ES2264144T3 - Composicion farmaceutica para el tratameinto de enfermedades autoinmunes. - Google Patents

Composicion farmaceutica para el tratameinto de enfermedades autoinmunes.

Info

Publication number
ES2264144T3
ES2264144T3 ES96937258T ES96937258T ES2264144T3 ES 2264144 T3 ES2264144 T3 ES 2264144T3 ES 96937258 T ES96937258 T ES 96937258T ES 96937258 T ES96937258 T ES 96937258T ES 2264144 T3 ES2264144 T3 ES 2264144T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
bindarit
pharmaceutical composition
cyclophosphamide
treatment
administration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES96937258T
Other languages
English (en)
Inventor
Angelo Guglielmotti
Paolo Dionisio
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Angelini Acraf SpA
Original Assignee
Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11372453&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2264144(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA filed Critical Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2264144T3 publication Critical patent/ES2264144T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

SE DESCRIBE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE INCLUYE UN FARMACO ANTIINFLAMATORIO CAPAZ DE SUPRIMIR LA PRODUCCION DE CITOCINA (CSAID), UN INMUNOSUPRESOR Y UN EXCIPIENTE FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE.

Description

Composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende ácido 2-((1-bencil-indazol-3-il)-metoxi)-2-metilpropiónico (bindarit), un inmunosupresor y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Es conocido el hecho de que las enfermedades autoinmunes forman un amplio grupo de patologías caracterizadas por fenómenos inflamatorios y por la destrucción de tejidos, causadas por la producción por parte del sistema inmunitario de anticuerpos del propio cuerpo. Son ejemplos de enfermedades consideradas autoinmunes en la naturaleza las siguientes: artritis reumatoide, glomerulonefritis, tiroiditis de Hashimoto, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica autoinmune, desórdenes autoinmunes y diabetes de tipo 1.
Actualmente, en la terapia de las enfermedades autoinmunes se utilizan fármacos antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, compuestos de oro, penicilinas e inmunosupresores.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) muestran, además de su actividad antiinflamatoria, un efecto antipirético y un efecto analgésico no narcótico. Se utilizan ampliamente tanto en la terapia inflamatoria aguda como en el tratamiento inflamatorio crónico. Por este motivo, habitualmente se utilizan en el tratamiento de patologías autoinmunes, en las que, a menudo, el proceso inflamatorio es muy importante. Aunque no pueden descartarse otros mecanismos de acción, su actividad se debe principalmente a la capacidad de inhibir las enzimas responsables de las síntesis de prostaglandinas (PG) y leucotrienos, particularmente ciclooxigenasas y lipooxigenasas. Este mecanismo de acción es asimismo mayoritariamente responsable de los efectos secundarios sobre distintos órganos (principalmente gastrointestinales y renales) que aparecen como consecuencia del uso prolongado de dichos
fármacos.
Además de los efectos principalmente sintomáticos que se obtienen mediante los fármacos antiinflamatorios en la fase aguda de las patologías autoinmunes, los efectos terapéuticos más importantes se obtienen mediante fármacos no esteroideos, tales como, por ejemplo, la ciclofosfamida.
Sin embargo, este tipo de fármacos no pueden administrarse durante periodos de tiempo prolongados, debido a la aparición de distintos tipos de efectos secundarios que tienen efectos secundarios considerables.
De hecho, el tratamiento debe interrumpirse debido a la aparición de toxicidad en órganos, o de naturaleza sistémica, en más de 20% de los pacientes, dentro de los primeros 12 meses. Las fases de remisión duran un periodo de tiempo variable (de 1 a 18 meses de promedio) y, aunque pueden dar resultados positivos un segundo y, a menudo, un tercer ciclo de terapia, más de 50% de los pacientes que inicialmente responden a la terapia deben interrumpirla después de un periodo comprendido entre 3 y 6 años debido a recaídas y/o a la toxicidad tardía. Los órganos más frecuentemente afectados son los riñones, el hígado y los aparatos sanguíneo y digestivo.
En consecuencia, los efectos tóxicos de las terapias aplicadas a las patologías autoinmunes son un serio obstáculo a su utilización y, de este modo, existe una gran necesidad de disponer de un producto capaz de reducir los efectos secundarios no deseados de los fármacos utilizados en dichas terapias, reduciéndose de este modo las dosis o el número de administraciones.
Inesperadamente, se ha descubierto en la actualidad que el bindarit (1) permite la reducción de la dosis de inmunosupresores en el tratamiento prolongado de enfermedades autoinmunes sin reducir la eficacia terapéutica, incrementándose de esta manera la tolerabilidad.
En consecuencia, un primer objetivo de la presente invención consiste en dar a conocer una composición farmacéutica que comprende bindarit, un inmunosupresor y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Además, un segundo objetivo de la presente invención consiste en dar a conocer un procedimiento para tratar enfermedades autoinmunes, caracterizado por la administración concurrente de bindarit y de un inmunosupresor.
Ejemplos típicos de inmunosupresores según la presente invención son: ciclosporina, azatioprina, metotrexato, ciclofosfamida, FK 506, cortisol, betametasona, cortisona, dexametasona, flunisolida, prednisolona, metilprednisolona, prednisona, triamcinolona, alclometasona, amcinonida, desonida y desoximetasona.
Ejemplos típicos de enfermedades que pueden beneficiarse del tratamiento concurrente con bindarit y un inmunosupresor son: artritis reumatoide, glomerulonefritis, tiroiditis de Hashimoto, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica autoinmune, hepatitis autoinmune, diabetes de tipo 1 y similares.
La cantidad de bindarit variará en función de factores bien conocidos por los expertos en la materia, tales como, por ejemplo, el tipo de enfermedad autoinmune, la gravedad de dicha enfermedad, el peso corporal del paciente, la forma de dosificación farmacéutica, la vía de administración, el número de formas de dosificación administradas diariamente y la eficacia de los compuestos utilizados. Sin embargo, la cantidad óptima puede determinarse fácilmente mediante procedimientos rutinarios de búsqueda de dosis.
Generalmente, la cantidad de bindarit será de 1 a 50 mg/Kg/día. Más preferentemente, está de 4 a 35 mg/Kg/día.
La cantidad de fármaco inmunosupresor variará asimismo en función de factores bien conocidos por las personas expertas en la materia, tales como, por ejemplo, el tipo de enfermedad autoinmune, la gravedad de dicha enfermedad, el peso corporal del paciente, la forma de dosificación farmacéutica, la vía de administración, el número de formas de dosificación administradas diariamente y la eficacia de los compuestos utilizados. Sin embargo, la cantidad óptima puede determinarse fácilmente mediante procedimientos rutinarios, particularmente teniendo en cuenta que las dosis habituales de inmunosupresores son conocidas en la bibliografía (Goodman y Gilman, 8ª edición).
Generalmente, la cantidad de fármaco inmunosupresor será tal que asegure un nivel de administración de 0,01 a 100 mg/Kg/día.
Por ejemplo, en el caso particular de la ciclofosfamida, la cantidad será de 30 a 40% inferior a la habitual. En consecuencia, será preferentemente de 0,01 a 10 mg/Kg/día. Más preferentemente, será de 0,05 a 5 mg/Kg/día.
Por su parte, en el caso de la prednisona, dicha cantidad también será asimismo de 30 a 40% inferior a la habitual. En consecuencia, será preferentemente de 0,01 a 1 mg/Kg/día. Más preferentemente, será de 0,05 a 0,5 mg/Kg/día.
Son ejemplos de formas de dosificación adecuadas: comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos, gránulos, soluciones y jarabes para la administración oral; geles, ungüentos, cremas y parches con medicamento para la administración tópica; supositorios para la administración rectal; y soluciones estériles para la administración inyectable, aerosólica y oftálmica.
Además de los excipientes habituales, las composiciones pueden comprender aditivos adecuados para uso farmacéutico, tales como conservantes, estabilizadores, agentes activos de superficie, emulsificantes, sales para la regulación de la presión osmótica, amortiguadores, agentes aromatizantes y agentes colorantes.
También pueden comprender liposomas, vesículas y otras formas útiles para obtener una liberación controlada de compuestos farmacológicamente activos. Además, pueden formularse en forma de comprimidos estratificados que contienen capas con una velocidad de desintegración diferente.
En tratamientos particulares que lo requieran, las composiciones según la presente invención pueden comprender otros ingredientes activos compatibles cuya administración concurrente sea terapéuticamente útil.
Las composiciones farmacéuticas pueden producirse mediante técnicas convencionales del químico farmacéutico, incluyendo la mezcla, el granulado y la compresión, si se requiere, o diversos mezclados y disoluciones de los ingredientes, según lo que resulte apropiado para obtener el compuesto deseado.
Experimentos 1. Efectos del bindarit sobre las citocinas
Se ha evaluado el efecto del bindarit sobre la producción de citocinas inflamatorias en un modelo de ratón en el que, tras la administración de concanavalina A (0,3 microgramos/ratón intravenoso), se han medido los niveles séricos de interleucina-6 (IL-6) tanto en animales de control como en animales tratados oralmente con 200 mg/Kg de bindarit. Los resultados del experimento (tabla 1) muestran que, en los animales que recibieron bindarit, los niveles séricos de IL-6 son aproximadamente 40% inferiores que en los controles no tratados (10,2 \pm 2,1 frente a 16,5 \pm 6,4 nanogramos/ml; 6 animales en cada grupo).
La capacidad del bindarit para reducir la producción de citocinas inflamatorias permite considerar este producto dentro de los fármacos antiinflamatorios supresores de las citocinas (CSAID), conociéndose ya el hecho de que el bindarit no presenta actividad inmunosupresora y que no es activo sobre la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa (2).
2. Bindarit y ciclofosfamida en un modelo de ratón de lupus eritematoso
Los ratones híbridos NZB/W F1 generan espontáneamente una patología autoinmune clínica e inmunológicamente similar al lupus eritematoso sistémico (LES) humano. Este modelo de ratón de LES resulta muy predecible, y generalmente se utiliza como modelo preclínico para el estudio de nuevas formas de tratamiento. De hecho, los fármacos utilizados convencionalmente en terapia humana son activos en este modelo animal, caracterizado por una proteinuria sustancial, por la presencia de autoanticuerpos e inmunocomplejos circulantes, y por el crecimiento de glomerulonefritis que, en estos animales, es la causa principal de muerte. Los inmunosupresores, tales como la ciclofosfamida y la prednisona, son capaces de retrasar el progreso de la patología, aunque su potencial terapéutico es limitado debido a su toxicidad general y a la elevada incidencia de neoplasia y de infecciones virales como consecuencia de su
utilización.
El bindarit, administrado a ratones NZB/W F1 hembra (26 por cada grupo) en forma de dieta medicada al 0,5%, lo que produce niveles hemáticos de bindarit comprendidos entre 50 y 200 microgramos/ml (determinados por HPLC de fase inversa), junto con bolas de ciclofosfamida a dosis bajas (2 x 22,5 y 2 x 45 mg/Kg intraperitoneal) han demostrado su capacidad para asegurar una actividad comparable a la obtenida para dosis elevadas de ciclofosfamida, favoreciéndose de este modo una reducción de los fenómenos de toxicidad asociados a la terapia inmunosupresora. De hecho, el tratamiento con bindarit junto con ciclofosfamida prolongó significativamente la vida de los animales (tabla 2) y, además, intensificó los efectos de la ciclofosfamida sobre los parámetros inmunológicos típicos de este modelo (tabla 3), mejorando sustancialmente el curso de la patología en comparación con los animales de control y los animales tratados con bolas de ciclofosfamida a dosis elevadas (2 x 90 mg/Kg intraperitoneal).
Estos resultados demuestran que el bindarit reduce la cantidad de inmunosupresores que deben administrase, con la consiguiente reducción de los fenómenos tóxicos que suelen limitar la utilización de los mismos en esta clase de patologías.
3. Bindarit y corticosteroides en el hombre
Se trataron 10 pacientes (8 hombres y 2 mujeres de entre 17 y 60 años de edad) afectados de nefritis lúpica de clase III y IV (según la clasificación de la OMS) con bindarit (600 mg) dos veces al día, y con prednisona (5 m, dos o tres veces al día) durante 8 semanas.
Antes de empezar el tratamiento, y al final del mismo, se midieron la excreción de albúmina urinaria (EAU) y la interleucina-6 (IL-6) en orina.
Al final del estudio, los niveles de EAU fueron de aproximadamente 60% con respecto a los iniciales. A su vez, los niveles de IL-6 en orina fueron de aproximadamente 10 picogramos/ml, incluso en los pacientes cuyos niveles iniciales estaban comprendidos entre 200 y 500 picogramos/ml.
Estos resultados muestran que el bindarit reduce significativamente la gravedad de las complicaciones por nefritis que aparecen en pacientes afectados de lupus sistémico eritematoso tratados con corticosteroides.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Efecto del bindarit sobre la producción de IL-6 inducida por concanavalina A
Tratamiento ng/ml Reducción (%)
concanavalina A 16,5 \pm 6,4
bindarit 10,2 \pm 2,1 38,2 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Efectos sobre la supervivencia promedio
Tratamiento Promedio (días) Aumento del promedio (días)
control 254
ciclofosfamida (22,5) 259 4
ciclofosfamida (45) 294 40
ciclofosfamida (90) 330 76*
bindarit 387 133*
bindarit + ciclofosfamida (22,5) 408 154*
bindarit + ciclofosfamida (45) 403 149*
* p menor de 0,001, Kaplan-Meier seguido de prueba LogRank
TABLA 3 Efectos sobre Tmax de proteinuria
Tratamiento Promedio (meses) Valor de p frente a controles*
control 7
ciclofosfamida (22,5) 8 n.s.
ciclofosfamida (45) 9 0,0018
ciclofosfamida (90) 10 0,00006
bindarit 9 0,0078
bindarit + ciclofosfamida (22,5) 9 0,0168
bindarit + ciclofosfamida (45) 10 0,00006
* prueba de Mann-Whitney con correcciones para comparaciones múltiples 
\vskip1.000000\baselineskip
Bibliografía
1. US-A- 5 278 183
2. Cioli, V. et al., J. Rheumatol. 19: 1735-1742, 1992.

Claims (6)

1. Composición farmacéutica que comprende bindarit, un inmunosupresor y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el inmunosupresor se selecciona de entre el grupo constituido por: ciclosporina, azatioprina, metotrexato, ciclofosfamida, FK 506, betametasona, cortisol, cortisona, dexametasona, flunisolida, prednisolona, metilprednisolona, prednisona, triamcinolona, alclometasona, amcinonida, desonida y desoximetasona.
3. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque dicha composición contiene una cantidad de inmunosupresor que asegura un nivel de administración de 0,01 a 100 mg/Kg/día.
4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque dicha composición contiene una cantidad de bindarit que asegura un nivel de administración de 1 a 50 mg/Kg/día.
5. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, caracterizada porque dicha composición contiene una cantidad de ciclofosfamida que asegura un nivel de administración de 0,01 a 10 mg/Kg/día.
6. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, caracterizada porque dicha composición contiene una cantidad de prednisona que asegura un nivel de administración de 0,01 a 1 mg/Kg/día.
ES96937258T 1995-10-31 1996-10-26 Composicion farmaceutica para el tratameinto de enfermedades autoinmunes. Expired - Lifetime ES2264144T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT95MI002242A IT1276031B1 (it) 1995-10-31 1995-10-31 Composizione farmaceutica per il trattamento delle malattie autoimmuni
ITMI95A2242 1995-10-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2264144T3 true ES2264144T3 (es) 2006-12-16

Family

ID=11372453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES96937258T Expired - Lifetime ES2264144T3 (es) 1995-10-31 1996-10-26 Composicion farmaceutica para el tratameinto de enfermedades autoinmunes.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6020356A (es)
EP (1) EP0858337B1 (es)
JP (1) JP4007615B2 (es)
KR (1) KR19990067237A (es)
CN (1) CN1229113C (es)
AT (1) ATE326965T1 (es)
AU (1) AU721841B2 (es)
BR (1) BR9611320B1 (es)
CA (1) CA2236256C (es)
CZ (1) CZ292258B6 (es)
DE (1) DE69636167T2 (es)
DK (1) DK0858337T3 (es)
EA (1) EA000826B1 (es)
ES (1) ES2264144T3 (es)
HU (1) HU228051B1 (es)
IL (1) IL124291A (es)
IT (1) IT1276031B1 (es)
MX (1) MX9803478A (es)
NO (1) NO324130B1 (es)
NZ (1) NZ321580A (es)
PL (1) PL186377B1 (es)
PT (1) PT858337E (es)
SK (1) SK284069B6 (es)
TR (1) TR199800765T2 (es)
WO (1) WO1997016185A2 (es)
ZA (1) ZA969060B (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
IT1293795B1 (it) 1997-07-28 1999-03-10 Angelini Ricerche Spa Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1
ATE445393T1 (de) * 2003-04-24 2009-10-15 Jagotec Ag Tablette mit gefärbtem kern
SG174026A1 (en) 2006-08-03 2011-09-29 Nitec Pharma Ag Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid disease
ITMI20062254A1 (it) * 2006-11-24 2008-05-25 Acraf Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca
AU2010207740B2 (en) * 2009-01-26 2016-06-16 Nitec Pharma Ag Delayed-release glucocorticoid treatment of asthma
SG176885A1 (en) 2009-08-03 2012-01-30 Acraf Process for the preparation of 1-benzyl-3-hydr0xymethyl-1h-indaz0le and its derivatives and required magnesium intermediates
UA108742C2 (uk) * 2009-09-23 2015-06-10 Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1
EP3338776A1 (en) * 2012-05-01 2018-06-27 Translatum Medicus Inc. Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases
US8999292B2 (en) 2012-05-01 2015-04-07 Translatum Medicus Inc. Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases
EP3990433B1 (en) 2019-06-25 2026-05-20 Translatum Medicus Inc PROCESSES FOR THE MANUFACTURE OF 2-((1-BENZYL-1H-INDAZOL-3-YL)METHOXY)-2-METHYLPROPANOIC ACID AND ITS DERIVATIVES

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990015816A1 (en) * 1989-06-16 1990-12-27 The Upjohn Company Suramin type compounds and angiostatic steroids to inhibit angiogenesis
IT1253703B (it) * 1991-04-22 1995-08-23 Angelini Francesco Ist Ricerca Uso di acidi metossi alcanoici dell'indazolo per preparare un farmaco attivo nel trattamento di malattie autoimmunitarie
US5770589A (en) * 1993-07-27 1998-06-23 The University Of Sydney Treatment of macular degeneration
AU7376494A (en) * 1993-08-04 1995-02-28 Andrulis Pharmaceuticals Corporation Treatment of rheumatoid arthritis with thalidomide alone or in combination with other anti-inflammatory agents
US5434170A (en) * 1993-12-23 1995-07-18 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Method for treating neurocognitive disorders
JPH10506632A (ja) * 1995-05-10 1998-06-30 ファイザー・インコーポレーテッド 慢性関節リウマチを治療するためのメトトレキセートとテニダップとの組合せ物

Also Published As

Publication number Publication date
CZ292258B6 (cs) 2003-08-13
CA2236256A1 (en) 1997-05-09
DK0858337T3 (da) 2006-09-18
JP4007615B2 (ja) 2007-11-14
WO1997016185A3 (en) 1997-07-03
MX9803478A (es) 1998-11-30
DE69636167D1 (de) 2006-06-29
SK57998A3 (en) 1998-12-02
PL186377B1 (pl) 2003-12-31
TR199800765T2 (xx) 1998-08-21
IT1276031B1 (it) 1997-10-24
NZ321580A (en) 2000-02-28
ITMI952242A1 (it) 1997-05-01
EA199800417A1 (ru) 1998-10-29
KR19990067237A (ko) 1999-08-16
ATE326965T1 (de) 2006-06-15
HUP9901303A2 (hu) 1999-09-28
IL124291A (en) 2001-06-14
EP0858337A2 (en) 1998-08-19
AU7493896A (en) 1997-05-22
DE69636167T2 (de) 2007-03-29
NO981951L (no) 1998-06-29
CN1229113C (zh) 2005-11-30
ZA969060B (en) 1997-05-29
BR9611320A (pt) 1999-03-02
NO981951D0 (no) 1998-04-29
ITMI952242A0 (es) 1995-10-31
HU228051B1 (en) 2012-09-28
AU721841B2 (en) 2000-07-13
JPH11515020A (ja) 1999-12-21
EA000826B1 (ru) 2000-04-24
BR9611320B1 (pt) 2010-08-10
NO324130B1 (no) 2007-09-03
CA2236256C (en) 2005-02-22
US6020356A (en) 2000-02-01
SK284069B6 (sk) 2004-09-08
WO1997016185A2 (en) 1997-05-09
HUP9901303A3 (en) 2001-04-28
CN1207042A (zh) 1999-02-03
CZ132698A3 (cs) 1998-10-14
EP0858337B1 (en) 2006-05-24
HK1018219A1 (en) 1999-12-17
PT858337E (pt) 2006-09-29
PL326371A1 (en) 1998-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0448274A2 (en) Use of a thromboxane A2 receptor antagonist for the manufacture of a medicament for the treatment of ulcerative gastrointestinal conditions
JP2022550919A5 (es)
AU721841B2 (en) A pharmaceutical composition for the treatment of autoimmune diseases
EP1201247B1 (en) Treatment of metastatic renal cell carcinoma
RU2007107915A (ru) Лекарственные средства для лечения хронического респираторного заболевания
JP2007530620A (ja) メロキシカムを含む組成物
Gutierrez et al. Mitotane (o, p′-DDD)
US20220211674A1 (en) Thromboxane Receptor Antagonists in AERD/Asthma
FI4199922T3 (fi) (1r,3s)-3-((5-syano-4-fenyylitiatsol-2-yyli)karbamoyyli)syklopentaani-1-karboksyylihappo käytettäväksi hengitystietautien hoidossa
US5155105A (en) Pharmaceutical methods for relief of dysmenorrhea and/or premenstrual syndrome and process
CN111374981B (zh) 匹莫齐特和甲氨蝶呤的药物组合及其应用
HK1018219B (en) A pharmaceutical composition for the treatment of autoimmune diseases
Van Dyke et al. Drugs Used in Gout