ES2262557T3 - Composicion bioadhesiva que contiene una proteina polifenolica. - Google Patents
Composicion bioadhesiva que contiene una proteina polifenolica.Info
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Abstract
Composiciones farmacéuticas que contienen i) una proteína polifenólica bioadhesiva derivada de un mejillón formador de bisos, cuya proteína contiene 30 ¿ 300 aminoácidos y consiste esencialmente de repeticiones de péptido enlazadas en tándem que contienen 3 ¿ 15 residuos aminoácidos, en donde al menos 5% y preferiblemente 6 ¿ 25% de los residuos aminoácidos de dicha proteína polifenólica bioadhesiva son DOPA; ii) un polímero que contiene grupos de carbohidratos, tales como heparina, sulfato de condroitina, kitosán y hialuronano; y iii)un agente oxidante no enzimático tal como el peróxido de hidrógeno, los iones nitroprusiato o periodato; como una preparación bioadhesiva combinada para uso médico simultaneo, en donde dicha preparación bioadhesiva combinada no contiene ningún agente oxidante enzimático o agente químico de entrelazamiento.
Description
Composición bioadhesiva que contiene una
proteína polifenólica.
La presente invención se relaciona con
composiciones biodegradables que contienen polímeros biocompatibles
adhesivos y métodos utilizados para cubrir superficies y para unir
estructuras a los tejidos de los ojos, tales como a la córnea. Las
proteínas polifenólicas aisladas de los mejillones, a las cuales se
menciona como a "proteínas adhesivas de mejillón" o "MAP",
son utilizadas junto con polisacáridos para lograr una fuerte unión
adhesiva. La invención también se relaciona con un kit que consiste
de una preparación de MAP, una preparación de polisacáridos que
están preferiblemente cargados negativamente, y opcionalmente un
agente oxidante tal como iones nitroprusiato en peróxido de
hidrógeno o iones periodato, que son utilizados para preparar una
composición para cubrir y unir estructuras a un tejido ocular, tal
como córnea.
La reparación de estructuras traumatizadas sobre
y en un ojo y sus anexos es a menudo dificultosa. El uso de
estructuras por ejemplo en la córnea, causa incomodidad,
deformaciones, distorsiones y puede deteriorar la agudeza visual.
Otros componentes de los ojos, tales como el iris, las estructuras
de los lentes y la retina, son difíciles o apenas posible de
suturar o de unir con grapas o ayudas similares. Además, las
suturas y las grapas inevitablemente inducen reacciones provocadas
por un cuerpo extraño y la formación de una cicatriz. La colocación
de un implante en estructuras oculares, por ejemplo una
queratoplastia penetrante o de densidad media o una prótesis en la
córnea, requiere del uso de técnicas elaboradas que incluyen el uso
de hápticos para mantenerlos retenidos en posición adecuada, lo
cual puede conducir a irritaciones y reacciones adversas. Por lo
tanto, los métodos actuales para reparar estructuras sobre, a, y en
un ojo, están asociadas con malestar y la posibilidad de inducir
daño permanente a la agudeza visual. Sería por lo tanto altamente
deseable el uso de una composición que le permita a las estructuras
con superficies húmedas ser unidas en una posición deseada,
permaneciendo pegajosas durante un período de tiempo predeterminado
sin causar ninguna clase de opacidades en los componentes
óptimamente importantes, o algún tipo de deformación, de cicatrices
o reacciones inaceptables por causa de cuerpos extraños.
Se sabe que las proteínas polifenólicas,
preferiblemente aisladas de mejillones, actúan como adhesivos.
Ejemplos de tales proteínas pueden encontrarse por ejemplo en la
patente estadounidense No. 4.585.585. Su uso extendido como
adhesivos se ha visto entorpecido por problemas relacionados con la
purificación y la caracterización de las proteínas adhesivas en
cantidades suficientes. Además, el requisito de entrelazadores de
biocompatibilidad adecuada y de otros aditivos, ha limitado sus
usos. Químicos, tales como los compuestos bifuncionales de
conjugación, y las enzimas, están comúnmente asociadas con
reacciones tóxicas y otros efectos biomédicos secundarios.
Adicionalmente, es difícil purificar extensivamente a las enzimas
reteniendo gran actividad, evitando la desnaturalización y los
efectos adversos sobre las células, tejidos u órganos.
La proteína adhesiva de mejillón (MAP) se forma
en una glándula en la base los mejillones que forman bisos, tales
como el mejillón azul común (Mytilus edulis). El peso
molecular de la MAP de Mytilus edulis es aproximadamente de
130.000 Dalton y se ha revelado que consiste de
75-80 secuencias muy relacionadas de repeticiones
de péptido. La proteína se caracteriza además por sus muchas
repeticiones del tipo del factor de crecimiento de la epidermis.
Tiene una proporción inusualmente alta de aminoácidos que contienen
hidróxidos tales como la hidroxiprolina, serina, treonina,
tirosina, y el aminoácido inusual
3,4-dihidroxi-L-fenilalanina
(Dopa) así como lisina. Puede aislarse ya sea a partir de fuentes
naturales o producirse biotecnológicamente. La patente
estadounidense No. 5.015.677, así como la patente estadounidense No.
4.585.585, revelan que la MAP tiene propiedades adhesivas muy
fuertes después de oxidación y polimerización, por ejemplo, por
medio de la actividad de la enzima tirosinasa, o después del
tratamiento con reactivos bifuncionales. Es muy importante en
aplicaciones biomédicas de una composición adhesiva y de
recubrimiento para el uso de componentes bioaceptables y
biodegradables, que además no inducen por si mismas o por
contaminación, ninguna reacción tóxica o inflamatoria. Los
rellenos, incluidos los colágenos y los polisacáridos, han sido
añadidos para mejorar las propiedades mecánicas en los casos en
donde se utilizó MAP para unir entre sí tejidos y estructuras,
aumentando además el riesgo de reacciones inmunológicas.
Se conocía también que es posible el uso de
composiciones adhesivas basadas en MAP para propósitos
oftalmológicos. Robin y colaboradores, Refractive and Córneal
Surgery, vol. 5, págs. 302-306, y Robin y
colaboradores, Arch. Ophthalmol., vol. 106, págs.
973-977, revelan ambos adhesivos con base en MAP
que contienen un polimizador enzimático. La patente estadounidense
No. 5.015.677 describe también a un adhesivo basado en MAP que
contiene a un agente de entrelazamiento y opcionalmente a una
sustancia de relleno y a un tensoactivo. Los agentes de
entrelazamiento preferidos de acuerdo a la patente estadounidense
No. 5.015.677 son agentes de oxidación enzimática tales como catecol
oxidasa y tirosinasa, pero algunas veces también agentes químicos
de entrelazamiento tales como glutaraldehído y formaldehído.
Ejemplos de rellenos son proteínas, tales como colágeno y albúmina,
y polímeros que contienen fracciones de carbohidrato, tales como
kitosán y hialuronano. La patente estadounidense No. 5.030.230 se
relaciona también con un bioadhesivo que contiene MAP, hongo
tirosinasa (entrelazador), SDS (dodecil sulfato de sodio, un
tensoactivo) y colágeno (relleno). El bioadhesivo se utiliza para
adherir una prótesis de córnea a la pared del ojo.
Un problema mayor asociado con composiciones
bioadhesivas conocidas basadas en MAP, a pesar de las propiedades
superiores de la MAP por si misma, es que algunos constituyentes,
en particular los agentes de entrecruzamiento actualmente
utilizados, pueden perjudicar y/o irritar al tejido vivo y causar
reacciones tóxicas e inmunológicas. Los agentes químicos de
entrelazamiento, tales como glutaraldehído y formaldehído, son
generalmente tóxicos para humanos y animales, y es altamente
inapropiado añadir tales agentes a un tejido sensible, tal como el
ojo. Enzimas, tales como la catecol oxidasa y la tirosinasa, son
proteínas, y las proteínas son generalmente reconocidas como
potentes alérgenos, especialmente en el caso en que ellas se
originen a partir de una especie diferente a la del paciente.
Debido a sus capacidades oxidantes y de hidrolización, ellas
también pueden perjudicar al tejido sensible. A pesar de estos
inconvenientes serios asociados con los entrelazadores utilizados
actualmente, se ha considerado necesario incluirlos con el propósito
de obtener suficiente curado del bioadhesivo.
WO-A1-94/28937 revela conjugados de
polímero-proteína como adhesivos biocompatibles.
Por lo tanto, existe la necesidad de una
composición bioadhesiva basada en una MAP que supere estos
inconvenientes y por lo tanto, que no dañe o irrite a los tejidos
sensibles tales como los del ojo.
Se ha encontrado sorprendentemente ahora que una
composición no irritante, no alergénica y no tóxica puede ser
obtenida por medio del suministro de una composición bioadhesiva
que contiene a) una proteína polifenólica derivada de mejillones
formadores de bisos, b) un polímero que contiene grupos de
carbohidratos y un agente oxidante no enzimático, siendo la
composición como la definida en la reivindicación 1. La composición
bioadhesiva no contiene ninguna enzima o agente químico de
entrelazamiento. Opcionalmente, la composición puede contender un
agente oxidante y/o una proteína de relleno. Preferiblemente, la
composición es suministrada como un kit de al menos dos partes, es
decir la proteína fenólica y el polímero que contienen grupos
carbohidrato, respectivamente.
Como se describe aquí, los términos "proteína
polifenólica", "proteína adhesiva de mejillón" o "MAP"
se relacionan con una proteína bioadhesiva derivada de mejillones
que forman bisos. Ejemplos de tales mejillones son los mejillones
del genero Mytilus, Geukensia, Aulacomya, Phragmatopoma,
Dreissenia y Brachiodontes. Las proteínas adecuadas han sido
reveladas en una variedad de publicaciones, por ejemplo,
US-A-5,015,677,
US-A-5,242,808,
US-A-4,585,585,
US-A-5,202,236,
US-A-5149,657,
USA-5,410,023, WO 97/34016, y
US-A-5,574,134, Vreeland y
colaboradores, J. Physiol., 34: 1-8, y Yu y
colaboradores, Macromolecules, 31:
4739-4745. Ellas incluyen aproximadamente
30-300 residuos aminoácidos y esencialmente
consisten de unidades de péptidos enlazadas en tándem opcionalmente
separadas por medio de una secuencia de acoplamiento de
0-10 aminoácidos. Un rasgo característico de tales
proteínas es una cantidad comparativamente alta de residuos de
lisina cargados positivamente, y en particular al aminoácido
inusual DOPA
(L-3,4-dihidroxifenilalanina). Una
proteína polifenólica adecuada para el uso en la presente invención
tiene una secuencia de aminoácidos en la cual al menos 5% y
preferiblemente 6-25% de los residuos aminoácidos
son DOPA. Unos pocos ejemplos de las unidades peptídicas típicas se
presentan más abajo. Sin embargo, es importante observar que las
secuencias de aminoácidos de estas proteínas son variables y que el
alcance de la presente invención no se limita a las secuencias
ejemplificadas más abajo ya que una persona entrenada se dará
cuenta que las proteínas fenólicas bioadhesivas de diferentes
fuentes pueden ser consideradas como equivalentes:
a)
Val-Gly-Gly-DOPA-Gly-DOPA-Gly-Ala-Lys
b)
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-diHyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys
c)
Thr-Gly-DOPA-Gly-Pro-Gly-DOPA-Lys
d)
Ala-Gly-DOPA-Gly-Gly-Leu-Lys
e)
Gly-Pro-DOPA-Val-Pro-Asp-Gly-Pro-Tyr-Asp-Lys
f)
Gly-Lys-Pro-Ser-Pro-DOPA-Asp-Pro-Gly-DOPA-Lys
g)
Gly-DOPA-Lys
h)
Thr-Gly-DOPA-Ser-Ala-Gly-DOPA-Lys
i)
Gln-Thr-Gly-DOPA-Val-Pro-Gly-DOPA-Lys
j)
Gln-Thr-Gly-DOPA-Asp-Pro-Gly-Tyr-Lys
k)
Gln-Thr-Gly-DOPA-Leu-Pro-Gly-DOPA-Lys
Como se revela aquí, el término "polímeros que
contienen grupos de carbohidratos", se relaciona con un polímero
sintético o de ocurrencia natural que contiene una pluralidad de
grupos de carbohidratos. Los polímeros pueden estar constituidos de
grupos discretos de carbohidratos unidos por medio de cadenas de
hidrocarburos, pero preferiblemente, los polímeros son
polisacáridos, y aún más preferiblemente polisacáridos que
contienen grupos cargados. Ejemplos de polímeros adecuados son la
heparina, el sulfato de condroitina, kitosán y hialuronano.
Como se revela aquí, el término "filamentos
finos farmacéuticamente aceptables" se relaciona con fibras
delgadas que pueden ser utilizadas en suturas, preferiblemente
suturas oftálmicas. Para los propósitos de la presente invención,
la longitud de las fibras no debe exceder los 15 mm, y están
típicamente en el rango entre 1-10 mm.
Como se revela aquí, el término "proteína de
relleno" se relaciona con una proteína que se añade
opcionalmente a la composición bioadhesiva con el propósito de
obtener una composición bioadhesiva que se adapte a aplicaciones
especiales. Las proteínas adecuadas de relleno de acuerdo con la
presente invención son colágeno, caseína, albúmina, elastina,
fibrina y fibronectina.
Por medio del término "agente de oxidación
enzimática" se entiende una enzima que tiene la capacidad de
oxidar a la MAP con el propósito de promover el entrelazamiento
total o parcial de la MAP y/o de los polímeros y/o de las proteínas
de relleno. Ejemplos de tales enzimas de acuerdo al estado del arte
incluyen caracol oxidasa y tirosinasa. Una composición de acuerdo
con la presente invención no incluye a un agente de oxidación
enzimática. Por medio del término "agente de oxidación no
enzimática" se entiende un agente de oxidación farmacéuticamente
aceptable que, con las dosis empleadas, no es tóxico ni irritante.
Ejemplos de tales agentes de oxidación no enzimáticos son el
peróxido de hidrógeno y el nitroprusiato de sodio.
Por medio del término "agente químico de
entrelazamiento" se entiende un compuesto que incluye al menos
dos grupos funcionales que son capaces de acoplarse covalentemente
a la MAP y/o a los polímeros y/o a las proteínas de relleno.
Ejemplos de tales compuestos de acuerdo con el estado del arte
incluyen glutaraldehído, formaldehído,
bis(sulfosuccinimidil)suberato y
3,3'-ditiobis(sulfosuccinimidil propionato).
Una composición de acuerdo con la presente invención no incluye a
ningún agente químico de entrelazamiento.
Una composición de acuerdo con la presente
invención contiene tres componentes mandatarios, es decir a) una
proteína polifenólica bioadhesiva, y b) un polímero que contiene
grupos de carbohidratos y c) un agente de oxidación no enzimática.
Se prefiere que la composición se suministre como un kit de partes,
en donde los componentes mandatarios anteriormente mencionados
están incluidos en preparaciones separadas. Estas preparaciones se
mezclan inmediatamente antes de su uso. En la composición completa,
se han encontrado útiles las siguientes concentraciones:
\vskip1.000000\baselineskip
| Componente | Concentración (mg/ml) |
| proteína polifenólica (componente a) | 0,1-50, preferiblemente 0,3-10 |
| polímero con grupos carbohidrato | 0,1-50, preferiblemente 0,3-30 |
\vskip1.000000\baselineskip
El agente de oxidación no enzimática puede ser
peróxido de hidrógeno, que típicamente puede ser incluido en una
cantidad de 1-100 mg/ml, preferiblemente
aproximadamente 10 mg/ml que corresponden al 1% (p/v). Otros de
tales agentes son los iones nitroprusiato y los iones periodato.
Los periodatos, tales como el periodato de sodio, están típicamente
en una concentración de 2 mM considerada sobre la composición
final. Además, los filamentos finos farmacéuticamente aceptables
pueden ser incluidos en una cantidad de 0,5-40
mg/ml, preferiblemente 1-20 mg/ml de la composición
final.
En el caso de que la composición sea
suministrada como un kit de partes, cada componente se suministra
en la misma o en una concentración superior, pero los rangos de
concentración anteriormente mencionados se obtendrán por mezcla de
las preparaciones de componentes entre sí, con el propósito de
preparar la composición final.
La presente invención será ahora descrita
adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos no
limitantes.
(Comparativo)
Se utilizó la proteína adhesiva purificada de
mejillón (MAP), suministrada por BioPolymer Products AB, Floda,
Suecia, en 5% de ácido acético a una concentración de 0,9 mg/ml, y
almacenada en la oscuridad y en el frío (\sim 8ºC). La heparina a
partir de mucosa intestinal de cerdo fue adquirida a Sigma Chemical
Co., St. Louis, Mo, Estados Unidos de América (H 3393). Los
químicos adicionales de laboratorio fueron de la más alta pureza
disponible y adquiridos a Sigma y Merck. El pH de la solución de la
MAP se ajustó hasta un pH ligeramente alcalino, usualmente entre
7,5-8,5, pero en experimentos adicionales
aproximadamente hasta de 9,5. Los experimentos fueron realizados
sobre ratas anestesiadas.
Se eliminó el epitelio de la córnea. Se creó
quirúrgicamente una herida en el centro de la córnea, con la ayuda
de un trepanador con diámetro de 3 mm. La membrana de Bowmans y el
estroma fueron cortados con un cuchillo y tijeras finas, hacia
abajo, en los alrededores de la membrana de Descemet. Un bloque del
tejido de la córnea fue aislado de ese modo y removido de su sitio
original. Al menos 5 \muL de MAP y 3 \muL de solución acuosa de
heparina de 10 mg/ml fueron administrados dentro de la cavidad de
la herida y después de eso fueron reposicionadas las piezas del
tejido de la córnea que habían sido poco antes removidas, dentro de
la cavidad para probar la adhesión y la nueva unión mediada por
pegamento de la MAP. Se lograron adherentes entre los fragmentos de
estroma y la cavidad de la herida en la córnea después de 5
minutos, como se ensayó muy suavemente con la ayuda de pinzas
oftálmicas y de un microscopio operatorio. La combinación
pegamento-MAP no añadió ninguna intensidad obvia
extra con relación a las reacciones inflamatorias durante los
primeros días. La herida de la córnea se cubrió con epitelio en dos
días. No pudieron reconocerse efectos adversos por medio de
inspección visual o por medio de microscopio que pudieran ser
relacionados con la composición de la MAP.
Los exámenes histopatológicos de estas córneas,
que aún tenían fragmentos de estroma unidos, después de 5 y 7 días,
revelaron que la combinación heparina-MAP
aparentemente no agravó la respuesta inflamatoria ni en la córnea ni
en el limbo y en la conjuntiva en comparación con aquellos en
especímenes de animales que habían tenido una cavidad de lesión en
la córnea durante el mismo período de tiempo. Hubo en ciertos
lugares crecimiento por debajo de células epiteliales dentro de la
herida de la córnea, por debajo de los fragmentos nuevamente unidos
de estroma, pero no hasta tal grado que ellos se desprendieran.
La MAP purificada (0,81 mg/ml, BioPolymer
Products AB) ya sea en ácido cítrico al 1% o en ácido láctico al 1%
tenía su pH ajustado usualmente en 7,5-8,5, pero en
algunos experimentos aproximadamente en 9,5. La heparina y los
químicos de laboratorio fueron de la pureza más alta posible y
adquiridos a Sigma y a Merck. Los experimentos se llevaron a cabo
sobre ratas anestesiadas de acuerdo con las normas especificadas
por los permisos éticos.
Se eliminó el epitelio de la córnea. Se creó
quirúrgicamente una herida en el centro aproximadamente por la
mitad de la córnea, con la ayuda de un trepanador con diámetro de 3
mm. La membrana de Bowmans y el estroma fueron cortados con un
cuchillo y tijeras finas, hacia abajo, en los alrededores de la
membrana de Descemet. Un bloque del tejido de la córnea fue aislado
de ese modo y removido de su sitio original. Al menos 5 \muL de
MAP y 3 \muL de solución acuosa de heparina de 10 mg/ml y 2
\muL de peróxido de hidrógeno acuoso al 6% (p/v) fueron
administrados dentro de la cavidad de la herida, ya sea una o dos
veces. Después de eso fueron reposicionadas las piezas del tejido
de la córnea que habían sido poco antes removidas, dentro de la
cavidad para probar la adhesión y la nueva unión mediada por
pegamento de la MAP. Se logró el enlazamiento entre los fragmentos
de estroma y la cavidad de la herida en la córnea después de 5
minutos, como se ensayó muy suavemente con la ayuda de pinzas
oftálmicas y de un microscopio operatorio. La combinación
pegamento-MAP no añadió ninguna intensidad obvia
extra con relación a las reacciones inflamatorias durante los
primeros días. La herida de la córnea se cubrió con epitelio en dos
días. No pudieron reconocerse efectos adversos por medio de
inspección visual o por medio de microscopio que pudieran ser
relacionados con la composición de la MAP.
Los exámenes histopatológicos de las córneas,
con fragmentos de estroma unidos, después de 5 y 7 días, revelaron
que la combinación heparina-MAP aparentemente no
agravó la respuesta inflamatoria ni en la córnea ni en el limbo y en
la conjuntiva comparados con aquellos en especímenes de animales
que habían tenido una cavidad de lesión en la córnea durante el
mismo período de tiempo. Hubo en ciertos lugares crecimiento por
debajo de células epiteliales dentro de la herida de la córnea
debajo de los fragmentos nuevamente unidos de estroma, pero no
hasta tal grado que ellos se desprendieran debido a la perdida de
contacto con el estroma de la córnea.
La MAP purificada (0,81 mg/ml, BioPolymer
Products AB) ya sea en ácido cítrico al 1% o en ácido láctico al 1%
tenía su pH ajustado usualmente en 7,5-8,5, pero en
algunos experimentos aproximadamente en 9,5. El sulfato de
condroitina y los químicos de laboratorio fueron de la pureza más
alta posible y adquiridos a Sigma y a Merck. Los experimentos se
llevaron a cabo sobre ratas anestesiadas de acuerdo con las normas
especificadas por los permisos éticos.
Se eliminó el epitelio de la córnea. Se creó
quirúrgicamente una herida en el centro aproximadamente por la
mitad de la córnea, con la ayuda de un trepanador con diámetro de 3
mm. La membrana de Bowmans y el estroma fueron cortados con un
cuchillo y tijeras finas, hacia abajo, en los alrededores de la
membrana de Descemet. Un bloque del tejido de la córnea fue aislado
de ese modo y removido de su sitio original. Al menos 5 \muL de
MAP y 3 \muL de sulfato de condroitina acuosa de 24 mg/ml y 2
\muL de peróxido de hidrógeno acuoso al 6% (p/v) fueron
administrados dentro de la cavidad de la herida, ya sea una o dos
veces. Después de eso fueron reposicionadas las piezas del tejido
de la córnea que habían sido poco antes removidas, dentro de la
cavidad para probar la adhesión y la nueva unión mediada por el
pegamento de la MAP. Se logró el enlazamiento entre los fragmentos
de estroma y la cavidad de la herida en la córnea después de 5
minutos, como se ensayó muy suavemente con la ayuda de pinzas
oftálmicas y de un microscopio operatorio. La combinación
pegamento-MAP no añadió ninguna intensidad obvia
extra con relación a las reacciones inflamatorias durante los
primeros días. La herida de la córnea se cubrió con epitelio en dos
días, aunque parecían existir irregularidades en la formación de la
capa de células epiteliales. No pudieron reconocerse efectos
adversos por medio de inspección visual o por medio de microscopio
que pudieran ser relacionados con la composición de la MAP.
Los exámenes histopatológicos de las córneas,
con fragmentos de estroma unidos, después de 5 y, para una rata, 7
días, revelaron que la combinación sulfato de
condroitina-MAP aparentemente no agravó la respuesta
inflamatoria ni en la córnea ni en el limbo y en la conjuntiva
comparados con aquellos en especímenes de animales que habían
tenido una cavidad de lesión en la córnea durante el mismo período
de tiempo. No hubo un crecimiento hacia abajo diferente del de
células epiteliales dentro de la herida de la córnea.
(Comparativo)
La MAP purificada (0,81 mg/ml, BioPolymer
Products AB) ya sea en ácido cítrico al 1% o en ácido láctico al 1%
tenía su pH ajustado usualmente en 7,5-8,5, pero en
algunos experimentos aproximadamente en 9,5. El hialuronano
(solución acuosa, 10 mg/ml), kitosán (solución acuosa, 10 mg/ml) y
los químicos de laboratorio fueron de la pureza más alta posible.
Los experimentos se llevaron a cabo sobre ratas anestesiadas de
acuerdo con las normas especificadas por los permisos éticos.
El procedimiento quirúrgico se llevó a cabo como
el los ejemplos 1-3. Se lograron enlazamientos
bastante buenos entre las piezas del estroma y la córnea original
circundante. Los resultados obtenidos estuvieron de acuerdo con
aquellos reportados en los Ejemplos 1-3.
Sin embargo, el examen histopatológico reveló
que hubo algo de crecimiento hacia abajo de las células epiteliales
a lo largo de los bordes laterales del estroma implantado, pero
hasta un cierto límite.
La MAP purificada (0,81 mg/ml, BioPolymer
Products AB) en ácido láctico al 1% tenía su pH ajustado usualmente
en 7,5-8,5, pero en algunos experimentos
aproximadamente en 9,5. La heparina y los químicos de laboratorio
fueron de la pureza más alta posible y se adquirieron a Sigma y a
Merck. Los experimentos se llevaron a cabo sobre ratas anestesiadas
de acuerdo con las normas especificadas por los permisos
éticos.
Se eliminó el epitelio de la córnea. Se hizo
cuidadosamente una punción en el centro de la córnea con la ayuda
de un trepanador con diámetro de 3 mm. El cilindro de tejido se
retrajo lentamente al menos hasta la mitad de su espesor a partir
de la córnea original con la ayuda de instrumentos de punta fina
bajo observación al microscopio. Se aplicó una solución, preparada
inmediatamente antes de su uso, de 20 \muL de MAP, 10 \muL de
solución acuosa de 10 mg/ml de heparina y 10 \muL de peróxido de
hidrógeno acuoso al 6% (p/v) a lo largo del borde entre la
obturación y el resto de la córnea. Se reposicionó entonces la
obturación de la córnea y se mantuvo suavemente en posición. Se
logró la adhesión entre la obturación central y la parte periférica
de la córnea original después de 5 minutos, mientras se probaba muy
suavemente con la ayuda de pinzas oftálmicas y un microscopio de
operaciones.
La inspección visual y microscópica se llevó a
cabo durante 5 días, y ocasionalmente 7 días. Se presentó una
reacción inflamatoria en la conjuntiva y los vasos sanguíneos
tendieron a crecer hacia el área de la cirugía. La córnea central
permaneció en posición fija a la córnea circundante. La córnea se
reepitelialzó en dos días. Hubo edema y opacidades entre ligeras a
moderadas en, y adyacentes al área de la herida. La histopatología
de la córnea reveló una inflamación entre ligera y moderada a lo
largo de la zona de la cirugía. Las células epiteliales cubren la
superficie anterior pero también podrían ser detectadas como fibras
a lo largo de partes de la interfase lateral de la obturación de la
córnea. Los leucocitos y macrófagos adheridos a la zona de la
lesión, dan frente a la cámara anterior. Los resultados obtenidos
así indican que la MAP junto con la heparina y un agente de
oxidación podrían ser utilizados para pegar en forma segura una
obturación de la córnea por detrás del sitio de la cirugía.
La MAP purificada (0,81 mg/ml, BioPolymer
Products AB) en ácido cítrico al 1% tenía su pH ajustado usualmente
en 7,5-9,5. La heparina y los químicos de
laboratorio fueron de la pureza más alta posible y se adquirieron a
Sigma y a Merck. Los experimentos se llevaron a cabo sobre ratas
anestesiadas de acuerdo con las normas especificadas por los
permisos éticos.
Se eliminó el epitelio de la córnea. La cirugía
y la aplicación de la mezcla de enlazamiento se llevaron a cabo
como en el ejemplo 5. Se logró la adhesión entre la obturación
central y la parte periférica de la córnea original después de 5
minutos, mientras se probaba muy suavemente con la ayuda de pinzas
oftálmicas y un microscopio de operaciones.
Los resultados obtenidos estaban en buena
concordancia con aquellos presentados en el ejemplo 5 en este caso
para la MAP en ácido cítrico y heparina, ambos con relación al
resultado clínico y a la histopatología como se investigó después de
5 días.
La MAP purificada (0,81 mg/ml, BioPolymer
Products AB) en ácido cítrico al 1% tenía su pH ajustado usualmente
en 7,5-8,5. El sulfato de condroitina (solución
acuosa de 24 mg/ml) y los químicos de laboratorio fueron de la
pureza más alta posible y se adquirieron a Sigma y a Merck. Los
experimentos se llevaron a cabo sobre ratas anestesiadas de acuerdo
con las normas especificadas por los permisos éticos.
Se eliminó el epitelio de la córnea. La cirugía
y la aplicación de la mezcla de enlazamiento se llevaron a cabo
como en el ejemplo 5. Se logró la adhesión entre la obturación
central y la parte periférica de la córnea original después de 5
minutos, mientras se probaba muy suavemente con la ayuda de pinzas
oftálmicas y un microscopio de operaciones.
La inspección visual y microscópica se llevó a
cabo durante 5 días, y ocasionalmente 7 días. Se presentó una
reacción inflamatoria en la conjuntiva y los vasos sanguíneos
tendieron a crecer hacia el área de la cirugía. La autoplastia
central de la córnea permaneció en posición fija a la córnea
circundante. La córnea se reepitelialzó en dos días. Hubo edema y
opacidades entre ligeras a moderadas en, y adyacentes al área de la
herida. La histopatología de la córnea reveló una inflamación entre
ligera y moderada a lo largo de la zona de la cirugía. Las células
epiteliales cubren la superficie anterior. Sin embargo, a lo largo
de la interfase lateral de la obturación y de la córnea, solamente
se podían reconocer papilas cortas pero aparentemente amplias de
células epiteliales. En ninguna de las secciones examinadas alcanzó
el epitelio aproximadamente más de un cuarto o un tercio de la
profundidad del estroma de la córnea. Los leucocitos y macrófagos
adheridos a la zona de la lesión, dan frente a la cámara anterior.
Los resultados obtenidos así indican que la MAP (en ácido cítrico)
junto con el sulfato de condroitina y un agente de oxidación
podrían ser utilizados para asegurar en forma segura una obturación
de tejido de córnea hasta su sitio de cirugía.
La MAP purificada (0,81 mg/ml, BioPolymer
Products AB) en ácido láctico al 1% tenía su pH ajustado en
7,5-9,5. El sulfato de condroitina (solución acuosa
de 24 mg/ml) y los químicos de laboratorio fueron de la pureza más
alta posible y se adquirieron a Sigma y a Merck. Los experimentos
se llevaron a cabo sobre ratas anestesiadas de acuerdo con las
normas especificadas por los permisos éticos.
Se eliminó el epitelio de la córnea. La cirugía
y el tratamiento con MAP, sulfato de condroitina y agente de
oxidación se llevaron a cabo como en el ejemplo 7.
Los resultados obtenidos están de acuerdo con
aquellos en el ejemplo 7. Los resultados obtenidos indican por lo
tanto que la MAP (en ácido láctico) junto con el sulfato de
condroitina y un agente de oxidación podrían ser utilizados para
unir nuevamente en forma segura la obturación del tejido de la
córnea a la córnea.
La MAP purificada (0,81 mg/ml, BioPolymer
Products AB) ya sea en ácido láctico al 1% o en ácido cítrico al 1%
tenía su pH ajustado en 7,5-9,5. El kitosán
(solución acuosa de 10 mg/ml), el hialuronano (solución acuosa de 10
mg/ml) y los químicos de laboratorio fueron de la pureza más alta
disponible. Los experimentos se llevaron a cabo sobre ratas
anestesiadas de acuerdo con las normas especificadas por los
permisos éticos.
Se eliminó el epitelio de la córnea. La cirugía
y el tratamiento con MAP, hialuronano o kitosán y agente de
oxidación se llevaron a cabo como en el ejemplo 7. Los resultados
obtenidos con kitosán están aproximadamente de acuerdo con aquellos
en el ejemplo 7, mientras que el hialuronano obró en la situación
aguda pero no se lograron resultados a largo plazo. Los resultados
indican que la MAP junto con polisacáridos adicionales y un agente
de oxidación podrían ser utilizados para unir nuevamente en forma
segura la obturación del tejido de la córnea a la córnea.
La MAP purificada (0,9 mg/ml, BioPolymer
Products AB) en ácido acético al 5% tenía su pH ajustado para
convertirse en alcalino. La heparina y los químicos de laboratorio
fueron de la pureza más alta posible y se adquirieron a Sigma y a
Merck. Los experimentos se llevaron a cabo sobre ratas anestesiadas
de acuerdo con las normas especificadas por los permisos
éticos.
Se eliminó el epitelio de la córnea. La cirugía
y la aplicación de la mezcla de enlazamiento se llevaron a cabo
como en el ejemplo 5. Se logró la adhesión entre la obturación
central y la parte periférica de la córnea original después de 5
minutos, mientras se probaba muy suavemente después de 10 minutos
con la ayuda de pinzas oftálmicas y un microscopio de
operaciones.
Los resultados obtenidos estaban en buena
concordancia con aquellos presentados en el ejemplo 5 en este caso
para la MAP en ácido acético y heparina, ambos con relación al
resultado clínico y a la histopatología como se investigó después de
5 días.
La MAP purificada (0,81 mg/ml, BioPolymer
Products AB) en ácido láctico al 1% tenía su pH ajustado en
7,5-9,5. La heparina y los químicos de laboratorio
fueron de la pureza más alta disponible. Las suturas oftálmicas
(10-0) fueron adquiridas a Ethicon, cortadas en
pequeños pedazos en un rango de longitud entre 1-10
mm y eventualmente añadidas a la solución de la MAP. Los
experimentos se llevaron a cabo sobre ratas anestesiadas de acuerdo
con las normas especificadas por los permisos éticos.
Se eliminó el epitelio de la córnea. Se hizo
cuidadosamente una punción en el centro de la córnea con la ayuda
de un trepanador con diámetro de 3 mm. El cilindro de tejido se
retrajo lentamente al menos hasta la mitad de su espesor a partir
de la córnea original con la ayuda de instrumentos de punta fina
bajo observación al microscopio. Se hicieron dos pequeñas marcas en
la periferia de la obturación central de la córnea. Se aplicó
varias veces una solución, preparada inmediatamente antes de su
uso, de 20 \muL de solución de la MAP, 10 \muL de solución
acuosa de heparina, suturas oftálmicas (10 mg/ml de la composición
final) y solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 6% (p/v) a lo
largo del borde entre la obturación y el resto de la córnea. Se
reposicionó entonces la obturación de la córnea y se la mantuvo
suavemente en posición. Se logró la adhesión entre la obturación
central y la parte periférica de la córnea original después de
5-10 minutos, mientras se probaba muy suavemente con
la ayuda de instrumentos de microcirugía oftálmica utilizando un
microscopio de operaciones.
La inspección visual y microscópica se llevó a
cabo durante las 3 horas siguientes. Hubo buena adhesión entre la
obturación central de la córnea y la córnea residual circundante.
Los pequeños defectos en la zona de interfase se rellenaron por
medio del pegamento con sus filamentos.
Los resultados obtenidos así indican que la MAP
junto con la heparina, un agente de oxidación y filamentos muy
finos podrían ser utilizados para pegar en forma segura una
obturación de la córnea por detrás del sitio de la cirugía y para
rellenar y llenar los defectos en el tejido.
La MAP purificada (0,81 mg/ml, BioPolymer
Products AB) ya sea en ácido cítrico al 1% o en ácido láctico al 1%
tenía su pH ajustado usualmente en 7,5-8,5, pero en
algunos experimentos aproximadamente en 9,5. La heparina y los
químicos de laboratorio fueron de la pureza más alta posible y
fueron adquiridos a Sigma y a Merck. Los experimentos se llevaron a
cabo sobre ratas anestesiadas de acuerdo con las normas
especificadas por los permisos éticos.
Se eliminó el epitelio de la córnea. Se creó
quirúrgicamente una herida en el centro aproximadamente por la
mitad de la córnea, con la ayuda de un trepanador con diámetro de 3
mm. La membrana de Bowmans y el estroma fueron cortados con un
cuchillo y tijeras finas, hacia abajo, en los alrededores de la
membrana de Descemet. Un bloque del tejido de la córnea fue aislado
de ese modo y removido de su sitio original. Se administraron al
menos 5 \muL de MAP y 3 \muL de solución acuosa de heparina de
10 mg/ml y 2 \muL de periodato de sodio 2 mM dentro de la cavidad
de la herida, ya sea una o dos veces. Después de eso fueron
reposicionadas las piezas del tejido de la córnea que habían sido
poco antes removidas, dentro de la cavidad para probar la adhesión
y la nueva unión mediada por el pegamento de la MAP. Se logró el
enlazamiento entre los fragmentos de estroma y la cavidad de la
herida en la córnea después de 5 minutos, como se probó muy
suavemente con la ayuda de pinzas oftálmicas y de un microscopio
operatorio. La combinación pegamento-MAP no añadió
ninguna intensidad obvia extra con relación a las reacciones
inflamatorias durante los primeros días. La herida de la córnea se
cubrió con epitelio en dos días. No pudieron reconocerse efectos
adversos por medio de inspección visual o por medio de microscopio
que pudieran ser relacionados con la composición de la MAP.
La MAP purificada (0,81 mg/ml, BioPolymer
Products AB) ya sea en ácido cítrico al 1% o en ácido láctico al 1%
tenía su pH ajustado usualmente en 7,5-8,5, pero en
algunos experimentos aproximadamente en 9,5. La heparina y los
químicos de laboratorio fueron de la pureza más alta posible y
fueron adquiridos a Sigma y a Merck. Los experimentos se llevaron a
cabo sobre ratas anestesiadas de acuerdo con las normas
especificadas por los permisos éticos.
Se eliminó el epitelio de la córnea. Se creó
quirúrgicamente una herida en el centro aproximadamente por la
mitad de la córnea, con la ayuda de un trepanador con diámetro de 3
mm. La membrana de Bowmans y el estroma fueron cortados con un
cuchillo y tijeras finas, hacia abajo, en los alrededores de la
membrana de Descemet. Un bloque del tejido de la córnea fue aislado
de ese modo y removido de su sitio original. Se administraron al
menos 5 \muL de MAP y 3 \muL de solución acuosa de heparina de
10 mg/ml y 2 \muL de nitroprusiato de sodio 2 mM dentro de la
cavidad de la herida, ya sea una o dos veces. Después de eso
fueron reposicionadas las piezas del tejido de la córnea que habían
sido poco antes removidas, dentro de la cavidad para probar la
adhesión y la nueva unión mediada por el pegamento de la MAP. Se
logró el enlazamiento entre los fragmentos de estroma y la cavidad
de la herida en la córnea después de 5 minutos, como se probó muy
suavemente con la ayuda de pinzas oftálmicas y de un microscopio
operatorio. La combinación pegamento-MAP no añadió
ninguna intensidad obvia extra con relación a las reacciones
inflamatorias durante los primeros días. La herida de la córnea se
cubrió con epitelio en dos días. No pudieron reconocerse efectos
adversos por medio de inspección visual o por medio de microscopio
que pudieran ser relacionados con la composición de la MAP.
Claims (4)
1. Composiciones farmacéuticas que contienen
- i)
- una proteína polifenólica bioadhesiva derivada de un mejillón formador de bisos, cuya proteína contiene 30-300 aminoácidos y consiste esencialmente de repeticiones de péptido enlazadas en tándem que contienen 3-15 residuos aminoácidos, en donde al menos 5% y preferiblemente 6-25% de los residuos aminoácidos de dicha proteína polifenólica bioadhesiva son DOPA;
- ii)
- un polímero que contiene grupos de carbohidratos, tales como heparina, sulfato de condroitina, kitosán y hialuronano; y
- iii)
- un agente oxidante no enzimático tal como el peróxido de hidrógeno, los iones nitroprusiato o periodato;
como una preparación bioadhesiva
combinada para uso médico simultaneo, en donde dicha preparación
bioadhesiva combinada no contiene ningún agente oxidante enzimático
o agente químico de
entrelazamiento.
2. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprenden además filamentos finos
farmacéuticamente aceptables adecuados para ser utilizados como
fibras en suturas oftalmológicas, en donde la longitud de dichos
filamentos no excede los 15 mm.
3. El uso de composiciones farmacéuticas de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2,
para la elaboración de una preparación bioadhesiva oftálmica
combinada que puede ser utilizada para curar perforaciones,
laceraciones o incisiones, para unir nuevamente la retina en el
fondo del ojo, para reparar o unir lentes, y para reparar,
construir, reconstruir y/o unir partes componentes de la
córnea.
4. El uso de composiciones farmacéuticas de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2,
para la elaboración de una preparación bioadhesiva combinada que
puede ser utilizada para tratar complicaciones anexas al ojo, tales
como la dermis facial y las membranas mucosas incluidos los párpados
de los ojos y la conjuntiva, el sistema del canal lagrimal y otras
estructuras perioculares y la órbita.
Applications Claiming Priority (6)
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| ES05104976T Expired - Lifetime ES2292060T3 (es) | 1999-12-17 | 2000-12-14 | Mueva composicion bioadhesiva que incluye una proteina polifenolica, un polimero que incluye grupos carbohidrato, filamentos finos de aceptacion farmaceutica y sus usos. |
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