ES2264141T3 - Conjugados de sacaridos. - Google Patents

Conjugados de sacaridos.

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Abstract

LA INVENCION TRATA DE UN CONJUGADO QUE CONTIENE UN SACARIDO Y UNA O VARIAS SUSTANCIAS ACTIVAS; TRATA ASIMISMO DEL EMPLEO DE DICHO CONJUGADO.

Description

Conjugados de sacáridos.
La presente invención se refiere al uso de un conjugado de sacárido para preparar un medicamento o agente de diagnóstico para el tratamiento y/o el diagnóstico de enfermedades tumorales. En general, en muchos principios activos, especialmente aquellos para la terapia contra el cáncer y aquellos que deben llegar a determinados órganos y sus células, por ejemplo, cerebro, neuronas, células gliales, astrogliales y otras células no neuronales, existe el problema de que éstos se transportan de forma pésima a su sitio de acción y por tanto tienen efectos secundarios considerables.
Por tanto, el objetivo de la presente invención es proporcionar un agente con el que los principios activos de distintos tipos puedan transportarse específicamente a su sitio de acción, de manera que puedan reducirse sus efectos secundarios.
Según la invención, esto se alcanza mediante los objetos en las reivindicaciones.
Objeto de la presente invención es el uso de un conjugado de sacárido como se define en la reivindicación 1 para preparar un medicamento o agente de diagnóstico para el tratamiento y/o diagnóstico de enfermedades tumorales.
La presente invención se basa en el conocimiento del solicitante de que la isofosforamida de \beta-D-glucosa tiene buenas propiedades antitumorales con efectos secundarios extremadamente pequeños en comparación con ciclofosforamida e isofosforamida. Además, se ha descubierto que la isofosforamida de \beta-D-glucosa llega a las células tumorales mediante un transporte dirigido. Para este transporte ha demostrado ser esencial un transportador de glucosa.
Partiendo de la base de los conocimientos precedentes se desarrollaron conjugados en los que uno o varios principios activos están unidos a un monosacárido, disacárido u oligosacárido. Como monosacáridos son de mencionar especialmente glucosa, muy especialmente D-glucosa, galactosa, manosa, arabinosa, xilosa, fucosa, ramnosa, 2-amino-2-desoxiglucosa, 2-flúor-2-desoxiglucosa, N-acetil-2-amino-2-desoxiglucosa, N-acetil-2-amino-2-desoxigalactosa, digitoxosa y 2-amino-2-desoxigalactosa. Como disacáridos son especialmente adecuados maltosa, lactosa o gentobiosa, bien ligados en 1,4- o 1,6-. Como oligosacárido es de mencionar especialmente un oligosacárido lineal y ramificado, por ejemplo, una di-, tri-, especialmente diamida del éster del ácido N,N'-di-2-cloroetil-(3,6-di-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranosil)-fosfórico, y tetraantenario.
Como principios activos se consideran aquellas sustancias que pueden usarse terapéutica y/o diagnósticamente. Éstas son especialmente:
antioxidantes, por ejemplo cisteína, N-acetilcisteína, \alpha-tocoferol (vitamina E), probucol, ácido \alpha-lipoico, limoneno (ácido de perilla); xantinas, carotinoides y nitronas, radiosensibilizadores, por ejemplo misonidazol, e inhibidores de la reparación del ADN, por ejemplo O^{6}-bencildesoxiguanosina.
El enlace entre el sacárido y el o los principios activos puede estar presente de manera habitual. Es favorable cuando al menos está presente un enlace en la posición 1 del sacárido. Esto tiene la ventaja de que el principio activo unido en la posición 1 del sacárido se disocia enzimáticamente en el sitio de acción, es decir, en la célula, y se
libera.
En una forma de realización preferida del conjugado según la invención, el sacárido está unido al menos con un principio activo por un enlace habitual. Como enlaces son especialmente adecuados dioles, muy especialmente dioles de cadena corta de 1,2-diol, por ejemplo etilenglicol, a 1,6-hexanodiol.
Los conjugados según la invención se concentran en células, órganos y tejidos que presentan transportadores de glucosa y/o transportadores afines de la misma. Los conjugados se concentran especialmente en el hígado, riñón, corazón, timo, glándula tiroides, intestino y cerebro, así como en todos los tipos de tumores.
Además, los conjugados según la invención, cuando contienen correspondientes principios activos, pueden usarse satisfactoriamente para la terapia o el diagnóstico de tumores. Como ejemplos de principios activos que se pueden emplear terapéuticamente son de mencionar radiosensibilizadores, como misonidazol, que conducen a un refuerzo de una terapia radio y/o fotodinámica específica del tumor. Además, también son de mencionar especialmente inhibidores de la reparación del ADN, como O^{6}-bencildesoxiguanosina. Estos principios activos contribuyen a la reducción específica de la capacidad de reparación del ADN del tumor y con ello a la mejora de un tratamiento mediante agentes quimioterapéuticos alquilantes tumorales. Para la terapia de tumores y la prevención de enfermedades tumorales también son adecuados conjugados que contienen antioxidantes. Mediante estos principios activos se interrumpe, como se indica precedentemente, la formación de radicales libres, que conducen de forma conocida a un daño celular y favorecen una degeneración de células. Por tanto, los conjugados con antioxidantes también pueden usarse para proteger células sanas en el caso de quimio y radioterapias. Además, los últimos resultados del solicitante indican que los conjugados que contienen agentes terapéuticos tumorales según la invención están mucho menos sujetos a una resistencia en comparación con los agentes terapéuticos tumorales que éstos solos.
Además, son adecuados conjugados según la invención que contienen ácidos nucleicos, por ejemplo oligonucleótidos, como principios activos para el diagnóstico y/o terapia de defectos génicos, especialmente aquellos que son organoespecíficos.
La invención se explica mediante los siguientes ejemplos, en los que el ejemplo 2 no se refiere concretamente a ninguno de los principios activos mencionados en la reivindicación 1, pero se explica a modo de ejemplo el modo de preparación y el modo de acción de los conjugados según la invención.
Ejemplo 1
Preparación de un conjugado según la invención, \beta-D-galactopiranósido-[4-(1-metiletenil)-1-ciclohexen-1-il]metilo
En un matraz de tres cuellos de 500 ml calentado se agitaron 15 minutos con protección contra la luz 250 ml de éter dietílico absoluto, 7,5 g de carbonato de plata, 25 g de tamiz molecular finamente pulverizado (4\ring{A}) y 2,3 ml (0,15 mol) del antioxidante alcohol de S(-)-perilla. Después se añadieron en pequeñas partes durante una hora 6 g (0,15 mol) de tetraacetil-\alpha-bromogalactosa en 100 ml de éter dietílico absoluto. La reacción se siguió mediante cromatografía de película (gel de sílice PE/éster acético 4:1 v/v). Después de 10 horas se filtró la mezcla de reacción y se lavaron los residuos sólidos con acetona. Después se lavó con una disolución NaHCO_{3} al 5% y agua, se secó con Na_{2}SO_{4}, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice PE/éster acético 6:1 v/v). Se obtuvieron 3,05 g de mezcla anomérica como aceite incoloro. Una cromatografía de HPLC mostró una relación de productos de \beta:\alpha = 2,92. La disociación de los grupos protectores acetilo se llevó a cabo en rendimiento casi cuantitativo mediante reacción con trietilamina 1 hora a temperatura ambiente.
El producto obtenido tiene la fórmula estructural:
1
Ejemplo 2
Preparación y uso de un conjugado según la invención, \beta-D-glucosilisofosforamida (\beta-D-Glc-IPM)
Se disolvió glicosilimidato 1,0 mM en 20 ml de acetonitrilo. Después de la adición de isofosforamida 1,0 mM (Haloxan^{MR}) se calentó 6 horas a reflujo en oscuridad. Después de la filtración y evaporación en rotavapor se cromatografió según procedimientos habituales en gel de sílice. La \beta-D-Glc-IPM obtenida tiene la siguiente fórmula estructural:
2
Este conjugado se marcó según procedimientos habituales con ^{14}C y se usó para el tratamiento posterior de ratas.
Como ratas se utilizaron ratas hembra Sprague Dawley (ratas SD; pueden obtenerse de Charles River Wiga, Sulzfeld, Alemania) y ratas macho Copenhague (pueden obtenerse de Harlan Sprague Dawley, Indianápolis, EE.UU.).
A las ratas Copenhague se le transplantaron trozos recientes (2x2 mm) de tejido tumoral de próstata Dunning. Los tumores se dejaron crecer aproximadamente una semana hasta que éstos podían palparse bien, pero todavía no estaban necróticos.
Grupos de 5 ratas SD sanas recibieron inyecciones intravenosas de 315 mg/kg de \beta-D-Glc-IPM, o 56,2 mg/kg de \beta-D-Glc-IPM. 5 de las ratas Copenhague que portaban tumores recibieron 315 mg/kg de \beta-D-Glc-IPM. La dosis radioactiva por inyección ascendió a aproximadamente 20 \muCi. Se sacrificó un animal de cada grupo con CO_{2} 10 minutos, 1 hora, 2 horas, 8 horas o 24 horas después de la administración de la inyección. El tejido de las ratas se preparó para una preparación habitual con microtomo y los cortes se sometieron a una autorradiografía como describe Ullberg, S., (1977), en: Alvefeldt, O. (ed.) Special issue on whole-body autoradiographie. Science Tools, Bromma, Suecia, página 2).
Se mostró que el conjugado según la invención ya se había concentrado después de 10 minutos en órganos, especialmente hígado, riñones, timo y glándula tiroides. El sistema nervioso central, incluyendo el cerebro, presentó el conjugado después de 8 horas. Además, también se encontró una fuerte concentración del conjugado en el tejido tumoral.

Claims (9)

1. Uso de un conjugado que comprende
- uno o varios principios activos seleccionados de antioxidantes, radiosensibilizadores e inhibidores de la reparación del ADN, y
- un monosacárido, disacárido u oligosacárido, en el que el monosacárido se selecciona de glucosa, galactosa, manosa, arabinosa, xilosa, fucosa, ramnosa, 2-amino-2-desoxiglucosa, 2-flúor-2-desoxiglucosa, N-acetil-2-amino-2-desoxiglucosa, N-acetil-2-amino-2-desoxigalactosa, 2-amino-2-desoxigalactosa y digitoxosa
para la preparación de un medicamento o agente de diagnóstico para el tratamiento y/o diagnóstico de enfermedades tumorales.
2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque al menos un principio activo está unido en la posición 1 del sacárido.
3. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el disacárido se selecciona de maltosa, lactosa y gentobiosa.
4. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el oligosacárido es un oligosacárido ramificado, especialmente diamida del éster del ácido N,N'-di-2-cloro-etil(3,6-di-O-(\beta-D-glucopiranosil)-\beta-D-glucopiranosil)-fosfórico.
5. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el antioxidante se selecciona de cisteína, N-acetilcisteína, \alpha-tocoferol (vitamina E), probobocol, ácido \alpha-lipoico, limoneno (ácido de perilla), xantinas, carotinoides y nitronas.
6. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el radiosensibilizador es misonidazol.
7. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de la reparación del ADN es O^{6}-bencil-desoxiguanosina.
8. Uso según una de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el sacárido y al menos un principio activo están unidos por un enlace.
9. Uso según la reivindicación 8, caracterizado porque el enlace se selecciona de dioles de cadena corta de 1,2-diol a 1,6-hexanodiol.
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