ES2264505T3

ES2264505T3 - Preparado farmaceutico con liberacion retardada de sustancias activas, procedimiento para su produccion y uso.

Info

Publication number: ES2264505T3
Application number: ES03011965T
Authority: ES
Inventors: Sebastian Dr. Vogt; Matthias Dr. Schnabelrauch; Klaus-Dieter Dr. Kuhn
Original assignee: Heraeus Kulzer GmbH
Current assignee: Kulzer GmbH
Priority date: 2002-06-21
Filing date: 2003-05-28
Publication date: 2007-01-01
Anticipated expiration: 2023-05-28
Also published as: ATE333865T1; JP2004026827A; US20040052841A1; CN1480218A; AU2003204859B2; US7264825B2; EP1374854B1; CA2432006A1; PT1374854E; DK1374854T3; DE10227914A1; EP1374854A1; CN1283318C; BR0301708A; AU2003204859A1; CA2432006C; ZA200304799B; DE50304336D1

Abstract

Preparado farmacéutico con liberación retardadora de sustancias activas, caracterizado porque contiene mezclas de teicoplanina en forma de polvo y al menos una forma de sal en forma de polvo soluble en agua, de gentamicina, de clindamicina, de kanamicina, de amicacina, de tobramicina, de vancomicina, de moxifloxacina y de ciprofloxacina, y un coadyuvante inorgánico y/o orgánico.

Description

Preparado farmacéutico con liberación retardada de sustancias activas, procedimiento para su producción y uso.

La presente invención se refiere a un preparado farmacéutico con liberación retardadora de sustancias activas como implantes resorbibles y también como implantes no resorbibles en la medicina humana y veterinaria para el tratamiento de infecciones bacterianas locales graves en el tejido duro y blando. En especial, el preparado farmacéutico debería encontrar una aplicación en la terapia de infecciones bacterianas, que debido a fenómenos de resistencia ya no son accesibles a un simple tratamiento antibiótico local con un sólo antibiótico. La invención se refiere además a un procedimiento para la producción y la utilización del preparado.

El tratamiento de infecciones microbianas locales del tejido blando y duro en la medicina humana y veterinaria requiere elevadas concentraciones locales de antibióticos en la zona infectada del tejido. Se sabe desde hace mucho tiempo que una aplicación sistémica de antibióticos está afectada por una serie de problemas. En el caso de la aplicación sistémica es frecuentemente necesario emplear dosis muy elevadas de antibióticos, para que en el tejido infectado se logren concentraciones de antibióticos eficaces desde el punto de vista antimicrobiano. Por ello, y en especial en el caso de los antibióticos aminoglucósidos, debido a su nefrotoxicidad y ototoxicidad, pueden producirse daños graves del organismo. Por ello se pensó en emplear antibióticos en sistemas de liberación localmente aplicables, eventualmente la de transferirlos en formas de depósito adecuados. Además, tiene sentido que los sistemas de liberación localmente aplicables muestren en las primeras horas una elevada liberación de sustancias activas y seguidamente entreguen en un intervalo de varios días pequeñas cantidades de sustancias activas de manera continua, para que se logre una amplia mortandad del agente patógeno bacteriano.

Teicoplanina es un antibiótico glicopéptido, que es eficaz frente a los gérmenes bacterianos gram-positivos. Inhibe la síntesis de las mureínas y con ello la reticulación transversal de las paredes celulares de las bacterias. Teicoplanina tiene en especial las ventajas de que en comparación con los antibióticos \beta-lactamo es esencialmente más estable bajo almacenamiento y de que puede emplearse en pacientes con alergia a la penicilina. Los antibióticos aminoglicósidos, tales como gentamicina y kanamicina, y también clindamicina, afectan la síntesis de las proteínas por las bacterias, y tienen por ello una acción bactericida frente a muchas bacterias gram-positivas, bacterias anaerobias y en parte también frente a las bacterias gram-negativas. Los antibióticos fluorquinolona, tales como ciprofloxacina y moxifloxacina, representan antibióticos de amplio espectro y actúan como inhibidores de topoisomerasa y como inhibidores de girasa contra una pluralidad de bacterias gram-positivas. Por ello, en el tratamiento de gérmenes problemáticos tiene sentido combinar entre sí dos antibióticos que tengan diferentes sitios de ataque en el metabolismo bacteriano. Con ello se eleva la probabilidad de una lucha eficaz contra estos gérmenes problemáticos.

En el documento EP 0 611 571 se divulga un medicamento aplicable localmente con liberación retardada en forma de un producto seco o de una suspensión del mismo en un soporte líquido inerte, que contiene en calidad de producto difícilmente soluble en agua, la combinación de teicoplanina y otro medicamento de carácter básico. En calidad de medicamento básico se mencionan los aminoglicósidos gentamicina, netilmicina y tobramicina. En el caso de esta memoria de publicación, se reivindican productos de reacción difícilmente solubles, de teicoplanina con gentamicina, de teicoplanina con netilmicina, así como de teicoplanina con tobramicina, que se emplean como medicamento localmente aplicable en forma de productos secos o de una suspensión.

En el documento US 2002/000471 A1 se divulga una composición semisólida que contiene coadyuvantes y teicoplanina, vancomicina HCl, sulfato de amicacina o mezclas de ellos.

Hasta ahora no se conocían publicaciones que describan preparados farmacéuticos consistentes en mezclas de teicoplanina en forma de polvo, sales en forma de polvos solubles en agua de gentamicina, de clindamicina, de gentamicina, de clindamicina, de kanamicina, de amicacina, de tobramicina, de vancomicina, de moxifloxacina y de ciprofloxacina, y coadyuvantes adecuados, inorgánicos y/o orgánicos, y que en medio acuoso muestren una acción retardada de sustancias activas.

La presente invención se basa en la misión de desarrollar un preparado farmacéutico que contenga teicoplanina y otros antibióticos y que en medio acuoso, tal como bajo condiciones fisiológicas, libere los antibióticos a lo largo de un intervalo de tiempo de varios días.

La misión se logra conforme a la invención según las características de las reivindicaciones principales. En las reivindicaciones subordinadas se indican configuraciones ventajosas.

La invención se basa en el descubrimiento sorprendente de que mezclas de teicoplanina en forma de polvo y sales en forma de polvo solubles en agua de gentamicina, de clindamicina, de gentamicina, de clindamicina, de kanamicina, de amicacina, de tobramicina, de vancomicina, de moxifloxacina y de ciprofloxacina, muestran en la presencia de coadyuvantes inorgánicos y/o de coadyuvantes orgánicos adecuados, una liberación retardada de sustancias activas en el medio acuoso. Es sorprendente que, a diferencia del documento EP 0 611 571, en el que se emplean como medicamento aductos de teicoplanina y de otros antibióticos, escasamente solubles, en el caso del preparado farmacéutico conforme a la invención no es necesaria una síntesis de aductos de teicoplanina - antibióticos difícilmente solubles y que a pesar de ello se encuentra una liberación retardada de antibióticos del preparado farmacéutico conforme a la invención en medio acuoso. El preparado farmacéutico puede producirse de manera farmacéuticamente usual, sin que sea necesario, sin embargo, producir de manera laboriosa sales de antibióticos escasamente solubles en agua, como en el documento EP 0 611 571. Además, el preparado farmacéutico es adecuado para diversas combinaciones de teicoplanina y otros antibióticos. El preparado farmacéutico puede realizarse con coadyuvantes sumamente diversos tableteables.

Conforme a la invención se prefiere que como coadyuvantes inorgánicos se empleen carbonato de calcio, sulfato de calcio dihidrato, fosfato tricálcico e hidroxilapatita.

Además, conforme a la invención es ventajoso que como coadyuvantes orgánicos se utilicen poliésteres de ácido láctico, de ácido glicólico, de ácido 5-hidroxivaleriánico y de ácido 6-hidroxicaprónico, así como sus copolímeros en calidad de coadyuvantes orgánicos.

Se prefiere que las mezclas estén conformadas por prensado, por extrusión, por hilatura y por granulación, en forma de tabletas, en forma de cuerpos moldeados, en forma de hilos y en forma de granulados.

Además, es ventajoso que una combinación de ésteres de ácido metacrílico polimerizables y mezclas formadas de teicoplanina en forma de polvo y sales en forma de polvo solubles en agua de gentamicina, de clindamicina, de gentamicina, de clindamicina, de kanamicina, de amicacina, de tobramicina, de vancomicina, de moxifloxacina y de ciprofloxacina, esté polimerizada en forma de un cuerpo moldeado. En el sentido de la invención, en este caso se emplean especialmente esferas o cuerpos similares a cilindros, consistentes en ésteres de ácido metacrílico polímeros, que contienen las mezclas conformes a la invención de teicoplanina en forma de polvo y al menos una forma de sal en forma de polvo soluble en agua, de gentamicina, de clindamicina, de kanamicina, de amicacina, de tobramicina, de vancomicina, de moxifloxacina, y de ciprofloxacina, como portador implantable de sustancias activas, de manera análoga a las cadenas de Septopal ®, para combatir las infecciones locales. Por otra parte, la invención también abarca que las mezclas conformes a la invención de teicoplanina en forma de polvo y al menos una sal en forma de polvo soluble en agua de gentamicina, de clindamicina, de kanamicina, de amicacina, de tobramicina, de vancomicina, de moxifloxacina y de ciprofloxacina, puedan estar contenidas en cementos osteológicos. Bajo la expresión cuerpos moldeados también se entienden los cementos osteológicos completamente endureci-
dos.

Forma parte de los alcances de la invención que a las mezclas que están formadas de teicoplanina en forma de polvo y sales en forma de polvo solubles en agua de gentamicina, de clindamicina, de gentamicina, de clindamicina, de kanamicina, de amicacina, de tobramicina, de vancomicina, de moxifloxacina y de ciprofloxacina, se les incorpore por mezcladura, antes de su endurecimiento, cementos osteológicos inorgánicos de carbonato de calcio. Dentro de los alcances de la invención también se encuentra la utilización de las mezclas en mezclas de sulfato de calcio autoendurecibles, para el rellenado de defectos óseos.

Es conveniente que las mezclas sean parte componente de revestimientos resorbibles y no resorbibles, que se aplican sobre implantes no metálicos y metálicos.

Conforme a la invención se utilizan los preparados farmacéuticos en forma de tabletas, cuerpos moldeados, hilos y granulados, como implantes permanentes y como implantes temporales.

La invención ha de ilustrarse seguidamente con mayor detalle mediante los Ejemplos 1 a 3.

Ejemplo 1

Se muele una mezcla de 500,0 mg de sulfato de calcio dihidrato (Fluka), 125,0 mg de poli-L-lactida (M \approx 10.000 g/mol), 18,7 mg de sulfato de gentamicina (SAK 628) y 18,7 mg de teicoplanina. En cada caso 200 mg de esta mezcla se prensan con una prensa bajo una presión de 5.000 kg (5 ton) durante dos minutos, obteniéndose cuerpos moldeados con forma de disco, con un diámetro de 13 mm.

Ejemplo 2

Se muele una mezcla de 500,0 mg de sulfato de calcio dihidrato (Fluka) 125,0 mg de poli-L-lactida (M \approx 10.000 g/mol), 18,7 mg de cloruro de clindamicina y 18,7 mg de teicoplanina. En cada caso 200 mg de esta mezcla se prensan con una prensa bajo una presión de 5.000 kg (5 ton) durante dos minutos, obteniéndose cuerpos moldeados con forma de disco, con un diámetro de 13 mm.

Ejemplo 3

Se muele una mezcla de 1.000,0 mg de sulfato de calcio dihidrato (Fluka), 250,0 mg de poli-L-lactida (M \approx 10.000 g/mol), 18,7 mg de sulfato de kanamicina (Fluka) y 18,7 mg de teicoplanina. En cada caso 200 mg de esta mezcla se prensan con una prensa bajo una presión de 5.000 kg (5 ton) durante dos minutos, obteniéndose cuerpos moldeados con forma de disco, con un diámetro de 13 mm.

Ensayos de liberación de antibióticos

Los cuerpos moldeados producidos en los Ejemplos 1- 3 se introdujeron en tampón de Sörensen pH 7,4 y se almacenaron en éste a 37ºC durante un espacio de tiempo de 12 días. La toma de muestra tuvo lugar diariamente, junto con la renovación del medio de liberación. La liberación de los antibióticos desde los cuerpos moldeados fue objeto de seguimiento con un ensayo de difusión de ágar con utilización de Bacillus subtilis ATCC 6633 como germen de ensayo. Se determinaron los diámetros de las zonas de inhibición con la ayuda de un escáner y de un software especial de evaluación. Los resultados se han representado en la Tabla.

TABLA Resultados del ensayo de difusión microbiana en ágar para la determinación de la liberación de antibióticos a partir de cuerpos de ensayo de los Ejemplos 1 - 3 en función del tiempo de almacenamiento de los cuerpos de ensayo en tampón de Sörensen a 37°C

Tiempo [d]	Ejemplo 1	Ejemplo 2	Ejemplo 3
	Dilución	Diámetro	Dilución	Diámetro	Dilución	Diámetro
		de la zona de		de la zona de		de la zona de
		inhibición [mm]		inhibición [mm]		inhibición [mm]
1	1:100	22,40	1:100	20,00	1:70	20,35
2	1:15	20,85	1:30	20,80	1:5	21,15
3	1:3	20,28	1:14	19,80	Sin diluir	21,45
6	Sin diluir	18,25	Sin diluir	21,55	Sin diluir	14,20
9	Sin diluir	15,63	Sin diluir	18,35	Sin diluir	No se determinó
12	Sin diluir	17,70	Sin diluir	21,30	Sin diluir	15,25

Claims

1. Preparado farmacéutico con liberación retardadora de sustancias activas, caracterizado porque contiene mezclas de teicoplanina en forma de polvo y al menos una forma de sal en forma de polvo soluble en agua, de gentamicina, de clindamicina, de kanamicina, de amicacina, de tobramicina, de vancomicina, de moxifloxacina y de ciprofloxacina, y un coadyuvante inorgánico y/o orgánico.

2. Preparado farmacéutico con liberación retardadora de sustancias activas conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque como coadyuvantes inorgánicos contiene carbonato de calcio, sulfato de calcio dihidrato, fosfato tricálcico y/o hidroxilapatita.

3. Preparado farmacéutico con liberación retardadora de sustancias activas conforme a la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque como coadyuvantes orgánicos contiene poliéster de ácido láctico, de ácido glicólico, de ácido 5-hidroxivaleriánico y de ácido 6-hidroxicaprónico, así como sus copolímeros como coadyuvantes orgánicos.

4. Preparado farmacéutico con liberación retardadora de sustancias activas, conforme a una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque las mezclas presentan la forma de tabletas, cuerpos moldeados, hilos y granulados.

5. Preparado farmacéutico con liberación retardadora de sustancias activas, conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque se ha formado una combinación de ésteres de ácido metacrílico polimerizables y mezclas consistentes en teicoplanina en forma de polvo y al menos una forma de sal en forma de polvo soluble en agua de gentamicina, de clindamicina, de kanamicina, de amicacina, de tobramicina, de vancomicina, de moxifloxacina y de ciprofloxacina, y se la ha polimerizado en forma de un cuerpo moldeado.

6. Preparado farmacéutico con liberación retardadora de sustancias activas, conforme a una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque las mezclas son parte componente de revestimientos resorbibles y/o no resorbibles, que están aplicados sobre implantes no metálicos y metálicos.

7. Preparado farmacéutico con liberación retardadora de sustancias activas, conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque a cementos osteológicos de fosfato de calcio inorgánicos y mezclas de yeso se les añaden, antes de su endurecimiento, mezclas que están formadas de teicoplanina en forma de polvo y al menos una forma de sal en forma de polvo soluble en agua de gentamicina, de clindamicina, de kanamicina, de amicacina, de tobramicina, de vancomicina, de moxifloxacina, y/o de ciprofloxacina.

8. Uso de un preparado farmacéutico con liberación retardadora de sustancias activas, conforme a una de las reivindicaciones 1 a 5, en forma de tabletas, cuerpos moldeados, hilos y granulados, como implantes permanentes o temporales.