ES2263036T3

ES2263036T3 - Derivados de la quinolil propil piperidina, su procedimiento y productos intermedios de preparacion, y composiciones que los contienen.

Info

Publication number: ES2263036T3
Application number: ES03769605T
Authority: ES
Inventors: Eric Bacque; Antony Bigot; Youssef El Ahmad; Baptiste Ronan; Michel Tabart; Fabrice Viviani; Jean-Luc Malleron; Serge Mignani
Original assignee: Novexel SA
Current assignee: Novexel SA
Priority date: 2002-09-11
Filing date: 2003-09-10
Publication date: 2006-12-01
Anticipated expiration: 2023-09-10
Also published as: ATE323080T1; US7232834B2; WO2004024712A1; DE60304587D1; DE60304587T2; EP1542988B1; AU2003278296A1; CA2503732A1; FR2844270A1; ECSP055644A; EP1542988A1; US20040087619A1; FR2844270B1

Abstract

Un derivado de quinolil propil piperidina, que se caracteriza porque responde a la fórmula general: en la que:: R1 representa un átomo de hidrógeno o de flúor, R2 representa un radical carboxi, carboximetilo o hidroximetilo, R3 representa un radical alcoilo (1 a 6 átomos de carbono) sustituido por un radical feniltio que puede portar, en sí mismo, de 1 a 4 sustituyentes elegidos en el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoilo, alcoiloxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, carboxi, alcoiloxicarbonilo, ciano y amino, por un radical cicloalcoiltio cuya parte cíclica contiene de 3 a 7 enlaces, pudiendo portar en sí mismo 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno y trifluormetilo, o por un radical heteroariltio de 5 a 6 enlaces que comprende de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el nitrógeno, el oxígeno y el azufre, pudiendo portar en sí mismo uno o varios sustituyentes elegidos en el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoilo, alcoiloxi, trifluormetilo, trifluorometoxi, carboxi, alcoiloxicarbonilo, ciano y amino, o R3 representa un radical propargilo sustituido por un radical fenilo que puede portar, en sí mismo, de 1 a 4 sustituyentes elegidos en el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoilo, aliloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, alcoiloxicarbonilo, ciano y amino, o sustituido por un radical cicloalcoilo que contiene de 3 a 7 enlaces, pudiendo portar en sí mismo 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno y trifluorometilo, o sustituido por un radical heteroarilo de 5 a 6 enlaces que comprende de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el nitrógeno, el oxígeno y el azufre, y que puede portar en sí mismo uno o varios sustituyentes elegidos en el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoilo, alcoiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, alcoiloxicarbonilo, ciano y amino, y R4 representa un radical alcoilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcenil-CH2- o alcinil-CH2- cuyas partes alcenilo o alcinilo contienen de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalcoilo o cicloalcoil cuya parte cicloalcoilo contiene de 3 a 8 átomos de carbono, bajo sus diferentes formas isómeras, enantiómeras y diastereoisómeras, separadas o en mezclas, así como sus sales.

Description

Derivados de la quinolil propil piperidina, su procedimiento y productos intermedios de preparación, y composiciones que los contienen.

La presente invención se refiere a derivados de quinolil propil piperidina de fórmula general (I):

1

que son activos como antimicrobianos. La invención se refiere igualmente al procedimiento y a los productos intermedios de preparación, y a las composiciones que los contienen.

En las solicitudes de Patentes WO 99/37635 y WO 00/43383, se han descrito derivados de quinolil propil piperidina antimicrobianos, de fórmula general:

2

en la que el radical R_{1} es en particular alcoxi (C1-6), R_{2} es hidrógeno, R_{3} está en posición -2 ó -3 y representa alcoilo (C1-6) que puede ser eventualmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes elegidos entre tiol, halógeno, alcoiltio, trifluorometil, carboxi, alcoiloxicarbonilo, alcoilcarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquenilcarbonilo, hidroxi eventualmente sustituido por alcoilo, ..., R_{4} es un grupo -CH_{2}-R_{5} para la que R_{5} se selecciona entre alcoilo, hidroxialcoilo, alquenilo, alquinilo, tetrahidrofurilo, fenilalcoilo eventualmente sustituido, fenilalquenilo eventualmente sustituido, heteroaquilalcoilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, ..., n va de 0 a 2, m es 1 ó 2, y A y B son principalmente oxígeno, azufre, sulfinilo, sulfonilo, NR_{11}, CR_{6}R_{7} para la que R_{6} y R_{7} representa H, tiol, alcoiltio, halo, trifluorometilo, alquenilo, alquenilcarbonilo, hidroxi, amino, y Z_{1} a Z_{5} son N o CR_{1a}, ...

Por otra parte, las solicitudes de Patentes WO-A-01 25227 y WO-A-02 40474 describen, respectivamente, derivados de tipo quinolil propil piperidina 3-carboxi o e-hidroxi metilo variadamente sustituidos sobre la quinoleína, pero no incluyen grupo oxo en la posición 1 del radical propilo fijado en posición 4 de la quinoleína, y derivados de tipo quinolil propil piperidina 4-carboxi o 4-hidroximetilo igualmente sustituidos variadamente sobre la quinoleína, que no incluyen ningún grupo oxo en posición 1 del radical propilo.

Por último, en la solicitud de Patente Europea EP-30044 se han descrito derivados de quinoleína útiles como cardiovasculares, que responden a la fórmula general:

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en la que R_{1} es en particular alquiloxi, A-B es -CH_{2}-CH_{2}-, -CHOH-CH_{2}-, -CH_{2}-CHOH-, -CH_{2}-CO- o -CO-CH_{2}-, R_{1} es H, OH o alcoiloxi, R_{2} es etilo o vinilo, R_{3} es en particular alcoilo, hidroxialcoilo, cicloalcoilo, hidroxi, alquenilo, alquinilo, tetrahidrofurilo, fenilalcoilo, difenilalcoilo eventualmente sustituido, fenilalquenilo eventualmente sustituido, benzoil o benzoilalquilo eventualmente sustituido, heteroarilo o heteroarilalcoilo eventualmente sustituido, y Z es H o alcoilo o forma con R_{3} un radical cicloalquilo.

Ahora se ha descubierto, y constituye el objeto de la presente invención, que los productos de fórmula general (I), para los que:

R_{1} es un átomo de hidrógeno o de flúor,

R_{2} representa un radical carboxi, carboximetilo o hidroximetilo,

R_{3} representa un radical alcoilo (1 a 6 átomos de carbono) sustituido por un radical feniltio que puede portar en sí mismo 1 a 4 sustituyentes elegidos en el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoilo, alcoiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, alcoiloxicarbonilo, ciano y amino, por un radical cicloalcoiltio cuya parte cíclica contiene 3 a 7 enlaces, que puede portar en sí mismo uno o varios sustituyentes elegidos entre halógeno trifluorometilo, o por un radical heteroariltio de 5 a 6 enlaces que comprende 1 a 4 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, que puede portar en sí mismo uno o varios sustituyentes elegidos en el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoilo, alcoiloxi, trifluorometilo, trifluormetoxi, carboxi, alcoiloxicarbonilo, ciano y amino, o R_{3} representa un radical propargilo sustituido por un radical fenilo que puede portar, en sí mismo, 1 a 4 sustituyentes elegidos en el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoilo, alcoiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, alcoiloxicarbonilo, ciano y amino, o sustituido por un radical cicloalcoilo que contiene de 3 a 7 enlaces que puede portar en sí mismo uno o varios sustituyentes elegidos entre halógeno y trifluorometilo, o sustituido por un radical heteroarilo de 5 a 6 enlaces que comprende 1 a 4 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede portar en sí mismo uno o varios sustituyentes elegidos en el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoilo, alcoiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, alcoiloxicarbonilo, ciano y amino, y

R_{4} representa un radical alcoilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, alquenil-CH_{2}- o alquinil-CH_{2}- cuyas partes alquenilo o alquinilo contienen 2 a 6 átomos de carbono, cicloalcoilo o cicloalcoil alcoilo cuya parte cicloalcoilo contiene 3 a 8 átomos de carbono,

bajo sus formas isómeras, enantiómeras y diaestereoisómeras, separadas o en mezclas, así como sus sales, son potentes agentes antibacterianos.

Se entiende que los radicales y porciones alcoilo son de cadena recta o ramificada y contienen, salvo que se mencione especialmente lo contrario, 1 a 4 átomos de carbono, y que cuando R_{3} porta un substituyente halógeno, éste puede ser elegido entre flúor, cloro, bromo y yodo, siendo el flúor el más preferido.

En la fórmula general que antecede, cuando R_{3} porta un substituyente heteroarilo, este último puede ser elegido, a título no limitativo, entre tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piriazinilo, pirazinilo y pirimidinilo.

La invención tiene principalmente por objeto los derivados de fórmula general (I) tal como la definida anteriormente, en la que R_{4} representa un radical alcoilo que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, en particular metilo, de los que R_{2} representa un radical carboxi y de los que R_{3} representa un radical alcoilo, en particular etilo, sustituido por un radical feniltio, cicloalcoiltio o heteroalcoiltio eventualmente sustituidos, tales como los definidos anteriormente, más en particular aquellos en los que R_{3} representa un radical etilo sustituido por halógeno, especialmente flúor, o por trifluorometilo, ciclohexiltio o ciclopentiltio, y aquellos cuyas denominaciones siguen:

Ácido 1-(2-ciclohexilsulfanil-etil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilo]-3-oxo-propil]-piperidina-3-carboxílico;

Ácido 4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxílico;

Ácido 4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-
acético;

Ácido 4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-1-[2-(2-tienilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxílico;

Ácido 4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo) propil]-1-[3-(2,3,5-trifluorofenil) prop-2-inilo]piperidina-3-carboxílico,

bajo sus diferentes formas isómeras, separadas o en mezclas, así como sus sales.

Según la invención, los productos de fórmula general (I) pueden ser obtenidos según el procedimiento A por condensación de la cadena R_{3} sobre el derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general (II):

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en la que la función cetona está, en su caso, intermediariamente protegida, R_{1} y R_{4} están definidas como en lo que antecede, y R'_{2} representa un radical carboxi o carboximetilo protegido, par obtener un derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general (III):

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para la que R_{1}, R'_{2}, R_{3} y R_{4} se definen como en lo que antecede, y K representa un átomo de oxígeno o un grupo protector de cetona, después la transformación de R'_{2} en un radical carboxi o carboximetil, y/o en su caso, reducción del radical carboxi así obtenido o del radical carboxi protegido que puede representar R'_{2} en un radical hidroximetilo, y eventualmente transformación de éste en un radical carboximetilo según los métodos habituales, y después, en su caso, separación de los isómeros, eliminación del radical protector del ácido, eliminación del radical protector de la cetona, y/o transformación del producto obtenido en una sal.

La condensación de la cadena R_{3} sobre piperidina se efectúa ventajosamente por acción de un derivado de fórmula general:

(IV)R_{3}-X

en la que R_{3} se define como en lo que antecede, y X representa un átomo de halógeno, un radical metilsulfoniloxi, un radical trifluorometilsulfoniloxi, o p-toluenosulfoniloxi, operando en medio anhidro, con preferencia inerte (nitrógeno o argón, por ejemplo) en un solvente orgánico tal como una amida (dimetilformamida, por ejemplo), una cetona (acetona, por ejemplo) o un nitrilo (acetonitrilo, por ejemplo), en presencia de una base tal como una base orgánica nitrogenada (por ejemplo, trietilamina) o una base mineral (carbonato alcalino: carbonato de potasio, por ejemplo) a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo del solvente. Con preferencia, se hace actuar un derivado para el que X es un átomo de bromo o de yodo.

Los derivados de fórmula (IV) se encuentran descritos o pueden ser preparados como se describe, por ejemplo, en las solicitudes WO 2001/25227 y WO 2002/240474.

Cuando R_{3} representa propargilo sustituido por fenilo, cicloalcoilo o heteroarilo, puede ser también preferible condensar un halogenuro de propargilo, y después sustituir la cadena por una radical fenilo, cicloalcoilo o heteroarilo. En esta alternativa, la condensación de la cadena propargílica se efectúa por medio de bromuro de propargilo, en las condiciones enunciadas en lo que antecede, en su caso en presencia de un yoduro de metal alcalino como, por ejemplo, el yoduro de potasio o de sodio.

Cuando se trata de la sustitución por un radical fenilo o heteroarilo, la reacción se efectúa por acción de un halogenuro derivado del radical cíclico a sustituir, en presencia de trietilamina, en medio anhidro, eventualmente sin solvente o en un solvente tal como una amida (dimetilformamida, por ejemplo) o un nitrilo (acetonitrilo, por ejemplo), y en presencia de una sal de paladio como por ejemplo la tetracis trifenilfosfina de paladio y el yoduro cuproso, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo del solvente.

Cuando se trata de la sustitución por un grupo cicloalquilo, la reacción se efectúa, tras la protección bajo forma de acetal cíclico o no de la función cetona en posición alfa de la quinoleína, por acción de un organo-litiano como el n-butil litio o el ter-butil litio sobre el derivado propargílico obtenido anteriormente, en medio anhidro en un éter como, por ejemplo, el tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre -78 y 0ºC, y después por acción de una cicloalcanona seguido de la desoxigenación del alcohol intermedio, y por último la desprotección de la función cetona según los métodos convencionales.

Se entiende que, cuando los radicales alcoilo representados por R_{3}, portan sustituyentes carboxi o amino, estos últimos son protegidos previamente, y después liberados tras la reacción. Se opera según los métodos habituales que no alteran el resto de la molécula, en particular según los métodos descritos por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Xynthesis (2ª ed.), A. Wiley - Interscience Publication (1991), o por Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).

El radical carboxi o carboximetilo protegido, representado por R'_{2}, puede ser elegid entre los ésteres fácilmente hidrolizables. A título de ejemplo pueden ser citados los ésteres metálicos, benzílicos, tertiobutílicos, o bien los ésteres de alilo o de fenilpropilo. En su caso, la protección del radical carboxi se efectúa simultáneamente con la reacción. En este caso, el producto de fórmula general (II) utilizado porta un radical R'_{2} que es un radical carboxi o carboximetilo.

La eliminación, en su aso, del radical protector de ácido para obtener un derivado de quinolil propil piperidina para el que R_{2} es un radical carboxi o carboximetilo, se efectúa según o los métodos habituales, en particular mediante hidrólisis ácida o saponificación del éster R'_{2}. Se hace que actúe principalmente sosa en medio hidroorgánico, por ejemplo en un alcohol como el metanol o un éter como el dioxano, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Se puede utilizar igualmente una hidrólisis en medio clorhídrico acuoso a una temperatura comprendida entre 20 y 100ºC.

Según la invención, el derivado de fórmula general (I) para el que R_{2} es hidroximetilo, puede ser preparado por acción de un agente de reducción apropiado sobre un derivado para el que R'_{2} es carboxi o carboxi protegido, y la función cetona en alfa de la quinoleína es intermediariamente, e igualmente según la invención, el derivado de fórmula general (I) para el que R_{2} es carboximetilo puede ser preparado a partir del derivado para el que R'_{2} es hidroximetilo, obtenido como se ha descrito en lo que antecede, por acción sobre éste de un agente de halogenación o de tosilación, y después de un agente de cianuración, y por último hidrólisis de nitrilo.

Se puede efectuar la reducción del carboxi según los métodos habituales que no alteren el resto de la molécula, en particular por acción de un hidruro (hidruro de aluminio y de litio o hidruro de diisobutil aluminio, por ejemplo) en un solvente tal como un éter (tetrahidrofurano, por ejemplo) a una temperatura comprendida entre 20 y 60ºC. Se protege intermediariamente, y a continuación se desprotege la función cetona en posición alfa de la quinoleína según los métodos clásicos conocidos por los expertos en la materia, en particular por medio de un acetal, cíclico o no.

La reducción del ácido libre puede ser efectuada según métodos igualmente conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo por hidrogenación en presencia de un catalizador a base de rodio o de rutenio, por acción de hidroboruro de sodio en presencia de ácido de Lewis o de hidruro de aluminio y de litio en éter. Con preferencia, la función cetona está, en este caso, intermediariamente protegida.

La transformación del radical hidroximetilo en posición 3 de la piperidina, en un radical carboximetilo, se efectúa según los métodos habituales que no alteren el resto de la molécula, en particular por acción de un agente de halogenación como por ejemplo, el cloruro de tionilo o el tricloruro de fósforo o el tribromuro de fósforo, o de un agente de tosilación, y después de un cianuro alcalino, por ejemplo cianuro de potasio o cianuro de sodio, para preparar el derivado cianometilo correspondiente, seguido de la hidrólisis del nitrilo.

La halogenación puede ser efectuada en un solvente clorado (diclorometano o cloroformo, por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del solvente.

Según la invención, los productos de fórmula general (I) pueden ser obtenidos igualmente según el procedimiento B, por condensación de la cadena R_{3} sobre el derivado de quinolil propil piperidina (II') de fórmula general:

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en la que R_{1} y R_{4} se definen como en lo que antecede, y R'_{2} representa un radical carboxi o carboximetilo protegido, para obtener un derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general (III'):

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en la que R_{1}, R'_{2} y R_{4} se definen como en lo que antecede, y R_{3} se define como en lo que antecede, y después la oxidación en cetona de la función alcohol en posición alfa de la quinoleína para obtener un derivado de fórmula (III) tal como se ha definido anteriormente, en la que R_{1}, R'_{2} y R_{4} se definen como en lo que antecede, y K representa un átomo de oxígeno, y seguido de la síntesis como se ha descrito en lo que antecede.

La condenación de la cadena R_{3} sobre la piperidina se efectúa en las mismas condiciones que las descritas en el método A.

La oxidación en cetona de la función alcohol se efectúa mediante métodos convencionales que no alteran el resto de la molécula, por ejemplo por oxidación según D. Swern, J.O.C., 44, 41-48 (1979), en particular en presencia de cloruro de oxalilo y de dimetilsulfóxido, en su caso en un solvente, por ejemplo el diclorometano, a una temperatura comprendida entre -60 y 20ºC.

Cuando R_{1} es hidrógeno, el intermediario (II) así como el intermediario (II') pueden ser preparados según un método descrito en la Patente FR 99 11679.

El derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general (II), para el que R_{1} es un átomo de flúor, puede ser preparado por oxidación del derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general (V):

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en la que Rz representa un radical protector de amino, protección eventual del radical carboxi así obtenido, y después, en su caso, tras la protección de la cetona, reducción del radical carboxi o del radical carboxi protegido en un radical hidroximetilo y transformación de éste en un radical carboximetilo como se ha descrito en lo que antecede, protección de este último y liberación de la cetona y de la amina.

La oxidación del derivado de fórmula (V) se realiza con preferencia en dos etapas: se obtiene en primer lugar el diol por oxidación del grupo vinilo por parte del osmato de potasio dihidratado y de la N-óxido de 4-metil morfolina en una mezcla de diclorometano y de agua a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del solvente, con preferencia a 30ºC, y después se oxida el diol por medio del permanganato de potasio y del metaperiodato de sodio en una mezcla de acetonitrilo y de agua a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del solvente, con preferencia a 0ºC. Las protecciones y las desprotecciones del carboxi, de la cetona y de la amina se realizan por medio de los métodos habituales, mencionados en su caso en lo que antecede.

La reducción del carboxi o del carboxi protegido, así como la transformación del hidroximetilo en carboximetilo se realizan igualmente por medio de los métodos mencionados más arriba.

Según la invención, el derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general (V) se obtiene por condenación del derivado litiado en posición 4 de la quinoleína (VI):

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sobre un derivado de piperidina de fórmula general (VII):

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en la que Rz es un grupo protector de amina definido anteriormente y Ra es un grupo alquil que incluye de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente un metilo.

La formación del derivado litiado en posición 4 de la quinoleína (VI) se realiza con la ayuda de una base litiada fuerte como el butil litio, el sec-butil litio, o con preferencia, el litio diisopropilamidura, en un solvente tal como un éter, el tetrahidrofurano por ejemplo, a una temperatura comprendida entre -78ºC y -40ºC. La condensación de este derivado litiado de quinoleína sobre el éster (VII) se realiza en el mismo solvente, a una temperatura comprendida entre -78ºC y 0ºC.

El derivado de quinoleína (VI) puede ser preparado según el método descrito en la solicitud de Patente WO 2002/40474.

El derivado de piperidina de fórmula general (VII) puede ser preparado por reordenación de Beckmann de la oxima (VIII)

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seguido de separación de la amida así obtenida en ácido, y después por la esterificación de este ácido por medio de los métodos clásicos descritos en la literatura.

La reordenación de Beckmann de la oxima (VIII) en amida, puede ser realizada según los métodos descritos en la literatura (M. Smith, J. March, Advanced Organic Chemistry, 5ª Edición, p. 1415), por ejemplo mediante reacción de un cloruro de ácido sulfúrico (como el cloruro de paratolueno sulfonilo) sobre la oxima en un solvente como la acetona acuosa o el diclorometano en presencia de una base tal como sosa o potasa acuosa, o una amina como la trietilamina o la diisopropiletamina por ejemplo, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo el solvente.

La separación de la amida producida por la reordenación de Beckmann en ácido, puede ser realizada según los métodos convencionales descritos en la literatura, como la hidrólisis básica por medio de sosa o de potasa, o bien incluso, por ejemplo, por tratamiento de la amida mediante dicarbonato de di-ter-butilo en diclorometano en presencia de trietilamina y de 4-dimetilamino-piridina seguido de un tratamiento por hidrólisis de litio monohidratado y de con una solución acuosa de peróxido de hidrógeno utilizando como solvente el tetrahidrofurano, por ejemplo.

La oxima (VIII) puede ser obtenida a partir del derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general (IX):

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por reacción con el clorhidrato de hidroxilamina en la piridina o bien en una mezcla de agua y de alcohol como el metanol en presencia de una base como el acetato de sodio, por ejemplo.

El derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general (IX) puede ser preparado por aplicación del método descrito en la solicitud de Patente FR 2354771.

Cuando R_{1} es flúor y R'_{2} es carboximetilo, el derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general (II') puede ser preparado por oxidación en medio básico del derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general (X):

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en la que R_{4} se define como en lo que antecede, Rz es un grupo protector del amino, y R''_{2} es el radical carboxi protegido correspondiente a R'_{2}, y después por desprotección del amino. La oxidación se efectúa por acción del oxígeno, con preferencia en el seno de un solvente inerte tal como el dimetilsulfóxido, en presencia de ter-butanol y de una base tal como el ter-butilato de potasio o de sodio, a una temperatura comprendida entre 0 y 100ºC. La desprotección de la función amina de la piperidina se realiza según los métodos convencionales mencionados más arriba.

El derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general (X) puede ser preparado por hidrogenación selectiva del derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general (XI):

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en la que R_{4}, Rz y R''_{2} se definen como en lo que antecede, bajo una presión de 1 a 100 bares, y a una temperatura comprendida entre 20 y 80ºC, en un solvente tal como un alcohol, etanol por ejemplo, o una amida dimetilformamida por ejemplo, en presencia de un catalizador, por ejemplo paladio sobre carbono o paladio sobre sulfato de bario. El radical protector es, más en particular, el radical benzoilcarbonilo. En este caso, la reacción de hidrogenación conduce directamente a la desprotección de la amina.

El derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general (XI) puede ser preparado por condensación de un derivado de quinoleína de fórmula general (XII):

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en la que R_{4} se define como en lo que antecede, y Hal representa un átomo de yodo o de bromo, sobre un derivado de la piperidina de fórmula general (XIII):

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en la que R''_{2} y Rz se definen como en lo que antecede.

La reacción se efectúa por acción sucesiva de un organocarbono (9-borabiciclo[3,3,1]nonano, por ejemplo), en un solvente tal como un éter (tetrahidrofurano, dioxano por ejemplo) a una temperatura comprendida entre -20 y 20ºC, y después con la adición del derivado de quinoleína de fórmula general (VII), por analogía con los métodos descritos por Suzuki et al., Pure and Appl. Chem., 57, 1749 (1985). La reacción se efectúa generalmente en presencia de una sal de paladio (cloruro de paladio difenilfosfinoferroceno, por ejemplo), y de una base como el fosfato de potasio, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo del solvente.

El derivado de piperidina de fórmula (XIII) puede ser preparado por reacción de Wittig, por condensación de un iluro de fósforo sobre un derivado de piperidina de fórmula general (XIV):

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en la que Rz se define como en lo que antecede.

Se opera ventajosamente por medio de (trifenilfosforani-lideno) acetato de metilo, en un solvente como por ejemplo el tolueno, a una temperatura comprendida entre 20 y 110ºC.

El derivado de oxo-3 piperidina de fórmula general (XIV), puede ser preparado según, o por analogía con, el método descrito por Y. Takeuchi y col., Synthesis, 10, 1814 (1999).

El derivado de quinoleína de fórmula general (XII), en la que R_{1} representa un átomo de flúor, puede ser preparado según el método descrito en la Patente WO 2002/40474-A2.

El derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general (II'), para el que R'_{2} es un radical carboxi protegido, puede ser preparado a partir del derivado correspondiente para el que R'_{2} es un radical carboximetilo protegido, estando el hidroxi en alfa de la quinoleína protegido, por reducción de este radical en alcohol, transformación en un derivado p-toluenosulfoniloxi, etilo, y después transformación de este derivado en derivado vinílico por reacción de eliminación seguida de oxidación del derivado obtenido, y después por la desprotección de la función alcohol en alfa de la quinoleína y por la protección del radical carboxi.

La reducción del ácido protegido en un radical hidroxietilo se efectúa según los métodos habituales que no alteran el resto de la molécula, en particular se opera por acción de un hidruro, hidruro de aluminio y de litio, o hidruro de diisobutilaluminio, por ejemplo, en un solvente tal como éter, tetrahidrofurano por ejemplo, a una temperatura comprendida entre 20 y 60ºC.

La transformación del derivado hidroxietilo en un derivado p-toluenosulfoniloxietilo se efectúa principalmente según el método descrito por L.F. Fieser y M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, vol. 1, 1179 (1967), a partir de cloruro de p-toluenosulfonilo en presencia de una base como una amina terciaria, por ejemplo la trietilamina, o aromática, por ejemplo la piridina, en un solvente halogenado, diclorometano por ejemplo, o sin solvente, a una temperatura comprendida entre 0 y 50ºC.

La transformación del derivado p-toluenosulfoniloxietilo en derivado vinílico se efectúa por reacción de eliminación, principalmente según el método descrito por A. Sharma y col., Org. Pre. Proced. Int., 25(3), 330-333 (1993), en presencia de una base, por ejemplo el t-butilato de potasio, en un solvente, el dimetilsulfóxido por ejemplo, a una temperatura comprendida entre 20 y 100ºC.

La transformación del derivado vinílico en un derivado carboxi se efectúa mediante los métodos de oxidación descritos en la literatura, principalmente mediante el meta periodato de sodio en presencia de hidrato de tricloruro de rutenio, en una mezcla de solventes como por ejemplo, la mezcla agua/acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 20 y 60ºC.

Se comprende que los derivados de fórmula general (I), así como también los intermediarios de fórmulas (II) y (II'), (III) y (III'), (V), (VIII), (IX), (X), sí como sus intermediarios de preparación, presentan una isomería "cis/trans" a nivel de sustituyentes en posiciones 3 y 4 de la piperidina. Los derivados de configuración "trans" pueden ser obtenidos a partir de los derivados de configuración "cis", según o por analogía con el método descrito en la solicitud internacional WO 99/37635, o a partir de intermediarios existentes en forma de mezclas, tras la separación según métodos conocidos.

Los derivados de quinolil propil piperidina de fórmula general (I) pueden ser purificados, en su caso, mediante métodos físicos tales como la cristalización o la cromatografía.

Por otra parte, se entiende igualmente que los compuestos de fórmula general (I) existen igualmente bajo formas enantiómeras y diastereoisómeras, cuyas formas, así como sus mezclas, entran en el marco de la presente invención. Estas últimas pueden, en su caso, ser separadas principalmente por cromatografía sobre sílice o por Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (CLHP). De igual modo, los derivados cis y trans pueden ser separados por cromatografía sobre sílice o por Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (CLHP).

Los derivados de quinolil propil piperidina de fórmula general (I) pueden ser transformados en sales de adición con los ácidos, mediante métodos conocidos. Se entiende que estas sales entran también en el marco de la presente invención.

Como ejemplos de sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables, pueden ser citadas las sales formadas con los ácidos minerales (clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos) o con los ácidos orgánicos (succinatos, fumaratos, tartratos, acetatos, propioonatos, maleatos, citratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, fenilsulfonatos, p-toleuneosulfonatos, isetionatos, naftilsulfonatos o canforsulfonatos, o con los derivados de sustitución de estos compuestos).

Algunos de los derivados de quinolil propil piperidina de fórmula general (I) portan un radical carboxi, pueden ser transformados al estado de sales metálicas o en sales de adición con bases nitrogenadas según métodos en sí conocidos. Estas sales entran igualmente en el marco de la presente invención. Las sales pueden ser obtenidas por acción de una base metálica (por ejemplo alcalina o alcalino térrea), de amoníaco o de una amina, sobre un producto según la invención, en un solvente apropiado tal como un alcohol, un éter o agua, o por reacción de intercambio con una sal de un ácido orgánico. La sal formada precipita tras la concentración eventual de la solución, y se separa mediante filtrado, decantación o liofilización. Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, pueden citarse las sales con metales alcalinos (sodio, potasio, litio) o con metales alcalino-térreos (magnesio, calcio), la sal de amonio, las sales de bases nitrogenadas (etanolamina, dietanolamina, trimetilamina, trietilamina, metilamina, propilamina, diisopropilamina, NN-dimetiletanolamina, benzilamina, diciclohexilamina, N-benzil-O-fenotilamina, NN'-dibenziletilenodiamina, difenilenodiamina, benzidrilamina, quinina, colina, arginina, lisina, leucina, dibenzilamina).

Los derivados de quinolil propil piperidina según la invención son agentes antibacterianos particularmente interesantes.

In vitro, sobre gérmenes gram positivos, los derivados de quinolil propil piperidina según la invención se han mostrado activos a concentraciones comprendidas entre 0,03 y 4 \mug/ml sobre el Staphylococcus aureus AS5155 resistente a la meticilina, igualmente a concentraciones comprendidas entre 0,06 y 8 \mug/ml sobre Streptococcus pneumoniae 6254-01, y a concentraciones comprendidas entre 0,06 y 64 \mug/ml sobre Enterococcus faecium H983401 y, sobre gérmenes gram negativos, se han mostrado activos a concentraciones comprendidas entre 0,12 y 32 \mug/ml sobre Moraxella catharrhalis IPA152; in vivo, se han mostrado activos sobre las infecciones experimentales del ratón a Staphylococcus aureus IP8203 con dosis comprendidas entre 12 y 150 mg/kg por vía sub-cutánea (DC_{50}), y para algunos de ellos a dosis comprendidas entre 26 y 150 mg/kg por vía oral.

Por último los productos según la invención son particularmente interesantes debido a su baja toxicidad. Ninguno de los productos ha manifestado toxicidad a una dosis de 100 mg/kg por vía sub-cutánea en el caso del ratón.

Estas propiedades hacen que sean idóneo los citados productos, así como sus sales de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables, para ser utilizados como medicamentos en el tratamiento de las afecciones de gérmenes sensibles provocadas por bacterias gram (+), y en particular en las de estafilococos, tales como las septicemias por estafilococos, estafilococias malignas de la cara o cutáneas, piodermitis, llagas sépticas o supurantes, ántrax, flemones, erisipelas, estafilococias agudas primitivas o post-gripales, bronconeumonías, supuraciones pulmonares.

Estos productos pueden ser utilizados igualmente como medicamentos en el tratamiento de las colibacilosisi e infecciones asociadas, en las infecciones de proteos, klebsiella y salmonella, y en otras afecciones provocadas por bacterias gram (-).

La presente invención tiene igualmente por objeto, a título de medicamentos y en particular de medicamentos destinados al tratamiento de las infecciones bacterianas en el caso del hombre o de los animales, los compuestos de fórmula (I) tales como los definidos en lo que antecede, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, y en particular los compuestos preferidos mencionados en lo que antecede.

La presente invención se refiere igualmente a las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un derivado de quinolil propil piperidina según la invención, en su caso bajo forma de sal, en estado puro o en forma de una asociación con uno o varios diluyentes o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones según la invención pueden ser utilizadas por vía oral, parenteral, tópica, rectal, o en aerosoles.

Como composiciones sólidas par administración oral, pueden utilizarse comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos o granulados. En estas composiciones, el producto activo según la invención se mezcla en uno o varios diluyentes o adyuvantes inertes, tales como sacarosa, lactosa o almidón. Estas composiciones pueden comprender sustancias distintas a los diluyentes, por ejemplo un lubricante tal como el estearato de magnesio o un revestimiento destinado a una liberación controlada.

Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden utilizar soluciones farmacéuticamente aceptables, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires que contengan diluyentes inertes tales como el agua o el aceite de parafina. Estas composiciones puede comprender igualmente sustancias distintas a los diluyentes, por ejemplo productos mojantes, edulcorantes o aromatizantes.

Las composiciones para administración parenteral, pueden ser soluciones estériles o emulsiones. Como solvente o vehículo se puede emplear el agua, el propilenoglicol, un polietilenoglicol, aceites vegetales, en particular el aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo el oleato de etilo. Estas composiciones pueden contener igualmente adyuvantes, en particular agentes mojantes, isotonificantes, emulsificantes, dispersantes y estabilizantes.

La esterilización puede hacerse de varias formas, por ejemplo con la ayuda de un filtro bacteriológico, por irradiación o por calentamiento. Igualmente, pueden ser preparadas en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas en el momento de su empleo en agua estéril o cualquier otro medio estéril inyectable.

Las composiciones para administración tópica pueden ser, por ejemplo, cremas, pomadas, lociones o aerosoles.

Las composiciones para administración rectal son los supositorios o las cápsulas rectales, que contienen además del principio activo, excipientes tales como mantequilla, cacao, glicéridos semi-sintéticos o polietilenoglicoles.

Las composiciones pueden ser asimismo aerosoles. Para su uso en forma de aerosoles líquidos, las composiciones pueden ser soluciones estériles estables o composiciones sólidas disueltas en el momento del empleo en agua estéril apiorógena, en suero o en cualquier otro vehículo farmacéuticamente aceptable. Para el uso en forma de aerosoles secos destinados a ser inhalados directamente, el principio activo está finamente dividido y asociado a un diluyente o vehículo sólido hidrosoluble de una granulometría de 30 a 80 \mum, por ejemplo dextrano, manitol o lactosa.

En terapéutica humana, los nuevos derivados de quinolil propil piperidina según la invención son particularmente útiles en el tratamiento de infecciones de origen bacteriano. Las dosis dependen del efecto que se pretenda y de la duración del tratamiento. La medicina determinará la posología que estime más apropiada en función del tratamiento, en función de la edad, del peso, del grado de infección y de otros factores propios del sujeto a tratar. En general, las dosis están comprendidas entre 750 mg y 3 g de producto activo en 2 ó 3 tomas por día, por vía oral, o entre 400 mg y 1,2 g por vía intravenosa para un adulto.

El ejemplo que sigue ilustra una composición según la invención.

Se prepara según la técnica habitual una composición líquida destinada a uso parenteral, que comprende:

-

Ácido (3R, 4R)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)-3-oxopropil]-1-[3-(2,3,5- trifluorofeniltio)prop-2-inilo]piperidina-3-carboxílico

\dotl

1 g

-

Glucosa

\dotl

csp 2,5%

-

hidróxido de sodio

\dotl

csp pH = 4-4,5

-

agua ppi

\dotl

csp 20 ml

La invención tiene finalmente como objeto, a título de productos industriales nuevos y en particular a título de productos intermedios necesarios para la protección de los productos de fórmula (I):

-: los productos de fórmula (II) tal y como se ha definido anteriormente, en la que R_{1} es un átomo de flúor y la cetona es libre o protegida;

-: los productos de fórmula (A):

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18

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: en la que R_{1}, R'_{2}, R_{3} y R_{4} son tales como se han definido anteriormente, y K representa un grupo protector de cetona;

-: los productos de fórmula (B):

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: en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tales como se han definido anteriormente, y K representa un grupo protector de cetona, correspondiendo con productos obtenidos como resultado de diferentes tratamientos efectuados sobre productos de fórmula (III);

-: los productos de fórmula (V) según se ha definido en lo que antecede;

-: los productos de fórmula (C):

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: en la que R_{4}, R_{z} y K son tal y como se han definido anteriormente, y R'''_{2} representa un radical carboxi o carboximetil libre o protegido o un radical hidroximetilo, correspondiendo con productos obtenidos como resultado de los diferentes tratamientos efectuados sobre los productos de fórmula (V);

-: los productos de fórmula (VIII) tal y como se han definido en lo que antecede.

Entre los productos según la invención, los que resultan más particularmente interesantes son los derivados de quinolil propil piperidina citados más adelante, y en particular los descritos en los ejemplos a título no limitativo:

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-(2-feniltioetil)piperidina-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(3-fluorofeniltio)etil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(3,5-difluorofeniltio)etil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2,3,5-trifluorofeniltio)etil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(n-propiltio)etil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(n-butiltio)etil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(ciclopropiltio)etil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(ciclobutiltio)etil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(ciclopentiltio)etil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(ciclohexiltio)etil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(tien-2-ilo)tioetil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[5-(fluorotien-2-ilo)tioetil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[4-(fluorotien-2-ilo)tioetil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(3-fluorotien-2-ilo)tioetil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(tien-3-ilo)tioetil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(1,3-tiazol-2-ilo)tioetil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(piridin-2-ilo)tioetil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(4-fluoropiridin-2-ilo)tioetil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(3-fluoropiridin-2-ilo)tioetil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(3-fluorofenil)-prop-2-inilo]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(2,5-fluorofenil)-prop-2-inilo]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(3,5-difluorofenil)-prop-2-inilo]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(2,3,5-trifluorofenil)- prop-2-inilo]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(tien-2-ilo)-prop-2-inilo]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(5-fluorotien-2-ilo)-prop-2-inilo]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(4-fluorotien-2-ilo)-prop-2-inilo]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(3-fluorotien-2-ilo)-prop-2-inilo]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-(2-feniltioetil)piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(3-fluorofeniltio)etil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(3,5-difluorofeniltio)etil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(2,3,5-trifluorofeniltio)etil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(n-propiltio)etil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(n-butiltio)etil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(ciclopropiltio)etil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(ciclobutiltio)etil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(ciclopentiltio)etil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(ciclohexiltio)etil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(tien-2-ilo)tioetil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(5-fluorotien-2-ilo)tioetil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(4-fluorotien-2-ilo)tioetil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(3-fluorotien-2-ilo)tioetil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(tien-3-ilo)tioetil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(1,3-tiazol-2-ilo)tioetil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(piridin-2-ilo)tioetil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(4-fluoropiridin-2-ilo)tioetil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(3-fluoro-piridin-2-ilo)tioetil]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(3-fluorofenil)-prop-2-inilo]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(2,5-difluorofenil)-prop-2-inilo]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(3,5-difluorofenil)-prop-2-inilo]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(2,3,5-trifluorofenil)-prop-2-inilo]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(tien-2-ilo)- prop-2-inilo]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(5-fluorotien-2-ilo)-prop-2-inilo]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(4-fluorotien-2-ilo)-prop-2-inilo]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(3-fluorotien-2-ilo)-prop-2-inilo]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(tien-3-ilo)- prop-2-inilo]piperidino-3-carboxílico;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-(2-feniltioetil)piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(3-fluorofeniltio)etil]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(3,5-difluorofeniltio)etil]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(2,3,5-trifluorofeniltio)etil]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(n-propiltio)etil]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(n-butiltio)etil]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(ciclopropiltio)etil]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(ciclobutiltio)etil]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(ciclopentiltio)etil]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(ciclohexiltio)etil]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(tien-2-ilo)tioetil]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(5-fluorotien-2-ilo)tioetil]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(4-fluorotien-2-ilo)tioetil]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(3-fluorotien-2-ilo)tioetil]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(tien-3-ilo)tioetil]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(1,3-tiazol-2-ilo)tioetil]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(piridin-2-ilo)tioetil]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(4-fluoropiridin-2-ilo)tioetil]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[2-(3-fluoropiridin-2-ilo)tioetil]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(3-fluorofenil)-prop-2-inilo]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(2,5-difluorofenil)-prop-2-inilo]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(3,5-difluorofenil)-prop-2-inilo]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(2,3,5-trifluoro-fenil)-prop-2-inilo]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(tien-2-ilo)-prop-2-inilo]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(5-fluorotien-2-ilo)-prop-2-inilo]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(4-fluorotien-2-ilo)-prop-2-inilo]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(3-fluorotien-2-ilo)-prop-2-inilo]piperidino-3-acético;

-: Ácido (3RS, 4RS) o (3SR, 4RS)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(tien-3-ilo)-prop-2-inilo]piperidino-3-acético.

Ejemplo 1

Ácido (3R, 4R)-1-(2-ciclohexilsulfanil-etil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolil-4-ilo)-3-oxo-propil]-piperidina-3-carboxílico

Una solución de 0,084 g (0,163 mmol) de (3R, 4R)-1-(2-ciclohexilsulfanil-etil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil]-piperidina-3-carboxilato de metilo en 4,5 cm^{3} de ácido clorhídrico 5N, se calienta a una temperatura próxima a 80ºC durante 5 horas. Tras detener el calentamiento y volver después a la temperatura ambiente, se añade una solución acuosa de hidróxido de sodio 5N y después 1N con el fin de ajustar el pH de la fase acuosa a un valor próximo a 8. La fase orgánica se decanta y después se extrae la fase acuosa dos veces con 15 cm^{3} de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se reúne, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran en seco bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 0,073 g de un aceite naranja que se purifica mediante cromatografía-flash [eluente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (92/4/4 en volúmenes)]. Tras la concentración de las fracciones bajo presión reducida, se obtienen 0,03 g de ácido (3R, 4R)-1-(2-ciclohexilsulfanil-etil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil)]-piperidina-3-carboxílico, en forma de aceite amarillo.

Espectro de R.M.N. (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,25 (mt: 5H); de 1,50 a 1,98 (mt: 10H); 2,28 (mt: 1H); 2,42 (d, J = 12 Hz: 1H); de 2,50 a 2,80 (mt: 6H); 2,88 (mt: 1H); 3,06 (t grande: 1H); 3,15 (mt: 2H); 3,92 (s: 3H); 7,10 (d, J = 3H: 1H); 7,50 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H); 8,05 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,90 (s: 1H).

Espectro de MS (IC) m/z 503 (M+H)+

El (3R, 4R)-1-(2-ciclohexilsulfanil-etil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil]-piperidina-3-carboxilato de metilo puede ser preparado de la manera siguiente:

A 1,5 g (4 mmol) de (3R, 4R)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil]-piperidina-3-carboxilato de metilo en solución en 20 cm^{3} de acetonitrilo y 0,8 cm^{3} de dimetilformamida, se añaden a una temperatura próxima a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 1,66 g de carbonato de potasio, 0,665 g de yoduro de potasio, y después una solución de 0,7398 g de 2-cloroetil ciclohexil sulfuro en 10 cm^{3} de acetonitrilo. Después de 16 horas de agitación a reflujo y enfriamiento de la mezcla de reacción, se añaden 20 cm^{3} de agua y después se concentra en seco bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se recupera con 70 cm^{3} de CH_{2}Cl_{2}, se lava 2 veces con 35 cm^{3} de agua, y después con 40 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra en seco bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 2,2 g de un aceite naranja que se purifica por cromatografía-flash [eluente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (98/1/1 en volúmenes)]. Tras la concentración de las fracciones bajo presión reducida, se obtienen 0,67 g de un aceite naranja que se purifica por cromatografía-flash [eluente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (98/2/2 en volúmenes)]. Tras la concentración de las fracciones bajo presión reducida, se obtienen 0,495 g de (3R, 4R)-1-(2-ciclohexilsulfanil-etil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil]-piperidina-3-carboxilato de metilo, en forma de aceite naranja.

Espectro de MS (IE) m/z 516 (M+.) m/z 387 (pico de base)

El (3R, 4R)-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil]-piperidina-3-carboxilato de metilo puede ser preparado de la manera siguiente:

A 4 g (7,23 mmol) de (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil]-piperidina-3-carboxilato de metilo en solución en 20 cm^{3} de acetato de etilo, se añaden a una temperatura cercana a 20ºC, 9 cm^{3} de una solución 4N de ácido clorhídrico en acetato de etilo y 10 cm^{3} de MeOH. Después de 4 horas de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, se diluye la mezcla de reacción con 25 cm^{3} de acetato de etilo, y después se añade una solución acuosa de hidróxido de sodio 5N con el fin de ajustar el pH de la fase acuosa a un valor comprendido entre 8 y 8,5. La fase orgánica se decanta, y después se extrae la fase acuosa 3 veces con 40 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan 2 veces con 50 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran en seco bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 2,33 g de (3R, 4R)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil]-piperidina-3-carboxilato de metilo, en forma de aceite naranja.

Espectro de MS (IE) m/z 374, (M+.)

El (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil]-piperidina-3-carboxilato de metilo puede ser preparado de la manera siguiente:

A 3,33 g (7,23 mmol) de ácido (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil]-piperidina-3-carboxílico en solución en 150 cm^{3} de diclorometano, se añaden a una temperatura próxima a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 1,58 cm^{3} de una solución de cloruro de tionilo. Tras 1 hora de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se hace pasar sobre una solución de 10,55 cm^{3} de N,N-diisopropiletilamina en 150 cm^{3} de metanol. Tras 16 horas de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra en seco bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se recupera con 150 cm^{3} de CH_{2}Cl_{2}, se lava 3 veces con 50 cm^{3} de agua, y después con 50 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra en seco bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 4 g de (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil]-piperidina-3-carboxilato de metilo, en forma de aceite naranja.

Espectro de MS (IC) m/z 475, (M+H)+

El ácido (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil]-piperidina-3-carboxílico puede ser preparado de la manera siguiente:

A 3,7 g (7,76 mmol) de (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-3-(1RS, 2-dihidroxi-etil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil]-piperidina en solución en 200 cm^{3} de acetonitrilo y 5 cm^{3} de agua, se añaden sucesivamente, a una temperatura próxima a 0ºC, bajo atmósfera de argón, 0,147 g de permanganato de potasio, se añaden 100 cm^{3} de una solución acuosa saturada de sulfito de sodio. Tras 2 horas de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, el medio de reacción se filtra sobre Célite® sobre vidrio calcinado. El Célite® se enjuaga 2 veces con 20 cm^{3} de acetonitrilo. El pH del filtrado se ajusta a un valor comprendido entre 4 y 5 mediante adición de ácido acético. El filtrado se concentra a continuación en seco, bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se recupera con 150 cm^{3} de CH_{2}Cl_{2}, se lava 2 veces con 50 cm^{3} de agua y después con 75 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra en seco bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 3,33 g de ácido (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil]-piperidina-3-carboxílico, bajo forma de espuma amarilla.

Espectro de MS (IC) m/z 461, (M+H)+

La (3R, 4R)-1-ter-butilcarboxicarbonil-3-(1RS, 2-dihidroxi-etil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil-piperidina puede ser preparado de la manera siguiente:

A 2,47 g (5,02 mmol) de (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil]-3-vinil-piperidina en solución en 56,2 cm^{3} de diclorometano y 1,25 cm^{3} de agua, se añaden sucesivamente a una temperatura próxima a 30ºC, bajo atmósfera de argón, 1,3 g de N-óxido de 4-metil morfolina, y después 0,0562 g de osmato de potasio deshidratado. Después de 15 horas de agitación a una temperatura próxima a 30ºC, se añaden 100 cm^{3} de una solución acuosa saturada de sulfito de sodio. Después de 10 minutos de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, se decanta la fase orgánica, y después se filtra sobre Célite® sobre vidrio calcinado. La Célite® se enjuaga 2 veces con 10 cm^{3} de diclorometano. El pH del filtrado se ajusta a un valor próximo a 7 mediante adición de ácido acético. El filtrado se lava a continuación 2 veces con 20 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra en seco bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 3,1 g de un aceite naranja que se purifica mediante cromatografía-flash [eluente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (98/2/2 en volúmenes)]. Tras la concentración de las fracciones bajo presión reducida, se obtienen 1,9 g de (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-3-(1RS, 2-dihidroxi-etil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil]-piperidina, en forma de aceite amarillo.

Espectro de MS (IC) m/z 477, (M+H)+

La (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil]-3-vinil-piperidina puede ser preparada de la manera siguiente:

A 3,57 cm^{3} (25,4 mmol) de diisopropilamina en solución en 20 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añaden a una temperatura próxima a -78ºC, bajo atmósfera de argón, 15,9 cm^{3} de una solución de nBuli 1,6M/hexano. Tras volver a una temperatura próxima a 0ºC durante un período de 10 minutos, el medio de reacción se enfría de nuevo a una temperatura próxima a -78ºC. Se añade entonces, bajo atmósfera de argón, una solución de 2,97 g (16,8 mmol) de 3-fluoro-6-metoxi-quinoleína en 40 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de 4 horas de agitación a una temperatura próxima a -78ºC, y después de volver a una temperatura próxima a -40ºC, se añade bajo atmósfera de argón, una solución de 6 g (17,6 mmol) de (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-(2-metoxicarbonil-etil)-3-vinil-piperidina en 40 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de 10 minutos de agitación a una temperatura próxima a -40ºC, y volver después en 10 minutos a una temperatura próxima a -10ºC, se añaden sucesivamente 30 cm^{3} de una solución acuosa saturada con cloruro de aluminio, 30 cm^{3} de acetato de etilo y 30 cm^{3} de agua. La fase orgánica se decanta, se lava sucesivamente por 2 veces con 40 cm^{3} de agua y 40 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra en seco bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 8 g de un aceite naranja que se purifica por cromatografía-flash [eluente: diclorometano/metanol/acetonitrilo 100/0/0, y después 99/0,5/0,5 en volúmenes)]. Tras la concentración de las fracciones bajo presión reducida, se obtienen 2,47 g de (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil]-3-vinil-piperidina, en forma de aceite amarillo.

Espectro de MS (IC) m/z 443, (M+H)+

\newpage

La (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-(2-metoxicarbonil-etil)-3-vinil-piperidina puede ser preparada de la manera siguiente:

A 5 g (17,64 mmol) de (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-(2-carboxi-etil)-3-vinil-piperidina en solución en 50 cm^{3} de metanol, se añaden a una temperatura próxima a 15ºC, bajo atmósfera de argón, 50 cm^{3} de una solución de trimetilsilildiazometano 2 M/hexano. Después de 3 horas de agitación a una temperatura próxima a 22ºC, el medio de reacción se concentra en seco bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 5,3 g de (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-(2-metoxicarbonil-etil)-3-vinil-piperidina, en forma de aceite naranja.

Espectro de MS (IE) m/z 297 (M+.) m/z 57 (pico de base)

La (3R, 4r)-a-ter-butiloxicarbonil-4-(2-carboxi-etil)-3-vinil-piperidina puede ser preparada de la manera siguiente:

A 2 g (3,7 mmol) de (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-(3-[ter-butiloxicarbonil-(6-metoxi-quinolin-4-ilo)-amino]-3-oxo-propil)-vinil-piperidina en solución en 56 cm^{3} de tetrahidrofurano y 18 cm^{3} de agua, se añaden sucesivamente a una temperatura próxima a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 2,26 cm^{3} de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno a 9,8 mol/L y 0,310 g de hidróxido de litio monohidratado. Después de 16 horas de agitación, se añaden 50 cm^{3} de una solución acuosa saturada de sulfito de sodio, y después se evapora el tetrahidrofurano bajo presión reducida (2,7 kPa). La fase acuosa se filtra y el residuo se lava 3 veces con 30 cm^{3} de agua. Los filtrados son reunidos, acidificados a un pH próximo a 3,5 mediante la adición de ácido acético, y después se extrae 3 veces mediante 40 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas son reunidas, secadas sobre sulfato de magnesio anhidro, filtradas y concentradas en seco bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 0,9 g de (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-(2-carboxi-etil)-3-vinil-piperidina, en forma de aceite incoloro.

Espectro de MS (IC) m/z 284, (M+H) + m/z 301, (M+NH4)+

La (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-(3-[ter-butiloxicarbonil-(6-metoxi-quinolin-4-ilo)-amino]-3-oxo-propil)-3-vinil-piperidina puede ser preparada de la manera siguiente:

A 5,8 g (13,21 mmol) de (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-[3-(6-metoxi-quinolin-4-ilamino)-3-oxo-propil]-3-vinil-piperidina en solución en 150 cm^{3} de diclorometano, se añaden sucesivamente a una temperatura próxima a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 1,85 cm^{3} de trietilamina, 11,5 g de dicarbonato de di-ter-butilo y 1,61 g de 4-(dimetilamino) piridina. Después de 16 horas de agitación, el medio de reacción se lava sucesivamente 2 veces con 200 cm^{3} de agua, y después 2 veces con 200 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra en seco a presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 8,2 g de (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-(3-[ter-butiloxicarbonil-(6-metoxi-quinolin-4-ilo)-amino]-3-oxo-propil)-3-vinil-piperidina, en forma de aceite naranja.

Espectro de MS (IC) m/z 540, (M+H)+

La (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-[3-(6-metoxi-quinolin-4-ilamino)-3-oxo-propil]-3-vinil-piperidina puede ser preparada de la manera siguiente:

A 2,5 g (5,69 mmol) de (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-[3-[(E, Z)-hidroxiimino]-3-(6-metoxi-quinolin-4-ilo)-propil]-3-vinil-piperidina en solución en 12,75 cm^{3} de acetona, se añaden sucesivamente a una temperatura cercana a los 20ºC, bajo atmósfera de argón, 1,73 g de cloruro de p-tolueno sulfonilo, y después una solución de 0,322 g de hidróxido de potasio en 4,5 cm^{3} de agua. Después de 30 minutos de agitación a reflujo, el medio de reacción se concentra en seco bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se recupera con 100 cm^{3} de CH_{2}Cl_{2}, y después se lava 3 veces con 50 cm^{3} de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra en seco bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 3,2 g de un sólido naranja que se purifica por cromatografía-flash [eluente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (96/2/2 en volúmenes)]. Tras la concentración de las fracciones bajo presión reducida, se obtiene 1 g de (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-[3-(6-metoxi-quinolin-4-ilamino)-3-oxo-propil]-3-vinil-piperidina, en forma de sólido beige.

Espectro de MS (IC) m/z 440, (M+H)+

La (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-[3-[(E, Z)-hidroxiimino]-3-(6-metoxi-quinolin-4-ilo)-propil]-3-vinil-piperidina puede ser preparada de la manera siguiente:

A 6,4 g (13,85 mmol) de (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-[3-(6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil]-3-vinil-piperidina en solución en 5 cm^{3} de metanol y 75 cm^{3} de agua, se añaden sucesivamente a una temperatura cercana a 20ºC, 1,2 g de clorhidrato de hidroxilamina, y después 2,35 g de acetato de sodio trihidratado. Después de 72 horas de agitación, el medio de reacción se extrae con 100 cm^{3}, y después 2 veces con 50 cm^{3} de diclorometano. Lasa fases orgánicas son reagrupadas, lavadas con 100 cm^{3} de agua, secadas sobre sulfato de magnesio anhidro, filtradas y concentradas en seco bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 5,9 g de (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-[3-[(E, Z)-hidroxiimino]-3-(6-metoxi-quinolin-4-ilo)-propil]-3-vinil-piperidina, en forma de sólido naranja.

Espectro de MS (IC) m/z 440, (M+H)+

La (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-[3-(6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil]-3-vinil-piperidina puede ser preparada de la manera siguiente:

A 5 g (13,85 mmol) de (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil]-3-vinil-piperidina en solución en 100 cm^{3} de diclorometano, se añaden sucesivamente a una temperatura próxima a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 4,28 cm^{3} de trietilamina, y después una solución de 3,43 g de dicarbonato de di-ter-butilo en 50 cm^{3} de diclorometano. Después de 16 horas de agitación, el medio de reacción se lava 3 veces con 150 cm^{3} de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra en seco bajo presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 6,4 g de (3R, 4R)-1-ter-butiloxicarbonil-4-[3-(6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil]-3-vinil-piperidina, en forma de aceite naranja.

Espectro de MS (IC) m/z 425, (M+H)+

La (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil]-3-vinil-piperidina puede ser preparada por aplicación del método descrito en la solicitud de Patente FR 2354771.

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Ejemplo 2

Ácido (3R, 4R)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]piperidina-3-carboxílico

Una mezcla de 0,1 g de (3R, 4R)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxilato de metilo en 2 cm^{3} de ácido clorhídrico 5N, se lleva a una temperatura próxima a 80ºC bajo agitación y atmósfera inerte durante 5 horas. Tras un enfriamiento a alrededor de 20ºC, el medio de reacción se neutraliza mediante 1,8 cm^{3} de sosa 5N hasta un pH 6, y a continuación se extrae mediante 20 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y después se evapora en seco bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría de 70-200 mm; diámetro de 2 cm), en eluente por mezcla de diclorometano-metanol-amoníaco (28%) (40/5/0,5 en volúmenes), y recogiendo fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y a continuación se evaporan según las condiciones descritas anteriormente. Se obtienen 0,72 g de ácido (3R, 4R)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxílico, en forma de un sólido de color beige.

Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,55 a 1,90 (mt: 5H); 2,29 (mt: 1H); 2,44 (d grande, J = 12 Hz: 1H); 2,61 (mt: 1H); 2,68 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,79 (mt: 1H); 2,97 (mt: 1H); 3,12 (mt: 2H); 3,20 (t grande, J = 6 Hz: 2H); 3,91 (s: 3H); de 7,00 a 7,15 (mt: 1H); 7,09 (d, J = 3 Hz: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 2H); 7,47 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H); 8,05 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,89 (d, J = 0,5 Hz: 1H); de 12,80 a 13,20 (mf escalonado: 1H).

(3R, 4R)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxilato de metilo

Una mezcla de 0,57 g de (3R, 4R)-4-(3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-piperidina-3-carboxilato de metilo obtenido como se ha descrito en el ejemplo 1, 0,462 g de 2-(2-bromo-etilsulfanil)-1,4-difluoro-benzeno, 0,253 g de yoduro de potasio, y 1,05 g de carbonato de potasio en 25 cm^{3} de acetonitrilo, se calienta bajo agitación y bajo atmósfera inerte durante 20 horas a una temperatura próxima a 75ºC. Tras enfriamiento a una temperatura próxima a 20ºC, el medio de reacción se filtra y el insoluble se lava dos veces con 10 cm^{3} de acetonitrilo. El filtrado se evapora bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se recupera mediante 50 cm^{3} de agua destilada y 100 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se lava 3 veces con 30 cm^{3} de agua destilada, y 2 veces con 50 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora según las condiciones descritas anteriormente. El aceite obtenido se purifica por cromatografía, sobre una columna de gel de sílice (granulometría de 70-200 \mum; diámetro de 2,5 cm), por selección mediante una mezcla de diclorometano-metanol (90/10 en volúmenes), y recogiendo fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones que contienen el producto esperado, son reunidas y después evaporadas bajo presión reducida (2 kPa), a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,4 g de (3R, 4R)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxilato de metilo, en forma de aceite viscoso de color naranja.

Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,56 (mt: 1H); de 1,65 a 2,00 (mt: 4H); 2,24 (mt: 1H); 2,40 (d grande, J = 12 Hz: 1H); de 2,50 a 2,70 (mt: 3H); 2,72 (mt: 1H); 2,85 (mt: 1H); 3,04 (mt: 2H); 3,12 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,57 (s: 3H); 3,90 (s: 3H); de 7,00 a 7,10 (mt: 1H); 7,09 (d, J = 3 Hz: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 2H); 7,48 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H); 8,05 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,89 (s: 1H).

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Ejemplo 3

Ácido (3RS, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidino-3-acético

Una mezcla de 0,3 g de (3RS, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-1-[2-(2-5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-acetato de metilo en 1,34 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 1N y de 5 cm^{3} de dioxano, se lleva a una temperatura próxima a 60ºC bajo agitación y atmósfera inerte durante 1 hora. Tras enfriamiento a alrededor de 20ºC, el medio de reacción se evapora en seco bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. El residuo de evaporación obtenido se recupera mediante 20 cm^{3} de agua y 20 cm^{3} de éter dietílico, la fase acuosa se decanta y se neutraliza mediante 1,3 cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, y a continuación se extrae mediante 70 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y a continuación se evapora en las mismas condiciones anteriores. Se obtienen 0,23 g de ácido (3RS, 4RS)-4-[3-oxo-3-3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidino-3-acético, en forma de un sólido de color beige.

Espectro de R.M.N. ^{1}N (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,32 (t muy grande, J = 13,5 Hz: 1H); 1,49 (d grande: J = 13,5 Hz: 1H); de 1,50 a 1,75 (mt: 3H); de 1,90 a 2,20 (mt: 3H); 2,20 (d mt, J = 16,5 Hz: 1H); 2,47 (dd, J = 16,5 y 9 Hz: 1H); de 2,50 a 2,70 (mt: 2H); 2,78 (mt: 2H); 3,06 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,12 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,90 (s: 3H); de 7,00 a 7,15 (mt: 1H); 7,10 (d, J = 3 Hz: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 2H); 7,47 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H); 8,04 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,88 (s: 1H).

(3RS, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3- acetato de metilo

En una solución de 1,32 cm^{3} de dicloruro de oxalilo en 30 cm^{3} de diclorometano enfriado a -70ºC, bajo agitación y en atmósfera inerte, se vierten 1,88 cm^{3} de dimetilsulfóxido en 6 cm^{3} de diclorometano en 10 minutos. Al cabo de 10 minutos, se vierte una solución de 1,7 g de (3RS, 4RS)-4-[3-(R, S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-acetato de metilo en 15 cm^{3} de diclorometano en 10 minutos. Al cabo de 15 minutos, se añaden gota a gota 8,4 cm^{3} de trietilamina en 10 cm^{3} de diclorometano en 15 minutos, y el medio de reacción se agita durante 45 minutos a alrededor de -70ºC, y después durante 20 horas a alrededor de 20ºC. Sobre la masa de reacción se vierten 50 cm^{3} de agua destilada, la fase orgánica se decanta, se lava con 50 cm^{3} de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturada, 2 veces con 30 cm^{3} de agua destilada y 30 cm^{3} de una solución acuosa de cloruro de sodio saturada. El extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica por cromatografía bajo una presión de argón de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 \mum; diámetro de 3 cm), en eluente mediante una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (60/40 en volúmenes), y recuperando fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y después se evaporan según las condiciones descritas en lo que antecede. Se obtienen 1,37 g de (3RS, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-acetato de metilo.

Espectro infrarrojo: (CCl_{4}) 2930; 1737; 1701; 1621; 1506; 1484; 1468; 1232; 1189; 1166; 1028; 905 y 834 cm^{-1}.

(3RS, 4RS)-4-[3-(R, S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-acetato de metilo

Una mezcla de 6,5 g de diclorhidrato de (3RS, 4RS)-4-[3-(R, S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-piperidina-3-acetato de metilo, 3,9 g de 2-(2-bromo-etilsulfanil)-1,4-difluoro-benzeno disuelto en 10 cm^{3} de dimetilformamida, 2,32 g de yoduro de potasio, 5,8 g de carbonato de potasio y 3,93 cm^{3} de trietilamina en 200 cm^{3} de acetonitrilo, se calienta bajo agitación y bajo atmósfera inerte durante 22 horas a una temperatura próxima a 70ºC. Tras enfriamiento a una temperatura próxima a 20ºC, el medio de reacción se filtra y el insoluble se lava 2 veces con 30 cm^{3} de acetonitrilo. El filtrado se evapora bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se recupera mediante 100 cm^{3} de agua destilada y 150 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se lava 3 veces con 100 cm^{3} de agua destilada y 2 veces con 100 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora según las condiciones que se han descrito en lo que antecede. El aceite obtenido se purifica mediante cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 \mum; diámetro 4 cm), en eluente mediante una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (50/50 en volúmenes), y recogiendo fracciones de 60 cm^{3}. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y a continuación se evaporan bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 1,7 g de (3RS, 4RS)-4-[3-(R, S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-acetato de metilo, en forma de aceite viscoso de color naranja.

Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm). Observamos la mezcla de dos diastereoisómeros en las proporciones de 50/50: de 0,90 a 2,60 (mt: 14H); de 2,60 a 2,80 (mt: 2H); 3,08 (t grande, J = 7 Hz: 2H); 3,47 y 3,55 (2 s: 3H en total); 3,89 (s: 3H); 5,33 (t muy grande, J = 7 Hz: 1H); 5,83 (s grande: 1H); 7,05 (mt: 1H); de 7,15 a 7,35 (mt: 2H); 7,38 (d mt, J = 9 Hz: 1H); de 7,90 a 8,00 (mt: 2H); 8,68 (s grande: 1H).

Diclorhidrato del (3RS, 4RS) y (3SR, 4RS)-4-[3-(R, S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-piperidina-3-acetato de metilo.

Una solución de 940 mg de ácido (3RS, 4RS) y (3SR, 4RS)-4-[3-(R, S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo) propil]-1-(ter-butiloxicarbonil)-piperidino-3-acético en 20 cm^{3} de metanol, se enfría a una temperatura próxima a -25ºC bajo agitación y bajo atmósfera inerte. A esta solución se añaden en 5 minutos, 043 cm^{3} de cloruro de tionilo. La mezcla se lleva a una temperatura próxima a 20ºC, mientras que la agitación continúa durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, y después se añaden 30 cm^{3} de metanol. Esta serie de operaciones se vuelve a hacer por 3 veces. Se obtienen 920 mg de diclorhidrato de (3RS, 4RS) y (3SR, 4RS)-4-[3-(R, S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo) propil]-piperidina-3-acetato de metilo, en forma de espuma amarilla.

Espectro infrarrojo (KBr): 3249; 1949; 2503; 2020; 1731; 1622; 1604; 1555; 1497; 1457; 1420; 1308; 1242; 1200; 1175; 1080; 1014; 872; 832 y 795 cm^{-1}.

Ácido (3RS, 4RS) y (3SR, 4RS)-4-[3-(R, S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo) propil]-1-(ter-butiloxi-carbonil)-piperidino-3-acético

Una solución de 1,16 g de (3RS, 4RS) y (3SR, 4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)-3-propil]-1-(ter-butiloxicarbonil)-piperidina-3-acetato de metilo, 100 cm^{3} de dimetilsulfóxido anhidro y 25 cm^{3} de ter-butanol anhidro, se agita bajo atmósfera inerte exenta de agua a 20ºC. Esta solución incolora se purga con oxígeno puro hasta la saturación de la mezclad e reacción. Se añade entonces una solución que contiene 685 mg de ter-butóxido de potasio en 8 cm^{3} de ter-butanol anhidro. El oxígeno se introduce de nuevo mediante burbujeo durante 3 horas y 30 minutos, bajo fuerte agitación. La solución amarilla que se obtiene, se purga en cuanto al nitrógeno, y a continuación se enfría a 0ºC. Después se añaden 0,5 cm^{3} de ácido acético puro en 20 cm^{3} de agua, y después 200 cm^{3} de éter. La fase orgánica se decanta, se lava 7 veces con 20 cm^{3} de agua y 3 veces con 20 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtiene una goma que se recupera en 20 cm^{3} de éter. Se concentra de nuevo en las mismas condiciones anteriores. Se obtienen 945 mg de ácido (3RS, 4RS) y (3SR, 4RS)-4-[3-(R, S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo) propil]-1-(ter-butiloxicarbonil)-piperidino-3-acético, en forma de espuma blanca.

Espectro infrarrojo (KBr): 2973; 2932; 2864; 1693; 1668; 1623; 1510; 1468; 1429; 1366; 1232; 1166; 1030 y 831 cm^{-1}.

Espectro infrarrojo (CH_{2}Cl_{2}): 3600; 2982; 2939; 2867; 1710; 1682; 1623; 1509; 1468; 1429; 1367; 1231; 1162; 1030; 909; 896 y 834 cm^{-1}.

(3RS, 4RS) y (3SR, 4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)-3-propil]-1-(ter-butiloxicarbonil)-piperidina-3-acetato de metilo

Una solución de 1,85 g de (3RS, 4RS) y (3SR, 4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo) propil]-piperidina-3-acetato de metilo, 0,7 cm^{3} de trietilamina y 40 cm^{3} de diclorometano, se enfría hasta una temperatura próxima a 0ºC, bao agitación y bajo atmósfera de argón. A esta solución incolora se añade, en 20 minutos, una solución de 1,16 g de di-ter-butilcarbonato disuelta en 40 cm^{3} de diclorometano. La mezcla se lleva a una temperatura próxima a 20ºC, mientras que la agitación continúa durante todavía 10 horas. Se añade entonces a la mezcla 200 cm^{3} de agua. La fase orgánica se decanta, se lava mediante 100 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y después se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtiene un aceite que se purifica mediante cromatografía, bajo una presión de nitrógeno de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mum; diámetro 2 cm; altura 20 cm), en eluente mediante una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes) y recogiendo fracciones de 40 cm^{3}. Las fracciones 8 a 12 se reúnen, y después se concentran como en lo que antecede. Se obtienen 2,16 g de (3RS, 4RS) y (3SR, 4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)-3-propil]-1-(ter-butiloxicarbonil)-piperidina-3-acetato de metilo, en forma de aceite
incoloro.

Espectro infrarrojo (CCl_{4}): 3006; 1740; 1695; 1622; 1507; 1468; 1428; 1328; 1366; 1231; 1166; 1034; 909 y 832 cm^{-1}.

(3RS, 4RS) y (3SR, 4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo) propil]-piperidina-3-acetato de metilo

En un autoclave, se introducen 2,65 g de (4RS)-1-benziloxicarbonil-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo) propil]-piperidina-3-ilideno acetato de metilo, isómero Z, 45 cm^{3} de etanol absoluto y 265 mg de paladio sobre carbono al 10%. La mezcla de reacción se agita bajo 5 bares de hidrógeno a 22ºC durante 24 horas, y después se filtra sobre supercel, se enjuaga 5 veces con 20 cm^{3} de etanol absoluto. Los filtrados reunidos son concentrados bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 1,85 g de (3RS, 4RS) y (3SR, 4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo) propil]-piperidina-3-acetato de metilo, en forma de aceite incoloro.

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Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm), de 1,10 a 1,80 (mt: 7H); de 1,90 a 2,30 (mt: 2H); de 2,35 a 2,60 (mt: 3H); de 2,65 a 2,95 (mt: 2H); 3,06 (mt: 2H); 3,55 y 3,65 (2s: 3H en total); 3,95 y 3,96 (2s: 3H en total); de 7,30 a 7,45 (mt: 2H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (s grande: 1H).

(4RS)-1-benziloxicarbonil-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo) propil]-piperidina-3-ilideno acetato de metilo, isómero Z

Una solución de 5,8 g de (4RS)-4-alil-1-benziloxicarbonil piperidin-3-ilideno acetato de metilo (isómero Z) en 15 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añade lentamente, a una temperatura cercana a 0ºC, bajo agitación y bajo atmósfera inerte, a 45 cm^{3} de una solución 0,5 M de 9-borabiciclo[3,3,1]nonano en tetrahidrofurano. La mezcla se lleva a continuación a una temperatura cercana a 20ºC, mientras que la agitación continúa durante 4 horas más. Se añaden 5,5 g de 4-yodo-3-fluoro-6-metoxi quinoleína en solución en 100 cm^{3} de tetrahidrofurano, y a continuación 11,2 g de fosfato de potasio tribásico, y por último 386 mg de cloruro de paladio difenilfosfinoferroceno. La mezcla de reacción se calienta durante 2 horas a reflujo, y después se agita 48 horas a temperatura ambiente. La suspensión obtenida se filtra. El filtrado se concentra y después se recupera en 200 cm^{3} de acetato de etilo. La solución obtenida se lava 2 veces con 200 cm^{3} de agua, y después 2 veces con 200 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y después se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 15 g de un aceite que se purifica por cromatografía, bajo una presión de nitrógeno de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mum; diámetro 6 cm; altura 38 cm), en eluente mediante una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (85/15 en volúmenes realizando un gradiente de hasta 70/30 en volúmenes), y recogiendo fracciones de 200 cm^{3}. Las fracciones 31 a 34 se reúnen, y después se concentran. Se obtienen 4,7 g de (4RS)-1-benziloxicarbonil-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo) propil]-piperidina-3-ilideno acetato de metilo (isómero Z), en forma de aceite incoloro.

Espectro infrarrojo (CCl_{4}): 3091; 3068; 3034; 1705; 1655; 1622; 1507; 1468; 1434; 1361; 1263; 1231; 1207; 1173; 1141; 1034; 909; 832 y 696 cm^{-1}.

(4RS)-4-alil-1-benziloxicarbonil piperidin-3-ilideno acetato de metilo, isómero Z

Una solución que contiene 16,3 g de (4RS)-4-alil-1-benziloxicarbonil piperidin-3-ona en 200 cm^{3} de tolueno, se agita a reflujo con (trifenilfosforanilideno) acetato de metilo, bajo atmósfera inerte, durante 16 horas. Tras enfriamiento a alrededor d 20ºC, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC, y el residuo obtenido, solubilizado en 50 cm^{3} de diclorometano en caliente, se purifica por cromatografía, bajo una presión de nitrógeno de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mum; diámetro 10 cm; altura 45 cm), en eluente mediante mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes), y recogiendo fracciones de 250 cm^{3}. Las fracciones 13 a 15 se reúnen, y después se concentran como antes. Se obtienen 5,8 g de (4RS)-4-alil-1-benziloxicarbonil piperidin-3-ilideno acetato de metilo (isómero Z), en forma de aceite incoloro.

Espectro infrarrojo (CCl_{4}): 3068; 3034; 2949; 2853; 1722; 1705; 1655; 1643; 1434; 1260; 1200; 1174; 1144; 993; 918 y 696 cm^{-1}.

La (4RS)-4-alil-1-benziloxicarbonil-piperidin-3-ona puede ser preparada según describe Takeuchi Y et coll. en Synthesis 1999, 10, 1814.

Ejemplo 4

Ácido (3R, 4R)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-1-[2-(2-tienilsulfanil)-etil]-piperidino-3-carboxílico

Una mezcla de 0,43 G DE (3r, 4r)-4-[3-OXO-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-1-[2-(2-trienilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxilato de metilo en 5 cm^{3} de ácido clorhídrico 5N, se lleva a una temperatura cercana a 80ºC bajo agitación y atmósfera inerte, durante 5 horas. Tras enfriamiento a alrededor de 20ºC, el medio de reacción se neutraliza mediante 4,7 cm^{3} de sosa 5N hasta un pH de 6, y a continuación se extrae mediante 30 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y después se evapora en seco bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mum; diámetro 2 cm), en eluente mediante una mezcla de cloroformo-metanol-amoníaco (28%) (12/3/0,5 en volúmenes), y recogiendo fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen, y a continuación se evaporan en las condiciones descritas anteriormente. Se obtienen 0,4 g de ácido (3R, 4R)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-1-[2-(2-trienilsulfanil)-etil]-piperidino-3-carboxílico, en forma de aceite de color amarillo.

Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,55 a 1,85 (mt: 5H); 2,35 (mt: 1H); de 2,40 a 2,50 (mt: 1H); de 2,60 a 2,75 (mt: 3H); 2,84 (mt: 1H); de 2,90 a 3,10 (mt: 3H); 3,19 (mt: 2H); 3,89 (s: 3H); 7,06 (dd, J = 6 y 3,5 Hz: 1H); 7,22 (d grande, J = 3,5 Hz: 1H); 7,48 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H); 7,62 (dd, J = 6 y 1 Hz: 1H); 7,73 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,91 (d, J = 5 Hz: 1H); 8,02 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,88 (d, J = 5 Hz: 1H).

(3R, 4R)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-1-([2-(2-tienilsulfanil)-etil]piperidina-3-carboxilato de metilo

Una mezcla de 0,95 g de (3R, 4R)-4-[3-oxo-3-(6-metoxi-quinolin-4-ilo)-propil]-piperidina-3-carboxilato de metilo, 0,72 g de 2-(2-bromo-etilsulfanil)-2-tiofeno, 0,44 g de yoduro de potasio y 1,9 g de carbonato de potasio, en 40 cm^{3} de acetonitrilo, se calienta bajo agitación y bajo atmósfera inerte durante 17 horas a una temperatura próxima a 70ºC. Tras enfriamiento a una temperatura próxima a 20ºC, el medio de reacción se filtra y el insoluble se lava 2 veces con 15 cm^{3} de acetonitrilo. El filtrado se evapora bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se recupera mediante 50 cm^{3} de agua destilada y 100 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se lava 3 veces con 30 cm^{3} de agua destilada y 2 veces con 50 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora en las condiciones descritas anteriormente. El aceite obtenido se purifica por cromatografía, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mum; diámetro 2,5 cm), en eluente mediante una mezcla de acetato de etilo-éter de petróleo (80/20 en volúmenes), y recogiendo fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y a continuación se evaporan bajo presión reducida 82 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,43 g de (3R, 4R)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]- 1-[2-(2-tienilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxilato de metilo, en forma de aceite viscoso de color pardo.

Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,56 (mt: 1H); de 1,60 a 1,95 (mt: 4H); 2,21 (mt: 1H); 2,36 (d grande, J = 12 Hz: 1H); de 2,40 a 2,60 (mt: 3H); de 2,70 a 2,85 (mt: 2H); 2,91 (t, J = 7 Hz: 2H); de 3,00 a 3,30 (mt: 2H); 3,57 (s: 3H); 3,89 (s: 3H); 7,05 (dd, J = 6 y 3,5 Hz: 1H); 7,18 (dd, J = 3,5 y 1 Hz: 1H); 7,49 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H); 7,61 (dd, J = 6 y 1 Hz: 1H); 7,73 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,92 (d, J = 5 Hz: 1H); 8,03 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,90 (d, J = 5 Hz: 1H).

El (3R, 4R)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-piperidina-3-carboxilato de metilo puede ser obtenido por aplicación del método descrito en la solicitud de Patente FR 99 11679.

Ejemplo 5

Ácido (3R, 4R)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo) propil]-1-[3-(2,3,5-trifluorofenil)prop-2-inilo]piperidino-3-carboxílico

Una solución de 1 g de (3R, 4R)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(2,3,5-trifluorofenil)prop-2-inilo] piperidina-3-carboxilato de metilo en 10 cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 5N, se agita durante 4 horas a una temperatura próxima a 80ºC. Tras su enfriamiento a una temperatura cercana a 20ºC, se añaden 10 cm^{3} de agua, después 10 cm^{3} de cloroformo, y después 1,9 g de hidrogenocarbonato de sodio en polvo. La mezcla se extrae 3 veces con 10 cm^{3} de cloroformo. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y después se concentran bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica por cromatografía bajo una presión de 50 kPa de nitrógeno, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mum; diámetro 2,5 cm; 30 g), en eluente mediante una mezcla de diclorometano-metanol (96/4 en volúmenes), y recogiendo inicialmente una fracción de 150 cm^{3}, y después fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones 5 a 22 son reunidas, y después concentradas como en lo que antecede. Se obtienen 0,583 g de ácido (3R, 4R)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo) propil]-1-[3-(2,3,5-trifluoro-fenil) prop-2-inilo]piperidino-3-carboxílico, en forma de un sólido de color verde que funde a alrededor de 70ºC.

Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,60 a 1,95 (mt: 5H); 2,44 (mt: 1H); 2,58 (d grande, J = 11 Hz: 1H); 2,73 (mt: 2H); 2,92 (mt: 1H); 3,19 (mt: 2H); 3,67 (s: 2H); 3,88 (s: 3H); 7,32 (mt: 1H); 7,48 (dd, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 7,63 (mt: 1H); 7,72 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,92 (d, J = 4,5 Hz: 1H); 8,02 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,89 (d, J = 4,5 Hz: 1H); de 12,30 a 12,80 (mf escalonado: 1H).

Poder rotatorio: \alpha_{D}^{20} = +27,9º +/-0,8, en metanol al 0,5%.

(3R, 4R)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo) propil]-1-[3-(2,3,5-trifluorofenil) prop-2-inilo]piperidina-3-carboxilato de metilo

Una mezcla de 17,28 g de (3R, 4R)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo) propil]-1-(prop-2-inilo) piperidina-3-carboxilato de metilo en 173 cm^{3} de trietilamina, se agita durante 5 minutos bajo atmósfera inerte a una temperatura próxima a 20ºC. Se añaden 4,05 g de tetracis trifenilfosfina paladio, 0,834 g de yoduro cuproso y 7,9 g de 1-bromo-2,3,5-trifluorobenzeno. La mezcla se agita durante 2 horas a una temperatura próxima a 80ºC. Tras enfriamiento a alrededor de 20ºC, la mezcla de reacción se adiciona con 150 cm^{3} de acetato de etilo y 150 cm^{3} de agua, y después se decanta. La fase acuosa se extrae 3 veces con 150 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan 5 veces con 150 cm^{3} de agua, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, se concentran bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica por cromatografía bajo una presión de nitrógeno de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mum; diámetro 7 cm; 600 g), en eluente mediante acetato de etilo puro, y recogiendo inicialmente una fracción de 2,5 l, y después fracciones de 250 cm^{3}. Las fracciones 2 a 29 son reunidas, y después concentradas como en lo que antecede. Se obtienen 18,4 g de (3R, 4R)-4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo) propil]-1-[3-(2,3,5-trifluoro-fenil) prop-2-inilo]piperidina-3-carboxilato de metilo, en forma de aceite amarillo.

Espectro M.R.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,55 a 1,95 (mt: 5H); 2,39 (mt: 1H); 2,58 (d grande, J = 10 Hz: 1H); 2,68 (mt: 1H); 2,82 (mt: 1H); 2,91 (mt: 1H); 3,09 (mt: 1H); 3,23 (mt: 1H); 3,58 (s: 3H); 3,61 (s: 2H); 3,88 (s: 3H); 7,31 (mt: 1H); 7,49 (dd, J = 9 y 2,5 H: 1H); de 7,55 a 7,65 (mt: 1H); 7,73 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,92 (d, J = 4,5 Hz: 1H); 8,02 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,89 (d, J = 4,5 Hz: 1H).

Claims

1. Un derivado de quinolil propil piperidina, que se caracteriza porque responde a la fórmula general:

21

en la que:

R_{1} representa un átomo de hidrógeno o de flúor,

R_{2} representa un radical carboxi, carboximetilo o hidroximetilo,

R_{3} representa un radical alcoilo (1 a 6 átomos de carbono) sustituido por un radical feniltio que puede portar, en sí mismo, de 1 a 4 sustituyentes elegidos en el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoilo, alcoiloxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, carboxi, alcoiloxicarbonilo, ciano y amino, por un radical cicloalcoiltio cuya parte cíclica contiene de 3 a 7 enlaces, pudiendo portar en sí mismo 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno y trifluormetilo, o por un radical heteroariltio de 5 a 6 enlaces que comprende de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el nitrógeno, el oxígeno y el azufre, pudiendo portar en sí mismo uno o varios sustituyentes elegidos en el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoilo, alcoiloxi, trifluormetilo, trifluorometoxi, carboxi, alcoiloxicarbonilo, ciano y amino, o R_{3} representa un radical propargilo sustituido por un radical fenilo que puede portar, en sí mismo, de 1 a 4 sustituyentes elegidos en el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoilo, aliloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, alcoiloxicarbonilo, ciano y amino, o sustituido por un radical cicloalcoilo que contiene de 3 a 7 enlaces, pudiendo portar en sí mismo 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno y trifluorometilo, o sustituido por un radical heteroarilo de 5 a 6 enlaces que comprende de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el nitrógeno, el oxígeno y el azufre, y que puede portar en sí mismo uno o varios sustituyentes elegidos en el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoilo, alcoiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, alcoiloxicarbonilo, ciano y amino, y

R_{4} representa un radical alcoilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcenil-CH_{2}- o alcinil-CH_{2}- cuyas partes alcenilo o alcinilo contienen de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalcoilo o cicloalcoil cuya parte cicloalcoilo contiene de 3 a 8 átomos de carbono,

bajo sus diferentes formas isómeras, enantiómeras y diastereoisómeras, separadas o en mezclas, así como sus sales.

2. Un derivado de fórmula (I) tal como el definido en la reivindicación 1, en el que R_{4} representa un radical alcoilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono.

3. Un derivado de fórmula (I) tal como el definido en la reivindicación 1 ó 2, en el que R_{2} representa un radical carboxi.

4. Un derivado de fórmula (I) tal como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{3} representa un radical alcoilo que incluye entre 1 y 6 átomos de carbono, sustituido por un radical feniltio, cicloalcoiltio o heteroariltio eventualmente sustituido, tal como el definido en la reivindicación 1.

5. Un derivado de fórmula (I) tal como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{3} representa un radical etilo sustituido por un radical tieniltio, feniltio sustituido por halógeno, ciclohexiltio o ciclopentiltio.

6. Uno cualquiera de los derivados de fórmula (I), tal como el definido en la reivindicación 1, cuyas denominaciones se citan a continuación:

Ácido 1-(2-ciclohexilsulfanil-etil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil]-piperidino-3-carboxílico;

Ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilo)-3-oxo-propil]-1-[3-(2,3,5-trifluoro-fenil)-prop-2-inilo]piperidino-3-carboxílico;

Ácido 4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidino-3-
carboxílico;

Ácido 4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidino-3-
acético;

Ácido 4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)-propil]-1-[2-(2-triofenosulfonil)-etil]-piperidino-3-carboxílico;

Ácido 4-[3-oxo-3-(6-metoxiquinolin-4-ilo)propil]-1-[3-(2,3,5-trifluorofenil) prop-2-inilo]piperidino-3-carboxílico;

bajo sus diferentes formas isómeras, separadas o en mezclas, y sus sales.

7. Un procedimiento de preparación de un derivado de quinolil propil piperidina según la reivindicación 1, que se caracteriza porque se condensa la cadena R_{3} definida en la reivindicación 1, sobre el derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general (II)

22

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en la que la función cetona está, en su caso, intermediariamente protegida, R_{1} y R_{4} están definidos como en la reivindicación 1, y R'_{2} representa un radical carboxi o propil piperidina de fórmula general (III):

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23

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para la que R_{1}, R'_{2}, R_{3} y R_{4} se definen como en lo que antecede, y K representa un átomo de oxígeno o un grupo protector de cetona, a continuación se transforma R'_{2} en un radical carboxi o carboximetil, y/o en su caso, se reduce el radical carboxi así obtenido o el radical carboxi protegido que puede representar R'_{2} en un radical hidroximetilo, y eventualmente la transformación de este último en un radical carboximetilo según los métodos habituales,

y a continuación, en su caso, se separan los isómeros, se elimina el radical protector de ácido, se elimina el radical protector de la cetona, y/o se transforma el producto obtenido en una sal.

8. Un procedimiento de preparación de un derivado de quinolil propil piperidina según la reivindicación 1, que se caracteriza porque se condensa la cadena R_{3} definida en la reivindicación 1, sobre el derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general (II'):

24

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en la que R_{1} y R_{4} se definen como en la reivindicación 1, y R'_{2} representa un radical carboxi o carboximetilo protegido, para obtener un derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general (III'):

25

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en la que R_{1}, R'_{3} y R_{4} se definen como en la reivindicación 1, y R_{3} se define como en lo que antecede, y después se oxida en cetona la función alcohol en posición alfa de la quinoleína para obtener un derivado de fórmula (III) tal como el definido en la reivindicación 7, en la que K representa un átomo de oxígeno, y continúa la síntesis como se ha descrito en la reivindicación 7.

9. Procedimiento según la reivindicación 7, que se caracteriza porque se prepara el derivado de quinolil propil piperidina de fórmula (II) para el que R_{1} es un átomo de flúor, mediante un procedimiento según el cual se condensa el derivado litiado en posición 4 de la quinoleína (VI):

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sobre un derivado de piperidina de fórmula general (VII):

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en la que Rz es un grupo protector de amina y Ra es un grupo alquilo, para obtener un derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general (V):

28

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en la que Rz se define como en lo que antecede, que se somete a una reacción de oxidación para obtener el derivado carboxi correspondiente, en su caso, protegido el carboxi y la cetona, en su caso, se reduce el carboxi libre o protegido en hidroximetilo, y después se transforma éste en carboximetilo, se protege este último y se libera la cetona y la amina.

10. A título de medicamentos, los derivados de quinolil propil piperidina tales como los definidos en la reivindicación 1, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. A título de medicamentos, los derivados de quinolil propilpi peridina tales como los definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. Composiciones farmacéuticas que contienen, a título de principio activo, al menos un medicamento según una de las reivindicaciones 10 y 11.

13. Un derivado de quinolil piperidina, que se caracteriza porque responde a la fórmula general (II):

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en la que R_{4} se define como en la reivindicación 1, R_{1} representa un átomo de flúor, y R'_{2} es tal y como se ha definido en la reivindicación 7, o en la fórmula correspondiente en la que la cetona está protegida.

14. Un derivado de quinolil propil piperidina, que se caracteriza porque responde a la fórmula general (A):

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en la que R_{1}, R_{3} y R_{4} son tales como las definidas en la reivindicación 1, R'_{2} es tal y como se ha definido en la reivindicación 7, y K representa un grupo protector de cetona.

15. Un derivado de quinolil propil piperidina, que se caracteriza porque responde a la fórmula general (B):

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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal y como se han definido en la reivindicación 1, y K representa un grupo protector de cetona.

16. Un derivado de quinolil propil piperidina, que se caracteriza porque responde a la fórmula general (C):

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en la que R_{4} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1, Rz representa un grupo protector de amina, K representa un átomo de oxígeno o un grupo protector de cetona, y R'''_{z} representa un radical carboxi o carboximetilo libre o protegido o un radical hidroximetilo.

17. Un derivado de quinolil propil piperidina, que se caracteriza porque responde a la fórmula general (VIII):

33

en la que Rz es un grupo protector de amina.