan de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención formulado conjuntamente con uno o más soportes aceptables farmacéuticamente. Como se utiliza aquí, el término "soporte aceptable farmacéuticamente" significa un rellenante sólido, semisólido o líquido inerte no tóxico, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como soportes aceptables farmacéuticamente son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como hidróxido magnésico e hidróxido alumínico; ácido algínico; agua sin pirógenos; salino isotónico; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones de tampón de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato sódico y estearato magnésico, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, según los procedimientos y criterios conocidos por un especializado en la técnica. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar, a humanos o otros animales, oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitoneal-
mente, tópicamente (como mediante polvos, ungüentos, o gotas), bucalmente, o como un pulverizador oral o nasal.
Los compuestos de la presente invención pueden ser potencialmente útiles en el tratamiento de estados de dolencia o enfermedad graves tales como enfermedades inflamatorias, dismenorrea, asma, parto prematuro, osteoporosis, y espondolitis anquilosante. Current Drugs Ltd., ID Patent Fast Alert, AG16, 9 de mayo de 1997.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser potencialmente útiles en el tratamiento de cánceres, y en particular, el cáncer de colon. Proc. Natl. Acad. Sci., 94, págs. 3.336-3.340, 1997.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles proporcionando una composición farmacéutica para inhibir la biosíntesis de prostaglandinas, comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal, éster, o profármaco farmacéuticamente admisibles del mismo, y un soporte farmacéuticamente admisible.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles proporcionando una composición farmacéutica para inhibir la biosíntesis de prostaglandinas, comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II, o una sal, éster, o profármaco farmacéuticamente admisibles del mismo, y un soporte farmacéuticamente admisible.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles proporcionando una composición farmacéutica para inhibir la biosíntesis de prostaglandinas, comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III, o una sal, éster, o profármaco farmacéuticamente admisibles del mismo, y un soporte farmacéuticamente admisible.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles proporcionando una composición farmacéutica para inhibir la biosíntesis de prostaglandinas, comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula IV, o una sal, éster, o profármaco farmacéuticamente admisibles del mismo, y un soporte farmacéuticamente admisible.
Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles pueden ser útiles para fabricar una composición farmacéutica para inhibir la biosíntesis de prostaglandinas mediante la administración a un mamífero, necesitado de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal, éster, o profármaco farmacéuticamente admisibles del mismo.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles pueden ser útiles para fabricar una composición farmacéutica para inhibir la biosíntesis de prostaglandinas mediante la administración a un mamífero, necesitado de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II, o una sal, éster, o profármaco farmacéuticamente admisibles del mismo.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles pueden ser útiles para fabricar una composición farmacéutica para inhibir la biosíntesis de prostaglandinas mediante la administración a un mamífero, necesitado de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III, o una sal, éster, o profármaco farmacéuticamente admisibles del mismo.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles pueden ser útiles para fabricar una composición farmacéutica para inhibir la biosíntesis de prostaglandinas mediante la administración a un mamífero, necesitado de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula IV, o una sal, éster, o profármaco farmacéuticamente admisibles del mismo.
Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para fabricar una composición farmacéutica para tratar el dolor, fiebre, inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis, y cáncer mediante la administración a un mamífero, necesitado de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para fabricar una composición farmacéutica para tratar el dolor, fiebre, inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis, y cáncer mediante la administración a un mamífero, necesitado de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II.
Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para fabricar una composición farmacéutica para tratar el dolor, fiebre, inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis, y cáncer mediante la administración a un mamífero, necesitado de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III.
Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para fabricar una composición farmacéutica para tratar el dolor, fiebre, inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis, y cáncer mediante la administración a un mamífero, necesitado de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula IV.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires aceptables farmacéuticamente. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes utilizados frecuentemente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizadores y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (tales como, por ejemplo, aceites de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino, sésamo y otros), glicerina, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y
perfumantes.
Se pueden formular preparaciones inyectables tales como, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, según la técnica conocida, utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable parenteralmente tal como, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden utilizar están el agua, la solución de Ringer, la solución de cloruro sódico isotónica y otros. Además, se emplean convencionalmente aceites estériles fijos como medio disolvente o de suspensión. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, son utilizados ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar mediante cualquier método conocido en la técnica tal como, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de un fármaco, es deseable a menudo retardar la absorción del fármaco por inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de materia cristalina o amorfa con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución, la cual, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se lleva a cabo disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Se fabrican formas de depósito inyectables formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación de fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se pueden preparar formulaciones inyectables de depósito entrampando el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o soportes apropiados no irritantes tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio, los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en la cavidad rectal o vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla habitualmente con al menos un excipiente o soporte inerte, farmacéuticamente admisible, tal como, por ejemplo, citrato sódico o fosfato dicálcico, y/o a) rellenantes o expansores tales como, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como, por ejemplo, glicerol, d) agentes desintegrantes tales como, por ejemplo, agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, algunos silicatos, y carbonato sódico, e) agentes retardadores de la solución tales como, por ejemplo, parafina, f) aceleradores de la absorción tales como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, g) agentes tensoactivos tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerilo, h) absorbentes tales como, por ejemplo, caolín y arcilla bentonítica, y i) lubricantes tales como, por ejemplo, talco, estearato cálcico, estearato magnésico, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación pueden constar también de agentes tamponantes.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenantes en cápsulas de gelatina dura y blanda rellenas, utilizando excipientes tales como, por ejemplo, lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y otros por el estilo.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenantes en cápsulas de gelatina dura o blanda rellenas, utilizando excipientes tales como, por ejemplo, lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y otros por el estilo.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se apuntó anteriormente. Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos controladores de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como, por ejemplo, sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación pueden constar también, como es práctica normal, de sustancias adicionales que no sean diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresión y otros ayudantes de compresión tales como, por ejemplo, estearato magnésico y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden constar también de agentes tamponadores. Pueden contener opcionalmente agentes de opacidad y también pueden ser de una composición que liberen el principio(s) activo(s) solamente, o preferencialmente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones intercaladoras que puedan ser utilizadas incluyen sustancias polímeras y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un soporte aceptable farmacéuticamente y cualquier conservante o tampón necesario que se puedan necesitar. También se contemplan la formulación oftálmica, gotas para oídos, ungüentos para ojos, polvos y soluciones, estando dentro del campo de aplicación de esta invención.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como, por ejemplo, grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizaciones pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como, por ejemplo, lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido alumínico, silicatos cálcicos y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente propelentes normales tales como clorofluorohidrocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar liberación controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación se pueden fabricar disolviendo o dispensando el compuesto en un medio apropiado. También se pueden utilizar intensificadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada proporcionando una membrana controladora de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz o gel poliméricos.
Según los métodos de tratamiento de la presente invención, un paciente, tal como un humano o mamífero, es tratado administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, en cantidades tales y durante un tiempo tal necesarios para lograr el resultado deseado. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la invención se quiere decir una cantidad suficiente del compuesto para proporcionar el alivio deseado, a una razonable relación beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que la costumbre de dosificación diaria total de los compuestos y composiciones de la invención presente serán decididos por el médico asistente, dentro del campo de aplicación dentro del buen criterio médico. El nivel de dosis específica, terapéuticamente eficaz para cualquier paciente concreto, dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que se va a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; y factores semejantes bien conocidos en las técnicas médicas. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención, administrada a un humano u otro mamífero en dosis únicas o divididas, puede estar en cantidades, por ejemplo, desde 0'001 hasta unos 1.000 mg/kg de peso corporal y día, o más preferentemente, desde unos 0'1 hasta unos 100 mg/kg de peso corporal para administración oral, ó 0'01 hasta unos 10 mg/kg y día para administración parenteral diariamente. Las composiciones de dosis única pueden contener tales cantidades, o submúltiplos de las mismas, para componer la dosis diaria.
La cantidad de principio activo que se puede combinar con las materias soporte para producir una forma de dosificación única variarán dependiendo del huésped tratado y del modo de administración concreto.
Los reactivos necesarios para la síntesis de los compuestos de la invención están fácilmente disponibles a partir de algunas fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI, EE.UU.); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, EE.UU.); y Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, EE.UU.); Alfa Aesar (Ward Hill, MA 01835-9953); Eatsman Chemical Company (Rochester, Nueva York 14652-3512); Lancaster Synthesis Inc. (Windham, NH 03087-9977); Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical) (New Brunswick, NJ 08901); Pfaltz and Bauer (Waterbury, CT 06708). Los compuestos que no estén comercialmente disponibles pueden ser preparados empleando métodos conocidos de la bibliografía química.

Claims (21)

1. Un compuesto de fórmula II:
11
en donde Z es un grupo que tiene la fórmula:
12
13
en donde X^{1} se selecciona del grupo que se compone de -SO_{2}- y -SO(NR^{10})-, R^{10} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo, y R^{9} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, o dialquilamino;
X^{2} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno y halógeno;
X se selecciona del grupo que se compone de O, S, NR^{4}, N-OR^{a}, y N-NR^{b}R^{c}, en donde R^{4} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y arilalquilo; y R^{a}, R^{b}, y R^{c} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, y arilalquilo;
R se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilarilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxi, carboxialquilo, cianoalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilalcoxi, ariloxi, arilcarbonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi, heterociclooxi, -C(O)R^{5}, -(CH_{2})_{n}C(O)R^{5}, -(CH_{2})C\equivC-R^{3}, -(CH_{2})_{n}[CH(CX_{3})]_{m}-, -(CH_{2})_{n}-CX'_{3}, -(CH_{2})_{n}
(CX'_{2})_{m}-(CH_{2})_{n} -CX'_{3}, -(CH_{2})_{n}[CH(CX'_{3})]_{m}-(CH_{2})_{n}-R^{8}, -(CH_{2})_{n}(CX'_{2})_{m}-(CH_{2})_{n}R^{8}, -(CH_{2})_{n}(CHX')_{m}-(CH_{2})-CX'_{3},
-(CH_{2})_{n}(CHX')_{m}-(CH_{2})_{n}-R^{8}, y -(CH_{2})_{n}-R^{20};
en donde R^{5} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
R^{7} y R^{8} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
R^{20} se selecciona del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
X' es halógeno;
n es desde 0 hasta 10, m es desde 0 hasta 5;
R^{3} se selecciona del grupo que se compone de hidroxi, hidroxialquilo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilalquilamino, diarilamino, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, ciano, nitro, y -Y-R^{14}, en donde Y se selecciona del grupo que se compone de -O-, -S-, -CH_{2}-, -C(R^{16})(R^{17})-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NHC(O)- y -NR^{19}-, en donde R^{14} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, ciano, arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo,
R^{1} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenilo, cicloalquilo, y ciano; y
R^{16}, R^{17}, y R^{19} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y ciano; o una sal o éster de los mismos farmacéuticamente admisible, con la condición de que cuando R^{1} sea alquilo, R^{3} no puede ser halógeno o alquilo,
en donde alquilo es alquilo C_{1}-C_{15}; alquenilo es alquenilo C_{2}-C_{15}; alquinilo es alquinilo C_{2}-C_{15}; arilo es un sistema de anillos carbocíclico mono o bicíclico teniendo uno o dos anillos aromáticos, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, independientemente, de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alqueniloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, (alcoxicarbonil)tioalcoxi, tioalcoxi, alquilimino, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, dialquilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilalcoxi, alcanoilamino, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, ariloxi, mercapto, ciano, nitro, carboxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, carboxialquenilo, carboxialcoxi, alquilsulfonilamino, cianoalcoxi, heterocicloalcoxi, -SO_{3}H, hidroxialcoxi, fenilo y tetrazolilalcoxi; heterociclo es un anillo de 3 ó 4 miembros conteniendo un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5, 6 ó 7 miembros conteniendo uno, dos o tres átomos de nitrógeno; un átomo de oxígeno; un átomo de azufre; un átomo de nitrógeno y uno de azufre; un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno; dos átomos de oxígeno en posiciones no adyacentes, opcionalmente fusionado a un anillo de benceno o a un anillo cicloalcano u otro anillo heterocíclico, o compuestos de fórmula
14
donde X* es -CH_{2}- u -O-, e Y* es -C(O)- o [-C(R'')_{2}-]_{v} donde R'' es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y v es 1, 2 ó 3, tal como 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo; donde el heterociclo está sustituido, opcionalmente, con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, independientemente, de hidroxi, halo, oxo, alquilimino, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, tioalcoxi, haloalquilo, mercapto, carboxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, -SO_{3}H, nitro, ciano y alquilo. Cicloalquilo es un sistema de anillos alifáticos teniendo 3 a 10 átomos de carbono y 1 a 3 anillos, no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, independientemente, de hidroxi, halo, oxo (=O), alquilimino (R*N= en donde R* es un grupo alquilo), amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, tioalcoxi, haloalquilo, mercapto, carboxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, -SO_{3}H, nitro, ciano y alquilo; cicloalquenilo es un sistema de anillos alifáticos teniendo 3 a 10 átomos de carbono y 1 a 3 anillos conteniendo al menos un doble enlace, no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, independientemente, de hidroxi, halo, oxo (=O), alquilimino (R*N= en donde R* es un grupo alquilo), amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, tioalcoxi, haloalquilo, mercapto, carboxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, -SO_{3}H, nitro, ciano y alquilo.
2. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, teniendo la fórmula III:
15
en donde X, X^{1}, X^{2}, R, R^{1}, R^{3}, R^{9} son como se definen en la reivindicación 1; o una sal o éster del mismo farmacéuticamente admisible.
3. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, teniendo la fórmula III:
16
en donde
R^{3} se selecciona del grupo que se compone de hidroxi, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilalquilo, arilamino, arilalquilamino, diarilamino, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, ciano, y -Y-R^{14}, en donde Y se selecciona del grupo que se compone de -O-, -S-, -C(R^{16})(R^{17})-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NHC(O)-, y -NR^{19}-, en donde R^{14} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, ciano, arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo; y X^{1}, R^{10}, R^{9}, X^{2}, X, R^{4}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{10}, X', n, m, R^{1}, R^{16}, R^{17}, y R^{19} son como se definen en la reivindicación 1;
o una sal o éster del mismo farmacéuticamente admisible.
4. Un compuesto conforme a la reivindicación 3, en donde
R se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilarilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilalquilo, -(CH_{2})_{n}C(O)R^{5}, y
-(CH_{2})_{n}-R^{20}; y
X^{1}, R^{10}, R^{9}, X^{2}, X, R^{4}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{5}, R^{20}, n, R^{3}, R^{14}, R^{1}, R^{16}, R^{17}, y R^{19} son como se definen en la reivindicación 3.
5. Un compuesto conforme a la reivindicación 3, en donde
R se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilarilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquinilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilalquilo, y -(CH_{2})_{n}C(O)R^{5};
R^{3} se selecciona del grupo que se compone de arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo y -Y-R^{14}, en donde Y se selecciona del grupo que se compone de -O-, -S-, -C(R^{16})(R^{17})-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NHC(O)-, y -NR^{19}-, en donde R^{14} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, ciano, arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo;
X^{1}, R^{10}, R^{9}, X^{2}, X, R^{4}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{5}, n, R^{1}, R^{16}, R^{17}, y R^{19} son como se definen en la reivindicación 3;
o una sal o éster del mismo farmacéuticamente admisible.
6. Un compuesto conforme a la reivindicación 3, en donde
R se selecciona de haloalquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y -(CH_{2})_{n}-R^{20} en donde R^{20} es arilo sustituido y no sustituido, en donde los compuestos arilo sustituidos están sustituidos con halógeno;
R^{3} se selecciona del grupo que se compone de arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo y Y-R^{14}, en donde Y se selecciona del grupo que se compone de -O-, -S-, -C(R^{16})(R^{17})-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NHC(O)-, y -NR^{19}-, en donde R^{14} se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, ciano, arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo; y
X^{1}, R^{10}, R^{9}, X^{2}, n, R^{1}, R^{16}, R^{17}, y R^{19} son como se definen en la reivindicación 3;
o una sal o éster del mismo farmacéuticamente admisible.
7. Un compuesto conforme a la reivindicación 3, en donde
R se selecciona de haloalquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y -(CH_{2})_{n}-R^{20} en donde R^{20} es arilo sustituido y no sustituido, en donde los compuestos arilo sustituidos están sustituidos con halógeno;
R^{3} se selecciona del grupo que se compone de arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo; y
X^{1}, R^{10}, R^{9}, X^{2}, X, R^{4}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, n, y R^{1} son como se definen en la reivindicación 3;
o una sal o éster del mismo farmacéuticamente admisible.
8. Un compuesto conforme a la reivindicación 3, en donde R se selecciona de haloalquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y -(CH_{2})_{n}-R^{20} en donde R^{20} es arilo sustituido y no sustituido, en donde los compuestos arilo sustituidos están sustituidos con halógeno;
R^{3} se selecciona del grupo que se compone de arilo no sustituido y arilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de alquilo, alcoxi, flúor y cloro; y
X^{1}, R^{10}, R^{9}, X^{2}, X, R^{4}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, n, y R^{1} son como se definen en la reivindicación 3;
o una sal o éster del mismo farmacéuticamente admisible.
9. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, teniendo la fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
17
en donde
R se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilarilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxi, carboxialquilo, cianoalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilalcoxi, ariloxi, arilcarbonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi, heterociclooxi, -(CH_{2})_{n}-C(O)R^{5}, -(CH_{2})-C\equivC-R^{7}, -(CH_{2})_{n}-[CH(CX'_{3})]_{m}-(CH_{2})_{n}-R^{8}, y -(CH_{2})_{n}-R^{20};
R^{3} se selecciona del grupo que se compone de hidroxi, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, arilalquilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilalquilamino, diarilamino, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, ciano, y -Y-R^{14}, en donde Y se selecciona del grupo que se compone de -O-, -S-, -C(R^{16})(R^{17})-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NHC(O)-, y -NR^{19}-; y X^{1}, R^{10}, R^{9}, X^{2}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{20}, X', n, R^{1}, R^{14}, R^{16}, R^{17}, y R^{19} son como se definen en la reivindicación 1;
o una sal o éster del mismo farmacéuticamente admisible.
10. Un compuesto conforme a la reivindicación 9, en donde
R se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilarilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilalquilo, -(CH_{2})_{n}-C(O)R^{5}, y
-(CH_{2})_{n}-R^{20};
R^{1} es hidrógeno; y
X^{1}, R^{10}, R^{9}, X^{2}, R^{5}, R^{20}, n, R^{3}, Y, R^{14}, R^{16}, R^{17}, y R^{19} son como se definen en la reivindicación 9;
o una sal o éster del mismo farmacéuticamente admisible.
11. Un compuesto conforme a la reivindicación 9, en donde
R se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilarilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquinilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilalquilo, y -(CH_{2})_{n}C(O)R^{5};
R^{1} es hidrógeno; R^{3} se selecciona del grupo que se compone de arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y -Y-R^{14}, en donde Y se selecciona del grupo que se compone de -O-, -S-, -C(R^{16})(R^{17})-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NHC(O)-, y -NR^{19}-; y
X^{1}, R^{10}, R^{9}, X^{2}, R^{5}, n, R^{14}, R^{16}, R^{17}, y R^{19} son como se definen en la reivindicación 9;
o una sal o éster del mismo farmacéuticamente admisible.
12. Un compuesto conforme a la reivindicación 9, en donde
R se selecciona de haloalquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y -(CH_{2})_{n}-R^{20} en donde R^{20} es arilo sustituido y no sustituido, en donde los compuestos arilo sustituidos están sustituidos con halógeno;
R^{1} es hidrógeno y R^{3} se selecciona del grupo que se compone de arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y -Y-R^{14}, en donde Y se selecciona del grupo que se compone de -O-, -S-, -C(R^{16})(R^{17})-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NHC(O)-, y -NR^{19}-; y
X^{1}, R^{10}, R^{9}, X^{2}, n, R^{14}, R^{16}, R^{17}, y R^{19} son como se definen en la reivindicación 9;
o una sal o éster del mismo farmacéuticamente admisible.
13. Un compuesto conforme a la reivindicación 9, en donde
R se selecciona de haloalquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y -(CH_{2})_{n}-R^{20} en donde R^{20} es arilo sustituido y no sustituido, en donde los compuestos arilo sustituidos están sustituidos con halógeno;
R^{1} es hidrógeno; R^{3} se selecciona del grupo que se compone de arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo; y
X^{1}, R^{10}, R^{9}, X^{2}, y n son como se definen en la reivindicación 9;
o una sal o éster del mismo farmacéuticamente admisible.
14. Un compuesto conforme a la reivindicación 9, en donde
R se selecciona de haloalquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y -(CH_{2})_{n}-R^{20} en donde R^{20} es arilo sustituido y no sustituido, en donde los compuestos arilo sustituidos están sustituidos con halógeno;
R^{1} es hidrógeno; R^{3} se selecciona del grupo que se compone de arilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de alquilo, alcoxi, flúor, cloro, p-clorofenilo, p-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo y 3-cloro-4-fluorofenilo; y
X^{1}, R^{10}, R^{9}, X^{2}, y n son como se definen en la reivindicación 9;
o una sal o éster del mismo farmacéuticamente admisible.
15. Un compuesto conforme a la reivindicación 9, en donde X^{1} es -SO_{2}-;
R es haloalquilo; R^{1} es hidrógeno; R^{3} se selecciona el grupo que se compone de arilo no sustituido y arilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de alquilo, alcoxi, flúor y cloro; y
R^{9} y X^{2} son como se definen en la reivindicación 9;
o una sal o éster del mismo farmacéuticamente admisible.
\newpage
16. Un compuesto conforme a la reivindicación 9, en donde X^{1} se selecciona del grupo que se compone de -SO_{2}-;
R es arilo sustituido y no sustituido; R^{1} es hidrógeno; R^{3} se selecciona el grupo que se compone de arilo no sustituido y arilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de alquilo, alcoxi, flúor y cloro; y
R^{9} y X^{2} son como se definen en la reivindicación 9;
o una sal o éster del mismo farmacéuticamente admisible.
17. Un compuesto conforme a la reivindicación 9, en donde X' es -SO_{2}-; R^{9} se selecciona de alquilo y amino; X^{2} se define como en la reivindicación 9; R es arilo sustituido y no sustituido; R^{1} es hidrógeno; R^{3} se selecciona el grupo que se compone de arilo no sustituido y arilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de alquilo, alcoxi, flúor y cloro;
o una sal o éster del mismo farmacéuticamente admisible.
18. Un compuesto conforme a la reivindicación 9, seleccionado del grupo que se compone de:
5-(4-Metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-Bencil-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-Metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-Etil-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-(4-Fluorobencil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-(n-Butil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-(2,2,2-Trifluoroetil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-(4-Fluoro-\alpha-metilbencil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-(n-Propil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-(n-Pentil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-Ciclohexilmetil-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-Fenacil-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-Propargil-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-Ciclohexil-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-(2-Butinil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona;
2-(Ciclobutanilmetil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona; y
2-(3-Metilbuten-2-il)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-3(2H)-piridazinona; o
una sal o éster de los mismos farmacéuticamente admisible.
19. Una composición farmacéutica para inhibir la biosíntesis de prostaglandinas, constando de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de alguna de las reivindicaciones 1, 3 y 9, y de un soporte farmacéuticamente admisible.
20. El empleo de un compuesto de alguna de las reivindicaciones 1, 3 y 9, y un soporte farmacéuticamente admisible para fabricar un medicamento para inhibir la biosíntesis de prostaglandinas mediante la administración a un mamífero necesitado de tal tratamiento.
21. El empleo de un compuesto de la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para tratar el dolor, fiebre, inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis, y cáncer mediante la administración a un mamífero necesitado de tal tratamiento.
ES98944529T 1997-08-22 1998-08-20 Inhibidores para la biosintesis de la prostaglandina h2 sintasa. Expired - Lifetime ES2260846T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91866197A 1997-08-22 1997-08-22
US918661 1997-08-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2260846T3 true ES2260846T3 (es) 2006-11-01

Family

ID=25440748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98944529T Expired - Lifetime ES2260846T3 (es) 1997-08-22 1998-08-20 Inhibidores para la biosintesis de la prostaglandina h2 sintasa.

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP1005460B1 (es)
JP (1) JP2002511887A (es)
AT (1) ATE319691T1 (es)
CA (1) CA2294548A1 (es)
CY (1) CY1105027T1 (es)
DE (1) DE69833774T2 (es)
DK (1) DK1005460T3 (es)
ES (1) ES2260846T3 (es)
PT (1) PT1005460E (es)
WO (1) WO1999010332A1 (es)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
EP2017266A1 (en) 1997-11-19 2009-01-21 Kowa Co., Ltd. Pyridazine derivatives and medicines containing the same as effective ingredients
TWI241295B (en) 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
KR100666838B1 (ko) * 1998-10-27 2007-01-11 아보트 러보러터리즈 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 ｈ 신타제 생합성 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP2000247959A (ja) 1999-02-26 2000-09-12 Kowa Co ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬
EA008242B1 (ru) 1999-12-08 2007-04-27 Фармация Корпорейшн Композиции на основе ингибитора циклооксигеназы-2 с быстро наступающим терапевтическим действием и способы лечения заболеваний
US6649629B2 (en) 1999-12-23 2003-11-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
US6664256B1 (en) 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
US7211598B2 (en) 2002-06-28 2007-05-01 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrozone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
BRPI0408359A (pt) 2003-03-18 2006-03-21 Kowa Co derivados de fenilpiridazina solúveis em água e medicamentos contendo os mesmos
ES2275218T3 (es) 2003-05-07 2007-06-01 Osteologix A/S Sales de estroncio hidrosolubles para el tratamiento de afecciones de cartilagos y/o huesos.
EP1650195A4 (en) * 2003-07-30 2008-09-17 Kowa Co METHOD FOR INHIBITING OSTEOPONTIN PRODUCTION
DE102004010207A1 (de) 2004-03-02 2005-09-15 Aventis Pharma S.A. Neue 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate
MX2007014114A (es) 2005-05-10 2008-03-14 Intermune Inc Derivados de piridona para modular el sistema de proteina cinasa activada por estres.
DE102005057924A1 (de) * 2005-12-05 2007-06-06 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102006037478A1 (de) * 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
DE102007025718A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン， インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
US10233195B2 (en) 2014-04-02 2019-03-19 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
CN109906082A (zh) 2016-09-07 2019-06-18 塔夫茨大学信托人 使用免疫dash抑制剂和pge2拮抗剂的组合治疗
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3934436A1 (de) * 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002511887A (ja) 2002-04-16
DK1005460T3 (da) 2006-07-10
EP1005460A1 (en) 2000-06-07
DE69833774T2 (de) 2007-04-26
EP1005460B1 (en) 2006-03-08
DE69833774D1 (en) 2006-05-04
PT1005460E (pt) 2006-07-31
CA2294548A1 (en) 1999-03-04
CY1105027T1 (el) 2010-03-03
ATE319691T1 (de) 2006-03-15
WO1999010332A1 (en) 1999-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1005460B1 (en) Prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
ES2249919T3 (es) Inhibidores de la biosintesis de prostaglandina endoperoxido h sintasa.
ES2222919T3 (es) Compuestos sulfonilfenilpirazoles utiles como inhibidores de cox-2.
CN100400518C (zh) 2,3-二氮杂萘酮衍生物
US8071618B2 (en) Caspase inhibitors and uses thereof
EP3130583B1 (en) Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JP3940810B2 (ja) アデノシンモノホスフェートデアミナーゼの新規阻害剤
KR20060054172A (ko) 프탈라지논 유도체
WO2005058790A1 (ja) リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途
ES2286230T3 (es) Compuesto de n-fenilarilsulfonamida, medicamento que contiene el compuesto como principio activo intermedio para el compuesto y procedimiento para producirlos.
CA2054529A1 (en) Synergism of hiv reverse transcriptase inhibitors
EP0330242A1 (en) Pyridazinone derivatives, their preparation and use
GB2196962A (en) Substituted 2-benzyl-mercapto-imidazoles and analogs useful as anti-inflammatory agents
KR20000023646A (ko) 골다공증의 치료에 유용한 인돌 유도체
JP5258763B2 (ja) ５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体
HU202106B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing pyrazolin derivatives
JPS5549316A (en) Lysosomotropic therapy
AU2019341082A1 (en) DP antagonist
US6525053B1 (en) Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
AU714597B2 (en) 4-(benzo-1,3-dioxolyl)-pyrrolidine-3-carboxylic acid derivatives as endothelin antagonists
KR19980701690A (ko) 엔도텔린 길항제로서의 치환 페닐 화합물
WO2001032658A1 (en) Polyazanaphthalene compound and medicinal use thereof
SK286972B6 (sk) Arylpyridazinóny ako inhibítory biosyntézy prostaglandín endoperoxid H syntázy, ich použitie a farmaceutická kompozícia s ich obsahom
MXPA99011772A (es) Inhibidores de biosintesis de endoperoxido h sintasa de prostaglandina
KR20020000625A (ko) 프로테아제-활성 수용체에 의해 유도되는 세포 활성과관련된 장애를 치료하는 방법