ES2286230T3 - Compuesto de n-fenilarilsulfonamida, medicamento que contiene el compuesto como principio activo intermedio para el compuesto y procedimiento para producirlos. - Google Patents

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Abstract

Acido 3-metil-4-[6-[N-isobutil-N-(2-tiazolilsulfonil)amino-]-indan-5-iloximetil]benzoico, un éster alquílico del mismo o una sal no tóxica del mismo.

Description

Compuesto de N-fenilarilsulfonamida, medicamento que contiene el compuesto como principio activo intermedio para el compuesto y procedimiento para producirlos.
Campo industrial
La presente invención se refiere a un compuesto N-fenilarilsulfonamida.
Más concretamente, la presente invención se refiere a ácido 3-metil-4-[6-[N-isobutil-N-(2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5-iloximetil]benzoico de la fórmula (I)
1
un éster alquílico del mismo o una sal no tóxica del mismo.
Antecedentes de la invención
Se sabe que la prostaglandina E_{2} (abreviadamente PGE_{2}) es un metabolito de la cascada de araquidonato. Se sabe también que la PGE_{2} posee actividad citoprotectora, actividad de contracción uterina, efecto de inducir dolor, efecto de promover peristalsis digestiva, efecto de mantener despierto, efecto de supresión de secreción de ácido gástrico, efecto hipotensor, actividad diurética, etc.
En un reciente estudio, se ha encontrado que un receptor de PGE_{2} se divide en varios subtipos que poseen funciones físicas diferentes uno de otro. Actualmente se conocen cuatro subtipos de receptores llamados EP_{1}, EP_{2}, EP_{3} y EP_{4}, respectivamente (Negishi M. y col.), J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995).
La PGE_{2} posee una serie de actividades fisiológicas, de forma que la acción indeseada distinta a la buscada se presenta como un efecto secundario. Se ha llevado a cabo un estudio de investigación del papel de cada subtipo de receptor y se ha estudiado el compuesto que solo muestra el efecto sobre un subtipo específico para resolver el citado problema.
Entre estos subtipos, se ha encontrado que el subtipo EP_{1}, relacionado con la inducción de dolor, pirexia (inducción de fiebre) y diuresis (referencia: Br. J. Pharmacol., 112, 735-740 (1994); European J. Pharmacol., 152 273-279 (1988); Gen Pharmacol, sep 1992, 23 (5) 805-809. Por lo tanto, los compuestos que antagonizan este receptor se consideran útiles como analgésicos, como agentes antipiréticos y como agentes de tratamiento de polaquiuria (emisión frecuente de orina).
Se sabe también que los antagonistas de EP_{1} poseen un efecto supresor de criptofocos aberrantes y formación de pólipos intestinales, y que esto indica una efectiva actividad anti-tumor (ref. WO 00/69465)
Después de que los fármacos son absorbidos en el organismo, emigran principalmente a la corriente sanguínea. Entonces son transportados por la sangre y suministrados a los órganos objetivo. Por último ejercen su acción potencial. Sin embargo, hay fármacos que no ejercen su acción potencial debido a que se combinan con algunas proteínas, contenidas en la sangre como substancias nutritivas. Aunque algunos compuestos son eficaces en experimento in vitro, pueden no ser efectivos en experimento in vivo. Y se sabe que no hay una relación específica estructura-actividad sobre la unión entre fármacos y proteínas, y que es muy difícil encontrar el orden característico biológico.
Los autores de la presente invención han encontrado un compuesto útil que es un antagonista de EP_{1} y han registrado una solicitud de Patente. En la memoria descriptiva de WO 98/27053 (EP947500) se describe que un compuesto sulfonamida de fórmula (A)
2
donde el grupo
3
son, cada uno independientemente, anillo carbocíclico de C_{5-15} etc; Z^{1A} es -COR^{1} etc; Z^{2A} es hidrógeno etc; R^{1A} es hidroxi etc.; Z^{3A} es un enlace sencillo etc; Z^{4A} es SO_{2} etc; Z^{5A} es un anillo heterocíclico de 5 a 7 eslabones que contiene uno o dos átomo(s) de oxígeno, azufre o nitrógeno, que pueden estar sustituidos con 1 a 5 R^{5A} etc; R^{5A} (si hay dos o más R^{5A}, cada uno de ellos independientemente) es hidrógeno, alquilo de C_{1-6} etc; R^{2A} es Z^{7A}-alquileno C_{1-4} etc; Z^{7A} es oxí-
geno etc; R^{3A} es trifluorometilo etc; R^{4A} es alquilo C_{1-8} etc; n^{A} y t^{A} son, cada uno independientemente, 1 a 4 (exclusive)
se une a un receptor de PGE_{2}, especialmente el receptor EP_{1}, para mostrar actividad de agonista o de antagonista. La memoria descriptiva señala que el compuesto que tiene actividad antagonista es útil para la prevención del aborto, útil como analgésico, como antidiarreico, como agente hipnagógico y para tratamiento de polaquiuria (emisión frecuente de orina), mientras que el que tiene actividad agonista es útil para el aborto, como abstergente, como agente anti-úlcera, como agente antigastritis, como agente anti-hipertensor, como agente diurético.
En esta solicitud de Patente, por ejemplo, se describen específicamente, los siguientes compuestos:
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En el proceso de las investigaciones acerca de estos compuestos, se ha descubierto que los citados compuestos tienen el problema de ser susceptibles a la influencia de unión a proteína y no tienen una actividad satisfactoria in vivo.
Descripción de la invención
Como resultado del estudio energético para encontrar compuestos que se unan selectivamente a receptor de subtipo EP_{1} y que tengan una actividad satisfactoria in vivo que esté menos afectada por la unión a proteína, los autores de la presente invención han encontrado que el compuesto N-fenilarilsulfonamida de fórmula (I) tiene una actividad in vivo muy fuerte y han completado la presente invención.
En la memoria descriptiva de la patente WO 98/27053, citada antes, están descritos varios compuestos, pero no está descrito ninguno de los de la presente invención, y no hay ninguna descripción ni sugerencia en cuanto a los anteriores problemas ni métodos para la resolución.
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La presente invención se refiere a ácido 3-metil-4-[6-[N-isobutil-N-(2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5-iloximetil]benzoico de la fórmula (I)
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un éster alquílico del mismo o una sal no tóxica del mismo.
Esteres
El compuesto de fórmula (I) se puede convertir al correspondiente éster por métodos ya conocidos. La conversión en éster es útil, debido a que aumenta la estabilidad y absorbabilidad del compuesto. El preferible es un éster alquílico. En primer lugar es preferible el éster de alquilo C_{1-4}. El éster de fórmula (I-B) se puede preparar por métodos ya conocidos. El compuesto de la presente invención se puede obtener también como compuesto de fórmula (I-A) en el procedimiento de preparación de la presente invención.
Sales
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención se puede convertir en la correspondiente sal por un método ya conocido. Se prefiere una sal no-tóxica y soluble en agua. Una sal adecuada, por ejemplo, incluye una sal de metales alcalinos (potasio, sodio, etc.), una sal de metales alcalino-térreos (calcio, magnesio, etc.), una sal de amonio, una sal de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables (tetrametilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)metilamina, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina, etc,).
Método para la preparación del compuesto de la presente invención
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención se puede preparar por los métodos descritos en WO 98/27053, o según los esquemas de reacción señalados después. Los detalles del procedimiento son los descritos a continuación.
En los esquemas, R es alquilo de C_{1-4}, Tf es trifluorometanosulfonilo;
R:
alquilo de C_{1-4}
Ms:
mesilo
Tf_{2}O:
anhidrido de ácido trifluorometanosulfónico
Et:
etilo
TCDI:
1,1'-tiocarbonildiimidazol;
R^{2}:
metilo;
R^{3} y R^{4}: tomados juntos con los carbonos a los que se unen R^{3} y R^{4} forman un ciclopenteno;
R^{5}:
isobutilo;
Ar:
tiazolilo;
n:
zero;
Ar':
un anillo heterocíclico de 5 a 10 eslabones opcionalmente sustituido;
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R^{6}:
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Esquema de reacción (A)
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Esquema de reacción (B)
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Entre los compuestos de fórmula (I), cuando Ar es un anillo heterocíclico que tiene una parte básica, su correspondiente haluro de sulfonilo (el compuesto de fórmula (VIII)) descrito en el esquema de reacción (A) es susceptible al calor, y se ha encontrado que se descompone fácilmente cuando se deja tal como está (Véase Ejemplo Comparativo 1).
En particular es de esperar que un haluro de sulfonilo que tenga una parte básica tal como un anillo heterocíclico que contiene átomo de nitrógeno se descomponga fácilmente, ya que los compuestos haluro de sulfonilo son por lo general inestables a bases.
Por esto, al preparar un haluro de sulfonilo que tiene una parte básica, sucede (1) que es difícil de aislar un haluro de sulfonilo debido a que el haluro de sulfonilo concentrado es inestables después de la evaporación del disolvente una vez terminada la reacción, y (2) que es probable que el haluro de sulfonilo se descomponga en el proceso de preparación de una sulfonamida a partir de él, cuando queda sometido a temperatura superior a la ambiente durante largo tiempo.
Tal como se ha descrito antes, al descomponerse fácilmente el haluro de sulfonilo, resulta difícil determinar la cantidad real de haluro de sulfonilo, y es laborioso de tratar. Cuando el compuesto de sulfonamida se prepara sometiéndolo a una reacción de condensación con un compuesto amina, el rendimiento es bajo debido a la descomposición del haluro de sulfonilo en la producción a escala industrial.
Como método para la preparación de una sulfonamida, se conoce en general la reacción de condensación con un haluro de sulfonilo y una amina.
Se describe un método para transformación de un cloruro de fenilsulfonilo en una sulfonamida o un éster de ácido sulfónico a través de la adición de un imidazol a un cloruro de fenilsulfonilo seguido de N-metilación (J. Org. Chem. 57, 4775-4777 (1992)) y se señala que el método es útil en el caso de reacción con un nucleófilo que tiene baja nucleofilicidad o uno estéricamente impedido. Sin embargo, no está descrito ni sugerido que los métodos mejoren la inestabilidad del haluro de sulfonilo.
Los autores de la presente invención han realizado estudios de investigación para convertir un haluro de sulfonilo que tiene un anillo heterocíclico de fórmula (III) a un compuesto más estable para encontrar que se lograba el propósito por conversión del mismo a los compuestos de las fórmulas (II-A) y (II-B) según el método de preparación mostrado en el siguiente esquema de reacción (C)
Esquema de reacción C
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En el esquema de reacción (C), la etapa (a) es un método de conversión a un compuesto sulfonilo estable con 1-hidroxibenzotriazol. Por ejemplo, se lleva a cabo con 1-hidroxibenzotriazol, en un disolvente orgánico (un éter (éter t-butil metílico, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc.), un disolvente halógenado (cloruro de metileno, cloroformo, etc.) en la presencia de una base (trietilamina, diisopropiletilamina, dimetilaminopiridina, piridina, etc.), a temperatura de -20 a 30ºC.
La etapa (b) es también un método de preparación de un compuesto sulfonilo estable; por ejemplo, se lleva a cabo en un disolvente orgánico (un éter (éter t-butil metílico, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc.), un disolvente halógenado (cloruro de metileno, cloroformo, etc.), etc,) con N-metilimidaazol a temperaturas de -20 a 30ºC.
Las etapas (a) y (b) se llevan a cabo preferiblemente en medio anhidro bajo atmósfera de gas inerte.
En particular, cuando el compuesto de fórmula (III) es inestable al calor, las etapas (a) y (b) se pueden llevar a cabo sin concentrar la solución de haluro de sulfonilo preparada.
El haluro de sulfonilo de la fórmula (III) se obtiene como una solución después de su preparación y generalmente se puede aislar por concentración de la solución. Si los materiales son expuestos a alta temperatura mientras se concentran, existe la posibilidad de que un haluro de sulfonilo pueda descomponerse por calentamiento a gran escala, mientras que no hay problema en particular a pequeña escala (véase Ejemplo Comparativo). Por tanto, la transformación en el compuesto de las fórmulas (II-A) ó (II-B) sin concentración de la solución asegura una baja degradabilidad del cloruro de sulfonilo con alta reactividad del mismo (véanse Ejemplos 7 y 8).
En el esquema de reacción, el haluro de sulfonilo de fórmula (III) se utiliza como materia prima conocida o se puede preparar fácilmente por un método convencional a partir de un compuesto conocido. Los demás materiales de partida y reactivos de la presente invención son conocidos o se pueden preparar siguiendo métodos conven-
cionales.
El esquema de reacción (C) puede proporcionar un método para la preparación del compuesto de fórmula (VIII) donde Ar es un anillo heterocíclico básico. El método es útil para la estabilización no solo de un intermediario inestable del compuesto de fórmula (I) sino también de un cloruro de sulfonilo inestable con un anillo heterocíclico básico.
En el esquema C, el anillo heterocíclico de 5 a 10 eslabones representado por Ar' es anillo heterocíclico de 5 a 10 eslabones que comprende 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 a 2 átomos de oxígeno y/o 1 átomo de azufre; específicamente representa un anillo heterocíclico básico tal como tiazol, isotiazol, isoxazol, pirazina, pirimidina, piridazina, piridina, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, indol, indolina, purina, quinoleina, isoquinoleina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, cinolina, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolina, etc.
En el Esquema C, Ar' puede estar sustituido con 1 a 4 entre alquilo de C_{1-8}, alcoxi de C_{1-8}, átomo de halógeno, ciano, nitro, acilo de C_{2-8}, dialquilamino, monoalquilamino, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, anillo carbocíclico de C_{5-10} o anillo heterocíclico de 5 a 10 eslabones.
En el Esquema C, el alquilo de C_{1-8} como un sustituyente en Ar' es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo o sus isómeros.
En el Esquema C, alcoxi de C_{1-8} es metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi y sus isómeros.
En el Esquema C, el átomo de halógeno como sustituyente en Ar' es átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
En el Esquema C, anillo carbocíclico de C_{3-10} como un sustituyente en Ar' es anillo de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benceno, pentaleno, indeno, naftaleno, bifenileno, perhidropentaleno, perhidroindeno, perhidronaftaleno, etc.
En el Esquema C, anillo heterocíclico de 5 a 10 eslabones como un sustituyente en Ar' es un anillo mono- ó bi-heterocíclico de 5 a 10 eslabones que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 a 2 átomos de oxígeno y/o 1 átomo de azufre, incluyendo arilo mono- o bi-heterocíclico de 5 a 10 eslabones o anillo parcial o completamente saturado del mismo.
En el Esquema C, un arilo de 5 a 10 eslabones mono- o bi-heterocíclico que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 a 2 átomos de oxígeno y/o 1 átomo de azufre como un sustituyente en Ar' es anillo de pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, oxazepina, tiofeno, tiaina (tiopirano), tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, quinoleina, isoquinoleina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, benzimidazol, etc.
En el Esquema C, anillo mono- ó bi-heterocíclico de 5 a 10 eslabones o uno o parcial completamente saturado del mismo es un anillo de pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imisazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, tetrahidropirimidina, tetrahidropirisazina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiaina (dihidrotiopirano), tetrahidrotiaina (tetrahidrotiopirano), oxazolina (dihidrooxazol), oxazolidina (tetrahidrooxazol), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, oxadiazolina (dihidrooxadiazol), oxadiazolidina (tetrahidrooxadiazol), tiazolina (dihidrotiazol), tiazolidina (tetrahidrotiazol), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, morfolina, tiomorfolina, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinoleína, tetrahidroquinoleina, perhidroquinoleina, dihidroisoquinoleina, tetrahidroisoquinoleina, perhidroisoquinoleina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidro-quinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidro-benzotiazol, dihidrobenzimidazol, perhidrobenzimidazol, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, imidazotiazol, dioxolano, dioxano, dioxadina.
En el esquema C, Ar' es preferiblemente un anillo heterocíclico básico de 5 a 10 eslabones que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, siendo los más preferibles los anillos de tiazol, isotiazol, isoxazol, pirazina, pirimidina, piridazina, piridina, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, indol, indolina, purina, quinoleina, isoquinoleina, ftalazina, naftiiridina, quinoxalina, cinolina, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina y pirazolina. Los preferibles en primer lugar son anillo de piridina o de tiazol.
Los materiales de partida y reactivos de la presente invención son conocidos o se pueden preparar por métodos conocidos. Los compuestos de las fórmulas (III), (IV), (V), (VIII) y (X) son conocidos o se pueden preparar por métodos conocidos.
En cada reacción de la presente memoria descriptiva, los productos obtenidos se pueden purificar por técnicas conocidas. Por ejemplo, se puede llevar a cabo una purificación por destilación a presión atmosférica o presión reducida, por cromatografía de líquidos de alto rendimiento, por cromatografía en capa fina, o por cromatografía en columna utilizando gel de sílice o silicato de magnesio, por lavado o por recristalización. Se puede llevar a cabo purificación tras cada reacción o después de una serie de reacciones.
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Actividad farmacológica de los compuestos de la presente invención
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención se puede unir fuertemente al receptor EP_{1} que es un sub-tipo de receptor E_{2} de prostaglandina y muestra actividad antagonista. Como se ha mencionado antes, se sabe que el receptor EP_{1} está relacionado con inducción de dolor, pirexia (inducción de fiebre) diuresis o actividad contractiva de la vejiga. El compuesto de fórmula (I), un éster del mismo y una sal no tóxica del mismo, que puede antagonizar este receptor, son por tanto útiles como analgésicos, como agentes antipiréticos o como agentes para la prevención y/o el tratamiento de polaquiuria (vejiga neurogénica, vejiga nerviosa, vejiga estimulada (vejiga irritable), inestabilidad de detrusor, disuria que acompaña a prostatomegalia), acraturesis (incontinencia urinaria), síndrome de enfermedad del tracto urinario inferior. Además, el compuesto de la presente invención difícilmente se une a los otros sub-tipos de PGE_{2} y es de esperar que proporcione un agente sin efecto secundario.
Se sabe también que un antagonista de EP_{2} posee un efecto supresor sobre criptofocos aberrantes y formación de pólipos intestinales, lo que indica una actividad anti-tumor efectiva.
El experimento descrito a continuación muestra de forma evidente que el compuesto de la presente invención se afecta menos por unión a proteína, de manera que tiene una excelente actividad in vivo.
Ensayo farmacológico experimental (i) Ensayo de unión utilizando células de expresión de subtipo de receptor prostanoide
La preparación de fracción de membrana se llevó a cabo según el método de Sugimoto y col. (J. Biol. Chem., 267, 6463-6466 (1992), utilizando células CHO de expresión de subtipo de receptor prostanoide (EP_{1}, EP_{2}, EP_{3\alpha} ó EP_{4} de ratón).
Se incubó, durante 1 hora a temperatura ambiente, una mezcla de ensayo patrón que contenía fracción de membrana (0,5 mg/ml) y ^{3}H-PGE_{2} en un volumen final de 200 \mul. La reacción terminó por adición de tampón enfriado con hielo (3 ml). Se filtró rápidamente la mezcla a través de filtro de vidrio (GF/B). Se midió la radiactividad asociada al filtro por conteo de centelleo de líquido.
Se determinaron los valores K_{d} y B_{max} con diagramas de Scatchard (Ann. N.Y. Acad. Sci, 51, 660 (1949)). La unión no específica se calculó como la unión en presencia de un exceso (2,5 \muM) de PGE_{2} sin marcar. En el experimento para competición de unión específica a ^{3}H-PGE_{2} por el compuesto medido, se añadieron ^{3}H-PGE_{2} (2,5 nM) y el compuesto medido. En toda reacción se utilizó el siguiente tampón.
Tampón: Fosfato de potasio (pH 6,0, 10 mM), EDTA (1 mM), MgCl_{2} (10 mM) y NaCl (0,1 M).
La constante de disociación Ki (\muM) de cada compuesto se calculó con la siguiente ecuación:
Ki = IC_{50}/(1 + ([C]/Kd))
donde [C] es la concentración de ^{3}H-PGE_{2} utilizado en la reacción.
En la Tabla 1 se muestran los resultados.
TABLA 1
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(ii) Medida experimental de la actividad de antagonismo del receptor utilizando células que expresan subtipo EP_{1} de receptor prostanoide en la presencia de BSA (albúmina de suero bovino)
Se sembraron células que expresan receptor EP_{1} de ratón a 1 x 10^{4} células/pocillo en placas de 96 pocillos y se cultivaron durante 2 días con FBS (suero bovino fetal) al 10%/modificación alfa de Eagle de medio mínimo esencial (\alphaMEM) en la incubadora (37ºC, 5% CO_{2}). Las células de cada pocillo se enjuagaron con tampón fosfato (PBS(-)), y se añadió tampón de carga. Después de incubación durante 1 hora, se descargó el tampón de carga. Después de la adición del tampón de ensayo a cada pocillo, se incubaron las células en un lugar oscuro a temperatura ambiente durante 1 horas. Después de la adición de un compuesto medido (10 \mul) y PGE_{2} (10 \mul) que se prepararon con tampón de ensayo, se midió la concentración de calcio intracelular con un sistema de análisis de selección de fármacos por Fluorescencia (FDSS-4000, Hamamatsu Photonics). Se midió un par de intensidades de fluorescencia emitidas a 500 nm con una longitud de onda de excitación cada una a 340 nm y a 380 nm.
Se estimó la actividad antagonista de EP_{1} como el porcentaje de inhibición del incremento de concentración de calcio intracelular inducida por PGE_{2} (100 mM).
Tampón de carga: FBS al 10%/\alphaMEM conteniendo 5 \muM de Fura 2/AM, 20 \mu de indometacina, 2,5 mM de probenecid y 10 mM de HEPES-NaOH.
Los resultados se muestran en la Tabla 2.
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TABLA 2
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(iii) Experimentos para comprobar la inhibición del incremento de presión intravesical de la vejiga inducido por sulprostone, en ratas
Se anestesiaron ratas hembra (Wistar) con uretano y se ligaron ambos uréteres y se cortaron en el lado del riñón. Se hizo una incisión en la parte de arriba de la vejiga urinaria y se insertó un catéter. El otro extremo del catéter se conectó al transductor de presión y la bomba de infusión. Se registró el reflejo de micción repetido, que era inducido por la infusión continua de tampón citrato (pH 3,5) en la vejiga. Se provocó el incremento de la presión de micción por inyección subcutánea de diclofenac (5 mg/kg) y sulprostone (300 mg/kg). Dado que no era observado este efecto de incremento por tratamiento con el agonista de EP_{3}, se consideraba que este incremento era causado por la activación de receptor EP_{1}. Los efectos inhibidores del compuesto medido sobre este incremento de presión intravesical se midió durante 60 minutos después de la administración intraduodenal (2 ml/kg).
(iv) Experimento para comprobar la actividad antagonista sobre el incremento en el volumen y número de micciones inducido por sulprostone a ratas
Se utilizaron ratas macho (CD (SD) IGS) y se midió el número de micciones y el volumen de orina por medio de un sistema de medida del volumen de micción (Neuroscience).
Se administró por vía oral un compuesto de la presente invención (4 ml/kg), y 30 minutos más tarde, se administró sulprostone (200 \mug/4 m/kg) por inyección subcutánea. Se hizo un seguimiento continuo del número de micciones y volumen de orina durante 3 horas desde la administración de sulprostone.
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Se calculó el porcentaje de inhibición de cada compuesto con la siguiente ecuación:
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Comentarios
Se confirma que el compuesto de fórmula (I) de la presente invención indica un efecto de supresión más fuerte que el del compuesto específicamente descrito en WO 98/27053 en experimento in vivo.
Toxicidad
La toxicidad del compuesto de la presente invención es muy baja y por tanto se confirma que el compuesto es seguro para uso médico.
Aplicabilidad industrial Aplicación a productos farmacéuticos
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención, un éster del mismo y una sal no tóxica del mismo, que antagonizan el receptor EP_{1} se consideran por tanto útiles como analgésicos, como agentes antipiréticos o como agentes para tratamiento de polaquiuria (vejiga neurogénica, vejiga nerviosa, vejiga estimulada (vejiga irritable) inestabilidad de detrusor, disuria que acompaña a prostatomegalia), acraturesis (incontinencia urinaria), síndrome de enfermedad del tracto urinario inferior. Además, el compuesto de la presente invención difícilmente se une a los otros tipos de PGE_{2} y es de esperar que proporcione un agente con pequeño efecto secundario.
Se sabe que un antagonista de EP_{1} posee un efecto supresor de criptofocos aberrantes y formación de pólipos intestinales, lo que indica una actividad anti-tumor efectiva.
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención y una sal no tóxica del mismo se pueden administrar en combinación con otros medicamentos con el propósito de:
1) complementar y/o potenciar el efecto de la prevención o tratamiento con el compuesto,
2) mejora de la farmacocinética y/o la absorción del compuesto, rebaja de la dosis, y/o
3) alivio de un efecto secundario del compuesto.
El compuesto de fórmula (I) se puede administrar en combinación con otros medicamentos como una composición en un producto fármaco que comprende estos componentes, o se pueden administrar por separado. En el caso de la administración por separado, se pueden administrar simultáneamente o con un lapso de tiempo. La administración con lapso de tiempo, se puede realizar administrando precedentemente el compuesto de fórmula (I), seguido de administración de los otros medicamentos. Alternativamente, se pueden administrar precedentemente los otros medicamentos, seguido de la administración del compuesto de fórmula (I). Las vías de administración pueden ser las mismas o diferentes una de otra.
El fármaco de la combinación anterior tiene efecto de complementar y/o potenciar el efecto de prevención y/o tratamiento del compuesto de fórmula (I).
Por ejemplo, los otros medicamentos que complementan y/o potencian el efecto del compuesto de fórmula (I) para prevención y/o tratamiento de polaquiuria (micción frecuente) son fármacos anticolinérgicos, agentes antidepresivos tricíclicos, agonistas \alpha, antagonistas \alpha_{1}, agonistas de GABA, antidiuréticos, hormonas anti-androgénicas, hormonas del cuerpo lúteo, antagonistas de NK_{1}, agonistas \beta_{3}, antagonistas P2X, agentes de apertura de canales de potasio, LPA, antagonistas de EP_{3}, capsaicina, resiniferatoxina, inhibidores de 5 \alpha-reductasa, etc.
Por ejemplo, otros medicamentos que son útiles para complemento y/o potenciamiento del efecto del compuesto de la fórmula (I) para la prevención y/o tratamiento de algias son los opiodes, gabapentina, pregabalina, antagonistas \alpha_{2}, antagonistas de NMDA, bloqueantes del canal de sodio resistentes a TTX, antagonistas de VR_{1}, antagonistas de nociceptina, antagonistas de P2X, antagonistas de IP, antagonistas de EP_{1}, bloqueantes del canal de calcio tipo N, inhibidores de iNOS, etc.
La relación en peso del compuesto de fórmula (I) y otros medicamentos no está limitada en particular.
Los otros medicamentos se pueden administrar en combinación de dos o más de cualquiera de ellos.
Basado en este mecanismo, los otros medicamentos que complementan y/o potencian el efecto del compuesto de fórmula (I) para prevención y/o tratamiento de enfermedades incluyen no solo medicamentos ya encontrados sino también medicamentos que puedan encontrarse en el futuro.
Para el propósito antes descrito, el compuesto de fórmula (I) de la presente invención, un éster del mismo, una sal no tóxica del mismo o combinación de ellos y otros medicamentos se pueden normalmente administrar sistémica o parcialmente, habitualmente por administración oral o parenteral.
Las dosis se determinan dependiendo de la edad del paciente, peso corporal, síntomas, efecto terapéutico deseado, vía de administración y duración del tratamiento, etc. Generalmente, las dosis administrada a una persona adulta son 1 a 100 mg hasta varias veces al día por administración oral. Alternativamente, estas dosis son de 1 a 100 mg hasta varias veces al día por administración parenteral (preferiblemente en vena). O se administran en vena de forma continua durante 1 a 24 horas al día.
Como se ha mencionado antes, las dosis utilizadas dependen de varias condiciones. Es decir, las dosis que se administran pueden ser inferiores a las dosis especificadas antes en algunos casos y a veces pueden estar algo por encima.
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención y una sal no tóxica del mismo o una combinación del compuesto de fórmula (I) y otros medicamentos pueden administrarse en la forma de, por ejemplo, composiciones sólidas, composiciones líquidas u otras composiciones para administración oral, o como inyecciones, medicinas externas o supositorios, etc. para administración parenteral.
Entre las composiciones sólidas para administración oral se incluyen tabletas, píldoras, cápsulas, polvos dispersables y gránulos, etc.
Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas blandas.
En estas composiciones sólidas, se mezcla(n) uno o más de los compuestos activos con al menos un diluyente inerte, por ejemplo lactosa, manita, glucosa, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, aluminato metasilicato de magnesio, etc. Estas composiciones pueden contener substancias adicionales distintas al diluyente inerte, por ejemplo, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, agentes disgregantes tales como glicolato de celulosa calcio, agentes estabilizantes tales como lactosa, agentes auxiliares para disolución tales como ácido glutámico, ácido asparagínico. Las tabletas o píldoras pueden recubrirse, si se desea, con películas gástricas o entéricas tales como azúcar, gelatina, hidroxipropilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etc., o se pueden recubrir con dos o más películas. Además, las composiciones incluyen también cápsulas de materiales absorbibles tales como gelatina.
Las composiciones líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, jarabes y elixires, etc. farmacéuticamente aceptables. En estas composiciones líquidas, uno o más de los compuestos activos está comprendido en un diluyente inerte de los utilizados comúnmente en la técnica (por ejemplo agua purificada, etanol). Además de diluyentes inertes, estas composiciones pueden comprender también substancias auxiliares tales como agentes humectantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes aromatizantes, agentes conservantes.
Otras composiciones para administración oral incluyen composiciones de pulverización, que pueden prepararse por métodos ya conocidos, y que comprenden uno o más de los compuestos activos. Las composiciones de pulverización pueden comprender substancias adicionales distintas a los diluyentes inertes: por ejemplo agentes estabilizantes tales como hidrógeno sulfato de sodio, agentes estabilizantes para dar isotonicidad al compuesto del título, tampón isotónico tal como cloruro de sodio, citrato de sodio y ácido cítrico. Para la preparación de tales composiciones de pulverización, por ejemplo, se puede utilizar el método descrito en las Patentes estadounidenses números 2868691 0 3095355.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones estériles acuosas o no acuosas. Las soluciones o suspensiones acuosas incluyen, por ejemplo, agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Las soluciones o suspensiones no acuosas incluyen, por ejemplo, propilen glicol, polietilen glicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol, POLYSORBATE 80 (marca registrada), etc. Se puede utilizar por mezclado con soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas, estériles. Estas composiciones pueden comprender diluyentes adicionales, por ejemplo, agentes conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, agente estabilizante (por ejemplo, lactosa), agentes auxiliares tales como agentes auxiliares de disolución (por ejemplo, ácido glutámico, ácido asparagínico). Se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, por incorporación de agentes esterilizantes en las composiciones o por irradiación. Se pueden producir también en forma de composiciones sólidas estériles (por ejemplo, las composiciones liofilizadas) y que pueden disolverse en agua estéril u otros diluyentes estériles para inyección inmediatamente antes del uso.
Otras composiciones para administración parenteral incluyen líquidos para uso externo, y linimentos endémicos, pomada, supositorios y pesarios que comprenden uno o más de los compuestos activos y se pueden preparar por métodos conocidos.
El mejor modo de llevar a cabo la invención
Los siguientes Ejemplos de referencia y Ejemplos son ilustrativos y no limitativos de la presente invención.
Los disolventes entre paréntesis en la sección de separaciones cromatográficas muestran los disolventes de revelado o elución y las relaciones de los disolventes utilizados están expresadas en volúmenes. Los datos de RMN se determinaron, sin explicación adicional, en solución de CDCl_{3}. Y los disolventes entre paréntesis en la sección de datos de RMN muestran los disolventes utilizados en la determinación.
Ejemplo de referencia 1
Ester metílico del ácido 4-(2-nitro-4,5-dimetilfenoximetil)-3-metilbenzoico
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Se agitó durante 15 minutos, a 60ºC, bajo atmósfera de argon, una mezcla de 2-nitro-4,5-dimetilfenol (4 g), DMF (100 ml), carbonato de potasio (6,6 g) y éster metílico de ácido 4-mesiloximetil-3-metilbenzoico (6,8 g). Después de acabada la reacción, la mezcla se enfrió y vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo-hexano. La capa orgánica se lavó, se secó y concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (7,22 g) que tenía los siguientes datos físicos.
Cromatografía en capa fina (TLC): Rf (n-hexano:acetato de etilo = 4:1).
Ejemplo de referencia 2
Ester metílico de ácido 4-(2-amino-4,5-dimetilfenoximetil)-3-metilbenzoico
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Se agitó a 50ºC una mezcla de éster metílico de ácido 4-(2-nitro-4,5-dimetilfenoximetil)-3-metilbenzoico preparado según el Ejemplo de referencia 1 (7,21 g), ácido acético (88 ml) y agua (8,8 ml). A la solución de reacción, se añadió gradualmente polvo de hierro (6,11 g) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 50ºC. Después de enfriar, se filtró la mezcla y el filtrado se concentró y se mezcló con tolueno como mezcla azeotrópica. Al residuo se añadió acetato de etilo-agua (100 ml -100 ml) y la mezcla se filtró sobre Celite (marca registrada). Se lavó la capa orgánica, se secó, se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (4,66 g) que tenía los siguientes datos físicos:
Cromatografía en capa fina (TLC): Rf 0,5 (n-hexano: acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo de referencia 3
Ester metílico de ácido 3-metil-4-[2-[N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4,5-dimetilfenoximetil]benzoico
24 
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Se enfrió una solución del éster metílico de ácido 4-(2-amino-4,5-dimetilfenoximetil)-3-metilbenzoico preparado en el Ejemplo de referencia 2 (632 mg) en piridina (4 ml) a 0ºC, se le añadió entonces, gota a gota, cloruro de 5-metilfuran-2-sulfonilo (490 mg). Se agitó la solución durante 1 hora a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se vertió en agua. Se lavó la capa orgánica, se secó, se concentró a presión reducida. Se lavó el residuo con un disolvente mixto de éter diisopropílico y hexano para dar el compuesto del título (875 mg) que tenía los siguientes datos físicos.
Cromatografía en capa fina (TLC): Rf 0,42 (n-hexano:acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo 1
(No cae dentro del alcance de la invención)
Ester metílico de ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4,5-dimetilfenoximetil]benzoico
25
A una solución del éster metílico de ácido 3-metil-4-[2-[N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4,5-dimetilfenoximetil]benzoico preparado en el Ejemplo de Referencia 3 (870 mg) en N,N-dimetilacetamida (2 ml), se añadieron carbonato de cesio (1,37 g) y yoduro de isobutilo (0 36 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 100ºC. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se vertió en acetato de etilo-agua (40 ml -40 ml). La capa orgánica se lavó, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (tolueno - acetato de etilo) para dar el compuesto del título (855 mg) que tenía los siguientes datos físicos.
Cromatografía en capa fina (TLC): Rf 0,51 (n-hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN: \delta 7.87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,38 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,70 (m, 2H), 5,93 (m, 1H), 4,91 (s ancho, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,48 (m. 2H), 2,34 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 0,90 (s ancho, 6H).
Ejemplo 2
(No cae dentro del alcance de la presente invención)
Ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4,5-dimetilfenoxi-metil]benzoico
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A una solución del éster metílico de ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4,5-dimetilfenoximetil]benzoico preparado en el Ejemplo de 1 (850 mg) en dioxano (10 ml), se añadieron hidróxido de sodio acuoso 2N (2,5 ml) y metanol (4 ml) y la mezcla se agitó durante 30 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió entonces acetato de etilo - agua (30 ml - 15 ml). La capa orgánica se lavó, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol caliente (40 ml) y se añadió agua caliente (40 ml) dejándose entonces enfriar. Se filtró el precipitado y se secó para dar el compuesto del título (755 mg) que tenía los siguientes datos físicos.
Cromatografía en capa fina (TCL): Rf 0,78 (cloroformo:metanol:agua = 8:2:0,2);
RMN: \delta 7.94 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,74-6,70 (m, 2H), 5,94 (dd, J=3,3, 09 Hz, 1H), 4,94 (ancho, 2H), 3,48 (d. J=6,6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,11 (s. 2H), 1,68 (sep, J=6,6 Hz, 1H), 0,91 (d = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 2 (1)
Por los mismos procedimientos que los descritos en los Ejemplos de referencia 1 a 3, se obtuvieron los Ejemplo 1 y 2 empleando los compuestos correspondientes, teniendo el compuesto del título los datos físicos siguientes.
Ejemplo 2 (1)
Ácido 3-metil-4-[6-[N-isobutil-N-(2-tiazolilsulfonil)amino]-indan-5-iloximetil]-benzoico 
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27 
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Cromatografía en capa fina (TCL): Rf 0,41 (cloroformo:metanol= 9:1);
RMN: \delta 7.93 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,71 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,02-4,64 (m, 2H), 3,81-3,43 (m, 2H), 2,95-2,76 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,17-2,01 (m, 2H), 1,82-1,64 (m, 1H), 1,08-0,83 (m, 6H).
Ejemplo 8
1-(4-Metiltiazol-2-ilsulfoniloxi)-1,2,3-benzotriazol 
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A una solución de cloruro de 4-metiltiazol-2-sulfonilo en éter metil t-butílico (0,20 M, 20 ml), bajo atmósfera de argon, se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (549 mg) y trietilamina (0,57 ml) bajo agitación y sobre baño de hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua tres veces, con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio una vez sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar el compuesto de la presente invención (1,1 g) que tenía los siguientes datos físicos.
RMN: \delta 8,03 (dt, J=8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,70-6,57 (m, 2H), 7,53 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J=8,4, 5,8, 2,0 Hz, 1H), 2,62 (d, J=1,0 Hz, 3H).
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Ejemplo 9
Sal hidrógeno cloruro de 1-(4-metiltiazol-2-ilsulfonil)-3-metilimidazol-1-onio
29
Se enfrió a 0ºC, bajo atmósfera de argon, una solución de cloruro de 4-metiltiazol-2-sulfonilo en éter metil t-butílico (0,14 M, 30 ml), se añadió entonces 1-metilimidazol (0,68 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se recogió el precipitado blanco formado y se secó para dar el compuesto de la presente invención (1,56 g) teniendo los siguientes datos físicos.
RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,08 (s ancho, 1H), 7,69 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,63 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,20-717 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,31 J=8,4, 5,8, 2,0 Hz, 1H), 2,62 (d, J=1,8 Hz, 3H).
El compuesto en el que Ar es tiazol (preparado en el Ejemplo 2(1) puede prepararse por el mismo procedimiento del Ejemplo de referencia 3 empleando el compuesto preparado en los Ejemplos 8 y 9 o un compuesto correspondiente en lugar del correspondiente cloruro de sulfonilo, seguido por los correspondientes procesos.
Ejemplo comparativo 1
Se hace una comparación de la estabilidad del cloruro de 4-metil-2-tiazolilsulfonilo con la del compuesto preparado en los Ejemplos 8 y 9.
La solución preparada en el Ejemplo de referencia 1 se concentró a presión reducida para dar cloruro de 4-metil-2-tiazolilsulfonilo. Se midió la estabilidad de este compuesto y los compuestos preparados en los Ejemplos 8 y 9 por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC). Las condiciones de la HPLC eran las siguientes:
Columna; YMC-Pack ODS-AM-302 (4,6 mm*150 mm).
Disolvente de elución: MeCN/fosfato de tetra-n-butilamonio 3 mM = 40/60.
Velocidad de flujo: 1 ml/min.
Detectado por absUV 220 nm.
Los resultados se dan en la Tabla 4.
TABLA 4
30
La Tabla 4 muestra que el cloruro de 4-metil-2-tiazolilsulfonilo es estable a baja temperatura, pero cuando se somete a temperatura ambiente o más alta, es difícil asegurar la estabilidad.
Por otra parte, los compuestos preparados en los Ejemplos 8 y 9 son estables incluso a alta temperatura, ya que la proporción residual de los mismos cambiaba difícilmente cuando se dejaban a 40ºC durante un día.
Por lo tanto, el compuesto de fórmula (II) es útil como intermediario para un compuesto sulfonamida, ya que su estabilidad mejora respecto a la del correspondiente compuesto haluro de sulfonilo.
Ejemplo de formulación 1
Los siguientes compuestos se mezclaron por un método convencional y se troquelaron para obtener 100 tabletas de 5 mg de ingrediente activo cada una.
* ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)-amino]-4,5-dimetil-
\hskip0.2cm fenoximetil]benzoico 500 mg
* Glicolato de celulosa calcio (disgregante) 200 mg
* Estearato de magnesio (lubricante) 100 mg
* Celulosa microcristalina 9,2 g
Ejemplo de formulación 2
Se mezclaron los siguientes compuestos por un método convencional y la solución se esterilizó, se introdujo en viales de 1 ml cada uno y se liofilizaron para obtener 100 viales con un contenido cada uno de 5 mg de ingrediente activo
* ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)-amino]-4,5-dimetil-
\hskip0.2cm fenoximetil]benzoico 500 mg
* Manita 50 mg
* Agua destilada 100 mg

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1. Ácido 3-metil-4-[6-[N-isobutil-N-(2-tiazolilsulfonil)amino-]-indan-5-iloximetil]benzoico, un éster alquílico del mismo o una sal no tóxica del mismo.
2. Ácido 3-metil-4-[6-[N-isobutil-N-(2-tiazolilsulfonil)amino-]-indan-5-iloxi-metil]benzoico.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2004022549A1 (ja) * 2002-09-09 2005-12-22 小野薬品工業株式会社 ４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルスルホニルハライドの製造方法
CN100408570C (zh) * 2003-01-29 2008-08-06 阿斯特兰德英国有限公司 Ep4受体拮抗剂
GB0317500D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Treatment of bph
WO2005000356A1 (ja) * 2003-06-27 2005-01-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 尿路疾患治療剤
GB0401334D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
US20080033018A1 (en) * 2004-07-05 2008-02-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Therapeutic Agents For Overactive Bladder
JP2008189549A (ja) * 2005-05-12 2008-08-21 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体またはその塩
JP2009057282A (ja) * 2005-12-19 2009-03-19 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体又はその塩
TW200817319A (en) 2006-08-10 2008-04-16 Astellas Pharma Inc Sulfonamide compound or salt thereof
BRPI0807942A2 (pt) * 2007-02-16 2014-07-01 Ono Pharmaceutical Co Agente terapêutico para distúrbio de excreção urinária
ATE554070T1 (de) * 2007-08-01 2012-05-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Hemmer der s1p1-bindung
SG157299A1 (en) 2008-05-09 2009-12-29 Agency Science Tech & Res Diagnosis and treatment of kawasaki disease
CN102076660B (zh) * 2008-06-23 2014-01-08 安斯泰来制药有限公司 磺胺化合物或其盐
TW201107309A (en) * 2009-07-27 2011-03-01 Kissei Pharmaceutical Indole derivatives, or the pharmaceutically acceptable salts
CN103209960A (zh) * 2010-07-26 2013-07-17 百时美施贵宝公司 用作cyp17抑制剂的磺酰胺化合物
JP5363636B2 (ja) * 2011-10-21 2013-12-11 ファイザー・リミテッド 新規な塩および医学的使用
US20140039004A1 (en) * 2012-07-31 2014-02-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Method of treating of gastroesophageal reflux disease
CN106660063B (zh) * 2014-04-30 2019-06-18 佩纳尔维工业有限公司 用于将液体应用于不同形状的盖子上的可编程同心头
SG11201803867TA (en) * 2015-11-13 2018-06-28 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Sodium channel blocker
RU2659955C1 (ru) * 2017-10-26 2018-07-04 Галина Ильхамовна Лукина Способ диагностики высоких гастроэзофагеальных рефлюксов

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2419923A1 (de) * 1973-04-28 1974-11-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Sulfonsaeureester, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben als kondensationsmittel
JPS5748534B2 (es) 1974-03-04 1982-10-16
DE2555048A1 (de) * 1975-12-06 1977-06-30 Pfersee Chem Fab Verfahren und vorrichtung zur herstellung bestaendiger, waessriger emulsionen wasserunloeslicher substanzen
JPS5293469A (en) 1976-02-02 1977-08-05 Fuji Photo Film Co Ltd Method of curing gelatin
JPH05293469A (ja) 1992-04-17 1993-11-09 Toda Constr Co Ltd 滅菌精製水の製造方法およびその装置
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
WO2000069465A1 (en) * 1999-05-12 2000-11-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer agents containing ep1 antagonists as the active ingredient
WO2001008674A1 (en) 1999-07-29 2001-02-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide derivatives and remedies for allodynia
US7335776B2 (en) * 2001-03-14 2008-02-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for depression containing EP1 antagonist as the active ingredient

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