ES2262156T3 - Composicion que comprende un inhibidor de la ciclooxigenasa 2 y un inhibidor de la leucotrieno a4 hidrolasa. - Google Patents

Composicion que comprende un inhibidor de la ciclooxigenasa 2 y un inhibidor de la leucotrieno a4 hidrolasa.

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ES2262156T3 ES96921540T ES96921540T ES2262156T3 ES 2262156 T3 ES2262156 T3 ES 2262156T3 ES 96921540 T ES96921540 T ES 96921540T ES 96921540 T ES96921540 T ES 96921540T ES 2262156 T3 ES2262156 T3 ES 2262156T3
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Peter C. Isakson
Gary D. Anderson
Susan A. Gregory
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Abstract

SE DESCRIBEN COMBINACIONES DE UN INHIBIDOR DE LA CICLOXIGENASA-2 Y UN INHIBIDOR DE LA LEUCOTRIENO A4 HIDROLASA PARA EL TRATAMIENTO DE LA INFLAMACION Y DE LOS TRASTORNOS RELACIONADOS CON LA INFLAMACION.

Description

Composición que comprende un inhibidor de la ciclooxigenasa 2 y un inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa.
Campo de la invención
Esta invención es en el campo de agentes farmacéuticos antiinflamatorios y específicamente se refiere a entre otros a composiciones que comprenden un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de la leucotrieno A4 hidrolasa para tratar la inflamación y trastornos relacionados coninflamación, tal como artritis.
Antecedentes de la invención
Las prostaglandinas juegan un papel principal en el proceso de inflamación, y la inhibición de la producción de prostaglandinas, especialmente la producción de PGG_{2}, PGH_{2} y PEG_{2}, ha sido una diana común del descubrimiento de fármacos antiinflamatorios. Sin embargo los fármacosantiinflamatorios no esteroides (NSAIDs) que son activos en la reducción del dolor inducido por prostaglandinas e inflamación asociada al proceso de inflamación son también activos en la afectación de otros procesos regulados por prostaglandinas no asociados al proceso de inflamación. De este modo, el uso de altas dosis de los NSAIDs más comunes pueden producir efectos secundarios graves, incluyendo úlceras amenazadoras para la vida, que limitan su potencial terapéutico. Una alternativa a los NSAIDs es el uso de corticosteroi-
des, que tienen incluso efectos secundarios más drásticos,especialmente cuando está implicada la terapia a largo plazo.
Los NSAIDs previos se han encontrado que previenen la producción de prostaglandinas mediante la inhibición de enzimas en la ruta humana de ácido araquidónico/prostaglandina que incluye la enzima ciclooxigenasa (COX). El descubrimiento reciente de una enzima inducible asociada a inflamación (llamada "ciclooxigenasa-2 (COX-2)" o "prostaglandina G/H sintasa II") proporciona una diana viable de inhibición que reduce más eficazmente la inflamación y produce menores y menos drásticos efectos secundarios.
En otra parte de la ruta de ácido araquidónico, leucotrienos fisiológicamente activos, tales como leucotrieno B_{4} (LTB_{4}), leucotrieno C_{4} (LTC_{4}) y leucotrieno D_{4} (LTD_{4}), y otros metabolitos se producen por la oxidación mediada por la lipooxigenasa 5 (5-LO) de ácido araquidónico. Estos leucotrienos han estado implicados en diversos trastornos relacionados con la inflamación y enfermedades alérgicas, y así los compuestos que inhiben la conversión de leucotrieno A_{4} a leucotrieno B_{4}, tales compuestos que inhiben la leucotrieno A_{4} hidrolasa son útiles en el tratamiento de estados patológicos en los que los leucotrienos juegan un papel importante.
Se cree que los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 y de la leucotrieno A_{4} hidrolasa, que afectan a las dos enzimas a bajas concentraciones, disminuirán la incidencia y gravedad más completamente. Estas composiciones también afectarán beneficiosamente al daño causado por las diversas enfermedades inflamatorias y trastornos relacionados con la inflamación mediados por la ciclooxigenasa-2 y leucotrieno A_{4} hidrolasa. Estas composiciones tampoco tendrán el nivel de efectos secundarios gastrointestinales asociados comúnmente a los NSAIDs tradicionales.
Los compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2 se han descrito en las patentes de Estados Unidos números 5.380.738, 5.344.991, 5.393.790, 5.466.823, 5.434.178, 5.474.995, 5.510.368 y los documentos WO WO 96/06840, WO 96/03388, WO 96/03387, WO 95/15316, WO 94/15932, WO 96/27980, WO 95/0051, WO 94/13635, WO 94/20480, y WO 94/26731.
Los compuestos que inhiben la leucotrieno A_{4} hidrolasa se han descrito en los documentos WO 96/11192 y WO 96/10999.
Las terapias combinadas de NSAIDs y otros reactivos se conocen en la técnica. Brooks y kart describen el tratamiento de la fiebre del heno con antihistaminas combinadas un fármaco que inhibe la ciclooxigenasa (flurbiprofen) (J. Allergy Clin. Immunol., 81, 110 (1988)). J. Basmajian (Spine, 14, 438 (1989)) describe la combinación del analgésico diflunisal y un agente antiespasmo en el tratamiento de dolor de espalda. V. Fossaluzza y S. DeVita describen la terapia combinada de ibuprofen y un agente antiespasmo para reducir el entumecimiento matinal asociado al síndrome de fibromialgia primario (Int. J. Clin. Pharm. Res., XII, 99 (1992)). R. Greenwald y col. (J. Rheumatol., 19, 927 (1992)) reseñan que la combinación de tetraciclina y el NSAID flubiprofeno mejora el daño en el tejido asociado a la artritis reumatoide.
La combinación de analgésicos se ha reseñado (W. Beaver, Am. J. Med., 77, 38 (1984)) aunque tales combinaciones no reducen sustancialmente efectos adversos.
Se ha descrito la combinación de NSAID y esteroides. Una combinación de indometacina, esteroide y lipopolisacáridos se ha reseñado para el tratamiento de lesión espinal (L. Guth y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 12308 (1994)). G. Hughes y col., describen las combinaciones de corticosteroides con los NSAID para el tratamiento de quemaduras de sol (Dermatology, 184, 54 (1992)). C. Stewart y col., (Clin. Pharmacol. Ther., 47, 540 (1990)) describen la combinación de naproxen y metotrexato como administraciones seguras aunque simultáneas de metotrexato con otros NSAIDs se ha reseñado que son tóxicos y algunas veces fatales. Una combinación de un inhibidor de la lipooxigenasa 5/ciclooxigenasa con un glucocorticoide se describe para el tratamiento de trastornos de la piel (K. Tramposch, Inflamation, 17, 531 (1993)). Las combinaciones de los NSAIDs y esteroides se deben usar en el tratamiento de escleritis solamente si los pacientes no son sensibles a ningún otro tratamiento (S. Lightman y P. Watson, Am. J. Ophthalmol., 108, 95 (1989).
Las combinaciones de inhibidores de la ciclooxigenasa, inhibidores de la lipooxigenasa, inhibidores de la colagenasa y agentes citotóxicos se han usado en el tratamiento de cánceres de pulmón de células no pequeñas (B. Teicher y col., Cancer. Chemother. Pharmacol., 33, 515 (1994)).
Las combinaciones de naproxen con otros NSAIDs se han descrito en el tratamiento de artritis. R. Willikens y E. Segre (Artritis Rheum., 19, 677 (1976)) describen la combinación de aspirina y naproxen como más eficaz que la aspirina sola para el tratamiento de artritis reumatoide. Naproxen y acetaminofen juntos se describieron para tratar el dolor asociado a la artritis (P. Seideman y col., Acta Orthop. Scand., 64, 285 (1993)). Sin embargo, las combinaciones de naproxen con indometacina o ibuprofen no ofrecen ninguna ventaja en el tratamiento de artritis (M. Seifert y C. Engler, Curr. ed. Res. Opin., 7, 38 (1980)). El documento de patente europea EP 485.111, publicado el 13 de mayo de 1992, escribe la combinación sinérgica de los inhibidores de la lipooxigenasa y lo NSAID para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
No se han reseñado combinaciones de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa publicada antes de la fecha de prioridad de al presente solicitud.
El documento WO 96/03387, que se publicó el 8 de febrero de 1996 y reivindica fecha de prioridad del 28 de julio de 1994, forma parte del estado de la técnica a tenor del artículo 54 (3) EPC. Describe ciertos compuestos de 4,5-imidazolilo que se describen como inhibidores de la COX-2 y que se sugieren para uso con antagonistas de la LTA_{4}.
El documento WO 96/03388, que se publicó el 8 de febrero de 1996 y reivindica fechas de prioridad de 28 de julio de 1994 y 5 de junio de 1995, también forma parte del estado de la técnica a tenor del artículo 54 (3) EPC. Describe ciertos compuestos de 1,2-imidazolilo que se describen como inhibidores de la COX-2 y que se sugieren para el uso con antagonistas de la LTA_{4}.
Descripción de la invención
En esta memoria descriptiva se describe el uso de una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa para la preparación de un medicamento para tratar un sujeto que tiene inflamación o un trastorno relacionado con la inflamación.
De acuerdo con la invención se proporciona una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa y un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 seleccionado entre Taisho NS-398, meloxicam, floculide, Merck MK-966, Merck L-752,860 y los compuestos de fórmula I.
1
en la que A es un sustituyente que se selecciona entre un grupo heterocíclico parcialmente no saturado, un grupo heterocíclico no saturado, un grupo carbocíclico parcialmente no saturado, y un grupo carbocíclico no saturado;
en la que dicho grupo heterocíclico parcialmente no saturado es un grupo dihidrofurilo;
en la que dicho grupo heterocíclico no saturado se selecciona entre un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo piridilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, y un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno;
en la que dicho grupo carbocíclico parcialmente no saturado se selecciona entre un grupo de ciclopentilo y un grupo ciclopentadienilo; y
en la que dicho grupo carbocíclico no saturado es un grupo fenilo;
en la que R^{1} es al menos un sustituyente seleccionado entre heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y arilo, en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
en la que R^{2} es metilo o amino; y
en la que R^{3} es un radical seleccionado entre hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterociclioxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo;
en la que alquilo significa alquilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado;
en la que alcoxi significa alcoxi C_{1}-C_{10} lineal o ramificado;
en la que cicloalquilo significa cicloalquilo C_{3}-C_{12}; y
en la que cicloalquenilo significa cicloalquenilo C_{3}-C_{12};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se proporciona de cuerdo con la invención una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa y un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 seleccionado entre Taisho NS-398, meloxicam, floculide, Merck MK-966, Merck L-752,860 y los compuestos de fórmula I.
2
en la que A es un sustituyente seleccionado entre anillos heterociclilo parcialmente no saturado o heterociclilo no saturado y carbocíclicos parcialmente no saturados o no saturados;
en la que R^{1} es al menos un sustituyente seleccionado entre heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y arilo,
en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
en la que R^{2} es metilo o amino; y
en la que R^{3} es un radical seleccionado entre hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterociclioxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo,arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo;
en la que alquilo significa alquilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado;
en la que alcoxi significa alcoxi C_{1}-C_{10} lineal o ramificado;
en la que cicloalquilo significa cicloalquilo C_{3}-C_{12}; y
en la que cicloalquenilo significa cicloalquenilo C_{3}-C_{12};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
en la que la leucotrieno A_{4} hidrolasa se selecciona entre el Rorer RP-64996 de Rhone-Poulenc y los compuestos de fórmula II
(II)Ar^{1}-Q-Ar^{2}-Y-R-Z
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable,
en la que Ar^{1} es un resto arilo seleccionado entre:
(i)
fenilo, fenilo mono-, di-, o tri-sustituido con los sustituyentes seleccionados entre Cl, Br, F, CF_{3}, alquilo inferior, alcoxi inferior, NH_{2}, NO_{2}, y OH;
(ii)
2-, 4- ó 5-tiazolilo,
(iii)
2-, 3- ó 4-piridinilo,
(iv)
2- ó 3-tienilo, y
(v)
2- ó 3-furilo
en la que Ar^{2} es un resto arilo seleccionado entre:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Q se selecciona entre
(i)
-O-,
(ii)
-CH_{2}-,
(iii)
-OCH_{2}-,
(iv)
-CH_{2}-,
(v)
-NH-,
(vi)
-NHCH_{2}-,
(vii)
-CH_{2}-NH-,
(viii)
-CF_{2}-,
(ix)
-CH=CH-,
(x)
-CH_{2}CH_{2}-, y
(xi)
enlace sencillo carbono-carbono;
en la que Y se selecciona entre:
(i)
-O-,
(ii)
-S-,
(iii)
-NH-,
(iv)
-S(O)-, y
(v)
-S(O_{2})-;
en la que R se selecciona entre:
(i)
alquilenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado; y
(ii)
-C(R^{13})(R^{14})-CH_{2})_{m}-;
en la que Z se selecciona entre
7 
\vskip1.000000\baselineskip
8
(vii) un resto heteroaromático monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo, en la que el heteroátomo es nitrógeno, y en la que el resto heteroaromático monocíclico comprende un anillo de 5 ó 6 miembros y el resto heteroaromático bicíclico comprende un anillo condensado de 9 ó 10 miembros;
en la que R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre:
(i)
H,
(ii)
alquilo o alilo inferior,
(iii)
bencilo,
(iv)
-(CH_{2})_{a}COR^{18},
(v)
9
(vi)
-(CH_{2})_{a}-OH;
en la que R^{6} y R^{7} son independientemente H o alquilo inferior;
en la que R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre
10
11
12
13
(v) -NHR^{20};
en las que R^{10} es H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro o hidroxi, o R^{10} tomados juntos con R^{13} es un grupo alquilenilo que tiene uno o dos átomos de carbono;
en las que R^{11} y R^{12} son independientemente H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, NH_{2}, NO_{2} u OH;
en las que R^{13} es H, o alquilo inferior, o R^{13} tomado junto con R^{10} es un grupo alquilenilo que tiene uno o dos átomos de carbono;
en las que R^{14} es H o alquilo inferior;
en la que R^{15} se selecciona entre
(i)
H,
(ii)
-OH u =O,
(iii)
-(CH_{2})_{a}COR^{18}
(iv)
-(CH_{2})_{a}CONH(CH_{2})_{b}CO_{2}R^{19}, y
(v)
-NHR^{20};
en las que R^{16} y R^{17} son independientemente hidrógeno, o -(CH_{2})_{a}COR^{18}, con la condición de que al menos uno de R^{16} y R^{17} sea hidrógeno;
en las que R^{18} es -OR^{19}, -NHR^{19} o -NHNH_{2};
en las que R^{19} es H, alquilo inferior o bencilo;
en las que R^{20} es H, H, alquilo inferior, bencilo, -COR^{19} o -CONH_{2};
en la que X^{1} es 14 -S-, u -O-, en la que R^{21} es H, alquilo inferior, -CONH_{2}, -CSNH_{2}, -COCH_{3} o -SO_{2}CH_{3};
en las que a y b son independientemente números enteros entre 0 y 5;
en la que m es 1, 2 ó 3;
en la que n es 0, 1, 2 ó 3;
en la que p es 1 ó 2; y
en la que q es 1, 2 ó 3;
en las que alquilo inferior significa alquilo C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada; y en las que alcoxi inferior significa alcoxi C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada;
sin embargo con la condición de que cuando R es -C(R^{13})(R^{14})-CH_{2})_{m}-, y R^{13} tomado junto con R^{10} forma un grupo alquilenilo que tiene uno o dos átomos de carbono, entonces -Ar^{2}-Y-R- es
15
en la que X es -CH- o -N-; y en la que r es 1 ó 2; adicionalmente con tal que en la que Z sea 16 y o bien R^{4} o R^{5}, o ambos R^{4} y R^{5} son -(CH_{2})_{a}COR^{18}, entonces a no es 0.
La invención también se refiere al uso, como se ha definido en las reivindicaciones, para la preparación de un medicamento para tratar inflamación o un trastorno relacionado con inflamación de un sujeto que incluye la coadministración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa como se ha mencionado anteriormente, de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 como se ha mencionado anteriormente.
La terapia de combinación que usa la combinación de un inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa y un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 como se ha contemplado por la invención sería útil para, pero sin limitación a, el tratamiento de inflamación en un sujeto, y para el tratamiento de otros trastornos asociados a inflamación, tales como, un analgésico en el tratamiento de dolor y cefaleas, o como un antipirético para el tratamiento de fiebre. Por ejemplo, tal terapia de combinación sería útil para tratar artritis, incluyendo pero no limitado a artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus sistémico eritematoso y artritis juvenil. Tal terapia de combinación sería útil en el tratamiento de asma, bronquitis, calambres menstruales, tendinitis, bursitis, y afecciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eccema, quemaduras y dermatitis. La terapia de combinación como contempla por la invención también sería útil para tratar afecciones gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa y para la prevención o tratamiento de cáncer, tal como cáncer colorrectal. La terapia de combinación como se contempla por la invención sería útil en el tratamiento de inflamación en enfermedades tales como enfermedades vasculares, cefaleas migrañosas, periartritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes de tipo I, miastenia gravis, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, poliomiositis, gingivitis, hipersensibilidad, inflamación que se produce después de lesión, isquemia de miocardio, y similares. La terapia de combinación también sería útil en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, retinopatías, conjuntivitis, uveitis, fotofobia ocular, y de lesión aguda al tejido de los ojos.
La terapia de combinación también sería útil en el tratamiento de inflamación pulmonar, tal como la asociada a infecciones virales y fibrosis cística. La terapia de combinación también sería útil para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central tales como demencias corticales incluyendo enfermedad de Alzheimer, Las composiciones de al invención son útiles como agentes antiinflamatorios, tales como para el tratamiento de artritis, con el beneficio adicional de tener significativamente menos efectos secundarios perjudiciales. Como inhibidores de al lipooxigenasa 5, estas composiciones serían también útiles en el tratamiento de rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, síndrome de choque por endotoxinas, aterosclerosis y daño en el sistema nervioso central que se produce por accidente cerebrovascular, isquemia y trauma.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, estas terapias de combinación también son útiles para el tratamiento de mamíferos, incluyendo caballos, perros, gatos, ratas, ratones, ovejas, cerdos, etc.
El término "inhibidor de la ciclooxigenasa-2" abarca compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2 sobre la ciclooxigenasa-1. Preferiblemente, los compuestos tienen una CI_{50} de la ciclooxigenasa-2 de menos de aproximadamente 0,5 \muM, y también tienen una relación de selectividad de la inhibición de la ciclooxigenasa-2 sobre la inhibición de la ciclooxigenasa-1 de al menos 50, y más preferiblemente de al menos 100. Incluso más preferiblemente, los compuestos tienen una CI_{50} de al ciclooxigenasa-1 mayor que aproximadamente 1 \muM, y más preferiblemente mayor que 20 \muM. Tal selectividad preferida puede indicar una capacidad para reducir la incidencia de efectos secundarios inducidos por los NSAID comunes.
El término "inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa" abarca los compuestos que inhiben selectivamente la leucotrieno A_{4} hidrolasa con una CI_{50} de menos de aproximadamente 10 \muM. Más preferiblemente, los inhibidores de la leucotrieno A_{4} hidrolasa tienen una CI_{50} de menos de aproximadamente 1 \muM.
Las frases "terapia de combinación", "coadministración" o "coterapia", en la definición del uso de un agente inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa, se pretende que abarquen la administración de cada agente de una manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos, y se pretende también que abarque la coadministración de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una cápsula individual que tiene una relación fija de estos agentes activos o en cápsulas múltiples o separadas para cada agente.
La frase "terapéuticamente eficaz" pretende cualificar la cantidad de cada agente para uso en al terapia de combinación que logrará el objetivo de mejora en la gravedad de la inflamación y la frecuencia de incidencia sobre el tratamiento de cada agente por él mismo, mientras se evitan los efectos secundarios adversos típicamente asociados a las terapias alternativas.
Una clase preferida de compuestos que inhiben la ciclooxigenasa-2 consta de compuestos de fórmula I en la que A se selecciona entre heterociclilo parcialmente no saturado de 5 ó 6 miembros, heterociclilo no saturado de 5 ó 6 miembros, heterociclilo no saturado condensado de 9 ó 10 miembros, cicloalquenilo inferior y fenilo; en la que R^{1} se selecciona entre heterociclilo de 5 ó 6 miembros, cicloalquilo inferior, cicloalquenilo inferior y arilo seleccionado entre fenilo, bifenilo y naftilo, en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, fenilamino, alcoxialquilo inferior, alquilsulfinilo inferior, halo, alcoxi inferior y alquiltio inferior; en la que R^{2} es metilo o amino; y en la que R^{3} es un radical seleccionado entre hidrido, oxo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxialquilo inferior, cianoalquilo inferior, halo, alquilo inferior, alquiloxi inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, haloalqiuilo inferior, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo inferior, aralquilo inferior, acilo, fenilcarbonilo, alcoxialquilo inferior, heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo inferior, alquilamino inferior, aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, feniloxi, y aralcoxi inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una clase más preferida de compuestos que inhiben la ciclooxigenasa 2 consta de compuestos de fórmula I en la que A se selecciona entre oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, dihidrofurilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, benzofurilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, fenilo, y piridilo; en la que R^{1} se selecciona entre piridilo opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales metilo, y fenilo opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilohidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-etilamino, N,N-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, fenilamina, metoximetilo, metilsulfinilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, y metilito; en la que R^{2} es metilo o amino; y en la que R^{3} es un radical seleccionado entre hidrido, oxo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxipropilo, carboximetilo, carboxietilo, cianometilo, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, ciclohexilo, fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, pirazinilo, hidroximetilo, hidroxipropilo, bencilo, formilo, fenilcarbonilo, metoximetilo, furilmetiloxi, aminocarbonilo, N-metilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dimetilamino, N-etilamino, N,N-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, aminometilo, N,N-dimetilaminometilo, N-metil-N-etilaminometilo, benciloxi, y feniloxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una familia de compuestos de compuestos específicos de interés particular dentro de la fórmula I consta de los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como sigue:
5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fenil-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-(metoxifenil)fenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(4-cloro-3,5-difenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-7-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[3.4]oct-6-eno;
5-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(3-cloro-4-metoxifenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(3,4-diclorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-metiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tienil)tiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-bencilaminotiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(1-propilamino)tiazol;
2-[(3,5-diclorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
1-metilsulfonil-4-[1,1-dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-il]benceno;
4-[4-(4-fluorofenil)-1,1-dimetilciclopenta-2,4-dien-3-il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hepta-4,6-dieno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo;
2-bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo;
6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-piridina-3-carbonitrilo;
4-[2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)bencenosulfonamida;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridina;
2-[1-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridina;
2-metil-4-[1-(4-metilsulfonil)fenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridina;
2-metil-6-[1-(4-metilsulfonil)fenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridina;
4-[2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)bencenosulfonamida;
2-(3,4-difluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-[2-(4-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)bencenosulfonamida;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-metil-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-fenil-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-[4-(fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil-2-fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
2-(4-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(3-fluoro-5-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-[2-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(3-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-[2-(3-metilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-alil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenilfenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-[1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]bencenosulfonamida;
N-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetato de etilo;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-1H-pirazol;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-5-(trifluorometil)pirazol;
1-etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonil)fenil]-2-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(2-tiofenil)-2-(trifluorometil)-1H-imidazol;
5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
2-etoxi-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-proponiloxi)-6-(trifluorometil)piridina;
2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]bencenosulfonamida;
1-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benceno;
5-difluorometil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilisoxazol;
4-[3-etil-5-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-difluorometil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metilpiridin-5-il)-ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-2-bencil-acetato de etilo;
ácido 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-acético;
2-(terc-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-feniloxazol;
4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol; y
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazolil]bencenosulfonamida.
Los inhibidores preferidos de la leucotrieno A_{4} hidrolasa incluyen Rorer RP-64996 de Rhone-Poulenc y los compuestos de fórmula II
(II)Ar^{1}-Q-Ar^{2}-Y-R-Z
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable,
en la que Ar^{1} es un resto arilo seleccionado entre:
(i)
fenilo, fenilo mono-, di-, o tri-sustituido con los sustituyentes seleccionados entre Cl, Br, F, CF_{3}, alquilo inferior, alcoxi inferior, NH_{2}, NO_{2}, y OH;
(ii)
2-, 4- ó 5-tiazolilo,
(iii)
2-, 3- ó 4-piridinilo,
(iv)
2- ó 3-tienilo, y
(v)
2- ó 3-furilo
en la que Ar^{2} es un resto arilo seleccionado entre:
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17 
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18 
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19 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Q se selecciona entre
(i)
-O-,
(ii)
-CH_{2}-,
(iii)
-OCH_{2}-,
(iv)
-CH_{2}O-,
(v)
-NH-,
(vi)
-NHCH_{2}-,
(vii)
-CH_{2}-NH-,
(viii)
-CF_{2}-,
(ix)
-CH=CH-,
(x)
-CH_{2}CH_{2}-, y
(xi)
enlace sencillo carbono-carbono;
en la que Y se selecciona entre:
(i)
-O-,
(ii)
-S-,
(iii)
-NH-,
(iv)
-S(O)-, y
(v)
-S(O_{2})-;
en la que R se selecciona entre:
(vi)
alquilenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado; y
(vii)
-C(R^{13})(R^{14})-CH_{2})_{m}-;
en la que Z se selecciona entre
21
22
(vii) un resto heteroaromático monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo, en la que el heteroátomo es nitrógeno, y en la que el resto heteroaromático monocíclico comprende un anillo de 5 ó 6 miembros y el resto heteroaromático bicíclico comprende un anillo condensado de 9 ó 10 miembros;
en la que R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre:
(i)
H,
(ii)
alquilo o alilo inferior,
(iii)
bencilo,
(iv)
-(CH_{2})_{a}COR^{18},
(v)
23
(vi)
-(CH_{2})_{a}OH;
en la que R^{6} y R^{7} son independientemente H o alquilo inferior;
en la que R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre
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27 
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(v) -NHR^{20};
en las que R^{10} es H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro o hidroxi, o R^{10} tomados juntos con R^{13} es un grupo alquilenilo que tiene uno o dos átomos de carbono;
en las que R^{11} y R^{12} son independientemente H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, NH_{2}, NO_{2} u OH;
en las que R^{13} es H, o alquilo inferior, o R^{13} tomado junto con R^{10} es un grupo alquilenilo que tiene uno o dos átomos de carbono;
en las que R^{14} es H o alquilo inferior;
en la que R^{15} se selecciona entre
(vi)
H,
(vii)
-OH u =O,
(viii)
-(CH_{2})_{a}COR^{18}
(ix)
-(CH_{2})_{a}CONH(CH_{2})_{b}CO_{2}R^{19}, y
(x)
-NHR^{20};
en las que R^{16} y R^{17} son independientemente hidrógeno, o -(CH_{2})_{a}COR^{18}, con la condición de que al menos uno de R^{16} y R^{17} sea hidrógeno;
en las que R^{18} es -OR^{19}, -NHR^{19} o -NHNH_{2};
en las que R^{19} es H, alquilo inferior o bencilo;
en las que R^{20} es H, alquilo inferior, bencilo, -COR^{19} o -CONH_{2};
en la que X^{1} es 28 -S-, u -O-, en la que R^{21} es H, alquilo inferior, -CONH_{2}, -CSNH_{2}, -COCH_{3} o -SO_{2}CH_{3};
en las que a y b son independientemente números enteros entre 0 y 5;
en la que m es 1, 2 ó 3;
en la que n es 0, 1, 2 ó 3;
en la que p es 1 ó 2; y
en la que q es 1, 2 ó 3;
en las que alquilo inferior significa alquilo C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada; y en las que alcoxi inferior significa alcoxi C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada;
- sin embargo con la condición de que cuando R es -C(R^{13})(R^{14})-CH_{2})_{m}-, y R^{13} tomado junto con R^{10} forma un grupo alquilenilo que tiene uno o dos átomos de carbono, entonces -Ar^{2}-Y-R- es
29
en la que X es -CH- o -N-; y en la que r es 1 ó 2; adicionalmente con la condición de que en la que Z sea 30 y o bien R^{4} o R^{5}, o ambos R^{4} y R^{5} son -(CH_{2})_{a}COR^{18}, entonces a no es 0.
Los inhibidores más preferidos de la leucotrieno A_{4} hidrolasa incluyen los compuestos de fórmula II en los que Ar^{1}-Q-Ar^{2}-Y- es
31
en la que Q es -O-, -CH_{2}-, -CF_{2}- o -CH_{2}O-; y R^{1} y R^{12} son independientemente H, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, NH_{2} o NO_{2}.
Otros inhibidores más preferidos de la lipooxigenasa 5 incluyen los inhibidores de la leucotrieno A_{4} hidrolasa incluyen los compuestos de fórmula II en los que Ar^{1}-Q-Ar^{2}-Y- es
32
en la que X^{2} es -S-, o -CH=N-; y en la que Q es -CH_{2}-, -CF_{2}-, -O- o -CH_{2}O-.
Una familia de compuestos específicos de interés particular dentro de la fórmula II consta de compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en la tabla A:
TABLA A 
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33
Cuando se usan, o bien solos o en otros términos tales como "haloalquilo", "alquilsulfonilo", "alcoxialquilo" e "hidroxialquilo", el término "alquilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, uno a aproximadamente veinte átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son radicales "alquilo inferior" que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alquilo inferior más preferidos que tienen uno a aproximadamente deis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, dec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo y similares. El término "alquenilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son radicales "alquenilo inferior" que tienen dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen, etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo, y 4-metilbutenilo. El término "alquinilo" denota radicales lineales o ramificados que tienen dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquinilo más preferidos son radicales "alquinilo inferior" que tienen 2 a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alquinilo inferior más preferidos son los que tienen dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen propargilo, butinilo, y similares. Los términos "alquenilo", "alquenilo inferior", abarcan radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o como alternativa, orientaciones "E" y "Z". El término "cicloalquilo" abarca radicales carbocíclicos saturados que tienen tres a doce átomos de carbono. Los radicales cicloalquilo más preferidos son radicales "cicloalquilo inferior" que tienen tres a aproximadamente ocho átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalquenilo" abarca radicales carbocíclicos parcialmente no saturados que tienen tres a doce átomos de carbono. Los radicales cicloalquenilo más preferidos con radicales "cicloalquenilo inferior" que tienen cuatro a aproximadamente ocho átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo y ciclohexenilo. El término "halo" significa halógenos tales como flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" abarca radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono de alquilo está sustituido con halo como se ha definido anteriormente están especialmente abarcados los radicales monohalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monoalquilo, por ejemplo, puede tener o bien un átomo yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes radicales halo. "Haloalquilo inferior" abarca radicales que tienen 1 - 6 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluorometilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. El término "hidroxialquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los radicales hidroxialquilo más preferidos son radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. Los términos "alcoxi" y "alquiloxi" abarcan radicales que contienen oxi lineales o ramificados cada uno teniendo porciones de alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son "alcoxi inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi. El término "alcoxialquilo" abarca radicales alquilo que tienen uno o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, es decir, para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Los radicales "alcoxi" pueden adicionalmente sustituidos con uno o más átomos halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales haloalcoxi. Los radicales haloalcoxi más preferidos son radicales "haloalcoxi inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales halo. Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi. El término "arilo" solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en los que tales anillos pueden estar unidos juntos de una manera pendiente o pueden estar condensados. El término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. Los restos arilo también pueden estar sustituidos en una posición sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alcoxi, aralcoxi, hidroxilo, amino, halo, nitro, alquilamino, acilo, ciano, carboxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo. El término "heterociclo" abarca radicales en forma de anillo que contienen heteroátomo parcialmente no saturados o no saturados, donde los heteroátomos se pueden seleccionar entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radicales heterociclo saturados incluyen grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc); grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, morfolinilo, etc.); grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, tiazolidinilo, etc). Los ejemplos de radicales heterociclo parcialmente no saturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol. El término "heteroarilo" abarca radicales heterociclo no saturados. Los ejemplos de radicales heterociclo no saturados, también denominados radicales "heteroarilo" incluyen grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc) tetrazolilo por ejemplo (1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc), etc.; grupo heterociclo condensado no saturado que contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, etc), etc.; grupo heteromonocíclico no saturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, furilo, etc.; grupo heteromonocíclico no saturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, tienilo, etc.; grupo heteromonocíclico no saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.) etc.; grupo heterociclo no saturado condensado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.); grupo heteromonocíclico no saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc) etc.; grupo heterociclo condensado no saturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzotaizolilo, benzotiadiazolilo, etc.) y similares. El término también abarca radicales en los que los radicales heterociclo están condensados con radicales arilo. Los ejemplos de tales radicales bicíclicos condensados incluyen benzofurano, benzotiofeno, y similares. Dicho "grupo heterociclo" pueden tener 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo, hidroxilo, halo, alcoxi, oxo, amino y alquilamino. El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a aproximadamente diez átomos de carbono unidos a un átomo de azufre divalente. Los radicales alquiltio más preferidos son radicales "alquiltio inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquiltio son metilito, etiltio, propiltio, butiltio y hexiltio. El término "alquiltioalquilo" abarca radicales que contienen un radical alquiltio unido a través del átomo de azufre divalente a un radical alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alquiltioalquilo más preferidos son "alquiltioalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquiltioalquilo inferior incluyen metiltiometilo. El término "alquilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado de uno a diez átomos de carbono, unidos a un radical divalente -S(=O). Los radicales alquilsulfinilo más preferidos son radicales "alquilsulfinilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilsulfinilo inferior incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, butilsulfinilo y hexilsulfinilo. El término "sulfinilo", si se usa solo o ligado a otros términos tales como alquilsulfonilo, significa respectivamente radicales -SO_{2}-. "Alquilsulfonilo" abarca radicales unidos a un radical sulfonilo, en los que alquilo se define como antes. Los radicales alquilsulfunilo más preferidos son radicales "alquilsulfonilo inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilsulfonilo inferior incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo. Los radicales "alqulsulfonilo" pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más átomos halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales haloalquilsulfonilo. Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" significan NH_{2}O_{2}S-. El término "acilo" significa un radical proporcionado por el residuo después de la retirada de hidroxilo de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales radicales acilo incluyen radicales alcanoílo y aroílo. Los ejemplos de tales radicales alcanoílo inferior incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, trifluoroacetilo. El término "carbonilo", si se usa solo o con otros términos, tales como "alcoxicarbonilo" significa -(C=O)-. El término "aroílo" abarca radicales arilo con un radical carbonilo tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de aroílo, incluyen benzoílo, naftoílo, y similares y el arilo en dicho aroílo pueden estar adicionalmente sustituidos. Los términos "carboxi" o "carboxilo", si se usan solos o con otros términos, tales como "carboxialquilo", significa -CO_{2}H. El término "carboxialquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con un radical carboxi. Los más fredidos son "carboxialquilo inferior" que abarcan radicales alquilo inferior como se ha definido anteriormente, y pueden adicionalmente estar sustituidos sobre el radical alquilo con halo. Los ejemplos de tales radicales carboxialquilo inferior incluyen carboximetilo, y carboxipropilo. El término "alcoxicarbonilo" significa un radical que contiene un radical alcoxi, como se ha definido anteriormente, unido mediante un átomo de oxígeno a un radical carbonilo. Los radicales más preferidos "alcoxicarbonilo inferior" con porciones de alquilo que tienen 1 a 6 carbonos. Los ejemplos de tales radicales alcoxicarbonilo inferior/éster) incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo y hexiloxicarbonilo sustituidos o no sustituidos. Los términos "alquilcarbonilo", "arilcarbonilo" y "aralquilcarbonilo" incluyen radicales que tienen radicales alquilo, arilo y aralquilo, como se han definido anteriormente, unidos a un radical carbonilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, fenilcarbonilo y bencilcarbonilo sustituidos o no sustituidos. El término "aralquilo" abarca radicales alquilo aril sustituidos tales como bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo, y difenil etilo. El arilo en dicho aralquilo puede estar adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. Los términos bencilo y fenilmetilo son indistintos. El término "heterocicloalquilo" abarca radicales alquilo heterociclo sustituidos saturados y parcialmente no saturados, tales como oirrolidinilmetilo, y radicales alquilo heteroaril sustituido, tales como piridilmetilo, quinolilmetilo, tienilmetilo, furiletilo, y quinoliletilo. El heteroaril en dicho heteroaralquilo puede estar adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. El término "aralcoxi" abarca radicales aralquilo unidos a un átomo de oxígeno a otros radicales. El término "aralcoxialquilo" abarca radicales aralcoxi unidos mediante un átomo de oxígeno a un radical alquilo. El término "aralquiltio" abarca radicales aralquilo unidos a un átomo de azufre. El término "aralquiltioalquilo" abarca radicales aralquiltio unidos mediante un átomo de azufre a un radical alquilo. El término "aminoalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con uno o más radicales alquilo. Los radicales más preferidos son "aminoalquilo inferior". Los ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, y similares. El término "alquilamino" denota grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales alquilo. Los radicales preferidos son "N-alquilamino inferior" que tienen porciones alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono. Alquilamino inferior adecuado pueden ser mono o dialquilamino tales como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino y los similares. El término "arilamino" significa grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales arilo, tal como N-fenilamino. Los radicales "arilamino" pueden estar adicionalmente sustituidos sobre la porción del anillo arilo del radical. El término "aralquilamino" abarca radicales aralquilo unidos mediante un átomo de nitrógeno amino a otros radicales. Los términos "N-arilaminoalquilo" y "N-aril-N-alquil-aminoalquilo" significa grupos amino que han sido sustituido con un radical arilo o un radical arilo y uno alquilo, respectivamente, y que tienen el grupo amino unido a un radical alquilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen N-fenilaminometil y N-fenil-N-metilaminometil. El término "aminocarbonilo" significa un grupo amida de fórmula -C-(=O)NH_{2}. El término "alquilaminocarbonilo" significa un grupo aminocarbonilo que se ha sustituido con uno o dos radicales alquilo sobre el átomo de nitrógeno amino. Los radicales preferidos son "N-alquilaminocarbonilo" "N,N-dialquilaminocarbonilo". Los radicales más preferidos son "N-alquilaminocarbonilo inferior", "N,N-dialquilaminocarbonilo inferior" con porciones alquilo inferior como se han definido anteriormente. El término "alquilaminoalquilo" abarca radicales que tienen uno o más radicales alquilo unidos a un radical aminoalquilo. El término "ariloxialquilo" abarca radicales que tienen un radical arilo unido a un radical alquilo mediante un átomo de oxígeno divalente. El término "ariltioalquilo" abarca radicales que tienen un radical arilo unido a un radical alquilo mediante un átomo de azufre
divalente.
La composición farmacéutica descrita en esta memoria descriptiva comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa y un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 en asociación con al menos un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En esta memoria descriptiva se describe un procedimiento de tratamiento de inflamación o trastornos asociados a inflamación, comprendiendo el procedimiento la administración al sujeto que tiene o susceptible de tal inflamación o trastorno de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa y de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2. Tal procedimiento también incluye tratamiento profiláctico o crónico, especialmente en el caso de artritis y otras afecciones inflamatorias que pueden conducir al deterioro en las articulaciones.
También incluida en la familia de compuestos de las formulas I-II están las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales usadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, con tal que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable adecuadas de los compuestos de fórmula I-II se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar entre las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterociclo, carboxílicos y sulfónicos, ejemplo de los cuales son ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), matanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, esteárico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, \beta-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables son de los compuestos de fórmulas I-II incluyen sales metálicas preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc o las sales orgánicas preparadas a partir de N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales se pueden preparar mediante medios convencionales a partir de la metilglucamina y procaína. Todas estas sales se pueden preparar mediante medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de fórmula I-II haciendo reaccionar por ejemplo, el ácido o base apropiado con el compuesto de fórmula I-II.
Procedimientos generales de síntesis
Los compuestos de la invención se pueden sintetizar de acuerdo con los siguientes procedimientos de los esquemas I-XII, en los que los sustituyentes son como se han definido anteriormente para las fórmulas I-II, excepto donde se indica adicionalmente.
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Esquema I
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34 
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El esquema de síntesis I muestra la preparación de los compuestos inhibidores de la ciclooxigenasa-2, como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 5.466.823, abarcado por la fórmula I en la que R es Ar o Z (como se ha definido en el esquema I), y R^{a} es un radical definido anteriormente para los sustituyentes opcionalmente sustituidos en A. En la etapa 1, la cetona 1 se trata con una base, preferiblemente naOMe o NaH, y un éster, o éster equivalente, para formar el intermedio dicetona 2 (en al forma enol) que se usa sin purificación adicional. En la etapa 2, la dicetona 2 en un disolvente prótico anhidro, tal como etanol absoluto o ácido acético, se trata con al sal clorhidrato o al base libre de una hidracina sustituida a reflujo para proporcionar una mezcla de los pirazoles 3 y 4. La recristalización de cromatografía produce 3 usualmente como un sólido. Los pirazoles similares se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en las patentes de Estados Unidos números 4.146.721, 5.021.518, 5.134.142 y 4.914.121.
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Esquema II
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35 
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El esquema II muestra el procedimiento de cuatro etapas para formar los pirazoles 8 inhibidores de la ciclooxigenasa-2 como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 5.486.534 (donde R^{a} es alquilo) a partir de las cetonas 5. En la etapa 1, la cetona 5 se hace reaccionar con una base, tal como bis (trimetilsilil)amida de litio o diisopropilamida de litio (LDA) para formar el anión. En la etapa 2, el anión se hace reaccionar con un reactivo acetilante proporcionando la dicetona 6. En la etapa 3, la reacción de la dicetona 6 con hidracina o una hidracina sustituida, proporciona el pirazol 7. En la etapa 4, el pirazol 7 se oxida con un reactivo oxidante, tal como Oxone® (peroximonosilfato de potasio), ácido 3-cloroperbenzoico (MCPBA) o peróxiido de hidrógeno, proporcionando una mezcla del 3-(alquilsulfonil)fenil-pirazol 8 deseado y el isómero 5-(alquilsulfonil)fenil-pirazol. El pirazol 8 deseado, usualmente un sólido de color blanco o amarillo pálido, se obtiene en forma pura o bien mediante cromatografía o recristaliza-
ción.
Como alternativa, la dicetona 6 se puede formar a partir de la cetona 5 mediante tratamiento con una base, tal como hidruro de sodio, en un disolvente, tal como dimetilformamida, y después haciendo reaccionar con nitrilo para formar una aminocetona. El tratamiento de la aminocetona con ácido forma la dicetona 6. Se pueden preparar pirazoles similares mediante los procedimientos descritos en la patente de Estados Unidos Nº 3.984.431.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema III
36
Los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 diaril/heteroaril tiofenos (donde T es S, y R^{b} es alquilo) se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en las patentes de Estados Unidos números 4.427.693, 4.302.461, 4.381.311, 4.590.205, y 4.820.827, y los documentos WO 95/00501 y WO 94/15932. Los pirroles similares (donde T es N), furanonas y furanos (donde T es O) se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en los documentos WO 95/00501 y WO 94/15932.
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Esquema IV
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37 
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Los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 diaril/heteroaril oxazoles se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en las patentes de Estados Unidos números 3.743.656, 3.644.499 y 3.647.858, y los documentos WO 95/00501 y WO 94/27980.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema V
38
Los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 diaril/heteroaril isoxazoles se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en los documentos WO 95/05162 y WO 92/19604, y la publicación europea EP 26928. Las sulfonamidas 24 se pueden formar a partir del isoxazol 23 hidratado en un procedimiento de dos etapas. Primero, el isoxazol 23 hidratado se trata a aproximadamente 0ºC con dos o tres equivalentes de ácido clorosulfónico formando el cloruro de sulfonilo correspondiente. En la etapa 2, el cloruro de sulfonilo así formado se trata con amoníaco concentrado proporcionando el derivado sulfonamida 24.
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Esquema VI
39
El esquema VI muestra la preparación de tres etapas de los imidazoles 29 inhibidores de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención. En la etapa 1, la reacción de los nitrilos sustituidos (R^{1}CN) 25 con las fenilamina 26 en la presencia de reactivos de alquilaluminio tales como cloruro de trimetilaluminio, trietilaluminio, dimetilaluminio en presencia de disolventes inertes tales como tolueno, benceno, y xileno, proporcionan amidinas 27. En la etapa 2, la reacción de la amidina 27 con 2-halocetonas (donde X es Br o Cl) en presencia de bases, tales como bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio o aminas terciarias impedidas tales como N,N'-diisopropiletilamina, proporciona los 4,5-dihidroimidazoles (donde R^{b} es alquilo). Algunos de los disolventes adecuados para esta reacción son isopropanol, acetona y dimetilformamida. La reacción se puede llevar a acabo a temperaturas de entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 90ºC. en la etapa 3, los 4,5-dihidroimidazoles 28 se pueden deshidratar en presencia de un catalizador ácido tal como ácido 4-toluenosulfónico o aceites minerales para formar los 1,2-imidazoles 29 de la invención. Los disolventes adecuados para esta etapa de deshidratación son por ejemplo, tolueno, xileno y benceno. Se puede usar ácido trifluoroacético como disolvente y catalizador para esta etapa de deshidratación.
En algunos casos (por ejemplo, donde YR = metilo o fenilo) el intermedio 28 no se puede aislar fácilmente. La reacción en estas condiciones descritas anteriormente, procede proporcionando los imidazoles dirigidos directamente.
De manera similar, los imidazoles se pueden preparar teniendo el resto sulfonil fenilo unido en al posición 2 y R^{1} unido en el átomo de nitrógeno en la posición 1. Los diaril/heteroaril imidazoles descritos en las patentes de Estados Unidos números 4.822.805, y los documentos WO 96/03388 y WO 93/14082.
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Esquema VII
40
Los compuestos 36 de imidazol inhibidores de la ciclooxigenasa 26 de esta invención se pueden sintetizar de acuerdo con la secuencia indicada en el esquema VII. El aldehído 30 se puede convertir en la cianohydrina 31 protegida mediante reacción con un cianuro de triaalquilsililo, tal como cianuro de trimetilsililo (TMSCN) en presencia de un catalizador tal como yoduro de cinc (ZnI_{2}) o cianuro de potasio (KCN). La reacción de la cianohidrina 31 con una base fuerte seguido de tratamiento con el benzaldehído 32 (donde R^{2} es alquilo) y usando tratamientos tanto de ácidos como de bases, en ese orden, en procesamiento proporciona la benzoína 33. Los ejemplos de bases fuertes adecuadas para esta reacción son diisopropilamida de litio (LDA) y hexametildisilizano de litio. La benzoína 33 se puede convertir en el bencilo 34 mediante reacción con un agente oxidante adecuado, tal como óxido de bismuto o dióxido de manganeso, o mediante una oxidación de Swern usando sulfóxido de dimetilo (DMSO) y anhídrido trifluoroacético. El bencilo 34 se puede directamente mediante reacción del anión de la cianohidrina 31 con un haluro de ácido benzoico sustituido. Cualquiera de los compuestos 33 y 34 se puede usar como intermedios para la conversión a los imidazoles 35 (donde R^{2} es alquilo) de acuerdo con los procedimientos químicos conocidos por los expertos en la técnica y descritos por M. R. Grimmett, "Advances in Imidazole Chemistry" en Advances in Heterocyclic Chemistry, 12, 104 (1970). La conversión de 34 a imidazoles 35 se lleva a cabo mediante la reacción con acetato de amonio y un aldehído apropiado (RYCHO) en ácido acético. La benzoína 36 se puede convertir en los imidazoles 38 mediante reacción con formamida. Además, la benzoína 36 se puede convertir en imidazoles acilando primero con el grupo acilo apropiado (RYCO-) y después tratando con hidróxido de amonio. Los expertos en la técnica reconocerán que al oxidación del sulfato (donde R^{2} es metilo) a la sulfota se puede llevar a cabo en cualquier momento a lo largo del trayecto comenzando con los compuestos 35, e incluyendo la oxidación de los imidazoles 38, usando, por ejemplo, reactivos tales como peróxido de hidrógeno en ácido acético, ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA) y peroximonosulfato de potasio (OXONE®).
Los diaril/heteroaril imidazoles se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en las patentes de Estados Unidos números 3.707.475, 4.686.231, 4.503.065, 4.472.422, 4.372.964, 4.576.958, 3.901.908 documentos WO 96/03387, la publicación europea EP 372.445, y el documento WO 95/00501.
Esquema VIII
41
Los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 diaril/heteroaril ciclopenteno se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en las patentes de Estados Unidos números 5.344.991 y el documento WO 95/00501.
Esquema IX
42
De manera similar, el esquema de síntesis IX muestra el procedimiento para la preparación de los agentes 44 inhibidores de la ciclooxigenasa-2 1,2-diarilbenceno a partir de los intermedios 43 2-bromo-bifenil (preparados de manera similar al descrito en el esquema de síntesis VIII) y los ácidos fenilbóricos sustituidos de manera apropiada. Usando un procedimiento de acoplamiento similar al desarrollado por Suzuki y col., [Synth. Común., 11, 513 (1981)], los intermedios 43 se hacen reaccionar con los ácidos bóricos en tolueno/etanol a reflujo en presencia de un catalizador de Pdº, por ejemplo, tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0), y carbonato de sodio 2 M proporcionando los correspondientes agentes 44 antiinflamatorios 1,2-diarilbenceno de esta invención. Tales compuestos de terfenilo se pueden preparar mediante los procedimientos descritos por J. Li y col., [J. Med. Chem., 39, 1846-56 (1996)].
Esquema X
43
Los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 diaril/heteroaril tiazol se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en las patentes de Estados Unidos números 4.051.250, 4.632.930, el documento PCT WO 96/03392, la solicitud europea EO 592.664, y WO 95/00501.
Los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 diaril/heteroaril piridina se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en las patentes de Estados Unidos números 5.169.857, 4.011.328, 4.533.666, y el documento WO 96/10012.
Los derivados de diaril/heteroaril benzofuran se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en el documento WO 96/06840.
Esquema XI
200
El esquema XI muestra un procedimiento general para la preparación de fenoles de la fórmula Ar^{1}-O-Ar^{2}-OH en la que Ar^{1} es un fenol sustituido. Ar^{1} puede ser cualquier fenol aril sustituido que es capaz de hacer reaccionar con 4-yodoanisol en una reacción de acoplamiento de Ullman. Véase, A. Moroz, y col., Russ. Chem. Rev. 43, 679 (1974). La reacción de Ullman se lleva a cabo de manera convencional en la presencia de cobre activado p yoduro de cobre a una temperatura de aproximadamente 150ºC a 200ºC. Un fenol sustituido particularmente preferido para proporcionar los compuestos de la presente invención que tienen un resto Ar^{1} sustituido es 4-fluorofenol.
Esquema XII
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44 
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El esquema XII describe todavía orto procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula II en los que el compuesto 48 se alquila con un bromodimetil acetal 52 en DMF en presencia de NaH produciendo el acetal 49. La desprotección posterior con ácido tolueno-4-sulfónico en THF/H_{2}O produce el aldehído 50 intermedio que se amina de manera reductora [EtOH, KOH, NaBH_{3}CH] con una amina de la fórmula HNR^{4}R^{5} produciendo el compuesto 51 que es un compuesto de la fórmula II.
Los compuestos inhibidores de la leucotrieno A_{4} hidrolasa de la fórmula II se puede sintetizar de acuerdo con los otros procedimientos descritos en los documentos WO 96/11192 y WO 96/10999.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los procedimientos de preparación de las combinaciones con los compuestos de las fórmulas I-II. Estas descripciones detalladas caen dentro del alcance, y sirven para ejemplificar, los procedimientos de síntesis general descritos anteriormente que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan para propósitos ilustrativos solamente y no se proponen como una restricción del alcance de la invención. Todas las partes están en peso y las temperaturas están en grados centígrados salvo que se indique otra cosa. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN consistentes con sus estructuras
asignadas.
Evaluación biológica
Una terapia de combinación de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa se evaluó como se describe en los siguientes ensayos.
Ejemplo 1 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
Etapa 1
Preparación de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(cloro)fenil]-butano-1,3-diona
Trifluoroacetato de etilo (23,52 g, 166 mmoles) se disolvió en metil terc-butil éter (75 ml). A la solución agitada se añadió metóxido de sodio al 25% en peso (40 ml, 177 mmoles). A continuación se disolvió 4'-cloroacetofenona (23,21 g, 150 mmoles) en metil terc-butil éter (20 ml), y se añadió a la reacción gota a gota. Después de agitar durante toda una noche (15,75 horas), se añadido HCl 3 N (70 ml). Se recogió la fase orgánica, se lavó con salmuera (75 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío proporcionando 35,09 g de un sólido de color amarillo-naranja. El sólido se recristalizó en isooctano proporcionando 31,96 g (85%) de la diona: p. de f. 66-67ºC.
Etapa 2
Preparación de 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
Se añadió clohidrato de 4-sulfonilamidofenil hidracina (982 mg, 4,4-mmoles, 1,1 equivalente) a una solución agitada de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(cloro)fenil]-butano-1,3-diona (1,00 g, 4,0 mmoles) en etanol (50 ml). La reacción se calentó hasta reflujo y se agitó durante 20 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera y se secó a sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío proporcionando un sólido de color marrón claro que se recristalizó en acetato de etilo e isooctano proporcionando el pirazol (1,28 g, 80%): p. de f. 143-145ºC. IE CG-EM M+ = 401.
Ejemplo 2 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
Etapa 1
Preparación de 3'-fluoro-4'-metoxi-acetofenona
Se añadió cloruro de acetilo (51,0 g, 0,65 moles) gota a gota a una solución de cloruro de aluminio (80,0 g, 0,6 moles) y cloroformo (750 ml), manteniendo la temperatura entre 5-10ºC. La mezcla se agitó durante 10 minutos a 5ºC antes de la adición gota a gota de 2-fluoroanisol (62,6 g, 0,5 moles). La mezcla se agitó a 0-10ºC durante una hora y se vertió en hielo (1 l). Las fases resultantes de separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 250 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 150 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío hasta un volumen de 300 ml. Se añadieron hexanos y se formó un sólido de color blanco que se aisló mediante filtración y se secó al aire. Este material se recristalizó en una mezcla de diclorometano y hexanos produciendo (77,2 g, 92%) del material adecuado para uso en la siguiente etapa: p. de f. 92-94ºC.
Etapa 2
Preparación de 4,4-difluoro-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-butano-1,3-diona
Se disolvió difluoroacetato de etilo (4,06 g, 32,7 mmoles) en metil t-butil éter (50 ml). A la solución agitada se añadió solución de metóxido de sodio al 25% en peso (7,07 g, 32,7 mmoles) seguido de 3'-fluoro-4'-metoxiacetofenona (5,0 g, 29,7 mmoles). Después de agitar durante 16 horas, se añadió HCl 1 N (50 ml). La fase orgánica se recogió y se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se añadió a hexanos precipitando un sólido de color tostado (7,0 g, 96%): p. de f. 70-72ºC.
Etapa 3
Preparación de 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
Se disolvió 4,4-difluoro-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-butano-1,3-diona de la etapa 2 (7,0 g, 28,4 mmoles) en etanol (150 ml). A la mezcla agitada se añadió clorhidrato de 4-sulfonamidofenil hidracina (7,4 g, 33 mmoles) y se agitó a reflujo durante toda una noche (16 horas). La mezcla se enfrió y se añadió agua hasta que lentamente aparecieron cristales. El producto se aisló mediante filtración y se secó al aire proporcionado el producto deseado en forma de un sólido de color tostado claro (9,8 g, 87%): p. de f. 159-161ºC. Análisis calculado para C_{17}H_{14}N_{3}SO_{3}F_{3}: C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57. Encontrado: C, 51,46; H, 3,52; N, 10,63.
Ejemplo 3 Ácido 3-[metil[3-[4-fenilmetil)fenoxi]propil]-amino]propanoico
El ácido 3-[metil[3-[4-fenilmetil)fenoxi]propil]-amino]propanoico se preparó mediante un procedimiento de 4 etapas, como se ha descrito en el documento WO 96/11192 y WO 96/10999. Se alquilo 4-hidroxidifenilmetano con 3-clorobromopropano a 70ºC en presencia de carbonato de potasio durante 16 horas formando el 1-cloro-3-[4-fenilmetil)fenoxi]propano. El cloropropano se condensó con metilamina a 60ºC en una bomba Parr a 200 psi (137,90 kPa) durante 20 horas. La amina secundaria se aisló como la sal clorhidrato. La condensación de la amina secundaria con acetato de bencilo en etanol a temperatura ambiente durante 3 horas produjo el derivado \beta-aminoácido. El derivado se hidrogenó directamente (Pd/C, H_{2}, etanol, 2 psi (13,79 kPa) proporcionado el ácido 3-[metil[3-[4-fenilmetil)fenoxi]propil]-amino]propanoico.
Inducción y determinación de artritis inducida por colágeno en ratones
Se indujo artritis en ratones machos de 8 - 12 semanas de edad DBA/1 mediante inyección de 50 \mug de colágeno de tipo II de pollito (CII) (proporcionado por la Dr. Marie Griffiths, Univ. de Utha, Salt Lake City, UT) en adyuvante completo de Freunds (Sigma) el día 0 en la base de la cola como se ha descrito previamente [J. Stuart, Annual Rev. Immunol., 2, 199 (1984)]. Los compuestos se prepararon como una suspensión en metilcelulosa al 0,5% (Sigma, St. Louis, MO), Tween 20 al 0,025% (Sigma). Los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (ejemplo 1 y 2) y el inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa (ejemplo 3) se administraron solos o un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y el leucotrieno A_{4} hidrolasa en combinación. Los compuestos se administraron en animales no artríticos mediante sonda nasogástrica en un volumen de 0,1 ml comenzando el día 20 después de la inyección de colágeno y continuando diariamente hasta al evaluación final el día 55. Los animales se reinmunizaron con 50 \mu de colágeno (CII) en adyuvante completo de Freunds. Los animales de evaluaron posteriormente varias veces cada semana para determinar la incidencia y gravedad de artritis hasta el día 56. Cualquier animal con enrojecimiento o inflamación en la pata se contó como artrítico. La puntuación de la gravedad se llevó a cabo usando una puntuación de 0-3 para cada pata (puntuación máxima de 12 ratones) como se ha descrito previamente [P. Wooley, y col., Trans. Proc., 15, 180 (1983)]. Los animales se midieron para determinar la incidencia de artritis y se observó la gravedad en los animales si eran artríticos. La incidencia de artritis se determinó a nivel bruto observando la inflamación o enrojecimiento en la pata o dedos. La gravedad se midió con las siguientes guías. En resumen, los animales que muestran cuatro patas normales, es decir, sin enrojecimiento o inflamación se puntuaron 0. Cualquier enrojecimiento o inflamación de los dedos o la pata se puntuaron como 1. La inflamación bruta de la pata entera o deformidad se puntuó como 2. La anquilosis de las articulaciones se puntuó como 3. Los resultados se muestran en las tablas 1-2.
Examen histológico de las patas
Con el fin de verificar la determinación bruta de un animal no artrítico, se realizó un examen histológico. Se separaron las patas de los animales sacrificados al final del experimento, se fijaron y se descalcificaron como se ha descrito previamente [R. Jonsson, J. Immunol. Methods, 88, 109 (1986)]. Se incrustaron en para fina las muestras, se seccionaron, y se tiñeron con hematoxilina y eosina mediante procedimientos convencionales. Se examinaron las secciones teñidas para evaluar los infiltrados celulares, hiperplasia sinovial, y erosión ósea y de cartílago.
TABLA 1 Incidencia de la artritis inducida por colágeno
Exp. nº 1^{a} Exp. nº 2 ^{b}
Ejemplo Incidencia (%) Incidencia (%)
Vehículo 88 100
1 (COX–2) 67
2 (COX–2) 86
3 (LTA4) 78 80
COX-2 + LTA4
2 + 3 67
1 + 3 17
TABLA 2 Gravedad de la artritis inducida por colágeno
Exp. nº 1^{a} Exp. nº 2 ^{b}
Ejemplo Gravedad Gravedad
Vehículo 5,76 \pm 0,91 4,42 \pm 0,59
1 (COX–2) 1,58 \pm 0,40
2 (COX–2) 3,38 \pm 0,62
3 (LTA4) 2,89 \pm 0,92 3,00 \pm 0,55
COX-2 + LTA4
2 + 3 1,44 \pm 0,41
1 + 3 0,42 \pm 0,28
Intervalos de dosificación:
a - ejemplo 2 @ 10 mpk/día; ejemplo 3 3 @ mpk/día;
b - ejemplo 1 M, W, F 2 10 mpk/día; ejemplo 3 3 @ 10 mpk/día
Ejemplo 4
Se prepara una formulación que tiene los siguientes componentes:
700 mg de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y 700 mg del inhibidor de la LTA_{4} hidrolasa.
Ejemplo 5
Se prepara una formulación que tiene los siguientes componentes:
350 mg de 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida y 350 mg de ácido 3-[metil[3-[4-fenilmetil)fenoxi]propil]amino]propanoico.
También abarcada por esta invención es una clase de composiciones farmacéuticas que comprende los compuestos activos de esta terapia de combinación en asociación con uno o más vehículo y/o diluyentes y/o adyuvante no tóxicos, farmacéuticamente aceptable (denominados colectivamente en esta memoria descriptiva como materiales "vehículo") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención se pueden administrar mediante cualquier vía adecuada, preferiblemente en al forma de una composición farmacéutica adaptada a tal vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Los compuestos activos y composición pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral, intravascular, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular o tópica.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica preferiblemente se prepara en al forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Los ejemplos de tales unidades de dosificación son comprimidos o cápsulas. El ingrediente activo también se puede administrar mediante inyección como una composición en al que, por ejemplo, se pueden usar solución salina, dextrosa o agua como un vehículo adecuado.
La cantidad de compuestos terapéuticamente activos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una afección patológica con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de una diversidad de factores, incluyendo al edad, peso, sexo y condición médica del sujeto, la gravedad de al enfermedad, la vía y frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado, y de esta manera puede variar ampliamente. Las composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes activos en el intervalo entre aproximadamente 0,1 y 2000 mg, preferiblemente en el intervalo entre aproximadamente 0,5 y 500 mg y lo más preferiblemente entre aproximadamente 1 y 100 mg. Una dosis diaria de aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal y lo más preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, puede ser apropiada. La dosis diaria se puede administrar en una a cuatro dosis al día.
En el caso de psoriasis y otras afecciones de la piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de los compuestos de esta invención al área afectada dos a cuatro veces al día.
Para las inflamaciones del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como una pomada o crema tópica, o supositorio que contiene los ingredientes activos en una cantidad total de, por ejemplo, 0,075 a 30% p/p, preferiblemente 0,2 a 20% p/p y lo más preferiblemente 0,4 a 15% p/p. Cuando se formula en una pomada, los ingredientes activos se pueden emplear con o bien una base de pomada parafínica o miscible en agua. Como alternativa, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema aceite en agua. Si se desea, al fase acuosa o la crema de base puede incluir, por ejemplo al menos 30% en peso de un alcohol polihidroxílico tal como propilen glicol, butano-1,3-dios, manitol, sorbitol, glicerol, polietilen glicol y las mezclas de los mismos. La formulación tópica puede deseablemente incluir un compuesto que potencia la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados. Los compuestos de esta invención se pueden también administrar mediante un dispositivo transdérmico. Preferiblemente la administración tópica se llevará a cabo usando un parche o bien del tipo de depósito y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se distribuye de manera continua desde el depósito o microcápsulas a través de una membrana en el agente activo permeable adhesivo, que está en contacto con la piel o la mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, se administra un flujo controlado y predeterminado del agente activo al receptor. En el caso de microcápsulas, el agente de encapsulación puede también funcionar como la membrana.
La fase oleosa de la emulsión de esta invención se puede constituir a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender meramente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con tanto una grasa como un aceite. Preferiblemente, un emulsionante hidrófilo se incluye junto con un emulsionante lipófilo que actúa como un estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el(los) emulsionante(s) con o sin estabilizador(s) completa la también llamada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y grasa completan la también llamada base de pomada emulsionante que forma la fase dispersada en aceite de las formulaciones en crema. Los estabilizadores y estabilizadores en emulsión adecuados para uso en al formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, y lauril sulfato sódico, entre otros.
La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas, ya que al solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites probablemente a usar en las formulaciones en emulsión farmacéuticas es muy baja. De este modo, la crema debe ser preferiblemente un producto no graso, que no manche y lavable con la consistencia adecuada para evitar la fuga de los tubos u otros recipientes. Los esteres mono- o dibásicos, de cadena lineal o ramificada tales como di-isoadipato, isocetil estearato, propilen glicol diéster de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada se pueden usar. Éstos se pueden usar solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, se pueden usar los lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica al ojo también incluye gotas de ojos en las que los ingredientes activos se disuelven o suspenden en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos antiinflamatorios están preferiblemente presentes en tal formulación en una concentración de 0,5 a 20%, de manera ventajosa 0,5 a 10% y particularmente aproximadamente 1,5% p/p.
Para propósitos terapéuticos, los compuestos activos se combinan de manera ordinaria con uno o más adyuvantes apropiados a la vía indicada de administración. Si se administra por la boca, los compuestos de pueden mezclar con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, las sales de sodio y de calcio de los ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o poli(alcohol vinílico), y después se comprimen o se encapsulan para al administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada como se proporciona en una dispersión de compuesto activo en hidroxi propil metil celulosa. Las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en al forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles isotónicas no acuosas. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones para la administración oral. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilen glicol, propilen glicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración son bien conocidos y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica.

Claims (44)

1. Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa y un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 seleccionado entre Taisho NS-398, meloxicam, floculide, Merck MK-966, Merck L-752,860 y los compuestos de fórmula I.
46
en la que A es un sustituyente que se selecciona entre un grupo heterocíclico parcialmente no saturado, un grupo heterocíclico no saturado, un grupo carbocíclico parcialmente no saturado, y un grupo carbocíclico no saturado;
en la que dicho grupo heterocíclico parcialmente no saturado es un grupo dihidrofurilo;
en la que dicho grupo heterocíclico no saturado se selecciona entre un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo piridilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, y un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno;
en la que dicho grupo carbocíclico parcialmente no saturado se selecciona entre un grupo de ciclopentilo y un grupo ciclopentadienilo; y
en la que dicho grupo carbocíclico no saturado es un grupo fenilo;
en la que R^{1} es al menos un sustituyente seleccionado entre heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y arilo, en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
en la que R^{2} es metilo o amino; y
en la que R^{3} es un radical seleccionado entre hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterociclioxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo;
en la que alquilo significa alquilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado;
en la que alcoxi significa alcoxi C_{1}-C_{10} lineal o ramificado;
en la que cicloalquilo significa cicloalquilo C_{3}-C_{12}; y
en la que cicloalquenilo significa cicloalquenilo C_{3}-C_{12};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la que la leucotrieno A_{4} hidrolasa se selecciona entre el Rorer RP-64996 de Rhone-Poulenc y los compuestos de fórmula II
(II)Ar^{1}-Q-Ar^{2}-Y-R-Z
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable,
en la que Ar^{1} es un resto arilo seleccionado entre:
(i)
fenilo, fenilo mono-, di-, o tri-sustituido con los sustituyentes seleccionados entre Cl, Br, F, CF_{3}, alquilo inferior, alcoxi inferior, NH_{2}, NO_{2}, y OH;
(ii)
2-, 4- ó 5-tiazolilo,
(iii)
2-, 3- ó 4-piridinilo,
(iv)
2- ó 3-tienilo, y
(v)
2- ó 3-furilo
en la que Ar^{2} es un resto arilo seleccionado entre:
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47 
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
49 
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50
en las que Q se selecciona entre
(i)
-O-,
(ii)
-CH_{2}-,
(iii)
-OCH_{2}-,
(iv)
-CH_{2}-,
(v)
-NH-,
(vi)
-NHCH_{2}-,
(vii)
-CH_{2}-NH-,
(viii)
-CF_{2}-,
(ix)
-CH=CH-,
(x)
-CH_{2}CH_{2}-, y
(xi)
enlace sencillo carbono-carbono;
en la que Y se selecciona entre:
(i)
-O-,
(ii)
-S-,
(iii)
-NH-,
(iv)
-S(O)-, y
(v)
-S(O_{2})-;
en la que R se selecciona entre:
(i)
alquilenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado; y
(ii)
-C(R^{13})(R^{14})-CH_{2})_{m}-;
en la que Z se selecciona entre
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51 
\vskip1.000000\baselineskip
52 
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(vii) un resto heteroaromático monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo, en la que el heteroátomo es nitrógeno, y en la que el resto heteroaromático monocíclico comprende un anillo de 5 ó 6 miembros y el resto heteroaromático bicíclico comprende un anillo condensado de 9 ó 10 miembros;
en la que R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre:
(i)
H,
(ii)
alquilo o alilo inferior,
(iii)
bencilo,
(iv)
-(CH_{2})_{a}COR^{18},
(v)
53
(vi)
-(CH_{2})_{a}OH;
en la que R^{6} y R^{7} son independientemente H o alquilo inferior;
\newpage
en la que R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre
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54 
\vskip1.000000\baselineskip
55 
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56 
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57 
\vskip1.000000\baselineskip
(v) -NHR^{20};
en las que R^{10} es H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro o hidroxi, o R^{10} tomados juntos con R^{13} es un grupo alquilenilo que tiene uno o dos átomos de carbono;
en las que R^{11} y R^{12} son independientemente H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, NH_{2}, NO_{2} u OH;
en las que R^{13} es H, o alquilo inferior, o R^{13} tomado junto con R^{10} es un grupo alquilenilo que tiene uno o dos átomos de carbono;
en las que R^{14} es H o alquilo inferior;
en la que R^{15} se selecciona entre
(i)
H,
(ii)
-OH u =O,
(iii)
-(CH_{2})_{a}COR^{18}
(iv)
-(CH_{2})_{a}CONH(CH_{2})_{b}CO_{2}R^{19}, y
(v)
-NHR^{20};
en las que R^{16} y R^{17} son independientemente hidrógeno, o -(CH_{2})_{a}COR^{18}, con la condición de que al menos uno de R^{16} y R^{17} sea hidrógeno;
en las que R^{18} es -OR^{19}, -NHR^{19} o -NHNH_{2};
en las que R^{19} es H, alquilo inferior o bencilo;
en las que R^{20} es H, alquilo inferior, bencilo, -COR^{19} o -CONH_{2};
en la que X^{1} es 58 -S-, u -O-, en la que R^{21} es H, alquilo inferior, -CONH_{2}, -CSNH_{2}, -COCH_{3} o
-SO_{2}CH_{3};
en las que a y b son independientemente números enteros entre 0 y 5;
en la que m es 1, 2 ó 3;
en la que n es 0, 1, 2 ó 3;
en la que p es 1 ó 2; y
en la que q es 1, 2 ó 3;
en las que alquilo inferior significa alquilo C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada; y en las que alcoxi inferior significa alcoxi C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada;
con la condición de que cuando R es -C(R^{13})(R^{14})-CH_{2})_{m}-, y R^{13} tomado junto con R^{10} forma un grupo alquilenilo que tiene uno o dos átomos de carbono, entonces -Ar^{2}-Y-R- es
59
en la que X es -CH- o -N-; y en la que r es 1 ó 2; adicionalmente con la condición de que en la que Z sea 60 y o bien R^{4} o R^{5}, o ambos R^{4} y R^{5} son -(CH_{2})_{a}COR^{18}, entonces a no es 0.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa se selecciona entre los compuestos de fórmula II en los que Ar^{1}-Q-Ar^{2}-Y- es
61
en la que Q es -O-, -CH_{2}-, -CF_{2}- o -CH_{2}O-; y R^{11} y R^{12} son independientemente H, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, NH_{2} o NO_{2}.
4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa se selecciona entre los compuestos de fórmula II en los que Ar^{1}-Q-AR^{2}-Y- es
62
en la que X^{2} es -S-, o -CH=N-; y en la que Q es -CH_{2}-, -CF_{2}-, -O- o -CH_{2}O-.
\newpage
5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa se selecciona entre los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables del grupo constituido por:
1-[2-[4-(fenilmetil)fenoxi]etil]-4-piperidina-carboxilato de etilo;
1-[2-[4-(fenilmetil)fenoxi]etil]-2-metil-4-tetrazolilpiperidina;
1-[2-[4-(4-(2-oxazolil)fenoxi)fenoxi]etil]pirrolidina;
ácido 3-[metil[3-[4-(2-tienilmetil)fenoxi]propilamino]propanoico;
metil-3-[metil[3-[4-(2-tienilmetil)fenoxi]propil]amino]propanoato de metilo;
ácido 3-metil-3-[3-[4-(3-tienilmetil)fenoxi]propil]amino]propanoico;
metil-3-[metil[3-[4-(3-tienilmetil)fenoxi]propil]amino]propanoato de metilo;
ácido 3-metil-[3-[4-(fenilmetil)fenoxi]propil]amino]propanoico;
ácido 3-metil-3-[4-[4-(fluorofenoxi)fenoxi]propil]amino]propanoico; y
ácido 3-metil-3-[4-[4-bifeniloxi)fenoxi]propil]amino]propanoico.
6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R^{1} se selecciona entre heterociclilo de 5 ó 6 miembros, cicloalquilo inferior, cicloalquenilo inferior y arilo seleccionado entre fenilo, bifenilo y naftilo, en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, fenilamino, alcoxialquilo inferior, alquilsulfinilo inferior, halo, alcoxi inferior y alquiltio inferior;
en la que R^{2} es metilo o amino;
en la que R^{3} es un radical seleccionado entre hidrógeno, oxo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxialquilo inferior, cianoalquilo inferior, halo, alquilo inferior, alquiloxi inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, haloalqiuilo inferior, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo inferior, aralquilo inferior, acilo, fenilcarbonilo, alcoxialquilo inferior, heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo inferior, alquilamino inferior, aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, feniloxi, y aralcoxi inferior;
en la que cicloalquenilo inferior significa cicloalquenilo C_{4}-C_{8}; y
en la que cicloalquilo inferior significa cicloalquilo C_{3}-C_{8};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que A se selecciona entre oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, dihidrofurilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, benzofurilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, fenilo, y piridilo; en la que R^{1} se selecciona entre piridilo opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales metilo, y fenilo opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-etilamino, N,N-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, fenilamino, metoximetilo, metilsulfinilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, y metilito; en la que R^{2} es metilo o amino; y en la que R^{3} es un radical seleccionado entre hidrido, oxo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxipropilo, carboximetilo, carboxietilo, cianometilo, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, ciclohexilo, fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, pirazinilo, hidroximetilo, hidroxipropilo, bencilo, formilo, fenilcarbonilo, metoximetilo, furilmetiloxi, aminocarbonilo, N-metilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dimetilamino, N-etilamno, N,N-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, aminometilo, N,N-dimetilaminometilo, N-metil-N-etilaminometilo, benciloxi, y feniloxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se selecciona entre los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, del grupo constituido por:
5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fenil-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-(metoxifenil)fenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(4-cloro-3,5-difenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-7-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[3.4]oct-6-eno;
5-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(3-cloro-4-metoxifenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(3,4-diclorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-metiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tienil)tiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-bencilaminotiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(1-propilamino)tiazol;
2-[(3,5-diclorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
1-metilsulfonil-4-[1,1-dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-il]benceno;
4-[4-(4-fluorofenil)-1,1-dimetilciclopenta-2,4-dien-3-il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hepta-4,6-dieno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo;
2-bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo;
6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-piridina-3-carbonitrilo;
1-alil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenilfenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-[1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]bencenosulfonamida;
N-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetato de etilo;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-1H-pirazol;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-5-(trifluorometil)pirazol;
1-etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol;
5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
2-etoxi-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-proponiloxi)-6-(trifluorometil)piridina;
2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]bencenosulfonamida;
1-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benceno;
5-difluorometil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilisoxazol;
4-[3-etil-5-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-difluorometil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metilpiridin-5-il)-ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-2-bencil-acetato de etilo;
ácido 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-acético;
2-(terc-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-feniloxazol;
4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol; y
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazolil]bencenosulfonamida.
9. El uso de una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa, y un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 seleccionado entre Taisho NS-398, meloxicam, floculide, Merck MK-966, Merck L-752,860 y los compuestos de fórmula I.
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63 
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en la que A es un sustituyente que se selecciona entre un grupo heterocíclico parcialmente no saturado, un grupo heterocíclico no saturado, un grupo carbocíclico parcialmente no saturado, y un grupo carbocíclico no saturado;
en la que dicho grupo heterocíclico parcialmente no saturado es un grupo dihidrofurilo;
en la que dicho grupo heterocíclico no saturado se selecciona entre un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo piridilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, y un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno;
\newpage
en la que dicho grupo carbocíclico parcialmente no saturado se selecciona entre un grupo de ciclopentilo y un grupo ciclopentadienilo; y
en la que dicho grupo carbocíclico no saturado es un grupo fenilo;
en la que R^{1} es al menos un sustituyente seleccionado entre heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y arilo, en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
en la que R^{2} es metilo o amino; y
en la que R^{3} es un radical seleccionado entre hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterociclioxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo;
en la que alquilo significa alquilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado;
en la que alcoxi significa alcoxi C_{1}-C_{10} lineal o ramificado;
en la que cicloalquilo significa cicloalquilo C_{3}-C_{12}; y
en la que cicloalquenilo significa cicloalquenilo C_{3}-C_{12};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de inflamación o un trastorno relacionado con inflamación en un sujeto.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa, y dicho inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se administran de una manera secuencial.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa, y dicho inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se administran de una manera sustancialmente simultánea.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa se selecciona entre el Rorer RP-64996 de Rhone-Poulenc y los compuestos de fórmula II
(II)Ar^{1}-Q-Ar^{2}-Y-R-Z
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable,
en la que Ar^{1} es un resto arilo seleccionado entre:
(i)
fenilo, fenilo mono-, di-, o tri-sustituido con los sustituyentes seleccionados entre Cl, Br, F, CF_{3}, alquilo inferior, alcoxi inferior, NH_{2}, NO_{2}, y OH;
(xii)
2-, 4- ó 5-tiazolilo,
(xiii)
2-, 3- ó 4-piridinilo,
(xiv)
2- ó 3-tienilo, y
(xv)
2- ó 3-furilo
\newpage
en la que Ar^{2} es un resto arilo seleccionado entre:
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64 
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65 
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66 
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67 
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en las que Q se selecciona entre
(i)
-O-,
(ii)
-CH_{2}-,
(iii)
-OCH_{2}-,
(iv)
-CH_{2}O-,
(v)
-NH-,
(vi)
-NHCH_{2}-,
(vii)
-CH_{2}-NH-,
(viii)
-CF_{2}-,
(ix)
-CH=CH-,
(x)
-CH_{2}CH_{2}-, y
(xi)
enlace sencillo carbono-carbono;
en la que Y se selecciona entre:
(i)
-O-,
(ii)
-S-,
(iii)
-NH-,
(iv)
-S(O)-, y
(v)
-S(O_{2})-;
en la que R se selecciona entre:
(i)
alquilenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado; y
(ii)
-C(R^{13})(R^{14})-(CH_{2})_{m}-;
en la que Z se selecciona entre
68 
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69
(viii) un resto heteroaromático monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo, en la que el heteroátomo es nitrógeno, y en la que el resto heteroaromático monocíclico comprende un anillo de 5 ó 6 miembros y el resto heteroaromático bicíclico comprende un anillo condensado de 9 ó 10 miembros;
en la que R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre:
(i)
H,
(ii)
alquilo o alilo inferior,
(iii)
bencilo,
(iv)
-(CH_{2})_{a}COR^{18},
(v)
70
(vi)
-(CH_{2})_{a}-OH;
en la que R^{6} y R^{7} son independientemente H o alquilo inferior;
en la que R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre
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71 
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72 
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73 
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74 
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(v) -NHR^{20};
en las que R^{10} es H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro o hidroxi, o R^{10} tomados juntos con R^{13} es un grupo alquilenilo que tiene uno o dos átomos de carbono;
en las que R^{11} y R^{12} son independientemente H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, NH_{2}, NO_{2} u OH;
en las que R^{13} es H, o alquilo inferior, o R^{13} tomado junto con R^{10} es un grupo alquilenilo que tiene uno o dos átomos de carbono;
en las que R^{14} es H o alquilo inferior;
en la que R^{15} se selecciona entre
(i)
H,
(ii)
-OH u =O,
(iii)
-(CH_{2})_{a}COR^{18}
(iv)
-(CH_{2})_{a}CONH(CH_{2})_{b}CO_{2}R^{19}, y
(v)
-NHR^{20};
en las que R^{16} y R^{17} son independientemente hidrógeno, o -(CH_{2})_{a}COR^{18}, con la condición de que al menos uno de R^{16} y R^{17} sea hidrógeno;
en las que R^{18} es -OR^{19}, -NHR^{19} o -NHNH_{2};
en las que R^{19} es H, alquilo inferior o bencilo;
en las que R^{20} es H, alquilo inferior, bencilo, -COR^{19} o -CONH_{2};
en la que X^{1} es 75 -S-, u -O-, en la que R^{21} es H, alquilo inferior, -CONH_{2}, -CSNH_{2}, -COCH_{3} o -SO_{2}CH_{3};
en las que a y b son independientemente números enteros entre 0 y 5;
en la que m es 1, 2 ó 3;
en la que n es 0, 1, 2 ó 3;
en la que p es 1 ó 2; y
en la que q es 1, 2 ó 3;
en las que alquilo inferior significa alquilo C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada; y en las que alcoxi inferior significa alcoxi C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada;
con la condición de que cuando R es -C(R^{13})(R^{14})-CH_{2})_{m}-, y R^{13} tomado junto con R^{10} forma un grupo alquilenilo que tiene uno o dos átomos de carbono, entonces -Ar^{2}-Y-R- es
76
en la que X es -CH- o -N-; y en la que r es 1 ó 2; adicionalmente con tal que en la que Z sea 77 y o bien R^{4} o R^{5}, o ambos R^{4} y R^{5} son -(CH_{2})_{a}COR^{18}, entonces a no es 0.
13. El uso de de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa se selecciona entre los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables del grupo constituido por:
1-[2-[4-(fenilmetil)fenoxi]etil]-4-piperidina-carboxilato de etilo;
1-[2-[4-(fenilmetil)fenoxi]etil]-2-metil-4-tetrazolilpiperidina;
1-[2-[4-(4-(2-oxazolil)fenoxi)fenoxi]etil]pirrolidina;
ácido 3-[metil[3-[4-(2-tienilmetil)fenoxi]propil]amino]propanoico;
3-metil-3-[metil[3-[4-(2-tienilmetil)fenoxi]propil]amino]propanoato de metilo;
ácido 3-metil-3-[3-[4-(3-tienilmetil)fenoxi]propil]amino]propanoico;
metil-3-[metil[3-[4-(3-tienilmetil)fenoxi]propil]amino]propanoato de metilo;
ácido 3-metil-[3-[4-(fenilmetil)fenoxi]propil]amino]propanoico;
ácido 3-metil-3-[4-[4-(fluorofenoxi)fenoxi]propil]amino]propanoico; y
ácido 3-metil-3-[4-[4-bifeniloxi)fenoxi]propil]amino]propanoico;
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se selecciona entre los compuestos de fórmula (I) en la que A se selecciona entre heterociclilo parcialmente no saturado de 5 ó 6 miembros, heterociclilo no saturado de 5 ó 6 miembros, heterociclilo no saturado condensado de 9 ó 10 miembros, cicloalquenilo inferior y fenilo; en la que R^{1} se selecciona entre heterociclilo de 5 ó 6 miembros, cicloalquilo inferior, cicloalquenilo inferior y arilo seleccionado entre fenilo, bifenilo y naftilo, en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, fenilamino, alcoxialquilo inferior, alquilsulfinilo inferior, halo, alcoxi inferior y alquiltio inferior;
en la que R^{2} es metilo o amino;
en la que R^{3} es un radical seleccionado entre hidrógeno, oxo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxialquilo inferior, cianoalquilo inferior, halo, alquilo inferior, alquiloxi inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, haloalqiuilo inferior, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo inferior, aralquilo inferior, acilo, fenilcarbonilo, alcoxialquilo inferior, heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo inferior, alquilamino inferior, aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, feniloxi, y aralcoxi inferior;
en la que cicloalquenilo inferior significa cicloalquenilo C_{4}-C_{8}; y
en la que cicloalquilo inferior significa cicloalquilo C3_{4}-C_{8};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que A se selecciona entre oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, dihidrofurilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzofurilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, fenilo, y piridilo; en la que R^{1} se selecciona entre piridilo opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales metilo, y fenilo opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-etilamino, N,N-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, fenilamino, metoximetilo, metilsulfinilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, y metilito; en la que R^{2} es metilo o amino; y en la que R^{3} es un radical seleccionado entre hidrido, oxo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxipropilo, carboximetilo, carboxietilo, cianometilo, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, ciclohexilo, fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, pirazinilo, hidroximetilo, hidroxipropilo, bencilo, formilo, fenilcarbonilo, metoximetilo, furilmetiloxi, aminocarbonilo, N-metilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dimetilamino, N-etilamno, N,N-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, aminometilo, N,N-dimetilaminometilo, N-metil-N-etilaminometilo, benciloxi, y feniloxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se selecciona entre los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, del grupo constituido por:
5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fenil-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-(metoxifenil)fenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(4-cloro-3,5-difenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-7-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[3.4]oct-6-eno;
5-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(3-cloro-4-metoxifenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(3,4-diclorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-metiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tienil)tiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-bencilaminotiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(1-propilamino)tiazol;
2-[(3,5-diclorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
1-metilsulfonil-4-[1,1-dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-il]benceno;
4-[4-(4-fluorofenil)-1,1-dimetilciclopenta-2,4-dien-3-il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hepta-4,6-dieno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo;
2-bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo;
6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-piridina-3-carbonitrilo;
1-alil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenilfenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-[1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]bencenosulfonamida;
N-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetato de etilo;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-1H-pirazol;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-5-(trifluorometil)pirazol;
1-etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol;
5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
2-etoxi-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-proponiloxi)-6-(trifluorometil)piridina;
2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]bencenosulfonamida;
1-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benceno;
5-difluorometil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilisoxazol;
4-[3-etil-5-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-difluorometil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metilpiridin-5-il)-ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-2-bencil-acetato de etilo;
ácido 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-acético;
2-(terc-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-feniloxazol;
4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol; y
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazolil]bencenosulfonamida.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la afección es inflamación.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la afección es un trastorno asociado a inflamación.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el trastorno asociado a inflamación es artritis.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el sujeto es susceptible a inflamación.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el sujeto es susceptible a un trastorno asociado a inflamación.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que el sujeto es susceptible a artritis.
23. Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa, y un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 seleccionado entre Taisho NS-398, meloxicam, floculide, Merck MK-966, Merck L-752,860 y los compuestos de fórmula I.
78
en la que A es un sustituyente seleccionado entre anillos heterociclilo parcialmente no saturado o no saturado y carbocíclico parcialmente no saturado o no saturado;
en la que R^{1} es al menos un sustituyente seleccionado entre heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y arilo, en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
en la que R^{2} es metilo o amino; y
en la que R^{3} es un radical seleccionado entre hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterociclioxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo;
en la que alquilo significa alquilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado;
en la que alcoxi significa alcoxi C_{1}-C_{10} lineal o ramificado;
en la que cicloalquilo significa cicloalquilo C_{3}-C_{12}; y
en la que cicloalquenilo significa cicloalquenilo C_{3}-C_{12};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
en la que la leucotrieno A_{4} hidrolasa se selecciona entre el Rorer RP-64996 de Rhone-Poulenc y los compuestos de fórmula II
(II)Ar^{1}-Q-Ar^{2}-Y-R-Z
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable,
en la que Ar^{1} es un resto arilo seleccionado entre:
(i)
fenilo, fenilo mono-, di-, o tri-sustituido con los sustituyentes seleccionados entre Cl, Br, F, CF_{3}, alquilo inferior, alcoxi inferior, NH_{2}, NO_{2}, y OH;
(ii)
2-, 4- ó 5-tiazolilo,
(iii)
2-, 3- ó 4-piridinilo,
(iv)
2- ó 3-tienilo, y
(v)
2- ó 3-furilo
en la que Ar^{2} es un resto arilo seleccionado entre:
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
81 
\vskip1.000000\baselineskip
82 
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en las que Q se selecciona entre
(i)
-O-,
(ii)
-CH_{2}-,
(iii)
-OCH_{2}-,
(iv)
-CH_{2}-,
(v)
-NH-,
(vi)
-NHCH_{2}-,
(vii)
-CH_{2}-NH-,
(viii)
-CF_{2}-,
(ix)
-CH=CH-,
(x)
-CH_{2}CH_{2}-, y
(xi)
enlace sencillo carbono-carbono;
en la que Y se selecciona entre:
(i)
-O-,
(ii)
-S-,
(iii)
-NH-,
(iv)
-S(O)-, y
(v)
-S(O_{2})-;
en la que R se selecciona entre:
(i)
alquilenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado; y
(ii)
-C(R^{13})(R^{14})-CH_{2})_{m}-;
en la que Z se selecciona entre
83 
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84
(vii) un resto heteroaromático monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo, en la que el heteroátomo es nitrógeno, y en la que el resto heteroaromático monocíclico comprende un anillo de 5 ó 6 miembros y el resto heteroaromático bicíclico comprende un anillo condensado de 9 ó 10 miembros;
en la que R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre:
(i)
H,
(ii)
alquilo o alilo inferior,
(iii)
bencilo,
(iv)
-(CH_{2})_{a}COR^{18},
(v)
85
(vi)
-(CH_{2})_{a}OH;
en la que R^{6} y R^{7} son independientemente H o alquilo inferior;
en la que R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre
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86 
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87 
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88 
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89 
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(v) -NHR^{20};
en las que R^{10} es H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro o hidroxi, o R^{10} tomados juntos con R^{13} es un grupo alquilenilo que tiene uno o dos átomos de carbono;
en las que R^{11} y R^{12} son independientemente H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, NH_{2}, NO_{2} u OH;
en las que R^{13} es H, o alquilo inferior, o R^{13} tomado junto con R^{10} es un grupo alquilenilo que tiene uno o dos átomos de carbono;
en las que R^{14} es H o alquilo inferior;
en la que R^{15} se selecciona entre
(i)
H,
(ii)
-OH u =O,
(iii)
-(CH_{2})_{a}COR^{18}
(iv)
-(CH_{2})_{a}CONH(CH_{2})_{b}CO_{2}R^{19}, y
(v)
-NHR^{20};
en las que R^{16} y R^{17} son independientemente hidrógeno, o -(CH_{2})_{a}COR^{18}, con la condición de que al menos uno de R^{16} y R^{17} sea hidrógeno;
en las que R^{18} es -OR^{19}, -NHR^{19} o -NHNH_{2};
en las que R^{19} es H, alquilo inferior o bencilo;
en las que R^{20} es H, alquilo inferior, bencilo, -COR^{19} o -CONH_{2};
en la que X^{1} es 90 -S-, u -O-, en la que R^{21} es H, alquilo inferior, -CONH_{2}, -CSNH_{2}, -COCH_{3} o -SO_{2}CH_{3};
en las que a y b son independientemente números enteros entre 0 y 5;
en la que m es 1, 2 ó 3;
en la que n es 0, 1, 2 ó 3;
en la que p es 1 ó 2; y
en la que q es 1, 2 ó 3;
en las que alquilo inferior significa alquilo C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada; y en las que alcoxi inferior significa alcoxi C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada;
con la condición de que cuando R es -C(R^{13})(R^{14})-CH_{2})_{m}-, y R^{13} tomado junto con R^{10} forma un grupo alquilenilo que tiene uno o dos átomos de carbono, entonces -Ar^{2}-Y-R- es
91
en la que X es -CH- o -N-; y en la que r es 1 ó 2; adicionalmente con la condición de que en la que Z es 92 y o bien R^{4} o R^{5}, o ambos R^{4} y R^{5} son -(CH_{2})_{a}COR^{18}, entonces a no es 0.
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de inflamación o un trastorno relacionado con inflamación en un sujeto.
24. Una composición de acuerdo con la reivindicación 23, en la que el inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa se selecciona entre los compuestos de fórmula II en los que Ar^{1}-Q-Ar^{2}-Y- es
93
en la que Q es -O-, -CH_{2}-, -CF_{2}- o -CH_{2}O-; y R^{11} y R^{12} son independientemente H, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, NH_{2} o NO_{2}.
25. Una composición de acuerdo con la reivindicación 24 en la que el inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa se selecciona entre los compuestos de fórmula II en los que Ar^{1}-Q-AR^{2}-Y- es
94
en la que X^{2} es -S-, o -CH=N-; y en la que Q es -CH_{2}-, -CF_{2}-, -O- o -CH_{2}O-.
26. Una composición de acuerdo con la reivindicación 23, en la que el inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa se selecciona entre los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, de los compuestos constituidos por:
1-[2-[4-(fenilmetil)fenoxi]etil]-4-piperidina-carboxilato de etilo;
1-[2-[4-(fenilmetil)fenoxi]etil]-2-metil-4-tetrazolilpiperidina;
1-[2-[4-(4-(2-oxazolil)fenoxi)fenoxi]etil]pirrolidina;
ácido 3-[metil[3-[4-(2-tienilmetil)fenoxi]propilamino]propanoico;
3-metil-3-[metil[3-[4-(2-tienilmetil)fenoxi]propil]amino]propanoato de metilo;
ácido 3-metil-3-[3-[4-(3-tienilmetil)fenoxi]propil]amino]propanoico;
metil-3-[metil[3-[4-(3-tienilmetil)fenoxi]propil]amino]propanoato de metilo;
ácido 3-metil-[3-[4-(fenilmetil)fenoxi]propil]amino]propanoico;
ácido 3-metil-3-[4-[4-(fluorofenoxi)fenoxi]propil]amino]propanoico; y
ácido 3-metil-3-[4-[4-bifeniloxi)fenoxi]propil]amino]propanoico.
27. Una composición de acuerdo con la reivindicación 23 en la que el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se selecciona entre los compuestos de fórmula (I) en la que A se selecciona entre heterociclilo parcialmente no saturado de 5 ó 6 miembros, heterociclilo no saturado de 5 ó 6 miembros, heterociclilo no saturado condensado de 9 ó 10 miembros, cicloalquenilo inferior y fenilo; en la que R^{1} se selecciona entre heterociclilo de 5 ó 6 miembros, cicloalquilo inferior, cicloalquenilo inferior y arilo seleccionado entre fenilo, bifenilo y naftilo, en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, fenilamino, alcoxialquilo inferior, alquilsulfinilo inferior, halo, alcoxi inferior y alquiltio inferior; en la que R^{2} es metilo o amino; y en la que R^{3} es un radical seleccionado entre hidrógeno, oxo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxialquilo inferior, cianoalquilo inferior, halo, alquilo inferior, alquiloxi inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, haloalqiuilo inferior, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo inferior, aralquilo inferior, acilo, fenilcarbonilo, alcoxialquilo inferior, heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo inferior, alquilamino inferior, aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, feniloxi, y aralcoxi inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
28. Una composición de acuerdo con la reivindicación 27, en la que A se selecciona entre oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, dihidrofurilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, benzofurilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, fenilo, y piridilo; en la que R^{1} se selecciona entre piridilo opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales metilo, y fenilo opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-etilamino, N,N-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, fenilamino, metoximetilo, metilsulfinilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, y metilito; en la que R^{2} es metilo o amino; y en la que R^{3} es un radical seleccionado entre hidrido, oxo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxipropilo, carboximetilo, carboxietilo, cianometilo, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, ciclohexilo, fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, pirazinilo, hidroximetilo, hidroxipropilo, bencilo, formilo, fenilcarbonilo, metoximetilo, furilmetiloxi, aminocarbonilo, N-metilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dimetilamino, N-etilamno, N,N-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, aminometilo, N,N-dimetilaminometilo, N-metil-N-etilaminometilo, benciloxi, y feniloxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
29. Una composición de acuerdo con la reivindicación 28, en la que el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se selecciona entre los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, del grupo constituido por:
5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fenil-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-(metoxifenil)fenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(4-cloro-3,5-difenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-7-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[3.4]oct-6-eno;
5-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(3-cloro-4-metoxifenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(3,4-diclorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-metiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tienil)tiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-bencilaminotiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(1-propilamino)tiazol;
2-[(3,5-diclorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
1-metilsulfonil-4-[1,1-dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-il]benceno;
4-[4-(4-fluorofenil)-1,1-dimetilciclopenta-2,4-dien-3-il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hepta-4,6-dieno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo;
2-bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo;
6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-piridina-3-carbonitrilo;
4-[2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)bencenosulfonamida;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridina;
2-[1-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridina;
2-metil-4-[1-(4-metilsulfonil)fenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridina;
2-metil-6-[1-(4-metilsulfonil)fenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridina;
4-[2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)bencenosulfonamida;
2-(3,4-difluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-[2-(4-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)bencenosulfonamida;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-metil-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-fenil-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-[4-(fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil-2-fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
2-(4-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(3-fluoro-5-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-[2-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(3-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-[2-(3-metilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-alil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenilfenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-[1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]bencenosulfonamida;
N-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetato de etilo;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-1H-pirazol;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-5-(trifluorometil)pirazol;
1-etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonil)fenil]-2-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(2-tiofenil)-2-(trifluorometil)-1H-imidazol;
5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
2-etoxi-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-proponiloxi)-6-(trifluorometil)piridina;
2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]bencenosulfonamida;
1-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benceno;
5-difluorometil-4-(-metilsulfonilfenil)-3-fenilisoxazol;
4-[3-etil-5-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-difluorometil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-metil-3fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metilpiridin-5-il)-ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-2-bencil-acetato de etilo;
ácido 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-acético;
2-(terc-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-feniloxazol;
4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol; y
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazolil]bencenosulfonamida.
30. El uso de una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa, y un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 seleccionado entre Taisho NS-398, meloxicam, floculide, Merck MK-966, Merck L-752,860 y los compuestos de fórmula I,
95
en la que A es un sustituyente seleccionado entre anillos heterociclilo parcialmente no saturado o no saturado y carbocíclico parcialmente no saturado o no saturado;
en la que R^{1} es al menos un sustituyente seleccionado entre heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y arilo, en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
en la que R^{2} es metilo o amino; y
en la que R^{3} es un radical seleccionado entre hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterociclioxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo;
en la que alquilo significa alquilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado;
en la que alcoxi significa alcoxi C_{1}-C_{10} lineal o ramificado;
en la que cicloalquilo significa cicloalquilo C_{3}-C_{12}; y
en la que cicloalquenilo significa cicloalquenilo C_{3}-C_{12};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
en la que la leucotrieno A_{4} hidrolasa se selecciona entre el Rorer RP-64996 de Rhone-Poulenc y los compuestos de fórmula II
(II)Ar^{1}-Q-Ar^{2}-Y-R-Z
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable,
en la que Ar^{1} es un resto arilo seleccionado entre:
(i)
fenilo, fenilo mono-, di-, o tri-sustituido con los sustituyentes seleccionados entre Cl, Br, F, CF_{3}, alquilo inferior, alcoxi inferior, NH_{2}, NO_{2}, y OH;
(ii)
2-, 4- ó 5-tiazolilo,
(iii)
2-, 3- ó 4-piridinilo,
(iv)
2- ó 3-tienilo, y
(v)
2- ó 3-furilo
en la que Ar^{2} es un resto arilo seleccionado entre:
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96 
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97 
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98 
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99 
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en las que Q se selecciona entre
(i)
-O-,
(ii)
-CH_{2}-,
(iii)
-OCH_{2}-,
(iv)
-CH_{2}O-,
(v)
-NH-,
(vi)
-NHCH_{2}-,
(vii)
-CH_{2}-NH-,
(viii)
-CF_{2}-,
(ix)
-CH=CH-,
(x)
-CH_{2}CH_{2}-, y
(xi)
enlace sencillo carbono-carbono;
en la que Y se selecciona entre:
(i)
-O-,
(ii)
-S-,
(iii)
-NH-,
(iv)
-S(O)-, y
(v)
-S(O_{2})-;
en la que R se selecciona entre:
(i)
alquilenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado; y
(ii)
-C(R^{13})(R^{14})-CH_{2})_{m}-;
en la que Z se selecciona entre
100 
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101
(vii) un resto heteroaromático monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo, en la que el heteroátomo es nitrógeno, y en la que el resto heteroaromático monocíclico comprende un anillo de 5 ó 6 miembros y el resto heteroaromático bicíclico comprende un anillo condensado de 9 ó 10 miembros;
en la que R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre:
(i)
H,
(ii)
alquilo o alilo inferior,
(iii)
bencilo,
(iv)
-(CH_{2})_{a}COR^{18},
(v)
102
(vi)
-(CH_{2})_{a}OH;
en la que R^{6} y R^{7} son independientemente H o alquilo inferior;
en la que R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre
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103 
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104 
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106 
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(v) -NHR^{20};
en las que R^{10} es H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro o hidroxi, o R^{10} tomados juntos con R^{13} es un grupo alquilenilo que tiene uno o dos átomos de carbono;
en las que R^{11} y R^{12} son independientemente H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, NH_{2}, NO_{2} u OH;
en las que R^{13} es H, o alquilo inferior, o R^{13} tomado junto con R^{10} es un grupo alquilenilo que tiene uno o dos átomos de carbono;
en las que R^{14} es H o alquilo inferior;
en la que R^{15} se selecciona entre
(i)
H,
(ii)
-OH u =O,
(iii)
-(CH_{2})_{a}COR^{18}
(iv)
-(CH_{2})_{a}CONH(CH_{2})_{b}CO_{2}R^{19}, y
(v)
-NHR^{20};
en las que R^{16} y R^{17} son independientemente hidrógeno, o -(CH_{2})_{a}COR^{18}, con la condición de que al menos uno de R^{16} y R^{17} sea hidrógeno;
en las que R^{18} es -OR^{19}, -NHR^{19} o -NHNH_{2};
en las que R^{19} es H, alquilo inferior o bencilo;
en las que R^{20} es H, alquilo inferior, bencilo, -COR^{19} o -CONH_{2};
en la que X^{1} es 107 -S-, u -O-, en la que R^{21} es H, alquilo inferior, -CONH_{2}, -CSNH_{2}, -COCH_{3} o -SO_{2}CH_{3};
en las que a y b son independientemente números enteros entre 0 y 5;
en la que m es 1, 2 ó 3;
en la que n es 0, 1, 2 ó 3;
en la que p es 1 ó 2; y
en la que q es 1, 2 ó 3;
en las que alquilo inferior significa alquilo C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada; y en las que alcoxi inferior significa alcoxi C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada;
con la condición de que cuando R es -C(R^{13})(R^{14})-CH_{2})_{m}-, y R^{13} tomado junto con R^{10} forma un grupo alquilenilo que tiene uno o dos átomos de carbono, entonces -Ar^{2}-Y-R- es
108
en la que X es -CH- o -N-; y en la que r es 1 ó 2; adicionalmente con la condición de que en la que Z es 109 y o bien R^{4} o R^{5}, o ambos R^{4} y R^{5} son -(CH_{2})_{a}COR^{18}, entonces a no es 0.
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de inflamación o un trastorno relacionado con inflamación en un sujeto.
31. El uso de acuerdo con la reivindicación 30, en el que el inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa se selecciona entre los compuestos de fórmula II en los que Ar^{1}-Q-Ar^{2}-Y- es
110
en la que Q es -O-, -CH_{2}-, -CF_{2}- o -CH_{2}O-; y R^{11} y R^{12} son independientemente H, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, NH_{2} o NO_{2}.
32. El uso de acuerdo con la reivindicación 31 en el que el inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa se selecciona entre los compuestos de fórmula II en los que Ar^{1}-Q-AR^{2}-Y- es
111
en la que X^{2} es -S-, o -CH=N-; y en la que Q es -CH_{2}-, -CF_{2}-, -O- o -CH_{2}O-.
33. El uso de acuerdo con la reivindicación 30, en el que el inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa se selecciona entre los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, de los compuestos constituidos por:
1-[2-[4-(fenilmetil)fenoxi]etil]-4-piperidina-carboxilato de etilo;
1-[2-[4-(fenilmetil)fenoxi]etil]-2-metil-4-tetrazolilpiperidina;
1-[2-[4-(4-(2-oxazolil)fenoxi)fenoxi]etil]pirrolidina;
ácido 3-[metil[3-[4-(2-tienilmetil)fenoxi]propilamino]propanoico;
3-metil-3-[metil[3-[4-(2-tienilmetil)fenoxi]propil]amino]propanoato de metilo;
ácido 3-metil-3-[3-[4-(3-tienilmetil)fenoxi]propil]amino]propanoico;
metil-3-[metil[3-[4-(3-tienilmetil)fenoxi]propil]amino]propanoato de metilo;
ácido 3-metil-[3-[4-(fenilmetil)fenoxi]propil]amino]propanoico;
ácido 3-metil-3-[4-[4-(fluorofenoxi)fenoxi]propil]amino]propanoico; y
ácido 3-metil-3-[4-[4-bifeniloxi)fenoxi]propil]amino]propanoico.
34. El uso de acuerdo con la reivindicación 30, en el que el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se selecciona entre los compuestos de fórmula (I) en la que A se selecciona entre heterociclilo parcialmente no saturado de 5 ó 6 miembros, heterociclilo no saturado de 5 ó 6 miembros, heterociclilo no saturado condensado de 9 ó 10 miembros, cicloalquenilo inferior y fenilo; en la que R^{1} se selecciona entre heterociclilo de 5 ó 6 miembros, cicloalquilo inferior, cicloalquenilo inferior y arilo seleccionado entre fenilo, bifenilo y naftilo, en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, fenilamino, alcoxialquilo inferior, alquilsulfinilo inferior, halo, alcoxi inferior y alquiltio inferior;
en la que R^{2} es metilo o amino;
en la que R^{3} es un radical seleccionado entre hidrógeno, oxo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxialquilo inferior, cianoalquilo inferior, halo, alquilo inferior, alquiloxi inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, haloalqiuilo inferior, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo inferior, aralquilo inferior, acilo, fenilcarbonilo, alcoxialquilo inferior, heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo inferior, alquilamino inferior, aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, feniloxi, y aralcoxi inferior;
en la que cicloalquenilo inferior significa cicloalquenilo C_{4}-C_{8}; y
en la que cicloalquilo inferior significa cicloalquilo C_{3}-C_{8};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
35. El uso de acuerdo con la reivindicación 34, en la que A se selecciona entre oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, dihidrofurilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, benzofurilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, fenilo, y piridilo; en la que R^{1} se selecciona entre piridilo opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales metilo, y fenilo opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilohidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-etilamino, N,N-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, fenilamina, metoximetilo, metilsulfinilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, y metilito; en la que R^{2} es metilo o amino; y en la que R^{3} es un radical seleccionado entre hidrido, oxo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxipropilo, carboximetilo, carboxietilo, cianometilo, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, ciclohexilo, fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, pirazinilo, hidroximetilo, hidroxipropilo, bencilo, formilo, fenilcarbonilo, metoximetilo, furilmetiloxi, aminocarbonilo, N-metilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dimetilamino, N-etilamno, N,N-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, aminometilo, N,N-dimetilaminometilo, N-metil-N-etilaminometilo, benciloxi, y feniloxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
36. El uso de acuerdo con la reivindicación 35, en el que el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se selecciona entre los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, del grupo constituido por:
5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fenil-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-(metoxifenil)fenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(4-cloro-3,5-difenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-7-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[3.4]oct-6-eno;
5-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(3-cloro-4-metoxifenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(3,4-diclorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-metiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tienil)tiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-bencilaminotiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(1-propilamino)tiazol;
2-[(3,5-diclorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
1-metilsulfonil-4-[1,1-dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-il]benceno;
4-[4-(4-fluorofenil)-1,1-dimetilciclopenta-2,4-dien-3-il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hepta-4,6-dieno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo;
2-bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo;
6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-piridina-3-carbonitrilo;
4-[2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)bencenosulfonamida;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridina;
2-[1-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridina;
2-metil-4-[1-(4-metilsulfonil)fenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridina;
2-metil-6-[1-(4-metilsulfonil)fenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridina;
4-[2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)bencenosulfonamida;
2-(3,4-difluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-[2-(4-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)bencenosulfonamida;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-metil-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-fenil-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-[4-(fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil-2-fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
2-(4-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(3-fluoro-5-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-[2-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(3-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-[2-(3-metilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-alil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenilfenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-[1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]bencenosulfonamida;
N-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetato de etilo;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-1H-pirazol;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-5-(trifluorometil)pirazol;
1-etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonil)fenil]-2-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(2-tiofenil)-2-(trifluorometil)-1H-imidazol;
5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
2-etoxi-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-proponiloxi)-6-(trifluorometil)piridina;
2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]bencenosulfonamida;
1-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benceno;
5-difluorometil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilisoxazol;
4-[3-etil-5-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-difluorometil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metilpiridin-5-il)-ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-2-bencil-acetato de etilo;
ácido 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-acético;
2-(terc-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-feniloxazol;
4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol; y
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazolil]bencenosulfonamida.
37. El uso de acuerdo con la reivindicación 30, en el que dicho inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa y dicho inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se administran de una manera secuencial.
38. El uso de acuerdo con la reivindicación 30, en el que dicho inhibidor de la leucotrieno A_{4} hidrolasa y dicho inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se administran de una manera sustancialmente simultánea.
39. El uso de acuerdo con la reivindicación 30, en el que la afección es inflamación.
40. El uso de acuerdo con la reivindicación 30, en el que la afección es un trastorno asociado a inflamación.
41. El uso de acuerdo con la reivindicación 40, en el que el trastorno asociado a inflamación es artritis.
42. El uso de acuerdo con la reivindicación 30, en el que el sujeto es susceptible a inflamación.
43. El uso de acuerdo con la reivindicación 30, en el que el sujeto es susceptible a un trastorno asociado a inflamación.
44. El uso de acuerdo con la reivindicación 43, en el que el sujeto es susceptible a artritis.
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Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5486534A (en) * 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
AU3201095A (en) * 1994-07-27 1996-02-22 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
EP0833664A1 (en) * 1995-06-12 1998-04-08 G.D. SEARLE & CO. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b 4? receptor antagonist for the treatment of inflammations
US5700816A (en) * 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
DK0880363T3 (da) 1996-02-13 2003-01-20 Searle & Co Kombinationer der omfatter en cyclooxygenase-2 hæmmer samt en leukotrien A4 hydrolasehæmmer, som har immunsuppressive virkninger
ATE296114T1 (de) 1996-02-13 2005-06-15 Searle & Co Zubereitungen, enthaltend einen cyclooxygenase-2- inhibitor und einen leukotrien-b4-rezeptor- antagonisten
JP2000504723A (ja) * 1996-02-13 2000-04-18 ジー．ディー．サール アンド カンパニー シクロオキシゲナーゼ―２阻害剤および５―リポキシゲナーゼ阻害剤投与の免疫抑制効果
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US6110944A (en) * 1997-03-12 2000-08-29 G. D. Searle & Co. LTA4, hydrolase inhibitors
US6162823A (en) * 1997-03-12 2000-12-19 G.D. Searle & Co. LTA4 hydrolase inhibitors
US5925654A (en) * 1997-03-12 1999-07-20 G.D. Searle & Co. LTA4 , hydrolase inhibitors
PT971714E (pt) * 1997-04-03 2002-12-31 Searle & Co Metodo utilizando inibidores ciclooxigenase-2 no tratamento e prevencao da demencia
DE69810938T2 (de) * 1997-04-11 2003-11-06 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolderivate und sie enthaltende cox-inhibitoren
EE200300169A (et) * 1997-04-18 2003-06-16 G.D. Searle & Co. Tsüklooksügenaas-2 inhibiitorite kasutamise meetod südame-veresoonkonna haiguste ärahoidmiseks
DK1032575T3 (da) 1997-09-05 2003-10-20 Glaxo Group Ltd 2,3-diaryl-pyrazol(1,5-b)pyridazinderivater, deres fremstilling og anvendelse som cyclooxygenase 2 (COX-2) inhibitor
US5972986A (en) * 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US7189703B2 (en) 1998-01-09 2007-03-13 Intracell, Llc Treatment and diagnosis of alzheimer's disease
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
EP1082966A4 (en) * 1998-05-15 2004-07-21 Wakamoto Pharma Co Ltd ANTI-INFLAMMATORY EYE DROPS
US7605149B1 (en) 1998-07-13 2009-10-20 University Of South Florida Modulation of the phospholipase A2 pathway as a therapeutic
ES2234324T3 (es) * 1998-11-02 2005-06-16 MERCK & CO., INC. Combinaciones de un agonista 5ht1b/1d y un inhibidor selectivo de cox-2 para el tratamiento de la migraña.
US7223772B1 (en) 1998-11-03 2007-05-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridine derivatives as selective cox-2 inhibitors
ATE261444T1 (de) 1999-02-27 2004-03-15 Glaxo Group Ltd Pyrazolopyridine
AU771668C (en) 1999-06-16 2005-08-11 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education 1-(4-sulfamylaryl)-3-substituted-5-aryl-2-pyrazolines as inhibitors of cyclooxygenase-2
GB9930358D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of chemical compounds
GB0003224D0 (en) 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
MXPA02008627A (es) * 2000-03-03 2003-02-24 Pfizer Prod Inc Derivados de eteres de pirazol como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
US20020035107A1 (en) 2000-06-20 2002-03-21 Stefan Henke Highly concentrated stable meloxicam solutions
PE20020506A1 (es) * 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
GB0021494D0 (en) 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
ATE301653T1 (de) * 2000-12-15 2005-08-15 Glaxo Group Ltd Pyrazolopyridine
JP2004515550A (ja) * 2000-12-15 2004-05-27 グラクソ グループ リミテッド 治療用化合物
DE60122939T2 (de) * 2000-12-21 2007-01-11 Nitromed, Inc., Bedford Substituierte arylverbindungen als neue, cyclooxygenase-2-selektive inhibitoren, zusammensetzungen und verwendungsverfahren
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
WO2002072581A2 (en) * 2001-03-08 2002-09-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyriadine derivatives
WO2002078701A1 (en) * 2001-03-30 2002-10-10 Smithkline Beecham Corporation Use of pyrazolopyridines as therapeutic compounds
WO2002078700A1 (en) * 2001-03-30 2002-10-10 Smithkline Beecham Corporation Pyralopyridines, process for their preparation and use as therapteutic compounds
ES2266487T3 (es) * 2001-04-10 2007-03-01 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirazolopirina antivirales.
ATE296826T1 (de) * 2001-04-27 2005-06-15 Smithkline Beecham Corp Pyrazolo(1,5)pyridinderivate
US6756498B2 (en) 2001-04-27 2004-06-29 Smithkline Beecham Corporation Process for the preparation of chemical compounds
GB0112810D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112802D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
ATE337316T1 (de) * 2001-06-21 2006-09-15 Smithkline Beecham Corp Imidazo 1,2-aöpyridin-derivate zur prophylaxe und behandlung von herpes-infektionen
GB0119477D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
US20040214834A1 (en) * 2001-09-07 2004-10-28 Kristjan Gudmunsson Pyrazolo-pyridines for the treatment of herpes infections
EP1432712B1 (en) * 2001-10-05 2006-05-17 SmithKline Beecham Corporation Imidazo-pyridine derivatives for use in the treatment of herpes viral infection
JP2005516916A (ja) * 2001-12-11 2005-06-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 抗ヘルペス薬としてのピラゾロ−ピリジン誘導体
DE10161077A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion
EP1492784A4 (en) * 2002-03-28 2006-03-29 Merck & Co Inc SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES
AU2003245295B2 (en) * 2002-05-20 2008-01-03 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating allergic reactions
US20040021778A1 (en) * 2002-08-05 2004-02-05 Oldani Jerome L. Security system with remote access and control
ATE325115T1 (de) 2002-08-19 2006-06-15 Glaxo Group Ltd Pyrimidinderivate als selektive cox-2-inhibitoren
GB0221443D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
JP2006504728A (ja) * 2002-10-03 2006-02-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラソロピリジン誘導体系治療用化合物
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US7507531B2 (en) 2002-10-17 2009-03-24 Decode Genetics Chf. Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
CA2502357A1 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction; methods of treatment
WO2005027886A2 (en) * 2003-09-17 2005-03-31 Decode Genetics Ehf. Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction
US8992980B2 (en) * 2002-10-25 2015-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Water-soluble meloxicam granules
CA2514363A1 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
ES2275218T3 (es) * 2003-05-07 2007-06-01 Osteologix A/S Sales de estroncio hidrosolubles para el tratamiento de afecciones de cartilagos y/o huesos.
EP1622630B1 (en) * 2003-05-07 2012-08-29 Osteologix A/S Strontium combinations for the prophylaxis/treatment of cartilage and/or bone conditions
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
CA2551909C (en) * 2004-02-12 2011-10-11 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use
EP1568369A1 (en) * 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs
DE102004021281A1 (de) * 2004-04-29 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin
DE102004027912A1 (de) * 2004-06-09 2005-12-29 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclopenten-Verbindungen
DE102004030409A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin
CA2623201A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmaceutical preparation containing meloxicam
NZ569329A (en) 2006-01-30 2011-09-30 Transtech Pharma Inc Substituted imidazole derivatives and their use as PTPase inhibitors
US7728032B2 (en) 2006-08-04 2010-06-01 Decode Genetics Ehf Phenoxymethylalkyne inhibitors of LTA4H for treating inflammation
MX2010000465A (es) 2007-07-12 2010-08-30 Tragara Pharmaceuticals Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de cancer, tumores y alteraciones relacionadas con tumores.
AR069126A1 (es) 2007-10-31 2009-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv Diaminas en puente o fusionadas sustituidas con arilo como moduladores de leucotrieno a4 hidrolasa
MY157597A (en) 2008-04-11 2016-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl and thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl amines as modulators of leukotriene a4 hydrolase
US8399465B2 (en) 2009-05-14 2013-03-19 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds with two fused bicyclic heteroaryl moieties as modulators of leukotriene A4 hydrolase
ES3037313T3 (en) * 2009-10-12 2025-09-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Containers for compositions comprising meloxicam
MX2012010077A (es) 2010-03-03 2012-09-12 Boehringer Ingelheim Vetmed Uso de meloxicam para el tratamiento a largo plazo de trastornos musculoesqueleticos en gatos.
US9795568B2 (en) 2010-05-05 2017-10-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Low concentration meloxicam tablets
CN105622422B (zh) * 2016-01-29 2017-12-05 南开大学 一类溴代六氢茚酮类化合物及其制备方法和用途
MY198220A (en) 2018-05-15 2023-08-14 Alkahest Inc Treatment Of Aging-Associated Disease With Modulators Of Leukotriene A4 Hydrolase
AU2022376563A1 (en) 2021-11-01 2023-12-07 Alkahest, Inc. Benzodioxane modulators of leukotriene a4 hydrolase (lta4h) for prevention and treatment of aging-associated diseases
CN114292235B (zh) * 2021-12-29 2023-04-14 江苏天和制药有限公司 一种地拉考昔的制备和提纯方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4745427A (en) * 1985-09-13 1988-05-17 Minolta Camera Kabushiki Kaisha Multi-point photometric apparatus
US4912131A (en) * 1987-06-18 1990-03-27 Merck Frosst Canada, Inc. 4,7-diacyloxybenzofuran derivatives
US4778805A (en) * 1987-06-18 1988-10-18 Merck Frosst Canada 4,7-benzofurandione derivatives useful as inhibitors of leukotriene synthesis
EP0360246B1 (en) * 1988-09-21 1994-03-30 G.D. Searle & Co. 3-Oxiranyl benzoic acids and derivatives thereof
IE913655A1 (en) * 1990-11-06 1992-05-22 Zeneca Ltd Synergistic agents
US5455271A (en) * 1992-06-18 1995-10-03 The Scripps Research Institute Tight-binding inhibitors of leukotriene A4 hydrolase
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
EP0679157B1 (en) * 1993-01-15 1997-11-19 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5409944A (en) * 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
CA2161789A1 (en) * 1993-05-13 1994-11-24 Jacques Yves Gauthier 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
DE69422306T4 (de) * 1993-11-30 2000-09-07 G.D. Searle & Co., Chicago Substituierte pyrazolyl-benzolsulfonamide zur behandlung von entzündungen
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5585492A (en) * 1994-10-11 1996-12-17 G. D. Searle & Co. LTA4 Hydrolase inhibitors
US6506876B1 (en) * 1994-10-11 2003-01-14 G.D. Searle & Co. LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use
US5510368A (en) * 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5700816A (en) * 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor

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