ES2292060T3 - Mueva composicion bioadhesiva que incluye una proteina polifenolica, un polimero que incluye grupos carbohidrato, filamentos finos de aceptacion farmaceutica y sus usos. - Google Patents
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Abstract
Una composición bioadhesiva que incluye a) una proteína polifenólica bioadhesiva derivada de un mejillones formadores de filamento, la cual incluye 30 - 300 aminoácidos y que consiste esencialmente de repeticiones peptídicas en tándem constituidas por residuos de 3 a 15 aminoácidos donde al menos el 5%, preferiblemente entre el 6 y el 25% de los residuos aminoácidos de dicha proteína polifenólica bioadhesiva corresponden a DOPA; b) Un polímero que incluye grupos carbohidrato tales como heparina, sulfato de chondroitin, chitosan y hialuronan; c) filamentos finos de aceptación farmacéutica los cuales son fibras delgadas adecuadas para ser utilizadas en suturas oftálmicas, donde la longitud de las fibras no supera los 15 mm; d) opcionalmente, un agente oxidante no enzimático tal como el peróxido de hidrógeno, iones nitroprusiato o iones peryodato; y opcionalmente e) una proteína de relleno tal como colágeno, caseína, albúmina, elastina, fibronectina y fibrina; esta composición no incluye ningún agente oxidante enzimático o agente químico de entrecruzamiento.
Description
Nueva composición bioadhesiva que incluye una
proteína polifenólica, un polímero que incluye grupos carbohidrato,
filamentos finos de aceptación farmacéutica y sus usos.
La presente invención se relaciona con
composiciones biodegradables que incluyen polímeros adhesivos
biocompatibles y métodos usados para cubrir superficies y para
pegar estructuras a los tejidos del ojo, tales como la córnea.
Proteínas polifenólicas aisladas de mejillón, a las cuales se hace
referencia como "Proteína Adhesiva de Mejillón" o "MAP",
son usadas junto con polisacáridos y filamentos finos
farmacéuticamente aceptables con el fin de lograr un pegado
adhesivo fuerte. La invención también tiene que ver con un juego
consistente de una preparación MAP, una preparación de
polisacáridos que son preferiblemente de carga negativa, filamentos
finos de aceptación farmacéutica y, opcionalmente, un agente
oxidante tal como iones peróxido de hidrogeno, iones nitroprusiato
o iones peryodato, que es empleado para la preparación de una
composición para el cubrimiento y pegado de estructuras a los
tejidos de los ojos tales como la córnea.
La reparación de estructuras traumatizadas sobre
y en un ojo y sus anexos es a menudo difícil. El uso de suturas en,
p.ej., la córnea causa malestar, deformaciones, distorsiones y puede
afectar la agudeza visual. Otros componentes del ojo, tales como el
iris, estructuras del cristalino y retina son difíciles o
difícilmente posibles de suturar o unir con pinzas o elementos
relacionados. Más aún, las suturas y pinzas inevitablemente
inducen reacciones de cuerpo extraño y formación de cicatrices. El
posicionamiento de un implante en estructuras oculares, por ej., un
espesamiento parcial o una queratoplastia penetrante o una prótesis
en la córnea, requieren el uso de técnicas elaboradas incluyendo el
uso de hápticos para mantenerlas en la posición adecuada, lo cual
puede conducir a irritaciones y reacciones adversas.
Consecuentemente los métodos actuales de reparación de estructuras
en, sobre y dentro de un ojo están asociados con malestar y con la
posibilidad de inducir daño permanente a la agudeza visual. Es
altamente deseable el uso de una composición que permita unir
estructuras con superficies húmedas en la posición deseada, que
permanezca adherente durante un período de tiempo predecible sin
causar ninguna opacidad en componentes de importancia óptica o
cualquier deformación, cicatriz o reacción de cuerpo extraño no
aceptable.
Se sabe que las proteínas polifenólicas,
preferiblemente aisladas de mejillones, actúan como adhesivos.
Ejemplos de tales proteínas se pueden encontrar en, por ej., en US
4'585.585. Su amplio uso como adhesivos ha sido limitado por
problemas relacionados con la purificación y caracterización de las
proteínas adhesivas en cantidades suficientes. Adicionalmente, el
requerimiento de agentes de entrecruzamiento biocompatibles
adecuados y otros aditivos han limitado su uso. Agentes químicos,
tales como los compuestos conjugados bifuncionales y las enzimas se
asocian comúnmente con reacciones tóxicas y otros efectos biomédicos
laterales. Adicionalmente, es difícil purificar completamente
enzimas con alta actividad retenida evitando su desnaturalización y
efectos adversos sobre células, tejidos y órganos.
La proteína adhesiva de mejillón (MAP) se forma
en una glándula en el pie de mejillones formadores de filamentos,
tales como el mejillón azul común (Mytilus edulis). El peso
molecular de la MAP del Mytilis edulis es de aproximadamente
10.000 Daltons y se ha revelado que consiste de 75 a 80 secuencias
de péptidos repetidos cercanamente relacionados. Tiene una inusual
alta proporción de aminoácidos con hidróxilos tales como
hidroxiprolina, serina, treonina, tirosina y el poco común
aminoácido 3,4 dihidroxi L-fenilalanina (Dopa) así
como lisina. Puede ser aislada de fuentes naturales o producida
mediante biotecnología. US 5,015,677 así como US 4,585,585 revelan
que la MAP tiene propiedades adhesivas muy fuertes luego se su
oxidación y polimerización, p. ej., por actividad de la enzima
tirosinasa o después de tratamiento con reactivos bifuncionales. Es
muy importante en aplicaciones biomédicas de un adhesivo y
composición recubriente el utilizar componentes bioaceptables y
biodegradables los cuales no deben, per sé, o debido a
contaminación, inducir ningún tipo de inflamación o reacción tóxica.
Se ha adicionado materiales de relleno, incluyendo colágeno y
polisacáridos, para mejorar las propiedades mecánicas en casos en
los cuales se ha empleado MAP para unir tejidos y estructuras, lo
cual significa un riesgo adicional de reacciones inmunológicas.
También se sabe previamente que es posible
utilizar composiciones adhesivas basadas en MAP con propósitos
oftalmológicos. Robin et al., Refractive and Corneal
Surgery, vol. 5, p. 302 - 306, y Robin et al., Arch.
Ophthalmol., vol. 106, p. 973 -977, en ambos se revelan adhesivos
basados en MAP los cuales incluyen un polimerizador enzimático. US
5,015,677 también describe un adhesivo basado en MAP el cual
contiene un agente entrecruzador y, opcionalmente, una substancia
de relleno y un surfactante. Agentes de entrecruzamiento preferidos,
de acuerdo a US 5,015,677 son agentes oxidantes enzimáticos tales
como catecol oxidasa y tirosinasa, pero también algunas veces
agentes de entrecruzamiento tales como glutaraldehído y
formaldehido. Ejemplos de materiales de relleno son las proteínas
tales como el colágeno y albúmina y polímeros que incluyen grupos
carbohidrato tales como el chitosán y el hialuronan. US 5,030,230
también tiene que ver con un adhesivo que incluye MAP, tirosinasa
de champiñón (entrecruzador), SDS (sodio dodecil sulfato, un
surfactante) y colágeno (un material de relleno). El autoadhesivo
se emplea para adherir una prótesis córnea a la pared del ojo.
Un problema principal asociado con composiciones
conocidas de bioadhesivos basados en MAP, no obstante las
propiedades de la MAP per se, es que algunos constituyentes,
en particular los agentes de entrecruzamiento que se emplean en la
actualidad, pueden dañar o irritar tejidos vivos y causar reacciones
tóxicas e inmunológicas. Los agentes químicos de entrecruzamiento,
tales como el glutaraldehído y el formaldehido son generalmente
tóxicos para humanos y animales, y es altamente inapropiado el
adicionar tales agentes a un tejido sensible como el ojo. Las
enzimas, tales como la catecol oxidasa y la tirosinasa, son
proteínas y se reconoce a las proteínas como potentes alérgenos,
especialmente en casos donde se originan de especies diferentes a
las del paciente. Debido a sus habilidades oxidantes e
hidrolizantes también pueden dañar tejidos sensibles. A pesar de
estos serios problemas asociados con los agentes de entrecruzamiento
utilizados en la actualidad, se ha considerado necesario el
incluirlos con el objetivo de obtener un curado suficiente del
bioadhesivo.
WO-A1-94/28937
revela conjugados proteína-polímero como adhesivos
biocompatibles.
En éste sentido existe una necesidad de una
composición basada en MAP que supere estos problemas y por lo tanto
no dañe ni irrite tejidos sensibles como el ojo.
Sorprendentemente se ha encontrado que una
composición no irritante, no alergénica y no tóxica se puede obtener
suministrando una composición bioadhesiva que incluya a) una
proteína polifenólica derivada de mejillones formadores de
filamento b) Un polímero que incluya grupos carbohidrato y c)
filamentos finos de aceptación farmacéutica. La composición
bioadhesiva no contiene ninguna enzima o agente químico de
entrecruzamiento. Opcionalmente la composición puede contener un
agente oxidante y/o proteína de relleno. La composición se provee
preferiblemente como un juego de al menos dos partes donde la
proteína polifenólica y los grupos poliméricos que incluyen
carbohidratos se suministran en porciones separadas.
Tal como se revela aquí los términos "proteína
polifenólica", "proteína adhesiva de mejillón" o "MAP"
tienen que ver con una proteína bioadhesiva derivada de mejillones
formadores de filamento. Ejemplos de tales mejillones son los
mejillones del género Mytilus, Geukensia, Aulacomya,
Fragmatopoma, Dreissenia y Brachiodontes. Se han
revelado proteínas adecuadas en una pluralidad de publicaciones, por
ej., US-A-5,015,677,
US-A-5,242,808,
US-A-4,585,585,
US-A-5,202,236,
US-A-5,149,657,
US-A-5,410,023, WO 97/34016 y
US-A-5,574,134, Vreeland et
al., J. Physiol., 34: 1-8 y Yu et al.,
Macromolecules, 31: 4739-4745. Estas incluyen
alrededor de 30 - 300 residuos de aminoácidos y esencialmente
consisten de unidades peptídicas unidas en tándem separadas por una
secuencia de unión de 0 - 10 aminoácidos. Una característica de
tales proteínas es una cantidad comparativamente alta de residuos
de lisina positivamente cargados y, en particular, el inusual
aminoácido DOPA
(L-3,4-dihidroxifenilalanina). Una
proteína polifenólica adecuada para el uso en la presente invención
tiene una secuencia de aminoácidos en la cual al menos 5% y
preferiblemente 6-25% de los residuos aminoácidos
son DOPA. Algunos ejemplos de unidades peptídicas típicas se dan
más adelante. Sin embargo, es importante notar que las secuencias de
aminoácidos de estas proteínas son variables y que el objetivo de
la presente invención no está limitado a las secuencias dadas más
adelante a manera de ejemplo tal como personas expertas entienden
que las proteínas bioadhesivas polifenólicas de diferentes fuentes
pueden ser vistas como equivalentes:
- a)
- Val-Gly-Gly-DOPA-Gly-DOPA-Gly-Ala-Lys
- b)
- Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-diHyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys
- c)
- Thr-Gly-DOPA-Gly-Pro-Gly-DOPA-Lys
- d)
- Ala-Gly-DOPA-Gly-Gly-Leu-Lys
- e)
- Gly-Pro-DOPA-Val-Pro-Asp-Gly-Pro-Tyr-Asp-Lys
- f)
- Gly-Lys-Pro-Ser-Pro-DOPA-Asp-Pro-Gly-DOPA-Lys
- g)
- Gly-DOPA-Lys
- h)
- Thr-Gly-DOPA-Ser-Ala-Gly-DOPA-Lys
- i)
- Gln-Thr-Gly-DOPA-Val-Pro-Gly-DOPA-Lys
- j)
- Gln-Thr-Gly-DOPA-Asp-Pro-Gly-Tyr-Lys
- k)
- Gln-Thr-Gly-DOPA-Leu-Pro-Gly-DOPA-Lys
Como se revela aquí, el término "grupos
poliméricos que incluyen carbohidratos", se relacionan con un
polímero de ocurrencia natural o sintético que incluya una cantidad
de grupos carbohidratos. Los polímeros pueden ser grupos
carbohidrato constituidos o discretos unidos mediante cadenas de
hidrocarburos, pero preferiblemente los polímeros son
polisacáridos, y más preferiblemente polisacáridos con grupos
cargados. Ejemplos de polímeros adecuados son la heparina, el
sulfato de condroitina, el chitosán y el hialuronán.
Como se revela aquí, el término "filamentos
finos de aceptación farmacéutica" tiene que ver con fibras
delgadas que pueden ser empleadas en suturas, preferiblemente en
suturas oftálmicas. Para propósitos de la presente invención, las
longitudes de las fibras no deben exceder 15 mm, y están típicamente
dentro del rango 1 a 10 mm.
Como se revela aquí, el término "proteína de
relleno" se relaciona con una proteína que es opcionalmente
adicionada a la composición bioadhesiva para obtener una
composición bioadhesiva que se adapte a aplicaciones especiales.
Proteínas de relleno adecuadas de acuerdo a la presente invención
son colágeno, caseína, albúmina, elastina, fibrina y
fibronectina.
Por el término "agente enzimático oxidante"
se significa una enzima que tiene la habilidad de oxidar la MAP
para promover entrecruzamiento completo o parcial de la MAP y/o
polímeros y/o proteínas de relleno. Ejemplos de tales enzimas, de
acuerdo al estado del arte, incluyen la catecol oxidasa y la
tirosinasa. Una composición acorde a la presente invención no
incluye un agente enzimático oxidante. Por el término "agente
oxidante no enzimático" se significa un agente oxidante de
aceptación farmacéutica el cual, a la dosis empleada, no es tóxico
ni irritante. Ejemplos de tales agentes oxidantes no enzimáticos son
el peróxido de hidrógeno y el nitroprusiato de sodio.
Por el término "agente químico de
entrecruzamiento" se significa un compuesto que incluye al menos
dos grupos funcionales que son capaces de acoplarse covalentemente
a la MAP y/o polímeros y/o proteínas de relleno. Ejemplos de tales
compuestos de acuerdo al estado del arte incluyen glutaraldehído,
formaldehido, bis(sulfosuccimidilo) suberato y
3,3'-ditiobis (sulfosuccinimidilpropionato). Una
composición acorde a la presente invención no incluye ningún agente
químico de entrecruzamiento.
Una composición acorde a la presente invención
incluye tres componentes indispensables, estos son: a) una proteína
polifenólica bioadhesiva, b) un polímero que incluya grupos
carbohidrato y c) filamentos finos de aceptación farmacéutica. Se
prefiere que la composición se suministre como un juego de
diferentes partes donde los anteriores componentes indispensables
(a) y (b) se suministren en preparaciones separadas. Estas
preparaciones se mezclan inmediatamente antes de su utilización. En
la composición completa las siguientes concentraciones se han
encontrado útiles:
- Componente
- Concentración (mg/ml)
- proteína fenólica (un componente)
- 0,1 - 50, preferiblemente 0,3 - 10
- polímero con grupos carbohidrato
- 0,1 - 50, preferiblemente 0,3 - 30
- filamentos finos de aceptación farmacéutica
- 0,5 - 40, preferiblemente 1 - 20
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede incluir opcionalmente un agente
oxidante no enzimático. Uno de éstos agentes es el peróxido de
hidrógeno que se puede incluir típicamente en cantidades de 1 - 100
mg/ml, preferiblemente alrededor de 10 mg/ml que corresponde al 1%
(p/v). Otros tales agentes son los iones nitroprusiato y los iones
peryodato. Los peryodatos, tales como el peryodato de sodio, se
incluyen típicamente en concentraciones de 2 mM basadas en la
composición final.
En el caso en que la composición sea
suministrada como un juego de diferentes partes, cada componente se
suministra en la misma o superior concentración, pero los
anteriores rangos de concentración se obtendrán mezclando las
preparaciones de los componentes entre sí para preparar la
composición final.
La presente invención a continuación se
describirá más en el siguiente ejemplo que no es limitante.
A una MAP purificada (0,81 mg/ml, BioPolymer
Products AB) en ácido láctico 1% se le ajustó el pH a 7,5 - 9,5. La
heparina y los productos químicos de laboratorio eran de la más alta
calidad disponible y se compraron a Sigma y Merck. Se compraron
suturas oftálmicas (10-0) de Ethicon, se cortaron en
pequeños trozos de longitudes entre 1 y 10 mm y eventualmente se
adicionaron a la solución de MAP. Los experimentos fueron realizados
en ratas anestesiadas de acuerdo a las reglas especificadas por los
permisos éticos.
A la córnea se le retiró el epitelio. La córnea
fue cuidadosamente pinchada en el centro con la ayuda de un trépano
de un diámetro de 3 mm. El cilindro de tejido se hizo reaccionar
lentamente hasta al menos la mitad de su espesor de la córnea
original bajo el microscopio con ayuda de instrumentos de punta
fina. Se hicieron dos pequeñas marcas en la periferia del conector
de córnea central. Una solución, preparada inmediatamente antes de
su uso, de 20 \mul de una solución de MAP, 10 \mul de una
solución acuosa de heparina, suturas oftálmicas (10 mg/ml de la
composición final) y 10 \mul de una solución acuosa al 6% (p/v) de
peróxido de hidrógeno, fue aplicada varias veces a lo largo del
borde entre el conector y el resto de la córnea. Se reposicionó
entonces el conector de la córnea y se ajustó cuidadosamente en su
lugar. La adhesión se logró entre el conector central y la parte
periférica de la córnea original luego de 5 - 10 minutos tal como se
comprobó experimentalmente con la ayuda de instrumentos de
microcirugía oftálmica utilizando un microscopio de operación.
Se realizaron inspecciones visuales y
microscópicas durante las siguientes tres horas. Hubo buena adhesión
entre el conector central de la córnea y el resto de la córnea.
Los pequeños defectos en la zona de interfase fueron rellenados por
el pegante con sus filamentos.
Los resultados obtenidos indican de ésta manera
que la MAP junto con la heparina, un agente oxidante y filamentos
muy finos pueden ser empleados para pegar en forma segura un
conector córneo en su lugar de cirugía y para llenar los defectos
de puente en el tejido.
Claims (3)
1. Una composición bioadhesiva que incluye
- a)
- una proteína polifenólica bioadhesiva derivada de un mejillones formadores de filamento, la cual incluye 30 - 300 aminoácidos y que consiste esencialmente de repeticiones peptídicas en tándem constituidas por residuos de 3 a 15 aminoácidos donde al menos el 5%, preferiblemente entre el 6 y el 25% de los residuos aminoácidos de dicha proteína polifenólica bioadhesiva corresponden a DOPA;
- b)
- Un polímero que incluye grupos carbohidrato tales como heparina, sulfato de chondroitin, chitosan y hialuronan;
- c)
- filamentos finos de aceptación farmacéutica los cuales son fibras delgadas adecuadas para ser utilizadas en suturas oftálmicas, donde la longitud de las fibras no supera los 15 mm;
- d)
- opcionalmente, un agente oxidante no enzimático tal como el peróxido de hidrógeno, iones nitroprusiato o iones peryodato; y opcionalmente
- e)
- una proteína de relleno tal como colágeno, caseína, albúmina, elastina, fibronectina y fibrina;
esta composición no incluye ningún agente
oxidante enzimático o agente químico de entrecruzamiento.
2. Una composición bioadhesiva acorde a la
reivindicación 1 para uso médico.
3. El uso de una composición acorde a la
reivindicación 1 para la preparación de un adhesivo oftálmico que
puede ser utilizado para curar perforaciones, laceraciones o
incisiones, para pegar la retina a la parte posterior del ojo, para
reparar o pegar el cristalino y para reparar, construir, reconstruir
y/o pegar componentes córneos.
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