ES2284856T3 - Derivados de quinolil propil piperidina, su preparacion y las composiciones que los contienen. - Google Patents

Derivados de quinolil propil piperidina, su preparacion y las composiciones que los contienen. Download PDF

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Abstract

Un derivado de quinolil propil piperidina, que se caracteriza porque responde a la fórmula general: para la que: R1 es un átomo de hidrógeno o de halógeno o un radical hidroxi, amino, alcoilamino, dialcoilamino, hidroxiamino, alcoiloxiamino o alcoil alcoiloxi amino, R2 representa un radical carboxi, carboximetilo o hidroximetilo, R3 representa un radical alcoilo (1 a 6 átomos de carbono) sustituido por un radical fenilo que puede llevar en sí mismo de 1 a 4 sustituyentes [elegidos entre halógeno, hidroxi, alcoilo, alcoiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, alcoiloxicarbonilo, ciano o amino], por un radical cicloalcoiltio cuya parte cíclica contiene de 3 a 7 enlaces, o por un radical heterocicloiltio aromático de 5 a 6 enlaces que comprende de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el nitrógeno, el oxígeno o el azufre y eventualmente en sí mismo sustituido [por halógeno, hidroxi, alcoilo, alcoiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, oxo, carboxi, alcoiloxicarbonilo, ciano o amino], yR4 representa un radical alcoilo (que contiene de 1 a 6 átomos de carbono), alquenil-CH2- o alquinil-CH2- (cuyas partes alquenilo o alquinilo contienen de 2 a 6 átomos de carbono), cicloalcoilo o cicloalcoil alcoilo (cuya parte cicloalcoilo contiene de 3 a 8 átomos de carbono), entendiéndose que los radicales y porciones alcoilo son de cadena recta o ramificada y contienen (salvo mención especial), de 1 a 4 átomos de carbono, bajo sus formas diastereoisómeras o sus mezclas y/o sus formas cis o trans, así como sus sales.

Description

Derivados de quinolil propil piperidina, su preparación y las composiciones que los contienen.
La presente invención se refiere a derivados de quinolil propil piperidina de fórmula general:
1
que son activos como antimicrobianos. La invención se refiere igualmente a su preparación y a las composiciones que los contienen.
En las solicitudes de Patente WO 99/37635 y WO 00/43383, se han descrito derivados de quinolil propil piperidina antimicrobianos, de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
2
en la que el radical R_{1} es en particular alcoxi (C1-6), R_{2} es hidrógeno, R_{3} está en posición -2 ó -3 y representa alcoilo (C1-6) pudiendo estar eventualmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes elegidos entre tiol, halógeno, alcoiltio, trifluorometil, carboxi, alcoiloxicarbonilo, alcoilcarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquenilcarbonilo, hidroxi eventualmente sustituido por alcoilo, ..., R_{4} es un grupo -CH_{5}-R_{5} para el que R_{5} se selecciona entre alcoilo hidroxialcoilo, alquenilo, alquinilo, tetrahidrofurilo, fenilalcoilo eventualmente sustituido, fenilalquenilo eventualmente sustituido, heteroarilalcoilo eventualmente sustituido, heteroaroilo eventualmente sustituido, ..., n está comprendido entre 0 y 2, m es 1 ó 2, y A y B son en particular oxígeno, azufre, sulfinilo, sulfonilo, NR_{11}, CR_{6}R_{7} para el que R_{6} y R_{7} representan H, tiol, alcoiltio, halo, trifluorometilo, alquenilo, alquenilcarbonilo, hidroxi, amino, y Z_{1} a Z_{5} son N o CR_{1a}, ...
En la solicitud de Patente Europea EP 30044 se han descrito derivados de quinoleina útiles como cardiovasculares, que responden a la fórmula general:
3
en la que R_{1} es principalmente alcoiloxi, A-B es -CH_{2}-CH_{2}-, -CHOH-CH_{2}-, -CH_{2}-CHOH-, -CH_{2}-CO- o -CO-CH_{2}-, R_{1} es H, OH o alcoiloxi, R_{2} es etilo o vinilo, R_{3} es en particular alcoilo, hidroxialcoilo, cicloalcoilo, hidroxi, alquenilo, alquinilo, tetrahidrofurilo, fenilalcoilo, difenilalcoilo eventualmente sustituido, fenilalquenilo eventualmente sustituido, benzoilo o benzoalcoilo eventualmente sustituido, heteroarilo o heteroarilalcoilo eventualmente sustituido, y Z es H o alcoilo o forma con R_{3} un radical cicloalcoilo.
Ahora se ha encontrado, y constituye el objeto de la presente invención, que los productos de fórmula (I) para los que:
R_{1} es un átomo de hidrógeno o de halógeno o un radical hidroxi, amino, alcoilamino, dialcoilamino, hidroxiamino, alcoiloxiamino o alcoil alcoiloxi amino,
R_{2} representa un radical carboxi, carboximetilo o hidroximetilo,
R_{3} representa un radical alcoilo (1 a 6 átomos de carbono) sustituido por un radical feniltio que puede portar en sí mismo de 1 a 4 sustituyentes [elegidos entre halógeno, hidroxi, alcoilo, alcoiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, alcoiloxicarbonilo, ciano o amino], por un radical cicloalcoiltio cuya pare cíclica contiene de 3 a 7 enlaces, o por un radical heterocicliltio aromático de 5 a 6 enlaces que comprenda de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el nitrógeno, el oxígeno o el azufre, y eventualmente sustituido en sí mismo por nitrógeno, oxígeno o azufre, y eventualmente sustituido en sí mismo [por halógeno, hidroxi, alcoilo, alcoiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, oxo, carboxi, alcoiloxicarbonilo, ciano o amino], y
R_{4} representa un radical alcoilo (que contiene de 1 a 6 átomos de carbono), alquenil-CH_{2}- o alquinil-CH_{2}- (cuyas partes alquenilo o alquinilo contienen de 2 a 6 átomos de carbono), cicloalcoilo o cicloalcoilo alcoilo (cuya parte cicloalcoilo contiene de 3 a 8 átomos de carbono),
bajo sus formas diastereoisómeras o sus mezclas y/o bajo sus formas cis o trans, así como sus sales, son potentes agentes antibacterianos.
Se debe entender que los radicales y las porciones alcoilo son de cadena recta o ramificada, y contienen (salvo mención especial) de 1 a 4 átomos de carbono, y que en la versión alternativa en la que R_{1} representa un átomo de halógeno o cuando R_{3} porta un sustituyente halógeno, éste puede ser elegido entre flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere el flúor.
En la fórmula general que antecede, cuando R_{3} porta un sustituyente heterocíclico aromático, este último puede ser elegido entre tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo.
Según la invención, los productos de fórmula general (I) pueden ser obtenidos por condensación de la cadena R_{3} sobre el derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general:
4
en la que R_{4} se define como anteriormente, R'_{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxi, y R'_{2} representa un radical carboxi o carboximetilo protegido, para obtener un derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general:
5
para la que R'_{1}, R'_{2} y R_{4} se define como en lo que antecede, y R_{3} se define como anteriormente,
y a continuación, en su caso, halogenación del derivado para el que R'_{1} es un radical hidroxi, si se desea obtener un derivado de quinolil propil piperidina para el que R_{1} es un átomo de halógeno,
o bien, transformación del radical hidroxi representado por R'_{1} en un radical oxo, y después en un radical hidroxiimino o alcoiloxiimino, según los procedimientos conocidos que no alteran el resto de la molécula, para obtener un derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general:
6
para la que R'_{2}, R_{3} y R_{4} se definen como anteriormente, y R_{5} es un átomo de hidrógeno o un radical alcoilo, y la reducción del derivado de fórmula general (IV) para el que R_{5} es un átomo de hidrógeno en amina, y eventualmente la transformación en una amina monoalcilada o dialcoilada, o eventualmente la reducción del derivado de fórmula general (IV) para el que R_{5} es un átomo de hidrógeno e, hidroxilamina, o del derivado de fórmula general (IV) para el que R_{5} es un radical alcoilo en alcoiloxiamina, y a continuación, en su caso, para obtener el derivado para el que R_{1} es alcoil alcoiloxi amino, transforma el derivado obtenido para el que R_{1} es alcoiloxiamino mediante alcoilación,
y/o en su caso, reducción del radical carboxi protegido R'_{2} en un radical hidroximetilo según los procedimientos conocidos que no alteran el resto de la molécula,
y después, eventualmente, separación de los diastereoisómeros, separación de los formas cis y trans, eliminación en su caso del radical protector de ácido, y/o transformación del producto obtenido en una sal.
La condensación de la cadena R_{3} sobre la piperidina se efectúa ventajosamente por acción de un derivado de fórmula general:
(V)R_{3}-X
en la que R_{3} se define como anteriormente, y X representa un átomo de halógeno, un radical metilsulfoniloxi, un radical trifluorometilsulfoniloxi o p. toluenosulfoniloxi, operando en medio anhidro, con preferencia inerte (nitrógeno o argón, por ejemplo) en un solvente orgánico tal como una amida (dimetilformamida por ejemplo), una cetona (acetona por ejemplo) o un nitrilo (acetonitrilo por ejemplo), en presencia de una base tal como una base orgánica nitrogenada (por ejemplo, trietilamina) o una base mineral (carbonato alcalino: carbonato de potasio por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo del solvente.
Con preferencia, se hace reaccionar un derivado para el que X es un átomo de bromo o de yodo.
Se entiende que, cuando los radicales alcoilo representados por R_{3} portan sustituyentes carboxi o amino, estos últimos son protegidos previamente, y después liberados tras la reacción. Se opera según los procedimientos habituales que no alteren el resto de la molécula, en particular según los procedimientos descritos por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Grupos Protectores en Síntesis Orgánica (2ª edic.), A. Wiley - Publicación Interscience (1991), o por Mc Omie, Grupos Protectores en Química Orgánica, Plenum Press (1973).
El radical carboxi o carboximetilo protegido representado por R'_{2} puede ser elegido entre los ésteres fácilmente hidrolizables. A título de ejemplo pueden ser citados los ésteres metílico, benzílico, tertiobutílico, o bien los ésteres de alilo o de fenilpropilo. Eventualmente, la protección del radical carboxi se efectúa simultáneamente con la reacción. En este caso, el producto de fórmula general (II) utilizado lleva un radical R'_{2} = carboxi o carboximetilo.
La halogenación destinada a obtener un derivado de quinolil propil piperidina para el que R_{1} es un átomo de halógeno, a partir del derivado para el que R'_{1} es hidroxi, puede ser llevada a cabo en presencia de un trifluoruro de aminoazufre (trifluoruro de dietilamino azufre, trifluoruro de bis(2-metoxietil amino azufre (Deoxofluor®), trifluoruro de morfolino azufre, por ejemplo), o alternativamente en presencia de tetrafluoruro de azufre. La reacción de fluoración puede ser igualmente llevada a cabo por acción de un agente de fluoración como un fluoruro de azufre [por ejemplo, trifluoruro de morfolino azufre, tetrafluoruro de azufre (J. Org. Chem., 40, 3808 (1975)), trifluoruro de dietilamino azufre (Tetrahedron, 44, 2875 (1988)), trifluoruro de bis(2-metoxietil) amino azufre (Deoxofluor®). Alternativamente, la reacción de fluoración puede efectuarse también por medio de un agente de fluoración como la hexafluoropropil dietilamina (JP 2 039 546) o la N-(cloro-2-trifluoro-1,1,2 etil) dietilamina. La reacción de halogenación puede efectuarse igualmente por medio de un reactivo como un halogenuro de tetra alquilamonio, de tri alquil benzilamonio, o de tri alquil fenilamonio, o por medio de un halogenuro de metal alcalino adicionado eventualmente con un éter
corona.
Cuando se utiliza un halogenuro de tetra alquilamonio, este último puede ser elegido, a título de ejemplo, entre los halogenuros de tetra metilamonio, de tetra etilamonio, de tetra propilamonio, de tetra butilamonio (tetra n-butilamonio, por ejemplo), de tetra pentilamonio, de tetra ciclohexilamonio, de tri etil metilamonio, de tri butil metilamonio, o de tri metil propilamonio.
Se opera en un solvente orgánico tal como un solvente clorado (por ejemplo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo) o en un éter (tetrahidrofurano, dioxano, por ejemplo), a una temperatura comprendida entre -78 y 40ºC (con preferencia, entre 0 y 30ºC). Resulta ventajoso operar en medio inerte (argón o nitrógeno en particular).
Igualmente resulta posible operar mediante tratamiento con un agente de halogenación como el cloruro de tionilo o el tricloruro de fósforo en un solvente orgánico tal como un solvente clorado (diclorometano, cloroformo por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
La transformación del radical hidroxi en un radical oxo, se efectúa mediante los procedimientos de oxidación convencionales, descritos en la literatura, por ejemplo mediante oxidación de D. Swern, J.O.C., 44, 41-48 (1979), particularmente en presencia de cloruro de oxalilo y de dimetilsulfóxido, eventualmente en un solvente como el diclorometano, o sin solvente, a una temperatura comprendida entre -60 y 20ºC, y después transformación del radical oxo en un radical hidroxiimino o alcoiloxiimino.
La transformación del radical oxo en un radical hidroxiimino o alcoiloxiimino se efectúa por acción de hidroxilamina (clorhidrato de hidroxilamina por ejemplo), o de alcoiloxiamina, eventualmente en forma de clorhidrato, en un solvente tal como la piridina o un alcohol (tal como el metanol o el etanol, por ejemplo), y en presencia de una base nitrogenada tal como la trietilamina o la piridina a una temperatura comprendida entre 0 y 60ºC.
La reducción del derivado de fórmula general (IV), para la que R_{5} es hidrógeno, en amina, se efectúa según los procedimientos habituales que no alteren el resto de la molécula, en especial por acción de un agente reductor como por ejemplo, un hidruro (borohidruro alcalino: borohidruro de sodio o de potasio, por ejemplo, o hidruro de aluminio y de litio), en presencia o no de óxido de molibdeno, operando con preferencia bajo atmósfera inerte (nitrógeno o argón, por ejemplo), en un solvente orgánico como un alcohol (metanol, etanol, isopropanol, por ejemplo) o un solvente clorado (por ejemplo diclorometano) a una temperatura comprendida entre -10 y 40ºC.
La reducción del derivado de fórmula general (IV) en hidroxilamina o en alcoiloxiamina, se efectúa particularmente en presencia de un ácido orgánico (ácido carboxílico, como por ejemplo el ácido acético), por acción de un agente reductor como por ejemplo un hidruro elegido entre el triacetoxi-borohidruro de sodio (eventualmente preparado in situ), o el cianoborohidruro de sodio, con preferencia bajo atmósfera inerte (nitrógeno o argón, por ejemplo), en un solvente orgánico como un alcohol (metanol, etanol, isopropanol, por ejemplo) o un solvente clorado (por ejemplo, diclorometano), a una temperatura comprendida entre -30 y +40ºC.
La transformación del radical amino representado por R_{1} en un radical alcoilamino o dialcoilamino, se efectúa según los procedimientos habituales, en particular por acción de un halogenuro de alcoilo, eventualmente en medio básico en presencia de una base nitrogenada como una trialcoilamina (trietilamina, diisopropil etil amina, ...), la piridina, o en presencia de un hidruro de metal alcalino (hidruro de sodio), en un solvente inerte como una amida (dimetilformamida por ejemplo) o un óxido (dimetilsulfóxido por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
La transformación del radical alcoiloxiamino representado por R_{1} en un radical alcoilo alcoiloxi amino se efectúa según el procedimiento descrito en lo que antecede para la alcoilación de la amina.
La eliminación, en su caso, del radical protector de ácido para obtener un derivado de quinolil propil piperidina para el que R_{2} es un radical carboxi o carboximetilo, se efectúa según los procedimientos habituales, en particular por hidrólisis ácida o por saponificación del éster R'_{2}. En particular, se hace reaccionar sosa en un medio hidroorgánico, por ejemplo en un alcohol como el metanol, o en un éter como el dioxano, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Se puede llevar a cabo igualmente la hidrólisis en medio clorhídrico acuoso a una temperatura comprendida entre 20 y 100ºC.
En su caso, el derivado de fórmula general (I) para el que R_{2} es hidroximetilo, puede ser preparado a partir del derivado para el que R'_{2} es carboxi protegido. En particular, se opera por reducción del producto protegido bajo las forma de un éster R'_{2} según los procedimientos habituales que no alteran el resto de la molécula, en particular por acción de un hidruro (hidruro de aluminio y de litio o hidruro de diisobutil aluminio por ejemplo), en un solvente tal como un éter (tetrahidrofurano por ejemplo) a una temperatura comprendida entre 20 y 60ºC.
El derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general (II) para el que R'_{2} representa un radical carboximetilo protegido, y R'_{1} es un átomo de hidrógeno, puede ser preparado por hidrogenación selectiva del derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general:
7
en la que R_{4} se define como anteriormente y R''_{2} es el radical carboxi protegido correspondiente a R'_{2} y cuya función amina de la piperidina ha sido previamente protegida, cajo una presión de 1 a 100 bares y a una temperatura comprendida entre 20 y 80ºC, en un solvente como, en particular, un alcohol (etanol por ejemplo) o una amida (dimetilformamida por ejemplo) en presencia de un catalizador, por ejemplo paladio sobre carbono o paladio sobre sulfato de bario.
La protección de la amino de la piperidina se efectúa de acuerdo con los procedimientos habituales que no alteren el resto de la molécula, y que sean compatibles con la reacción; en especial según las referencias que se han citado en lo que antecede. El radical protector es, de manera más particular, el radical benziloxicarbonilo. En este caso, la reacción de hidrogenación conduce directamente a la desprotección de la amina.
El derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general (VI) puede ser preparado por condensación de un derivado de quinoleína de fórmula general:
8
en la que R_{4} se define como anteriormente y Hal representa un átomo de yodo o de bromo, sobre un derivado de la piperidina de fórmula general:
9
en la que R''_{2} se define como en lo que antecede, y R_{z} representa un radical protector de amino.
La reacción se efectúa mediante la acción sucesiva de un organoborano (9-borabiciclo[3,3,1]nonano, por ejemplo), en un solvente tal como un éter (tetrahidrofurano, dioxano por ejemplo) a una temperatura comprendida entre -20 y 20ºC, y a continuación la adición del derivado de quinoleína de fórmula general (VII), por analogía con los procedimientos descritos por Suzuki et al., Pure and Appl. Chem., 57, 1749 (1985). La reacción se efectúa generalmente en presencia de una sal de paladio (cloruro de paladio difenilfosfinoferroceno, por ejemplo) y de una base como el fosfato de potasio a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo del solvente.
El derivado de la piperidina de fórmula general (VIII) puede ser preparado por reacción de Wittig, por condensación de un iluro de fósforo sobre un derivado de piperidina de fórmula general:
10
en la que Rz se define de la misma manera que en lo que antecede.
Se opera ventajosamente por medio de (trifenilfofo-ranilideno) acetato de metilo, en un solvente como, por ejemplo, el tolueno, a una temperatura comprendida entre 20 y 110ºC.
El derivado de oxo-3-piperidina de fórmula general (IX) puede ser preparado según, o por analogía con, el procedimiento descrito por Y. Takeuchi y col., Synthesis, 10, 1814 (1999). El derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general (II), para el que R'_{2} es un radical carboxi y R'_{1} es un átomo de hidrógeno, puede ser preparado a partir del derivado correspondiente para el que R'_{2} es carboximetilo protegido, por reducción de este radical en alcohol, transformación en un derivado p. toluenosulfoniloxi, y a continuación transformación de este derivado en un derivado vinílico por reacción de eliminación seguido de la oxidación del derivado obtenido.
De acuerdo con otra alternativa, el derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general (II), para el que R'_{2} es un radical carboxi y R'_{1} es un átomo de hidrógeno, puede ser preparado por condensación de un derivado de la quinoleína de fórmula general (VIII), tal y como se ha definido anteriormente, sobre un derivado de piperidina de fórmula general:
11
en la que Rz se define como anteriormente, y R'_{2} representa un radical carboxi protegido tal como se ha definido anteriormente, y a continuación se elimina el radical Rz protector de amino.
La reacción se efectúa en condiciones análogas a las condiciones descritas para la reacción del derivado de quinoleína de fórmula general (VII) y del derivado de la piperidina de fórmula general (VIII).
La eliminación del radical Rz se efectúa de acuerdo con los métodos comunes y citados en lo que antecede, mencionados en los ejemplos, o descritos por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Grupos Protectores en Síntesis Orgánica (2ª edic.), A. Wiley - Publicación Interscience (1991), o por Mc Omie, Grupos Protectores en Química Orgánica, Plenum Press (1973).
El producto de fórmula general (X) puede ser preparado según, o por analogía con, el procedimiento descrito en lo que sigue en los ejemplos.
La reducción en alcohol del ácido protegido en forma de radical R'_{2} en posición -3 de la piperidina, en un radical hidroxietilo, se efectúa de acuerdo con los métodos habituales que no alteran el resto de la molécula, en particular se opera por acción de un hidruro (hidruro de aluminio y de litio o hidruro de diisobutil aluminio, por ejemplo), en un solvente tal como un éter (tetrahidrofurano, por ejemplo) a una temperatura comprendida entre 20 y 60ºC.
La transformación del derivado de quinolil propil piperidina para el que R'_{2} es hidroxietilo, en un derivado p. toluenosulfoniloxietilo, se efectúa en particular de acuerdo con el procedimiento descrito por L.F. Fieser y M. Fieser, Reactivos para Síntesis Orgánica, vol. 1, 1179 (1967), a partir de cloruro de p. toluenosulfonilo en presencia de una base como una amina terciaria (por ejemplo, la trietilamina), o aromática (por ejemplo, la piridina), en un solvente halogenado (diclorometano, por ejemplo) o sin solvente, a una temperatura comprendida entre 0 y 50ºC.
La transformación del derivado p. toluenosulfoniloxietilo en derivado vinílico, se efectúa por reacción de eliminación, en particular según el procedimiento descrito por A. Sharma y col., Org. Prep. Proced. Int., 25(3), 330-333 (1993), en presencia de una base como, por ejemplo, el t-butilato de potasio en un solvente tal como el dimetilsulfóxido por ejemplo, a una temperatura comprendida entre 20 y 100ºC.
La transformación del derivado vinílico en un derivado para el que R'_{2} es carboxi, se efectúa mediante los procedimientos de oxidación descritos en la literatura, en particular mediante meta peryodato de sodio en presencia de hidrato de tricloruro de rutenio, en una mezcla de solventes como, por ejemplo, la mezcla de agua/acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 20 y 60ºC.
El derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general (II), para el que R'_{1} es un radical hidroxi, puede ser preparado por oxidación en medio básico del derivado correspondiente para el que R'_{1} es un átomo de hidrógeno. La oxidación se efectúa por acción del oxígeno, con preferencia en el seno de un solvente inerte tal como el dimetilsulfóxido en presencia de ter-butanol y de una base tal como el ter-butilado de potasio o de sodio, a una temperatura comprendida entre 0 y 100ºC.
Los derivados de la quinoleína de fórmula general (VII), para los que Hal es un átomo de yodo, pueden ser preparados por analogía con los trabajos de E. Arzel et al., Tetrahedron, 55, 12149-12156 (1999) a partir de 3-fluoro-6-metoxiquinoleína, por acción sucesiva de una base y después con yodo. Se utiliza, por ejemplo, el diisopropilamiduro de litio en un solvente tal como un éter (tetrahidrofurano) a una temperatura comprendida ente -80 y 20ºC. La 3-fluoro-6-metoxiquinoleína puede ser obtenida mediante pirolisis del 3-tetrafluoroborato o del 3-hexafluorofosfato de diazonio de 6-metoxiquinoleína según la reacción de Balz-Schieman, Org. Synth., Coll 5, 133 (1973), a una temperatura comprendida entre 100 y 240ºC. El 3-tetrafluoroborato de diazonio de 6-metoxiquinoleína o el 3-hexafluorofosfato de diazonio de 6-metoxiquinoleína., pueden ser obtenidos a partir de la 3-amino-6-metoxiquinoleína por acción de un nitro alcalino (nitrilo de sodio, por ejemplo), en medio ácido (ácido tetrafluorobórico o ácido hexafluorofosfórico), en un solvente tal como agua a una temperatura comprendida entre -10 y +20ºC, por analogía con los trabajos de A. Roe et al., J. Am. Chem. Soc., 71, 1785-86 (1949), o por acción de un nitrito de alcoilo (como por ejemplo el nitrito de isoamilo) y del complejo de trifluoroborato dietiléter en un solvente tal como un éter (tetrahidrofurano, por ejemplo), a una temperatura comprendida entre -10 y +10ºC. La e-amino-6-metoxiquinoleína se prepara según ha sido descrito por N. Heindel, J. Med. Chem., 13, 760 (1970). El derivado de la quinoleína de fórmula general (VII), para el que Hal es un átomo de bromo, puede ser igualmente preparado por analogía con este método.
Los productos intermedios de los derivados de quinolil propil piperidina, para los que R_{4} representa alquienil-CH_{2}-, alquinil-CH_{2}-, cicloalcoilo o cicloalcoil alcoilo, pueden ser obtenidos por analogía con la preparación de los productos intermedios para los que R_{4} es alcoilo, por acción del derivado halogenado correspondiente sobre el derivado de quinoleína hidroxilado en posición -6.
Se entiende que los derivados de fórmula general (I), (II), (III), (IV) o sus productos intermedios de partida, pueden existir bajo forma cis o trans a nivel de los sustituyentes en la posición -3 y -4 de la piperidina. Los derivados de configuración trans pueden ser obtenidos a partir de los derivados de configuración cis según, o por analogía con, el procedimiento descrito en la solicitud internacional WO 99/37635.
Los derivados de quinolil propil piperidina de fórmula general (I) pueden ser purificados en su caso mediante procedimientos físicos tales como la cristalización o la cromatografía.
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Por otra parte, se comprende que cuando R_{1} es distinto de un átomo de hidrógeno, existen formas diastereoisómeras, y que las formas diastereoisómeras y sus mezclas entran también dentro del alcance de la presente invención. Estas últimas pueden ser separadas, en particular, por cromatografía sobre sílice o por Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (CLHP). De igual modo, los derivados cis y trans pueden ser separados por cromatografía sobre sílice o por Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (CLHP).
Los derivados de quinolil propil piperidina de fórmula general (I) pueden ser transformados en sales de adición con los ácidos, por medio de procedimientos conocidos. Se comprende que estas sales entran también dentro del alcance de la presente invención.
Como ejemplos de sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden citar las sales formadas con los ácidos minerales (clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos), o con los ácidos orgánicos (succinatos, fumaratos, tartratos, acetatos, propionatos, maleatos, citratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, fenilsulfonatos, p. toluenosulfonatos, isotionatos, naftilsulfonatos o camforsulfonatos, o con los derivados de sustitución de estos compuestos).
Algunos de los derivados de quinolil propil piperidina de fórmula general (I) que portan un radical carboxi, pueden ser transformados al estado de sales metálicas o en sales de adición, con bases nitrogenadas de acuerdo con métodos en sí conocidos. Estas sales entran igualmente dentro del alcance de la presente invención. Las sales pueden ser obtenidas por acción de una base metálica (por ejemplo alcalina o alcalino térrea), de amonio o de una amina, sobre un producto según la invención, en un solvente apropiado tal como un alcohol, un éter o agua, o por reacción de intercambio con una sal de ácido orgánico. La sal formada precipita tras la concentración eventual de la solución, y se separa mediante filtrado, decantación o liofilización. Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables pueden ser citadas las sales con metales alcalinos (sodio, potasio, litio) o con metales alcalino-térreos (magnesio, calcio), la sal de amonio, las sales de bases nitrogenadas (etanolamina, dietanolamina, trimetilamina, trietilamina, metilamina, propilamina, diisopropilamina, NN-dimetiletanolamina, benzilamina, diciclohexilamina, N-benzil-\beta-fenotilamina, NN'-dibenziletilenodiamina, difenilenodiamina, benzidrilamina, quinina, colina, arginina, lisina, leucina, dibenzilamina).
Los derivados de quinolil propil piperidina según la invención, son agentes antibacterianos particularmente interesantes.
In vitro, sobre gérmenes gran positivos, los derivados de quinolil propil piperidina según la invención se han mostrado activos a concentraciones comprendidas entre 0,03 y 4 \mug/ml sobre Staphylococcus aureus AS5155 resistente a la meticilina, asimismo a concentraciones comprendidas entre 0,06 y 8 \mug/ml sobre Streptococcus pneumoniae 6254-01, y a concentraciones comprendidas entre 0,06 y 64 \mug/ml sobre Enterococcus faecium H983401 y sobre gérmenes gran negativos, se han mostrado activos a concentraciones comprendidas entre 0,12 y 32 \mug/ml sobre Moraxella catharrhalis IPA152; in vivo, se han mostrado activos sobre las infecciones experimentales del ratón al Staphylococcus aureus IP8203 a dosificaciones comprendidas entre 12 y 150 mg/kg por vía subcutánea (DC_{50}) y para algunas de ellas a dosificaciones comprendidas entre 26 y 150 mg/kg por vía oral.
Por último, los productos según la invención son particularmente interesantes debido a su baja toxicidad. Ninguno de los productos ha manifestado toxicidad a una dosis de 100 mg/kg por vía subcutánea en el caso del ratón (2 administraciones).
Entre los productos según la invención, se pueden citar en particular los derivados de quinolil propil quinoleína que se describen a continuación:
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4SR)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2-feniltioetil)piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3-fluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinilin-4-il)propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,3,5-trifluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(n-propiltio)propil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(n-butiltio)etil]piperidina-3-
carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopropiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-ciclobutiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopentiltio)piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclohexiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(5-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-3-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(1,3-tiazol-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioetil] piridina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2-feniltio-etil)piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3-fluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,3,5-trifluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(n-propiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(n-butiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopropiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclo-butiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
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- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil)-1-[2-(ciclopentiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclohexiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(5-fluoro-tien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-3-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(1,3-tiazol-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)tioetil]-piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(22,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopentiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclohexiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-tien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(1,3-tiazol-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(piridin-2-il)
tioetil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2-feniltioetil)piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3-fluoro-feniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S))-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,3,5-trifluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilpo)propil]-1-[3-(n-propiltio)propil]piperidina-3-carboxílico
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- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(n-butiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclo-propiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin4-il)propil]-1-[2-(ciclobutiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopentiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclohexiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(5-fluoro-tien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-tien-3-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(1,3-tiazol-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(piridin-3-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2-feniltioetil)piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,3,5-trifluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(n-propiltio)propil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(n-butiltio)etil]piperidina-3-
acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopropiltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclobutiltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopentiltio)etil]piperidina-3-acético
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- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-ciclohexiltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(5-fluoro-tien-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-3-il)tioetil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(1,3-tiazol-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)tioetil] piridina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-e-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2-feniltio-etil)piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3-fluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,3,5-trifluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(n-propiltio)propil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(n-butiltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopropiltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclobutiltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclohexiltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(5-fluoro-tien-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-3-il)tioetil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(1,3-tiazol-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioetil]piperidina-3acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(tien-3-il)-
prop-2-inil]-piperidina-3-acético
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- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopentiltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclohexiltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(1,3-tiazol-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro-3-(3-fluoro-6-meoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2-feniltioetil)piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3-fluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,3,5-trifluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(n-propiltio)
propil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-butiltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopropiltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclobutiltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclofeniltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-ciclofeniltio)etil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(5-fluoro-tien-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-3-il)tioetil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(1,3-tiazol-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
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- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
- Ácido (3RS,4RS) o (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)tioetil]piperidina-3-acético,
así como sus sales.
Los ejemplos que siguen ilustran la presente invención.
Ejemplo 1 Diclorhidrato del ácido (3RS,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]-piperidina-3-acético
Una solución de 480 mg de (3RS,4RS)-4-[3-3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]-piperidina-3-acetato de metilo, 5 cm^{3} de dioxano y 2,25 cm^{3} de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, se calienta bajo agitación a una temperatura próxima a 60ºC durante 1 hora y 30 minutos. Tras concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC, el residuo obtenido se recupera mediante 50 cm^{3} de agua y 20 cm^{3} de éter. La fase acuosa se decanta y a continuación de lava 2 veces con 10 cm^{3} de éter. La misma es acidificada a continuación mediante una corriente de 2,25 cm^{3} de ácido clorhídrico 1N. El precipitado formado se disuelve mediante adición de 75 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y a continuación se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El producto obtenido se agita entonces en 30 cm^{3} de acetona. Se vierte sobre esta solución 4 cm^{3} de ácido clorhídrico 4N en dioxano. Se concentra la mezcla de reacción bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC, y a continuación se añaden 15 cm^{3} de acetona. Se renueva esta operación 5 veces, hasta la obtención de un sólido amarillo que se escurre, y a continuación se seca en un secador a presión reducida (10 Pa) a una temperatura de alrededor de 45ºC. Se obtienen 395 mg de diclorhidrato del ácido (3RS,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-il) tioetil]-piperidina-3-acético, bajo la forma de un sólido de color blanco áspero.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 a una temperatura de 393ºK, \delta en ppm):
De 1,40 a 1,90 (mt : 7H); 2,29 (dd, J = 16 y 5,5 Hz; 1H); 2,46 (mf : 1H); de 2,65 a 3,45 (mt : 5H); 3;09 (t ancho, J = 7,5 Hz : 2H); 3,23 (s ancho : 4H); 3,99 (s : 3H); 7,09 (dd, J = 5,5 y 3,5 Hz : 1H); 7,27 (dd, J = 3,5 y 1,5 Hz : 1H); 7,38 (d, J = 3 Hz : 1H); 7,40 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1H); 7,62 (dd, J = 5,5 y 1,5 Hz : 1H); 7,98 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,64 (s ancho : 1H).
(3RS,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina-3-acetato de metilo
Una suspensión compuesta por 0,95 g de (3RS,4RS) y (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piepridina-3-acetato de metilo, 0,7 g de carbonato de potasio, 0,68 g de 2-(2-bromoetiltio)tiofeno en 40 cm^{3} de dimetilformamida, se agitó durante 16 horas a una temperatura próxima a 60ºC bajo atmósfera inerte. Tras el enfriamiento a alrededor de 20ºC, la mezcla de reacción se echó sobre 200 cm^{3} de agua y 200 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se decantó, y después se lavó 5 veces en 100 cm^{3} de agua, y después mediante 100 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y a continuación fue concentrada bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo de evaporación obtenido se purificó mediante cromatografía, bajo una presión de nitrógeno de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría de 20-45 \mu; diámetro 2 cm; altura 40 cm), en eluente mediante una mezcla de ciclohexano - acetato de etilo (68/32 en volúmenes), y recogiendo fracciones de 15 cm^{3}. Las fracciones 15 a 21 fueron concentradas. Se obtienen 480 mg de (3RS,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-meoxiquinolin-4-il) propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]-piperidina-3-acetato de metilo, en forma de un aceite de color naranja.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm:
de 1,15 a 1,70 (mt : 7H); de 1,90 a 2,05 (mt : 2H); 2,08 (mf : 1H); 2,17 (dd ancho, J = 16 y 4 Hz : 1H); de 2,35 a 2,80 (mt : 5H); 2,90 (mt : 2H); 3,07 (t ancho, J = 7,5 Hz : 2H); 3,57 (s : 3H); 3,97 (s : 3H); 7,06 (dd, J = 5,5 y 4 Hz : 1H); 7,17 (dd, J = 4 y 1,5 Hz : 1H); 7,38 (d, J = 3 Hz : 1H); 7,40 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1H); 7,62 (dd, J = 5,5 y 1,5 Hz : 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,70 (s ancho : 1H).
(3RS,4RS) y (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina-3-acetato de metilo
En un autoclave, se introducen 2,65 g de (4RS)-1-benziloxicarbonil-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina-3-ilideno acetato de metilo, isómero Z, 45 cm^{3} de etanol absoluto y 265 mg de paladio sobre carbón al 10%. La mezcla de reacción se agita bajo 5 bares de hidrógeno a 22ºC durante 24 horas, y después se filtra sobre supercel, se aclara con 5 veces 20 cm^{3} de etanol absoluto. Los filtrados reunidos, son concentrados bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 1,85 g de (3RS,4RS) y (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il) propil]-piperidina-3-acetato de metilo, bajo la forma de un aceite incoloro.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm).
de 1,10 a 1,80 (mt : 7H); de 1,90 a 2,30 (mt : 2H); de 2,35 a 2,60 (mt : 3H); de 2,65 a 2,95 (mt : 2H); 3,06 (mt : 2H); 3,55 y 3,56 (2s : 3H en la totalidad); 3,95 y 3,96 (2s : 3H en la totalidad); de 7,30 a 7,45 (mt : 2H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,70 ( s ancho : 1 H).
(4RS)-1-benziloxicarbonil-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina-3-ilideno acetato de metilo, isómero Z
Una solución de 5,8 g de (4RS)-4-alil-1-benziloxicarbonil piperidin-3-ilideno acetato de metilo (isómero Z) en a5 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añade lentamente, a una temperatura próxima a 0ºC, bajo agitación y bajo atmósfera inerte, a 45 cm^{3} de una solución 0,5 M de 9-borabiciclo[3,3,1]nonano en tetrahidrofurano. La mezcla se lleva a continuación a una temperatura próxima a 20ºC, mientras que la agitación prosigue durante todavía 4 horas. Se añaden 5,5 g de 4-yodo-3-fluoro-6-metoxi quinoleína en solución en 100 cm^{3} de tetrahidrofurano, a continuación 11,2 g de fosfato de potasio tribásico, y por último 386 mg de cloruro de paladio difenilfosfinoferroceno. La mezcla de reacción se calienta durante 2 horas a reflujo, y después se agita 48 horas a temperatura ambiente. La suspensión obtenida se filtra. El filtrado se concentra y a continuación se recupera en 200 cm^{3} de acetato de etilo. La solución obtenida se lava por 2 veces con 200 cm^{3} de agua, y después 2 veces con 200 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y a continuación se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 15 g de un aceite que se purifica por cromatografía, bajo una presión de nitrógeno de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 6 cm; altura 38 cm), en eluente mediante una mezcla de ciclohexano - acetato de etilo (85/15 en volúmenes formando un gradiente de hasta 70/30 en volúmenes), y recogiendo fracciones de 200 cm^{3}. Se reúnen las fracciones 31 a 34, y a continuación se concentran. Se obtienen 4,7 g de (4RS)-1-benziloxicarbonil-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina-3-ilideno acetato de metilo (isómero Z), bajo la forma de un aceite incoloro.
Espectro infrarrojo (CCl_{4}): 3091; 3068; 3034; 1705; 1655; 1622; 1507; 1468; 1434; 1361; 1263; 1231; 1207; 1173; 1141; 1034; 909; 832 y 696 cm^{-1}.
(4RS)-4-alil-1-benziloxicarbonil piperidina-3-ilideno acetato de metilo, isómero Z
Una solución que contiene 16,3 g de (4RS)-4-alil-1-benziloxicarbonil piperidina-3-ona en 200 cm^{3} de tolueno, se agita a reflujo con (trifenilfosforanilideno) acetato de metilo, bajo atmósfera inerte, durante 16 horas. Tras un enfriamiento a alrededor de 20ºC, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC, el residuo obtenido se solubiliza en 50 cm^{3} de diclorometano en caliente, se purifica por cromatografía, bajo una presión de nitrógeno de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 10 cm; altura 45 cm), en eluente mediante una mezcla de ciclohexano - acetato de etilo (80/20 en volúmenes) y recogiendo fracciones de 250 cm^{3}. Se reúnen las fracciones 13 a 15, después se concentran como en lo que antecede. Se obtienen 5,8 g de (4RS)-4-alil-1-benziloxicarboxil piperidina-3-ilideno acetato de metilo (isómero Z), bajo la forma de un aceite incoloro.
Espectro infrarrojo (CCl_{4}): 3068; 3034; 2949; 2853; 1722; 1705; 1655; 1643; 1434; 1260; 1200; 1174; 1144; 993; 918 y 696 cm^{-1}.
La (4RS)-4-alil-1-benziloxicarbonil-piperidin-3-ona puede ser preparada según describe Takeuchi Y et coll. en Synthesis 1999, 10, 1814.
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Ejemplo 2 Diclorhidrato del ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-iltio)etil]-piperidina-3-acético
Una solución de 70 mg de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-iltio)etil]-piperidina-3-acetato de etilo, 1 cm^{3} de dioxano y 0,3 cm^{3} de una solución acuosa de Hidróxido de sodio 1N, se calentó bajo agitación a una temperatura cercana a 60ºC durante 1 hora. Tras la concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, el residuo obtenido se recupera mediante 25 cm^{3} de agua y 10 cm^{3} de diclorometano. La fase acuosa se decanta y a continuación se acidifica mediante un vertido de 0,3 cm^{3} de ácido clorhídrico 1N. El precipitado formado se disuelve por adición de 25 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se lava mediante 10 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y a continuación se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido se disuelve entonces en caliente en 2 cm^{3} de acetona. Sobre esta solución obtenida, se vierten 0,07 cm^{3} de ácido clorhídrico 4N en dioxano. Se concentra la mezcla resultante bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 72 mg de diclorhidrato del ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina-3-acético, bajo la forma de un polvo de color
blanco.
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Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con algunas gotas de CD_{3}COOD d4 a una temperatura de 373ºK, \delta en ppm): de 1,20 a 2,00 (mt : 7H); de 2,00 a 2,60 (mt : 5H); de 2,75 a 3,20 (mt : 6H); 3,94 (s : 3H); 4,89 (t ancho, J = 7 Hz : 1H); 7,07 (mt : 1H); 7,24 (mt : 1H); 7,37 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1H); 7,60 (d ancho, J = 5 Hz : 1H); de 7,90 a 8,00 (mt : 2H); 8,62 (s ancho : 1H).
(3RS,4RS)-5-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio]-piperidina-3-acetato de metilo
Una solución compuesta por 0,92 g de diclorhidrato de (3RS,4RS) y (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil}-piperidina-3-acetato de metilo, 0,85 cm^{3} de trietilamina, 535 mg de 2-(2-bromoetiltio)tiofeno en 30 cm^{3} de dimetilformamida anhidra, se agita durante 4 horas 30 minutos a una temperatura cercana a 60ºC bajo atmósfera inerte. Se añaden entonces 0,3 cm^{3} de trietilamina y se calienta aún a 60ºC bajo atmósfera inerte durante 15 horas. Tras enfriamiento a alrededor de 20ºC, la mezcla de reacción se vierte sobre 100 cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se lava 4 veces con 15 cm^{3} de agua y después 2 veces con 15 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica por cromatografía, bajo una presión de nitrógeno de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 1 cm; altura 40 cm), en eluente mediante una mezcla de ciclohexano - acetato de etilo (50/50 en volúmenes) y recogiendo fracciones de 20 cm^{3}. Se concentran las fracciones 13 a 15. Se obtienen 70 mg de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxi-propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina-3-acetato de metilo, en forma de un aceite de color amarillo.
Espectro infrarrojo (CCl_{4}): 3617; 2934; 2799; 2764; 1737; 1623; 1508; 1467; 1231; 1033; 1011; 834 y 698 cm^{-1}.
Diclorhidrato de (3RS,4RS) y (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-meetoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina-3-acetato de metilo
Una solución de 940 mg de ácido (3RS,4RS) y (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il) propil]-1-(ter-butiloxicarbonil)-piperidina-3-acético en 20 cm^{3} de metanol, se enfría a una temperatura próxima a
-25ºC, bajo agitación y bajo atmósfera inerte. A esta solución se añaden, en 5 minutos, 0,43 cm^{3} de cloruro de tionilo. La mezcla se lleva a una temperatura próxima a 20ºC, mientras que la agitación continúa durante todavía 1 hora y 30 minutos. Se concentra la mezcla de reacción bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC, y a continuación se añaden 30 cm^{3} de metanol. Se realiza de nuevo esta serie de operaciones 3 veces. Se obtienen 920 mg de diclorhidrato de (3RS,4RS) y (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina-3-acetato de metilo, en forma de un merengue amarillo.
Espectro de infrarrojos (KBr): 3249; 1949; 2503; 2020; 1731; 1622; 1604; 1555; 1497; 1457; 1420; 1308; 1242; 1200; 1175; 1080; 1014; 872; 832 y 795 cm^{-1}.
Ácido (3RS,4RS) y (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(ter-butiloxi-carbonil)-piperidina-3-acético
Una solución de 1,16 g de (3RS,4RS) y (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-propil]-1-(ter-butiloxicarbonil)-piperidina-3-acetato de metilo, 100 cm^{3} de dimetilsulfóxido anhidro y 25 cm^{3} de ter-butanol anhidro, se agita bajo atmósfera inerte exenta de agua a 20ºC. Se purga esta solución incolora con oxígeno puro hasta la saturación de la mezcla de reacción. Se añade entonces una solución que contiene 685 mg de ter-butóxido de potasio en 8 cm^{3} de ter-butanol anhidro. El oxígeno se introduce de nuevo mediante burbujeo durante otras 3 horas y minutos en forma de agitación. La solución amarilla obtenida se purga con nitrógeno, y a continuación se enfría a 0ºC. Se añaden a continuación 0,5 cm^{3} de ácido acético puro en 20 cm^{3} de agua y después 200 cm^{3} de éter. La fase orgánica se decanta, se lava por 7 veces con 20 cm^{3} de agua y por 3 veces con 20 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida 85 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtiene una goma que se recupera en 20 cm^{3} de éter. Se concentra de nuevo en las mismas condiciones que anteriormente. Se obtienen 945 mg de ácido (3RS,4RS) y (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(ter-butiloxicarbonil)-piperidina-3-acético, bajo la forma de un merengue blanco.
Espectro infrarrojo (KBr): 2937; 2932; 2864; 1693; 1668; 1623; 1510; 1468; 1429; 1366; 1232; 1166; 1030 y 831 cm^{-1}.
Espectro infrarrojo (CH_{2}Cl_{2}): 3600; 2982; 2939; 2867; 1710; 1682; 1623; 1509; 1468; 1429; 1367; 1231; 1162; 1030; 909; 896 y 834 cm^{-1}.
(3RS,4RS) y (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-propil]-1-(ter-butiloxicarbonil)-piperidina-3-acetato de metilo
Una solución de 1,85 g de (3RS,4RS) y (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina-3-acetato de metilo, 0,7 cm^{3} de trietilamina y 40 cm^{3} de diclorometano, se enfría, a una temperatura próxima a 0ºC, bajo agitación y bajo atmósfera de argón. A esta solución incolora se añade, en 20 minutos, una solución de 1,16 g de di-ter-butildicarbonato disuelto en 40 cm^{3} de diclorometano. La mezcla se lleva a una temperatura cercana a 20ºC, mientras que la agitación continúa durante todavía 10 horas. Se añade entonces a la mezcla de reacción 200 cm^{3} de agua. La fase orgánica se decanta, se lava mediante 100 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y a continuación se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 140ºC. Se obtiene un aceite que se purifica por cromatografía, bajo una presión de nitrógeno de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 2 cm; altura 20 cm), en eluente mediante una mezcla de ciclohexano - acetato de etilo (70/30 en volúmenes) y recogiendo fracciones de 40 cm^{3}. Se reúnen las fracciones 8 a 12, a continuación se concentran como en lo que antecede. Se obtienen 2,16 g de (3RS,4RS) y (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-propil]-1-ter-butiloxicarbonil)-piperidina-3-acetato de metilo, bajo la forma de un aceite incoloro.
Espectro infrarrojo (CCl_{4}) 3006; 1740; 1695; 1622; 1507; 1468; 1428; 1366; 1231; 1166; 1034; 909 y 832 cm^{-1}.
Ejemplo 3 Clorhidrato del ácido (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina-3-acético
Una solución de 195 mg de (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina-3-acetato de metilo, 2 cm^{3} de dioxano y 0,9 cm^{3} de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, se calienta bajo agitación a una temperatura cercana a 60ºC durante 1 hora. Tras la concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, el residuo obtenido se recupera mediante 20 cm^{3} de agua y 10 cm^{3} de éter. La fase acuosa se decanta, y a continuación se acidifica mediante una adición de 0,9 cm^{3} de ácido clorhídrico 1N. El precipitado formado se disuelve mediante 20 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se lava por 2 veces con 10 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El producto obtenido se agita entonces en 20 cm^{3} de acetona. Se vierte sobre esta solución una solución de 2 cm^{3} de ácido clorhídrico 4N en dioxano. Se concentra la mezcla de reacción bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, y a continuación se añaden 5 cm^{3} de acetona. Se realiza de nuevo esta operación 4 veces. Se obtienen 155 mg de clorhidrato del ácido (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina-3-acético, en forma de un sólido de color blanco áspero.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,15 a 2,10 (mt : 8H); 2,10 (dd, J = 15 y 7,5 Hz : 1H); 2,47 (dd, J = 15 y 4 Hz : 1H); de 2,70 a 2,95 (mt : 2H); 3,07 (t ancho, J = 7 Hz : 2H); 3,20 (mt : 4H); 3,44 (mt : 2H); 3,96 (s : 3H); 7,11 (dd, J = 5,5 y 4 Hz : 1H), 7,32 (dd, J = 4 y 1,5 Hz : 1H); 7,40 (mt : 1H); 7,41 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1H); 7,72 (dd, J = 5,5 y 1,5 Hz : 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,71 (s ancho: 1H); de 9,85 a 10,05 (mf : 1H).
(3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina-3-acetato de metilo
Una suspensión compuesta por 0,95 g de (3RS,4RS) y (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina-3-acetato de metilo, 0,7 g de carbonato de potasio, 0,68 g de 2-(2-bromoetiltio)tiofeno en 40 cm^{3} de dimetilformamida, se agita durante 16 horas a una temperatura cercana a 60ºC bajo atmósfera inerte. Tras enfriamiento a alrededor de 20ºC, la mezcla de reacción se adiciona sobre 200 cm^{3} de agua y 200 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, a continuación se lava por 5 veces con 100 cm^{3} de agua, y después con 100 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo de evaporación obtenido se purifica por cromatografía, bajo una presión de nitrógeno de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 2 cm; altura 40 cm), en eluente mediante una mezcla de ciclohexano - acetato de etilo (68/32 en volúmenes), y recogiéndose fracciones de 15 cm^{3}. Se concentran las fracciones 33 a 36. Se obtienen 195 mg de (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxciquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina-3-acetato de metilo, bajo la forma de un aceite de color naranja.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,00 a 1,80 (mt : 9H); 1,89 (t muy ancho, J = 10,5 Hz : 1H); 2,07 (dd, J = 15 y 7,5 Hz : 1H); de 2,35 a 2,55 (mt : 3H); de 2,65 a 2,80 (mt : 2H); 2,90 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,05 (t ancho, J = 6,5 Hz : 2H); 3,56 (s : 3H); 3,95 (s : 3H); 7,04 (dd, J = 5 y 3,5 Hz : 1H); 7,17 (dd, J = 3,5 y 1,5 Hz :
1H); 7,37 (mt : 1H); 7,40 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1H); 7,60 (dd, J = 5 y 1,5 Hz : 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,69 (s ancho : 1H).
Ejemplo 4 Ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina-3-acético
Una mezcla de 0,355 g de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina 3-acetato de metilo en 1,66 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 1N y 5 cm^{3} de dioxano, se lleva a una temperatura próxima a 60ºC bajo agitación durante 2 horas. Tras enfriamiento a alrededor de 20ºC, la mezcla de reacción se concentra en seco bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. El residuo de evaporación obtenido se recupera mediante 30 cm^{3} de éter dietílico, la fase acuosa se decanta y se neutraliza mediante 1,66 cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, y a continuación se extrae por 2 veces con 100 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y a continuación se concentra en seco según las mismas condiciones anteriores. Se obtienen 0,238 g de ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina-3-acético, bajo la forma de un sólido blanco.
Espectro de R.M.N.: ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 0,95 a 2,80 (mts : 16H); 2,87 (mt : 2H); 3,93 (s :
3H); 4,65 (t ancho, J = 7 Hz : 1H); 7,04 (dd ancho, J = 5,5 y 3,5 Hz : 1H); 7,16 (d ancho, J = 3,5 Hz : 1H); 7,37 (d muy ancho, J = 9,5 Hz : 1H); 7,60 (d ancho, J = 5,5 Hz : 1H); 7,85 (mt : 1H); 7,94 (d, J = 9,5 Hz : 1H); 8,66 (mt : 1H).
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(3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina 3-acetato de metilo
A una mezcla de 0,98 g de (3RS,4RS)-4-[3-hidroxiimino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina 3-acetato de metilo en 50 cm^{3} de metanol enfriado hasta cerca de -5ºC, bajo agitación y atmósfera inerte, se añade en varias veces 0,695 g de borohidruro de sodio. La reacción es muy exotérmica y a alrededor de 0ºC, se añade de una sola vez 0,365 g de trióxido de molibdeno. La mezcla de reacción se agita a alrededor de 20ºC durante 20 horas, y a continuación se enfría a alrededor de-6ºC y se añade de nuevo 0,695 g de borohidruro de sodio y 0,365 g de trióxido de molibdeno. La masa de reacción se agita durante 5 horas a alrededor de 20ºC y a continuación se filtra sobre celita y el insoluble se lava por 2 veces con 50 cm^{3} de metanol. El filtrado se concentra en seco bajo una presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se purifica mediante cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría de 40-60 \mum; diámetro 3 cm; altura 25 cm), en eluente mediante una mezcla sucesiva de ciclohexano - acetato de etilo (50/50 en volúmenes), acetato de etilo, y después diclorometano - metanol (90/10 en volúmenes), y recogiendo fracciones de 50 cm^{3}. Se reúnen las fracciones 17 a 20, a continuación se concentra en seco según las condiciones descritas anteriormente. Se obtienen 0,355 g de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina 3-acetato de metilo, bajo una forma de aceite incoloro.
Espectro infrarrojo: (CCl_{4}) 2932; 2765; 1736; 1623; 1508; 1230; 1167; 1033; 833 y 699 cm^{-1}.
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(3RS,4RS)-4-[3-hidroxiimino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina 3-acetato de metilo
A una mezcla de 0,99 g de (3RS, RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil)-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina 3-acetato de metilo en 10 cm^{3} de piridina, bajo agitación y atmósfera inerte, se añaden 0,363 g de clorhidrato de hidroxilamina en varias veces y el conjunto se caliente hasta cerca de 60ºC durante 16 horas. Tras el enfriamiento a alrededor de 20ºC, la masa de reacción se concentra en seco bajo presión reducida (8 kPa) a una temperatura cercana a 55ºC. El residuo de evaporación se recupera mediante 75 cm^{3} de acetato de etilo y 40 cm^{3} de agua destilada. La fase orgánica se lava por 3 veces con 40 cm^{3} de agua destilada y 40 cm^{3} de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio durante 30 minutos, se filtra y se concentra en seco bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 9,87 g de (3RS,4RS)-4-[3-(hidroxiimino-3-(fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil)-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina-3-acetato de metilo, en forma de una goma amarilla.
Espectro de masas: EI 
\hskip0.2cm
m/z = 528 [M-OH]^{+}
\quad
m/z = 514 [M-OCH_{3}]^{+}
\quad
m/z = 416 [M-C_{5}H_{5}S_{2}]^{+} pico de base
\quad
m/z = 115 [C_{4}H_{3}S_{2}]^{+}
\quad
DCI m/z = 546 MH^{+}
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(3RS,4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina-3-acetato de metilo
En una solución de 3,3 cm^{3} de dicloruro de oxalilo en 40 cm^{3} de diclorometano enfriada a -70ºC, bajo agitación y atmósfera inerte, se vierten 4,7 cm^{3} de dimetilsulfóxido en 15 cm^{3} de diclorometano en 10 minutos. Al cabo de 10 minutos, se vierte una solución de 4 g de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina 3-acetato de metilo en 25 cm^{3} de diclorometano en 10 minutos. Al cabo de 20 minutos a alrededor de -70ºC, se añaden gota a gota 21 cm^{3} de trietilamina en 20 cm^{3} de diclorometano en 15 minutos y la mezcla de reacción se agita durante 15 minutos e alrededor de -70ºC, y a continuación 2 horas a alrededor de 20ºC. Se vierte sobre la masa de reacción 100 cm^{3} de agua destilada, se decanta la fase orgánica, se lava mediante 100 cm^{3} de una solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio saturado, por 2 veces con 75 cm^{3} de una solución acuosa de cloruro de sodio saturado. El extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio durante 30 minutos, se filtra y se concentra en seco bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 \mu; diámetro 3 cm; altura 40 cm), en eluente mediante una mezcla de ciclohexano - acetato de etilo (60/40 en volúmenes) y recogiendo fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones 11 a 16 son reunidas y a continuación se concentran en seco según las condiciones descritas anteriormente. Se obtienen 3,16 g de (3RS,4RS)-4-[3-oxo-3-fluoro(fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil)-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina 3-acetato de metilo, bajo la forma de un aceite amarillo.
Espectro infrarrojo: (CCl_{4}): 2930; 1738; 1699; 1621; 1505; 1231; 1198; 1154; 1028; 834; 699 cm^{-1}.
Ejemplo 5 Clorhidrato del ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2,5-difluoro-feniltio)-etil-piperidina-3-acético
Una mezcla de 0,2 g de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2,5-difluoro-feniltio)-etil]piperidina-3-acetato de metilo en 3 cm^{3} metanol, 3 cm^{3} de dioxano y 1,77 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 10N, se lleva a una temperatura próxima a 65ºC bajo agitación durante 22 horas. Tras enfriamiento a alrededor de 20ºC, la mezcla de reacción se concentra en seco bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. El residuo de evaporación obtenido se recupera mediante 10 cm^{3} de agua destilada y se acidifica mediante un volumen suficiente de una solución de ácido acético concentrado para obtener un pH próximo a 5-6. Se extrae mediante 20 cm^{3} de acetato de etilo, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en seco según las condiciones descritas anteriormente. El aceite obtenido se recupera mediante 10 cm^{3} de acetona y 10 cm^{3} de una solución de dioxano clorhídrico, y a continuación se concentra en seco bajo una presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo se recupera de nuevo mediante 10 cm^{3} de acetona, y a continuación se concentra en seco bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC, y a continuación se seca en un desecador durante 18 horas. Se obtienen 0,181 g de clorhidrato del ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2,5-difluoro-feniltio)-etil]-piperidina-3-acético, bajo la forma de un sólido de tono naranja que funde a alrededor de 124ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H(300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm). Se observa una mezcla de dos estereoisómeros en proporciones aproximada de 60/40.
* de 1,00 a 3,85 (mts : 18H); 3,89 y 4,07 (2s ancho : 3H en total); 5,34 y 5,49 (2 mts : 1H en total); de 7,05 a 7,55 (mts : 4H); de 7,90 a 8,20 (mt : 2H); 8,68 y 8,85 (2s anchos : 1H en total); de 9,65 a 10,70 (mfs : 2H en total).
(3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-feniltio)-etil]-piperidina-3-acetato de metilo
Una mezcla de 6,5 g de diclorhidrato del (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidina-3-acetato de metilo, 3,9 g de 2-(2-bromo-etiltio)-1,4-difluoro-benzeno disuelto en 10 cm^{3} de dimetilformamida, 2,32 g de yoduro de potasio, 5,8 g de carbonato de potasio y 3,93 cm^{3} de trietilamina en 200 cm^{3} de acetonitrilo, se calienta bajo agitación y bajo atmósfera inerte durante 22 horas a una temperatura próxima a 70ºC. Tras enfriamiento a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se filtra y el producto insoluble se lava por 2 veces con 30 cm^{3} de acetonitrilo. El filtrado se concentra en seco bajo una presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se recupera mediante 100 cm^{3} de agua destilada y 150 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se lava por 3 veces con 100 cm^{3} de agua destilada y por 2 veces con 100 cm^{3} de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra en seco según las condiciones descritas en lo que antecede. El aceite obtenido se purifica mediante cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 \mum; diámetro 4 cm), en eluente mediante una mezcla de ciclohexano - acetato de etilo (50/50) en volúmenes, y recogiendo fracciones de 60 cm^{3}. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen, a continuación se concentran en seco bajo presión reducida 82 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 1,7 g de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-feniltio)-etil]-piperidina-3-acetato de metilo, bajo la forma de un aceite viscoso de tonalidad naranja.
Espectro de R.M.N. ^{1}H(300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm). Observamos la mezcla de dos estereoisómeros en las proporciones de 50/50.
* de 0,90 a 2,60 (mt : 14H); de 2,60 a 2,80 (mt : 2H); 3,08 (t ancho, J = 7 Hz : 2H); 3,47 y 3,55 (2s : 3H en total); 3,89 (s : 3H); 5,33 (t muy ancho, J = 7 Hz : 1H); 5,83 (s ancho : 1H); 7,05 (mt : 1H); de 7,15 a 7,35 (mt : 2H); 7,38 (d mt, J = 9 Hz : 1H); de 7,90 a 8,00 (mt : 2H); 8,68 (s ancho : 1H).
Ejemplo 6 Clorhidrato del ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-feniltio)-etil]-piperidina-3-acético
Una mezcla de 0,09 g de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2(2,5-difluoro-feniltio)-etil]-piperidina-3-acetato de metilo en 0,36 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 1N y 3 cm^{3} de dioxano, se lleva a una temperatura próxima a 55ºC, bajo agitación y atmósfera inerte durante 4 horas. Tras enfriamiento a alrededor de 20ºC, la mezcla de reacción se concentra en seco bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura reducida próxima a 50ºC. El residuo de evaporación obtenido se recupera mediante 5 cm^{3} de agua destilada y se acidifica mediante una solución acuosa de ácido clorhídrico normal y se concentra N. La fase acuosa se lava mediante 8 cm^{3} de diclorometano, a continuación se concentra según las mismas condiciones descritas anteriormente. Se recupera el residuo obtenido mediante 10 cm^{3} de acetona, y a continuación se filtra sobre vidrio sinterizado. Se obtienen 0,081 g de clorhidrato del ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-feniltio)-etil]-piperidina-3-acético, bajo la forma de un sólido blanco.
Espectro de R.M.N Espectro de R.M.N. ^{1}H(400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de algunas gotas de CD_{3}COOD d4, a una temperatura de 383ºK, \delta en ppm). Observamos una mezcla de estereoisómeros.
* de 1,20 a 2,55 (mt : 12H); de 2,80 a 3,60 (mt : 6H); 4,03 (s : 3H); 5,16 (mt : 1H); 7,2 (mt : 1H); 7,25 (mt : 1H); 7,42 (mt : 1H); 7,49 (d ancho, J = 9 Hz : 1H); 7,54 (mt : 1H); 8,06 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,76 (s ancho : 1H).
(3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-feniltio)-etil]-piperidina-3-acetato de metilo
A una mezcla de 0,4 g de (3RS,4RS)-4-[3-hidroxiimino-3-(fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-feniltio)-etil]-piperidina-3-acetato de metilo en 25 cm^{3} de metanol enfriado hasta alrededor de -2ºC, bajo agitación y atmósfera inerte, se añade en varias veces 0,261 g de borohidruro de sodio. La masa de reacción se agita a alrededor de 0ºC durante 20 minutos, y a continuación se añaden 0,14 g de trióxido de molibdeno. La mezcla de reacción se agita a alrededor de 20ºC durante 24 horas, y a continuación se enfría a alrededor de -2ºC y se añade de nuevo 0,261 g de borohidruro de sodio y 0,14 g de trióxido de molibdeno. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a alrededor de 20ºC y a continuación se filtra sobre celita. El filtrado se concentra en seco bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se purifica mediante cromatografía bajo una presión de argón de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría de 40-60 \mum; diámetro 3 cm), en eluente mediante una mezcla sucesiva de ciclohexano - acetato de etilo (50/50 en volúmenes), y a continuación de diclorometano - metanol (90/10 en volúmenes), y recogiendo fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones 26 a 41 son reunidas, y a continuación concentradas en seco según las condiciones descritas anteriormente. Se obtienen 0,202 g de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-feniltio)-etil]-piperidina-3-acetato de metilo, bajo la forma de un aceite incoloro.
Espectro infrarrojo: (CCl_{4})
2938; 1736; 1623; 1507; 1484; 1230; 1189; 168; 1033; 909 y 833 cm^{-1}.
(3RS,4RS)-4-[3-hidroxiimino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-feniltio)-etil]-piperidina-3-acetato de metilo
A una mezcla de 1 g de (3RS,4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil)-1-[2-(2,5-difluoro-feniltio)-etil]-piperidina-3-acetato de metilo en 10 cm^{3} de piridina, bajo agitación y atmósfera inerte, se añaden 0,347 g de clorhidrato de hidroxilamina en varias veces, y el conjunto se agita a alrededor de 20ºC durante 24 horas, y después 20 horas a alrededor de 50ºC y 1,25 horas a alrededor de 62ºC. Tras enfriamiento a alrededor de 20ºC, la masa de reacción se concentra en seco bajo presión reducida (1,5 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. El residuo de evaporación se recupera mediante 70 cm^{3} de acetato de etilo y 40 cm^{3} de agua destilada. La fase orgánica se decanta, se lava por 3 veces con 40 cm^{3} de agua destilada y 40 cm^{3} de una solución saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en seco bajo presión reducida (2 kpa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo de evaporación se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 40-\mum; diámetro 3 cm), e eluente mediante una mezcla sucesiva de ciclohexano - acetato de etilo (60/40 en volúmenes), y a continuación de diclorometano - metanol (90/10 en volúmenes), y recogiendo fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones 1 a 21 se reúnen, y a continuación se concentran en seco según las condiciones descritas anteriormente. Se obtienen 0,813 g de (3RS,4RS)-4-[3-hidroxiimino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-feniltio)-etil]-piperidina-3-acetato de metilo, bajo la forma de un aceite viscoso blanquecino.
Espectro infrarrojo: (CCl_{4})
3385; 3174; 2930; 1738; 1621; 1506; 1484; 1229; 1189; 1167; 1029; 909 y 833 cm^{-1}.
(3RS,4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil)-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)-etil]-piperidina-3-acetato de metilo
En una solución de 1,32 cm^{3} de dicloro de oxalilo en 30 cm^{3} de diclorometano enfriada a -70ºC, bajo agitación y atmósfera inerte, se vierten 1,88 cm^{3} de dimetilsulfóxio en 6 cm^{3} de diclorometano en 10 minutos. Al cabo de 10 minutos, se vierte una solución de 1,7 g de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-feniltio)-etil]-piperidina-3-acetato de metilo en 15 cm^{3} de diclorometano en 10 minutos. Al cabo de 15 minutos, se añaden gota a gota 8,4 cm^{3} de trietilamina en 10 cm^{3} de diclorometano en 15 minutos, y la mezcla de reacción se agita durante 45 minutos a alrededor de -70ºC, y después 20 horas a alrededor de 20ºC. Se vierte sobre la masa de reacción 50 cm^{3} de agua destilada, la fase orgánica se decanta, se lava con 50 cm^{3} de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturada, por 2 veces con 30 cm^{3} de agua destilada y 30 cm^{3} de una solución acuosa de cloruro de sodio saturada. El extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en seco bajo presión reducida (2 kpa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía bajo una presión de argón de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 \mum; diámetro 3 cm), en eluente mediante una mezcla de ciclohexano - acetato de etilo (60/40 en volúmenes), y recogiendo fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones que contienen el producto esperado, son reunidas y a continuación concentradas en seco según las condiciones descritas anteriormente. Se obtienen 1,37 g de (3RS,4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-feniltio)-etil]-piperidina-3-acetato de metilo.
Espectro infrarrojo: (CCl_{4}) 2930; 1737; 1701; 1621; 1506; 1484; 1468; 1232; 1189; 1166; 1028; 905 y 834 cm^{-a}.
Ejemplo 7 Clorhidrato del ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2,5-ciclopentanotio)-etil-piperidina-3-acético
Una mezcla de 0,12 g de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2,5-ciclopentanotio)-etil-piperidina-3-acetato de metilo en 2 cm^{3} de dioxano y 0,6 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 1N, se lleva a una temperatura próxima a 55ºC bajo agitación durante 18 horas. Tras enfriamiento a alrededor de 20ºC, la mezcla de reacción se concentra en seco bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. El residuo de evaporación se recupera mediante 5 cm^{3} de agua destilada, se acidifica con un volumen suficiente de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N para obtener un pH cercano a 6. Se extrae mediante 8 cm^{3} de diclorometano y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en seco según las mismas condiciones descritas anteriormente. El residuo se recupera mediante 5 cm^{3} de acetona y 1 cm^{3} de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano, y a continuación se concentra en seco bajo una presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. El residuo se recupera de nuevo mediante 5 cm^{3} de acetona y se concentra en seco según las condiciones descritas anteriormente. Se obtienen 0,078 g de clorhidrato del ácido (3RS, 4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2,5-ciclopentanotio)-etil]-piperidina-3-acético, bajo la forma de un polvo de tonalidad naranja y que funde a alrededor de 125ºC.
Espectro de R.M.N. Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de algunas gotas de CD_{3}COOD d4, a una temperatura de 383ºK, \delta en ppm): de 1,20 a 2,55 (mt : 18H); 2,89 (mt : 2H); de 3,00 a 3,35 (mt : 7H); 3,94 (s : 3H); 5,39 (mt : 1H); 7,39 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz : 1H); 7,99 (mt : 1H); 8,63 (s ancho : 1H).
(3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2,5-ciclopentanotio)-etil-piperidina-3-acetato de metilo
Una mezcla de 1 g de clorhidrato de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidina-3-acetato de metilo, 0,424 g de (2-cloro-etiltio)-ciclopentano, 0,388 g de yoduro de potasio, 0,97 g de carbonato de potasio y 0,656 cm^{3} de trietilamina en 30 cm^{3} de acetonitrilo, se calienta bajo agitación durante 18 horas a una temperatura cercana a 65ºC. Tras enfriamiento a una temperatura de alrededor de 20ºC, la mezcla de reacción se filtra, y el insoluble se lava por 2 veces con 20 cm^{3} de acetonitrilo. El filtrado se concentra en seco bajo presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. El residuo de evaporación se recupera mediante 20 cm^{3} de agua destilada y 30 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se lava por 2 veces con 20 cm^{3} de agua destilada y por 2 veces con 20 cm^{3} de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en seco según las condiciones descritas anteriormente. El aceite obtenido se purifica mediante cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 \mum; diámetro 3 cm), en eluente mediante la mezcla sucesiva de ciclohexano - acetato de etilo (60/40 en volúmenes), y a continuación de diclorometano - metanol (90/10 en volúmenes), y recogiendo fracciones de 6 cm^{3}. Las fracciones 6 a 25 son reunidas y después concentradas en seco bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,42 g de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclopentanotio)-etil]-piperidina-3-acetato de metilo, bajo la forma de un aceite amarillo.
Espectro infrarrojo: (CCl_{4})
3616; 2928; 2853; 1737; 1623; 1508; 1231; 1165; 1032; 907 y 834 cm^{-1}.
La preparación del clorhidrato (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)]-propil-piperidina-3-acetato de metilo ha sido descrita en lo que antecede.
Ejemplo 8 Síntesis de estereoisómeros del ácido 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)-etil]-piperidina-3-acético
La estereoquimia absoluta de cada estereoisómero, denominados en lo que sigue I, II, III, IV, V, VI, VII, no es conocida.
Estereoisómero I
Una solución de 0,625 g del 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-(tieniltio)-etil)]-piperidina-3-acetato de metilo (estereoisómero I) en 10 cm^{3} de dioxano y 3 cm^{3} de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, se calienta bajo agitación a una temperatura cercana a 60ºC durante 1 hora. Tras concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana 1 40ºC, el residuo obtenido se recupera mediante 10 cm^{3} de agua, se acidifica mediante una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. El precipitado formado se filtra, se seca en estufa bajo una presión reducida (10 Pa) a una temperatura cercana a 20ºC durante 18 horas. El producto obtenido es agitado a continuación en 30 cm^{3} de acetona y se vierte una solución de ácido clorhídrico 4N en el dioxano. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana 1 40ºC, y a continuación se recupera el producto mediante acetona 3 veces, evaporando según las condiciones anteriormente descritas, en cada etapa. Se obtienen 0,42 g de diclorhidrato del ácido 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)-etil]-piperidina-3-acético (estereoisómero I) bajo la forma de un sólido blanco (\alpha_{D}^{20} = +56,9º +/- 1,0 en metanol a 0,5%).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de algunas gotas de CD_{3}COOD d4, a una temperatura de 373ºK, \delta en ppm): de 1,25 a 2,65 (mt : 9H); 2,33 (dd, J = 15 y 5H : 1H); de 3,05 a 3,40 (mt : 8H); 3,9 (s : 3H); 5,40 (t ancho, J = 7 Hz : 1H); 7,09 (mt : 1H); 7,28 (d ancho, J = 3 Hz : 1H); 7,37 (d muy ancho, J = 9 Hz : 1H) ; 7,62 (d ancho, J = 5 Hz : 1H); de 7,90 a 8,00 (mt : 2H); 8,61 (s ancho: 1H).
Estereoisómero II
Una solución de 0,545 g de 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-(tieniltio)-etil)]-piperidina-3-acetato de metilo (estereoisómero II) en 10 cm^{3} de dioxano y 2,6 cm^{3} de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, se calienta bajo agitación a una temperatura cercana a 60ºC durante 1 hora. Tras concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, el residuo obtenido se recupera mediante 10 cm^{3} de agua, se acidifica mediante una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N con el fin de obtener un pH igual a 6. La suspensión se recupera mediante 20 cm^{3} de diclorometano, y a continuación la fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El producto obtenido se agita entonces en 20 cm^{3} de acetona y se le vierte una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano. El precipitado formado se filtra, se seca en estufa bajo una presión reducida (10 Pa) a una temperatura cercana a 20ºC durante 18 horas. El residuo obtenido se recupera a continuación mediante acetona varias veces, evaporando según las condiciones anteriormente descritas, en cada etapa. Se obtienen 0,43 g de diclorhidrato del ácido 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)-etil]-piperidina-3-acético (estereoisómero II) bajo la forma de un sólido blanco (\alpha_{D}^{20} = +55,9º +/- 0,9 en metanol al 0,5%).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de algunas gotas de CD_{3}COOD d4, a una temperatura de 373ºK, \delta en ppm): de 1,25 a 2,60 (mt : 10H); de 3,00 a 3,40 (mt : 8H); 3,94 (s : 3H); 5,39 (dd, J = 7 y 5 Hz : 1H); 7,09 (dd, J = 5 y 3 Hz : 1H); 7,28 (d ancho, J = 3 Hz : 1H); 7,38 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1H); 7,63 (d ancho, J = 5 Hz : 1H); de 7,00 a 8,05 (mt : 2H); 8,63 (s ancho : 1H).
Estereoisómero III
Una solución de 0,458 g de 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-(tieniltio)-etil)]-piperidina-3-acetato de metilo (estereoisómero III) en 10 cm^{3} de dioxano y 2,2 cm^{3} de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, se calienta bajo agitación a una temperatura cercana a 60ºC durante 1 hora. Tras concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, el residuo obtenido se recupera mediante 10 cm^{3} de agua, se acidifica mediante una solución acuosa de ácido acético con el fin de obtener un pH igual a 6. La suspensión se recupera mediante 20 cm^{3} de diclorometano, y a continuación la fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra bajo presión reducida (4 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El producto obtenido se agita entonces en 20 cm^{3} de acetona y se le vierte una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano. El precipitado formado se filtra, se seca en estufa bajo presión reducida (10 Pa) a una temperatura cercana a 20ºC durante 18 horas. El residuo obtenido se recupera de nuevo mediante acetona varias veces, evaporando según las condiciones descritas anteriormente, en cada etapa. Se obtienen 0,42 g de diclorhidrato del ácido 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)-etil]-piperidina-3-acético (estereoisómero III) bajo la forma de un sólido blanco. (\alpha_{D}^{20} = -46,9º +/- 0,9 en metanol al 0,5%).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de algunas gotas de CD_{3}COOD d4, a una temperatura de 373ºK, \delta en ppm): de 1,25 a 2,60 (mt : 10H); de 3,00 a 3,40 (mt : 8H); 3,94 (s : 3H); 5,39 (t ancho, J = 7 Hz : 1H); 7,09 (mt : 1H); 7,28 (d ancho, J = 3 Hz : 1H); 7,38 (d muy ancho, J = 9 Hz : 1H); 7,63 (d ancho, J = 5 Hz : 1H); de 7,90 a 8,05 (mt : 2H); 8,62 (s ancho : 1H).
Estereoisómero IV
Una solución de 0,454 g del 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-(tieniltio)-etil)]-piperidina-3-acetato de metilo (estereoisómero IV) en 10 cm^{3} de dioxano y 2,2 cm^{3} de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, se calienta bajo agitación a una temperatura cercana a 60ºC durante 1 hora. Tras concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, el residuo obtenido se recupera mediante 10 cm^{3} de agua, se acidifica mediante una solución acuosa de ácido acético con el fin de obtener un pH igual a 6. La suspensión se recupera mediante 20 cm^{3} de diclorometano, y a continuación se decanta la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El producto obtenido se agita entonces en 20 cm^{3} de acetona y se le vierte una solución de ácido clorhídrico 1N en dioxano. El precipitado formado se filtra, se seca en estufa bajo una presión reducida (10 Pa) a una temperatura próxima a 20ºC durante 18 horas. El residuo obtenido se recupera a continuación por medio de acetona varias veces evaporando según las condiciones descritas anteriormente, en cada etapa. Se obtienen 0,35 g de diclorhidrato del ácido 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)-etil]-piperidina-3-acético (estereoisómero IV) bajo la forma de un sólido blanco. (\alpha_{D}^{20} = -54,8º +/- 1,1 en metanol al 0,5%).
Espectro de R.M.N. ^{1}H(400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de algunas gotas de CD_{3}COOD d4, a una temperatura de 373ºK, \delta en ppm): de 1,25 a 2,60 (mt : 9H); 2,22 (dd ancho, J = 15 y 5 Hz : 1H); de 3,00 a 3,40 (mt : 8H); 3,94 (s : 3H); 5,40 (mt : 1H); 7,10 (mt : 1H); 7,29 (d ancho, J = 3 Hz : 1H); 7,38 (d muy ancho, J = 9 Hz : 1H); 7,64 (d ancho, J = 5 Hz : 1H); de 7,90 a 8,05 (mt : 2H); 8,62 (s ancho : 1H).
Estereoisómero V
Una solución de 0,560 g de 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-(tieniltio)-etil)]-piperidina-3-acetato de metilo (estereoisómero V) en 10 cm^{3} de dioxano y 2,2 cm^{3} de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, se calienta bajo agitación a una temperatura cercana a 60ºC durante 2 horas. Tras concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, el residuo obtenido se recupera mediante 10 cm^{3} de agua, se acidifica mediante una solución acuosa de ácido acético con el fin de obtener un pH igual a 6. La suspensión se recupera mediante 20 cm^{3} de diclorometano, y a continuación la fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El producto obtenido se agita entonces en 20 cm^{3} de acetona, y se le vierte una solución de ácido clorhídrico 4N en el dioxano. El precipitado formado se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido se recupera a continuación mediante acetona varias veces evaporando según las condiciones descritas anteriormente, en cada etapa, y después se seca en estufa bajo una presión reducida (10 Pa) a una temperatura cercana a 20ºC durante 120 horas. Se obtienen 0,4 g de diclorhidrato del ácido 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)-etil]-piperidina-3-acético (estereoisómero V) bajo la forma de un sólido blanco. (\alpha_{D}^{20} = +83,4º +/- 1,3 en metanol al 0,5%).
Espectro de R.M.N. ^{1}H(400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,95 (mt : 1H); 1,41 (mt : 2H); de 1,65 a 2,15 (mt : 6H); 2,36 (dd, J = 16,5 y 3,5 Hz : 1H); de 2,70 a 2,90 (mt : 2H); 3,13 (mt : 2H); 3,20 (mt : 2H); de 3,35 a 3,55 (mt : 2H); 3,91 (s : 3H); 5,32 (t ancho, J = 7,5 Hz : 1H); 7,10 (dd, J = 5,5 y 3,5 Hz : 1H); 7,28 (dd, J = 3,5 y 1Hz : 1H); 7,38 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1H); 7,68 (dd, J = 5,5 y 1 Hz : 1H); 7,94 (mt : 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,70 (d, J = 1,5 Hz : 1H); 10,15 (mf : 1H).
Estereoisómero VI
Una solución de 0,36 g de 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-(tieniltio)-etil)]-piperidina-3-acetato de metilo (estereoisómero VI) en 10 cm^{3} de dioxano y 1,7 cm^{3} de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, se calienta bajo agitación a una temperatura cercana a 60ºC durante 2 horas. Tras concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, el residuo obtenido se recupera mediante 10 cm^{3} de agua, se acidifica mediante una solución acuosa de ácido acético con el fin de obtener un pH igual a 6. La suspensión se recupera mediante 2 veces 10 cm^{3} de diclorometano, y a continuación la fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El producto obtenido se agita entonces en 20 cm^{3} de acetona y se le vierte una solución de ácido clorhídrico 4N en el dioxano. El precipitado formado se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido se recupera a continuación mediante acetona varias veces evaporando según las condiciones descritas anteriormente, en cada etapa se seca a continuación en estufa bajo una presión reducida (10 Pa) a una temperatura cercana a 20ºC durante 48 horas. Se obtienen 0,325 g de diclorhidrato del ácido 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)-etil]-piperidina-3-acético (estereoisómero VI) bajo la forma de un sólido blanco. (\alpha_{D}^{20} = +29,8º +/- 0,8 en metanol al 0,5%).
Espectro de R.M.N. ^{1}H(300 MHz, (CD_{3})_{2} d6, \delta en ppm): de 1,30 a 2,20 (mt : 9H); 2,46 (mt : 1H); de 2,70 a 2,95 (mt : 2H); de 3,10 a 3,30 (mt : 4H); de 3,35 a 3,65 (mt : 2H); 3,91 (s : 3H); 5,32 (dd, J = 8 y 6 Hz : 1H); 7,12 (dd, J = 5,5 y 3,5 Hz : 1H); 7,31 (dd, J = 3,5 y 1 Hz : 1H); 7,40 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1H); 7,72 (dd, J = 5,5 y 1 Hz : 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H); 7,98 (mt : 1H); 8,70 (d, J = 1,5 Hz : 1H); 9,93 (mf : 1H).
Estereoisómero VII
Una solución de 0,39 g de 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-(tieniltio)-etil)]-piperidina-3-acetato de metilo (estereoisómero VII) en 10 cm^{3} de dioxano y 1,8 cm^{3} de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, se calienta bajo agitación a una temperatura cercana a 60ºC durante 2 horas. Tras concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, el residuo obtenido se recupera mediante 10 cm^{3} de agua, se acidifica mediante una solución acuosa de ácido acético con el fin de obtener un pH igual a 6. La suspensión se recupera mediante 20 cm^{3} de diclorometano, y a continuación la fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El producto obtenido se agita entonces en 20 cm^{3} de acetona y se le vierte una solución de ácido clorhídrico 4N en el dioxano. El precipitado formado se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido se recupera a continuación mediante acetona varias veces evaporando según las condiciones anteriormente descritas, en cada etapa se seca a continuación en estufa bajo una presión reducida (10 Pa) a una temperatura cercana a 20ºC durante 48 horas. Se obtienen 0,4 g de diclorhidrato del ácido 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)-etil]-piperidina-3-acético (estereoisómero VII) bajo la forma de un sólido blanco. (\alpha_{D}^{20} = -27,1º +/- 0,7 en metanol al 0,5%).
Espectro de R.M.N. ^{1}H(300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,30 a 2,20 (mt : 9H); 2,45 (mt : 1H); de 2,70 a 2,95 (mt : 2H); de 3,10 a 3,30 (mt : 4H); de 3,35 a 3,70 (mt : 2H); 3,91 (s : 3H); 5,32 (dd, J = 8 y 6 Hz : 1H); 7,10 (dd, J = 5,5 y 3,5 Hz : 1H); 7,30 (dd, J = 3,5 y 1 Hz : 1H); 7,39 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1H); 7,71 (dd, J = 5,5 y 1 Hz : 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz : 1H); 7,97 (mt : 1H); 8,68 (d, J = 1,5 Hz : 1H); 9,96 (mf : 1H).
Síntesis de estereoisómeros de 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-(tieniltio)-etil)]-piperidina-3-acetato de metilo
Una mezcla de 11,9 g de diclorhidrato de 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina-3-acetato de metilo, 4,5 g de 2-(2-bromoetiltio)tiofeno, 3 g de yoduro de potasio, 7,5 g de carbonato de potasio y 5 cm^{3} de trietilamina en 200 cm^{3} de acetonitrilo y 100 cm^{3} de dimetilformamida, se calienta bajo agitación durante 16 horas a una temperatura cercana a 65ºC. La mezcla de reacción se filtra. El filtrado se concentra en seco bajo presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. El residuo de evaporación se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 40 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 \mum; diámetro 8 cm, altura 40 cm), en eluente mediante una mezcla de ciclohexano - acetato de etilo (50/50 en volúmenes), recogiendo fracciones de 200 cm^{3} tras el paso de 3 dm^{3} de una mezcla de ciclohexano - acetato de etilo (50/50 en volúmenes). Las fracciones 20 a 40 son reunidas y después concentradas en seco bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC para obtener 3,1 g de mezcla de los estereoisómeros I, II, III, IV, bajo la forma de un aceite amarillo, y las fracciones 48 a 90 se reúnen y a continuación se concentran en seco bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC para obtener 3,8 g de mezcla de estereoisómeros V, VI, VII, VIII, bajo la forma de un aceite amarillo.
La estereoquimia absoluta de cada estereoisómero (ésteres) denominado en lo que sigue I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, no es conocida
A partir de la mezcla de estereoisómeros I, II, III, IV obtenidos anteriormente, la separación de cada estereoisómero se efectúa mediante HPLC.
La separación de los 2 pares de estereoisómeros (I+II) y (III+IV), se realiza sobre una fase estacionaria quiral a partir de 2,7 g de la mezcla I, II, III, IV descrita anteriormente en el ejemplo 2 (tipo de fase: quiracel OC; granulometría 20 \mumm; diámetro 80 mm; masa de la fase estacionaria 1,2 kg), bajo una presión de 600 kPa, la fase móvil está compuesta por una mezcla de heptano - propanol-2 (90/10 en volúmenes) que tiene un caudal de 160 cm^{3} por minuto y la longitud de onda del detector UV se ha fijado en 265 nm. Las fracciones que contienen el primer par de diastereoisómeros indicado como (I+II) se reúnen y se concentran en seco bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC y se obtienen 1,3 g bajo la forma de un aceite con un índice de recuperación igual al 96%. Las fracciones que contienen el segundo par de diastereoisómeros indicado como (III+IV) se reúnen y se concentran en seco bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, y se obtienen 1,03 g en forma de un aceite con un índice de recuperación igual al 76%. A continuación, los productos de cada par de estereoisómeros (I-II y III-IV) son separados sobre una columna chiralpak AD (granulometría 20 \mumm; diámetro 80 mm; masa de la fase estacionaria 1,2 kg) bajo una presión de 800 kPa, la fase móvil está compuesta por una mezcla de heptano-etanol (90/10 en volúmenes) que tiene un caudal de 200 cm^{3} por minuto y la longitud de onda del detector de UV se fija en 280 nm. Las fracciones que contienen cada producto son aisladas, y a continuación concentradas bajo una presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC; tanto es así que se obtienen 0,632 g del diastereoisómero I, 0,553 g del estereoisómero II, 0,463 g del estereoisómero III, 0,46 g del estereoisómero IV.
Espectro de R.M.N. del estereoisómero I: ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 0,85 a 1,55 (mt : 6H); de 1,75 a 2,10 (mt : 6H); de 2,35 a 2,55 (mt : 2H); de 2,55 a 2,80 (mt : 2H); 2,87 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,50 (s : 3H); 3,89 (s :
3H); 5,33 (t ancho, J = 7 Hz : 1H); 5,82 (s ancho : 1H); 7,04 (dd, J = 5,5 y 3,5 Hz : 1H); 7,15 (dd, J = 3,5 y 1,5 Hz : 1H); 7,38 (dd, J = 9 y 3 Hz); 7,60 (dd, J = 5,5 y 3,5 Hz : 1H); 7,15 (dd, J = 3,5 y 1,5 Hz : 1H); 7,38 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1H); 7,60 (dd, J = 5,5 y 1,5 Hz : 1H); de 7,90 a 8,00 (mt : 2H); 8,68 (d, J = 2 Hz : 1H).
Condición HPLC: columna Chiralpack®, caudal 1 cm^{3}/min, condición de elución
de 0 a 13 mim : etanol-heptano (7/93 en volúmenes)
de 13 a 28 min (en gradiente) etanol-heptano (15/93 en volúmenes)
de 28 a 35 min (en gradiente) etanol-heptano (7/93 en volúmenes)
Tiempo de retención; 24,13 min.
Espectro de R.M.N. del estereoisómero II: ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,00 a 1,55 (mt : 6H); de 1,70 a 2,15 (mt : 5H); 2,21 (dd, J = 16 y 3 Hz : 1H); de 2,30 a 2,60 (mt : 2H); 2,67 (mt : 2H); 2,89 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,59 (s : 3H); 3,90 (s : 3H); 5,34 (mt : 1H); 5,83 (d muy ancho, J = 3 Hz : 1H); 7,05 (dd, J = 5,5 y 3,5 Hz : 1H); 7,17 (dd ancho, J = 3,5 y 1,5 Hz : 1H); 7,39 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1H); 7,61 (dd, J = 5,5 y 1,5 Hz : 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H); 7,99 (mt : 1H); 8,69 (s ancho : 1H).
Condición HPLC: columna Chiralpack®, caudal 1 cm^{3}/min, condición de elución
de 0 a 13 mim : etanol-heptano (7/93 en volúmenes)
de 13 a 28 min (en gradiente) etanol-heptano (15/93 en volúmenes)
de 28 a 35 min (en gradiente) etanol-heptano (7/93 en volúmenes)
Tiempo de retención: 29.04 min.
Espectro de R.M.N. del estereoisómero III: ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,00 a 1,55 (mt : 6H); de 1,70 a 2,15 (mt : 5H); 2,21 (dd, J = 16 y 3,5 Hz : 1H); de 2,30 a 2,60 (mt : 2H); 2,67 (mt : 2H); 2,88 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,58 (s : 3H); 3,90 (s : 3H); 5,33 (mt : 1H); 5,82 (s ancho : 1H); 7,04 (dd, J = 5,5 y 3,5 Hz : 1H); 7,16 (dd, J = 3,5 y 1,5 Hz : 1H); 7,38 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1H); 7,59 (dd, J = 5,5 y 1,5 Hz : 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H); 7,97 (mt : 1H); 8,68 (d ancho, J = 1,5 Hz : 1H).
Condición HPLC: columna Chiralpack®, caudal 1 cm^{3}/min, condición de elución
de 0 a 13 mim : etanol-heptano (7/93 en volúmenes)
de 13 a 28 min (en gradiente) etanol-heptano (15/93 en volúmenes)
de 28 a 35 min (en gradiente) etanol-heptano (7/93 en volúmenes).
Tiempo de retención: 23 min.
Espectro de R.M.N. del estereoisómero IV: ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 0,90 a 1,55 (mt : 6H); de 1,75 a 2,10 (mt : 6 H); de 2,23 a 2,55 (mt : 2H); de 2,55 a 2,80 (mt : 2H); 2,87 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,50 (s : 3H); 3,90 (s :
3H); 5,35 (mt : 1H); 5,83 (d, J = 3 Hz : 1H); 7,04 (dd, J = 5, 5 y 3,5 Hz : 1H); 7,15 (dd ancho, J = 3,5 y 1,5 Hz : 1H); 7,38 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1H); 7,60 (dd ancho, J = 5,5 y 1,5 Hz : 1H); de 7,90 a 8,00 (mt : 2H); 8,69 (s ancho : 1H).
Condición HPLC: columna Chiralpack®, caudal 1 cm^{3}/min, condición de elución
de 0 a 13 mim : etanol-heptano (7/93 en volúmenes)
de 13 a 28 min (en gradiente) etanol-heptano (15/93 en volúmenes)
de 28 a 35 min (en gradiente) etanol-heptano (7/93 en volúmenes)
Tiempo de retención: 25,38 min.
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A partir de la mezcla de estereoisómeros V, VI, VII, VIII obtenidos anteriormente, la separación de cada estereoisómero se efectúa mediante HPLC
La separación de los 2 pares de estereoisómeros se realiza en una fase estacionaria C18 a partir de 3,5 g de la mezcla V, VI, VII, VIII descrita anteriormente (tipo de fase: KROMACIL® C18; granulometría 7 \mum; diámetro 4,6 mm; masa de la fase estacionaria 1 kg), bajo una presión de 5000 kPa, la fase móvil está compuesta por una mezcla de agua-acetonitrilo-metanol-ácido trifluoroacético (60/15/25/0,05 en volúmenes) que tiene un caudal de 140 cm^{3} por minuto, y siendo fijada la longitud de onda del detector de UV en 254 nm. Las fracciones que contienen el primer par de estereoisómeros indicado como (V+VIII) se reúnen y se concentran en seco bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, y se obtienen 1,84 g en forma de un aceite. Las fracciones que contienen el segundo par de estereoisómeros indicado como (VI+VII), se reúnen y se concentran en seco bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC y se obtienen 1,42 g en forma de un aceite. A continuación, los enantiómeros del par de estereoisómeros (V+VIII) se separan sobre una columna CHIRALPAK® AS (granulometría 20 \mum; diámetro 80 mm; masa de la fase estacionaria 1,2 kg), bajo una presión de 290 kPa, la fase móvil está compuesta por una mezcla de isopropanol-heptano-trietilamina (10/90/0,1 en volúmenes) que tiene un caudal de 110 cm^{3} por minuto, y la longitud de onda del detector de UV se fija en 265 nm. Las fracciones que contienen cada enantiómero, son aisladas y a continuación concentradas bajo una presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC; de este modo se obtienen 0,5 g de estereoisómero V, los enantiómeros del par de estereoisómeros VI + VII son separados sobre una columna CHIRALCEL® tipo OC (granulometría 10 \mum; diámetro 60 mm; masa de la fase estacionaria 600 g) bajo una presión de 230 kPa, la fase móvil está compuesta por una mezcla de etanol-heptano-trietilamina (10/90/0,1 en volúmenes) que tiene un caudal de 90 cm^{3} por minuto y la longitud de onda del detector de UV se fija en 265 nm. Las fracciones que contienen cada enantiómero son aisladas y a continuación concentradas bajo una presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC; de este modo se obtienen 0,36 g del estereoisómero VI, y 0,68 g del estereoisómero VII.
Espectro de R.M.N. ^{1}H estereoisómero V: (300 MHz (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 0,80 a 2,00 (mt : 8H); 2,08 (dd ancho, J = 16,5 y 8 Hz : 1H); 2,35 (dd, J = 16,5 y 4 Hz : 1H); de 2,20 a 3,30 (mt : 8H); 3,55 (s : 3H); 3,92 (s : 3H); 5,33 (mt : 1H); 5,88 (d, J = 4 Hz : 1H); 7,08 (dd, J = 5,5 y 3,5 Hz : 1H); 7,25 (d ancho, J = 3,5 Hz : 1H); 7,42 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1H); 7,68 (dd, J = 5,5 y 1 Hz : 1H); 7,95 (mt : 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,69 (d ancho, J = 1,5 Hz : 1H); de 8,90 a 10,00 (mfs : 1H).
Condición HPLC: separación sobre fase Chiralpak AS de 20 \mum.
Condición de elución: heptano, etanol, trietilamina (85/15/0,1% en volumen); 1 ml/min, UV 254 nm.
Tiempo de retención: 9,37 min.
Espectro de R.M.N. ^{1}H estereoisómero VI: (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,00 a 2,65 (mt : 12H); 2,06 (dd, J = 15,5 y 7,5 Hz : 1H); 2,40 (dd, J = 15,5 y 4 Hz : 1H); de 2,65 a 2,90 (mt : 2H); 2,91 (t ancho, J = 7 Hz : 2H); 3,54 (s : 3H); 3,90 (s : 3H); 5,32 (mt : 1H); 5,84 (d, J = 4 Hz : 1H); 7,05 (dd, J = 5,5 y 3,5 Hz : 1H); 7,16 (dd, J = 3,5 y 1,5 Hz : 1H); 7,39 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1H); 7,61 (dd, J = 5,5 y 1,5 Hz : 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,68 (d ancho, J = 1,5 Hz : 1H).
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Condición HPLC: separación sobre fase tipo Chiracel OC 10 \mum
Condición de elución: heptano, etanol, trietilamina (90/10/0,1% en volumen); 1 ml/min; UV 254 nm
Tiempo de retención: 17,5 min.
Espectro de R.M.N. ^{1}H estereoisómero VII: (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,00 a 2,65 (mt : 12H); 2,05 (dd, J = 15 y 7,5 Hz : 1H); 2,40 (dd, J = 15 y 4 Hz : 1H); 2,79 (mt : 2H); 2,93 (t ancho, J = 7 Hz : 2H); 3,56 (s : 3H); 3,90 (s : 3H); 5,31 (mt : 1H); 5,84 (d, J = 4 Hz : 1H); 7,05 (dd, J = 5,5 y 3,5 Hz : 1H); 7,19 (d ancho, J = 3,5 Hz : 1H); 7,40 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1H); 7,62 (dd, J = 5,5 y 1 Hz : 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H); 7,99 (mt : 1H); 8,68 (d ancho, J = 1,5 Hz : 1H).
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Condición HPLC: separación sobre fase tipo Chiracel OC 10 \mum
Condición de elución: heptano, etanol, trietilamina (90/10/0,1% en volumen); 1 ml/min;
UV 254 nm.
Tiempo de retención: 23,76 min.
Ejemplo 9 Diclorhidrato del ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina-3-carboxílico
Una solución de 630 mg de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina-3-carboxilato de metilo, 6 cm^{3} de dioxano y 3 cm^{3} de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, se calienta bajo agitación a una temperatura cercana a 60ºC durante 2 horas. Se añaden 3 cm^{3} de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, y la solución se calienta 1 hora a 60ºC. Tras concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, el residuo obtenido se recupera mediante 20 cm^{3} de agua y 20 cm^{3} de éter dietílico. La fase acuosa se decanta y a continuación se acidifica mediante un vertido de 6 cm^{3} de ácido clorhídrico 1N. El precipitado blanco formado se extrae mediante 150 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se lava por 2 veces con 10 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y a continuación se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 499 mg de ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-pieperidina-3-carboxílico, bajo la forma de un sólido de tonalidad blanca.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, con \delta en ppm). Observamos una mezcla de estereoisómeros en proporciones de 50/50.
* de 0,90 a 2,25 (mt : 10H); de 2,45 a 2,65 (mt : 2H); de 2,70 a 3,05 (mt : 4H); 3,92 (s : 3H); 5,31 (mt : 1H); de 5,50 a 6,20 (mf escalonado : 1H); 7,04 (mt : 1H); 7,18 (mt : 1H); 7,38 (mt : 1H); 7,59 (mt : 1H); de 7,90 a 8,05 (mt : 2H); 8,67 (mt : 1H); de 11,50 a 13,50 (mf muy escalonado).
(3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina-3-carboxilato de metilo
A una solución compuesta por 1,17 g de diclorhidrato de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina-3-carboxilato de metilo en 20 cm^{3} de acetonitrilo y 10 cm^{3} de DMF, se añaden 0,74 cm^{3} de trietilamina, y a continuación 638 mg de 2-(2-bromoetiltio)tiofeno en 10 cm^{3} de acetonitrilo, 1 g de carbonato de potasio, 431 mg de yoduro de potasio. La mezcla se agita durante 15 horas a una temperatura cercana a 65ºC bajo atmósfera inerte. Tras enfriamiento a alrededor de 20ºC, la mezcla de reacción se filtra sobre vidrio sinterizado. El filtrado se recupera mediante 100 cm^{3} de acetonitrilo y se concentra bajo presión reducida (15 kPa). El residuo se recupera mediante 200 cm^{3} de acetato de etilo y 100 cm^{3} de agua. La fase orgánica se decanta, se lava por 2 veces con 75 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido se purifica por cromatografía, bajo una presión de nitrógeno de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 2 cm; altura 40 cm), en eluente mediante una mezcla de ciclohexano - acetato de etilo (25/75 en volúmenes), y recogiendo fracciones de 50 cm^{3}. Se concentran las fracciones 6 a 8. Se obtienen 630 mg de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina-3-carboxilato de metilo, bajo la forma de un aceite incoloro.
Espectro infrarrojo (CCl_{4}): 3616; 2950; 2811; 2770; 1739; 1623; 1508; 1497; 1354; 1232; 1158; 1133; 1034; 907; 834 y 700 cm^{-1}.
Diclorhidrato de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina-3-carboxilato de metilo
Una solución de 1,26 g de ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(ter-butiloxicarbonil)-piperidina-3-carboxílico en 50 cm^{3} de metanol, se enfría a una temperatura cercana a -25ºC, bajo agitación y bajo atmósfera inerte. A esta solución se añade, en 25 minutos, 1,6 cm^{3} de cloruro de tionilo. La mezcla se lleva a una temperatura cercana a 20ºC, mientras que la agitación continúa durante todavía 48 horas. Se concentra la mezcla bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, se recupera mediante 100 cm^{3} de tolueno y se concentra de nuevo la mezcla bajo presión reducida (5 kPa). El residuo se recupera mediante 50 cm^{3} de óxido de diisopropilo, se tritura y se concentra en seco bajo presión reducida (5 kPa). Se obtienen 1,17 g de diclorhidrato de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidina-3-carboxilato de metilo, bajo la forma de un polvo amarillo.
Espectro infrarrojo (comprimido KBr): 3415; 3129; 2949; 2772; 2473; 2022; 1733; 1622; 1603; 1555; 1496; 1420; 1307; 1242; 1172; 1019; 871 y 795 cm^{-1}.
Ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil-1-(ter-butiloxicarbonil)-piperidina-3-carboxílico
Una solución de 1,77 g de (3RS,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-propil]-1-(ter-butiloxicarbonil)-piperidina-3-carboxilato de metilo, 140 cm^{3} de dimetilsulfóxido anhidro y 30 cm^{3} de ter-butanol anhidro, se agita bajo atmósfera inerte exenta de agua a 20ºC. Se purga esta solución con oxígeno puro hasta la saturación de la mezcla de reacción. Se añade entonces una solución que contiene 1,75 g de ter-butóxido de potasio en 10 cm^{3} de ter-butanol anhidro. El oxígeno se introduce de nuevo, mediante borboteo, todavía durante 1 hora y 10 minutos bajo una fuerte agitación. La solución obtenida se purga en nitrógeno, y a continuación se enfría a 0ºC. Se añade entonces 1 cm^{3} de ácido acético puro en 100 cm^{3} de agua, y a continuación 100 cm^{3} de agua y 500 cm^{3} de éter. La fase orgánica se decanta, se lava por 7 veces con 100 cm^{3} de agua y por 3 veces con 100 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase acuosa se extrae mediante 400 cm^{3} de acetato de etilo, se lava por 7 veces con 75 cm^{3} de agua y 3 veces con 75 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Las 2 fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran en seco bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 1,26 g de ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(ter-butiloxicarbonil)-piperidina-3-carboxílico bajo la forma de un merengue blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, a una temperatura de 383ºK, con \delta en ppm). Observamos una mezcla de estereoisómeros.
* de 0,85 a 2,30 (mt : 16H); de 2,60 a 3,25 (mt : 5H); 3,88 (mt : 1H); 3,94 (s : 3H); 4,00 (dd ancho, J = 14 y 3 Hz : 1H); 5,35 (mt : 1H); 7,38 (mt : 1H); de 7,90 a 8,00 (mt : 2H); 8,63 (s ancho : 1H).
(3RS,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-propil]-1-(ter-butiloxicarbonil)-piperidina-3-carboxilato de metilo
Una solución de 1,45 g de (3RS,4RS)-1-(ter-butiloxicarbonil)-4-alil-piperidina-3-carboxilato de metilo en 20 cm^{3} de tetrahidrofurano se añade lentamente, a una temperatura cercana a 0ºC, bajo agitación y bajo atmósfera inerte, a 16 cm^{3} de una solución 0,5 M de 9-borabiciclo[3,3,1] nonano en el tetrahidrofurano. La mezcla se lleva a continuación a una temperatura cercana a 20ºC, mientras que la agitación continúa todavía durante 4 horas. Se añaden 1,5s g de 4-yodo-3-fluoro-6-metoxi quinoleína en solución en 40 cm^{3} de tetrahidrofurano, y a continuación 100 mg de cloruro de paladio difenilfosfinoferroceno, y por último 3,18 g de fosfato de potasio tribásico. La mezcla de reacción se calienta durante 15 horas a reflujo, y a continuación se filtra en caliente sobre vidrio sinterizado. El filtrado se recupera en 50 cm^{3} de acetato de etilo y se concentra en seco bajo presión reducida (5 kPa). El residuo se recupera mediante 75 cm^{3} de acetato de etilo y 40 cm^{3} de agua. La fase orgánica se decanta, se lava por 2 veces con 40 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y a continuación se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo se purifica mediante cromatografía, bajo una presión de nitrógeno de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 2,5 cm; altura 40 cm), en eluente mediante una mezcla de ciclohexano - acetato de etilo (75/25 en volúmenes) y recogiendo fracciones 50 cm^{3}. Las fracciones 16 a 22 se reúnen, y a continuación se concentran. Se obtienen 1,77 g de (3RS,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-propil]-1-(ter-butiloxi-carbonil)-piperidina-3-carboxilato de metilo bajo la forma de un aceite incoloro.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, con \delta en ppm): de 1,25 a 1,90 (mt : 16H); 2,61 (mt : 1H); de 2,65 a 3,25 (mt : 4H); 3,47 (s ancho : 3H); de 3,60 a 4,05 (mt : 2H); 3,96 (s : 3H); 7,36 (d, J = 3 Hz : 1H); 7,40 (dd, J = 9 h 3 Hz : 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,70 (s ancho : 1H).
(3RS,4RS)-1-(ter-butiloxicarbonil)-4-alil-piperidina-3-carboxilato de metilo
Se añaden 11,34 g de tributilestaño a una solución de 10,1 g de 1-(ter-butiloxicarbonil)-4-alil-4-(metoxalil)-hidroxi-piperidina-3-carboxilato de metilo en 250 cm^{3} de tolueno bajo atmósfera inerte y a una temperatura cercana a 20ºC. Se añade a continuación 25 mg de AIBN y se lleva la mezcla de reacción a reflujo del solvente durante 1 hora. La mezcla se enfría a una temperatura próxima a 20ºC, se concentra en seco bajo presión reducida (5 kPa). El residuo se recupera mediante 50 cm^{3} de diclorometano, y a continuación se purifica por cromatografía, bajo una presión de nitrógeno de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 7 cm; altura 40 cm), en eluente mediante una mezcla de ciclohexano - acetato de etilo (75/25 en volúmenes) y recogiendo fracciones de 200 cm^{3}. Las fracciones 6 a 8 se reúnen, y a continuación se concentran. Se obtienen 1,4 g de (3RS,4RS)-1-(ter-butiloxicarbonil)-4-alil-piperidina-3-carboxilato de metilo en forma de aceite incoloro.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, a una temperatura de 353ºK), con \delta en ppm): 1,35 a 1,50 (mt : 1H); 1,40 (s : 9H); de 1,65 a 1,80 (mt : 1H); 1,89 (mt : 1H); de 1,95 a 2,20 (mt : 2H); 2,62 (mt : 1H); 2,97 (mt : 1H); 3,22 (dd, J = 14 y 4 Hz : 1H); 3,60 (s : 3H); de 3,65 a 3,80 (mt : 1H); 3,91 (dd ancho, J = 14 y 5 Hz : 1H); 5,02 (mt : 2H); de 5,65 a 5,85 (mt : 1H).
1-(ter-butiloxicarbonil)-4-alil-4-(metoxalil)-hidroxi-piperidina-3-carbonato de metilo
Se añaden, bajo atmósfera inerte, 7,57 g de dimetilaminopiridina a una solución de 9,4 g de 1-(ter-butiloxicarbonil)-4-alil-4-hidroxi-piperidina-3-carboxilato de metilo en 120 cm^{3} de acetonitrilo, y a continuación se vierten en 20 minutos 5,7 cm^{3} de cloruro de oxalilo. Después de 15 horas de agitación a una temperatura cercana a 20ºC, se añaden 1,22 g de dimetilaminopiridina, y a continuación 0,92 cm^{3} de cloruro de oxalilo. La agitación se mantiene durante 15 horas a la misma temperatura. Se repite todavía una vez más este proceso de adición, y continúa la agitación 6 horas. La mezcla de reacción se recupera mediante 200 cm^{3} de acetato de etilo y 200 cm^{3} de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decanta, se lava por 2 veces con 100 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio sinterizado. El filtrado se agita durante una hora con 11 g de sílice, se filtra sobre vidrio sinterizado, se recupera con 20 g de sílice y 300 cm^{3} de acetato de etilo, y a continuación se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 12,15 g de 1-(ter-butiloxicarbonil)-4-alil-4-(metoxalil)-hidroxi-piperidina-3-carboxilato de metilo bajo la forma de un aceite beige.
Espectro infrarrojo (CCl_{4}): 3082; 2980; 2954; 1775; 1748; 1699; 1641; 1424; 1392; 1367; 1245; 1202; 1162; 1142; 993 y 925 cm^{-1}.
1-(ter-butiloxicarbonil)-4-alil-4-hidroxi-piperidina-3-carboxilato de metilo
Se añaden, bajo atmósfera inerte y a una temperatura de 20ºC, 101 g de 1-(ter-butiloxicarbonil)-4-oxo-piperidina-3-carboxilato de metilo a 2,156 litros de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y de THF (10/1 en volúmenes) de THF. Se añaden a continuación 34,73 cm^{3} de bromuro de alilo, y a continuación 77,51 g de zinc manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. Se vierte a continuación, gota a gota, una solución de 69,47 cm^{3} de bromuro de alilo en 50 cm^{3} de THF. Después de 3 horas de agitación a una temperatura cercana a 20 ºC, la reacción está incompleta. Se añaden de nuevo 77,51 g de zinc, y a continuación se vierten, gota a gota, 104 cm^{3} de bromuro de alilo manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. La agitación se mantiene a una temperatura cercana a 20ºC durante 15 horas. La reacción está incompleta. Se añaden de nuevo 35 g de zinc, y a continuación se vierten gota a gota 55 cm^{3} de bromuro de alilo manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. La agitación se mantiene a una temperatura cercana a 20ºC durante 4 horas. La reacción está incompleta. Se añaden de nuevo 10 g de zinc, y a continuación se vierten, gota a gota, 25 cm^{3} de bromuro de alilo manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. La agitación se mantiene a una temperatura cercana a 20ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se recupera mediante 900 cm^{3} de una solución de HCl 1N y 2 litros de éter etílico, y se filtra sobre vidrio sinterizado. El filtrado se lava por 3 veces con 500 cm^{3} de éter etílico. La fase orgánica se lava mediante una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra en seco bajo presión reducida (5 kPa). Se obtiene un aceite amarillo que se purifica por cromatografía, bajo una presión de nitrógeno de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 12 cm; altura 60 cm), en eluente mediante una mezcla de ciclohexano - acetato de etilo (80/20 en volúmenes), y recogiendo fracciones de 200 cm^{3}. Las fracciones 51 a 75 se reúnen, a continuación se concentran. Se obtienen 63,5 g de 1-(ter-butiloxicarbonil)-4-alil-4-hidroxi-piperidina-3-carboxilato de metilo bajo la forma de un aceite amarillo claro.
Espectro infrarrojo (CCl_{4}): 3513; 3078; 2980; 2954; 1697; 1641; 1423; 1392; 1366; 1200; 1163; 962 y 919 cm^{-1}.
1-(ter-butiloxicarbonil)-4-oxo-piperidina-3-carboxilato de metilo
A una suspensión de 89,93 g de clorhidrato de 3-metoxicarbonil-4-piperidina (al 98% de pureza) en 900 cm^{3} de diclorometano, enfriada a una temperatura cercana a 0ºC, se añaden bajo agitación 65,27 cm^{3} de trietilamina, y a continuación 91,12 g de di-ter-butil dicarbonato previamente solubilizados en 400 cm^{3} de diclorometano. La mezcla se agita durante 12 horas a una temperatura cercana a 20ºC. El clorhidrato de trietilamina se filtra, y a continuación se lava por 3 veces con 500 cm^{3} de agua, y a continuación por 2 veces con 500 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtra sobre vidrio sinterizado que contiene sílice fina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y a continuación se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 101,66 g de 1-(ter-butiloxicarbonil)-4-oxo-piperidina-3-carboxilato de metilo, bajo la forma de un aceite amarillo claro.
Espectro infrarrojo (CH_{2}Cl_{2}): 2982; 2932; 2872; 1740; 1691; 1664; 1622; 1477; 1468; 1423; 1367; 1338; 1309; 1235; 1200; 1167; 1123; 1064 cm^{-1}.
La presente invención se refiere igualmente a las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un derivado de quinolil propil piperidina según la invención, en su caso bajo la forma de una sal, en estado puro o en forma de asociación con uno o varios diluyentes o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones según la invención pueden ser utilizadas por vía oral, parenteral, tópica, rectal o en aerosoles.
Como composiciones sólidas para administración oral se pueden utilizar comprimidos, píldoras, cápsulas, polvoso o granulados. En estas composiciones, el producto activo según la invención se mezcla en uno o varios diluyentes o adyuvantes inertes, tales como sacarosa, lactosa o almidón. Estas composiciones pueden comprender sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo un lubricante tal como el estearato de magnesio o un revestimiento destinado a una liberación controlada.
Como composiciones líquidas para administración oral, se puede utilizar soluciones farmacéuticamente aceptables, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires que contengan diluyentes inertes tales como agua o aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender igualmente sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo productos mojadores, edulcorantes o aromatizantes.
Las composiciones para administración parenteral pueden ser soluciones estériles o emulsiones. Como solvente o vehículo, se puede emplear agua, propilenoglicol, un polietilenoglicol, aceites vegetales, en particular el aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo el oleato de etilo. Estas composiciones pueden contener igualmente adyuvantes, en particular agentes mojadores, isotonificadores, emulsificadores, dispersantes y estabilizantes.
La esterilización puede hacerse de varias maneras, por ejemplo con la ayuda de un filtro bacteriológico, por irradiación o por calentamiento. Todas pueden ser preparadas igualmente en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas en el momento del empleo en agua estéril o en cualquier otro medio estéril inyectable.
Las composiciones para administración tópica pueden ser, por ejemplo, cremas, pomadas, lociones o aerosoles.
Las composiciones para administración rectal son los supositorios o las cápsulas rectales, que contienen además del principio activo, excipientes tales como la manteca de cacao, glicéridos semi-sintéticos o polietilenoglicoles.
Las composiciones pueden ser igualmente aerosoles. Para el uso en forma de aerosoles líquidos, las composiciones pueden ser soluciones estériles estables o composiciones sólidas disueltas en el momento del empleo con agua estéril apirógena, en suero o en cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable. Para el uso en forma de aerosoles secos destinados a ser directamente inhalados, el principio activo se divide finamente y se asocia a un diluyente o vehículo sólido hidrosoluble con una granulometría de 30 a 80 \mum, por ejemplo el dextrano, el manitol o la lactosa.
En terapéutica humana, los nuevos derivados de quinolil propil piperidina según la invención son particularmente útiles en el tratamiento de infecciones de origen bacteriano. Las dosis dependen del efecto pretendido y de la duración del tratamiento. El médico determinará la posología que estima más apropiada en función del tratamiento, en función de la edad, del peso, del grado de infección y de otros factores propios del sujeto que se va a tratar. Generalmente, las dosis están comprendidas entre 750 mg y 3 g de producto activo en 2 ó 3 tomas por día por vía oral, o entre 400 mg y 1,2 g por vía intravenosa para un adulto.
Ejemplo 1
Se preparada según la técnica habitual, una composición líquida destinada a uso parenteral, que comprende:
\bullet
diclorhidrato del ácido (3RS,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1- [2-(tien-2-il-tioetil]-piperidina-3-acético \dotl 125 mg
\bullet
glucosa c.s.p. 5%
\bullet
hidróxido de sodio c.s.p. pH = 4-4,5
\bullet
agua ppi \dotl c.s.p. 50 ml
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Se prepara según la técnica habitual, una composición líquida destinada a uso parenteral, que comprende:
\bullet
diclorhidrato del ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin- 4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina-3-acético \dotl 125 mg
\bullet
glucosa c.s.p. 5%
\bullet
hidróxido de sodio c.s.p. pH = 4-4,5
\bullet
agua ppi \dotl c.s.p. 50 ml

Claims (8)

1. Un derivado de quinolil propil piperidina, que se caracteriza porque responde a la fórmula general:
12
para la que:
R_{1} es un átomo de hidrógeno o de halógeno o un radical hidroxi, amino, alcoilamino, dialcoilamino, hidroxiamino, alcoiloxiamino o alcoil alcoiloxi amino,
R_{2} representa un radical carboxi, carboximetilo o hidroximetilo,
R_{3} representa un radical alcoilo (1 a 6 átomos de carbono) sustituido por un radical fenilo que puede llevar en sí mismo de 1 a 4 sustituyentes [elegidos entre halógeno, hidroxi, alcoilo, alcoiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, alcoiloxicarbonilo, ciano o amino], por un radical cicloalcoiltio cuya parte cíclica contiene de 3 a 7 enlaces, o por un radical heterocicloiltio aromático de 5 a 6 enlaces que comprende de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el nitrógeno, el oxígeno o el azufre y eventualmente en sí mismo sustituido [por halógeno, hidroxi, alcoilo, alcoiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, oxo, carboxi, alcoiloxicarbonilo, ciano o amino], y
R_{4} representa un radical alcoilo (que contiene de 1 a 6 átomos de carbono), alquenil-CH_{2}- o alquinil-CH_{2}- (cuyas partes alquenilo o alquinilo contienen de 2 a 6 átomos de carbono), cicloalcoilo o cicloalcoil alcoilo (cuya parte cicloalcoilo contiene de 3 a 8 átomos de carbono),
entendiéndose que los radicales y porciones alcoilo son de cadena recta o ramificada y contienen (salvo mención especial), de 1 a 4 átomos de carbono,
bajo sus formas diastereoisómeras o sus mezclas y/o sus formas cis o trans, así como sus sales.
2. El ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidina-3-carboxílico, así como sus sales.
3. Un procedimiento de preparación de derivado de quinolil propil piperidina según la reivindicación 1, que se caracteriza porque se condensa la cadena R_{3} definida en la reivindicación 1, sobre el derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general:
13
en la que R_{4} se define como en la reivindicación 1, R'_{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxi, y R'_{2} representa un radical carboxi o carboximetilo protegido, para obtener un derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general:
14
para la que R'_{1}, R'_{2} y R_{4} se definen como en lo que antecede, y R_{3} se define como en la reivindicación 1,
a continuación, en su caso, se lleva a cabo la hidrogenación del derivado para el que R'_{1} es un radical hidroxi, para obtener un derivado de quinolil propil piperidina para el que R_{1} es un átomo de halógeno,
o bien, se transforma el radical hidroxi en un radical oxo, y a continuación en un radical hidroxiimino o alcoiloxiimino, según los métodos habituales, para obtener un derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general:
15
para la que R'_{2} se define como en lo que antecede, R_{3} y R_{4} se definen como en la reivindicación 1, y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un radical alcoilo, y reduce el derivado de fórmula general (IV) para el que R_{5} es un átomo de hidrógeno en amina, y eventualmente transforma en una amina monoalcoilada o dialcoilada, o eventualmente reduce el derivado de fórmula general (IV) para el que R_{5} es un átomo de hidrógeno en hidroxilamina, o el derivado de fórmula general (IV) para el que R_{5} es un radical alcoilo en alcoiloxiamina, y a continuación, en su caso, para obtener el derivado para el que R_{1} es alcoil alcoiloxi amino, transforma el derivado obtenido para el que R_{1} es alcoiloxiamino, mediante alcoilación,
y/o en su caso, reduce el radical carboxi protegido R'_{2} en un radical hidroximetilo según los procedimientos conocidos,
y a continuación, separa eventualmente los diastómeros, separa las formas cis y trans, elimina en su caso el radical protector de ácido, y/o transforma el producto obtenido en una sal.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3, que se caracteriza porque la condensación de la cadena R_{3} sobre la piperidina se efectúa por acción de un derivado de fórmula general:
R_{3}-X
en la que R_{3} se define como en la reivindicación 1, y X representa un átomo de halógeno, un radical metilsulfoniloxi, un radical trifluorometilsulfoniloxi, o p. toluenosulfoniloxi.
5. Un derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general:
16
en la que R'_{2} se define como en la reivindicación 3, R_{3} y R_{4} se definen como en la reivindicación 1, y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un radical alcoilo.
6. Un derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general:
17
en la que R'_{1} y R'_{2} se definen como en la reivindicación 3, y R_{4} se define como en la reivindicación 1.
\newpage
7. Un derivado de quinolil propil piperidina de fórmula general:
18
en la que R'_{1} y R'_{2} se definen como en la reivindicación 3, y R_{3} y R_{4} se definen como en la reivindicación 1.
8. Composición farmacéutica que se caracteriza porque contiene al menos un derivado según la reivindicación 1, en estado puro o en asociación con uno o varios diluyentes o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables.
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