ES2262626T3 - Inhibidores de farnesil proteina transferasa para tratar cancer de mama. - Google Patents

Abstract

Uso de un inhibidor de farnesil proteína transferasa, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar cáncer de mama avanzado, en el que dicho inhibidor de farnesil proteína transferasa es (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona; o una sal de adición de ácidos o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, farmacéuticamente aceptables.

Description

Inhibidores de farnesil proteína transferasa para tratar cáncer de mama.

La presente invención se refiere al descubrimiento de que un inhibidor de farnesil proteína transferasa es útil para preparar una composición farmacéutica para tratar cáncer de mama avanzado.

Los oncogenes frecuentemente codifican componentes proteicos de rutas de transducción de señales que conducen a la estimulación del crecimiento celular y mitogénesis. La expresión de oncogenes en células cultivadas conduce a la transformación celular, caracterizada por la capacidad de las células para crecer en agar blando y el crecimiento de células en forma de focos densos que carecen de la inhibición de contacto exhibida por las células no transformadas. La mutación y/o sobre-expresión de ciertos oncogenes está frecuentemente asociada con el cáncer humano. Un grupo particular de oncogenes se conoce como ras, los cuales han sido identificados en mamíferos, aves, insectos, moluscos, plantas, hongos y levaduras. La familia de oncogenes ras de mamíferos consiste en tres miembros principales ("isoformas"): oncogenes H-ras, K-ras y N-ras. Estos oncogenes ras codifican proteínas altamente relacionadas genéricamente conocidas como p21^{ras}. Una vez unidas a las membranas de plasma, las formas mutantes u oncogénicas de p21^{\mathit{ras}} proporcionarán una señal para la transformación y el crecimiento incontrolado de células tumorales malignas. Para adquirir esta capacidad potencial transformadora, el precursor de la oncoproteína p21^{\mathit{ras}} debe experimentar una farnesilación enzimáticamente catalizada del residuo de cisteína ubicado en el tetrapéptido carboxi-terminal. Por lo tanto, los inhibidores de la enzima que cataliza esta modificación, farnesil proteína transferasa, evitarán la unión a membrana de p21^{\mathit{ras}} y bloquearán el crecimiento aberrante de tumores transformados por ras. Por tanto, está generalmente aceptado en la técnica que los inhibidores de farnesil transferasa pueden ser muy útiles como agentes anticancerígenos para tumores en los que ras contribuye a la transformación.

Se ha estimado que como mucho un 30-40% mostrando algunos tumores, como los de colon y pulmón, mutaciones ras en aproximadamente 50% y 90% de los tumores, respectivamente. Las mutaciones K-ras y Ha-ras han sido identificadas en tumores de cáncer de mama, pero a niveles bajos (aproximadamente 5%).

Sin embargo, aunque las mutaciones ras son para sugerir que las rutas de las que se sirve ras pueden ser todavía desreguladas en las células de cáncer de mama (Clark GJ y Der CJ, Breast Cancer Res. Treat. 1995, 35(1), 133-144). Una reciente identificación de muchos de los componentes de la ruta de transducción de señales ras ha definido una red de proteínas de protooncogenes que controla diversos acontecimientos de señalización que regulan el crecimiento y diferenciación celular. Las mutaciones que alteran la función de un componente cualquiera de esta ruta de señalización puede provocar los mismos acontecimientos oncogénicos que una mutación de ras en sí misma. Además, las proteínas relacionadas con ras, como TC21/R-Ras2, se ha mostrado que poseen la capacidad de provocar transformaciones malignas en líneas de células epiteliales de mama humana MCF-10A a través de rutas de señalización compartidas con proteínas ras (Clark G.J. y otros, Oncogene, 1996, 12(1), 169-76). También, la expresión de proteínas TC21 se encontró que era enormemente elevada en 7 de 9 líneas de tumores de mama cuando se compararon con células MCF-10A sin transformar.

Blend y otros (Ann. Surg. 1995, 221(6), 706-18) consideraron la expresión de proteínas de oncogenes como discriminantes de pronóstico para el cáncer de mama. De los oncogenes individuales examinados (c-fos, c-myc, Ha-ras y p53), la presencia de Ha-ras y c-fos proporcionó la predicción mayor para supervivencia escasa.

El cáncer de mama es la enfermedad maligna femenina más común y la causa principal de muerte por cáncer en mujeres. Cada año se diagnostican aproximadamente 30.000 nuevos casos y hay casi 16.000 muertes en el Reino Unido; aproximadamente 1 de cada 12 mujeres desarrollarán cáncer de mama en algún momento de su vida.

Los pacientes con estados de metástasis distantes clínicamente evidentes son todavía incurables, aunque la enfermedad puede ser controlada durante períodos superiores a 5 ó 10 años en algunos pacientes. Sin embargo, la supervivencia media de todos los pacientes con enfermedad metastática es de aproximadamente 2 a 3 años, y continúa la búsqueda de terapias eficaces adicionales.

Actualmente, los pacientes con enfermedad indolente, es decir, enfermedad caracterizada por la presencia de metástasis, ósea, de tejidos blandos o de vísceras que no amenazan la vida son generalmente tratados en primera instancia con una terapia endocrina, como un inhibidor de aromatasa, anti-estrógenos o progestógeno. Dependiendo de su respuesta a esa terapia, los pacientes pueden recibir un tratamiento endocrino adicional antes de ser considerados para quimioterapia. Los pacientes con enfermedad agresiva, caracterizados por metástasis sintomáticas ampliamente extendidas o de inclusión visceral extensiva, serán considerados normalmente para una terapia de combinación, como FEC o CAF, ya que es deseable una respuesta más rápida en estos pacientes. Los pacientes que tienen tumores negativos a receptores de estrógenos (ER) pueden ser tratados también en primera instancia con quimioterapia, ya que la terapia hormonal es altamente ineficaz en este grupo.

El documento WO 97/21701 describe la preparación, formulación y propiedades farmacéuticas de cierta farnesil proteína transferasa que inhibe (imidazolil-5-il)metil-2-quinolinonas.

La publicación "Proceedings of the American Association for Cancer Research", vol. 39, marzo de 1998, pag. 270, describe la prueba en Fase I del inhibidor de farnesil transferasa, R115777, en cáncer avanzado.

Inesperadamente, se ha encontrado ahora que un inhibidor de farnesil proteína transferasa que caiga dentro del alcance del documento anterior WO 97/21701 e identificado en ese documento como compuesto 75, citado con posterioridad, tiene actividad clínica en el cáncer de mama avanzado. Este efecto es especialmente sorprendente ya que un tratamiento con el inhibidor de farnesil proteína transferasa da lugar a una contracción del tumor en lugar de simplemente retrasar el progreso del tumor. Este efecto está en contraste con la sugerencia de Rowinsky y otros, Journal of Clinical Oncology, vol 17, nº 11 (noviembre), 1999, páginas 3631-3652, en la página 3646, de que la inhibición del crecimiento del tumor o "citostasis" puede ser el efecto terapéutico principal de los inhibidores de FTasa.

La presente invención se refiere al uso de un inhibidor de farnesil proteína transferasa para la preparación de una composición farmacéutica para tratar cáncer de mama avanzado, en que dicho inhibidor de farnesil proteína transferasa es (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona; o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera del mismo.

La expresión "cáncer de mama avanzado" se usa en la presente memoria descriptiva para indicar cáncer de mama que no ha respondido a tratamiento previo, o que ha sido recurrente después de este tratamiento, y también a cáncer de mama en pacientes que presentan una enfermedad metastática en el diagnóstico.

El compuesto (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, salvo que se especifique otra cosa, se denomina en lo sucesivo como el inhibidor de farnesil transferasa según la invención.

Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables como se mencionó con anterioridad se pretende que comprendan las formas de sales de adición de ácidos terapéuticamente activas no tóxicas que es capaz de formar el inhibidor de farnesil transferasa según la invención. El compuesto puede ser convertido en sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma de base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos como ácidos halogenados, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico; ácidos sulfúrico; nítrico; fosfórico y similares; o ácidos orgánicos como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares.

La expresión "sal de adición de ácidos" comprende también los hidratos y las formas de adición en disolventes que es capaz de formar el inhibidor de farnesil transferasa según la invención. Ejemplos de estas formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

La expresión "forma estereoquímicamente isómera" del inhibidor de farnesil-trasferasa según la invención define todos los compuestos posibles constituidos por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces, pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables, que puede poseer el compuesto. Salvo que se mencione o se indique otra cosa, la denominación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente posibles que dicho compuesto puede poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isómeras del inhibidor de farnesil transferasa según la invención, tanto en forma pura como mezclada con cada uno de los demás están destinadas a ser abarcadas por el alcance de la presente invención.

Siempre que se use con posterioridad, la expresión "inhibidor de farnesil transferasa según la invención" está previsto que incluya también las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoisómeras.

El inhibidor de farnesil transferasa según la invención puede ser preparado y formulado en forma de composiciones farmacéuticas según métodos conocidos en la técnica; pueden encontrarse ejemplos adecuados en el documento WO 97/21701. Para preparar las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el ingrediente activo, es combinada en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada par la administración. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en una forma de dosificación unitaria adecuada, preferentemente, para una administración sistémica como una administración oral, percutánea o parenteral; o una administración tópica como a través de inhalación, pulverización nasal, gotas oculares o a través de una crema, gel, champú o similar. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede ser empleado cualquiera de los medios farmacéuticos habituales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de los polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá habitualmente agua esterilizada, al menos en gran parte, aunque pueden ser incluidos otros ingredientes, por ejemplo para ayudar a la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar soluciones inyectables en las que el vehículo comprende disolución salina, disolución de glucosa o una mezcla de disolución de glucosa y salina. Se pueden formular disoluciones inyectables en un aceite para una acción prolongada. Los aceites apropiados para estos fines son, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de soja, ésteres sintéticos de glicerol de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de estos y otros aceites. Pueden ser preparadas también suspensiones inyectables en cuyo caso pueden ser empleados vehículos líquidos apropiados o agentes suspensores y similares. En las composiciones adecuadas para una administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectable adecuado, opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no provoquen efectos perjudiciales significativos sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ayudar a preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden ser administradas en diversas formas, por ejemplo como un parche transdérmico, como una aplicación puntual o como un ungüento. Como composiciones apropiadas para una aplicación tópica, se pueden citar todas las composiciones habitualmente empleadas para administrar fármacos por vía tópica, por ejemplo cremas, geles, apósitos, champúes, tinturas, pastas, ungüentos, pomadas, polvos y similares. La aplicación de dichas composiciones puede ser por aerosol, por ejemplo con un propelente como nitrógeno, dióxido de carbono, un freon, o sin un propelente como pulverización por bombeo, gotas, lociones o un semisólido como una composición espesada que puede ser aplicada por medio de una compresa. En particular, se usarán convenientemente composiciones semisólidas como pomadas, cremas, geles, ungüentos y similares.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en forma unitaria para facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. La forma unitaria de dosificación como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones del presente documento se refiere a unidades físicamente discretas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de estas formas unitarias de dosificación son los comprimidos (incluidos comprimidos rayados o revestidos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, formas aplanadas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharillas de té, cucharillas de mesa y similares, y sus múltiples formas segregadas.

Preferentemente, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición que comprende el inhibidor de farnesil proteína transferasa es administrada por vía oral o parenteral. Dicha cantidad terapéuticamente eficaz es la cantidad que previene eficazmente el crecimiento o reduce el tamaño de los tumores de cáncer de mama en los pacientes. Sobre la base de los dates actuales, parece que una composición farmacéutica que comprende (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona como ingrediente activo puede ser administrada por vía oral en una cantidad de desde 10 hasta 1.500 mg diarios, en una dosis única o subdividida en más de una dosis. Una cantidad preferida varía en el intervalo de 100 a 1.000 mg diarios. Una dosificación particularmente preferida para este compuesto es 300 mg administrados dos veces al día. Este tratamiento puede ser proporcionado de forma continua o intermitente en ciclos de 3-4 semanas con un tratamiento proporcionado durante 1-21 días por ciclo.

Estudio clínico

Se ensayó (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, denominado a continuación como compuesto 75, en pacientes con cáncer de mama avanzado, como se describió en el siguiente relato de un estudio clínico.

El estudio clínico incluyó 27 pacientes con cáncer de mama avanzado. La edad media de los pacientes era de 59 años (intervalo 35-80 años). Una terapia adyuvante quimio y/o endocrina había sido recibida por 15 y 16 pacientes, respectivamente. La terapia anterior para la enfermedad avanzada incluía una terapia hormonal de segunda línea en 18 pacientes (67%) y/o un régimen de quimioterapia solamente en 14 pacientes (52%). El tratamiento fue bien tolerado, con mielosupresión lo más frecuente y toxicidad limitadora de la dosis. Los primeros 6 pacientes tratados con 400 mg de compuesto 75 dos veces al día desarrollaron neutropenia de grado ¾ después de una media de 26 días; 5 fueron nuevamente tratados con reducción de dosis a continuación de la recuperación de neutrófilos sin toxicidad hematológica adicional. Los 21 pacientes posteriores recibieron 300 mg de compuestos 75 dos veces al día; 6 (29%) desarrollaron una neutropenia de grado ¾ después de una media de 32 días, con un episodio de fiebre. La recuperación de neutrófilos se produjo sobre 1-2 semanas en todos los casos. La trombocitopenia (grado 3) se produjo en 3 pacientes (11%). Las toxicidades no hematológicas incluyeron: parastesia/obnubilación en 7 pacientes (26%) que se producía después de una media de 10 semanas de terapia; diarrea de grado 2/3 en 3 pacientes (11%); aspereza de piel en 3 (11%); cansancio en 8 (28%). Se pudieron evaluar 26 pacientes en cuanto a respuesta tumoral; 8 se retiraron tempranamente (<12 semanas) debido al progreso de la enfermedad y/o a la toxicidad mientras que 18 pacientes recibieron un tratamiento de al menos 3 meses (intervalo 12-36+ semanas). Una contracción tumoral de al menos 50% en volumen fue observada en 3 pacientes (12%), los sitios de respuesta incluyeron el hígado, pulmón, nódulos linfáticos y nódulos de la piel. Otros 9 pacientes (35%) tuvieron enfermedad estable, es decir, ningún progreso del crecimiento tumoral, en la evaluación a los 3 meses. Estos resultados demostraron que el compuesto 75 tenía actividad clínica en el cáncer de mama avanzado.

Claims (6)

1. Uso de un inhibidor de farnesil proteína transferasa, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar cáncer de mama avanzado, en el que dicho inhibidor de farnesil proteína transferasa es (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona; o una sal de adición de ácidos o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, farmacéuticamente aceptables.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica es para administración oral o parenteral.

3. El uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la composición farmacéutica está en forma unitaria de dosificación.

4. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica es para una administración oral en una cantidad de dicho inhibidor de farnesil proteína transferasa de desde 10 hasta 1.500 mg diarios.

5. El uso según la reivindicación 4, en el que la composición farmacéutica es para administración oral, en una cantidad de dicho inhibidor de farnesil proteína transferasa de desde 100 hasta 1.000 mg diarios.

6. El uso según la reivindicación 5, en el que la composición farmacéutica es para administración oral en una cantidad de dicho inhibidor de farnesil proteína transferasa de 300 mg dos veces al día.