PT1505973E - Combinações para o tratamento de mieloma múltiplo - Google Patents

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PT1505973E PT03728969T PT03728969T PT1505973E PT 1505973 E PT1505973 E PT 1505973E PT 03728969 T PT03728969 T PT 03728969T PT 03728969 T PT03728969 T PT 03728969T PT 1505973 E PT1505973 E PT 1505973E
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Jerome B Zeldis
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ΕΡ 1 505 973/PT
DESCRIÇÃO "Combinações para o tratamento de mieloma múltiplo"
Campo da invenção
Esta invenção refere-se a métodos para tratar, prevenir e/ou gerir mieloma múltiplo através da administração de um composto imunomodulador em combinação com outras terapêuticas. Em particular, a invenção abrange a utilização de combinações especificas, ou "coquetéis" de fármacos para tratamento do mieloma múltiplo, incluindo o mieloma múltiplo refractário às terapias convencionais. A invenção refere-se igualmente a composições farmacêuticas e regimes de dosagem.
Fundamentos da invenção
Patobiologia do cancro e de outras doenças 0 cancro é caracterizado primariamente por um aumento no número de células anormais derivadas de um determinado tecido normal, a invasão dos tecidos adjacentes por estas células anormais, e a disseminação linfática ou pelo sangue de células malignas para os nódulos linfáticos regionais e locais distantes (metástase). Dados clínicos e estudos de biologia molecular indicam que o cancro é um processo constituído por várias etapas que começa com pequenas alterações pré-neoplásicas, que podem, sob certas condições, progredir para a neoplasia. A lesão neoplásica pode evoluir de forma clonal e desenvolver uma capacidade cada vez maior de invasão, crescimento, metástase, e heterogeneidade, especialmente sob condições em que as células neoplásicas escapam a vigilância imunitária do hospedeiro. Roitt, I., Brostoff, J. and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3a Ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993). Há uma enorme variedade de cancros descritos em pormenor na literatura médica. Entre os exemplos constam o cancro de pulmão, cólon, recto, próstata, mama, cérebro e intestino. A incidência do cancro continua a aumentar devido ao envelhecimento da população em geral, ao aparecimento de novos cancros e ao crescimento de populações susceptíveis 2
ΕΡ 1 505 973/PT (por exemplo, pessoas infectadas com SIDA ou excessivamente expostas à luz solar). Consequentemente, há uma procura muito grande de novos métodos e composições que possam ser usados para tratar pacientes com cancro.
Muitos tipos de cancros estão associados à formação de novos vasos sanguíneos, um processo conhecido como angiogénese. Vários dos mecanismos envolvidos na angiogénese induzida por tumores já estão esclarecidos. O mais directo desses mecanismos é a secreção pelas células tumorais de citocinas com propriedades angiogénicas. Exemplos dessas citocinas incluem o factor de crescimento fibroblástico ácido e básico (a,b-FGF), a angiogenina, o factor de crescimento vascular endotelial (VEGF), e o TNF-α. Alternativamente, as células do tumor podem libertar péptidos angiogénicos através da produção de proteases e da subsequente decomposição da matriz extracelular onde algumas citocinas são armazenadas (por exemplo, o b-FGF). A angiogénese pode também ser induzida indirectamente através do recrutamento de células inflamatórias (em particular, macrófagos) e a sua subsequente libertação de citocinas angiogénicas (por exemplo, o TNF-α e o bFGF).
Uma grande variedade de outras doenças e distúrbios está também associada com, ou é caracterizada por, angiogénese indesejada. Por exemplo, a angiogénese aumentada ou não controlada tem sido implicada numa série de doenças e condições médicas, incluindo, mas não lhes estando limitadas, doenças oculares neovasculares, doenças neovasculares da coróide, doenças neovasculares da retina, rubeose (neovascularização do ângulo), doenças virais, doenças genéticas, doenças inflamatórias, doenças alérgicas e doenças autoimunes. Entre os exemplos destas doenças e condições constam, mas não estão limitados a: retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, rejeição do enxerto de córnea, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental, vitreo-retinopatia proliferativa.
Assim, os compostos que podem controlar a angiogénese ou inibir a produção de certas citocinas, incluindo o TNF-a, podem ser úteis no tratamento e na prevenção de várias doenças e condições. 3
ΕΡ 1 505 973/PT Métodos de tratamento do cancro
As terapias actuais do cancro podem envolver cirurgia, quimioterapia, terapia hormonal e/ou tratamento por radiação para erradicar as células neoplásicas do paciente (ver, por exemplo, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman (eds.), Capitulo 12, Secção IV). Recentemente, a terapia contra o cancro pode também envolver terapia biológica ou imunoterapia. Todas estas abordagens apresentam desvantagens significativas para o paciente. A cirurgia, por exemplo, pode ser contra-indicada devido à saúde de um doente ou pode ser inaceitável para este. Além disso, a cirurgia pode não remover completamente o tecido neoplásico. A radioterapia só é eficaz quando o tecido neoplásico apresenta maior sensibilidade à radiação do que o tecido normal. A radioterapia também pode, muitas vezes, provocar graves efeitos secundários. A terapia hormonal é raramente dada como um agente único. Embora a terapia hormonal possa ser eficaz, é frequentemente utilizada para prevenir ou retardar a recorrência do cancro após outros tratamentos terem removido a maioria das células cancerosas. As terapias biológicas e as imunoterapias são em número limitado e podem produzir efeitos secundários tais como erupções cutâneas ou inchaço, sintomas gripais como febre, calafrios e fadiga, problemas do tracto digestivo ou reacções alérgicas.
No que diz respeito à quimioterapia, há uma variedade de agentes quimioterápicos disponíveis para o tratamento do cancro. A maioria dos quimioterápicos para o cancro actua por inibição da síntese do ADN, quer directa, quer indirectamente através da inibição da biossintese de precursores do desoxirribonucleótido trifosfato, para impedir a replicação do ADN e concomitante divisão celular. Gilman et al., Goodman e Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a Ed. (McGraw Hill, New York).
Apesar da disponibilidade de uma variedade de agentes quimioterápicos, a quimioterapia tem muitas desvantagens. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman (eds.), Capítulo 12, Secção 10, 1998. Quase todos os agentes quimioterápicos são tóxicos e a quimioterapia causa efeitos 4
ΕΡ 1 505 973/PT secundários importantes e muitas vezes perigosos, como náuseas fortes, depressão da medula óssea e imunossupressão. Além disso, mesmo com a administração de combinações de agentes quimioterápicos, há muitas células tumorais que são resistentes ou desenvolvem resistência aos agentes quimioterápicos. Na verdade, as células resistentes a determinados agentes quimioterápicos utilizados no protocolo de tratamento, muitas vezes revelam-se igualmente resistentes a outros fármacos, mesmo que estes actuem por um mecanismo diferente dos mecanismos dos fármacos utilizados no especifico tratamento. Este fenómeno é conhecido como resistência pleiotrópica ou multirresistência aos fármacos. Devido à resistência aos fármacos, muitos cancros mostram-se refractários aos protocolos comuns de tratamento quimioterápico.
Outras doenças ou condições associadas com, ou caracterizados por, angiogénese indesejada são igualmente difíceis de tratar. No entanto, alguns compostos como a protamina, a heparina e esteróides têm sido propostos para o tratamento de certas doenças específicas. Taylor et al., Nature 297:307; Folkman (1982) et al., Science 221:719 (1983); e as Patentes US N.os 5001116 e 4994443. A talidomida e certos derivados seus foram igualmente propostos para o tratamento destas doenças e condições. Ver as Patentes US N.os 5593990, 5629327, 5712291, 6071948 e 6114355 de D'Amato.
Ainda assim, há uma grande necessidade de métodos seguros e eficazes para o tratamento, prevenção e controlo do cancro e de outras doenças e condições, especialmente de doenças que são refractárias aos tratamentos convencionais como cirurgia, radioterapia, quimioterapia e terapia hormonal, simultaneamente reduzindo ou evitando as toxicidades e/ou os efeitos secundários associados às terapias convencionais. IMiDs™
Uma série de estudos foi realizada com o objectivo de desenvolver compostos que pudessem ser utilizados com segurança e eficazmente no tratamento de doenças associadas à produção anómala de TNF-oí. Ver, por exemplo, Marriott, J.B., 5
ΕΡ 1 505 973/PT et al. Expert Opin. Biol. Ther. 1(4):1-8 (2001); G.W. Muller, et al., Journal of Medicinal Chemistry 39(17):3238-3240 (1996); GW Muller, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8:2669-2674 (1998). Alguns estudos concentraram-se num grupo de compostos seleccionados pela sua capacidade para inibir de forma potente a produção de TNF-α em PBMCs estimuladas com LPS. L.G. Corral, et al., Ann. Rheum. Dis. 58:(Supl. 1) 1107-1113 (1999). Estes compostos, que são referidos como IMiDs™ (Celgene Corporation) ou fármacos imunomoduladores, apresentam não apenas inibição potente do TNF-α, mas também inibição acentuada da produção de ILip e de IL12 em monócitos induzida por LPS. A IL6 induzida por LPS é também inibida por compostos imunomoduladores, ainda que parcialmente. Estes compostos são estimuladores potentes da IL10 induzida por LPS. Id. Exemplos específicos de IMiDs™ incluem, mas não lhes estando limitados, as 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)ftalimidas substituídas e os 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxoisoindóis substituídos descritos nas Patentes US N.os 6281230 e 6316471, ambas de G.W. Muller et al.
Descrição sumária da figura A Figura 1 mostra uma comparação entre os efeitos da 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revimid™) e da talidomida na inibição da proliferação de linhas celulares do mieloma múltiplo (MM) num estudo in vitro. A incorporação de [3H]-timidina por diferentes linhas celulares de MM (MM.1S, Hs Sultan, U266 e RPMI-8226) foi determinada como um indicador de proliferação celular.
Descrição detalhada da invenção A invenção compreende uma combinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (REVIMID™), e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo princípio activo para utilização no tratamento de mieloma múltiplo, (i) em que o segundo princípio activo é dexametasona; (ii) em que o mieloma múltiplo é mieloma reincidente ou refractário e o segundo princípio activo é uma combinação de doxorrubicina e dexametasona; ou (iii) em que o mieloma múltiplo é mieloma 6 ΕΡ 1 505 973/ΡΤ reincidente ou refractário e o segundo principio activo é uma combinação de doxorrubicina, vincristina e dexametasona. A invenção também engloba a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Revimid™ e de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo principio activo, na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de mieloma múltiplo, (i) em que o segundo principio activo é dexametasona; (ii) em que o mieloma múltiplo é mieloma reincidente ou refractário e o segundo principio activo é uma combinação de doxorrubicina e dexametasona; ou (iii) em que o mieloma múltiplo é mieloma reincidente ou refractário e o segundo principio activo é uma combinação de doxorrubicina, vincristina e dexametasona. 0 TNF-α é uma citocina inflamatória produzida por macrófagos e monócitos numa inflamação aguda. O TNF-α é responsável por vários eventos de sinalização no interior das células. 0 TNF-α pode desempenhar um papel patológico no cancro. Sem estar vinculado à teoria, um dos efeitos biológicos exercido pelo composto imunomodulador da invenção é a redução da síntese do TNF-oí. 0 composto imunomodulador da invenção aumenta a degradação do ARNm do TNF-α.
Além disso, sem estar vinculado à teoria, o composto imunomodulador utilizado na invenção pode também ser um potente co-estimulatório de células T e aumentar drasticamente a proliferação celular de forma dose-dependente. O composto imunomodulador pode também ter um efeito co-estimulatório maior no subgrupo de células T CD8+ do que no subgrupo de células T CD4+. Além disso, de preferência o composto tem propriedades anti-inflamatórias e co-estimula as células T de forma eficiente. O composto imunomodulador da invenção é 3-(4-amino-l-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona. 0 composto pode ser obtido por métodos sintéticos comuns (ver, por exemplo, a Patente US N.° 5635517). 0 composto está disponível em Celgene Corporation, Warren, NJ. 0 composto 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (REVIMID™) tem a seguinte estrutura química: 7
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Ο composto da invenção pode ser adquirido comercialmente ou preparado de acordo com os métodos descritos nas patentes ou publicações de patentes aqui divulgadas.
Como aqui empregue, e salvo indicação em contrário, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" enqloba sais de adição de ácidos e de bases não tóxicos do composto a que o termo se refere. Sais de adição de ácidos não tóxicos aceitáveis incluem aqueles derivados de bases ou ácidos orgânicos e inorgânicos conhecidos na arte, que incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embólico, ácido enântico, e afins.
Os compostos ácidos por natureza podem formar sais com várias bases farmaceuticamente aceitáveis. As bases que podem ser usadas para preparar sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis a partir destes compostos ácidos são as que formam sais de adição de bases não tóxicas, ou seja, sais contendo catiões farmacologicamente aceitáveis tais como, mas não lhes estando limitados, sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos e os sais de cálcio, magnésio, sódio ou potássio em particular. Entre as bases orgânicas apropriadas constam, mas não lhes estando limitadas, N,N-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina), lisina, e procaína.
Como aqui empregue, e salvo indicação em contrário, o termo "pró-fármaco" designa um derivado de um composto que pode hidrolisar, oxidar ou então reagir sob condições biológicas {in vitro ou in vivo) para dar o composto. Entre 8
ΕΡ 1 505 973/PT os exemplos constam derivados de compostos imunomoduladores que compreendem porções bio-hidrolisáveis tais como amidas bio-hidrolisáveis, ésteres bio-hidrolisáveis, carbamatos bio-hidrolisáveis, carbonatos bio-hidrolisáveis, ureidos bio-hidrolisáveis e análogos bio-hidrolisáveis de fosfato. Outros exemplos de pró-fármacos incluem os derivados do composto imunomodulador da invenção que compreendem porções -NO, -NO2, -ONO, ou -ONO2. Os pró-fármacos geralmente podem ser preparados por métodos conhecidos, tais como os descritos em 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5a Ed. 1995), e Design of Prodrugs (H. Bundgaard (Ed.), Elsevier, New York, 1985).
Como aqui empregue, e salvo indicação em contrário, os termos "amida bio-hidrolisável", "éster bio-hidrolisável", "carbamato bio-hidrolisável", "carbonato bio-hidrolisável", "ureído bio-hidrolisável", "fosfato bio-hidrolisável" significam uma amida, éster, carbamato, carbonato, ureído ou fosfato, respectivamente, de um composto que: 1) não interfere com a actividade biológica do composto, mas pode conferir-lhe propriedades vantajosas in vivo, tal como captação, duração de acção, ou início de acção; ou 2) é biologicamente inactivo, mas é convertido in vivo ao composto biologicamente activo. Exemplos de ésteres bio-hidrolisáveis incluem, mas não lhes estando limitados, ésteres alquílicos inferiores, ésteres aciloxialquílicos inferiores (como os ésteres acetoxilmetílico, acetoxietílico, aminocarbonil-oximetílico, pivaloíloximetílico e pivaloíloxietílico), ésteres lactonílicos (tais como os ésteres ftalidílico e tioftalidílico), ésteres alcoxiaciloxialquílicos inferiores (como os ésteres metoxicarboniloximetílico, etoxicarbonil-oxietílico e isopropoxicarboniloxietílico), ésteres alcoxialquílicos, ésteres da colina, e ésteres acilaminoalquílicos (como o éster acetamidometílico). Exemplos de amidas bio-hidrolisáveis incluem, mas não lhes estando limitados, alquilamidas inferiores, amidas de α-aminoácidos, alcoxiacilamidas e alquilaminoalquil-carbonilamidas. Exemplos de carbamatos bio-hidrolisáveis incluem, mas não lhes estando limitados, alquilaminas inferiores, etilenodiaminas substituídas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas e hetero-aromáticas, e poliéteraminas. 9 ΕΡ 1 505 973/ΡΤ
Como aqui empregue, e salvo indicação em contrário, o termo "estereomericamente pura" significa uma composição que compreende um estereoisómero de um composto e está praticamente isenta de outros estereoisómeros daquele composto. Por exemplo, uma composição estereomericamente pura de um composto com um centro quiral estará praticamente isenta do enantiómero oposto do composto. Uma composição estereomericamente pura de um composto com dois centros quirais estará praticamente isenta de outros diastereoisómeros do composto. Um composto típico estereomericamente puro compreende mais de cerca de 80% em peso de um estereoisómero do composto e menos de cerca de 20% em peso de outros estereoisómeros do composto, de preferência mais de cerca de 90% em peso de um estereoisómero do composto e menos de cerca de 10% em peso dos outros estereoisómeros do composto, de maior preferência mais de cerca de 95% em peso de um estereoisómero do composto e menos de cerca de 5% do peso dos outros estereoisómeros do composto, e ainda de maior preferência mais de cerca de 97% em peso de um estereoisómero do composto e menos de cerca de 3% em peso dos outros estereoisómeros do composto. Como aqui empregue, e salvo indicação em contrário, o termo "estereomericamente enriquecido" significa uma composição que compreende mais de cerca de 60% em peso de um estereoisómero de um composto, de preferência mais de cerca de 70% em peso, de maior preferência mais de cerca de 80% em peso de um estereoisómero de um composto. Como aqui empregue e salvo indicação em contrário, o termo "enantiomericamente puro" significa uma composição estereomericamente pura de um composto com um centro quiral. Da mesma forma, o termo "estereomericamente enriquecido" significa uma composição estereomericamente enriquecida de um composto com um centro quiral.
Note-se que se houver uma discrepância entre uma estrutura representada e um nome dado a essa estrutura, à estrutura representada é atribuído mais peso. Além disso, se a estereoquímica de uma estrutura ou parte de uma estrutura não for indicada, por exemplo, a linhas a negrito ou tracejadas, a estrutura ou parte da estrutura deve ser interpretada como englobando todos os estereoisómeros da mesma. 10
ΕΡ 1 505 973/PT Ο composto imunomodulador pode ser combinado com outros compostos farmacologicamente activos ("agentes activos secundários") nas utilizações e composições da invenção. Acredita-se que certas combinações funcionam sinergicamente no tratamento de determinados tipos de cancro. O composto imunomodulador pode também atenuar os efeitos adversos associados com determinados agentes activos secundários, e alguns agentes activos secundários podem ser usados para aliviar os efeitos adversos associados ao composto imunomodulador.
Podem ser utilizados um ou mais princípios ou agentes activos secundários nas utilizações e composições da invenção, em conjunto com o composto imunomodulador.
Como aqui empregue e salvo indicação em contrário, a expressão "tratamento" refere-se à administração do composto imunomodulador ou de outro agente activo adicional após o início dos sintomas da específica doença ou distúrbio. Como aqui empregue, e salvo indicação em contrário, o termo "controlo" abrange a prevenção da recorrência da específica doença ou distúrbio num paciente afectado pela mesma, e/ou o prolongamento do tempo que um paciente, que foi vítima da doença ou distúrbio, permanece em remissão.
Esta invenção engloba as utilizações aqui reveladas para o tratamento de pacientes que tenham sido anteriormente tratados para mieloma múltiplo mas que não respondem a terapias comuns, bem como daqueles que não tenham sido anteriormente tratados. A invenção também engloba as utilizações aqui divulgadas para tratamento de pacientes independentemente da idade do paciente.
As utilizações abrangidas por esta invenção compreendem a preparação de um medicamento para administração do composto imunomodulador da invenção, ou de um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, a um paciente (por exemplo, um ser humano) afectado por mieloma múltiplo.
Numa concretização da invenção, o composto imunomodulador da invenção pode ser preparado para ser administrado por via oral e em doses diárias únicas ou 11
ΕΡ 1 505 973/PT divididas numa quantidade de entre cerca de 0,10 e cerca de 150 mg/dia. Numa concretização preferida, 3-(4-amino-l-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revimid™) pode ser administrada numa quantidade desde cerca de 5 até 25 mg/dia, ou alternativamente desde cerca de 10 até cerca de 50 mg/dia em dias alternados.
Numa especifica concretização, 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revimid™) pode ser administrada inicialmente numa quantidade de 5 mg/dia e a dose pode ser aumentada todas as semanas para 10, 20, 25, 30 e 50 mg/dia.
Terapia de combinação com um segundo agente activo
Os métodos específicos aqui divulgados compreendem a administração do composto imunomodulador, ou de seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, em combinação com um ou mais agentes activos secundários. A administração a um paciente do composto imunomodulador e de agentes activos secundários pode ocorrer simultânea ou sequencialmente, pelas mesmas ou diferentes vias de administração. A conveniência de uma dada via de administração para um determinado agente activo dependerá do agente activo em si (por exemplo, se pode ser administrado por via oral sem se decompor antes de entrar no fluxo sanguíneo). A via preferida para administração do composto imunomodulador é a via oral. As vias preferidas de administração dos agentes ou princípios activos secundários são conhecidas pelas pessoas competentes na especialidade. Ver, por exemplo, Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56a ed., 2002) .
Numa concretização, o segundo agente activo é administrado por via intravenosa ou subcutânea, uma ou duas vezes por dia, numa quantidade de cerca de 1 a cerca de 1000 mg, de cerca de 5 a cerca de 500 mg, de cerca de 10 a cerca de 350 mg, ou de cerca de 50 a cerca de 200 mg. A quantidade específica do agente activo secundário dependerá do agente específico utilizado, do tipo de doença a ser tratada ou 12
ΕΡ 1 505 973/PT gerida, da gravidade e fase da doença, e da(s) quantidade(s) do composto imunomodulador e de quaisquer outros agentes activos opcionais administrados concomitantemente ao paciente.
Numa concretização especifica da invenção, Revimid™ é administrado a doentes com mieloma múltiplo reincidente ou refractário numa quantidade de cerca de 15 mg/dia duas vezes por dia, ou cerca de 30 mg/dia quatro vezes por dia, em combinação com dexametasona.
Noutra concretização, o composto imunomodulador é utilizado na preparação de um medicamento para administração a pacientes com diversos tipos ou fases de mieloma múltiplo em combinação com dexametasona.
Noutra concretização, um composto imunomodulador é administrado a doentes com mieloma múltiplo reincidente ou refractário em combinação com doxorrubicina (Doxil®) , vincristina e/ou dexametasona (Decadron®) .
Numa concretização específica da invenção, Revimid™ em combinação com doxorrubicina e dexametasona, ou em combinação com vincristina e dexametasona, é utilizada na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de mieloma refractário ou reincidente.
Esta divulgação inclui também um método para aumentar a dose de um fármaco ou agente anticancerígeno, o qual pode ser administrado a um paciente segura e eficazmente, que compreende administrar a um paciente (por exemplo, um ser humano) o composto imunomodulador ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável. A administração do composto imunomodulador alivia ou reduz efeitos adversos graves que, de outra forma, limitariam a quantidade de fármaco anticancerígeno.
Numa concretização, um composto imunomodulador pode ser administrado por via oral e diariamente numa quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 150 mg, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 50 mg, mais preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 25 mg, antes, durante ou após a ocorrência dos efeitos 13
ΕΡ 1 505 973/PT adversos associados à administraçao de um fármaco anticancerígeno a um paciente.
Esta divulgação abrange um método de tratamento, prevenção e/ou controlo do mieloma múltiplo, gue compreende administrar um composto imunomodulador, ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, em conjugação com (por exemplo, antes, durante ou após) terapias convencionais, incluindo, mas não lhes estando limitadas, cirurgia, imunoterapia, bioterapia, radioterapia, ou outra terapia que não se baseie em fármacos actualmente empregue para tratar, prevenir ou controlar o mieloma múltiplo. O uso combinado do composto imunomodulador e terapias convencionais pode proporcionar um regime de tratamento exclusivo que, inesperadamente, é eficaz em determinados pacientes. Sem estar vinculado à teoria, acredita-se que o composto imunomodulador pode proporcionar efeitos aditivos ou sinérgicos ao ser administrado concomitantemente com terapias convencionais.
Conforme já aqui analisado, a presente divulgação inclui um método de redução, tratamento e/ou prevenção de efeitos adversos ou indesejáveis associados a terapias convencionais, incluindo, mas não lhes estando limitadas, cirurgia, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, bioterapia e imunoterapia. O composto imunomodulador e outros princípios activos podem ser administrados ao paciente antes, durante ou após a ocorrência dos efeitos adversos associados à terapia convencional.
Numa concretização, o composto imunomodulador pode ser administrado numa quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 150 mg, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 25 mg, mais preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 10 mg por dia e por via oral, isoladamente ou em combinação com um segundo agente activo aqui revelado, antes, durante ou após a terapia convencional.
Utilização com terapia de transplante
Os compostos aqui divulgados podem ser usados para reduzir o risco da doença do enxerto versus hospedeiro 14 ΕΡ 1 505 973/ΡΤ (DEVH). Por conseguinte, a divulgação inclui um método de tratamento, prevenção e/ou controlo do mieloma múltiplo, que compreende a administração de um composto imunomodulador, ou de um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, conjugada com terapia de transplante.
Tal como as pessoas competentes na especialidade estão cientes, o tratamento do mieloma múltiplo depende normalmente dos estágios e mecanismos da doença. Por exemplo, como inevitavelmente ocorre transformação leucémica em determinadas fases do mieloma múltiplo, pode ser necessário realizar o transplante de células-tronco de sangue periférico, de preparação de células-tronco hematopoiéticas ou de medula óssea. 0 emprego combinado do composto imunomodulador e de terapias de transplante proporciona uma sinergia única e inesperada. Em particular, o composto imunomodulador apresenta uma actividade imunomoduladora que pode proporcionar efeitos aditivos ou sinérgicos quando administrado concomitantemente com a terapia de transplante a pacientes com cancro. 0 composto imunomodulador pode funcionar em combinação com a terapia de transplante, reduzindo as complicações associadas ao procedimento invasivo do transplante e o risco da DEVH. Esta divulgação inclui um método de tratamento, prevenção e/ou controlo do mieloma múltiplo que compreende a administração a um paciente (por exemplo, um ser humano) de um composto imunomodulador, ou de um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, antes, durante ou após o transplante de sangue do cordão umbilical, sangue da placenta, células-tronco do sangue periférico, preparação de células-tronco hematopoiéticas ou medula óssea. Exemplos de células-tronco adequadas para utilização nos métodos aqui descritos estão dados no Pedido Provisório de Patente US N.° 60/372348, apresentado em 12 de Abril de 2002 por Hariri R. et al.
Numa concretização desse método, um composto imunomodulador é administrado a doentes com mieloma múltiplo, antes, durante ou após o transplante autólogo de células progenitoras do sangue periférico. 15
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Numa outra concretização, um composto imunomodulador é administrado a pacientes com mieloma múltiplo reincidente após o transplante de células-tronco.
Noutra concretização, um composto imunomodulador e prednisona são administrados como terapia de manutenção a pacientes com mieloma múltiplo após o transplante autólogo de células-tronco.
Noutra concretização, um composto imunomodulador e dexametasona são administrados como terapia de resgate pós-transplante de baixo risco a pacientes com mieloma múltiplo.
Noutra concretização, um composto imunomodulador e dexametasona são administrados como terapia de manutenção a pacientes com mieloma múltiplo após o transplante autólogo de medula óssea.
Terapia cíclica
Em certas concretizações, os agentes terapêuticos ou profiláticos são administrados de forma cíclica a um paciente. A terapia cíclica envolve a administração de um agente activo durante um período de tempo, seguido de descanso durante outro período de tempo, e repetição desta administração sequencial. A terapia cíclica pode reduzir o desenvolvimento de resistência a uma ou mais das terapias, evitar ou reduzir os efeitos secundários de uma das terapias, e/ou melhorar a eficácia do tratamento.
Por conseguinte, numa concretização, o composto imunomodulador é administrado diariamente numa dose única ou em doses divididas, num ciclo de quatro a seis semanas, com um período de repouso de cerca de uma semana ou duas semanas. A divulgação permite ainda aumentar a frequência, o número e a duração dos ciclos de administração. Assim, uma outra concretização compreende a administração do composto imunomodulador num número maior de ciclos do que seria típico se fosse administrado isoladamente. Ainda noutra concretização, o composto imunomodulador é administrado num número maior de ciclos do que aquele que normalmente causaria a toxicidade limitante da dose num paciente a quem um segundo princípio activo não é administrado. 16
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Numa concretização, o composto imunomodulador é administrado diária e continuamente durante três ou quatro semanas, a uma dose de cerca de 0,1 a cerca de 150 mg/d, seguido de uma pausa de uma ou duas semanas. Num determinada concretização, Revimid™ é administrado numa quantidade de cerca de 5, 10 ou 25 mg/dia, de preferência numa quantidade de cerca de 10 mg/dia durante três a quatro semanas, seguido por uma ou duas semanas de descanso num ciclo de quatro ou seis semanas.
Numa concretização, o composto imunomodulador e um segundo principio activo são administrados por via oral, com a administração do composto imunomodulador ocorrendo 30 a 60 minutos antes do segundo princípio activo, durante um ciclo de quatro a seis semanas. Noutra concretização, a combinação do composto imunomodulador da invenção e um segundo princípio activo é administrada por infusão intravenosa durante cerca de 90 minutos em cada ciclo. Numa certa concretização, um ciclo compreende a administração de cerca de 10 a 25 mg/dia de Revimid™ e de cerca de 50 a cerca de 200 mg/m2/dia de um segundo principio activo, diariamente durante três a quatro semanas e, em seguida, uma ou duas semanas de descanso. Normalmente, o número de ciclos durante o qual o tratamento combinado é administrado a um paciente será de cerca de 1 a cerca de 24 ciclos, mais tipicamente de cerca de 2 a cerca de 16 ciclos, e ainda mais tipicamente de cerca de 4 a cerca de 3 ciclos.
Composições farmacêuticas e formas de dosagem
Podem utilizar-se composições farmacêuticas na preparação de formas de unidades de dosagem únicas, individuais. As composições farmacêuticas e formas de dosagem compreendem um composto imunomodulador, ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas e formas de dosagem podem ainda incluir um ou mais excipientes.
As composições farmacêuticas e formas de dosagem compreendem os princípios activos aqui divulgados (por exemplo, o composto imunomodulador e um segundo agente activo). 17
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As formas de unidades de dosagem individuais da invenção são adequadas para administração oral, mucosa (por exemplo, pelas vias nasal, sublingual, vaginal, bucal ou rectal), parentérica (por exemplo, pelas vias subcutânea, intravenosa, injecção de bolus, intramuscular ou intra-arterial), tópica (colírios, por exemplo, ou outras preparações oftálmicas), transdérmica ou transcutânea a um paciente. Exemplos de formas de dosagem incluem, mas não estão limitados a: comprimidos; comprimidos revestidos; cápsulas, tais como cápsulas de gelatina elástica mole; hóstias; trociscos; pastilhas; dispersões; supositórios; pós; aerossóis (por exemplo, pulverizadores nasais ou inaladores); géis; formas de dosagem líquidas adequadas para administração oral ou mucosa a um paciente, incluindo suspensões (por exemplo, suspensões líquidas aquosas ou não aquosas, emulsões óleo-em-água ou emulsões líquidas água-em-óleo) , soluções e elixires; formas de dosagem líquidas adequadas para administração parentérica a um paciente; colírios ou outras preparações oftálmicas adequadas para administração tópica; e sólidos estéreis (por exemplo, sólidos cristalinos ou amorfos) que podem ser reconstituídos para proporcionar formas de dosagem líquidas adequadas para administração parentérica a um paciente. A composição, forma e tipo de formas de dosagem normalmente variam consoante a sua utilização. Por exemplo, uma forma de dosagem utilizada no tratamento agudo de uma doença pode conter quantidades maiores de um ou mais princípios activos nela contidos do que uma forma de dosagem utilizada no tratamento crónico da mesma doença. Do mesmo modo, uma forma de dosagem parentérica pode conter quantidades menores de um ou mais princípios activos nela contidos do que uma forma de dosagem oral utilizada para tratar a mesma doença. Estas e outras maneiras em que as formas específicas de dosagem aqui divulgadas variam entre si serão imediatamente evidentes aos peritos na especialidade. Ver, por exemplo, Remington's Phamaceutical Sciences, 18a Ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) .
As composições farmacêuticas e formas de dosagem típicas compreendem um ou mais excipientes. Os excipientes adequados são bem conhecidos pelos peritos na especialidade de farmácia 18
ΕΡ 1 505 973/PT e aqui são dados exemplos não limitativos de excipientes adequados. Se um particular excipiente é adequado ou não para incorporação numa composição farmacêutica ou forma dosaqem, depende de uma série de factores bem conhecidos na arte, incluindo, mas não lhes estando limitados, a maneira pela qual a forma de dosagem é administrada ao paciente. Por exemplo, as formas de dosagem orais, tais como comprimidos, podem conter excipientes inadequados para formas de dosagem parentéricas. Se um determinado excipiente é ou não adequado pode também depender dos específicos princípios activos incluídos na forma de administração. Por exemplo, a decomposição de alguns princípios activos pode ser acelerada por alguns excipientes como a lactose, ou quando expostos a água. Os princípios activos que compreendem aminas primárias ou secundárias são particularmente susceptíveis à decomposição acelerada. Consequentemente, esta divulgação abrange composições farmacêuticas e formas de dosagem que contêm pouca, ou nenhuma, lactose ou outros mono ou dissacáridos. Como aqui empregue, o termo "isento de lactose" significa que a quantidade de lactose presente, se houver, não é suficiente para aumentar substancialmente a taxa de degradação de um princípio activo.
As composições isentas de lactose podem compreender excipientes que são bem conhecidos na arte e estão listados em, por exemplo, U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). Em geral, as composições isentas de lactose compreendem princípios activos, um aglutinante/carga, e um lubrificante em quantidades farmaceuticamente compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis. As formas de dosagem isentas de lactose preferidas compreendem princípios activos, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, e estearato de magnésio. A presente divulgação inclui ainda composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem compreendendo princípios activos, pois a água pode facilitar a degradação de alguns compostos. Por exemplo, a adição de água (por exemplo, 5%) é amplamente aceite nas artes farmacêuticas como meio de simulação de armazenagem a longo prazo, a fim de determinar as suas características, tais como a duração em armazenagem ou a estabilidade de formulações ao longo do 19
ΕΡ 1 505 973/PT tempo. Ver, por exemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a Ed., Mareei Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. Com efeito, a água e o calor aceleram a decomposição de alguns compostos. Assim, o efeito da água numa formulação pode ser de grande importância, pois é normal encontrar humidade e/ou a humidade atmosférica durante o fabrico, manuseio, embalagem, armazenamento, transporte e utilização de formulações.
Podem preparar-se composições farmacêuticas e formas de dosagem anidras utilizando ingredientes anidros ou de baixa humidade, bem como condições de baixa humidade ou baixa humidade atmosférica. Prevendo-se contacto substancial com humidade e/ou humidade atmosférica durante o fabrico, embalagem e/ou armazenagem, as composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem lactose e pelo menos um principio activo constituído por uma amina primária ou secundária serão preferivelmente anidras.
Uma composição farmacêutica anidra deve ser preparada e armazenada de forma a manter a sua natureza anidra. Assim, as composições anidras são preferivelmente embaladas utilizando materiais cuja capacidade para impedir exposição à água é conhecida, para poderem ser acondicionadas em kits de formulação apropriados. Exemplos de embalagens adequadas incluem, mas não lhes estando limitados, folhas de alumínio hermeticamente fechados, plásticos, recipientes de unidades de dosagem (por exemplo, frascos para injectáveis) , embalagens de blisters e fitas termossoldadas. A presente divulgação inclui ainda composições farmacêuticas e formas de dosagem constituídas por um ou mais compostos que reduzem a rapidez à qual um princípio activo se decompõe. Esses compostos, que aqui são referidos como "estabilizantes", incluem, mas não lhes estando limitados, antioxidantes como ácido ascórbico, tampões de pH ou tampões salinos.
Tal como no caso das quantidades e tipos de excipientes, também as quantidades e tipos específicos de princípios activos numa forma de dosagem podem variar consoante factores tais como, mas não lhes estando limitados, a via pela qual 20
ΕΡ 1 505 973/PT esta será administrada ao paciente. No entanto, as formas de dosagem típicas incluem o composto imunomodulador ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, numa quantidade de cerca de 0:10 até cerca de 150 mg. As formas de dosagem típicas compreendem o composto imunomodulador ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, numa quantidade de cerca de 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150 ou 200 mg. Numa concretização, uma forma de dosagem preferida compreende 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revimid™), numa quantidade de cerca de 5, 10, 25 ou 50 mg. As formas de dosagem típicas compõem o segundo princípio activo numa quantidade de 1 até cerca de 1000 mg, de cerca de 5 até cerca de 500 mg, de cerca de 10 até cerca de 350 mg, ou de cerca de 50 até cerca de 200 mg. Naturalmente, a quantidade específica do fármaco anticancerígeno depende do agente específico utilizado e da quantidade do composto imunomodulador e de quaisquer agentes activos adicionais facultativos administrados concomitantemente ao paciente.
Formas de dosagem orais
As composições farmacêuticas adequadas para administração oral podem ser apresentadas como formas de dosagem discretas, tais como, mas não lhes estando limitadas, comprimidos (por exemplo, comprimidos mastigáveis), comprimidos revestidos, cápsulas e líquidos (por exemplo, xaropes aromáticos). Estas formas de dosagem contêm quantidade pré-determinadas de princípios activos e podem ser preparadas por métodos farmacêuticos bem conhecidos dos peritos na especialidade. Ver em geral, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
As formas de dosagem orais típicas são preparadas pela combinação dos princípios activos numa mistura íntima com pelo menos um excipiente de acordo com as técnicas convencionais de formulação farmacêutica. Os excipientes podem assumir uma grande variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para a administração. Por exemplo, os excipientes adequados para utilização em formas de dosagem orais de líquidos ou aerossóis incluem, mas não lhes estando limitados, água, glicóis, óleos, álcoois, 21
ΕΡ 1 505 973/PT agentes aromatizantes, conservantes e corantes. Exemplos de excipientes adequados para utilização em formas farmacêuticas sólidas orais (por exemplo, pós, comprimidos, cápsulas e comprimidos revestidos) incluem, mas não lhes estando limitados, amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes e desagregantes .
Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas são as formas de unidades de dosagem orais mais vantajosas, e neste caso empregam-se excipientes sólidos. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas comuns aquosas ou não aquosas. Estas formas de dosagem podem ser preparadas por quaisquer métodos farmacêuticos. Em geral, as composições farmacêuticas e formas de dosagem são preparadas misturando de maneira uniforme e intima os princípios activos com transportadores líquidos, transportadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e a seguir, se for necessário, dando forma ao produto para lhe conferir a apresentação desejada.
Por exemplo, um comprimido pode ser preparado por prensagem ou moldagem. Os comprimidos prensados podem ser preparados comprimindo numa máquina adequada os princípios activos na forma solta, tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um excipiente. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando numa máquina adequada uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente inerte líquido.
Exemplos de excipientes que podem ser usados em formas de dosagem orais incluem, mas não lhes estando limitados, aglutinantes, cargas, desagregantes e lubrificantes. Entre os aglutinantes adequados para utilização em composições farmacêuticas e formas de dosagem constam, mas não lhes estando limitados, amido de milho, fécula de batata ou outros amidos, gelatina, gomas naturais e sintéticas tais como goma arábica, alginato de sódio, ácido algínico, outros alginatos, goma adragante em pó, goma guar, celulose e seus derivados (por exemplo, etilcelulose, acetato de celulose, carboxi-metilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio), polivinilpirrolidona, metilcelulose, amido pré-gelatinizado, 22
ΕΡ 1 505 973/PT hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, N.os 2208, 2906, 2910), celulose microcristalina, e suas misturas.
Entre as formas adequadas de celulose microcristalina constam, mas não lhes estando limitadas, os produtos comercializados como Avicel-PH-101, Avicel-PH-103, Avicel RC-581, Avicel-PH-105 (disponíveis na FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , e suas misturas. Um aglutinante específico é uma mistura de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio comercializada como Avicel RC-581. Os excipientes ou aditivos anidros ou de baixa humidade adequados incluem Avicel-PH-103™ e Starch 1500 LM.
Entre os exemplos de cargas adequadas para utilização nas composições farmacêuticas e formas de dosagem aqui divulgadas incluem, mas não lhes estando limitados, talco, carbonato de cálcio (por exemplo, grânulos ou pó) , celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulino, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, e suas misturas. 0 aglutinante ou a carga das composições farmacêuticas da invenção estão presentes tipicamente em cerca de 50 a cerca de 99 por cento em peso da composição farmacêutica ou forma de dosagem.
Os desagregantes são utilizados nas composições para originar comprimidos que se desintegram quando expostos a um ambiente aquoso. Os comprimidos que contêm demasiado desagregante podem desintegrar-se em armazenagem, enquanto aqueles que contêm muito pouco não se desintegram ao ritmo desejado ou nas condições requeridas. Assim, na formação das formas de dosagem sólidas orais da invenção, deve utilizar-se uma quantidade suficiente de desagregante, que não seja insuficiente ou demasiada para ter efeitos prejudiciais na libertação dos princípios activos. A quantidade de desagregante utilizada varia de acordo com o tipo de formulação e é imediatamente evidente às pessoas competentes na especialidade. As composições farmacêuticas típicas compreendem entre cerca de 0,5 e cerca de 15 por cento em peso de desagregante, de preferência entre cerca de 1 e cerca de 5 por cento em peso de desagregante. 23
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Os desagragantes que podem ser usados em composições farmacêuticas e formas de dosagem incluem, mas não lhes estando limitados, ágar-ágar, ácido alginico, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, polacrilina potássica, amidoglicolato de sódio, amido de batata ou de mandioca, outros amidos, amido pré-gelatinizado, outros amidos, argilas, outras alginas, outras celuloses, gomas, e suas misturas.
Entre os lubrificantes que podem ser empregues nas composições farmacêuticas e formas de dosagem constam, mas não lhes estando limitados, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenoglicol, outros glicóis, ácido esteárico, laurilsulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, azeite, óleo de milho e óleo de soja), estearato de zinco, oleato de etilo, laurato de etilo, ágar, e suas misturas. Outros lubrificantes incluem, por exemplo, um gel de silica Syloid (AEROSIL200, produzido por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), um aerossol coagulado de silica sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX) , CAB-O-SIL (um produto pirogénico à base de dióxido de silicio comercializado por Cabot Co. de Boston, MA), e suas misturas. Em caso de utilização, os lubrificantes são normalmente utilizados numa quantidade inferior a cerca de 1 por cento em peso das composições farmacêuticas ou das formas de dosagem nas quais são incorporados.
Uma forma de dosagem oral sólida preferida compreende o composto imunomodulador, lactose anidra, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, silica coloidal anidra, e gelatina.
Formas de dosagem de libertação retardada
Os princípios activos podem ser administrados por meios de libertação controlada ou por dispositivos de entrega bem conhecidos pelas pessoas competentes na especialidade. Os exemplos incluem, mas não estão limitados àqueles descritos nas Patentes US N.os: 3845770, 3916899, 3536809, 3598123 e 4008719, 5674533, 5059595, 5591767, 5120548, 5073543, 24
ΕΡ 1 505 973/PT 5639476, 5354556 e 5733566. Estas formas de dosagem podem ser usadas a fim de proporcionar libertação lenta ou controlada de um ou mais princípios activos, utilizando, por exemplo, hidropropilmetilcelulose, outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos multicamadas, micropartículas, lipossomas, microesferas, ou uma sua combinação para conferir o perfil de libertação desejado em várias proporções. Formulações de libertação controlada adequadas conhecidas das pessoas competentes na especialidade, incluindo as aqui descritas, podem ser facilmente seleccionadas para utilização com os princípios activos. A presente divulgação, portanto, engloba formas de unidades de dosagem individuais adequadas para administração oral, tais como, mas não lhes estando limitadas, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina e comprimidos revestidos adaptados para libertação controlada.
Todos os produtos farmacêuticos de libertação controlada têm o objectivo comum de melhorar a terapia farmacológica relativamente aos seus homólogos de libertação não controlada. Idealmente, a utilização de uma preparação de libertação controlada de concepção optimizada em tratamentos médicos é caracterizada pelo facto de se utilizar um mínimo da substância farmacológica na cura ou controlo da doença, numa mínima quantidade de tempo. As vantagens de formulações de libertação controlada incluem actividade prolongada do fármaco, frequência reduzida de administração, e melhor adesão do paciente. Além disso, as formulações de libertação controlada podem ser utilizadas para influenciar o momento de início da acção, ou outras características tais como os níveis sanguíneos de fármaco, e podem, por isso, influenciar a ocorrência de efeitos secundários (por exemplo, efeitos prejudiciais). A maior parte das formulações de libertação controlada são concebidas para libertar inicialmente uma quantidade de fármaco (princípio activo), que prontamente produz o desejado efeito terapêutico, e de forma gradual e contínua libertar as outras quantidades de fármaco para manter esse nível de efeito terapêutico ou profiláctico durante um período de tempo prolongado. Para manter este nível constante de fármaco no organismo, o fármaco deve ser libertado da forma de 25
ΕΡ 1 505 973/PT dosagem a uma taxa que irá substituir a quantidade de fármaco que está a ser metabolizada e excretada do corpo. A libertação controlada de um principio activo pode ser estimulada por várias condições, incluindo, mas não lhes estando limitadas, o pH, a temperatura, enzimas, água ou outras condições fisiológicas ou compostos.
Formas de dosagem parentéricas
As formas de dosagem parentéricas podem ser administradas aos pacientes por diversas vias, incluindo, mas não lhes estando limitadas, as vias subcutânea, intravenosa (incluindo a injecção bolus), intramuscular e intra-arterial. Considerando que a sua administração tipicamente ignora as defesas naturais do paciente contra contaminantes, preferivelmente as formas de dosagem parentéricas são estéreis ou susceptíveis de serem esterilizadas antes da administração ao paciente. Entre os exemplos de formas de dosagens parentéricas constam, mas não estão limitados a, soluções injectáveis preparadas, produtos secos prontos para serem dissolvidos ou suspensos num veiculo farmaceuticamente aceitável para injecção, suspensões injectáveis preparadas e emulsões. São bem conhecidos dos peritos na especialidade veículos adequados que podem ser utilizados para se obter as formas de dosagem parentéricas. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a: água para injecção USP; veículos aquosos tais como, mas não lhes estando limitados, injecção de cloreto de sódio, injecção de Ringer, injecção de dextrose, injecção de dextrose e cloreto de sódio, injecção de lactato de Ringer; veículos miscíveis em água tais como, mas não lhes estando limitados, álcool etílico, polietilenoglicol e polipropilenoglicol; e veículos não aquosos tais como, mas não se estando limitados, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, oleato de etilo, miristato de isopropilo e benzoato de benzilo.
Nas formas de dosagem parentéricas também se podem incorporar compostos que aumentam a solubilidade de um ou mais dos princípios activos aqui divulgados. Por exemplo, a ciclodextrina e os seus derivados podem ser usados para 26
ΕΡ 1 505 973/PT aumentar a solubilidade de um composto imunomodulador e dos seus derivados. Ver, por exemplo, a Patente US N.° 5134127.
Formas de dosagem tópicas e mucosas
As formas de dosagem tópicas e mucosas incluem, mas não estão limitados a, sprays, aerossóis, soluções, emulsões, suspensões, colírios ou outras preparações oftálmicas, ou outras formas conhecidas das pessoas peritas na especialidade. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a e 18a Eds., Mack Publishing, PA Easton (1980 & 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a Ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). As formas de dosagem adequadas para tratar os tecidos mucosos da cavidade oral podem ser formuladas como soluções para lavagem da boca ou géis orais.
Excipientes adequados (por exemplo, veículos e diluentes) e outros materiais que podem ser usados para produzir as formas de dosagem tópicas e mucosas são bem conhecidos pelos peritos na especialidade de farmácia, e dependem do específico tecido ao qual uma dada composição farmacêutica ou forma de dosagem será aplicada. Sob esse ponto de vista, os excipientes típicos incluem, mas não estão limitados a, água, acetona, etanol, etilenoglicol, propileno-glicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, óleo mineral, e suas misturas para formar soluções, emulsões ou géis que são não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis. Também se podem adicionar hidratantes ou humectantes às composições farmacêuticas e formas de dosagem, se desejado. Exemplos destes ingredientes adicionais são bem conhecidos na arte. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a e 18a Eds., Mack Publishing, PA Easton (1980 e 1990).
Também se pode ajustar o pH de uma composição farmacêutica ou forma de dosagem para melhorar a entrega de um ou mais princípios activos. Do mesmo modo, a polaridade de um veículo de solvente, a sua força iónica ou tonicidade podem ser ajustados para melhorar a entrega. Compostos tais como estearatos também podem ser adicionados a composições farmacêuticas ou formas de dosagem para convenientemente 27
ΕΡ 1 505 973/PT modificar a hidrofilicidade ou lipofilicidade de um ou mais princípios activos, de modo a melhorar a entrega. A este respeito, estearatos podem servir como um veículo lipídico para a formulação, como um agente tensioactivo ou emulsionante, como um agente para intensificar a entrega ou a penetração. Diferentes sais, hidratos ou solvatos dos princípios activos podem ser usados para ajustar as propriedades da composição resultante.
Kits
Normalmente, os princípios activos, de preferência, não são administrados a um paciente ao mesmo tempo ou pela mesma via de administração. Por isso, esta divulgação inclui kits cuja utilização por um médico pode simplificar a administração de quantidades adequadas dos princípios activos a um paciente.
Um kit típico inclui uma forma de dosagem de um composto imunomodulador ou de um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável.
Os kits podem ainda incluir dispositivos que serão usados para administrar os princípios activos. Exemplos destes dispositivos incluem, mas não lhes estando limitados, seringas, sacos de perfusão, pensos e inaladores.
Os kits podem ainda incluir células ou sangue para transplante, assim como veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados para administrar um ou mais princípios activos. Por exemplo, no caso de um princípio activo em forma sólida que deve ser reconstituído para administração parentérica, o kit pode incluir um recipiente selado de um veículo adequado no qual o princípio activo pode ser dissolvido para formar uma solução estéril isenta de particulado, adequada para administração parentérica. Entre os exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis constam, mas não estão limitados a: água para injecção USP; veículos aquosos tais como, mas não lhes estando limitados, injecção de cloreto de sódio, injecção de Ringer, injecção de dextrose, injecção de dextrose e cloreto de sódio, e injecção de lactato de Ringer; veículos miscíveis em água tais como, mas não lhes 28
ΕΡ 1 505 973/PT estando limitados, álcool etilico, polietilenoglicol e polipropilenoglicol; e veículos não aquosos tais como, mas não lhes estando limitados, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, oleato de etilo, miristato de isopropilo, e benzoato de benzilo.
Exemplos comparativos
Certas concretizações da invenção são ilustradas pelos seguintes exemplos não limitativos.
Modulação da produção de citocinas
Uma série de estudos farmacológicos e toxicológicos não clínicos foram realizados para apoiar a avaliação clínica de um composto imunomodulador em seres humanos. Estes estudos foram realizados em conformidade com as directrizes reconhecidas internacionalmente para delineamentos de estudo e em conformidade com os requisitos das Boas Práticas de Laboratório (BPL), salvo indicação em contrário. A inibição da produção de TNF-α após estimulação por LPS de PBMC humanas e de sangue total humano por 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina-1,3-diona (Actimid™), 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona e talidomida (Revimid™), foi investigada in vitro (Muller et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:1625-1630, 1999). A IC50 da 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina- 1.3- diona na inibição da produção de TNF-α após estimulação por LPS de PBMCs e de sangue total humano foi de ~24 nM (6,55 ng/mL) e ~25 nM (6,83 ng/mL), respectivamente. Estudos in vitro indicaram um perfil semelhante para a actividade farmacológica de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona, mas que é pelo menos 200 vezes mais potente do que o da talidomida. Os estudos in vitro também demonstraram que a concentrações de 2,73 a 27,3 ng/mL (0,01-0,1 mM) de 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina- 1.3- diona se alcançava 50% de inibição da proliferação de células MM.IS e Hs Sultan. A IC50 de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona na inibição da produção de TNF-α após 29 ΕΡ 1 505 973/ΡΤ estimulação por LPS de PBMCs e de sangue total humano foi de -100 nM (25,9 ng/mL) e de -480 nM (103,6 ng/mL) , respectivamente. A talidomida, em contrapartida, apresentou uma IC50 de -194 mM (50,2 mg/mL) na inibição da produção de TNF-α após estimulação por LPS de PBMCs. Estudos in vitro indicaram um perfil semelhante para a actividade farmacológica de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona, mas que é 50 a 2000 vezes mais potente do que o a talidomida. Tem sido demonstrado que o composto é cerca de 50 a 100 vezes mais potente do que talidomida na estimulação da proliferação de células T após indução primária pela activação do receptor de células T (TCR). A 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona é também cerca de 50 a 100 vezes mais potente do que a talidomida a aumentar a produção de IL-2 e IFN-γ após activação do TCR em PBMCs (IL-2) ou células T (IFN-γ) . Além disso, a 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)- piperidina-2,6-diona exibiu inibição dose-dependente da produção estimulada por LPS das citocinas pró-inflamatórias TNF-a, IL-Ιβ e IL-6 pelas PBMCs, ao mesmo tempo que aumentou a produção da citocina anti-inflamatória IL-10.
Inibição da proliferação de células de MM A capacidade da 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revimid™) e da talidomida para influenciar a proliferação de linhas celulares MM foi investigada num estudo in vitro. A incorporação de [3H]-timidina por diferentes linhas celulares MM (MM.1S, Hs Sultan, U266 e RPMI-8226) foi determinada como um indicador de proliferação celular. As células foram incubadas na presença de compostos durante 48 horas; a [3H]-timidina foi incluída nas últimas 8 horas do período de incubação. A adição de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona a células MM.1S e Hs Sultan resultou numa inibição de 50% da proliferação celular a concentrações de 0,4 pm e 1 pm, respectivamente. Em contraste, a adição de talidomida a concentrações de até 100 μΜ resultou em apenas 15% e 20% de inibição da proliferação celular em células MM.1S e Hs Sultan, respectivamente. Estes resultados estão resumidos na Figura 1. 30
ΕΡ 1 505 973/PT
Estudos toxicológicos
Os efeitos da 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revimid ™) nas funções cardiovascular e respiratória foram investigados em cães anestesiados. Utilizaram-se dois grupos de cães da raça Beagle (2/sexo/grupo). Um grupo recebeu três doses de veiculo apenas e o outro recebeu três doses crescentes de 3-(4-amino-1-oxo-l, 3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (2, 10 e 20 mg/kg). Em todos os casos, as doses de 3-(4-amino-l-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona ou de veiculo foram administradas sucessivamente por infusão através da veia jugular, separadas por intervalos de pelo menos 30 minutos.
As alterações cardiovasculares e respiratórias induzidas por 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona foram mínimas para todas as doses em comparação com o grupo controlo de veículo. A única diferença estatisticamente significativa entre o veículo e os grupos de tratamento foi um pequeno aumento na tensão arterial (de 94 mmHg para 101 mmHg) após administração da dose baixa de 3—(4— amino-l-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona. Este efeito durou cerca de 15 minutos e não foi observado a doses mais elevadas. Os desvios no fluxo sanguíneo femoral, parâmetros respiratórios, e intervalos QTc eram comuns a ambos, o controlo e os grupos tratados, e não são considerados relacionados com o tratamento.
Terapia cíclica de pacientes
Numa concretização específica, um composto imunomodulador é administrado ciclicamente a doentes com cancro. A terapia cíclica envolve a administração de um primeiro agente durante um período de tempo, seguido por um período de descanso e repetição desta administração sequencial. A terapia cíclica pode reduzir o desenvolvimento de resistência a uma ou mais das terapias, evitar ou reduzir os efeitos secundários de uma das terapias, e/ou melhorar a eficácia do tratamento.
Na concretização, os agentes terapêuticos ou profiláticos são administrados num ciclo de cerca de 4 a 6 31
ΕΡ 1 505 973/PT semanas, cerca de uma ou duas vezes todos os dias. Um ciclo pode compreender a administração de um agente terapêutico ou profilático durante três a quatro semanas, e pelo menos uma ou duas semanas de descanso. 0 número de ciclos administrados é de cerca de 1 a cerca de 24 ciclos, mais tipicamente de cerca de 2 a cerca de 16 ciclos, e mais geralmente de cerca de 4 a cerca de 8 ciclos.
Por exemplo, num ciclo de quatro semanas, no dia 1 inicia-se a administração de 25 mg/d de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidina-2,6-diona. No dia 22, a sua administração é interrompida por uma semana de descanso. No dia 29, a administração de 25 mg/d de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidina-2,6-diona é reiniciada.
Estudos clínicos em pacientes
Tratamento de mieloma múltiplo reincidente 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina-1,3-diona (Actimid™) foi administrada a pacientes com mieloma múltiplo reincidente/refractário. O estudo foi conduzido em conformidade com as Boas Práticas Clinicas. Os pacientes tinham pelo menos 18 anos, tinham sido diagnosticados com mieloma múltiplo (com paraproteina no soro e/ou na urina), e foram considerados refractários ao tratamento após pelo menos dois ciclos de tratamento, ou tinham reincidido após dois ciclos de tratamento.
De acordo com os critérios do Southwest Oncology Group (SWOG), os pacientes com uma doença progressiva são considerados refractários ao seu regime de tratamento anterior. A recaída após remissão é definida por um aumento superior a 25% no componente M em relação aos níveis de base; o reaparecimento da paraproteina M que já tinha desaparecido; ou um aumento definitivo no tamanho e no número de lesões ósseas líticas reconhecidas em radiografias. Os pacientes podem ter tido tratamento anterior com talidomida desde que tivessem sido capazes de tolerar o tratamento. É exigida a todos os pacientes uma avaliação de estado de 0 a 2 na escala de desempenho de Zubrod. 32
ΕΡ 1 505 973/PT
Administra-se 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina-1,3-diona aos pacientes em doses de 1, 2, 5 ou 10 mg/dia durante um período de até quatro semanas; três pacientes são inicialmente incluídos por cada nível de dose. A administração ocorre aproximadamente à mesma hora de cada manhã; todas as doses são administradas em jejum (sem comer durante pelo menos duas horas antes da administração e duas horas após a administração). As doses de 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina-1,3-diona são administradas de forma crescente, de modo que os pacientes no primeiro grupo recebem a dose mais baixa de 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina-1,3-diona (1 mg/dia) e o aumento para a dose imediatamente superior só tem lugar depois de se estabelecer a segurança e a tolerância em relação à dose utilizada. Se um ou mais dos três pacientes, a qualquer nível de dose, experimentarem toxicidade limitante da dose (DLT), são escolhidos três pacientes adicionais para aquela dose. Se nenhum dos três pacientes adicionais experimentar DLT, a dose é aumentada para o próximo escalão; a dose continua a ser escalonada de forma semelhante, até a MTD (dose máxima tolerada) ser estabelecida ou a dose máxima diária (10 mg/dia) ser atingida. No entanto, se um mais dos três pacientes adicionais sofrerem DLT, a MTD foi atingida. Se dois ou mais dos três pacientes adicionais experimentarem DLT, a MTD é considerada como tendo sido excedida e três pacientes adicionais são recrutados a uma dose precedente para confirmar a MTD. Uma vez que a MTD tenha sido identificada, quatro pacientes adicionais são escolhidos para aquele nível de dose de forma a que um total de 10 pacientes é tratado à MTD.
Nos dias 1 e 28 colhe-se sangue para análise dos parâmetros farmacocinéticos de acordo com o seguinte calendário de colheita: pré-dose, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18 e 24 horas pós-dose. Uma amostra adicional de sangue é colhida durante cada visita semanal para determinação da concentração de 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))isoindolina-1,3-diona. Também se fazem colheitas de urina total com urina agrupada de acordo com os seguintes intervalos de tempo pós-dose: 0 a 4, 4 a 8, 8 a 12 e 12 a 24 horas. A segurança é avaliada por monitorização de eventos adversos, sinais vitais, ECGs, análises clínicas 33
ΕΡ 1 505 973/PT (bioquímica do sangue, hematologia, fenotipagem de linfócitos, e urinálise) e por exame físico em alturas específicas durante o estudo.
Os resultados de análises farmacocinéticas provisórias obtidas após administração de uma única dose e de múltiplas doses de 4-(amino)-2-(2,β-dioxo(3-piperidilo))-isoindolina-1,3-diona a doentes com mieloma múltiplo estão apresentados a seguir nas Tabelas 1 e 2. Estes resultados mostram que a 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina-1,3-diona foi progressivamente absorvida a todos os níveis de dose em doentes com mieloma múltiplo reincidente. As concentrações plasmáticas máximas ocorreram a tmax mediano entre 2,5 e 2,8 horas pós-dose no Dia 1, e entre 3 e 4 horas pós-dose na Semana 4. Com todas as doses, as concentrações plasmáticas diminuíram de forma monofásica após atingir Cmax. 0 início da fase de eliminação ocorreu entre 3 e 10 horas pós-dose no Dia 1 e Semana 4, respectivamente.
Estes resultados também mostram que após 4 semanas de administração houve acumulação de 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidilo))-isoindolina-1,3-diona numa pequena proporção (média de rácios de acumulação de -1,02 a 1,52 e de -0,94 a 1,62 para Cmax e AUC(o-t), respectivamente). Houve um aumento quase proporcional à dose nos valores da AUC(o-T) e da Cmax com o aumento da dose. Uma dose cinco vezes superior de 4-(amino)-2-(2,β-dioxo(3-piperidil))-isoindolina-1,3-diona produziu um aumento de 3,2 e 2,2 vezes na Cmax no Dia 1 e na Semana 4, respectivamente. Da mesma forma, um aumento de 5 vezes na dose resultou num aumento de 3,6 e 2,3 vezes na AUC(o-x) no Dia 1 e na Semana 4, respectivamente. 34
ΕΡ 1 505 973/PT
Tabela 1
Parâmetros farmacocinéticos da Actimid™ em pacientes com mieloma múltiplo reincidente
Parâmetro 1 mg (N=6) 2 mg (N=2) 5 mg (N=3) Dia 1 c v-'iriax ng/mL 15,03 (4,04) 24,4* (12,1) 48,56 (14,03) "t-max H 3,3 (2,6) 2,7* (0,3) 2,3 (0,3) AUC (o-»,) ng.h/mL 152,90 (36,62) 279,18 (51,10) 593,10 (335,23) AUC (ο-t) 134,21 (27,14) 249,57 (29,26) 520,94 (267,32) H 7,3 (3,4) 6,3 (1,4) 6,5 (2,2) CL/F mL/min 114,75 (29,20) 121,43 (22,22) 182,31 (117,06) Vz/f L 69,55 (44,97) 65,31 (2,80) 87,24 (22,61) T = 24 horas N/A = não disponível
Tabela 2
Parâmetros farmacocinéticos da Actimid” após doses orais múltiplas (1, 2 e 5 mg/dia) em pacientes com mieloma múltiplo reincidente
Parâmetro 1 mg 2 mg 5 mg (N=5) (N=2) (N=3) Semana 4 c v-unax ng/mL 23,20 (7,48) 30,05* (15,64) 58,07 (38,08) t-max h 3,6 (1,5) 2,8* (0,3) 5,0 (2,6) AUC (o-. ng.h/mL N/A N/A N/A AUC (o-τ) 239,31 (122,59) 269,36 (186,34) 597,24 (354,23) tVz h 6,2* (0,6) 7,7 (2,8) 7,8 (4,0) CL/F mL/min 87,85 (48,48) 162,68 (112,54) 207,50 (175,41) Vz/f L 41,35* (8,84) 95,04 (35,39) 103,95 (27,25) τ = 24 horas N/A = não disponível *N = 3 pacientes
Tratamento de mieloma múltiplo reincidente
Realizaram-se dois ensaios clínicos de Fase 1 com 3—(4— amino-l-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revimid™) a fim de identificar a dose máxima tolerada (MTD) em pacientes com mieloma múltiplo reincidente ou refractário. Estes estudos caracterizaram igualmente o perfil de segurança 35
ΕΡ 1 505 973/PT da 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona quando doses crescentes de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona foram administradas por via oral durante um período de até 4 semanas. Os pacientes iniciaram tratamento com uma dose de 5 mg/dia de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona, que foi posteriormente aumentada para 10, 25 e 50 mg/dia. Os pacientes foram recrutados por 28 dias à sua dose atribuída, com a opção de tratamento prolongado para aqueles que não apresentassem progressão da doença ou sofressem toxicidade limitante da dose (DLT). Em cada visita, os pacientes foram avaliados quanto a eventos adversos e a gravidade destes eventos foi classificada de acordo com os critérios National Câncer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria. Os pacientes foram descontinuados no caso de experimentarem DLT (toxicidade não hematológica de Grau 3 ou superior, ou toxicidade hematológica de Grau 4).
Neste estudo, foram avaliados 27 pacientes. Todos os pacientes tinham mieloma múltiplo reincidente e 18 (72%) eram resistentes a terapia de resgate. Desses pacientes, 15 tinham sido submetidos a transplante autólogo de células-tronco e 16 tinham sido tratados com talidomida. O número mediano de regimes de tratamento anteriores era de 3 (intervalo de 2 a 6) .
Amostras de sangue e urina foram colhidas para análise dos parâmetros farmacocinéticos nos Dias 1 e 28. As amostras de sangue foram colhidas de acordo com o seguinte calendário de amostragem: pré-dose, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18 e 24 horas pós-dose. Além disso, uma amostra de sangue foi colhida em cada visita clínica semanal para determinação da 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona. Urina total foi colhida e agrupada de acordo com os seguintes intervalos de tempo pós-dose: 0 a 4, 4 a 8, 8 a 12, e 12 a 24 horas. A resposta ao tratamento foi avaliada por determinação da proteína M (por imunoelectroforese) no soro e colheita de urina de 24 horas, com depuração da creatinina e cálculos de proteína de 24 horas realizados na triagem, linha de base, Semanas 2 e 4, e mensalmente a seguir (ou aquando de término antecipado). Aspiração da medula óssea e/ou biopsia de tecido tiveram 36
ΕΡ 1 505 973/PT também lugar nos Meses 3, 6 e 12 no caso de a concentração sérica de paraproteína de um paciente, ou a sua excreção de proteínas na urina de 24 horas terem diminuído para o nível imediatamente inferior, com base em critérios da melhor resposta. Os resultados preliminares do período de tratamento de 28 dias estão resumidos a seguir.
Análises farmacocinéticas preliminares baseadas nestes dois ensaios indicaram que os valores de AUC e Cmax aumentaram proporcionalmente com a dose após a administração de uma única dose e de doses múltiplas a pacientes com mieloma múltiplo (tal como observado em voluntários saudáveis). Além disso, não havia evidência de acumulação no caso de doses múltiplas já que a AUC(o-») de dose única era comparável à AUCo-i de doses múltiplas após a mesma dose de 3-(4-amino-l-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidina-2,6-diona. De forma semelhante aos ensaios com voluntários saudáveis, picos duplos foram observados. A exposição em doentes com mieloma múltiplo pareceu ser ligeiramente superior com base nos valores de Cmax e AUC em comparação com os voluntários saudáveis do sexo masculino, enquanto a depuração nos doentes com mieloma múltiplo foi inferior à dos voluntários saudáveis, consistente com a sua função renal debilitada (tanto como consequência da sua idade como da sua doença) . Por último, a semi-vida de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)piperidina-2,β-diona nos doentes era inferior à dos voluntários saudáveis (média de 8 horas, indo até às 17 horas).
Neste estudo, o primeiro grupo de três pacientes foi tratado durante 28 dias a 5 mg/dia, sem qualquer toxicidade limitante da dose (DLT) . 0 segundo grupo de 3 pacientes posteriormente iniciou terapia com 10 mg/dia. Os pacientes no segundo grupo de 10 mg/dia de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona toleraram bem o tratamento.
Tratamento de tumores sólidos
Um ensaio com 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidina-2,6-diona (Revimid ™) foi conduzido em pacientes com diferentes tipos de tumores sólidos, incluindo 37
ΕΡ 1 505 973/PT melanoma maligno (13), carcinoma do pâncreas (2), carcinóide primário desconhecido (1), carcinoma renal (1), carcinoma da mama (1) e CPCNP (2). Os pacientes receberam uma dose de 5 mg/dia de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona durante sete dias, que posteriormente foi aumentada todos os sete dias para os escalões de 10 mg/dia, 25 mg/dia e 50 mg/dia, num total de quatro semanas de tratamento. Os pacientes que experimentaram benefícios clínicos foram autorizados a continuar o tratamento como Pacientes Nomeados. O estudo tinha inicialmente 20 pacientes inscritos e foi posteriormente alterado para incluir 16 pacientes adicionais (carcinoma adrenal, CPCNP, mesotelioma maligno, cancro da mama, melanoma maligno (8), cancro de células renais (4)) a uma dose mais elevada. Os 16 pacientes adicionais receberam doses crescentes semanais de 25 mg/dia, 50 mg/dia, 75 mg/dia, 100 mg/dia, 125 mg/dia e 150 mg/dia durante um período de 6 semanas, com continuação do tratamento por um período adicional de 6 semanas.
O estudo do ensaio de Fase 1 foi delineado para se determinar a dose máxima tolerada (MTD) de 3-(4-amino-l-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidina-2,6-diona em pacientes com tumores sólidos refractários e/ou linfoma, bem como para caracterizar os perfis farmacocinético e dos efeitos secundários de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona nesta população de pacientes. O delineamento de estudo determina que deve haver pelo menos 3 pacientes por cada nível de dose e os pacientes devem completar 28 dias de tratamento antes de passarem para o nível de dose imediatamente superior. Os pacientes do primeiro grupo começaram a uma dose de 5 mg/dia de 3—(4 — amino-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidina-2,6-diona. Não havendo toxicidade, a dose é escalonada para 10, 20, 25 e 30 mg/dia.
Neste estudo, a MTD é definida como o nível de dose mais elevado ao qual menos de dois dos seis pacientes tratados não sofreram toxicidade não hematológica de Grau 3 ou superior, ou toxicidade hematológica de Grau 4 ou superior. No caso de, a qualquer dado nível de dose em qualquer um dos estudos, um 38 ΕΡ 1 505 973/ΡΤ entre três pacientes experimentar toxicidade, três pacientes adicionais devem ser tratados àquela específica dose. Se, no entanto, dois entre seis pacientes sofrerem DLT, considera-se que a MTD foi excedida. Não haverá mais aumentos de dose e os pacientes adicionais serão avaliados ao nível de dose anterior. A dose de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidina-2,6-diona administrada é aumentada para o escalão seguinte até a MTD ser atingida ou a dose máxima diária for atingida. Não se registaram DLTs no grupo inicial de 20 pacientes incluídos no estudo. Treze dos 20 pacientes originais do ensaio, juntamente com 2 pacientes não pertencentes ao ensaio, prosseguiram o tratamento como pacientes nomeados recebendo doses de até 150 mg/dia.
Tratamento de gliomas
Este ensaio foi realizado para encontrar toxicidade em pacientes com gliomas de alto grau recorrentes. O estudo foi delineado para os pacientes receberem doses crescentes de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona até a dose máxima tolerada (MTD) ficar estabelecida. O estudo também visava obter informações sobre a toxicidade preliminar e dados farmacocinéticos da 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidina-2,6-diona, bem como adquirir dados exploratórios sobre marcadores substitutos para a actividade angiogénica in vivo através de estudos de neuroimagem funcional e ensaios in vitro de péptidos angiogénicos do soro.
Os pacientes do primeiro grupo recebem 2,5 mg/m2/dia durante um ciclo de quatro semanas. Durante cada ciclo de quatro semanas de terapia, administra-se 3-(4-amino-l-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona uma vez por dia durante 3 semanas, seguido de uma semana de descanso. Os pacientes que completam um ciclo de tratamento podem receber um novo ciclo de tratamento com 3-(4-amino-l-oxo-l, 3-di-hidroisoindol-2-il)piperidina-2,6-diona se dois critérios forem cumpridos. Primeiro, o paciente deve ter a doença estável ou ter experimentado uma resposta parcial ou completa, ou então o paciente está a beneficiar do tratamento 39 ΕΡ 1 505 973/ΡΤ com 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona como evidenciado por uma diminuição nos sintomas relacionados com o tumor, tais como défices neurológicos. Em segundo lugar, o paciente deve ter recuperado de toxicidade relacionada com a 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona que tenha ocorrido no ciclo anterior no Dia 42 ou mais cedo (ciclo de 28 dias mais um limite de 2 semanas para se recuperar), como evidenciado por um retorno ao Grau < 1 no nível de toxicidade. Os pacientes que experimentam DLT no ciclo anterior devem ter as suas doses mudadas. A DLT é definida como um evento não hematológico de toxicidade de Grau à 3, ou um evento hematológico de toxicidade de Grau 4, que se acredita estar relacionado com a medicação do estudo. Os pacientes que experimentam DLT no primeiro ciclo e não respondem ao tratamento são removidos do estudo.
As doses de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,β-diona são posteriormente aumentadas para os escalões de 5, 8, 11, 15 e 20 mg/m2/dia até a uma dose diária total máxima de 40 mg. Os pacientes continuam a receber 3—(4— amino-1-oxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)piperidina-2,6-diona, num ciclo de quatro semanas por cada nível de dose até os critérios de um estudo serem cumpridos. São avaliados três pacientes por cada grupo. Se ocorrer pelo menos uma DLT, três outros pacientes são adicionados ao grupo àquele nível específico de dose. Se ocorrerem duas DLTs, a MTD, que é definida como a dose à qual menos de um terço dos pacientes em cada nível de dose experimenta DLT, foi excedida e quatro pacientes adicionais são tratados com a dose anterior.
Os pacientes que experimentam DLT durante o primeiro ciclo de quatro semanas são retirados do estudo excepto se tiverem uma resposta à terapia. Para os pacientes que completaram o seu primeiro ciclo de 4 semanas sem DLT, mas que posteriormente experimentaram toxicidade hematológica e/ou não hematológica de Grau 3 ou 4, o tratamento é suspenso por um período mínimo de uma semana. Se a toxicidade passar para um grau inferior a 2 no prazo de três semanas, o paciente é tratado a dois níveis de dose inferiores à dose 40
ΕΡ 1 505 973/PT que causou a toxicidade (ou uma redução de 50% se o paciente foi tratado com o primeiro ou segundo nível de dose) . Os pacientes nos quais a toxicidade de Grau 3 ou 4 não muda para um Grau inferior a 1 no prazo de três semanas, ou aqueles que tiverem outra toxicidade de Grau 3 à dose reduzida são retirados do estudo. A amostragem farmacocinética é realizada antes da primeira dose de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Dia 1) e 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 e 48 horas a seguir. A amostragem é também realizada pré-dose nos Dias 7 e 21, e às 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas no Dia 21 pós-dose para avaliar o estado de equilíbrio dos níveis de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona.
Tratamento do melanoma metastático
Pacientes com melanoma metastático foram iniciados com 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revmid™), a uma dose de 5 mg/dia durante sete dias. A dose foi então aumentada todos os sete dias para 10 mg/dia, 25 mg/dia e 50 mg/dia, respectivamente, num total de quatro semanas de tratamento. Cinco dos 13 pacientes com melanoma que foram tratados de acordo com este regime mostraram quer estabilização da doença, quer uma resposta parcial nas primeiras quatro semanas de tratamento. Observou-se resposta do tumor em lesões cutâneas e subcutâneas (cinco pacientes), linfonodos (dois pacientes) e fígado (um paciente). A duração da resposta foi de aproximadamente seis meses. O resultado sugere que o composto parece ser um novo promissor agente anticancerígeno com propriedades tanto imunomoduladoras como antiangiogénicas.
Tratamento de mieloma múltiplo refractário ou reincidente
Pacientes com mieloma múltiplo reincidente e refractário de estádio III segundo Dune-Salmon, que não tiveram sucesso em pelo menos três regimes de tratamento anteriores ou apresentavam uma pobre avaliação de estado, neutropenia ou trombocitopenia, são tratados com até quatro ciclos de combinação de melfalano (50 mg semana por via intravenosa), 41
ΕΡ 1 505 973/PT composto imunomodulador (cerca de 1 a 150 mg por dia por via oral) e dexametasona (40 mg/dia por via oral nos dias 1 a 4) todas as 4 a 6 semanas. O tratamento de manutenção, consistindo do composto imunomodulador diariamente e dexametasona mensalmente, continua com a progressão da doença. A terapia com um composto imunomodulador em associação com melfalano e dexametasona é muito activa e, geralmente, é tolerada por pacientes pré-tratados intensivamente para mieloma múltiplo, cujo prognóstico, de outra maneira, seria pobre.
As concretizações atrás descritas destinam-se a servir meramente como exemplos e os peritos na especialidade reconhecerão, ou serão capazes de determinar por meio de não mais do que testes rotineiros, numerosos equivalentes dos específicos compostos, materiais e procedimentos.
Lisboa, 2010-05-14

Claims (5)

  1. ΕΡ 1 505 973/PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula O
    ou de um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, e de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo principio activo, na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de mieloma múltiplo, (i) em que o segundo principio activo é dexametasona; (ii) em que o mieloma múltiplo é mieloma reincidente ou refractário e o segundo principio activo é uma combinação de doxorrubicina e dexametasona; ou (iii) em que o mieloma múltiplo é mieloma reincidente ou refractário e o segundo principio activo é uma combinação de doxorrubicina, vincristina e dexametasona.
  2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o mieloma múltiplo é mieloma reincidente ou refractário e a referida composição farmacêutica se destina a administração do composto numa quantidade de 15 mg/dia, duas vezes por dia, ou 30 mg/dia, quatro vezes por dia, em combinação com dexametasona.
  3. 3. Combinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula O
    de um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, e de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ΕΡ 1 505 973/PT 2/2 segundo princípio activo para utilização no tratamento de mieloma múltiplo, (i) em que o segundo princípio activo é dexametasona; (ii) em que o mieloma múltiplo é mieloma reincidente ou refractário e o segundo princípio activo é uma combinação de doxorrubicina e dexametasona; ou (iii) em que o mieloma múltiplo é mieloma reincidente ou refractário e o segundo princípio activo é uma combinação de doxorrubicina, vincristina e dexametasona.
  4. 4. Combinação de acordo com a reivindicação 3, em que o mieloma múltiplo é mieloma reincidente ou refractário e a combinação se destina a administração do composto numa quantidade de 15 mg/dia, duas vezes por dia, ou de 30 mg/dia, quatro vezes por dia, em combinação com dexametasona.
  5. 5. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula
    ou de um seu sal, solvato ou hidrato f armaceuticamente aceitável, e de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo princípio activo, para utilização no tratamento de mieloma múltiplo, (i) em que o segundo princípio activo é dexametasona; (ii) em que o mieloma múltiplo é mieloma reincidente ou refractário e o segundo princípio activo é uma combinação de doxorrubicina e dexametasona; ou (iii) em que o mieloma múltiplo é mieloma reincidente ou refractário e o segundo princípio activo é uma combinação de doxorrubicina, vincristina e dexametasona. Lisboa, 2010-05-14
PT03728969T 2002-05-17 2003-05-16 Combinações para o tratamento de mieloma múltiplo PT1505973E (pt)

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