ES2260864T3 - Empleo de copolimeros de acidos carboxilicos con insaturacion monoetilenica como solubilizantes. - Google Patents

Empleo de copolimeros de acidos carboxilicos con insaturacion monoetilenica como solubilizantes.

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ES2260864T3 ES99104860T ES99104860T ES2260864T3 ES 2260864 T3 ES2260864 T3 ES 2260864T3 ES 99104860 T ES99104860 T ES 99104860T ES 99104860 T ES99104860 T ES 99104860T ES 2260864 T3 ES2260864 T3 ES 2260864T3
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Abstract

UTILIZACION DE COPOLIMEROS QUE CONTIENEN A) 82 HASTA 99,9 MOLES % DE AL MENOS UN ACIDO CARBOXILICO DE C 3 - C 8 MONOETILENICAMENTE INSATURADO; B) 0,1 HASTA 18 MOL % DE AL MENOS UN MONOMERO ELEGIDO DEL GRUPO B 1 ) AMIDA SUSTITUIDA D EL N - ALQUILO DE C 8 C 30 DE ACIDOS CARBOXILICOS DE C 3 - C 8 MONOETILENICAMENTE INSATURADOS, B 2 ) AMIDAS SUSTITUIDAS DE N, N - DIALQUILO DE C 8 C 30 DE ACIDOS CARBOXILICOS DE C 3 - C 8 MONOETILENICAMENTE INSATURADOS, B 3 ) ALQUILESTERES (EL ALQUILO DE C 8 C 30 ) DE ACIDOS CARBOXILICOS DE C 3 - C 8 MONOE TILENICAMENTE INSATURADOS; C) 0 A 17,9 MOLES % DE AL MENOS UN MONOMERO ELEGIDO DEL GRUPO DE C 1 ) ESTERES VINILICOS DE ACIDOS ALIFATICOS DE C 8 - C 30 , C 2 ) ALQUIL - V INILETER (EL ALQUILO DE C 8 - C 30 ), SUMANDO LAS INDICACIONES EN % EN MOLES DE LOS DIFERENTES COMPONENTES PARA DAR EL 100 %; SE UTILIZA COMO SOLUBILIZANTE.

Description

Empleo de copolímeros de ácidos carboxílicos con insaturación monoetilénica como solubilizadores.
La invención se refiere al empleo de copolímeros de ácidos carboxílicos con insaturación monoetilénica como solubilizadores.
En la obtención de preparados farmacéuticos o cosméticos homogéneos, el solubilizado de substancias hidrófobas ha adquirido un significado práctico muy importante.
Se entiende por solubilizado una mejora de la solubilidad mediante compuestos tensioactivos, que son aptos para transformar substancias poco hidrosolubles o insolubles en agua en disoluciones acuosas claras, a lo sumo opalescentes, sin que en este caso la estructura química de estas substancias experimente una modificación.
Los solubilizados obtenidos están caracterizados porque la substancia poco hidrosoluble o insoluble en agua se presenta disuelta en los asociados moleculares de compuestos tensioactivos, que se forman en disolución acuosa -las denominadas micelas-. Las disoluciones resultantes son sistemas monofásicos estables, de apariencia ópticamente clara a opalescente, se pueden obtener sin alimentación de energía.
Los solubilizadores pueden mejorar, a modo de ejemplo, la apariencia de formulaciones cosméticas, así como de preparados de productos alimenticios, haciendo transparentes las formulaciones. Además, en el caso de preparados farmacéuticos se puede aumentar también la biodisponibilidad, y con ello la acción de medicamentos, mediante el empleo de solubilizadores.
Como solubilizadores para medicamentos farmacéuticos y productos activos cosméticos se emplean principalmente los siguientes productos:
\bullet
aceite de ricino etoxilado (hidrogenado) (por ejemplo marcas Cremophor®, firma BASF);
\bullet
ésteres de ácido graso de sorbitano etoxilados (por ejemplo marcas Tween®, firma ICI);
\bullet
ácido hidroxiesteárico etoxilado (por ejemplo marcas Solutol®, firma BASF).
Los solubilizadores descritos anteriormente, empleados hasta la fecha, muestran, no obstante, una serie de inconvenientes técnicos de aplicación.
Por ejemplo, su aplicación parenteral está vinculada a una liberación de histamina y a un descenso de presión arterial resultante de la misma (Lorenz et al., Agents and Actions, Vol. 12, ½, 1982).
Los solubilizadores conocidos poseen sólo una acción solubilizadora reducida para algunos medicamentos poco solubles, como por ejemplo Clotrimazol.
Los compuestos tensioactivos poseen frecuentemente una alta actividad hemolítica, que se opone a una aplicación en el campo de la farmacia, en especial en productos parenterales.
La disertación de G.Eisenmann (Prof. Bauer, Universität Freiburg, 1994, páginas 44/45, 93 a 95) se describe la reacción análoga a polimerización de ácido poliacrílico con un M_{w} \approx 2000 y con alquilaminas lineales de longitud de cadena C_{6} a C_{18} bajo activado de grupos carboxilo con diciclohexilcarbodiimida para dar las correspondientes amidas. La fracción de grupos carboxilo amidados se sitúa entre un 20% y un 33%. No obstante, los copolímeros descritos en este caso, como solubilizadores tienen el inconveniente de no ser ya suficientemente hidrosolubles a concentraciones >5% en peso.
C. Tribet et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. 1996, 93, 15.047-15.050) describen ácido poliacrílico transformado con octilamina e isopropilamina de modo análogo a polimerización, con un peso molecular de M_{w} \approx 8.000 a 34.000. Debido a su perfil de propiedades (insuficiente solubilidad en agua, acción solubilizadora demasiado reducida) estos polímeros no son sastisfactorios para el empleo como solubilizadores en preparados farmacéuticos y cosméticos.
La US 4,432,881 describe ácido poliacrílico modificado por vía hidrófoba con un peso molecular entre 200.000 y 5.000.000, que se obtiene mediante copolimerización de ácido acrílico con las correspondientes N-alquilacrilamidas, o acrilatos. Como espesantes dispersable hidrófobos se emplea los polímeros obtenidos.
En la US 4,395,524 se describe la copolimerización de componentes hidrófilos (por ejemplo acrilamida, ácido acrílico, N-vinilpirrolidona, entre otros) con N-alquilacrilamidas. Los polímeros obtenidos de este modo con un peso molecular de 30.000 a 2.000.000 se emplean como espesantes, estabilizadores de sedimentación o agentes dispersantes.
La EP-A-0 268 164 describe el empleo de copolímeros de ácidos con insaturación monoolefínica y ésteres alquílicos de ácidos con insaturación monoolefínica para el estabilizado de emulsiones O/W.
Ahora existía la tarea de poner a disposición nuevos solubilizadores para aplicaciones farmacéuticas, cosméticas, así como técnicas de productos alimenticios, que no presentaran los inconvenientes citados anteriormente.
Este problema se solucionó mediante el empleo de copolímeros, que contienen
a)
un 85 a un 95% en moles de al menos un ácido carboxílico con insaturación monoetilénica con 3 a 8 átomos de carbono;
b)
un 0,1 a un 15% en moles de al menos un monómero seleccionado a partir del grupo
b_{1})
amidas N-C_{12}-C_{22}-alquilsubstituidas de ácidos carboxílicos con insaturación monoetilénica con 3 a 8 átomos de carbono,
b_{2})
amidas N,N-C_{12}-C_{22}-dialquilsubstituidas de ácidos carboxílicos con insaturación monoetilénica con 3 a 8 átomos de carbono,
c)
un 0 a un 14,9% en moles de al menos un monómero seleccionado a partir del grupo de
c_{1})
ésteres vinílicos de ácidos carboxílicos alifáticos con 8 a 18 átomos de carbono,
c_{2})
éteres C_{8}-C_{18}-alquilvinílicos,
sumándose los datos en % en moles de componentes aislados para dar un 100%, como solubilizador.
Como componente hidrófilo a) cítense los siguientes monómeros copolimerizables:
ácidos carboxílicos con insaturación monoetilénica con 3 a 8 átomos de carbono, como por ejemplo ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido dimetacrílico, ácido etacrílico, ácido maléico, ácido citracónico, ácido metilenmalónico, ácido alilacético, ácido vinilacético, ácido crotónico, ácido fumárico, ácido mesacónico y ácido itacónico.
A partir de este grupo de monómeros se emplean preferentemente ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido maléico, o mezclas de los ácidos carboxílicos citados anteriormente.
Los ácidos carboxílicos con insaturación monoetilénica se pueden emplear como ácido libre, como anhídridos, así como en forma parcial o completamente neutralizada en la copolimerización.
Para la neutralización de ácidos carboxílicos citados anteriormente se emplea preferentemente bases metálicas alcalinas o metálicas alcalinotérreas, amoníaco o aminas, preferentemente hidróxido sódico, hidróxido potásico, sosa, potasa, hidrogenocarbonato sódico, óxido de magnesio, hidróxido de calcio, óxido de calcio, amoníaco gaseoso o acuoso, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, morfolina, dietilentriamina o tetraetilenpentaamina.
Naturalmente también es posible emplear mezclas de los citados monómeros.
La fracción de componentes monómeros hidrófilos a) en el copolímero se sitúa en el intervalo de un 85 a un 95% en moles, de modo especialmente preferente en el intervalo de un 87 a un 93% en moles.
Como componentes hidrófobos b) cítense los siguientes comonómeros polimerizables:
amidas N-C_{12}-C_{22}-alquil o N,N-C_{12}-C_{22}-dialquilsubstituidas de ácidos carboxílicos con insaturación monoetilénica con 3 a 8 átomos de carbono, tratándose en el caso de restos alquilo de restos alquilo alifáticos o cicloalifáticos con 12 a 22 átomos de carbono.
Se debe entender por ácidos carboxílicos con insaturación monoetilénica con 3 a 8 átomos de carbono los ácidos ya citados anteriormente, preferentemente ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido dimetacrílico, ácido etacrílico, ácido maléico, ácido citracónico, ácido metilenmalónico, ácido alilacético, ácido vinilacético, ácido crotónico, ácido fumárico, ácido mesacónico y ácido itacónico.
De este grupo de monómeros se emplean igualmente, de modo especialmente preferente, ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido maléico o mezclas de los citados ácidos carboxílicos.
Los comonómeros amidados preferentes son, a modo de ejemplo, N-estearilacrilamida, N-estearilmetacrilamida, N-(1-metil)undecilacrilamida, N-(1-metil)undecilmetacrilamida, N-dodecilacrilamida, N-dodecilmetacrilamida, N-cetilacrilamida, N-cetilmetacrilamida, N-dodecilacrilamida, N-dodecilmetacrilamida, N-miristilacrilamida, N-miristilmetacrilamida.
En el caso de anhídrido de ácido maléico como comonómero, este se puede hacer reaccionar con N-alquilamidas análogamente a polimerización mediante apertura de anillo para dar las correspondientes amidas.
La fracción de componentes monómeros hidrófobos b) en el copolímero se sitúa en el intervalo de un 0,1 a un 15% en moles, de modo especialmente preferente en el intervalo de un 0,1 a un 13% en moles.
Como otros componentes adicionales c) se pueden emplear, en caso dado, ésteres vinílicos de ácidos carboxílicos de cadena larga alifáticos, saturados o insaturados con 8 a 18 átomos de carbono, como por ejemplo ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido aráquico.
Además se pueden incorporar por polimerización éteres vinílicos de alquilo con 8 a 18 átomos de carbono.
Como restos alquilo preferente de los éteres vinílicos cítense cadenas de alquilo con 8 a 18 átomos de carbono ramificadas o no ramificadas, como por ejemplo n-octilo, 2-etilhexilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, n-heptadecilo, así como n-octadecilo.
La fracción de componentes monómeros hidrófobos c) en el copolímero se sitúa en el intervalo de un 0 a un 14,9% en moles, de modo especialmente preferente en el intervalo de un 0 a un 12,9% en moles.
Naturalmente, también se pueden polimerizar mezclas de los respectivos monómeros de los grupos a) a c).
Bajo ciertas circunstancias puede ser razonable emplear, además de los ya citados componentes monómeros a) a c) otros comonómeros apropiados, a modo de ejemplo carboxilatos con 3 a 8 átomos de carbono, con insaturación monoetilénica de alcoholes de cadena corta con 1 a 4 átomos de carbono, amidas y nitrilos, en fracciones de un 0 a un 5% en moles para la polimerización.
A modo de ejemplo cítense: acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo, acrilato de hidroxibutilo, metacrilato de hidroxietilo, metacrilato de hidroxipropilo, acrilato de hidroxiisobutilo, metacrilato de hidroxiisobutilo, maleinato de monometilo, maleinato de dimetilo, maleinato de monoetilo, maleinato de dietilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, acrilamida, metacrilamida, N-dimetilacrilamida, N-terc-butilacrilamida, acrilonitrilo, metacrilonitrilo, acrilato de dimetilaminoetilo, acrilato de dietilaminoetilo, metacrilato de dietilaminoetilo, así como las sales de los monómeros citados en último lugar con ácidos carboxílicos o ácidos minerales, así como los productos cuaternizados.
Los copolímeros según la invención tienen un peso molecular de 1.000 a 30.000 g/mol, preferentemente 2.000 a 20.000 g/mol, de modo especialmente preferente 3.000 a 8.000 g/mol.
Aplicaciones
Mediante la presente invención se ponen a disposición compuestos anfífilos para la aplicación como solubilizadores para preparados farmacéuticos y cosméticos, así como para preparados alimenticios. Estos poseen la propiedad de solubilizar productos activos poco solubles en el campo de farmacia y cosmética, complementos alimenticios poco solubles, a modo de ejemplo vitaminas y carotenoides, pero también productos activos poco solubles para el empleo en agentes fitosanitarios, así como productos activos médicos veterinarios.
Sorprendentemente, en los compuestos reivindicados se encontró un buen potencial de solubilización para productos activos farmacéuticos y cosméticos. Además, con los compuestos reivindicados se obtienen aplicaciones que se distinguen por una velocidad de hemólisis muy reducida, una compatibilidad exenta de efectos secundarios tras aplicación parenteral, oral y tópica sobre piel y mucosa. Los compuestos no poseen en especial efectos secundarios debidos a interacciones con membranas de corpúsculos sanguíneos. Tras aplicación parenteral no tiene lugar, o bien tiene lugar sólo una liberación de histamina reducida. Los solubilizadores son accesibles al riñón debido a su peso molecular reducido.
Solubilizadores para cosmética
Los copolímeros según la invención se pueden emplear como solubilizadores en formulaciones cosméticas. A modo de ejemplo, éstos son apropiados como solubilizadores para aceites cosméticos. Poseen un buen poder solubilizante para grasas y aceites, como aceite de cacahuete, aceite de yoyoba, aceite de coco, aceite de almendras, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de ricino, aceite de soja o aceite de germen de trigo, o para aceites etéricos, como aceite de pino, aceite de lavanda, aceite de romero, aceite de yema de picea, aceite de pinocha, aceite de eucalipto, aceite de menta, aceite de salvia, aceite de bergamota, aceite de trementina, aceite de melisa, aceite de salvia, aceite de enhebro, aceite de limón, aceite de anís, aceite de cardamomo, aceite de menta, aceite de alcanfor, etc., o para mezclas de estos aceites.
Además, los polímeros según la invención se pueden emplear como solubilizadores para filtros UV poco solubles o insolubles, como por ejemplo 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona (Uvinul® M 40, firma BASF), 2,2',4'4'-tetrahidroxibenzofenona (Uvinul® D 50), 2,2'-dihidroxi-4,4'-dimetoxibenzofenona (Uvinul® D49), 2,4-dihidroxibenzofenona (Uvinul® 400), 2-ciano-3,3-difenilacrilato de 2'-etilhexilo (Uvinul® N 539), 2,4,6-trianilino-p-(carbo-2'-etilhexil-1'-oxi)-1,3,5-triazina (Uvinul® T 150), 3-(4-metoxibenciliden)-alcanfor (Eusolex® 6300, firma Merck), N,N-dimetil-4-aminobenzoato de 2-etilhexilo (Eusolex®6007), salicilato de 3,3,5-trimetilciclohexilo, 4-isopropildibenzoilmetano (Eusolex® 8020), p-metoxicinamato de 2-etilhexilo y p-metoxicinamato de 2-isoamilo, así como mezclas de los mismos.
Por lo tanto, son objeto de la presente invención también preparados cosméticos que contienen al menos uno de los copolímeros según la invención de la composición citada anteriormente como solubilizadores. Son preferentes aquellos preparados que, además del solubilizador, contienen uno o varios productos activos cosméticos poco solubles, a modo de ejemplo los aceites o filtros UV citados anteriormente.
En el caso de estas formulaciones se trata de productos solubilizados a base de agua o agua/ alcohol. Los solubilizadores según la invención se emplean en proporción de 0,2:1 a 20:1, preferentemente 1:1 a 15:1, de modo especialmente preferente 2:1 a 12:1 respecto al producto activo cosmético.
El contenido en solubilizador según la invención en el preparado cosmético se sitúa, dependiendo del producto activo, en el intervalo de un 1 a un 50% en peso, preferentemente un 3 a un 40% en peso, de modo especialmente preferente un 5 a un 30% en peso.
Adicionalmente se pueden añadir a esta formulación otras substancias auxiliares, a modo de ejemplo agentes tensioactivos no iónicos, catiónicos o aniónicos, como poliglicósidos de alquilo, sulfatos de alcohol graso, etersulfatos de alcohol graso, sulfonatos de alcano, etoxilatos de alcohol graso, fosfatos de alcohol graso, alquilbetaínas, ésteres de sorbitano, ésteres de POE-sorbitano, ésteres de ácidos grasos sacáricos, ésteres poliglicéricos de ácidos grasos, glicéridos parciales de ácidos grasos, carboxilatos de ácidos grasos, sulfosuccinatos de alcohol graso, sarcosinatos de ácido graso, isetionatos de ácido graso, taurinatos de ácido graso, citratos, copolímeros de silicona, poliglicolésteres de ácido graso, amidas de ácido graso, alcanolamidas de ácido graso, compuestos amónicos cuaternarios, oxetilatos de alquilfenol, oxetilatos de amina grasa, codisolventes, como etilenglicol, propilenglicol, glicerina, entre otros.
Como otros componentes se pueden añadir compuestos naturales o sintéticos, por ejemplo derivados de lanolina, derivados de colesterol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, electrolitos, colorantes, conservantes, ácidos (por ejemplo ácido láctico, ácido cítrico).
Estas formulaciones encuentran empleo, a modo de ejemplo, en preparados aditivos para el baño, como aceites de baño, lociones de afeitar, lociones faciales, colutorios, lociones para el cabello, Eau de Cologne, Eau de Toilette, así como en agentes antisolares.
Descripción de los métodos de solubilización
En la obtención de solubilizados para formulaciones cosméticas, se pueden emplear los copolímeros según la invención como substancia al 100%, o preferentemente como disolución acuosa.
Habitualmente se disuelve el solubilizador en agua, y se mezcla intensivamente con el producto activo cosmético poco soluble a emplear en cada caso.
No obstante, también el solubilizador se puede mezclar intensivamente con el producto activo cosmético poco soluble a emplear en cada caso, y a continuación mezclar con agua desmineralizada bajo agitación constante.
Solubilizadores para aplicaciones farmacéuticas
Los copolímeros reivindicados son apropiados igualmente para empleo como solubilizador en preparados farmacéuticos de cualquier tipo, que están caracterizados porque pueden contener uno o varios productos farmacéuticos poco solubles en agua o insolubles en agua, así como vitaminas y/o carotenoides. En especial, en este caso se trata de disoluciones acuosas, o bien solubilizados para la aplicación oral, o de modo especialmente preferente parenteral, como por ejemplo disoluciones en inyección para aplicación intravenosa, intramuscular o subcutánea o
intraperitoneal.
Por lo demás, los copolímeros reivindicados son apropiados para empleo en formas de administración orales, como comprimidos, cápsulas, polvos, disoluciones. En este caso, éstos se pueden poner a disposición del producto farmacéutico poco soluble con una biodisponibilidad elevada.
En la aplicación parenteral, además de solubilizados, también se pueden emplear emulsiones, a modo de ejemplo emulsiones grasas. También para este fin, los copolímeros reivindicados son apropiados para elaborar un medicamento poco soluble.
Las formulaciones farmacéuticas del tipo citado anteriormente se pueden obtener mediante elaboración de los copolímeros reivindicados con productos activos farmacéuticos según métodos convencionales, y bajo empleo de productos activos conocidos y nuevos.
La aplicación según la invención puede contener adicionalmente substancias auxiliares farmacéuticas y/o agentes diluyentes. Como substancias auxiliares se indican especialmente codisolventes, estabilizadores, conservantes.
Los productos activos farmacéuticos empleados son substancias insolubles, o bien poco solubles en agua. Según DAB 9 (Deutsches Arzneimittelbuch), la clasificación de la solubilidad de productos activos farmacéuticos se efectúa como sigue: poco solubles (soluble en 30 a 100 partes de disolvente); difícilmente soluble (soluble en 100 a 1.000 partes de disolvente). Prácticamente insoluble (soluble en más de 10.000 partes de disolvente). En este caso, los productos activos pueden proceder de cualquier campo de indicación.
En este caso cítense como ejemplos benzodiazepinas, agentes antihipertensivos, vitaminas, citostáticos - en especial taxol, anestésicos, neurolépticos, antidepresivos, antibióticos, antimicóticos, fungicidas, productos quimioterapéuticos, urológicos, inhibidores de agregación de trombocitos, sulfonamidas, espasmolíticos, hormonas, inmunoglobulina, sueros, terapéuticos tiroideos, psicofármacos, agentes contra el parkinson y otros antihipercinéticos, agentes oftálmicos, preparados de neuropatía, reguladores del metabolismo de calcio, relajantes musculares, narcóticos, reductores de lípidos, agentes terapéuticos para el hígado, agentes coronarios, cardiacos, inmunoterapéuticos, péptidos reguladores y sus inhibidores, hipnóticos, sedantes, ginecológicos, agentes antigota, fibrinolíticos, preparados enzimáticos y proteínas de transporte, inhibidores enzimáticos, eméticos, agentes circulatorios, diuréticos, diagnósticos, corticoides, colinérgicos, terapéuticos biliares, antiasmáticos, broncolíticos, agentes de bloqueo de beta receptores, antagonistas de calcio, inhibidores de ACE, agentes antiarterioesclerosis, antiflojísticos, anticoagulantes, antihipotónicos, antihipoglucémicos, antihipertónicos, antifibrinolíticos, antiepilépticos, antieméticos, antídotos, antidiabéticos, antiarrítmicos, antianémicos, antialérgicos, antihelmínticos, analgésicos, analépticos, antagonistas de aldosterona, agentes adelgazantes.
Una posible variante de obtención es la disolución del solubilizador en la fase acuosa, en caso dado bajo ligero calentamiento, y la subsiguiente disolución del producto activo en la disolución de solubilizador acuosa. La disolución simultánea de solubilizador y producto activo en la fase acuosa es igualmente posible.
El empleo de copolímeros según la invención como solubilizadores se puede efectuar, a modo de ejemplo, también de modo que el producto activo se disperse en el solubilizador, en caso dado bajo calentamiento, y se mezcle con agua bajo agitación.
Por lo tanto, son objeto de la invención también preparados farmacéuticos que contienen al menos uno de los copolímeros según la invención como solubilizador. Son preferentes aquellos preparados que, además del solubilizador, contienen un producto activo farmacéutico poco soluble en agua o insoluble en agua, a modo de ejemplo de los campos de indicación citados anteriormente.
De los preparados farmacéuticos citados anteriormente son especialmente preferentes aquellos en cuyo caso se trata de formulaciones aplicables por vía parenteral.
El contenido en solubilizador según la invención en el preparado farmacéutico se sitúa, dependiendo del producto activo, en el intervalo de un 1 a un 50% en peso, preferentemente un 3 a un 40% en peso, de modo especialmente preferente un 5 a un 30% en peso.
Solubilizadores para preparados alimenticios
Además de la aplicación en la cosmética y farmacia, los copolímeros según la invención son apropiados también como solubilizadores en el sector de productos alimenticios para nutrientes, substancias auxiliares o aditivos difícilmente hidrosolubles o insolubles en agua, como por ejemplo vitaminas liposolubles o carotenoides. Como ejemplos cítense bebidas claras, teñidas con carotenoides.
Solubilizadores para preparados fitosanitarios
La aplicación de los copolímeros según la invención como solubilizadores en la agroquímica puede comprender, entre otras, formulaciones que contienen pesticidas, herbicidas, fungicidas o insecticidas, sobre todo también aquellos preparados de agentes fitosanitarios que se emplean como caldos de pulverizado o vertido.
Además son objeto de la invención copolímeros que contienen
a)
un 85 a un 95% en moles de al menos un ácido carboxílico con insaturación monoetilénica con 3 a 8 átomos de carbono;
b)
un 0,1 a un 15% en moles de al menos un monómero seleccionado a partir del grupo
b_{1})
amidas N-C_{12}-C_{22}-alquilsubstituidas de ácidos carboxílicos con insaturación monoetilénica con 3 a 8 átomos de carbono,
b_{2})
amidas N,N-C_{12}-C_{22}-dialquilsubstituidas de ácidos carboxílicos con insaturación monoetilénica con 3 a 8 átomos de carbono,
c)
un 0 a un 14,9% en moles de al menos un monómero seleccionado a partir del grupo de
c_{1})
ésteres vinílicos de ácidos carboxílicos alifáticos con 8 a 18 átomos de carbono,
c_{2})
éteres C_{8}-C_{18}-alquilvinílicos.
Para la definición general y preferente de componentes monómeros aislados a) a c), así como para la composición y el peso molecular de copolímeros según la invención, se puede recurrir a la descripción ya efectuada inicialmen-
te.
Los copolímeros poseen valores de K de al menos 7, preferentemente 10 a 30, de modo especialmente preferente 10 a 25. Los valores de K se determinan según H. Fikentscher, Cellulose-Chemie, tomo 13, 58 a 64 y 71 a 74 (1932) en disolución acuosa a 25ºC, a concentraciones que se sitúan entre un 0,1% y un 5%, según intervalo de valor de
K.
Los copolímeros se obtienen polimerizándose a través de radicales los correspondientes monómeros.
La obtención se efectúa según procedimientos conocidos, por ejemplo polimerización en disolución, precipitación o polimerización en suspensión inversa, bajo empleo de compuestos que forman radicales bajo las condiciones de polimerización.
Las temperaturas de polimerización se sitúan habitualmente en el intervalo de 30 a 200, preferentemente 40 a 110ºC. Los iniciadores apropiados son, a modo de ejemplo, azo- y peroxicompuestos, así como los habituales sistemas iniciadores redox, como combinaciones de peróxido de hidrógeno y compuestos de acción reductora, por ejemplo sulfito sódico, disulfito sódico, formaldehído-sulfoxilato sódico e hidrazina.
Como medio de reacción se emplean todos los disolventes habituales en los que son solubles los monómeros. Preferentemente se emplean disolventes alcohólicos, como por ejemplo metanol, etanol, n-propanol o isopropanol.
Para garantizar que las reacciones conduzcan a productos homogéneos, es ventajoso añadir los monómeros y el iniciador por separado a la disolución de reacción. Esto se puede efectuar, a modo de ejemplo, en forma de alimentaciones separadas para los reactivos aislados.
El contenido en producto sólido de la disolución orgánica obtenida asciende habitualmente a un 20 hasta un 60% en peso, en especial un 25 a un 40% en peso.
El disolvente empleado para la polimerización se puede eliminar a continuación por medio de destilación de vapor de agua, y substituir por agua.
Mediante diversos procedimientos de secado, como por ejemplo secado por pulverizado, secado por pulverizado fluidizado, secado por laminado o liofilizado, La disoluciones acuosas de copolímeros se pueden transformar en forma de polvo, a partir del cual se puede obtener de nuevo una dispersión, o bien disolución acuosa, mediante redispersión en agua.
En los siguientes ejemplos se explica más detalladamente la obtención y empleo de copolímeros según la invención.
Ejemplo 1 Obtención de un copolímero de ácido acrílico/N-octadecilacrilamida (92/8% en moles)
En un matraz de vidrio de 2 litros barrido con nitrógeno con cuatro dispositivos de alimentación separados se dispusieron 10 g de ácido acrílico en 250 g de isopropanol. La alimentación 1 contenía 55 g de N-octadecilacrilamida en 300 g de isopropanol, la alimentación 2 contenía 131 g de ácido acrílico en 100 g de isopropanol, la alimentación 3 contenía 9 g de perpivalato de terc-butilo (disolución al 75%) en 50 g de isopropanol y la alimentación 4 contenía 2,5 g de perpivalato de terc-butilo (al 75%) en isopropanol. El depósito se barrió adicionalmente con nitrógeno, y se calentó bajo agitación a 80ºC. La alimentación 1 se añadió en 5,5 horas, la alimentación 2 en 6 horas y la alimentación 3 en 6,5 horas. Después de una hora más se añadió la alimentación 4 en una hora. Se polimerizó de modo subsiguiente durante una hora. A continuación se substituyó el isopropanol por agua mediante destilación de vapor de agua. La suspensión acuosa se ajustó a pH 7 con hidróxido sódico. Se obtuvo una disolución clara de polímero con un contenido en producto sólido de un 16,9%.
Ejemplo 2 Formulaciones cosméticas
Se mezclaron íntimamente 6 g de solubilizador, obtenido según los ejemplos 1 y 2, respectivamente con 1 g de aceites etéricos indicados en la tabla 1, o bien esencias, por medio de agitador magnético. Bajo agitación constante se añadió con una bureta lentamente agua desmineralizada hasta 100 g. Las formulaciones obtenidas poseían la siguiente composición:
1% en peso de aceite etérico o cosmético,
6% en peso de solubilizador,
93% en peso de agua.
TABLA 1
Solubilizador Aceite etérico Aspecto de la formulación
ejemplo 1 aceite de pino solubilizado claro
ejemplo 1 aceite de lavanda solubilizado opal
Ejemplo 3 Agente antisolar
Se disolvieron 25 g de copolímero, obtenido según el ejemplo 1, a aproximadamente 60ºC, en una mezcla de 62,5 g de agua bidestilada y 10 g de glicerol, y la disolución se mezcló con 2,5 g de agente antisolar Uvinul® T 150 (firma BASF) a 60ºC bajo ligera agitación. Se formó una disolución clara, que se envasó tras enfriamiento a temperatura ambiente.
Ejemplo 4 Acción solubilizadora en el ejemplo diazepam
Se mezclaron respectivamente disoluciones de polímero al 1% en peso de los copolímeros citados en la tabla 2 (en tampón fosfato pH 7) con diazepam excedente. Bajo agitación constante se ajustó un equilibrio entre polímero, producto activo y agua. El producto sólido excedente se separó por filtración. En el filtrado se determinó el contenido en producto activo.
TABLA 2
Copolímero Solubilización
ácido acrílico/N-estearilacrilamida (90:10% en peso), sal sódica 160 \mug/ml de diazepam
ácido acrílico/N-estearilacrilamida (90:10% en peso), sal potásica 269 \mug/ml de diazepam
ácido acrílico/N-estearilacrilamida (80,9:19,1% en peso), sal sódica 317 \mug/ml de diazepam
ácido acrílico/N-estearilacrilamida (80,9:19,1% en peso), sal potásica 222 \mug/ml de diazepam
Copolímero Solubilización
ácido acrílico/N-estearilacrilamida (62,5:37,5% en peso), sal sódica 433 \mug/ml de diazepam
ácido acrílico/N-estearilacrilamida (66,8:33,2% en peso), sal sódica 436 \mug/ml de diazepam
ácido acrílico/N-estearilacrilamida (73,5:26,5% en peso), sal sódica 375 \mug/ml de diazepam
ácido acrílico/N-estearilacrilamida (66,7:33,3% en peso), sal sódica 361 \mug/ml de diazepam
Comparación
tampón fosfato, pH 7,0 50 \mug/ml de diazepam
Ejemplo 5 Acción solubilizadora en el ejemplo 17-\beta-estradiol y clotrimazol
Se añadieron 17-\beta-estradiol y clotrimazol respectivamente en exceso a una disolución de polímero al 10% en peso calentada a 65ºC [copolímero de ácido acrílico/N-estearilacrilamida, (90:10% en peso) en tampón fosfato pH 7,0], y se agitó lentamente hasta el ajuste de equilibrio. El producto sólido excedente se separó por filtración, y el contenido en producto activo disuelto se determinó en el filtrado (véase tabla 3).
TABLA 3
Copolímero Solubilización [% en peso]
17-\beta-estradiol clotrimazol
ácido acrílico/N-estearilacrilamida (90:10% en peso), sal sódica 0,14 0,24
comparación:
Copolímero Solubilización [% en peso]
tampón fosfato, pH 7,0 0,0 0,0
Tween® 80 0,045 0,015
Cremophor® EL 0,03 0,05
Ejemplo 6 Disolución de inyección de diazepam
Se disolvieron 250 mg de copolímero de ácido acrílico/N-estearilacrilamida (66,8 : 33,2% en peso), sal sódica, en 1.728 mg de agua bidestilada. A continuación se añadieron 10 mg de diazepam a la disolución de solubilizador, y se agitó hasta que el medicamento se había disuelto. La disolución se conservó con 2 mg de disulfito sódico y 10 mg de alcohol bencílico, y se esterilizó por filtración según métodos habituales, y se envasó en viales de inyección.
Ejemplo 7 Cápsulas de gelatina de 17-\beta-estradiol
Se mezclaron 100 mg de 17-\beta-estradiol con 10 g de copolímero de ácido acrílico/N-estearilacrilamida (90:10% en peso), sal sódica, 80 g de PEG 6000 fundido y 10 g de etanol, y a continuación se envasaron directamente en cápsulas en forma líquida.
Ejemplo 8 Emulsión de diazepam para la aplicación parenteral
Se disolvieron 80 g de copolímero de ácido acrílico/N-estearilacrilamida (66,8 : 33,2% en peso) en 720 g de agua bidestilada. Se dispersaron 10 g de diazepam en una mezcla 1:1 de aceite de soja y aceite de migliol (la fase oleaginosa ascendía a 200 g). Adicionalmente se emplearon 10 g de lecitina de soja, que se disolvió en la fase oleaginosa. Ambas fases se dispersaron previamente, y a continuación se emulsionaron por homogeneizado a alta presión.
Ejemplo 9 Comprimidos de 17-\beta-estradiol
Se mezclaron 10 g de 17-\beta-estradiol con 200 g de copolímero de ácido acrílico/N-estearilacrilamida (90:10% en peso) y 290 g de Ludipress® (firma BASF), así como 0,5 g de estearato de magnesio. La mezcla se tableteó directamente a continuación.

Claims (14)

1. Copolímeros según la reivindicación 1, que contienen
a)
85 a un 95% en moles de al menos un ácido carboxílico con insaturación monoetilénica con 3 a 8 átomos de carbono;
b)
0,1 a un 15% en moles de al menos un monómero seleccionado a partir del grupo
b_{1})
amidas N-C_{12}-C_{22}-alquilsubstituidas de ácidos carboxílicos con insaturación monoetilénica con 3 a 8 átomos de carbono,
b_{2})
amidas N,N-C_{12}-C_{22}-dialquilsubstituidas de ácidos carboxílicos con insaturación monoetilénica con 3 a 8 átomos de carbono,
c)
un 0 a un 14,9% en moles de al menos un monómero seleccionado a partir del grupo de
c_{1})
ésteres vinílicos de ácidos carboxílicos alifáticos con 8 a 18 átomos de carbono,
c_{2})
éteres C_{8}-C_{18}-alquilvinílicos,
sumándose los datos en % en moles de componentes aislados para dar un 100%.
2. Copolímeros según la reivindicación 1 con un peso molecular de 1.000 a 30.000 g/mol.
3. Empleo de copolímeros según las reivindicaciones 1 o 2, como solubilizadores.
4. Empleo de copolímeros según la reivindicación 3, como solubilizadores en preparados cosméticos.
5. Preparados cosméticos que contienen al menos uno de los polímeros según las reivindicaciones 1 o 3.
6. Preparados según la reivindicación 5, que contienen un producto activo cosmético difícilmente soluble en agua o insoluble en agua.
7. Empleo de copolímeros según la reivindicación 3 como solubilizadores en preparados farmacéuticos.
8. Empleo de copolímeros según la reivindicación 7 con un peso molecular de 1.000 a 30.000 g/mol.
9. Preparados farmacéuticos que contienen al menos uno de los polímeros según las reivindicaciones 1 o 2.
10. Preparados farmacéuticos según la reivindicación 9, poseyendo los copolímeros un peso molecular de 1.000 a 30.000 g/mol.
11. Preparados según una de las reivindicaciones 9 o 10, que contienen un producto activo farmacéutico difícilmente soluble en agua o insoluble en agua.
12. Preparados según una de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizados porque se trata de formas de administración aplicables por vía parenteral.
13. Procedimiento para la obtención de copolímeros según las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque se polimerizan a través de radicales los componentes a) a c).
14. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque se alimentan los componentes a) a c) por separado a la reacción de polimerización.
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