ES2263623T3 - Agentes antisepticos. - Google Patents
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Abstract
Uso de una combinación de (A) ácido bórico y/o bórax en una cantidad de 0, 05 a 0, 3% en peso, (B) ácido etilendiaminatetraacético o una sal del mismo en una cantidad de 0, 01 a 0, 3% en peso, y (C) polivinilpirrolidona en una cantidad de 0, 02 a 4, 0% en peso en la fabricación de un conservante.
Description
Agentes antisépticos.
La presente invención se refiere al uso de una
combinación de ácido bórico, ácido etilendiaminatetraacético y
polivinilpirrolidona en la fabricación de un conservante, y
conservantes que contienen adicionalmente polímeros celulósicos
combinados con ellos. Estos conservantes se pueden usar
adecuadamente para preparaciones líquidas acuosas tales como
soluciones oftálmicas y soluciones para lentes de contacto.
Cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio,
ácido sórbico y similares se han usado como conservantes para
soluciones oftálmicas y soluciones para lentes de contacto.
Si bien el cloruro de benzalconio y el cloruro
de bencetonio tienen excelentes efectos de conservación, es
probable que produzcan trastornos corneales dependientes de las
concentraciones, y las concentraciones a las que han de usarse
están limitadas. Además estos compuestos son susceptibles de ser
absorbidos en las lentes de contacto y contenedores de
plástico.
Si bien el ácido sórbico, que se usa ampliamente
como un conservante para solución oftálmica para lentes de
contacto, muestra pocos efectos laterales y apenas se absorbe en
las lentes de contacto y los contenedores de plástico, tiene el
problema de que el efecto de conservación es débil.
Por otra parte, los componentes de los
conservantes que se pueden usar para productos farmacéuticos tales
como soluciones oftálmicas son limitados.
El documento EP0358447 describe composiciones
adecuadas para el tratamiento de lentes de contacto. En la tabla
7, se da un ejemplo de solución acuosa que comprende 2% de
polivinilpirrolidona, 0,6% de ácido bórico, 0,1% de EDTA trisódico
y 0,32% de hidroxietilcelulosa.
El documento US5663170 describe soluciones de
lágrimas artificiales. En el ejemplo 1, se prepara una solución
acuosa que incluye polivinilpirrolidona (0,1%),
hidroxipropilcelulosa (0,5%), edetato disódico (0,03%), ácido
bórico/borato sódico (resp. 0,3% y 0,035%).
El documento CN1186953 describe un colirio que
contiene entre otros ingredientes ácido bórico
(0-2,5), bórax
(0-1), PVP (0-9,5), hidroxipropilcelulosa (0-9), hidroxietilcelulosa (0-3,5) y EDTA-Na_{2} (0-1,2).
(0-1), PVP (0-9,5), hidroxipropilcelulosa (0-9), hidroxietilcelulosa (0-3,5) y EDTA-Na_{2} (0-1,2).
El documento WO 9318764 describe soluciones
oftálmicas que contienen ácido bórico, preferentemente 2,8%,
edetato disódico, preferentemente 0,18% y PVP, preferentemente
2,0%.
El documento US5591426 describe composiciones
adecuadas para usarse en colirio. Un ejemplo de una composición de
este tipo se da en el ejemplo 18, que es una solución acuosa que
comprende, entre otros ingredientes, 2% de PVP, 0,1% de
EDTA-Na_{2}, 2% de ácido bórico y 1% de
bórax.
Los presentes inventores hicieron estudios
precisamente para encontrar el uso de una combinación en la
fabricación de conservantes que muestran efectos recíprocos de
conservación usando una combinación de componentes ya usados para
preparaciones acuosas tales como soluciones oftálmicas. El ácido
bórico y/o el bórax se usa ampliamente como un tampón, y el ácido
etilendiaminatetraacético o una sal del mismo se usa como un
estabilizante en soluciones oftálmicas. Centrando la atención en el
hecho de que estos compuestos tienen efectos de conservación,
aunque débiles, los presentes inventores hicieron estudios para
mejorar los efectos de conservación. Como resultado, los presentes
inventores encontraron que el efecto de conservación aumenta
notablemente combinando (C) polivinilpirrolidona, que se usa
ampliamente como un espesante, con (A) ácido bórico y/o bórax y (B)
ácido etilendiaminatetraacético y completaron la presente
invención. También se encontró que el efecto de conservación mejora
adicionalmente añadiendo a la combinación polímeros celulósicos que
también se usan ampliamente como espesantes.
El uso de la presente invención es la
combinación, en la fabricación de conservante, de tres componentes
esenciales. El primer componente es ácido bórico y/o bórax. La
cantidad de ácido bórico y/o bórax es 0,05% a 3,0% en peso,
preferiblemente 0,5% a 2,0% en peso. Cuando la cantidad del primer
componente es demasiado pequeña, no se puede obtener un efecto
suficiente de conservación. Una cantidad demasiado grande no es
preferible con respecto a la seguridad para los ojos.
El segundo componente en el uso según la
presente invención es ácido etilendiaminatetraacético o una sal del
mismo. Una sal tetrasódica o una sal disódica (edetato disódico) se
puede usar adecuadamente como la sal. La cantidad de ácido
etilendiaminatetraacético o de la sal del mismo es 0,01 a 0,3% en
peso, preferiblemente 0,05% a 0,2% en peso. Cuando la cantidad del
segundo componente es demasiado pequeña, no se puede obtener un
efecto suficiente de estabilidad y conservación. Una cantidad
demasiado grande no es preferible con respecto a la seguridad para
los ojos.
El tercer componente en el uso según la presente
invención es polivinilpirrolidona (PVP). Se puede usar por ejemplo
"PVP K-25" (peso molecular medio: 25.000),
"PVP K-30" (peso molecular medio: 40.000) y
"PVP K-90" (peso molecular medio: 360.000). La
cantidad de PVP es 0,02 a 4,0% en peso, preferiblemente 0,1% a 2,0%
en peso. Cuando la cantidad del tercer componente es demasiado
pequeña, no se puede obtener un efecto suficiente de conservación.
Una cantidad demasiado grande no es preferible puesto que se siente
pegajosidad desagradable.
El efecto de conservación mejora adicionalmente
añadiendo el polímero celulósico a los tres componentes
anteriormente mencionados en el uso según la presente invención.
Ejemplos del polímero celulósico son hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa e hidroxietilcelulosa.
Hidroxipropilmetilcelulosa es particularmente preferible. Una
cantidad de polímero celulósico es preferiblemente de 0,01 a 0,5% en
peso, más preferiblemente de 0,05% a 0,3% en peso, pero no se
limita a los intervalos.
Dado que los conservantes fabricados en el uso
según la presente invención son seguros para el cuerpo humano y
apenas se absorben en las lentes de contacto y en los contenedores
de plástico, aquellos se usan adecuadamente para preparaciones
líquidas acuosas tales como soluciones oftálmicas y soluciones para
lentes de contacto. Es posible añadir apropiadamente componentes
aditivos adicionales tales como un agente isotónico, un ajustador
de pH, un solubilizante y otro conservante a los componentes
anteriormente mencionados para preparar estas preparaciones
líquidas
acuosas.
acuosas.
Los medicamentos a los que se pueden aplicar
estas preparaciones líquidas acuosas no están particularmente
limitados y se ejemplifican por diversas vitaminas (vitamina B2,
vitamina B6, vitamina B12, vitamina E, pantenol y similares),
descongestionantes (hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro
de nafazolina y similares), antiinflamatorios (glicirricinato
disódico, ácido \varepsilon-aminocaprónico y
similares), antihistaminas (maleato de clorfeniramina, hidrocloruro
de difenhidramina y similares), antiálérgicos (cromoglicato sódico y
similares), agentes antimicrobianos (sulfametoxazol y similares),
aminoácidos (L-aspartato potásico, ácido
aminoetilsulfónico, condroitinasulfato sódico y similares),
hialuronato sódico, metilsulfato de neostigmina y similares.
Ejemplos del agente isotónico son glicerina,
propilenglicol, cloruro sódico, cloruro potásico, sorbitol y
manitol.
Ejemplos de ajustador de pH son ácido
clorhídrico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético,
hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico e
hidrógenocarbonato sódico.
Ejemplos del solubilizante son Polisorbato 80,
aceite de ricino 60 hidrogenado de polioxietileno y macrogol
4000.
El conservante fabricado en el uso según la
presente invención se puede combinar con un conservante ampliamente
usado tal como ácido sórbico, sorbato potásico, cloruro de
benzalconio, cloruro de bencetonio,
p-hidroxibenzoato de metilo,
p-hidroxibenzoato de propilo y clorobutanol. Dado
que el conservante fabricado en el uso según la presente invención
puede complementar un efecto de conservación del conservante
ampliamente usado debido a la combinación, el conservante fabricado
en el uso según la presente invención también tiene un efecto
ventajoso de disminuir notablemente la cantidad del conservante
ampliamente usado.
Cuando las preparaciones líquidas de la presente
invención se usan como soluciones oftálmicas, es deseable ajustar
el pH a aproximadamente 7,0, y es deseable ajustar una relación de
presión osmótica a aproximadamente 1,0.
La presente invención se describe con detalle
dando Ejemplos a continuación, pero estos Ejemplos no limitan el
alcance de la presente invención.
Se llevaron a cabo pruebas de efecto de
conservación según el siguiente procedimiento para estudiar los
efectos de conservación del conservante fabricado en el uso según
la presente invención.
En los Ejemplos 1 a 4 y en los Ejemplos
Comparativos 1 a 3, se añadieron los ingredientes de formulación
que se muestran en la Tabla 1 a agua destilada por el procedimiento
convencional para preparar preparaciones líquidas. Se añadió
cloruro sódico como agente isotónico a cada preparación líquida
para ajustar la presión osmótica a 1,0 y además se añadió
opcionalmente hidróxido sódico a la preparación líquida para ajustar
el pH a 7,0. Se llevaron a cabo pruebas de efecto de conservación
según el procedimiento de prueba de efecto de conservación de la
13ª revisión de la Farmacopea Japonesa. Se usó estafilococo aureus
(S. aureus) como bacteria de prueba, y se calcularon las
tasas de supervivencia de las bacterias según la siguiente
ecuación. Los valores obtenidos se muestran en la Tabla 1.
Tasa de
supervivencia (%) = [(número de bacterias después de dos semanas)
(número inicial de bacterias)] x
100
| Ejemplos | Ejemplos Comparativos | ||||||
| Ingrediente de formulación | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 |
| (% en peso) | |||||||
| Ácido bórico | 1,5% | 1,39% | 1,5% | 1,39% | 1,5% | ||
| Bórax | 0,18% | 0,18% | |||||
| Edetato sódico | 0,1% | 0,1% | 0,1% | 0,1% | 0,1% | ||
| PVP*^{1} | 1,0% | 0,2% | 1,0% | 1,0% | 1,0% | ||
| HPMC*^{2} | 0,2% | 0,3% | 0,1% | ||||
| Tasa de supervivencia (%) | 0,50 | 0,59 | 0,19 | 0,03 | 1,7 | 6,2 | 7,9 |
| *^{1} PVP: Polivinilpirrolidona | |||||||
| *^{2} HPMC: Hidroxipropilmetilcelulosa |
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 1 muestra explícitamente que los
efectos de conservación mejoran notablemente en los Ejemplos 1 y 2
de la presente invención comparados con aquellos de los Ejemplos
Comparativos 1 a 3. Los efectos de conservación mejoran en los
Ejemplos 3 y 4 en los que se añade además HPMC comparados con
aquellos de los Ejemplos 1 y 2. Así, mejoran los efectos de
conservación de los conservantes fabricados en el uso según la
presente invención que contienen (A) ácido bórico y/o bórax, (B)
ácido etilendiaminatetraacético o una sal del mismo y
adicionalmente (C) polivinilpirrolidona en las cantidades
previamente mencionadas. Los efectos de conservación en el uso
según la presente invención se pueden mejorar más añadiendo además
el polímero celulósico a los conservantes. Dado que los
conservantes fabricados en el uso según la presente invención se
preparan para mejorar los efectos de conservación de las
preparaciones líquidas combinando los compuestos ampliamente usados
como un tampón, un estabilizante y un espesante respectivamente,
los conservantes son seguros para el cuerpo humano, y apropiados
para uso farmacéutico. Los conservantes fabricados en el uso según
la presente invención también se pueden combinar con un conservante
ampliamente usado tal como cloruro de benzalconio o ácido sórbico,
y se puede reducir una cantidad del conservante ampliamente usado
debido a la combinación.
El uso según la presente invención proporciona
conservantes que comprenden una combinación de ácido bórico, ácido
etilendiaminatetraacético y polivinilpirrolidona en las cantidades
previamente mencionadas, y conservantes que contienen
adicionalmente polímeros celulósicos combinados con ellos. Los
conservantes se pueden usar adecuadamente para preparaciones
líquidas acuosas tales como soluciones oftálmicas y soluciones para
lentes de contacto.
Claims (6)
1. Uso de una combinación de (A) ácido bórico
y/o bórax en una cantidad de 0,05 a 0,3% en peso, (B) ácido
etilendiaminatetraacético o una sal del mismo en una cantidad de
0,01 a 0,3% en peso, y (C) polivinilpirrolidona en una cantidad de
0,02 a 4,0% en peso en la fabricación de un conservante.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
se combina adicionalmente con ellos (D) un polímero celulósico.
3. El uso según la reivindicación 1 ó 2 para
preparar una preparación líquida acuosa que contiene el
conservante.
4. El uso según la reivindicación 3, en el que
una forma de dosificación es una solución oftálmica.
5. El uso según la reivindicación 3, que
comprende adicionalmente (D) un polímero celulósico en una cantidad
de 0,01 a 0,5% en peso.
6. El uso según la reivindicación 2 ó 5, en el
que el polímero celulósico es hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa o hidroxietilcelulosa.
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