ES2264737T3 - Heterocompuestos tetraciclicos como moduladores de receptor de estrogenos. - Google Patents

Heterocompuestos tetraciclicos como moduladores de receptor de estrogenos.

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ES2264737T3
ES2264737T3 ES02797167T ES02797167T ES2264737T3 ES 2264737 T3 ES2264737 T3 ES 2264737T3 ES 02797167 T ES02797167 T ES 02797167T ES 02797167 T ES02797167 T ES 02797167T ES 2264737 T3 ES2264737 T3 ES 2264737T3
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Nareshkumar F. J & J Pharmaceutical R&D JAIN
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Zhihua J & J Pharmceutical R&D Sui
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que representa un enlace simple o doble enlace, X se selecciona del grupo constituido por O y S e Y se selecciona del grupo constituido por CRARB, CRARB(CRARB)1- 2, CRARBC(O), CRARBC(O)CRARB y C(O); como alternativa, Y se selecciona del grupo constituido por O y S y X se selecciona del grupo constituido por CRARB y C(O); a condición de que cuando X es S, entonces Y se selecciona del grupo constituido por CRARB, CRARB(CRARB)1-2 y CH2C(O)CH2; a condición adicionalmente de que cuando Y es S, entonces X se selecciona del grupo constituido por CRARB; en los que cada RA y RB se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi; a condición de que RA y RB no sean cada uno hidroxi; Z se selecciona del grupo constituido por O y S; R1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, -C(O)-arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; en los que el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -ORC, -C(O)-ORC, -C(O)O-(alquil)-NRDRE.

Description

Heterocompuestos tetracíclicos como moduladores de receptores de estrógenos.
Referencia cruzada a solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE.UU. 60/341.957, presentada el 19 de diciembre de 2001, que se incorpora como referencia a la presente memoria en su totalidad.
Campo de la invención
La presente invención está dirigida a nuevos derivados tetracíclicos que contienen heteroátomo, a composiciones farmacéuticas que los contienen, a su uso en el tratamiento de trastornos mediados por uno o más receptores de estrógeno y a procedimientos para su preparación. Los compuestos de la invención son por tanto útiles para el tratamiento y/o la prevención de trastornos asociados al agotamiento de estrógeno (incluyendo, pero sin limitación, sofocos, sequedad vaginal, osteopenia, osteoporosis, hiperlipidemia, pérdida de función cognitiva, enfermedades cerebrales degenerativas, enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares); para el tratamiento de cánceres e hiperplasia sensibles a hormonas (en tejidos que incluyen mama, endometrio y cuello uterino en mujeres y próstata en hombres); para el tratamiento y la prevención de endometriosis, fibroide uterino y osteoartritis; y como agentes anticonceptivos solos o en combinación con un progestógeno o antagonista de progestógeno.
Antecedentes de la invención
Los estrógenos son un grupo de hormonas femeninas esenciales para el proceso reproductivo y para el desarrollo de útero, senos y otros cambios físicos asociados a la pubertad. Los estrógenos tienen un efecto sobre diversos tejidos por todo el cuerpo de una mujer, no sólo los implicados en el proceso reproductivo tales como útero, senos y genitales externos, sino también tejidos del sistema nervioso central, huesos, hígado, piel y tracto urinario. Los ovarios producen la mayoría de los estrógenos en el cuerpo de una mujer.
La menopausia se define como la cesación permanente de menstruaciones debido a la pérdida de función folicular ovárica y a la casi completa terminación de la producción de estrógeno. La transición de la vida media de la menopausia se caracteriza por una reducción de estrógeno que provoca tanto síntomas a corto plazo como a largo plazo en los sistemas vasomotor, urogenital, cardiovascular, esquelético y nervioso central, tales como sofocos, atrofia urogenital, riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular, osteoporosis, deficiencia cognitiva y psicológica, incluyendo un riesgo aumentado de trastornos cognitivos y enfermedad de Alzheimer (EA).
Un setenta y cinco por ciento de todas las mujeres experimentan cierta aparición de síntomas vasomotores asociados al inicio de la menopausia tales como sudoración corporal y sofocos. Estas dolencias pueden empezar varios años antes de la menopausia y en algunas mujeres pueden continuar durante más de 10 años en forma relativamente constante o como ataques instantáneos sin una causa provocadora definible.
Los síntomas urogenitales asociados al inicio de la menopausia que implican la vagina incluyen una sensación de sequedad, quemazón, picor, dolor durante el coito, hemorragia superficial y descarga, junto con atrofia y estenosis. Los síntomas que implican el tracto urinario incluyen una sensación de quemazón durante la micción, urgencias frecuentes, infecciones recurrentes del tracto urinario e incontinencia urinaria. Estos síntomas se ha reseñado que aparecen en hasta un 50% de todas las mujeres cerca del momento de la menopausia y son más frecuentes unos pocos años después de la menopausia. Si se dejan sin tratar, los problemas pueden convertirse en permanentes.
El infarto de miocardio y la apoplejía son las causas principales de morbilidad y mortalidad entre las mujeres ancianas. La morbilidad femenina por estas enfermedades aumenta rápidamente después de la menopausia. Las mujeres que experimentan menopausia prematura tienen un mayor riesgo coronario que las mujeres con menstruación de edad similar. La presencia de estrógeno sérico tiene un efecto positivo sobre los lípidos séricos. La hormona promueve la vasodilatación de los vasos sanguíneos y potencia la formación de nuevos vasos sanguíneos. Por tanto, la reducción de los niveles de estrógeno sérico en mujeres postmenopáusicas da como resultado un efecto cardiovascular adverso. Adicionalmente, se ha teorizado que las diferencias en la capacidad de coagular de la sangre pueden dar cuenta de la diferencia observada en la aparición de enfermedad cardiaca antes y después de la menopausia.
El esqueleto está bajo un proceso continuo de degeneración y regeneración ósea en una interacción regulada cuidadosamente entre las células óseas. Estas células están afectadas directamente por el estrógeno. La deficiencia de estrógeno da como resultado la pérdida de estructura ósea y la reducción de la resistencia ósea. La pérdida rápida de masa ósea durante el año inmediatamente después de la menopausia conduce a osteoporosis postmenopaúsica y a un riesgo aumentado de fractura.
La deficiencia de estrógeno es también una de las causas de los cambios degenerativos del sistema nervioso central y puede conducir a la enfermedad de Alzheimer (EA) y a descenso de la cognición. Evidencias recientes sugieren una asociación entre estrógeno, menopausia y cognición. Más particularmente, se ha reseñado que la terapia de sustitución hormonal y el uso de estrógeno en mujeres puede evitar el desarrollo de la EA y mejorar la función cognitiva.
La terapia de sustitución hormonal (TSH), más específicamente terapia de sustitución estrogénica (TSE), se prescribe habitualmente para dirigirse a los problemas médicos asociados a la menopausia, y también para ayudar a reducir la osteoporosis y complicaciones cardiovasculares primarias (tales como enfermedad arterial coronaria) tanto de manera preventiva como terapéutica. Como tal, la TSH está considerada una terapia médica para prolongar el intervalo de vida medida de mujeres postmenopáusicas y proporcionar una mejor calidad de vida.
La TSE alivia eficazmente los síntomas climatéricos y síntomas urogenitales, y ha mostrado ciertos beneficios en la prevención y el tratamiento de enfermedad cardiaca en mujeres postmenopáusicas. Los informes clínicos han mostrado que la TSE reducía las tasas de infarto de miocardio y las tasas de mortalidad en poblaciones que recibían TSE frente a poblaciones similares sin TSE. La TSE iniciada poco después de la menopausia puede ayudar también a mantener la masa ósea durante varios años. Investigaciones controladas han mostrado que el tratamiento con TSE tiene un efecto positivo incluso en mujeres mayores de hasta 75 años.
Sin embargo, existen numerosos efectos indeseables asociados a la TSE que reducen el cumplimiento de la paciente. Tromboembolia venosa, enfermedad de la vesícula biliar, reanudación de las menstruaciones, mastodinia y un posible riesgo aumentado de desarrollar cáncer de útero y/o mama son riesgos asociados a la TSE. Hasta un 30% de las mujeres a las que se prescribe TSE no cumplen la prescripción, y la tasa de abandono de la TSE está entre 38% y 70%, siendo los problemas de seguridad y efectos adversos (hinchazón y hemorragia de disrupción) las razones más importantes para el abandono.
Se ha diseñado y desarrollado una nueva clase de agentes farmacológicos conocidos como moduladores selectivos de receptor de estrógeno o SERM como alternativas para la TSH. El raloxifeno, un SERM de benzotiofeno no esteroideo, se comercializa en los EE.UU. y Europa para la prevención y el tratamiento de osteoporosis con la marca comercial Evista®. Se ha mostrado que el raloxifeno reduce la pérdida ósea y previene la fractura sin estimular adversamente el tejido endometrial y mamario, aunque el raloxifeno es algo menos eficaz que la TSE para proteger frente a la pérdida ósea. El raloxifeno es único y difiere significativamente de la TSE en que no estimula el endometrio y tiene el potencial de prevenir el cáncer de mama. El raloxifeno ha demostrado también efectos agonistas de estrógeno beneficiosos sobre factores de riesgo cardiovascular, más específicamente mediante una reducción rápida y sostenida de los niveles de colesterol total y de lipoproteína de baja densidad en pacientes tratadas con raloxifeno. Además, se ha mostrado que el raloxifeno reduce la concentración plasmática de homocisteína, un factor de riesgo independiente para aterosclerosis y enfermedad tromboembólica.
Sin embargo, se ha reseñado que el raloxifeno exacerba los síntomas asociados a la menopausia tales como sofocos y sequedad vaginal, y no mejora la función cognitiva en pacientes ancianas. Las pacientes que toman raloxifeno han reseñado tasas superiores de sofocos comparadas con usuarias de placebo o TSE y más calambres en las piernas que las usuarias de placebo, aunque las mujeres que tomaron TSE tuvieron una mayor incidencia de hemorragia vaginal e incomodidad en los senos que las usuarias de raloxifeno o placebo.
Hasta ahora, ni el raloxifeno ni ningún otro de los compuestos SERM disponibles actualmente ha mostrado tener la capacidad de proporcionar todos los beneficios de la TSE disponible actualmente tales como controlar el síndrome postmenopáusico y prevenir la EA, sin causar efectos secundarios adversos tales como un riesgo aumentado de cáncer de endometrio y de mama y hemorragia. Por tanto, existe la necesidad de compuestos que sean moduladores selectivos de receptor de estrógeno y que proporcionen todos los beneficios de la TSE, dirigiéndose también a los trastornos o afecciones vasomotores, urogenitales y cognitivos asociados a la reducción del estrógeno sistémico asociada a la menopausia.
Sumario de la invención
La presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I)
1
en la que
\invquimic representa un enlace simple o doble enlace,
X se selecciona del grupo constituido por O y S e Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B}, CR^{A}R^{B}(CR^{A}R^{B})_{1-2} (preferiblemente CR^{A}R^{B}(CR^{A}R^{B})_{1-2} se selecciona de -CR^{A}R^{B}(CH_{2})_{1-2}, -CH_{2}CR^{A}R^{B}CH_{2}-, -CR^{A}R^{B}-CH(OH)-CR^{A}R^{B}- o -CR^{A}R^{B}-CH_{2}-CR^{A}R^{B}-), CR^{A}R^{B}C(O), CR^{A}R^{B}C(O)CR^{A}R^{B} (preferiblemente CH_{2}C(O)CH_{2}) y C(O); como alternativa, Y se selecciona del grupo constituido por O y S y X se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B} y C(O);
a condición de que cuando X es S, entonces Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B}, CR^{A}R^{B}(CR^{A}R^{B})_{1-2} y CH_{2}C(O)CH_{2}; a condición adicionalmente de que cuando Y es S, entonces X se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B};
en los que cada R^{A} y R^{B} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi; a condición de que R^{A} y R^{B} no sean cada uno hidroxi;
Z se selecciona del grupo constituido por O y S;
R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, -C(O)-arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; en los que el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), SO_{2}, NO_{2}, CN, CO_{2}H, R^{C}, -OR^{C}, -C(O)-OR^{C}, -C(O)O-(alquil)-NR^{D}R^{E}, -C(O)-NR^{D}-(alquil)-NR^{D}R^{E}, -C(O)-(heterocicloalquil)-NR^{D}R^{E}, -C(O)-(heterocicloalquil)-R^{F}, -SO_{2}-NR^{D}R^{E}, -NR^{D}R^{E}, NR^{D}-SO_{2}-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-C(O)NR^{D}R^{E}, (alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -O-alquil-OSi(alquilo)_{3}, -O-(alquil)-OR^{D} u -O-alquilformilo;
en los que R^{C} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; en los que el grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), SO_{2}, NO_{2}, CN, CO_{2}H, R^{C}, -SO_{2}-NR^{D}R^{E}, NR^{D}R^{E}, NR^{D}-SO_{2}-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E},
-(alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E} o -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F};
en los que Q se selecciona del grupo constituido por O, S, NH, N(alquilo) y -CH=CH-;
en los que cada R^{D} y R^{E} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; como alternativa, R^{D} y R^{E} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo de 3 a 10 miembros, preferiblemente 4 a 8 miembros, seleccionado del grupo constituido por heteroarilo o heterocicloalquilo; en los que el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, oxo, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano;
en los que R^{F} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; en los que el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por hidroxi, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, -C(O)-arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; en los que el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), SO_{2}, NO_{2}, CN, CO_{2}H, R^{C}, -OR^{C}, -C(O)-R^{C}, -C(O)-O-(alquil)-NR^{D}R^{E},
-C(O)-NR^{D}-(alquil)-NR^{D}R^{E}, -C(O)-(heterocicloalquil)-NR^{D}R^{E}, -C(O)-(heterocicloalquil)-R^{F}, -SO_{2}-NR^{D}R^{E}, -NR^{D}R^{E}, NR^{D}-SO_{2}-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E}, (alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -O-(alquil)-OSi(alquilo)_{3}, -O-(alquil)-OR^{D} u -O-(alquil)formilo;
como alternativa, R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O);
a condición de que cuando R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O) y X se selecciona del grupo constituido por O y S, entonces Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B}, CR^{A}R^{B}(CR^{A}R^{B})_{1-2}, CR^{A}R^{B}(CO) y CH_{2}C(O)CH_{2};
a condición adicionalmente de que cuando R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O) e Y se selecciona del grupo constituido por O y S, entonces X se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B};
n es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, R^{C}, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, -C(O)R^{G}, -C(O)OR^{G}, -OC(O)R^{G}, -OC(O)OR^{G}, -OC(O)N(R^{G})_{2}, -N(R^{G})C(O)R^{G}, -Osi(R^{G})_{3},
-OR^{G}, -SO_{2}N(R^{G})_{2}, -O-(alquil)_{1-4}-C(O)R^{G} y -O-(alquil)_{1-4}-C(O)OR^{G};
en los que cada R^{G} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo y 1,7,7-trimetil-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona; en los que el grupo alquilo, arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -OC(O)-alquilo o -C(O)O-alquilo;
como alternativa, se toman conjuntamente dos grupos R^{G} con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un grupo heterocicloalquilo; en los que el grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano;
m es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, R^{C}, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, -C(O)R^{G}, -C(O)OR^{G}, -OC(O)R^{G}, -OC(O)OR^{G}, -OC(O)N(R^{G})_{2}, -N(R^{G})C(O)R^{G}, -Osi(R^{G})_{3},
-OR^{G}, -SO_{2}N(alquilo)_{2}, -O-(alquil)_{1-4}-C(O)R^{G} y -O-(alquil)_{1-4}-C(O)OR^{G};
a condición de que cuando \invquimic es un doble enlace, X es CH_{2}, Y es O, Z es O y R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O), entonces al menos uno de n o m es un entero seleccionado de 1 a 4; preferiblemente, n es un entero de 1 a 4 y m es un entero de 1 a 4;
a condición adicionalmente de que cuando \invquimic es un enlace sencillo, X es O, Y es CH(alquilo), Z es O, R^{1} es hidrógeno y R^{2} es alquilo, entonces al menos uno de n o m es un entero seleccionado de 1 a 4; preferiblemente, n es un entero de 1 a 4 y m es un entero de 1 a 4;
a condición adicionalmente de que cuando \invquimic es un enlace sencillo, X es O, Y es CH(alquilo), Z es O, R^{1} es hidrógeno, R^{2} es alquilo, n es 1 y m es 1, entonces R^{3} y R^{4} son distintos de metoxi o etoxi, preferiblemente R^{3} y R^{4} son distintos de alcoxi;
a condición adicionalmente de que cuando \invquimic es un doble enlace, X es O, Y es CH_{2}, Z es O, R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con átomo de carbono al que están unidos formando C(O), n es 0 y m es 2, entonces cada R^{4} no es hidroxi ni alcoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se dirige adicionalmente a un compuesto de fórmula (D)
2
en la que
\invquimic representa un enlace sencillo o doble enlace,
A se selecciona del grupo constituido por O y S;
D se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, metilo, acetilo, bencilo, benzoílo, SEM, MOM, BOM, TBS, TMS, pivaloílo y -C(O)R; en el que R se selecciona de alquilo, arilo y arilo sustituido; en los que los sustituyentes en el grupo arilo son uno o más independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, di(alquil)amino, nitro o ciano;
cada R^{10} y R^{11} se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, -CH(OH)-arilo, -CHO, -C(O)-alquilo, -C(O)-arilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)O-arilo, SEM, MOM, BOM, -CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-O-bencilo y pivaloílo; en los que el grupo alquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente mayor, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, halógeno o fenilo; en los que el grupo arilo, solo o como parte de un grupo sustituyente mayor, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, alcoxi o alcoxicarbonilo;
a condición de que R^{10} y R^{11} no sean cada uno hidrógeno o cada uno hidroxi;
Z se selecciona del grupo constituido por O y S;
n es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{12} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trialquilsililo, aciloxi, benzoiloxi, ariloxi, aralquiloxi, SEMoxi, MOMoxi y pivaloiloxi;
m es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{13} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trialquilsililo, aciloxi, benzoiloxi, ariloxi, aralquiloxi, SEMoxi, MOMoxi y pivaloiloxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se dirige adicionalmente a un compuesto de fórmula (DI)
3
en la que
\invquimic representa un enlace sencillo o doble enlace,
X se selecciona del grupo constituido por O y S e Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B}, CR^{A}R^{B}(CR^{A}R^{B})_{1-2} (preferiblemente CR^{A}R^{B}(CR^{A}R^{B})_{1-2} se selecciona de -CR^{A}R^{B}(CH_{2})_{1-2}, -CH_{2}CR^{A}R^{B}CH_{2}-, -CR^{A}R^{B}-CH(OH)-CR^{A}R^{B}- o -CR^{A}R^{B}-CH_{2}-CR^{A}R^{B}-), CR^{A}R^{B}C(O), CR^{A}R^{B}C(O)CR^{A}R^{B} (preferiblemente CH_{2}C(O)CH_{2} y C(O); como alternativa, Y se selecciona del grupo constituido por O y S y X se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B} y C(O));
a condición de que cuando X es S, entonces Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B}, CR^{A}R^{B}(CR^{A}R^{B})_{1-2} y CH_{2}C(O)CH_{2}; a condición adicionalmente de que cuando Y es S, entonces X se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B};
en los que cada R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi; a condición de que R^{A} y R^{B} no sean ambos hidroxi;
T se selecciona del grupo constituido por -(aril)-O-(alquil)-NR^{D}R^{E} y -(aril)-O-(alquil)-OH;
n es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, R^{C}, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, -C(O)R^{G}, -C(O)OR^{G}, -OC(O)R^{G}, -OC(O)OR^{G}, -OC(O)N(R^{G})_{2}, -N(R^{G})C(O)R^{G},
-OSi(R^{G})_{3}, -OR^{G}, -SO_{2}N(R^{G})_{2}, -O-(alquil)_{1-4}-C(O)R^{G} y -O-(alquil)_{1-4}-C(O)OR^{G};
en los que R^{C} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; en los que el grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), SO_{2}, NO_{2}, CN, CO_{2}H, R^{C}, -SO_{2}-NR^{D}R^{E}, NR^{D}R^{E}, NR^{D}-SO_{2}-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E},
-(alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E} o -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F};
en los que Q se selecciona del grupo constituido por O, S, NH, N(alquilo) y -CH=CH-;
en los que R^{D} y R^{E} se seleccionan independientemente cada uno del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; como alternativa, R^{D} y R^{E} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo de 3 a 10 miembros, preferiblemente 4 a 8 miembros, seleccionado del grupo constituido por heteroarilo o heterocicloalquilo; en los que el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, oxo, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano;
en los que R^{F} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; en los que el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano;
en los que cada R^{G} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo y 1,7,7-trimetil-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona; en los que el grupo alquilo, arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -OC(O)-alquilo o -C(O)O-alquilo;
como alternativa, se toman conjuntamente dos grupos R^{G} con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un grupo heterocicloalquilo; en el que el grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano;
m es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, R^{C}, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, -C(O)R^{G}, -C(O)OR^{G}, -OC(O)R^{G}, -OC(O)OR^{G}, -OC(O)N(R^{G})_{2}, -N(R^{G})C(O)R^{G}, -Osi
(R^{G})_{3}-, OR^{G}, -SO_{2}N(alquilo)_{2}, -O-(alquil)_{1-4}-C(O)R^{G} y -O-(alquil)_{1-4}-C(O)OR^{G};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se dirige adicionalmente a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (DX)
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\invquimic representa un enlace sencillo o doble enlace;
X se selecciona del grupo constituido por O y S;
p es un entero de 0 a 2;
R^{A} y R^{B} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi; a condición de que R^{A} y R^{B} no sean ambos hidroxi;
Z se selecciona del grupo constituido por O y S;
n es un entero de 0 a 4;
cada R^{12} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trialquilsililo, aciloxi, benzoiloxi, ariloxi, aralquiloxi, SEMoxi, MOMoxi y pivaloiloxi;
m es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{13} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trialquilsililo, aciloxi, benzoiloxi, ariloxi, aralquiloxi, SEMoxi, MOMoxi y pivaloiloxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
\newpage
que comprende
\vskip1.000000\baselineskip
5
hacer reaccionar un compuesto sustituido adecuado de fórmula (VIII), un compuesto o compuestos conocidos preparados mediante procedimientos conocidos, en la que Pg^{10} es un grupo protector, con una base orgánica seleccionada del grupo constituido por NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, LDA y di(alquil inferior)aminolitio, proporcionando el compuesto correspondiente de fórmula (C), en la que V es el catión de la base correspondiente;
\vskip1.000000\baselineskip
6
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (C) con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (CI), en la que E es un electrófilo y L es un grupo saliente, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (CII);
\vskip1.000000\baselineskip
7
desproteger el compuesto de fórmula (CII), proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (CIII);
\vskip1.000000\baselineskip
8
ciclar el compuesto de fórmula (CIII), proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (DX).
\newpage
La presente invención se dirige adicionalmente a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (DXI)
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\invquimic representa un enlace sencillo o doble enlace;
X se selecciona del grupo constituido por O y S;
U se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo;
R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente cada uno de hidrógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi; a condición de que R^{A} y R^{B} no sean ambos hidroxi;
Z se selecciona del grupo constituido por O y S;
n es un entero de 0 a 4;
cada R^{12} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trialquilsililo, aciloxi, benzoiloxi, ariloxi, aralquiloxi, SEMoxi, MOMoxi y pivaoliloxi;
m es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{13} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trialquilsililo, aciloxi, benzoiloxi, ariloxi, aralquiloxi, SEMoxi, MOMoxi y pivaloiloxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
que comprende
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
hacer reaccionar un compuesto sustituido adecuado de fórmula (VIII), un compuesto o compuesto conocidos preparados mediante procedimientos conocidos, en la que Pg^{10} es un grupo protector, con una base orgánica seleccionada del grupo constituido por NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, LDA y di(alquil inferior)aminolitio, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (C), en la que V es el catión de la base correspondiente;
11 
\vskip1.000000\baselineskip
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (C) con un aldehído adecuadamente sustituido, un compuesto de fórmula (CIV), proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (CV);
\vskip1.000000\baselineskip
12
desproteger el compuesto de fórmula (CV), proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (CVI);
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
ciclar el compuesto de fórmula (CIVI), proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (DXI).
La presente invención está dirigida adicionalmente a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (C).
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\invquimic representa un enlace sencillo o doble enlace;
X se selecciona del grupo constituido por O y S;
Pg^{1} es un grupo protector seleccionado de alquilo, alilo, bencilo, benzoílo, SEM, MOM, BOM y pivaloílo;
V es un catión de base seleccionado del grupo constituido por Li, Na y K;
R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente cada uno de hidrógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi; a condición de que R^{A} y R^{B} no sean cada uno hidroxi;
Z se selecciona del grupo constituido por O y S;
n es un entero de 0 a 4;
cada R^{12} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trialquilsililo, aciloxi, benzoiloxi, ariloxi, aralquiloxi, SEMoxi, MOMoxi y pivaloiloxi;
m es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{13} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trialquilsililo, aciloxi, benzoiloxoi, ariloxi, aralquiloxi, SEMoxi, MOMoxi y pivaloiloxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
que comprende
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15 
\vskip1.000000\baselineskip
hacer reaccionar un compuesto sustituido adecuado de fórmula (VIII), un compuesto o compuestos conocidos preparados mediante procedimientos conocidos, en la que Pg^{1} es como se define anteriormente, con una base orgánica seleccionada del grupo constituido por LiHMDS, LDA, NaHMDS, KHMDS y di(alquil inferior)aminolitio, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (C).
La presente invención está dirigida adicionalmente al producto preparado según cualquiera de los procedimientos dados a conocer en la presente memoria.
Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Es una ilustración de la invención una composición farmacéutica preparada mezclando cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Es ilustrativo de la invención un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Son ejemplificantes de la invención procedimientos de tratamiento de un trastorno mediado por uno o más receptores de estrógeno en un sujeto necesitado de ello, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.
Es ilustrativo de la invención un procedimiento de anticoncepción que comprende administrar a un sujeto necesitado de ello coterapia con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) con un progestógeno o antagonista de progestógeno.
Es otro ejemplo de la invención el uso de cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria en la preparación de un medicamento para tratar: (a) sofocos, (b) sequedad vaginal, (c) osteopenia, (d) osteoporosis, (e) hiperlipidemia, (f) pérdida de función cognitiva, (g) un trastorno degenerativo del cerebro, (h) enfermedad cardiovascular, (i) enfermedad cerebrovascular, (j) cáncer de mama, (k) cáncer endométrico, (l) cáncer cervical, (m) cáncer de próstata, (n) hiperplasia prostática benigna, (o) endometriosis, (p) fibroides uterinos, (q) osteoartritis y para (r) anticoncepción en un sujeto necesitado de ello.
Descripción detallada de la invención
La presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que \invquimic, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, n, R^{3}, m y R^{4} son como se definen en la presente memoria, útil para el tratamiento y/o la prevención de trastornos mediados por un receptor de estrógeno. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o la prevención de trastornos mediados por los receptores de estrógeno \alpha y/o estrógeno \beta. Más preferiblemente, los compuestos de la presente invención son moduladores de receptor de estrógeno selectivos de tejido.
Los compuestos de la presente invención son útiles adicionalmente en el tratamiento y/o la prevención de trastornos asociados al agotamiento de estrógeno, cánceres e hiperplasia sensibles a hormonas, endometriosis, fibroides uterinos, osteoartritis y como agentes anticonceptivos, solos o en combinación con un progestógeno o antagonista de progestógeno.
Más particularmente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento y/o la prevención de una afección o trastorno seleccionado del grupo constituido por sofocos, sequedad vaginal, osteopenia, osteoporosis, hiperlipidemia, pérdida de función cognitiva, enfermedades degenerativas del cerebro, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cerebrovasculares, cáncer o hiperplasia de tejido de mama, cáncer o hiperplasia de endometrio, cáncer o hiperplasia de cuello uterino, cáncer o hiperplasia de próstata, endometriosis, fibroides uterinos y osteoartritis; y como agente anticonceptivo. Preferiblemente, el trastorno se selecciona del grupo constituido por osteoporosis, sofocos, sequedad vaginal, cáncer de mama y endometriosis.
En el compuesto de fórmula (I), no se pretende que la orientación relativa de los grupos R^{1} y R^{2} esté fija, en lugar de ello, se pretende que ambas orientaciones posibles de los grupos estén incluidas en la definición del compuesto de fórmula (I).
Cuando en el compuesto de fórmula (I) Y es CR^{A}R^{B}C(O), el grupo se incorpora a la estructura núcleo de tal modo que la porción carbonilo del grupo está unida al átomo X.
La presente invención está adicionalmente dirigida a compuestos de fórmula (D)
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que \invquimic, A, D, Z, R^{10}, R^{11}, n, R^{12}, m y R^{13} son como se definen en la presente memoria, útiles como intermedios en la preparación de los compuestos de fórmula (I).
\newpage
La presente invención está adicionalmente dirigida a compuestos de fórmula (DI)
18
en la que \invquimic, X, Y, T, n, R^{3}, m y R^{4} son como se definen en la presente memoria, útiles como intermedios en la preparación de los compuestos de fórmula (I).
En una realización de la presente invención está un compuesto de fórmula (I) en la que \invquimic representa un enlace sencillo o doble,
X se selecciona del grupo constituido por O y S e Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B}, CR^{A}R^{B}
(CH_{2})_{1-2}, CR^{A}R^{B}C(O) y C(O); como alternativa, Y se selecciona del grupo constituido por O y S y X se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B} y C(O);
a condición de que cuando X es S, entonces Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B} y CR^{A}R^{B}(CH_{2})_{1-2}; a condición adicionalmente de que cuando Y es S, entonces X se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B};
en los que cada R^{A} y R^{B} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi; a condición de que R^{A} y R^{B} no sean ambos hidroxi;
Z se selecciona del grupo constituido por O y S;
R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; en los que el grupo cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), SO_{2}, NO_{2}, CN, CO_{2}H, R^{C}, -OR^{C}, -SO_{2}-NR^{D}R^{E}, -NR^{D}R^{E}, NR^{D}-SO_{2}-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-C(O)NR^{D}R^{E}, (alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E} o -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F};
en los que R^{C} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; en los que el grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), SO_{2}, NO_{2}, CN, CO_{2}H, R^{C}, -SO_{2}-NR^{D}R^{E}, NR^{D}R^{E}, NR^{D}-SO_{2}-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E},
-(alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E} o -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F};
en los que Q se selecciona del grupo constituido por O, S, NH, N(alquilo) y -CH=CH-;
en los que R^{D} y R^{E} se seleccionan independientemente cada uno del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; como alternativa, R^{D} y R^{E} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo de 4 a 8 miembros seleccionado del grupo constituido por heteroarilo o heterocicloalquilo; en los que el grupo heteroarilo o heteroarilcicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano;
en los que R^{F} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; en los que el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por hidroxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; en los que el grupo cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), SO_{2}, NO_{2}, CN, CO_{2}H, R^{C}, -OR^{C}, -SO_{2}NR^{D}R^{E}, -NR^{D}R^{E}, NR^{D}-SO_{2}-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-C(O)NR^{D}R^{E}, (alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E} o -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F};
como alternativa, R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O);
a condición de que cuando R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O) y X se selecciona del grupo constituido por O y S, entonces Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B} y CR^{A}R^{B}(CH_{2})_{1-2};
a condición adicionalmente de que cuando R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O) e Y se selecciona del grupo constituido por O y S, entonces X se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B};
n es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, R^{C}, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, SO_{2}, -C(O)R^{G}, -C(O)OR^{G}, -OC(O)R^{G}, -OC(O)R^{G}, -OC(O)OR^{G}, -OC(O)N(R^{G})_{2}, -N(R^{G})C(O)R^{G}, -OSi(R^{G})_{3}, -OR^{G}, SO_{2}N(R^{G})_{2}, -O-(alquil)_{1-4}-C(O)R^{G} y -O-(alquil)_{1-4}-C(O)OR^{G};
en los que cada R^{G} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo y 1,7,7-trimetil-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona; en los que el grupo alquilo, arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -OC(O)-alquilo o -C(O)O-alquilo;
como alternativa, se toman conjuntamente dos grupos R^{G} con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un grupo heterocicloalquilo; en el que el grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano;
m es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, R^{C}, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, SO_{2}, -C(O)R^{G}, -C(O)OR^{G}, -OC(O)R^{G}, -OC(O)OR^{G}, -OC(O)N(R^{G})_{2}, -N(R^{G})C(O)R^{G}, -OSi(R^{G})_{3}, -OR^{G}, -SO_{2}N(alquilo)_{2}, -O-(alquil)_{1-4}-C(O)R^{G} y -O-(alquil)_{1-4}-C(O)OR^{G};
a condición de que cuando \invquimic es un doble enlace, X es CH_{2} Y es O, Z es O y R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O), entonces al menos uno de n o m es un entero seleccionado de 1 a 4; preferiblemente, n es un entero de 1 a 4 y m es un enero de 1 a 4;
a condición adicionalmente de que cuando \invquimic es un enlace sencillo, X es O, Y es CH(alquilo), Z es O, R^{1} es hidrógeno y R^{2} es alquilo, entonces al menos uno de n o m es un entero seleccionado de 1 a 4; preferiblemente, n es un entero de 1 a 4 y m es un entero de 1 a 4;
a condición adicionalmente de que cuando \invquimic es un enlace sencillo, X es O, Y es CH(alquilo), Z es O, R^{1} es hidrógeno, R^{2} es alquilo, n es 1 y m es 1, entonces R^{3} y R^{4} son distintos de metoxi o etoxi, preferiblemente R^{3} y R^{4} son distintos de alcoxi;
a condición adicionalmente de que cuando \invquimic es un doble enlace, X es O, Y es CH_{2}, Z es O, R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O), n es 0 y m es 2, entonces cada R^{4} no hidroxi ni alcoxi,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización de la presente invención, \invquimic representa un doble enlace.
En una realización de la presente invención, cuando X es S, entonces Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B}, CR^{A}R^{B}(CH_{2})_{1-2}, CR^{A}R^{B}C(O)CR^{A}R^{B} (preferiblemente CH=2C(O)CH_{2}) y CH_{2}CH_{2}CH_{2}; preferiblemente Y es CR^{A}R^{B} o CR^{A}R^{B}(CH_{2})_{1-2}. En otra realización de la presente invención, cuando Y es S, entonces X es CR^{A}R^{B}. En aún otra realización de la presente invención, Y se selecciona del grupo constituido por -CR^{A}R^{B}-CH_{2}-, -CH_{2}-CR^{A}R^{B}-CH_{2}-, -CR^{A}R^{B}-CH(OH)-CR^{A}R^{B}- y -CR^{A}R^{B}-CH_{2}-CR^{A}R^{B}-.
En una realización de la presente invención, \invquimic representa un doble enlace; X es O; Z es O e Y se selecciona del grupo constituido por -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH(alcoxi inferior)-, -CH(OH)-, -CH(alquilo inferior)-, -CH_{2}C(O)-, -CH_{2}C(O)CH_{2}- y -CH_{2}CH(OH)CH_{2}-; preferiblemente Y se selecciona del grupo constituido por -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}, -CH(OCH_{3})-, -CH(OH)-, -CH((CH(CH_{3})_{2})-, -CH_{2}C(O)-, -CH_{2}C(O)CH_{2}- y CH_{2}CH(OH)CH_{2}-; más preferiblemente, Y se selecciona del grupo constituido por -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH(OCH_{3})- y -CH(OH)-; más preferiblemente aún, Y se selecciona del grupo constituido por -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH(OH).
En otra realización de la presente invención, \invquimic representa un doble enlace; X es O; Z es O e Y se selecciona del grupo constituido por -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH(alcoxi inferior)-, -CH(OH)-, -CH(alquilo inferior)- y -CH_{2}C(O)-;
preferiblemente Y se selecciona del grupo constituido por -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH(OCH_{3})-, -CH(OH)-, -CH((CH
(CH_{3})_{2})- y CH_{2}C(O)-; más preferiblemente, Y se selecciona del grupo constituido por -CH_{2}-, -CH(OCH_{3})- y -CH(OH)-; más preferiblemente aún, Y se selecciona del grupo constituido por -CH_{2}- y -CH(OH)-.
En una realización de la presente invención están compuestos de fórmula (I) en la que X es O, Y es CR^{A}R^{B} y Z es O. En otra realización de la presente invención están compuestos de fórmula (I) en la que X es CR^{A}R^{B}, Y es O y Z es O. En aún otra realización de la presente invención están compuestos de fórmula (I) en la que X es O, Y es CR^{A}R^{B}C(O) y Z es O. En aún otra realización de la presente invención están compuestos de fórmula (I) en la que X es O, Z es O e Y es -CH_{2}C(O)CH_{2}-. En aún otra realización de la presente invención están compuestos de fórmula (I) en la que X es O, Z es O e Y se selecciona del grupo constituido por -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
En una realización de la presente invención, X se selecciona del grupo constituido por O y S, preferiblemente X es O. En otra realización de la presente invención, Y se selecciona del grupo constituido por O y S, preferiblemente Y es O. Preferiblemente Z es O.
En una realización de la presente invención, X es CR^{A}R^{B}. En otra realización de la presente invención, Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B}, CR^{A}R^{B}CH_{2} y CR^{A}R^{B}C(O).
En una realización de la presente invención, R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente cada uno del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo y alcoxi; a condición de que R^{A} y R^{B} no sean cada uno hidroxi. En una realización preferida de la presente invención, R^{A} y R^{B} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, isopropilo y metoxi; a condición de que ambos R^{A} y R^{B} no sean hidroxi. En aún otra realización de la presente invención, R^{A} y R^{B} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi y metoxi.
En una realización de la presente invención, R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo, -C(O)-arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaril(alquilo inferior); en los que el grupo alquilo inferior, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaril(alquilo inferior) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, -SH, -S(alquilo inferior), SO_{2}, NO_{2}, CN, -C(O)-(alquilo inferior), CO_{2}H, R^{C}, -SO_{2}-NR^{D}R^{E}, -NR^{D}R^{E}, NR^{D}-SO_{2}-R^{F},
-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E}, -C(O)O-(alquil inferior)-NR^{D}R^{E}, -C(O)-NH-(alquil inferior)-NR^{D}R^{E}, -C(O)-(hetero-
cicloalquil que contiene N (en el que dicho heterocicloalquilo que contiene N está unido a través del átomo de N))-NR^{D}R^{E}, -C(O)-(heterocicloalquil que contiene N (en el que dicho heterocicloalquilo que contiene N está unido a través del átomo de N))-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-
(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -O-(alquil inferior)-OSi(alquilo inferior)_{3}, -O-(alquil inferior)-OR^{D} u -O-(alquil inferior)formilo.
En otra realización de la presente invención, R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior, preferiblemente R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y metilo. En otra realización de la presente invención, R^{1} es hidrógeno.
En una realización de la presente invención, R^{1} es hidrógeno y R^{2} está en la estereoconfiguración R. En otra realización de la presente invención, R^{1} es hidrógeno y R^{2} está en la estereoconfiguración S.
En una realización de la presente invención, R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaril(alquilo inferior); en los que el grupo arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaril(alquilo inferior) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, -SH, -S(alquilo inferior), SO_{2}, NO_{2}, CN, CO_{2}H, R^{C}, -SO_{2}-NR^{D}R^{E}, -NR^{D}R^{E}, NR^{D}-SO_{2}-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-C(O)NR^{D}R^{E}, (alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-
(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E} o -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}.
Preferiblemente, R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaril(alquilo inferior); en los que el grupo arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaril(alquilo inferior) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, -SH, -S(alquilo inferior), SO_{2}, NO_{2}, CN, CO_{2}H, R^{C} o NR^{D}R^{E}.
Más preferiblemente, R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior. Más preferiblemente aún, R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y metilo.
En una realización de la presente invención, R^{C} se selecciona del grupo constituido por alquilo inferior, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), heterocicloalquilo y heterocicloalquil(alquilo inferior); en los que el grupo arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), heterocicloalquilo o heterocicloalquil(alquilo inferior) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, -SH, -S(alquilo), SO_{2}, NO_{2}, CN, CO_{2}H, R^{C}, -SO_{2}-NR^{D}R^{E}, NR^{D}-SO_{2}-
R^{F}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-
(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E} o -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}.
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Preferiblemente, R^{C} se selecciona del grupo constituido por alquilo inferior, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), heterocicloalquilo y heterocicloalquil(alquilo inferior); en los que el grupo arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), heterocicloalquilo o heterocicloalquil(alquilo inferior) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, -SH, -S(alquilo), SO_{2}, NO_{2}, CN, CO_{2}H, R^{C} o NR^{D}R^{E}.
Más preferiblemente, R^{C} se selecciona del grupo constituido por alquilo inferior y aralquilo. Más preferiblemente aún, R^{C} se selecciona del grupo constituido por metilo, isopropilo y bencilo.
En una realización de la presente invención, Q se selecciona del grupo constituido por O, S y -CH=CH-. Preferiblemente, Q se selecciona del grupo constituido por O y -CH=CH-, más preferiblemente Q es O.
En una realización de la presente invención, R^{D} y R^{E} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior. En otra realización de la presente invención, R^{D} y R^{E} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo de 4 a 8 miembros seleccionado del grupo constituido por heteroarilo o heterocicloalquilo; en los que el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, nitro o ciano. En otra realización de la presente invención, R^{D} y R^{E} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo de 5 a 6 miembros seleccionado del grupo constituido por heteroarilo o heterocicloalquilo; en los que el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno,
hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, nitro o ciano.
En otra realización de la presente invención, R^{D} y R^{E} se seleccionan independientemente cada uno del grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo e isopropilo.
En otra realización de la presente invención, R^{D} y R^{E} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo de 5 a 6 miembros seleccionado del grupo constituido por heteroarilo o heterocicloalquilo; en los que el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, oxo, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, nitro o ciano. Preferiblemente, R^{D} y R^{E} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo de 5 a 6 miembros seleccionado del grupo constituido por azepanilo, morfolinilo, piridilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinil-2,6-diona y pirrolidinil-2,5-diona.
En una realización de la presente invención, R^{F} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), heterocicloalquilo y heterocicloalquil(alquilo inferior); en los que el grupo arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), heterocicloalquilo o heterocicloalquil(alquilo inferior) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, nitro o ciano. Preferiblemente, R^{F} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, arilo y heteroarilo; en los que el arilo está opcionalmente sustituido con un halógeno. Más preferiblemente, R^{F} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, metilo, 4-fluorofenilo y 2-piridilo.
En una realización de la presente invención, R^{2} se selecciona del grupo constituido por hidroxi, alquilo inferior, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaril(alquilo inferior); en los que el grupo arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaril(alquilo inferior) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, -SH, -S(alquilo inferior), SO_{2}, NO_{2}, CN, CO_{2}H, R^{C}, -OR^{C}, -SO_{2}-NR^{D}R^{E}, -NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-C(O)NR^{D}R^{E}, (alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E},
-(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E} o -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}.
Preferiblemente, R^{2} se selecciona del grupo constituido por hidroxi, alquilo inferior, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaril(alquilo inferior); en los que el grupo arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaril(alquilo inferior) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, -SH, -S(alquilo inferior), SO_{2}, NO_{2}, CN, CO_{2}H, R^{C}, -OR^{C} o -NR^{D}R^{E}.
Más preferiblemente, R^{2} se selecciona del grupo constituido por hidroxi, arilo, 4-(1-heterocicloalquilalcoxi)fenilo, 4-(di(alquil)aminoalcoxi)fenilo, 4-(di(alquil)amino)fenilo y 4-aralquiloxifenilo. Más preferiblemente aún, R^{2} se selecciona del grupo constituido por hidroxi, fenilo, 4-(1-piperidiniletoxi)fenilo, 4-(1-pirrolidinetoxi)fenilo, 4-(4-morfoliniletoxi)fenilo, 4-(1-azepaniletoxi)fenilo, 4-(dietilaminoetoxi)fenilo, 4-(dimetilaminoetoxi)fenilo, 4-(dimetilamino)fenilo, 4-benciloxifenilo y 4-(1-piperidinil-n-propoxi)fenilo. Más preferiblemente aún, R^{2} se selecciona del grupo constituido por fenilo, 4-(1-piperidiniletoxi)fenilo, 4-(1-pirrolidiniletoxi)fenilo, 4-(4-morfoliniletoxi)fenilo, 4-(1-azepaniletoxi)fenilo, 4-(dietilaminoetoxi)fenilo, 4-(dimetilaminoetoxi)fenilo, 4-(dimetilamino)fenilo y 4-(1-piperidinil-n-propoxi)fenilo. Más preferiblemente aún, R^{2} se selecciona del grupo constituido por fenilo, 4-(1-piperidiniletoxi)fenilo, 4-(1-pirrolidiniletoxi)fenilo, 4-(4-morfoliniletoxi)fenilo, 4-(1-azepaniletoxi)fenilo, 4-(dietilaminoetoxi)fenilo, 4-(dimetilaminoetoxi)fenilo y 4-(dimetilamino)fenilo. Más preferiblemente aún, R^{2} se selecciona del grupo constituido por fenilo, 4-(1-piperidiniletoxi)fenilo, 4-(1-pirrolidiniletoxi)fenilo, 4-(4-morfoliniletoxi)fenilo, 4-(1-azepaniletoxi)fenilo, 4-(dimetilaminoetoxi)fenilo y 4-(dimetilamino)fenilo.
En otra realización de la presente invención, R^{2} se selecciona del grupo constituido por -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-
(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E} y -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)OR^{F}. En aún otra realización de la presente invención, R^{2} se selecciona del grupo constituido por -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}; en el que R^{D} y R^{E} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo de 5 a 7 miembros seleccionado del grupo constituido por heteroarilo y heterocicloalquilo.
En aún otra realización de la presente invención, R^{2} se selecciona del grupo constituido por hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo, -C(O)-arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaril(alquilo inferior); en los que el grupo alquilo inferior, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaril(alquilo inferior) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, -SH, -S(alquilo inferior), SO_{2}, NO_{2}, CN, -C(O)-(alquilo inferior), CO_{2}H, R^{C}, -OR^{C}, -SO_{2}-NR^{D}R^{E}, -NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-C(O)NR^{D}R^{E}, -C(O)O-(alquilo inferior)-NR^{D}R^{E}, -C(O)-NH-(alquilo inferior)-NR^{D}R^{E}, -C(O)-(heterocicloalquil que contiene N (en el que dicho heterocicloalquilo que contiene N está unido a través de átomo de N))-NR^{D}R^{E}, -C(O)-(heterocicloalquil que contiene N, unido a través del átomo de N)-R^{F}, (alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0.4}-NR^{D}R^{E},
-(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -O-(alquil inferior)-OSi(alquilo inferior)_{3}, -O-(alquil inferior)-OR^{D} u -O-(alquil inferior)formilo.
Preferiblemente, R^{2} se selecciona del grupo constituido por hidroxi, alquenilo inferior, carboxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior, arilo, 4-(1-N-heterocicloalquil que contiene N (en el que dicho heterocicloalquilo que contiene N está unido a través del átomo de N)alcoxi)fenilo, 4-(di(alquil inferior)aminoalcoxi)fenilo, 4-(di(alquil inferior)amino)fenilo, 4-aralcoxifenilo, (alcoxi inferior)carbonilalquilo inferior, 4-(alcoxi inferior-alcoxi inferior)fenilo, di(alquil inferior)amino(alquil inferior)carbonil(alquilo inferior), (heterocicloalquil que contiene N (en el que dicho heterocicloalquilo que contiene N está unido a través del átomo de N))-(alcoxi inferior)-carbonil(alquilo inferior), (heterocicloalquil que contiene N (en el que dicho heterocicloalquilo que contiene N está unido a través del átomo de N))-(alquil inferior)-aminocarbonil(alquilo inferior), (heteroaril que contiene N)-(heterocicloalquil que contiene N (en el que dicho heterocicloalquilo que contiene N está unido a través del átomo de N))-C(O)-(alquilo inferior), (aril halosustituido)-(heterocicloalquil que contiene N (en el que dicho heterocicloalquilo que contiene N está unido a través del átomo de N))-carboxi(alquilo inferior), 4-((heterocicloalquil que contiene N)-(alcoxi inferior))-fenilcarbonilo, 2-hidroxi-2-(4-heterocicloalquil que contiene N-alcoxi inferior)fenil)etilo, 4-(tri(alquil inferior)sililoxi(alcoxi inferior)fenilo, 4-(hidroxialcoxi inferior)fenilo, 4-(formilalcoxi inferior)fenilo, 4-(carboxialcoxi inferior)fenilo, 4-(alcoxi inferior-carbonilalcoxi inferior)fenilo, 4-(piperidinil-2,6-dionalcoxi inferior)fenilo, 4-(pirrolidinil-2,5-dion(alquil inferior)fenilo, R-4-(pirrolidinil-2,5-dion(alcoxi inferior))fenilo y S-4-(pirrolidinil-2,5-dion(alcoxi inferior))fenilo.
Más preferiblemente, R^{2} se selecciona del grupo constituido por hidroxi, alilo, carboximetilo, hidroxietilo, 3-hi-
droxi-n-propilo, fenilo, 3-(1-piperidiniletoxi)fenilo, 4-(1-piperidiniletoxi)fenilo, S-4-(piperidiniletoxi)fenilo, R-4-(piperidiniletoxi)fenilo, 4-(1-pirrolidiniletoxi)fenilo, 4-(4-morfoliniletoxi)fenilo, 4-(1-azepaniletoxi)fenilo, R-4-(1-
azepaniletoxi)fenilo, S-4-(1-azepaniletoxi)fenilo, 4-(dietilaminoetoxi)fenilo, 4-(dimetilaminoetoxi)fenilo, R-4-(dime-
tilaminoetoxifenilo), S-4-(dimetilaminoetoxi)fenilo, 4-(diisopropilaminoetoxi)fenilo, R-4-(diisopropilaminoetoxi)fenilo, S-4-(diisopropilaminoetoxi)fenilo, 4-(dimetilamino)fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-(1-piperidinil-n-propoxi)fenilo, 4-(terc-butildimetilsililoxietoxi)fenilo, 4-(metoxietoxi)fenilo, metoxicarbonilmetilo, isopropoxicarbonilmetilo, dimetilaminoetoxicarbonilmetilo, piperidiniletoxicarbonilmetilo, pirrolidiniletoxicarbonilmetilo, morfoliniletoxicarbonilmetilo, dimetilamino-n-propoxicarbonilmetilo y morfoliniletilaminocarbonilmetilo, morfolinil-n-propilaminocarbonilmetilo, pirrolidiniletilaminocarbonilmetilo, 4-(2-piridil)piperazinilcarbonilmetilo, 4-(4-fluorofenil)piperazinilcarboximetilo, 4-(piperidiniletoxi)fenilcarbonilo, 2-hidroxi-2-(4-(piperidiniletoxi)fenil)etilo, 4-(2-hidroxietoxi)fenilo, R-4-(2-hidroxietoxi)fenilo, S-4-(hidroxietoxi)fenilo, 4-(3-hidroxi-n-propoxi)fenilo, R-4-(3-hidroxi-n-propoxi)fenilo, S-4-(3-hidroxi-n-propoxi)fenilo, 4-(formilmetoxi)fenilo, 4-(carboximetoxi)fenilo, 4-(carboxietoxi)fenilo, 4-(metoxicarbonilmetoxi)fenilo, 4-(metoxicarboniletoxi)fenilo, R-4-(piperidinil-2,6-dionetoxi)fenilo, R-4-(pirrolidinil-2,5-dionetoxi)fenilo, S-4-(pirrolidinil-2,5-dionetoxi)fenilo, R-4-(pirrolidinil-2,5-dion-n-propoxi)fenilo y S-4-(pirrolidinil-2,5-dion-n-propoxi)fenilo.
Más preferiblemente aún, R^{2} se selecciona del grupo constituido por fenilo, 4-(1-piperidiniletoxi)fenilo, R-4-
(piperidiniletoxi)fenilo, S-4-(piperidiniletoxi)fenilo, 4-(1-pirrolidiniletoxi)fenilo, 4-(4-morfoliniletoxi)fenilo, 4-(1-
azepaniletoxi)fenilo, R-4-(azepaniletoxi)fenilo, S-4-(azepaniletoxi)fenilo, 4-(dietilaminoetoxi)fenilo, 4-(dimeti-
laminoetoxi)fenilo, R-4-(dimetilaminoetoxi)fenilo, S-4-(dimetilaminoetoxi)fenilo, R-4-(diisopropilaminoetoxi)fenilo, S-4-(diisopropilaminoetoxi)fenilo, 4-(dimetilamino)fenilo, 4-(3-hidroxi-n-propoxi)fenilo y 4-(metoxicarbonilmetoxi).
Más preferiblemente aún, R^{2} se selecciona del grupo constituido por fenilo, 4-(1-piperidiniletoxi)fenilo, R-4-
(piperidiniletoxi)fenilo, S-4-(piperidiniletoxi)fenilo, 4-(1-pirrolidiniletoxi)fenilo, 4-(4-morfoliniletoxi)fenilo, 4-(1-
azepaniletoxi)fenilo, R-4-(azepaniletoxi)fenilo, S-4-(azepaniletoxi)fenilo, 4-(dietilaminoetoxi)fenilo, 4-(dimeti-
laminoetoxi)fenilo, R-4-(dimetilaminoetoxi)fenilo, S-4-(dimetilaminoetoxi)fenilo, R-4-(diisopropilaminoetoxi)fenilo, S-4-(diisopropilaminoetoxi)fenilo, 4-(dimetilamino)fenilo, 4-(3-hidroxi-n-propoxi)fenilo y 4-(metoxicarbonilmetoxi).
Más preferiblemente aún, R^{2} se selecciona del grupo constituido por fenilo, 4-(1-piperidiniletoxi)fenilo, R-4-
(piperidiniletoxi)fenilo, S-4-(piperidiniletoxi)fenilo, 4-(1-pirrolidiniletoxi)fenilo, 4-(4-morfoliniletoxi)fenilo, 4-(1-
azepaniletoxi)fenilo, R-4-(azepaniletoxi)fenilo, S-4-(azepaniletoxi)fenilo, 4-(dimetilaminoetoxi)fenilo, R-4-(dime-
tilaminoetoxi)fenilo, S-4-(dimetilaminoetoxi)fenilo, R-4-(diisopropilaminoetoxi)fenilo, S-4-(diisopropilaminoetoxi)fenilo, 4-(dimetilamino)fenilo, 4-(3-hidroxi-n-propoxi)fenilo y 4-(metoxicarbonilmetoxi).
En aún otra realización de la presente invención, R^{2} se selecciona del grupo constituido por arilo sustituido con -O-alquil-NR^{D}R^{E}.
En una realización de la presente invención están compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O).
En otra realización de la presente invención, R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O) e Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B}, CR^{A}R^{B}(CH_{2})_{1-2}, CR^{A}R^{B}C(O), CH_{2}C(O)CH_{2} y CH_{2}CR^{A}R^{B}CH_{2}, preferiblemente CR^{A}R^{B}, CR^{A}R^{B}(CH_{2})_{1-2}, CR^{A}R^{B}C(O) y CH_{2}C(O)CH_{2}. Más preferiblemente, R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O) e Y se selecciona del grupo constituido por CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}C(O) y CH_{2}C(O)CH_{2}.
En una realización de la presente invención, n es un entero seleccionado de 0 a 2. Preferiblemente, n es un entero seleccionado de 0 a 1. En otra realización de la presente invención, n es 1.
En una realización de la presente invención, un sustituyente R^{3} está unido en la posición 2 de la estructura de anillo central.
En una realización de la presente invención, R^{3} se selecciona del grupo constituido por halógeno, hidroxi, R^{C}, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, nitro, ciano, -OC(O)R^{G}, -OC(O)OR^{G}, -OC(O)N(R^{G})_{2}, -OSi(R^{G})_{3}, -OR^{G}, -O-(alquil)_{1-4}-C(O)R^{G} y -O-(alquil)_{1-4}-C(O)OR^{G}.
Preferiblemente, R^{3} se selecciona del grupo constituido por hidroxi, R^{C}, -OC(O)R^{G}, -OC(O)OR^{G}, -OC(O)N(R^{G})_{2}, -OSi(R^{G})_{3}, -OR^{G}, -O-(alquil)_{1-4}-C(O)R^{G} y -O-(alquil)_{1-4}-C(O)OR^{G}.
Más preferiblemente, R^{3} se selecciona del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, tri(alquil inferior)sililoxi, -OC(O)-(alquilo inferior), -OC(O)-C(fenil)-OC(O)-(alquilo inferior), -OC(O)-(1,7,7-trimetil-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona) y -OC(O)-C(CH_{3})(CF_{3})fenilo. Más preferiblemente aún, R^{3} se selecciona del grupo constituido por fluoro, hidroxi, metoxi, terc-butildimetilsililoxi, -OC(O)-metilo, -OC(O)-terc-butilo, -OC(O)-C(fenil)-OC(O)CH_{3}, -OC(O)-(1,7,7-trimetil-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona) y -OC(O)-C(CH_{3})(CF_{3})-fenilo. Más preferiblemente aún, R^{3} se selecciona del grupo constituido por hidroxi, metoxi y -OC(O)-terc-butilo. Más preferiblemente aún, R^{3} se selecciona del grupo constituido por hidroxi y -OC(O)-terc-butilo.
En una realización de la presente invención, R^{G} se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior (preferiblemente metilo), arilo, aralquilo y 1,7,7-trimetil-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona; en los que el grupo alquilo, arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -OC(O)-(alquilo inferior) y -C(O)O-(alquilo inferior).
En otra realización de la presente invención, se toman dos grupos R^{G} conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un grupo heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; en el que el grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, nitro o ciano.
Preferiblemente, R^{G} se selecciona del grupo constituido por alquilo inferior, aralquilo y 1,7,7-trimetil-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona; en los que el grupo aralquilo está opcionalmente sustituido con alquilo inferior, alquilo halogenado o -OC(O)-(alquilo inferior). Más preferiblemente, R^{G} se selecciona del grupo constituido por metilo, terc-butilo, -C(CH_{3})(CF_{3})-fenilo, -CH(OC(O)CH_{3})-fenilo y 1,7,7-trimetil-2-oxoabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona.
En una realización de la presente invención, m es en entero seleccionado de 0 a 2. Preferiblemente, m es un entero seleccionado de 0 a 1. En otra realización de la presente invención, m es 1.
En una realización de la presente invención, un sustituyente R^{4} está unido a la posición 8 o 9 de la estructura de anillo central.
En una realización de la presente invención, R^{4} se selecciona del grupo constituido por halógeno, hidroxi, R^{C}, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, nitro, ciano, -OC(O)R^{G}, -OC(O)OR^{G}, -OC(O)N(R^{G})_{2}, -OSi(R^{G})_{3}, -OR^{G}, -O-(alquil)_{1-4}-C(O)R^{G} y -O-(alquil)_{1-4}-C(O)OR^{G}.
Preferiblemente, R^{4} se selecciona del grupo constituido por hidroxi, R^{C}, -OC(O)R^{G}, -OC(O)OR^{G}, -OC(O)N(R^{G})_{2}, -OSi(R^{G})_{3}, -OR^{G}, -O-(alquil)_{1-4}-C(O)R^{G} y -O-(alquil)_{1-4}-C(O)OR^{G}.
Más preferiblemente, R^{4} se selecciona del grupo constituido por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, tri(alquil inferior)sililoxi, -OC(O)-(alquilo inferior), -OC(O)-C(fenil)OC(O)-(alquilo inferior), -OC(O)-(1,7,7-trimetil-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona) y -OC(O)-C(CH_{3})(CF_{3})-fenilo. Más preferiblemente aún, R^{4} se selecciona del grupo constituido por hidroxi, metilo, metoxi, terc-butildimetilsililoxi, -OC(O)-metilo, -OC(O)-terc-butilo, -OC(O)-C(fenil)OC(O)CH_{3}, -OC(O)-(1,7,7-trimetil-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona) y -OC(O)-C(CH_{3})(CF_{3})-fenilo. Más preferiblemente aún, R^{4} se selecciona del grupo constituido por fluoro, hidroxi, metoxi y -OC(O)-terc-butilo. Más preferiblemente aún, R^{4} se selecciona del grupo constituido por hidroxi y -OC(O)-terc-butilo.
En una realización de la presente invención, \invquimic representa un enlace sencillo o doble enlace.
X se selecciona del grupo constituido por O y S e Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B}, CR^{A}R^{B}(R^{A}R^{B})_{1-2}, (preferiblemente CR^{A}R^{B}(R^{A}R^{B})_{1-2} se selecciona de -CR^{A}R^{B}(CH_{2})_{1-2}, -CH_{2}CR^{A}R^{B}CH_{2}-, -CR^{A}R^{B}-CH(OH)-CR^{A}R^{B}- o -CR^{A}R^{B}-CH_{2}-CR^{A}R^{B}-), CR^{A}R^{B}C(O) y CR^{A}R^{B}C(O)CR^{A}R^{B} (preferiblemente CH_{2}C(O)CH_{2}); como alternativa, Y se selecciona del grupo constituido por O y S y X se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B} y C(O);
a condición de que cuando X es S, entonces Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B}, CR^{A}R^{B}(CR^{A}R^{B})_{1-2} y CH_{2}C(O)CH_{2}; a condición adicionalmente de que cuando Y es S, entonces X se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B};
en los que cada R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi; a condición de que R^{A} y R^{B} no sean ambos hidroxi;
Z se selecciona del grupo constituido por O y S;
R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O);
a condición de que cuando X se selecciona del grupo constituido por O y S, entonces Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B}, CR^{A}R^{B}(CR^{A}R^{B})_{1-2}, CR^{A}R^{B}C(O) y CH_{2}C(O)CH_{2};
a condición adicionalmente de que cuando Y se selecciona del grupo constituido por O y S, entonces X se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B};
n es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, R^{C}, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, -C(O)R^{G}, -C(O)OR^{G}, -OC(O)R^{G}, -OC(O)OR^{G}, -OC(O)N(R^{G})_{2}, -N(R^{G})C(O)R^{G}, -Osi
(R^{G})_{3}, -OR^{G}, -SO_{2}N(R^{G}), -O-(alquil)_{1-4}-C(O)R^{G} y -O-(alquil)_{1-4}-C(O)OR^{G};
en los que R^{C} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; en los que el grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), SO_{2}, NO_{2}, CN, CO_{2}H, R^{C}, -SO_{2}-NR^{D}R^{E}, NR^{D}R^{E}, NR^{D}-SO_{2}-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E},
-(alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E} o -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F};
en los que Q se selecciona del grupo constituido por O, S, NH, N(alquilo) y -CH=CH-;
en los que cada R^{D} y R^{E} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; como alternativa, R^{D} y R^{E} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo de 3 a 10 miembros, preferiblemente 4 a 8 miembros, seleccionado del grupo constituido por heteroarilo o heterocicloalquilo; en los que el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, oxo, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano;
en los que R^{F} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; en los que el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano;
en los que cada R^{G} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo y 1,7,7-trimetil-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona; en los que el grupo alquilo, arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -OC(O)-alquilo o -C(O)O-alquilo;
como alternativa, se toman conjuntamente dos grupos R^{G} con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un grupo heterocicloalquilo; en el que el grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano;
m es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, R^{C}, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, -C(O)R^{G}, -C(O)OR^{G}, -OC(O)R^{G}, -OC(O)OR^{G}, -OC(O)N(R^{G})_{2}, -N(R^{G})C(O)R^{G}, -Osi(R^{G})_{3},
-OR^{G}, -SO_{2}N(alquil)_{2}, -O-(alquil)_{1-4}-C(O)R^{G} y -O-(alquil)_{1-4}-C(O)OR^{G};
a condición de que cuando \invquimic es un doble enlace, X es CH_{2}, Y es O, Z es O y R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O), entonces al menos uno de n o m es un entero seleccionado de 1 a 4; preferiblemente, n es un entero de 1 a 4 y m es un entero de 1 a 4;
a condición adicionalmente de que cuando \invquimic es un doble enlace, X es O, Y es CH_{2}, Z es O, R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O), n es 0 y m es 2, entonces cada R^{4} no es hidroxi ni alcoxi,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización de la presente invención están compuestos de fórmula (D) en la que \invquimic representa un enlace sencillo o doble enlace,
A se selecciona del grupo constituido por O y S;
D se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, metilo, acetilo, benzoílo, SEM, MOM, BOM, TBS, pivaloílo y -C(O)R; en el que R se selecciona de alquilo, arilo y arilo sustituido; en el que los sustituyentes en el grupo arilo son uno o más independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, di(alquil)amino, nitro o ciano;
cada R^{10} y R^{11} se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, -CH(OH)-arilo, -CHO, -C(O)-arilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)O-arilo y pivaloílo; a condición de que R^{10} y R^{11} no sean cada uno hidroxi;
Z se selecciona del grupo constituido por O y S;
n es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{12} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidroxi, alcoxi, trialquilsililo, aciloxi, benzoiloxi, ariloxi, aralquiloxi, SEMoxi, MOMoxi y pivaloiloxi,
m es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{13} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidroxi, alcoxi, trialquilsililo, aciloxi, benzoiloxi, ariloxi, aralquiloxi, SEMoxi, MOMoxi y pivaloiloxi.
En una realización de la presente invención están compuestos de fórmula (D) en la que A es O y Z es O.
En una realización de la presente invención, R^{10} y R^{11} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con halógeno, -CHO, -CH(OH)-fenilo, arilo (en el que el grupo arilo está opcionalmente sustituido con un hidroxi, alcoxi o alcoxicarbonilo), -C(O)-alquilo, -C(O)-(alquilo sustituido con halógeno), -C(O)-fenilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)-(alquil)-O-(alquilo), -C(O)O-fenilo, -(alquil)-O-(alquilo) y (alquil)-O-(alquil)-Si(alquilo)_{3}. En una realización preferida de la presente invención, R^{10} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y bromo, preferiblemente hidrógeno; y R^{11} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, bromo, yodometilo, clorometilo, -CHO, -CH_{2}OH, CH(OH)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH(OH)-fenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-(metoxicarbonil)fenilo, -C(O)-CH_{2}-CI, -C(O)OCH_{3}, -C(O)-CH_{2}-O-CH_{3}, -C(O)O-fenilo, -CH_{2}-O-CH_{3} y -CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-Si(CH_{3})_{3}.
En otra realización de la presente invención, R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente cada uno del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido con hidroxi, -CHO, -CH(OH)-fenilo, -C(O)-fenilo, -C(O)O-alquilo y -C(O)O-fenilo. En una realización preferida de la presente invención, R^{10} es hidrógeno y R^{11} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, bromo, -CHO, -CH_{2}OH, CH(OH)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH(OH)-fenilo, -C(O)OCH_{3} y -C(O)O-fenilo.
En una realización de la presente invención, R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente cada uno del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, aralquiloxi, SEMoxi, MOMoxi, pivaloiloxi y -OSi(alquilo inferior)_{3}. En otra realización de la presente invención, R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, metilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, benzoiloxi, SEMoxi, MOMoxi, pivaloiloxi y terc-butildimetilsililoxi. En aún otra realización de la presente invención, R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidroxi, metoxi, etoxi, isopropiloxi, benzoiloxi, SEMoxi, MOMoxi y pivaloiloxi. En aún otra realización, R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidroxi, metoxi, benciloxi, benzoiloxi, MOMoxi, SEMoxi y pivaloiloxi.
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En una realización de la presente invención, D se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, metilo, metilcarbonilo, benzoílo, SEM, MOM y pivaloílo. En otra realización de la presente invención, D se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, metilo, benzoílo, SEM, MOM y pivaloílo.
En una realización de la presente invención están compuestos de fórmula (DI) en la que Y se selecciona del grupo constituido por -CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}-.
En otra realización de la presente invención están compuestos de fórmula (DI) en la que T se selecciona del grupo constituido por -(aril)-O-(alquil)-NR^{D}R^{E} y -(aril)-O-(alquil)-OH. Preferiblemente, T se selecciona del grupo constituido por 4-(piperidiniletoxi)fenilo y 4-(3-hidroxiprop-1-iloxi)fenilo. En aún otra realización de la presente invención, T se selecciona del grupo constituido por -(fenil)-O-(alquil inferior)-NR^{D}R^{E}.
En una realización de la presente invención está un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (DX), como se describe con más detalle en el esquema 16, a continuación en la presente memoria.
En otra realización de la presente invención está un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (DXI), como se describe con más detalle en el esquema 17, a continuación en la presente memoria.
En otra realización de la presente invención está un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (C), como se describe con más detalle en los esquemas 16 y 17, a continuación en la presente memoria.
En aún otra realización de la presente invención está un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (DX) o un compuesto de fórmula (DXI) según el procedimiento descrito en el esquema 3, esquema 10, esquema 12 o esquema 15, a continuación en la presente memoria.
En una realización de la presente invención está un compuesto preparado según cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria.
Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención designan "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos según esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos incluyen sales de adición de ácido que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención portan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Por tanto, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes:
acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodida y valerato.
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Por tanto, en los procedimientos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" comprenderá el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto dado a conocer específicamente o con un compuesto que puede no estar dado a conocer específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos según esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente en forma de diastereómeros. Ha de entenderse que todos dichos isómeros y mezclas de los mismos están abarcados dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir en forma de polimorfos y como tales se pretende que estén incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (concretamente, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y dichos solvatos se pretende también que estén abarcados dentro del alcance de esta invención.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "enfermedad degenerativa del cerebro" incluirá trastorno cognitivo, demencia independientemente de la causa subyacente y enfermedad de Alzheimer.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "enfermedad cardiovascular" incluirá niveles de lípidos en sangre elevados, arteriosclerosis coronaria y enfermedad cardiaca coronaria.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "enfermedad cerebrovascular" incluirá flujo sanguíneo cerebral regional anormal y lesión cerebral isquémica.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "antagonista de progestógeno" incluirá mifepristona (RU-486), J-867 (Jenapharm/TAP Pharmaceuticals), J-956 (Jenapharm/TAP Pharmaceuticals), ORG-31710 (Organon), ORG-32638 (Organon), ORG-31806 (Organon), onapristona (ZK98299) y PRA248 (Wyeth).
Como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, "halógeno" significará cloro, bromo, flúor y yodo.
Como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, el término "alquilo", utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, incluirá composiciones de cadena lineal y ramificada de uno a ocho átomos de carbono. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y similares. A menos que se indique otra cosa, "inferior" cuando se utiliza con alquilo significa una composición de cadena de carbono de 1-4 átomos de carbono. De forma similar, el grupo "-(alquil)_{0-4}-", solo o como parte de un grupo sustituyente grande, significará la ausencia de un grupo alquilo o la presencia de un grupo alquilo que comprende uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos adecuados incluyen, pero sin limitación, -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, CH_{2}-CH(CH_{3})-, CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, el término "alquenilo" significará una cadena de carbono que comprende uno a ocho átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace. Los ejemplos adecuados incluyen, pero sin limitación, alilo, crotilo, 2-butenilo, 2-pentenilo y similares. A menos que se indique otra cosa, "inferior", cuando se utiliza con alquenilo, significará una cadena de carbono alquenilo que comprende uno a cuatro átomos de carbono tal como alilo, y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, "alcoxi" designará un radical oxígeno-éter de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada descritos anteriormente. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-hexiloxi y similares. A menos que se indique otra cosa, "inferior" cuando se utiliza con alcoxi significa un grupo alcoxi (un radical oxígeno-éter como se describe anteriormente) que comprende uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos adecuados incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, isopropoxi, n-propoxi y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, "arilo" designará grupos aromáticos carbocíclicos no sustituidos tales como fenilo, naftilo y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, "aralquilo" significará cualquier grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo tal como fenilo, naftilo y similares. Los ejemplos adecuados incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, el término "cicloalquilo" significará cualquier sistema de anillo saturado monocíclico estable de 3-8 miembros, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, el término "cicloalquilalquilo" indicará cualquier grupo alquilo inferior sustituido con un grupo cicloalquilo. Los ejemplos adecuados incluyen, pero sin limitación, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexiletilo y similares.
Como se utilizan en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, el término "aciloxi" significará un grupo radical de fórmula -O-C(O)-R en la que R es alquilo, arilo o aralquilo, en los que el grupo alquilo, arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido. Como se utiliza en la presente memoria, el término "carboxilato" significará un grupo radical de fórmula -C(O)O-R en la que R es alquilo, arilo o aralquilo, en los que el alquilo, arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido.
Como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, "heteroarilo" designará cualquier estructura de anillo aromática monocíclica o bicíclica de tres a diez miembros que contenga al menos un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por O, N y S, que contenga opcionalmente uno a cuatro heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo constituido por O, N y S. Preferiblemente, el grupo heteroarilo es una estructura de anillo aromática monocíclica de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por O, N y S, que contiene opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo constituido por O, N y S; o una estructura de anillo aromática bicíclica de nueve o diez miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por O, N y S, que contiene opcionalmente uno a cuatro heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo constituido por O, N y S. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de tal modo que el resultado sea una estructura estable.
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Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen, pero sin limitación, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, purazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, furazanilo, indolizinilo, indolilo, isoindolinilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, el término "heteroarilalquilo" significará cualquier grupo alquilo inferior sustituido con un grupo heteroarilo. Los ejemplos adecuados incluyen, pero sin limitación, piridilmetilo, isoquinolinilmetilo, tiazoliletilo, furiletilo y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "heterocicloalquilo" designará cualquier estructura de anillo aromática saturada, parcialmente insaturada o parcialmente aromática monocíclica o bicíclica de tres a diez miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por O, N y S, que contiene opcionalmente uno a cuatro heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo constituido por O, N y S. Preferiblemente, el heterocicloalquilo es una estructura de anillo saturada o parcialmente insaturada monocíclica de cinco a siete miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por O, N y S, que contiene opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo constituido por O, N y S; o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o parcialmente aromático de nueve a diez miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por O, N y S, que contiene opcionalmente uno a cuatro heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo constituido por O, N y S. El grupo heterocicloalquilo puede unirse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de tal modo que el resultado sea una estructura estable.
Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen, pero sin limitación, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxalanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, indolinilo, cromenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo y similares.
Los grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, azepanilo y 2-oxabiciclo[2.2.1]heptano.
Como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, el término "heterocicloalquilalquilo" significará cualquier grupo alquilo inferior sustituido con un grupo heterocicloalquilo. Los ejemplos adecuados incluyen, pero sin limitación, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, piperaziniletilo, morfolinilmetilo y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, "heterocicloalquilo que contiene N (en el que dicho heterocicloalquilo que contiene N está unido a través del átomo de N)" significará cualquier heterocicloalquilo como se describe anteriormente que contiene al menos un átomo de N y que está unido a través de dicho átomo de N. Los ejemplos adecuados incluyen, pero sin limitación, 1-piperidinilo, 4-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo, 1-azepanilo y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, el símbolo "*" designará la presencia de un centro estereogénico.
Cuando un grupo particular está "sustituido" (por ejemplo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo), ese grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, lo más preferiblemente de uno a dos sustituyentes, independientemente seleccionados de la lista de sustituyentes. Adicionalmente, cuando un grupo aralquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo está sustituido, el(los) sustituyente(s) pueden estar en cualquier porción del grupo (concretamente,
el(los) sustituyente(s) puede(n) estar en la porción arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo o alquilo del grupo).
Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando es posible más de uno de dichos sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Según la nomenclatura estándar utilizada a lo largo de esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por tanto, por ejemplo, un sustituyente "fenilalquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilalquilo C_{1}-C_{6}" designa un grupo de fórmula
19
A menos que se indique otra cosa, cuando se nombran los sustituyentes tales como los grupos R^{3} y R^{4}, se aplicará la siguiente numeración de la estructura núcleo. Las letras mayúsculas A, B, C y D se utilizarán para designar anillos específicos de la estructura núcleo tetracíclica.
20 
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Como se utiliza en la presente memoria, el término "grupo saliente" significará cualquier grupo que deje un sustrato durante una reacción en la que se escinde el sustrato. Los ejemplos adecuados incluyen, pero sin limitación, Cl, Br, I, tosilato, mesilato, triflato, hidroxi y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "electrófilo" significará un átomo o molécula que toma un par de electrones. Los ejemplos adecuados incluyen, pero sin limitación, Br, Cl, I, CH_{3}, SEM, MOM, BOM, -C(O)CH_{2}-OCH_{3}, -C(O)-CH_{2}-Cl, -C(O)-CH_{2}-Br, -C(O)-CH_{2}-(alquilo inferior), -C(O)-CH_{2}-(bencilo), -C(O)-CH_{2}-(arilo), -CH_{2}-C(O)O-(alquilo inferior) y similares.
Las abreviaturas utilizadas en la memoria descriptiva, particularmente los esquemas y ejemplos, son las siguientes:
Ac
= {}\hskip0.5cm grupo acetilo (-C(O)-CH_{3})
EA
= {}\hskip0.5cm enfermedad de Alzheimer
AIBN
= {}\hskip0.5cm 2,2'-azobisisobutironitrilo
BF_{3}\cdotEt_{2}O
= {}\hskip0.5cm trifluoruro de boro-eterato
BOM
= {}\hskip0.5cm benciloximetilo
BOMCl
= {}\hskip0.5cm cloruro de benciloximetilo
BOMoxi
= {}\hskip0.5cm benciloximetoxi
Bz
= {}\hskip0.5cm benzoílo
CSA
= {}\hskip0.5cm ácido canfosulfónico
DCC
= {}\hskip0.5cm 1,3-diciclohexilcarbodiimida
DCE
= {}\hskip0.5cm 1,1-dicloroetano
DCM
= {}\hskip0.5cm diclorometano
DEAD
= {}\hskip0.5cm azodicarboxilato de dietilo
DIAD
= {}\hskip0.5cm azodicarboxilato de diisopropilo
DibalH o DIBAL
= {}\hskip0.5cm hidruro de diisobutilaluminio
DIC
= {}\hskip0.5cm diisopropilcarbodiimida
DIPEA o DIEA
= {}\hskip0.5cm diisopropiletilamina
DMAP
= {}\hskip0.5cm N,N-dimetilaminopiridina
DMF
= {}\hskip0.5cm dimetilformamida
DTT
= {}\hskip0.5cm ditiotreitol
TSE
= {}\hskip0.5cm terapia de sustitución estrogénica
Et
= {}\hskip0.5cm etilo (concretamente, -CH_{2}CH_{3})
AcOEt
= {}\hskip0.5cm acetato de etilo
EtOH
= {}\hskip0.5cm etanol
SFB
= {}\hskip0.5cm suero fetal bovino
HEPES
= {}\hskip0.5cm ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico
HPLC
= {}\hskip0.5cm cromatografía líquida a alta presión
TSH
= {}\hskip0.5cm terapia de sustitución hormonal
IPA o iPrOH
= {}\hskip0.5cm alcohol isopropílico
iPr_{2}NH
= {}\hskip0.5cm diisopropilamina
LAH
= {}\hskip0.5cm hidruro de litio y aluminio
LDA
= {}\hskip0.5cm diisopropilamiduro de litio
LHMDS o LiHMDS o (TMS)_{2}Nli o LiN(TMS)_{2}
= {}\hskip0.5cm hexametildisilazinamiduro de litio
KHMDS
= {}\hskip0.5cm hexametildisilazinamiduro de potasio
Me
= {}\hskip0.5cm metilo (-CH_{3})
MeOH
= {}\hskip0.5cm metanol
MOM
= {}\hskip0.5cm metoximetilo
MOMCl
= {}\hskip0.5cm cloruro de metoximetilo
MOMoxi
= {}\hskip0.5cm metoximetiloxi
NaHMDS
= {}\hskip0.5cm hexametidisilazinamiduro de sodio
NBS
= {}\hskip0.5cm N-bromosuccinimida
n-BuLi
= {}\hskip0.5cm n-butil-litio
nBu_{3}SnH
= {}\hskip0.5cm hidruro de n-tributilestaño
NCS
= {}\hskip0.5cm N-clorosuccinimida
OAc
= {}\hskip0.5cm acetoxi
OTBS
= {}\hskip0.5cm terc-butildimetilsililoxi
PBS
= {}\hskip0.5cm solución tamponada con fosfato
PCC
= {}\hskip0.5cm clorocromato de piridinio
PDC
= {}\hskip0.5cm dicromato de piridinio
Ph
= {}\hskip0.5cm fenilo
PIV o piv
= {}\hskip0.5cm pivaloílo
PMB
= {}\hskip0.5cm para-metoxibencilo
P(Ph)_{3}
= {}\hskip0.5cm trifenilfosfina
PPTS
= {}\hskip0.5cm p-toluenosulfonato de piridinio
Solución de Rochelle
= {}\hskip0.5cm solución acuosa de tartrato de potasio y sodio tetrahidratado
SEM
={}\hskip0.5cm 2-(trimetilsilil)etoximetilo
SEMCl
= {}\hskip0.5cm cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo
SEMoxi
= {}\hskip0.5cm 2-(trimetilsilil)etoximetiloxi
SERM
= {}\hskip0.5cm modulador selectivo de receptor de estrógeno
TBAF
= {}\hskip0.5cm fluoruro de tetra(n-butil)amonio
TBDMS
= {}\hskip0.5cm terc-butildimetilsilano
TBS
= {}\hskip0.5cm terc-butildimetilsililo
TBSCl
= {}\hskip0.5cm cloruro de terc-butildimetilsililo
TEA o Et_{3}N
= {}\hskip0.5cm trietilamina
TFA
= {}\hskip0.5cm ácido trifluoroacético
THF
= {}\hskip0.5cm tetrahidrofurano
TIPSCl
= {}\hskip0.5cm cloruro de triisopropilsililo
TIPSOTf
= {}\hskip0.5cm trifluorometanosulfonato de triisopropilsililo
TMS
= {}\hskip0.5cm trimetilsililo
TMSCHN_{2}
= {}\hskip0.5cm trimetilsilildiazometano
TPAP
= {}\hskip0.5cm perrutenato de tetra-n-propilamonio
TsOH
= {}\hskip0.5cm ácido tósico.
El término "sujeto", como se utiliza en la presente memoria, designa un animal, preferiblemente un mamífero, lo más preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se utiliza en la presente memoria, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que desencadena la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o ser humano buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro técnico clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando. Cuando en la presente invención se dirige a coterapia que comprende la administración de uno o más compuestos de fórmula I y un progestógeno o antagonista de progestógeno, "cantidad terapéuticamente eficaz" significará la cantidad de la combinación de agentes tomados conjuntamente de modo que los efectos combinados desencadenen la respuesta biológica o medicinal deseada. Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente eficaz de coterapia que comprende la administración de un compuesto de fórmula I y progestógeno sería la cantidad del compuesto de fórmula I y la cantidad de progestógeno que cuando se toman conjunta o secuencialmente tienen un efecto combinado que es terapéuticamente eficaz. Además, se reconocerá por un experto en la técnica que en el caso de coterapia con una cantidad terapéuticamente eficaz, como en el ejemplo anterior, la cantidad del compuesto de fórmula I y/o la cantidad del progestógeno o antagonista de progestógeno individualmente puede ser terapéuticamente eficaz o no.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "coterapia" significará el tratamiento de un sujeto necesitado de ello mediante la administración de uno o más compuestos de fórmula I con un progestógeno o antagonista de progestógeno, en el que el(los) compuesto(s) de fórmula I y progestógeno yo antagonista de progestógeno se administran mediante cualquier medio adecuado simultánea, secuencial, separadamente o en una formulación farmacéutica única. Cuando el(los) compuesto(s) de fórmula I y el progestógeno o antagonista de progestógeno se administran en formas de dosificación separadas, el número de dosificaciones administradas al día para cada compuesto puede ser igual o diferente. El(los) compuesto(s) de fórmula I y el progestógeno o antagonista de progestógeno pueden administrarse por la misma o diferentes vías de administración. Los ejemplos de procedimientos de administración adecuados incluyen, pero sin limitación, oral, intravenosa (iv), intramuscular (im), subcutánea (sc), transdérmica y rectal. Los compuestos pueden administrarse también directamente al sistema nervioso incluyendo, pero sin limitación, las vías de administración intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinal y/o periespinal mediante suministro por agujas y/o catéteres intracraneales o intravertebrales con o sin dispositivos de bombeo. El(los) compuesto(s) de fórmula I y el progestógeno o antagonista de progestógeno pueden administrarse según regímenes simultáneos o alternados, en el mismo momento o diferentes durante el transcurso de la terapia, simultáneamente en formas divididas o únicas.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "composición" se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Los compuestos de fórmula (I) en la que X es O o S, Y es CH_{2} y Z es O o S pueden prepararse mediante síntesis a través de un intermedio clave, un compuesto de fórmula (II) o (III)
21
que, a su vez, puede prepararse según los procedimientos descritos en el esquema 1 y 2.
Esquema 1
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22
Más particularmente, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (IV), en la que Z es O o S, un compuesto conocido o compuesto preparado mediante procedimientos conocidos, con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (V), y en la que X es O o S, un compuesto conocido o compuesto preparado mediante procedimientos conocidos, en presencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA, piridina y similares, en un disolvente orgánico tal como anhídrido acético, anhídrido propiónico, anhídrido butírico y similares, a una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 120ºC, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (VI).
El compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con un reactivo desmetilante tal como yoduro de TMS, BBr_{3}, AlCl_{3} con etanotiol y similares, en un disolvente clorado tal como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de formula (VII).
Como alternativa, el compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con un agente desmetilante tal como clorhidrato de piridina, bromhidrato de piridina, yodhidrato de piridina y similares, opcionalmente en un disolvente orgánico tal como xileno, ácido acético y similares, a una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 170ºC a aproximadamente 220ºC, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (VII).
El compuesto de fórmula (VII) se hace reaccionar con un reactivo protector adecuadamente seleccionado tal como cloruro de acetilo, anhídrido acético, cloruro de benzoílo, BOMCl, MOMCl, SEMCl y similares, en presencia de una base tal como piridina, TEA, DIPEA, K_{2}CO_{3} y similares en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, cloroformo, acetona, acetonitrilo, dicloroetano y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (VIII), en la que Pg^{1} representa un grupo protector. Por ejemplo, cuando el compuesto de fórmula (VII) se hace reaccionar con cloruro de acetilo o anhídrido acético, Pg^{1} es un grupo acetilo; cuando el compuesto de fórmula (VII) se hace reaccionar con cloruro de benzoílo, Pg^{1} es un grupo benzoílo; cuando el compuesto de fórmula (VII) se hace reaccionar con BOMCl, MOMCl o SEMCl, Pg^{1} es BOM, MOM o SEM, respectivamente.
Cuando Pg^{1} es acetilo o similar, el compuesto de fórmula (VII) se hace reaccionar con un agente bromante radicálico tal como NBS, CBrCl_{3}, NaBrO_{3} en combinación con NaHSO_{3} y similares, o un agente clorante radicálico tal como NCS, SO_{2}Cl_{2}, Cl_{2} gaseoso, hipocloruro de terc-butilo y similares, preferiblemente un agente bromante radicálico tal como NBS, en presencia de un iniciador radicálico tal como peróxido de benzoílo, AIBN y similares y/o en presencia de una fuente de luz tal como una lámpara de wolframio, una bombilla de 120 vatios, la luz del sol y similares, opcionalmente a una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 120ºC, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (VIII).
Cuando el compuesto de fórmula (VII) se hace reaccionar con un reactivo bromante radicálico tal como NBS, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico halogenado tal como tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano y similares. Cuando el reactivo bromante radicálico es NaBrO_{3}, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como acetato de etilo, ciclohexano y similares. Cuando el compuesto de fórmula (VII) se hace reaccionar con un reactivo clorante radicálico, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como acetato de etilo, cloroformo, diclorometano y similares.
Cuando Pg^{1} es un grupo benzoílo, pivaloílo, BOM, MOM, SEM o similares, el compuesto de fórmula (VII) se hace reaccionar con bromo o una fuente de bromo o una fuente de cloro tal como NBS, NCS y similares, en presencia de una base tal como LHMDS, LDA, KHMDS, NaHMDS y similares, a una temperatura reducida en el intervalo de aproximadamente 30ºC a aproximadamente -78ºC, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (IX).
El compuesto de fórmula (IX) se desprotege proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (II). Cuando Pg^{1} es acetilo o benzoílo, el compuesto de fórmula (IX) se desprotege con una base tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio y similares, en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol o en una mezcla de los mismos tales como metanol:acetona, etanol:acetona, metanol:acetonitrilo y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (II).
Cuando Pg^{1} es metilo, bencilo, BOM, MOM o SEM, el compuesto de fórmula (IX) se desprotege con ácido tal como TFA, HF, HCl, H_{2}SO_{4} y similares, o un ácido de Lewis tal como tetracloruro de estaño, tetracloruro de titanio, tricloruro de boro, tribromuro de boro y similares, o cuando Pg^{1} es SEM con un agente desprotector tal como LiBF_{4}, TBAF y similares, en un disolvente tal como THF, acetonitrilo, cloruro de metileno, cloroformo, isopropanol, metanol y similares, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, y después se trata con una base tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio y similares, o un alcóxido de metal alcalino tal como etóxido de sodio, metóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, etóxido de potasio, metóxido de potasio, terc-butóxido de potasio, en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, THF o en una mezcla de los mismos tal como metanol:acetona, etanol:acetona, metanol:acetonitrilo y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (II).
Como alternativa, el compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con bromo o una fuente de bromo o cloro tal como NBS, NCS y similares, en presencia de una base tal como LHMDS, LDA, KHMDS, NaHMDS y similares, a una temperatura reducida en el intervalo de aproximadamente 30ºC a aproximadamente -78ºC, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (IX).
Un experto en la técnica reconocerá que puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más de los grupos R^{3} y/o R^{4} en cualquiera de las etapas del procedimiento descrito anteriormente. Esto puede conseguirse utilizando grupos protectores conocidos y reactivos y condiciones de protección y desprotección conocidos, por ejemplo, tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991.
Un experto en la técnica reconocerá adicionalmente que el procedimiento como se describe en el esquema 1 anterior puede aplicarse a compuestos de fórmula (IV) y a compuestos de fórmula (V) en las que el(los) grupo(s) R^{3} está(n) sustituido(s) con grupo(s) R^{12} y el(los) grupo(s) R^{4} está(n) sustituido(s) con grupos R^{13}, respectivamente, en los que R^{12} y R^{13} son como se definen anteriormente, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula
(IIa).
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El compuesto de fórmula (IIa) se hace reaccionar después opcionalmente según procedimientos conocidos (incluyendo, por ejemplo, los descritos en la presente memoria) para desplazar el(los) grupo(s) R^{12} y R^{13} por el(los)
grupo(s) R^{3} y R^{4} deseado(s).
El compuesto de fórmula (II) puede hidrogenarse selectivamente, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (III), como se muestra en el esquema 2.
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Esquema 2
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En consecuencia, el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con hidrógeno gaseoso, a una presión en el intervalo de aproximadamente 138 kPa a 690 kPa, en presencia de un catalizador metálico tal como Pd sobre C, Pt sobre C, níquel Raney, Pd(OH)_{2} y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (III), predominantemente en forma del isómero cis.
Como alternativa, el compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar con un hidruro tal como LAH, hidruro de cobre, SmI_{2}, reactivo de Stryker ([(Ph_{3}P)CuH]_{6}) y similares en un disolvente tal como THF, dietiléter y similares, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 60ºC, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (III), predominantemente en forma del isómero trans.
Como otra alternativa, el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con trietilsilano, en presencia de un ácido tal como TFA, BF_{3}\cdoteterato, tetracloruro de estaño y similares, en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, tolueno y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (III), en forma de una mezcla de isómeros cis y trans.
\newpage
Un experto en la técnica reconocerá adicionalmente que el procedimiento descrito en el esquema 2 anterior puede utilizarse de forma similar para preparar compuestos de fórmula (IIIb)
25
sustituyendo un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (IIb)
26
a un compuesto conocido o compuesto preparado mediante procedimientos conocidos, el compuesto de fórmula (II).
Los compuestos de fórmula (I) en la que X es O o S, Y es CR^{A}R^{B} y Z es O o S pueden prepararse a partir del compuesto intermedio de fórmula (II) según el procedimiento descrito en el esquema 3.
Esquema 3
27
En consecuencia, el compuesto de fórmula (IIb), un compuesto conocido o compuesto preparado mediante procedimientos conocidos, se hace reaccionar con hidruro de diisobutilaluminio, L-selectrida y similares, en un disolvente orgánico tal como tolueno, benceno, THF, cloruro de metileno y similares, a una temperatura reducida en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente -80ºC, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (X).
El compuesto de fórmula (X) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XII), en la que MQ es litio o un haluro de magnesio tal como MgCl, MgBr o MgI, preparado a partir del correspondiente haluro de alquilo o arilo conocido mediante procedimientos conocidos, en un disolvente orgánico tal como THF, dietiléter, dioxano, hexano y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XIII).
El compuesto de fórmula (XIII) se trata con un ácido prótico tal como HCl, H_{2}SO_{4}, ácido p-toluenosulfónico, ácido canfosulfónico (CSA), TFA y similares o un ácido de Lewis tal como BF_{3}\cdoteterato, AlCl_{3}, SnCl_{4} y similares, en un disolvente tal como tolueno, cloruro de metileno, acetonitrilo y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (Ia).
Como alternativa, el compuesto de fórmula (XIII) se trata con un reactivo tal como trifenilfosfina, tributilfosfina y similares, o una azodicarboxamida tal como DEAD, DIAD y similares, en un disolvente tal como tolueno, THF y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (Ia).
Un experto en la técnica reconocerá que puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más de los grupos R^{3} y/o R^{4} en cualquiera de las etapas del procedimiento descrito anteriormente. Esto puede conseguirse utilizando grupos protectores adecuados conocidos y reactivos y condiciones de protección y desprotección conocidos, por ejemplo, tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991.
Un experto en la técnica reconocerá adicionalmente que en el procedimiento descrito en el esquema 3, cuando Y es -CH_{2}C(O)CH_{2}- y el compuesto de fórmula (IIb) se hace reaccionar con un reactivo de grupo protector para proteger cualquier grupo sustituyente (por ejemplo, un grupo R^{3} o R^{4}), el C(O) en -CH_{2}C(O)CH_{2}- puede hacerse reaccionar también con el reactivo de grupo protector formando -CH=C(OPg)CH_{2}-, en la que Pg es el grupo protector. Tras la desprotección, se desprotege también -CH=C(OPg)CH_{2}-, proporcionando -CH_{2}C(O)CH_{2}-.
Como alternativa, el compuesto de fórmula (III) sustituye al compuesto de fórmula (IIb) en el esquema 3 anterior, proporcionando el compuesto de fórmula (Ib).
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en la que R^{2} es como se define anteriormente.
Un experto en la técnica reconocerá que el compuesto de fórmula (Ib) puede prepararse como alternativa hidrogenando selectivamente un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (Ia), en la que Y es CR^{A}R^{B}, utilizando reactivos y condiciones como se describen en el esquema 2.
Un experto en la técnica reconocerá adicionalmente que el compuesto de fórmula (IIIb) puede sustituir de forma similar al compuesto de fórmula (IIb) en el esquema 3 anterior, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (Iq)
29
Los compuestos de fórmula (I) en la que uno o más R^{3} y/o R^{4} son aciloxi pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (I), en la que el(los) grupo(s) R^{3} y/o R^{4} es(son) hidroxi, con un cloruro de ácido adecuadamente sustituido, un ácido carboxílico adecuadamente sustituido o un anhídrido adecuadamente sustituido. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} y R^{4}, en las posiciones 2 y 8 respectivamente, son aciloxi, puede prepararse según el procedimiento descrito en el esquema 4.
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Esquema 4
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En consecuencia, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (Iaa), preparado como en el esquema 3 (en la que n es 1, R^{3} es hidroxi, m es 1 y R^{4} es hidroxi), con un cloruro de ácido adecuadamente sustituido, un compuesto de fórmula (XIV) o un anhídrido adecuadamente sustituido, un compuesto de fórmula (XVI) en la que R^{G} es como se define anteriormente, un compuesto conocido o compuesto preparado mediante procedimientos conocidos, en presencia de una amina orgánica tal como TEA, DIPEA, piridina y similares, en un disolvente orgánico halogenado tal como DCM, cloruro de metileno, cloroformo y similares, o en un disolvente hidrocarbonado tal como benceno, tolueno y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (Ic).
Como alternativa, el compuesto de fórmula (Iaa) se hace reaccionar con un ácido carboxílico adecuadamente sustituido, un compuesto de fórmula (XV) en la que R^{G} es como se define anteriormente, un compuesto conocido o compuesto preparado mediante procedimientos conocidos, en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como DCC, DIC y similares, en un disolvente orgánico tal como DMF, THF, cloruro de metileno y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (Ic).
Un experto en la técnica reconocerá que cualquier grupo R^{3} y/o R^{4} que termine con un grupo hidroxi puede convertirse de modo similar según el procedimiento descrito en el esquema 4 anterior. Un experto en la técnica reconocerá adicionalmente que cuando uno o más de los grupos R^{3} y/o R^{4} son grupos hidroxi protegidos con un grupo protector sililo tal como TBS, se hace reaccionar el correspondiente compuesto de fórmula (Ia) con un fluoruro de tetraalquilamonio tal como TBAF y similares, y después se hace reaccionar con un cloruro de ácido adecuadamente sustituido de fórmula (XIV), en un disolvente orgánico tal como THF, dimetiléter y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (Ic).
Un experto en la técnica reconocerá adicionalmente que hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Iaa) con aproximadamente \leq 1 equivalente de un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XIV), un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XV) o un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVI), proporcionará una mezcla de compuestos en la que sólo R^{3}, sólo R^{4} y tanto R^{3} como R^{4} se convierten en el grupo -OC(O)R^{G}. Esta mezcla de compuestos se separa preferiblemente mediante procedimientos conocidos para recuperar el compuesto deseado. Además, hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Iaa) con aproximadamente \geq 2 equivalentes de un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XIV), un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XV) o un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVI), proporcionará el compuesto de fórmula (Ic) en la que tanto R^{3} como R^{4} se convierten en el grupo -OC(O)R^{G}-.
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Como alternativa, el compuesto de fórmula (Iba), un compuesto de fórmula (Ib) en la que n es 1, R^{3} es hidroxi, m es 1 y R^{4} es hidroxi) puede sustituir al compuesto de fórmula (Iaa) y hacerse reaccionar como se describe en el esquema 4, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (Id)
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Un experto en la técnica reconocerá adicionalmente que la reacción anterior puede adaptarse para la preparación del compuesto de fórmula (I) y (II) en la que la posición del grupo R^{3} y R^{4} puede variarse sobre los anillos A y D, respectivamente, y en la que varía el número de grupos R^{3} y R^{4}.
Además, un experto en la técnica reconocerá que si se desean diferentes grupos aciloxi en las posiciones R^{3} y R^{4}, los grupos aciloxi pueden acoplarse secuencialmente en la estructura núcleo mediante la conversión de un grupo hidroxi como se describe en el esquema 4 anterior, con protección y desprotección adecuada de los grupos reactivos según sea necesario.
Los compuestos de fórmula (I) en la que X es O, Y es CH_{2} o C(O) y Z es O o S pueden prepararse a partir del compuesto intermedio de fórmula (XIX).
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El compuesto de fórmula (XIX) puede prepararse según el procedimiento descrito en el esquema 5.
Esquema 5
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En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVII), en la que Pg^{2} es un grupo protector adecuado tal como benciloxi, metoxi, SEM, MOM, acetoxi y similares, un compuesto conocido o compuesto preparado mediante procedimientos conocidos, se hace reaccionar con un agente oxidante tal como SeO_{2}, PCC, PDC y similares, en un disolvente orgánico tal como tolueno, xileno, acetato de etilo, diclorometano y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XVIII).
El compuesto de fórmula (XVIII) se oxida adicionalmente con un agente oxidante tal como SeO_{2}, PCC, PDC y similares, en un disolvente orgánico tal como tolueno, xileno, acetato de etilo, diclorometano y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XIX).
Un experto en la técnica reconocerá que cuando el compuesto de fórmula (XVII) se hace reaccionar con 2 o más equivalentes del agente oxidante, el compuesto de fórmula (XVII) se convierte directamente en el compuesto de fórmula (XIX) (concretamente, el compuesto alcohol intermedio de fórmula (XVIII) no necesita aislarse).
Como alternativa, el compuesto de fórmula (XIX) puede prepararse según el procedimiento descrito en el esquema 6.
Esquema 6
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En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (IXa), un compuesto de fórmula (IX) en la que R^{A} y R^{B} son cada uno hidrógeno, en la que Z es O y en la que Pg^{1} es un grupo protector adecuado tal como benciloxi, metoxi, SEM, MOM, acetoxi y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante procedimientos conocidos, se hace reaccionar con un agente bromante radicálico tal como NBS, CBrCl_{3}, NaBrO_{3} en combinación con NaHSO_{3} y similares, o un agente clorante radicálico tal como NCS, SO_{2}Cl_{2}, Cl_{2} gaseoso, hipocloruro de terc-butilo y similares, preferiblemente un agente bromador radicálico tal como NBS, en presencia de un iniciador radicálico tal como peróxido de benzoílo, AIBN y similares y/o en presencia de una fuente de luz tal como una lámpara de wolframio, una bombilla de 120 vatios, la luz del sol y similares, opcionalmente a una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 120ºC, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XX).
El compuesto de fórmula (XX) se hidroliza con agua, en presencia de una base tal como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XIX).
Los compuestos de fórmula (I) en la que X es O, Y es CH_{2} o C(O) y Z es O o S pueden prepararse a partir del compuesto intermedio de fórmula (XIX) según el procedimiento descrito en el esquema 7.
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Esquema 7
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En consecuencia, un compuesto de fórmula (XIX) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XII), en la que MQ es litio o un haluro de magnesio tal como MgCl, MgBr o MgI, preparado a partir del correspondiente haluro de alquilo o arilo conocido mediante procedimientos conocidos, en un disolvente orgánico tal como THF, dietiléter, dioxano, hexano y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XXI).
El compuesto de fórmula (XXI) se hace reaccionar con un ácido prótico tal como HCl, H_{2}SO_{4}, ácido p-toluenosulfónico, ácido canfosulfónico (CSA), TFA y similares o un ácido de Lewis tal como BF_{3}\cdoteterato, AlCl_{3}, SnCl_{4} y similares, en un disolvente tal como tolueno, cloruro de metileno, acetonitrilo y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (Ie).
El compuesto de fórmula (Ie) puede reducirse opcionalmente de forma selectiva mediante reacción con un agente reductor tal como LAH/AlCl_{3} y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, dietiléter, dioxano y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (If).
Un experto en la técnica reconocerá que puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más de los grupos R^{3} y/o R^{4} en cualquiera de las etapas del procedimiento descrito anteriormente. Esto puede conseguirse utilizando grupos protectores conocidos y reactivos y condiciones de protección y desprotección conocidos, por ejemplo, tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991.
Un experto en la técnica reconocerá adicionalmente que los compuestos (Ie) y/o (If) pueden hidrogenarse opcionalmente además de modo selectivo en el enlace de puente de los anillos B y C, como se describe anteriormente, con protección de los grupos reactivos según sea necesaria, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula(Ig)
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Como alternativa, el compuesto de fórmula (XIX) puede sustituirse por el correspondiente compuesto en el que el enlace de puente de los anillos B y C está totalmente saturado y hacerse reaccionar después según el procedimiento descrito en el esquema 7, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (Ig) o (Ih).
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Los compuestos de fórmula (I) en la que X es CR^{A}R^{B}, Y es O y Z es O o S pueden prepararse mediante la síntesis de compuestos intermedios de fórmula (XXIII) y (XXIV).
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que a su vez pueden prepararse según los procedimientos descritos en el esquema 8 y 9. En consecuencia, los compuestos de fórmula (XXIII) en la que uno o ambos de R^{A} y R^{B} es distinto de hidrógeno, pueden prepararse según el procedimiento descrito en el esquema 8.
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Esquema 8
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En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXV) se hace reaccionar con un agente oxidante tal como MnO_{2}, PDC, TPAP o similares, en un disolvente orgánico tal como DCM, acetonitrilo, DCE y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XXVI).
El compuesto de fórmula (XXVI) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XXVII), en la que MQ es litio o un haluro de magnesio tal como MgCl, MgBr o MgI, preparado a partir del correspondiente haluro de alquilo o arilo conocido mediante procedimientos conocidos, en un disolvente orgánico tal como THF, dietiléter, dioxano, hexano y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XXVIII).
El compuesto de fórmula (XXVIII) se protege haciendo reaccionar con un grupo protector adecuado mediante una química conocida, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XXIX) en la que Pg^{3} es un grupo protector adecuado tal como benciloxi, metoxi, MOM, SEM y similares.
Como alternativa, el compuesto de fórmula (XXVIII) se hace reaccionar con un agente oxidante tal como MnO_{2}, PDC, TPAP y similares, en un disolvente orgánico tal como DCE, DCM, acetonitrilo y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XXX).
El compuesto de fórmula (XXX) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXI), en la que MQ es litio o un haluro de magnesio tal como MgCl, MgBr o MgI preparado a partir del correspondiente haluro de alquilo o arilo conocido mediante procedimientos conocidos, en un disolvente orgánico tal como THF, dietiléter, dioxano, hexano y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XXXII).
Los compuestos de fórmula (XXIII) en la que R^{A} y R^{B} son cada uno hidrógeno (concretamente, compuestos de fórmula (XXV)) pueden prepararse reduciendo un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXIII)
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en un procedimiento en dos etapas. En consecuencia, el compuesto de fórmula (XXXIII) se hace reaccionar con cloruro de oxalilo, en un disolvente orgánico tal como THF, DCM y similares, y después se hace reaccionar con un agente reductor tal como borohidruro de sodio y similares, en un alcohol tal como metanol, etanol y similares. Como alternativa, el compuesto de fórmula (XXXIII) se hace reaccionar con un anhídrido tal como anhídrido acético y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, DCM y similares, y después se hace reaccionar con un agente reductor tal como borohidruro de sodio y similares, en un alcohol tal como metanol, etanol y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XXIII).
Como alternativa, el compuesto de fórmula (XXXIII) se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula (XXV) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (XXXIII) con complejo de borano-THF, en un disolvente orgánico tal como THF y similares, a una temperatura reducida en el intervalo de aproximadamente -78ºC a aproximadamente temperatura ambiente.
El compuesto de fórmula (XXIV) puede prepararse según el procedimiento descrito en el esquema 9.
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Esquema 9
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En consecuencia, se protege un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXIII), un compuesto conocido o compuesto preparado mediante procedimientos conocidos, por ejemplo como en el esquema 8 anterior, con un grupo protector adecuado mediante procedimientos conocidos, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XXXIV) en la que Pg^{4} es un grupo protector adecuado tal como benciloxi, metoxi, SEM, MOM y similares.
El compuesto de fórmula (XXXIV) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXV), un compuesto conocido o compuesto preparado mediante procedimientos conocidos, en presencia de una base tal como LDA, LHMDS, hidruro de sodio y similares, en un disolvente orgánico tal como dietiléter, THF y similares, a una temperatura reducida en el intervalo de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 30ºC, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XXXVI).
El compuesto de fórmula (XXXVI) se desprotege mediante procedimientos conocidos, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XXXVII).
El compuesto de fórmula (XXXVII) se hace reaccionar con un reactivo desmetilante tal como clorhidrato de piridina, bromhidrato de piridina, yodhidrato de piridina y similares, opcionalmente en un disolvente orgánico tal como xileno, ácido acético y similares, a una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 170ºC a aproximadamente 220ºC, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XXIV).
Un experto en la técnica reconocerá que para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que uno de R^{A} o R^{B} es hidrógeno, el compuesto de fórmula (XXIX) puede sustituir a el compuesto de fórmula (XXXIV) en el procedimiento descrito en el esquema 9.
Un experto en la técnica reconocerá adicionalmente que en el procedimiento descrito en el esquema 9, en el que el compuesto de fórmula (XXXVI) se desprotege proporcionando el compuesto de fórmula (XXXVII), es posible que el compuesto de fórmula (XXXVI) no se convierta completamente en el compuesto de fórmula (XXXVII), sino que en lugar de ello forme el compuesto intermedio de fórmula (XXXVIII).
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El compuesto de fórmula (XXXVIII) puede convertirse después en el compuesto de fórmula (XXXVII) según procedimientos conocidos. Por ejemplo, cuando R^{A} y/o R^{B} son hidrógeno, el compuesto de fórmula (XXXVIII) se hace reaccionar en condiciones de Mitsunobu, proporcionado el correspondiente compuesto de fórmula (XXXVII).
Como alternativa, si tanto R^{A} como R^{B} son distintos de hidrógeno, el compuesto de fórmula (XXXVIII) se hace reaccionar con un ácido tal como HCl, TsOH, PPTS y similares, en un disolvente orgánico o mezcla tal como THF, THF/H_{2}O, diclorometano, tolueno/H_{2}O y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XXXVII)
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que puede convertirse adicionalmente, proporcionando el compuesto deseado de fórmula (I), según los procedimientos descritos en la presente memoria.
El compuesto de fórmula (XXIV) se sustituye opcionalmente después adicionalmente en la posición 5 de la estructura núcleo, proporcionando el compuesto deseado de fórmula (I), según el procedimiento descrito en el esquema 10.
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Esquema 10
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Más específicamente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXIV) se hace reaccionar con un agente reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio, LAH y similares, en un disolvente orgánico tal como tolueno, benceno, THF y similares, a una temperatura reducida en el intervalo de aproximadamente -50ºC a aproximadamente -80ºC, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XXXX).
Se oxida el compuesto de fórmula (XXXX) en condiciones oxidantes tales como oxidación de Swern, peryodinano de Dess-Martin, TPAP y similares, en un disolvente orgánico tal como diclorometano, acetonitrilo, DCE y similares, proporcionando el compuesto correspondiente de fórmula (XXXXI).
El compuesto de fórmula (XXXXI) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XII), en la que MQ es litio o un haluro de magnesio tal como MgCl, MgBr o MgI, preparado a partir del correspondiente haluro de alquilo o arilo conocido mediante procedimientos conocidos, en un disolvente orgánico tal como THF, dietiléter, dioxano, hexano y similares, proporcionando el compuesto correspondiente de fórmula (XXXXII).
El compuesto de fórmula (XXXXII) se trata con un reactivo tal como trifenilfosfina, tributilfosfina y similares, y una azodicarboxamida tal como DEAD, DIAD y similares, en un disolvente tal como tolueno, THF y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (Ii).
Un experto en la técnica reconocerá que puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más de los grupos R^{3} y/o R^{4} en cualquiera de las etapas del procedimiento descrito anteriormente. Esto puede conseguirse utilizando grupos protectores conocidos y reactivos y condiciones de protección y desprotección conocidos, por ejemplo tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991.
Cuando en el compuesto de fórmula (Ii) uno o más grupos R^{3} y/o R^{4} son hidroxi, los grupos hidroxi pueden convertirse opcionalmente en grupos deseados según los procedimientos descritos anteriormente, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Ii) con un cloruro de ácido adecuadamente sustituido, un ácido carboxílico adecuadamente sustituido o anhídrido adecuadamente sustituido, como se describe en el esquema 4.
Un experto en la técnica reconocerá adicionalmente que el compuesto de fórmula (XXIV), el compuesto de fórmula (Ii) o el compuesto de fórmula (Ii) en la que cualquier grupo hidroxi R^{3} y/o R^{4} se ha funcionalizado adicionalmente, puede hidrogenarse selectivamente proporcionando el correspondiente compuesto en el que el enlace en el puente de los anillos B y C está totalmente saturado según el procedimiento descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) en la que X es CR^{A}R^{B} e Y es S pueden prepararse modificando los procedimientos descritos en los esquemas 9 y 10. Más particularmente, el compuesto de fórmula (XXXVI), preparado como en el esquema 9, se hace reaccionar con un reactivo tionante tal como CF_{3}SO_{3}Si(CH_{3})_{3}/(CH_{3})_{3}Si-S-Si(CH_{3})_{3} y similares, en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, cloroformo, diclorometano y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XXXVIa).
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El compuesto de fórmula (XXXVIa) sustituye después al compuesto de fórmula (XXXVI) y se hace reaccionar adicionalmente como se describe en el esquema 9, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XXIVa)
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que a su vez sustituye al compuesto de fórmula (XXIV) en el procedimiento descrito en el esquema 10, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (I) en la que Y es S.
Los compuestos de fórmula (I) en la que X es O o S, Z es O o S e Y es -CR^{A}R^{B}CH_{2}- o -CR^{A}R^{B}CH_{2}CH_{2}, en los que R^{A} y R^{B} no son hidroxi, pueden prepararse según el procedimiento descrito en el esquema 11.
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Esquema 11
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Más particularmente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXXII), en la que Pg^{5} es un grupo protector adecuado tal como alquilo (tal como metilo), bencilo, SEM, MOM, BOM, pivaloílo y similares, un compuesto conocido o compuesto preparado mediante procedimientos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXXIII) en la que L^{1} es H o alcoxi, tal como metoxi, etoxi y similares, en presencia de una base tal como (TMS)_{2}NLi, LDA, NaHMDS, KHMDS y similares, en presencia de un reactivo formilante tal como formiato de fenilo, formiato de 2,4,6-triclorofenilo, BrCH_{2}COOCH_{3}, ClCH_{2}COOCH_{3} y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, dietiléter, dioxano y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XXXXIV).
El compuesto de fórmula (XXXXIV) se hace reaccionar con un agente reductor tal como NaBH_{4}, borano, LAH y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, dietiléter, dioxano y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XXXXV).
El compuesto de fórmula (XXXXV) se desprotege mediante procedimientos conocidos, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XXXXVI).
El compuesto de fórmula (XXXXVI) se trata con un ácido prótico tal como HCl, H_{2}SO_{4}, ácido p-toluenosulfónico, ácido canfosulfónico (CSA), TFA y similares o un ácido de Lewis tal como BF_{3}\cdoteterato, AlCl_{3}, SnCl_{4} y similares, en un disolvente tal como tolueno, cloruro de metileno, acetonitrilo y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XXXVII).
Como alternativa, el compuesto de fórmula (XXXXVI) se trata con un reactivo tal como trifenilfosfina, tributilfosfina y similares, o una azodicarboxamida tal como DEAD, DIAD y similares, en un disolvente tal como tolueno, THF y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XXXXVII).
Los compuestos de fórmula (I) en la que X se selecciona de O, Y es CR^{A}R^{B}C(O) y Z es O o S pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXXIV) en la que L^{1} es fenoxi y en la que Pg^{5} es SEM o MOM con un ácido tal como ácido clorhídrico, H_{2}SO_{4}, TFA y similares, en un disolvente orgánico tal como isopropanol, THF o una mezcla de los mismos tal como isopropanol:THF y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XXXIX).
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El compuesto de fórmula (XXXIX) se hace reaccionar después adicionalmente, proporcionando el compuesto deseado de fórmula (I) según los procedimientos descritos en la presente memoria.
Un experto en la técnica reconocerá que el compuesto de fórmula (XXXXVII) puede hacerse reaccionar adicionalmente hasta el correspondiente compuesto de fórmula (I) o (II) según los procedimientos descritos anteriormente. Por ejemplo, sustituyendo el compuesto de fórmula (XXXXVII) al compuesto de fórmula (II) en el esquema 2 ó 3, o sustituir el compuesto de fórmula (XXXXVII) al compuesto de fórmula (XXIV) en el esquema 10.
Un experto en la técnica reconocerá que puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más de los grupos R^{3} y/o R^{4} en cualquiera de las etapas del procedimiento descrito anteriormente. Esto puede conseguirse utilizando grupos protectores conocidos y reactivos y condiciones de protección y desprotección conocidos, por ejemplo, tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991.
Un experto en la técnica reconocerá adicionalmente que cuando uno o más grupos R^{3} y/o R^{4} es hidroxi, los grupos hidroxi pueden convertirse opcionalmente en grupos deseados según los procedimientos descritos anteriormente.
Un experto en la técnica reconocerá adicionalmente que los compuestos de fórmula (I) en la que el enlace en el puente de los anillos B y C está insaturado (concretamente, un doble enlace) puede convertirse en el correspondiente compuesto de fórmula (I) en la que el enlace en el puente de los anillos B y C está totalmente saturado (concretamente un enlace sencillo) como se describe anteriormente, por ejemplo, mediante hidrogenación selectiva, por ejemplo, con hidrógeno gaseoso con protección de los grupos funcionales reactivos, según sea necesario. Como alternativa, el enlace en el puente de los anillos B y C puede hidrogenarse selectivamente en cualquier intermedio de la síntesis del compuesto de fórmula (I), a condición de que los grupos funcionales reactivos estén adecuadamente protegidos.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son cada uno distinto de hidrógeno pueden prepararse según el procedimiento descrito en el esquema 12.
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Esquema 12
51
En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXXVIII), un compuesto conocido o compuesto preparado mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, según los procedimientos descritos en la presente memoria, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXXIX), en la que MQ es litio o un haluro de magnesio tal como MgCl, MgBr o MgI, preparado a partir del correspondiente haluro de alquilo o arilo conocido mediante procedimientos conocidos, en un disolvente orgánico tal como THF, dietiléter, dioxano, hexano y similares, proporcionado el correspondiente compuesto de fórmula (L).
El compuesto de fórmula (L) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XII), en la que MQ es litio o un haluro de magnesio tal como MgCl, MgBr o MgI, preparado a partir del correspondiente haluro de alquilo o arilo conocido mediante procedimientos conocidos, en un disolvente orgánico tal como THF, dietiléter, dioxano, hexano y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (LI).
El compuesto de fórmula (LI) se trata con un ácido prótico tal como HCl, H_{2}SO_{4}, ácido p-toluenosulfónico, ácido canfosulfónico (CSA), TFA y similares o un ácido de Lewis tal como BF_{3}\cdoteterato, AlCl_{3}, SnCl_{4} y similares, en un disolvente tal como tolueno, cloruro de metileno, acetonitrilo y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (Ij).
Como alternativa, el compuesto de fórmula (LI) se trata con un reactivo tal como trifenilfosfina, tributilfosfina y similares, o una azodicarboxamida tal como DEAD, DIAD y similares, en un disolvente tal como tolueno, THF y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (Ij).
Los compuestos de fórmula (D) pueden prepararse a partir de compuestos adecuadamente sustituidos de fórmula (VIII), en la que R^{3} corresponde a R^{12}, R^{4} corresponde a R^{13} y R^{A} y R^{B} son cada uno hidrógeno. Más particularmente, el compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con una base fuerte tal como LDA, LiN(TMS)_{2} y similares, y después se hace reaccionar con un electrófilo adecuadamente seleccionado tal como un alquilaldehído, un arilaldehído, un cloruro de alquilácido, cloroformiato de metilo, cloroformiato de fenilo, cloruro de \alpha-cloroacetilo y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (D).
Los compuestos de fórmula (I) en la que X es O o S, Z es O o S e Y es -CH_{2}CH_{2}- pueden prepararse según el procedimiento descrito en el esquema 13.
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Esquema 13
52
Más particularmente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (LII), en la que Pg^{5} es un grupo protector adecuado tal como bencilo, alquilo (tal como metilo), SEM, MOM, BOM, bencilo sustituido, PMB y similares, un compuesto conocido o compuesto preparado mediante procedimientos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (LIII), en la que J es Cl, Br, yoduro u otro grupo saliente adecuado, y W es un grupo tal como alquilo (tal como metilo, etilo y similares), bencilo, -CH_{2}CH_{2}TMS, -CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}O-bencilo y similares, en presencia de una base tal como (TMS)_{2}NLi, LDA, NaHMDS, KHMDS y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (LIV).
El compuesto de fórmula (LIV) se desprotege mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, tratando el compuesto de fórmula (LIV) con un ácido prótico tal como HCl, H_{2}SO_{4}, TFA o con un ácido de Lewis tal como BCl_{3}, BBr_{3}, TiCl_{4}, SnCl_{4} o con un derivado de dicho ácido de Lewis tal como bromuro de catecolborano, bromuro de dimetilborano y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (LV).
El compuesto de fórmula (LV) se trata con un ácido prótico tal como HCl, H_{2}SO_{4} y similares o con un ácido de Lewis tal como BF_{3}\cdoteterato, AlCl_{3}, SnCl_{4}, PCl_{3}, POCl_{3}, PCl_{5} y similares, en un disolvente tal como tolueno, cloruro de metileno, acetonitrilo y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (Ik).
Como alternativa, el compuesto de fórmula (LV) se trata con un reactivo tal como trifenilfosfina, tributilfosfina y similares, o con una azodicarboxamida tal como DEAD, DIAD y similares, en un disolvente tal como tolueno, THF y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (Ik).
Los compuestos de fórmula (I) en la que X es O o S, Z es O o S e Y es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- pueden prepararse según el procedimiento descrito en el esquema 14.
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Esquema 14
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Más particularmente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (LII), en la que Pg^{6} es un grupo protector adecuado tal como bencilo, alquilo (tal como metilo), SEM, MOM, BOM, bencilo sustituido, PMB y similares, un compuesto conocido o compuesto preparado mediante procedimientos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (LVI), en la que los dos grupos G son grupos salientes tales como Cl, Br, yodo, hidroxi y similares, y en la que los dos grupos G son iguales o diferentes, un compuesto conocido o compuesto preparado mediante procedimientos conocidos, en presencia de una base tal como (TMS)_{2}NLi, LDA, NaHMDS, KHMDS y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (LVII).
Un experto en la técnica reconocerá que, cuando los dos grupos G son diferentes, se seleccionan de tal modo que el grupo G unido al C(O) sea más reactivo que el grupo G unido al grupo CH_{2}.
El compuesto de fórmula (LVII) se desprotege mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, tratando el compuesto de fórmula (LVII) con un ácido prótico tal como HCl, H_{2}SO_{4}, TFA y similares, o con un ácido de Lewis tal como BCl_{3}, BBr_{3}, TiCl_{4}, SnCl_{4} y similares o con derivados de un ácido de Lewis tales como bromuro de catecolborano, bromuro de dimetilborano y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (LVIII).
El compuesto de fórmula (LVIII) se trata con una base tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio y similares, o con un alcóxido de metal alcalino tal como etóxido de sodio, metóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, etóxido de potasio, metóxido de potasio, terc-butóxido de potasio y similares, en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, THF y similares, o en una mezcla de disolventes de los mismos tal como metanol:acetona, etanol:acetona, metanol:acetonitrilo y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (LIX).
El compuesto de fórmula (LIX) se hace reaccionar con una base tal como NaBH_{4}, borano, LAH y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, dietiléter, dioxano y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (Im).
El compuesto de fórmula (Im) se desoxigena utilizando el protocolo de Barton o Barton modificado (véase, por ejemplo, K.C. Nicolaou, R.A. Daines, J. Uenishi, W.S. Li, D.P. Papahatjis y T.K. Chakraborty, J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, pág. 4672-4683; dicho procedimiento implica la conversión del alcohol en el compuesto de fórmula (Im) en un tiocarbonato, como en el compuesto de fórmula (LX), seguido de tratamiento con hidruro de tributilestaño en presencia de un iniciador radicálico como peróxido de benzoílo, AIBN y similares), proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (In).
Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula (I) en la que X es O o S, Z es O o S e Y es -CR^{A}R^{B}-CH(OH)-CR^{A}R^{B}- o -CR^{A}R^{B}-CH_{2}-CR^{A}R^{B}- pueden prepararse de forma similar según los procedimientos descritos en el esquema 13 anterior, con sustitución por un compuesto adecuadamente sustituido (LIIa) y (LVIa)
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de los correspondientes compuestos de fórmula (LII) y (LIII), respectivamente.
Los compuestos de fórmula (I) en la que X es O o S, Y es CR^{A}R^{B}, CH_{2}CH_{2} o CH_{2}CH_{2}CH_{2} y Z es O o S pueden prepararse a partir de un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XA) según el procedimiento descrito en el esquema 15.
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Esquema 15
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En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (LXI), un compuesto conocido o compuesto preparado mediante procedimientos conocidos, se hace reaccionar con un ácido de Lewis tal como BF_{3}\cdotOEt_{2}, SnCl_{4}, TiCl_{4}, ácido perclórico y similares, en un disolvente orgánico tal como CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3} y similares, proporcionando el correspondiente compuesto intermedio reactivo de fórmula (LXII).
El compuesto de fórmula (LXII) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (LXII), en la que MQ es un haluro de magnesio tal como MgCl, MgBr o MgI (dicho haluro de magnesio puede prepararse a partir del haluro de alquilo o arilo correspondiente mediante procedimientos conocidos) en un disolvente orgánico tal como THF, dietiléter, dioxano, hexano y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (Ip).
Como alternativa, el compuesto de fórmula (LXI) se hace reaccionar con enoléter o un reactivo alílico tal como 1,1-bistrimetilsililoxieteno, 1,1-bistrimetilsililoxipropeno, (1-metoxiviniloxi)trimetilsilano, aliltrimetilsilano, aliltrimetilestannano, but-2-eniltrimetilsilano, but-2-eniltrimetilestannano y trimetilviniloxisilano y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (Ip).
Un experto en la técnica reconocerá adicionalmente que los compuestos de fórmula (I) en la que Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B}(CR^{A}R^{B})_{1-2} y CR^{A}R^{B}C(O)CR^{A}R^{B} pueden prepararse de forma similar según procedimientos descritos en la presente memoria, seleccionando y sustituyendo reactivos adecuadamente sustituidos a los descritos en la presente memoria.
La presente invención está dirigida adicionalmente a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (DX), como se describe con más detalle en el esquema 16.
Esquema 16
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En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIII), un compuesto conocido o compuesto preparado mediante procedimientos conocidos, en la que R^{A}, R^{B}, n, R^{3}, m, R^{4} y Z son como se definen anteriormente, en la que X es O o S y en la que Pg^{10} es un grupo protector adecuado tal como alquilo (tal como metilo), bencilo, benzoílo, SEM, MOM, BOM, pivaloílo y similares (véase, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991), se hace reaccionar con una base tal como LiHMDS, LDA, KHMDS, NaHMDS y similares; preferiblemente a una temperatura menor o igual a aproximadamente temperatura ambiente, más preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 30ºC a aproximadamente -100ºC, más preferiblemente aún a una temperatura reducida en el intervalo de aproximadamente -10ºC a aproximadamente -30ºC; en un disolvente orgánico aprótico tal como THF, dioxano, dietiléter y similares; proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (C), en la que V es el correspondiente catión de base, Li, K o Na (concretamente cuando la base es LiHMDS o LDA, V es Li; cuando la base es KHMDS, V es K; cuando la base es NaHMDS, V es Na).
El compuesto de fórmula (C) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (CI), en la que E es un electrófilo (concretamente un átomo o molécula capaz de formar un catión de carbono o catión de carbono parcial) tal como Br, Cl, I, CH_{3}, SEM, MOM, BOM, Br-CH_{2}CH_{2}-OCH_{3} y similares, y en la que L^{2} es un grupo saliente adecuado tal como Cl, Br, I, tosilato, mesilato y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (CII). El compuesto de fórmula (CI) puede ser también una fuente de Br o Cl tal como NBS, NCS y similares.
El compuesto de fórmula (CII) se desprotege mediante procedimientos conocidos ("Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991), proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (CIII).
El compuesto de fórmula (CIII) se cicla según procedimientos conocidos, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (DX), en la que p es un entero de 0 a 2. Cuando el electrófilo E es Br, Cl, I y similares, el compuesto de fórmula (CIV) se trata con una base tal como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, NaOH, KOH, TEA y similares, preferiblemente a un pH en el intervalo de aproximadamente pH 10 a aproximadamente pH 11, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula DX, en la que p es 0. Cuando el electrófilo E es SEM, MOM, BOM, Br-CH_{2}CH_{2}-OCH_{3} y similares, el compuesto de fórmula (CIV) se hace reaccionar con un ácido prótico tal como HCl, H_{2}SO_{4}, ácido p-toluenosulfónico, ácido canfosulfónico (CSA), TFA y similares o un ácido de Lewis tal como BF_{3}\cdoteterato, AlCl_{3}, SnCl_{4} y similares, en un disolvente tal como tolueno, cloruro de metileno, acetonitrilo y similares; o con un reactivo tal como trifenilfosfina, tributilfosfina y similares, o una azodicarboxamida tal como DEAD, DIAD y similares, en un disolvente tal como tolueno, THF y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (DX), en la que p es 1-2.
Un experto en la técnica reconocerá que el compuesto de fórmula (C) puede hacerse reaccionar como alternativa con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (CIa), en la que el electrófilo E es -C(O)CH_{2}-OCH_{3}, -C(O)-CH_{2}-Cl, -C(O)-CH_{2}-Br, -C(O)-CH_{2}-(alquilo inferior), -CH_{2}-C(O)O-(alquilo inferior), proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (CII) que se hace reaccionar después adicionalmente con un ácido prótico tal como HCl, H_{2}SO_{4}, ácido p-toluenosulfónico, ácido canfosulfónico (CSA), TFA y similares o un ácido de Lewis tal como BF_{3}\cdoteterato, AlCl_{3}, SnCl_{4} y similares, en un disolvente tal como tolueno, cloruro de metileno, acetonitrilo y similares; o con un reactivo tal como trifenilfosfina, tributilfosfina y similares, o una azodicarboxamida tal como DEAD, DIAD y similares, en un disolvente tal como tolueno, THF y similares, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (DXa), en la que -(CH_{2})_{p}- se sustituye con -C(O)-CH_{2}, en el que la porción CH_{2} está unida a X.
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La presente invención se dirige adicionalmente a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (DXI), como se describe con más detalle en el esquema 17.
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Esquema 17
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En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIII), un compuesto conocido o compuesto preparado mediante procedimientos conocidos, en la que R^{A}, R^{B}, n, R^{3}, m, R^{4} y Z son como se definen anteriormente, en la que X es O o S y en la que Pg^{10} es un grupo protector adecuado tal como alquilo (tal como metilo), bencilo, benzoílo, SEM, MOM, BOM, pivaloílo y similares (véase, por ejemplo, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organics Synthesis", John Wiley & Sons), se hace reaccionar con una base tal como LiHMDS, LDA, KHMDS, NaHMDS y similares; preferiblemente a una temperatura menor o igual a aproximadamente temperatura ambiente, más preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 30ºC a aproximadamente -100ºC, más preferiblemente aún a una temperatura reducida en el intervalo de aproximadamente -10ºC a aproximadamente -30ºC, en un disolvente orgánico aprótico tal como THF, dioxano, dietiléter y similares; proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (C), en la que V es el correspondiente catión de base, Li, K o Na (concretamente, cuando la base es LiHMDS o LDA, V es Li; cuando la base es KHMDS, V es K; cuando la base es NaHMDS, V
es Na).
El compuesto de fórmula (C) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (C) que se hace reaccionar con un aldehído adecuadamente sustituido, un compuesto de fórmula (CIV), en la que U es hidrógeno o alquilo inferior, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (CV).
El compuesto de fórmula (CV) se desprotege mediante procedimientos conocidos ("Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991), proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (CVI).
El compuesto de fórmula (CVI) se cicla según procedimientos conocidos, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (DX), en la que p es 1. Más particularmente, el compuesto de fórmula (CIV) se hace reaccionar con un ácido prótico tal como HCl, H_{2}SO_{4}, ácido p-toluenosulfónico, ácido canfosulfónico (CSA), TFA y similares o un ácido de Lewis tal como BF_{3}\cdoteterato, AlCl_{3}, SnCl_{4} y similares, en un disolvente tal como tolueno, cloruro de metileno, acetonitrilo y similares; o con un reactivo tal como trifenilfosfina, tributilfosfina y similares, o una azodicarboxamida tal como DEAD, DIAD y similares, en un disolvente tal como tolueno, THF y similares; proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (DX), en la que p es 1.
Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a una mezcla de esteroisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o los enantiómeros individuales pueden prepararse mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Por ejemplo, los compuestos pueden resolverse en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar tales como la formación de pares diastereoisoméricos mediante la formación de sal con un ácido ópticamente activo tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos pueden resolverse también mediante la formación de ésteres o amidas diastereoisoméricos, seguido de separación cromatográfica y retirada del auxiliar quiral. Como alternativa, los compuestos pueden resolverse utilizando una columna de HPLC
quiral.
Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas afectadas. Esto puede conseguirse mediante grupos protectores convencionales tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden retirarse en una etapa posterior conveniente utilizando procedimientos conocidos en la técnica.
La utilidad de los compuestos de la presente invención para tratar trastornos mediados por un receptor de estrógeno puede determinarse según los procedimientos descritos en los ejemplos 172, 173, 174 y 175 de la presente memoria.
Por lo tanto, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de trastornos mediados por un receptor de estrógeno en un sujeto necesitado de ello que comprende administrar cualquiera de los compuestos como se definen en la presente memoria en una cantidad eficaz para tratar dicho trastorno. El compuesto puede administrarse a un paciente mediante cualquier vía de administración convencional incluyendo, pero sin limitación, intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y parenteral. La cantidad de compuesto que es eficaz para tratar un trastorno mediado por un receptor de estrógeno está entre 0,01 mg por kg y 20 mg por kg de peso corporal del sujeto.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, estos compuestos están en formas de dosificación unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, pulverizadores de aerosol o líquido medidos, gotas, ampollas, dispositivos de autoinyección o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración mediante inhalación o insuflación. Como alternativa, la composición puede presentarse en una forma adecuada para administración una vez por semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de formación de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, formando una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se designan estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere indicar que el ingrediente activo está dispersado uniformemente a lo largo de la composición, de modo que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide después en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de 5 a aproximadamente 1.000 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición pueden recubrirse o combinarse de otro modo, proporcionando una forma de dosificación que proporciona la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y otro de dosificación externa, estando el último en forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse mediante una capa entérica que sirve para resistir a la disgregación en el estómago y permite al componente interno pasar intacto al duodeno o ser de liberación retardada. Puede utilizarse una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales una serie de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y celulosa acetato.
Las formas líquidas en las que pueden incorporarse las nuevas composiciones de la presente invención para administración oral o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o
gelatina.
El procedimiento de tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de estrógeno descrito en la presente invención puede llevarse a cabo también utilizando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos definidos en la presente memoria y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 5 mg y 1.000 mg, preferiblemente aproximadamente 10 a 500 mg del compuesto, y puede estar constituida en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los vehículos incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes incluyendo, pero sin limitación, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, tintes y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas tales como píldoras, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, liberación cronometrada y liberación sostenida), gránulos y polvos, y formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una dosis diaria única, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos para la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Al administrarse en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desea o es necesario, pueden incorporarse también aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes a la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Las formas líquidas pueden incluir agentes de suspensión o dispersión adecuadamente aromatizados tales como gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, goma arábiga, metilcelulosa y similares. Para administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Se emplean preparaciones isotónicas que contienen generalmente conservantes adecuados cuando se desea administración intravenosa.
El compuesto de la presente invención puede administrarse también en forma de sistemas de suministro de liposoma tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención pueden suministrarse también mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos de la presente invención pueden acoplarse también con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituido con un resto de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), poli(épsilon-caprolactona), poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse en cualquiera de las composiciones anteriores y según regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que sea necesario el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de estrógeno.
La dosificación diaria de los productos puede variar en un amplio intervalo desde aproximadamente 1 a aproximadamente 1.000 mg para adulto humano al día. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 y 500 mg del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación del paciente a tratar. Se suministra una cantidad eficaz del fármaco habitualmente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal al día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día, y especialmente de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día.
Las dosificaciones óptimas para administrar pueden determinarse fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la potencia de la preparación, el modo de administración y la progresión de la afección patológica. Además, factores asociados al paciente particular que se está tratando, incluyendo edad, peso, dieta del paciente y momento de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.
Los siguientes ejemplos se indican para ayudar a la comprensión de la invención, y no se pretende y no se considera que limiten en modo alguno la invención indicada en las reivindicaciones siguientes después de los mismos.
Ejemplo 1 Éster 3-(2,4-dimetoxifenil)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-ílico del ácido acético
60
Se agitó una mezcla de 2,4-dihidroxiacetofenona (2,233 g, 14,67 mmol, 1 eq), ácido 2,4-dimetoxifenilacético (2,88 g, 14,67 mmol, 1 eq), anhídrido acético (7,5 ml, 78 mmol, 5 eq) y trietilamina (1,49 ml, 2,05 mmol, 1 eq) y se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 48 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vertió la mezcla de reacción siruposa oscura en agua con hielo (\sim450 ml). Se neutralizó la suspensión de producto semisólido pegajoso añadiendo lentamente NaHCO_{3} sólido a la mezcla. Se permitió solidificar después la mezcla durante una noche. Se aisló el sólido oscuro mediante filtración, se lavó con agua, se secó por succión y se recristalizó con ácido acético, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino marfileño. Se aisló una segunda recogida (0,95 g, 18,3%) a partir de las aguas madre.
p.f.: 146-148ºC.
EM (IQ) m/z 355 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,67 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,13-7,06 (3H, m), 6,58 (1H, d, J= 12,3 Hz), 6,56 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,76 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,24 (3H, s).
IR (KBr): 1762, 1731, 1610, 1574, 1506, 1462, 1312, 1264, 1212 cm^{-1}.
Anal. calc.: C_{20}H_{18}O_{6}: C 67,79, H 5,12. Encontrado: C 67,75, H 4,99.
Ejemplo 2 Éster 3-(2,4-dimetoxifenil)-8-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-ílico del ácido acético
61
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, con sustitución por 2,3-dihidroacetoxifenona del reactivo 2,4-dihidroxiacetofenona.
P.f. 140-141ºC.
EM (IQ) m/z 355, (M+H)^{+}, 377 (M+Na)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,55 (1H, d, d, J= 4,2, 5,32 Hz), 7,29 (1H, d, J= 1,29 Hz), 7,27 (1H, d, J= 4,37 Hz), 7,08 (1H, d, J= 8,13 Hz), 6,57-6,55 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,76 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,24 (3H, s).
Ejemplo 3 Éster 3-(2,4-dimetoxifenil)-7-fluoro-4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-ílico
62
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, con sustitución por 4-fluoro-2-hidroxiacetofenona del reactivo 2,4-dihidroxiacetofenona.
P.f.: 156-157ºC.
EM (IQ) m/z 315 (M+H)^{+}, 337 (M+Na)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,64 (1H, d, d, J= 5,98, 8,77 Hz), 7,11-7,01 (3H, m), 6,58 (1H, d, d, J= 2,30, 8,10 Hz), 6,57 (1H, s), 3,88 (3H, s), 3,77 (3H, s), 2,24 (3H, s).
IR (KBr): 1712, 1617, 1527, 1505, 1215, 1118 cm^{-1}.
Anal. calc.: C_{18}H_{15}O_{4}: C 68,78, H 4,84. Encontrado: C 68,67, H 4,70.
Ejemplo 4 3-(2-Benciloxi-3-metoxifenil)-7-metoxi-4-metilcromen-2-ona
63
Se preparó el compuesto del título en forma de un sólido espumoso de color tostado según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, con sustitución por ácido 2-benciloxi-4-metoxifenilacético del reactivo ácido 2,3-dimetoxifenilacético.
EM (IQ) m/z 403 (M+H)^{+}, 425 (M+Na)^{+}, 827 (2M+Na)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,53 (1H, d, J= 9 Hz), 7,30-7,23 (5H, m), 7,11 (1H, d, J= 8,96 Hz), 6,88-6,85 (2H, m), 5,06 (2H, d, J= 2,00 Hz), 3,88 (3H, s), 3,81 (3H, s), 2,22 (3H, s).
IR (KBr): 1712, 1619, 1603, 1579, 1564, 1509 cm^{-1}.
Anal. calc.: C_{25}H_{22}O_{5}\cdot0,1 H_{2}O: C 74,28, H 5,54. Encontrado: C 74,10, H 5,38.
Ejemplo 5 3-(2,4-Dihidroxifenil)-7-hidroxi-4-metilcromen-2-ona
64
Se agitó una mezcla de éster 3-(2,4-dimetoxifenil)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-ílico del ácido acético, preparado como en el ejemplo 1 (0,177 g, 0,5 mmol, 1 eq) y clorhidrato de piridina seco (0,9 g, 8,8 mmol, 16 eq) y se calentó en un baño de aceite hasta fusión a 210ºC en atmósfera cerrada de nitrógeno en un matraz de fondo redondo tapado holgadamente durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se trituró la mezcla de reacción con agua y se extrajo la solución acuosa varias veces con acetato de etilo hasta que la última fue incolora. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (sulfato de sodio anhidro), se filtraron y se evaporaron, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino rosado.
P.f.: 282-283ºC.
EM (IQ) m/z 285 (M+H)^{+}, 306 (M+Na)^{+}; bucle negativo 283 (M-H).
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,47 (1H, s a), 9,34 (2H, s), 7,62 (1H, d, J= 8,8 Hz), 6,81 (2H, d, d, J= 2,5, 8,3 Hz), 6,72 (1H, d, J= 2,2 Hz), 6,35 (1H, d, J= 2,1 Hz), 6,27 (1H, d, d, J= 2,1, 8,2 Hz), 2,13 (3H, s).
IR (KBr): 3454, 3264, 1673, 1616, 1562, 1509, 1461, 1379, 1350, 1282, 1157, 1106 cm^{-1}.
Anal. calc.: C_{16}H_{12}O_{5}/0,25 H_{2}O: C 66,55, H 4,36. Encontrado: C 66,63, H 4,53.
Ejemplo 6 3-(2,3-Dihidroxifenil)-7-hidroxi-4-metilcromen-2-ona
65
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 5, con sustitución por éster 3-(2,4-dimetoxifenil)-8-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-ílico del ácido acético, preparado en el ejemplo 2, del éster 3-(2,4-dimetoxifenil)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-ílico del ácido acético.
P.f.: 273-274ºC.
EM (IQ) m/z 285 (M+H)^{+}, 307 (M+Na)^{+}, bucle negativo 283 (M-H).
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,10 (1H, s), 9,32 (1H, s), 9,24 (1H, s), 7,23-7,07 (3H, m), 6,85 (1H, d, J= 8,23 Hz), 6,37 (1H, d, J= 2,27 Hz), 6,29 (1H, d, d, J= 2,30, 8,24 Hz), 2,17 (3H, s).
Ejemplo 7 3-(2,4-Dihidroxifenil)-7-fluoro-4-metilcromen-2-ona
66
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 5, con sustitución por éster 3-(2,4-dimetoxifenil)-7-fluoro-4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-ílico, preparado en el ejemplo 3, del éster 3-(2,4-dimetoxifenil)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-ílico del ácido acético.
P.f.: 266-268ºC
EM (IQ) m/z 287 (M+H)^{+}, 309 (M+Na)^{+}; bucle negativo 285 (M-H).
^{1}H-RMN (300 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,36 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,91-7,85 (1H, m), 7,37-7,10 (2H, m), 6,98 (1H, d, J= 8,24 Hz), 6,50 (1H, d, J= 8,32 Hz), 6,46 (1H, d, d, J= 2,37, 8,24 Hz), 2,31 (3H, s).
IR (KBr): 3329, 3164, 1685, 1611, 1570, 1272, 1116 cm^{-1}.
Anal. calc.: C_{18}H_{11}FO_{4}/0,1 H_{2}O: C 66,71, H 3,92. Encontrado: C 66,63, H 4,06.
Ejemplo 8 3-(2-Hidroxi-4-metoxifenil)-7-hidroxi-4-metilcromen-2-ona
67
Se trató una solución de 3-(2-benciloxi-3-metoxifenil)-7-metoxi-4-metilcromen-2-ona (0,98 g, 2,44 mmol), preparada como en el ejemplo 4, en ácido acético glacial (8 ml), con ácido clorhídrico concentrado (3,5 ml), y se agitó la mezcla y se calentó a 60ºC durante aproximadamente 20 horas. Se controló la reacción mediante espectro de masas, y la cromatografía en capa fina reveló la presencia del material de partida, de modo que se añadieron ácido acético (4 ml) y ácido clorhídrico (3 ml) adicionales y se continuó la agitación y el calentamiento durante otras 20 horas. Se evaporó después la mezcla de reacción hasta sequedad a vacío y se diluyó el residuo con agua. Se aisló el compuesto del título bruto sólido rosado cristalino precipitado mediante filtración, se lavó con agua y se secó. Se trituró el producto resultante con éter, se filtró y se lavó con éter adicional, proporcionando el producto del título en forma de un sólido.
P.f. 213-214ºC.
EM (IQ) m/z 313 (M+H)^{+}; (M-H, bucle negativo).
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,40 (1H, s a), 7,73 (1H, d, J= 8,68 Hz), 7,01-6,96 (3H, m), 6,47 (1H, s), 6,46 (1H, d, J= 6,60 Hz), 3,88 (3H, s), 3,74 (3H, s), 2,16 (3H, s).
IR (KBr): 3300, 1669, 1603, 1562 cm^{-1}.
Anal. calc. C_{18}H_{16}O_{5}: C 69,22, H 5,18. Encontrado: C 69,42, H 5,18.
Ejemplo 9 Éster 3-acetoxi-4-(7-acetoxi-4-metil-2-oxo-2H-cromen-3-il)fenílico del ácido acético
68
Se calentó a 70ºC en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas una mezcla de 3-(2,4-dihidroxifenil)-7-hidroxi-4-metilcromen-2-ona (0,72 g, 2,533 mmol), preparada como en el ejemplo 5, anhídrido acético (2 ml, aproximadamente 20 mmol) y piridina (0,2 ml, aproximadamente 2,2 mmol). Se enfrió la mezcla resultante. Se añadió después a esta mezcla agua y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se extrajo con diclorometano. Se lavaron los extractos orgánicos con salmuera, se secaron (sulfato de sodio anhidro), se filtraron y se evaporaron hasta una espuma. Se cristalizó la espuma triturando la espuma con acetato de etilo/éter, proporcionando el producto del título en forma de un sólido cristalino beis.
P.f.: 145-145ºC.
EM (IQ) m/z 411 (M+H)^{+}, 432 (M+Na)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,70 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,26 (1H, d, J= 2,3 Hz), 7,16-7,10 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,11 (3H, s).
IR (KBr): 1763, 1726, 1611, 1573, 1501, 1428, 1373, 1202 cm^{-1}.
Anal. calc.: C_{22}H_{18}O_{8}: C 64,39, H 4,42. Encontrado: C 64,16, H 4,23.
Ejemplo 10 Éster 5-acetoxi-2-(8-acetoxi-4-metil-2-oxo-2H-cromen-3-il)fenílico del ácido acético
69
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 9, con sustitución por 3-(2,3-dihidroxifenil)-7-hidroxi-4-metilcromen-2-ona, preparada como en el ejemplo 6, de la 3-(2,4-dihidroxifenil)-7-hidroxi-4-metilcromen-2-ona.
P.f.: 119-120ºC.
EM m/z 369 [(M-Ac)+H]^{+} 411 (M+H)^{+}, 433 (M+Na)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,59-7,54 (1H, m), 7,34-7,29 (2H, m), 7,25 (1H, d, J= 8,41 Hz), 2,43 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,11 (3H, s).
IR (KBr): 1769, 1720, 1610, 1578, 1501, 1462, 1371, 1202 cm^{-1}.
Anal. calc.: C_{18}H_{11}FO_{4}/0,1 H_{2}O: C 66,71, H 3,92. Encontrado: C 66,63, H 4,06.
Ejemplo 11 Éster 5-acetoxi-2-(7-fluoro-4-metil-2-oxo-2H-cromen-3-il)fenílico del ácido acético
70
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 9, con sustitución por 3-(2,4-dihidroxifenil)-7-fluoro-4-metilcromen-2-ona, preparada como en el ejemplo 7, de la 3-(2,4-dihidroxifenil)-7-hidroxi-4-metilcromen-2-ona.
P.f.: 148-149ºC.
EM (IQ) m/z 329 [(M-Ac)+H]^{+} 371 (M+H)^{+}, 393 (M+Na)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,70-7,65 (1H, m), 7,27 (2H, d, J= 8,06 Hz), 7,14-7,05 (3H, m), 2,32 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,109 (3H, s).
IR (KBr): 1765, 1726, 1706, 1612, 1529, 1500, 1429, 1372, 1273, 1191 cm^{-1}.
Anal. calc.: C_{20}H_{15}FO_{6}: C 64,87, H 4,08. Encontrado: C 64,69, H 3,94.
Ejemplo 12 Éster 3-metoxi-2-(7-metoxi-4-metil-2-oxo-2H-cromen-3-il)fenílico del ácido acético
71
Se preparó el compuesto del título en forma de un sólido rosa claro según el procedimiento descrito en el ejemplo 9, con sustitución por 3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-7-hidroxi-4-metilcromen-2-ona, preparada como en el ejemplo 8, de la 3-(2,4-dihidroxifenil)-7-hidroxi-4-metilcromen-2-ona.
P.f.: 125-126ºC.
EM (IQ) m/z 355 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,57 (1H, d, J= 8,76 Hz), 7,17 (1H, d, J= 8,54 Hz), 6,91-6,86 (3H, m), 6,78 (1H, d, J= 2,52 Hz), 3,89 (3H, s), 3,84 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,09 (3H, s).
IR (KBr): 1765, 1716, 1618, 1605, 1564, 1508, 1206 cm^{-1}.
Anal. calc.: C_{20}H_{18}O_{6}: C 67,79, H 5,12. Encontrado: C 67,94, H 5,14.
Ejemplo 13 Éster 3-acetoxi-4-(7-acetoxi-4-bromometil-2-oxo-2H-cromen-3-il)fenílico del ácido acético
72
Se agitó una mezcla de éster 3-acetoxi-4-(7-acetoxi-4-metil-2-oxo-2H-cromen-3-il)fenílico del ácido acético (0,767 g, 1,87 mmol, 1 eq), N-bromosuccinimida (0,349 g, 1,962 mmol, 1,05 eq) y peróxido de benzoílo (0,035 g, 0,145 mmol) en tetracloruro de carbono (30 ml) y se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno en presencia de una lámpara de wolframio de 100 W durante 20 horas. El control de la reacción por EM y TLC mostró la presencia de material de partida no reaccionado, se añadieron N-bromosuccinimida (0,060 g, 0,34 mmol) y peróxido de benzoílo (0,008 g) adicionales a la mezcla de reacción y se calentó la reacción a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas adicionales. Se evaporó la mezcla hasta sequedad, se disolvió el diclorometano caliente y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando 3% de acetato de etilo/hexano como eluyente, proporcionando el producto del título en forma de un sólido cristalino de color tostado.
P.f.: 171-172ºC.
EM (IQ) m/z 488 (M+H)^{+}, 512 (M+Na)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,81 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,49 (1H, d, J= 8,3 Hz), 7,19-7,13 (4H, m), 4,40 (1H, d, J= 10,6 Hz), 4,27 (1H, d, J= 10,7 Hz), 2,38 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,11 (3H, s).
IR (KBr): 1766, 1725, 1613, 1571, 1499, 1426, 1369, 1194 cm^{-1}.
Anal. calc.: C_{22}H_{17}BrO_{6}: C 54,01, H 3,50. Encontrado: C 54,03, H 3,42.
Ejemplo 14 Éster 5-acetoxi-2-(8-acetoxi-4-bromometil-2-oxo-2H-cromen-3-il)fenílico del ácido acético
73
Se preparó el compuesto del título en forma de un sólido cristalino según el procedimiento descrito en el ejemplo 13, con sustitución por éster 5-acetoxi-2-(8-acetoxi-4-metil-2-oxo-2H-cromen-3-il)fenílico del ácido acético, preparado como en el ejemplo 10, del éster 3-acetoxi-4-(7-acetoxi-4-metil-2-oxo-2H-cromen-3-il)fenílico del ácido acético.
Ejemplo 15 Éster 2-(4-bromometil-7-metoxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)-5-metoxifenílico
74
Se preparó el compuesto del título en forma de un sólido cristalino según el procedimiento descrito en el ejemplo 13, con sustitución por éster 3-metoxi-2-(7-metoxi-4-metil-2-oxo-2H-cromen-3-il)fenílico del ácido acético, preparado como en el ejemplo 15, del éster 3-acetoxi-4-(7-acetoxi-4-metil-2-oxo-2H-cromen-3-il)fenílico del ácido acético.
P.f. 132-133ºC.
EM (IQ) m/z 435 (M+H)^{+}, 391 [(M-Ac)+H]^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,68 (1H, d, J= 8,80 Hz), 7,40 (1H, d, J= 8,58 Hz), 6,97-6,91 (3H, m), 6,88 (1H, d, J= 2,28 Hz), 6,80 (1H, d, J= 2,40 Hz), 4,39 (1H, d, J= 10,39 Hz), 4,27 (1H, d, J= 10,38 Hz), 3,90 (3H, s), 3,86 (3H, s), 2,09 (3H, s).
IR (KBr): 1785, 1721, 1605, 1564, 1512, 1453, 1289, 1213, 1105 cm^{-1}.
Anal. calc.: C_{20}H_{17}BrO_{6}: C 55,44, H 3,96. Encontrado: C 55,45, H 4,02.
Ejemplo 16 Éster 3-acetoxi-4-(4-bromometil-7-fluoro-2-oxo-2H-cromen-3-il)fenílico del ácido acético
75
Se preparó el compuesto del título en forma de un sólido cristalino según el procedimiento descrito en el ejemplo 13, con sustitución por éster 5-acetoxi-2-(7-fluoro-4-metil-2-oxo-2H-cromen-3-il)fenílico del ácido acético, preparado como en el ejemplo 11, del éster 3-acetoxi-4-(7-acetoxi-4-metil-2-oxo-2H-cromen-3-il)fenílico del ácido acético.
P.f.: 230-231ºC.
EM (IQ) m/z 451 (M+H)^{+}, 471 (M+Na)^{+}, 409 [(M-Ac)+H]^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,80 (1H, d, d, J= 3,37, 9,62 Hz), 7,49 (1H, d, J= 8,35 Hz), 7,21-7,11 (4H, m), 4,39 (1H, d, J= 10,61 Hz), 4,27 (1H, d, J= 10,68), 2,33 (3H, s), 2,10 (3H, s).
IR (KBr): 1758, 1727, 1617, 1581, 1371, 1215 cm^{-1}.
Ejemplo 17 2,8-Dihidroxi-11H-cromeno[4,3-c]cromen-6-ona, compuesto nº 1
76
Procedimiento A
Se añadió a temperatura ambiente carbonato de potasio anhidro (0,08474 g, 0,6 mmol) a una solución agitada de 3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-7-hidroxi-4-metilcromen-2-ona (0,100 g, 0,204 mmol), preparada como en el ejemplo 13, en una mezcla de metanol (5 ml) y acetona (2 ml). Se volvió inmediatamente amarilla la solución. Se agitó la solución durante 2 horas, se evaporó hasta sequedad, se disolvió el residuo en agua (15 ml) y después se acidificó con ácido clorhídrido diluido a aproximadamente pH 1. Se aisló el sólido amarillo precipitado mediante filtración, se lavó con agua y se secó, proporcionando el compuesto del título.
P.f.> 350ºC.
EM (IQ) m/z 283 (M+H)^{+}, 305 (M+Na)^{+}, 321 (M+K)^{+}; bucle negativo 281 (M-H).
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,65 (1H, s a), 9,85 (1H, s a), 8,19 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,62 (1H, d, J= 8,1 Hz), 6,82 (1H, d, J= 8,2 Hz), 6,76 (1H, s), 6,47 (1H, d, J= 7,75 Hz), 6,38 (1H, s), 5,33 (2H, s).
IR (KBr): 3373, 1699, 1620, 1597, 1508, 1464, 1299, 1264, 1166 cm^{-1}.
Anal. calc.: C_{16}H_{10}O_{5}/0,2 H_{2}O: C 67,23, H 3,67. Encontrado: C 67,31, H 3,55.
Ejemplo 18 2,8-Dihidroxi-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona, compuesto nº 1
77
Procedimiento B
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 5, con sustitución por 2,8-dimetoxi-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona, preparada como en el ejemplo 21, del éster 3-(2,4-dimetoxifenil)-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-ílico del ácido acético.
P.f.> 360ºC.
Ejemplo 19 2,7-Dihidroxi-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona, compuesto nº 84
78
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 17, con sustitución por éster 5-acetoxi-2-(8-acetoxi-4-bromometil-2-oxo-2H-cromen-3-il)fenílico del ácido acético, preparado como en el ejemplo 10, de la 3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-7-hidroxi-4-metilcromen-2-ona.
Ejemplo 20 8-Fluoro-2-hidroxi-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona, compuesto nº 37
79
Se preparó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo según el procedimiento descrito en el ejemplo 17, con sustitución por éster 3-acetoxi-4-(4-bromometil-7-fluoro-2-oxo-2H-cromen-3-il)fenílico del ácido acético, preparado como en el ejemplo 16, de la 3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-7-hidroxi-4-metilcromen-2-ona.
P.f.: 259-260ºC.
EM (IQ) m/z 285 (M+H)^{+}, 307 (M+Na)^{+}; bucle negativo 281 (M-H).
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,99 (1H, s), 8,22 (1H, d, J= 8,70 Hz), 7,87 (1H, d, d, J= 6,12, 8,90 Hz), 7,46 (1H, d, d, J= 2,52, 9,53 Hz), 7,31 (1H, d, t, J= 2,56, 8,77 Hz), 6,51 (1H, d, d, J= 2,45, 8,71 Hz), 6,41 (1H, d, J= 2,41 Hz), 5,40 (2H, s).
IR (KBr): 3341, 1697, 1621, 1506, 1455, 1275, 1110 cm^{-1}.
Anal. calc. C_{16}H_{9}FO_{4}: C 67,61, H 3,19. Encontrado: C 65,252, H 3,38.
Ejemplo 21 2,8-Dimetoxi-11H-cromano[4,3-c]cromen-5-ona, compuesto nº 2
80
Se preparó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro según el procedimiento descrito en el ejemplo 17, con sustitución por éster 2-(4-bromometil-7-metoxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)-5-metoxifenílico del ácido acético, preparado como en el ejemplo 15, de la 3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-7-hidroxi-4-metilcromen-2-ona.
P.f.: 200-201ºC.
EM (IQ) m/z 311 (M+H)^{+}, 333 (M+Na)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,49 (1H, d, J= 8,83 Hz), 7,37 (1H, d, J= 8,46 Hz), 6,90 (1H, d, d, J= 2,67, 8,84 Hz), 6,53 (1H, d, J= 2,36 Hz), 5,27 (2H, s), 3,89 (3H, s), 3,83 (3H, s).
IR (KBr): 1712, 1621, 1573, 1504, 1168 cm^{-1}.
Anal. calc. para C_{18}H_{14}O_{5}: C 69,67, H 4,55. Encontrado: C 69,42, H 4,54.
Ejemplo 22 2,8-Bis(terc-butildimetilsililoxi)-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona, compuesto nº 3
81
Se trató una suspensión densa de 2,8-dihidroxi-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona (0,322 g, 1,1412 mmol, 1 eq), preparada como en el ejemplo 17, en diclorometano (10 ml), con trietilamina (0,8 ml, 5,70 mmol, 5 eq), seguido de la adición de cloruro de terc-butildimetilsililo (0,585 g, 3,88 mmol, 3,4 eq). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. (Se observó que la suspensión densa se convertía en una solución transparente después de aproximadamente 30 minutos de agitación). Se diluyó la mezcla de reacción con hexano (\sim35 m l) y se lavó una vez con salmuera. Se reextrajo el lavado acuoso con hexano. Se secaron los extractos orgánicos combinados (sulfato de sodio anhidro), se filtraron y se evaporaron a vacío, proporcionando un residuo sólido amarillo. Se recristalizó el residuo sólido con hexano, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino amarillo claro.
P.f.: 150-151ºC.
EM (IQ) m/z 533 (M+Na)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,43 (1H, d, J= 8,6 Hz), 7,33 (1H, d, J= 8,3 Hz), 6,84 (1H, s), 6,83 (1H, d, J= 9,1 Hz), 6,57 (1H, d, d, J= 2,4, 8,7 Hz), 6,47 (1H, d, J= 2,22 Hz), 5,26 (2H, s), 1,00 (9H, s), 0,99 (9H, s), 0,26 (3H, s), 0,23 (6H, s).
IR (KBr): 2957, 2927, 2883, 2855, 1713, 1618, 1567, 1498, 1287 cm^{-1}.
Anal. calc. para C_{24}H_{38}O_{5}Si_{2}: C 65,84, H 7,50. Encontrado: C 65,53, H 7,43.
Ejemplo 23 2-(terc-Butildimetilsililoxi)-8-fluoro-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona, compuesto nº 85
82 
\newpage
Se preparó el compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro según el procedimiento descrito en el ejemplo 22, con sustitución por 8-fluoro-2-hidroxi-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona, preparada como en el ejemplo 20, de la 2,8-dihidroxi-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona.
P.f.: 197-198ºC.
EM (IQ) m/z 399 (M+H)^{+}, 421 (M+Na)^{+}, 819 (2M+Na)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,42 (1H, d, J= 8,83 Hz), 7,45 (1H, d, d, J= 5,79, 8,46 Hz), 7,13-7,04 (2H, m), 6,58 (1H, d, d, J= 2,48, 8,71 Hz), 6,48 (1H, d, J= 2,45 Hz), 5,27 (2H, s), 0,99 (9H, s), 0,24 (6H, s).
IR (KBr): 1724, 1619, 1503, 1302, 1262, 1173, 832 cm^{-1}.
Anal. calc.: C_{22}H_{23}FO_{4}Si: C 66,31, H 5,82. Encontrado: C 66,05, H 5,80.
Ejemplo 24 2,8-Bis-(terc-butildimetilsilaniloxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-ol, compuesto nº 4 
\vskip1.000000\baselineskip
83
Se enfrió a -78ºC una solución de 2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona (5,016 g, 9,82 mmol, 1 eq) en tolueno (525 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l equipado con un agitador mecánico, una entrada de nitrógeno y un embudo de adición. Se añadió lentamente a la mezcla de reacción una solución de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (19 ml de 1,5 M, 28,48 mmol, 2,9 eq), con la temperatura de la mezcla de reacción mantenida a menos de -70ºC. Se agitó la reacción durante 5 horas, se inactivó mediante la adición de metanol (25 ml), seguido de solución de ácido cítrico al 10% (\sim140 ml). Se diluyó la solución resultante con diclorometano (525 ml), se lavó la solución con una solución saturada de sal de Rochelle (250 ml), después se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó, proporcionando el compuesto bruto en forma de un sólido amarillo. Se recristalizó el sólido con una mezcla de diclorometano:hexano (1:1), proporcionando el producto del título en forma de un sólido cristalino marfileño.
P.f.: 188-190ºC.
EM (IQ) m/z 511 (M+H)^{+}, 533 (M+Na)^{+}, 495 [(M-H_{2}O)+H)]^{+}, 1043 (2M+Na)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,15 (1H, d, J= 8,4 Hz), 6,96 (1H, J= 8,4 Hz), 6,59 (1H, d, J= 2,24 Hz), 6,54 (1H, d, d, J= 2,31, 11,62 Hz), 6,46 (1H, d, d, J= 2,31, 8,35 Hz), 6,41 (1H, d, J= 2,31 Hz), 6,11 (1H, d, J= 8,1 Hz, colapsado a s tras intercambio con D_{2}O), 3,01 (1H, d, J= 8,2 Hz, intercambiable con D_{2}O), 0,98 (18H, s), 0,22 (6H, s), 0,21 (6H, s).
IR (KBr): 3407, 2950, 2928, 2857, 1612, 1572, 1496, 1276, 1252, 1166, 1126, 1020, 838, 777 cm^{-1}.
Ejemplo 25 2-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-8-fluoro-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-ol, compuesto nº 86 
\vskip1.000000\baselineskip
84
Se preparó el compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro según el procedimiento descrito en el ejemplo 24, con sustitución por 2-(terc-butildimetilsililoxi)-8-fluoro-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona, preparada como en el ejemplo 20, de la 2,8-dihidroxi-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona.
P.f.: 166-167ºC.
EM (IQ) m/z 401 (M+H)^{+}, 423 (M+Na)^{+}, 383 [(M-H_{2}O)+H]^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,42 (1H, d, J= 8,83 Hz), 7,45 (1H, d, d, J= 5,79, 8,46 Hz), 7,13-7,04 (2H, m), 6,58 (1H, d, d, J= 2,48, 8,71 Hz), 6,48 (1H, d, J= 2,45 Hz), 5,27 (2H, s), 0,99 (9H, s), 0,24 (6H, s).
IR (KBr): 3441, 1616, 1590, 1566, 1504, 1294, 1283, 1142, 1028 cm^{-1}.
Anal. calc.: C_{22}H_{23}FO_{4}Si/0,4 H_{2}O: C 64,81, H 6,38. Encontrado: C 64,71, H 6,19.
Ejemplo 26 5-(terc-Butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-il)etoxi)fenil]metil}-2H-cro-men-3-il)fenol
85
Se disolvió y se agitó en un matraz de fondo redondo de 50 ml de una boca 4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]yodobenceno (0,828 g, 2,5 mmol, 3 eq) en tetrahidrofurano (10 ml) en atmósfera de argón, y se enfrió la mezcla a -22ºC. Después de 5 minutos de agitación, se añadió mediante jeringuilla una solución de bromuro de isopropilmagnesio en éter (1,244 ml de 2,13 M, 2,65 mmol, 3 eq). Se agitó después la mezcla de reacción durante 2 horas aproximadamente a -22ºC. Se añadió después una solución de 2,8-bis-(terc-butildimetilsilaniloxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-ol en tetrahidrofurano (0,512 g, 1 mmol, 1 eq en 10 ml), preparado como en el ejemplo 24, se retiró el baño de refrigeración y se permitió calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante una noche. Después de aproximadamente 18 horas, se procesó la reacción con la adición de una solución saturada de acetato de amonio (15 ml) y la extracción con etiléter (2 x 25 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y agua, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron, proporcionando un residuo semisólido pegajoso. Se aisló el producto del título en forma de una espuma semisólida incolora viscosa mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluída con 3% de metanol/diclorometano.
EM (IQ) m/z 718 (M+H)^{+}, bucle negativo 716 (M-H).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,06 (4H, m), 6,62 (2H, d, J= 8,4 Hz), 6,45-6,34 (3H, m), 5,38 (1H, s a), 4,81 (2H, s a), 4,05 (2H, t), 2,80 (2H, t), 2,57 (4H, s a), 1,47 (4H, m), 1,46 (2H, m), 0,96 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,19 (6H, s), 0,14 (6H, s).
Ejemplo 27 2-[4-{[4-(2-Azepan-1-iletoxi)fenil]hidroximetil}-7-(terc-butildimetilsililoxi)-2H-cromen-3-il]-5-(terc-butildimetil-sililoxi)fenol
86
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 26, con sustitución por bromuro de 4-[2-(azepan-1-il)etoxi]fenilmagnesio (generado in situ a partir de 4-[2-(azepan-1-il)etoxi]yodobenceno y bromuro de isopropilmagnesio) como reactivo de Grignard del reactivo de Grignard bromuro de 4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]fenilmagnesio.
EM (IQ) m/z 732 (M+H)^{+}, bucle negativo 730 (M-H).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,09-7,03 (4H, m), 6,66 (2H, d, J= 8,32 Hz), 6,45-6,28 (4H, m), 5,60 (1H, s a), 4,81 (2H, s a), 4,03 (2H, t), 2,97 (2H, m), 2,83 (4H, m), 1,61-1,53 (8H, m), 0,96 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,19 (6H, s), 0,15 (6H).
Ejemplo 28 5-(terc-Butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{hidroxi-[4-(2-morfolin-1-iletoxi)fenil]metil}-2H-cro-men-3-il}fenol
87
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 26, con sustitución por bromuro de 4-[2-(morfolin-1-il)etoxifenil]magnesio (generado in situ a partir de 4-[2-(morfolin-1-il)etoxi]yodobenceno y bromuro de isopropilmagnesio) como reactivo de Grignard del reactivo de Grignard bromuro de 4-[2-(piperidin-1-il)etoxifenil]magnesio.
EM (IQ) m/z 720 (M+H)^{+}, 742 (M+Na)^{+}; bucle negativo 718 (M-H).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,06-7,02 (4H, m), 6,77 (2H, d, J= 7,98 Hz), 6,43-6,18 (4H, m), 5,67 (1H, s a), 4,81 (2H, s a), 4,05 (2H, t), 3,72 (4H, m), 2,77 (2H, t), 2,56 (4H, m), 0,96 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,19 (6H, s), 0,15 (6H, s).
Ejemplo 29 5-(terc-Butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{hidroxi-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]metil}-2H-cro-men-3-il)fenol
88
Se preparó el producto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 26, con sustitución por bromuro de 4-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]fenilmagnesio (generado in situ a partir de 4-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]yodobenceno y bromuro de isopropilmagnesio) como reactivo de Grignard del reactivo de Grignard bromuro de 4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]fenilmagnesio.
EM (IQ) m/z 704 (M+H)^{+}, 726 (M+Na)^{+}, bucle negativo 702 (M-H).
Ejemplo 30 5-(terc-Butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{hidroxi-[4-(2-dietilaminoetoxi)fenil]metil}-2H-cromen-3-il)fenol
89
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 26, con sustitución por bromuro de 4-(2-dietilaminoetoxi)fenilmagnesio (generado in situ a partir de 4-(2-dietilaminoetoxi)yodobenceno y bromuro de isopropilmagnesio) como reactivo de Grignard del reactivo de Grignard bromuro de 4-[2-(piperidin-1-il)etoxifenil]magnesio.
EM (IQ) m/z 706 (M+H)^{+}, 728 (M+Na)^{+}, bucle negativo 704 (M-H).
Ejemplo 31 5-(terc-Butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{hidroxi-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]metil}-2H-cro-men-3-il}fenol
90
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 26, con sustitución por bromuro de 4-(2-dietilaminoetoxi)fenilmagnesio (generado in situ a partir de 4-(2-dietilaminoetoxi)yodobenceno y bromuro de isopropilmagnesio) como reactivo de Grignard del reactivo de Grignard bromuro de 4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]fenilmagnesio.
EM (IQ) m/z 678 (M+H)^{+}, 700 (M+Na)^{+}; bucle negativo 706 (M-H).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,09 (4H, m), 6,94 (2H, d, J= 8,10 Hz), 6,58-6,33 (4H, m), 5,50 (1H, s a), 4,82 (2H, s), 4,00 (2H, t), 2,78 (2H, m), 2,38 (6H, s), 0,98 (9H, s), 0,94 (9H, s), 0,20 (6H, s), 0,15 (6H, s).
Ejemplo 32 5-(terc-Butildimetilsililoxi)-2-[7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(hidroxifenil)metil)-2H-cromen-3-il)]fenol
91
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 26, con sustitución por bromuro de fenilmagnesio como reactivo de Grignard del reactivo de Grignard bromuro de 4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]fenilmagnesio (generado in situ a partir de 4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]yodobenceno y bromuro de isopropilmagnesio).
EM (IQ) m/z 591 (M+H)^{+}, 613 (M+Na)^{+}, 573 (M-H_{2}O+H)^{+}; bucle negativo, 589 (M-H).
Ejemplo 33 5-(terc-Butildimetilsililoxi)-2-[7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-[(4-dimetilamino(fenil)hidroximetil]-2H-cromen-3-il)]fenol
92
Se preparó el producto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 26, con sustitución por bromuro de 4-(dimetilamino)fenilmagnesio como reactivo de Grignard del reactivo de Grignard 4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]fenilmagnesio (generado in situ a partir de 4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]yodobenceno y bromuro de isopropilmagnesio).
EM (CI) m/z 634 (M+H)^{+}, 616 (M-H_{2}O+H)^{+}.
Ejemplo 34 2-(7-(terc-Butildimetilsililoxi)-4-(hidroxi-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]metil}-2H-cromen-3-il-5-fluorofenol
93
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 26, con sustitución por 2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-8-fluoro-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]-5-ol, preparado como en el ejemplo 25, del 2,8-bis-(terc-butildimetilsilanoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-ol.
EM (IQ) m/z 606 (M+H)^{+}, 648 (M+Na)^{+}; bucle negativo 604 (M-H).
Ejemplo 35 1-(2-{4-[2,8-Bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina, compuesto nº 8 
\vskip1.000000\baselineskip
94
Se añadieron tamices moleculares en polvo (4 Å, 0,250 g) y trifenilfosfina (0,7829 g, 2,99 mmol, 2 eq) a una solución agitada de 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]metil}-2H-cromen-3-il)fenol (1,0633 g, 1,48 mmol, 1 eq), preparado como en el ejemplo 28, en tetrahidrofurano (50 ml) en atmósfera de argón a temperatura ambiente, seguido de diazodicarboxilato de dietilo (0,53 g= 0,466 ml, 2,96 mmol). Se dejó proseguir la mezcla de reacción durante una noche (aproximadamente 18 horas). Se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad, se trituró con éter y se retiró el sólido incoloro resultante de óxido de trifenilfosfina mediante filtración. Se evaporó el filtrado hasta sequedad, proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando 2% de metanol en diclorometano como eluyente, proporcionando el producto del título en forma de un semisólido viscoso.
EM (IQ) m/z 700 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,30 (2H, d, J= 8,7 Hz), 6,87 (1H, d, J= 8,30 Hz), 6,79 (2H, d, J= 1,91, 6,82 Hz), 6,70 (1H, d, J= 8,42 Hz), 6,39 (2H, m), 6,29 (2H, m), 6,14 (1H, s), 5,30 (1H, d, J= 13,90 Hz), 5,10 (1H, d, d, J= 1,654, 13,90 Hz), 4,04 (2H, t, J= 5,97 Hz), 2,48 (2H, t, J= 6,0 Hz), 2,48 (4H, m), 1,58 (4H, m), 1,43 (2H, m), 0,95 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,18 (6H, s), 0,16 (6H, s).
Ejemplo 36 1-(2-{4-[2,8-Bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)azepano, compuesto nº 17
95
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 35, con sustitución por 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{hidroxi-[4-(2-dietilaminoetoxi)fenil]metil}-2H-cromen-3-il)fenol, preparado como en el ejemplo 27, del 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]metil}-2H-cromen-3-il)fenol.
EM (IQ) m/z 714 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31 (2H, d, J= 8,72 Hz), 6,87 (1H, d, J= 8,32 Hz), 6,79 (2H, d, J= 8,70 Hz), 6,70 (1H, d, J= 8,44 Hz), 6,14 (1H, s), 5,30 (1H, d, J= 13,88 Hz), 5,10 (1H, d, d, J= 1,55, 13,88 Hz), 4,01 (2H, t, J= 6,20 Hz), 2,91 (2H, t, J= 6,20 Hz), 2,81-2,73 (4H, m), 1,70-1,60 (8H, m), 0,95 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,18 (6H, s), 0,16 (6H, s).
Ejemplo 37 1-(2-{4-[2,8-Bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)morfolina, compuesto nº 12
96
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 35, con sustitución por 2-[4-{[4-(2-azepan-1-iletoxi)fenil]hidroximetil}-7-(terc-butildimetilsililoxi)-2H-cromen-3-il]-5-(terc-butildimetilsililoxi)fenol, preparado como en el ejemplo 28, del 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]metil}-2H-cromen-3-il)fenol.
EM (IQ) m/z 702 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31 (2H, d, J= 8,65 Hz), 6,88 (1H, d, J= 8,33 Hz), 6,79 (2H, d, J= 8,74 Hz), 6,70 (1H, d, J= 8,43 Hz), 6,41-6,27 (4H, m), 6,15 (1H, s a), 5,30 (1H, d, J= 13,77 Hz), 5,10 (1H, d, d, J= 1,52, 13,77 Hz), 4,04 (2H, t), 3,74-3,69 (4H, m), 2,75 (2H, t), 2,55-2,52 (4H, m), 0,95 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,18 (6H, s), 0,16 (6H, s).
Ejemplo 38 1-(2-{4-[2,8-Bis(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)pirrolidina, compuesto nº 10
97
Se preparó el producto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 35, con sustitución por 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{hidroxi-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]metil}-2H-cromen-3-il)fenol, preparado como en el ejemplo 29, del 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]metil}-2H-cromen-3-il)fenol.
EM (IQ) m/z 686 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31 (2H, d, J= 8,59 Hz), 6,87 (1H, d, J= 8,32 Hz), 6,80 (2H, d, J= 8,70 Hz), 6,70 (1H, d, J= 8,41 Hz), 6,15 (1H, s), 5,30 (1H, d, J= 13,88 Hz), 5,10 (1H, d, J= 14,04 Hz), 4,05 (2H, t, J= 5,88 Hz), 2,87 (2H, t, J= 5,98 Hz), 2,61 (4H, s a), 0,95 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,18 (6H, s), 0,16 (6H, s).
Ejemplo 39 (2-{4-[2,8-Bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)dietilamina, compuesto nº 18
98
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 35, con sustitución por 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{hidroxi-[4-(2-dietilaminoetoxi)fenil]metil}-2H-cromen-3-il)fenol, preparado como en el ejemplo 30, del 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]metil}-2H-cromen-3-il)fenol.
EM (IQ) m/z 688 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31 (2H, d, J= 8,59 Hz), 6,87 (1H, d, J= 8,32 Hz), 6,77 (2H, d, J= 8,70 Hz), 6,70 (1H, d, J= 8,42 Hz), 6,41-6,27 (4H, m), 6,15 (1H, s), 5,30 (1H, d, J= 13,85 Hz), 5,10 (1H, d, J= 13,89 Hz), 3,97 (2H, t, J= 6,41 Hz), 2,82 (2H, t, J= 6,39 Hz), 2,60 (4H, c, J= 7,14 Hz), 1,03 (6H, t, J= 7,14 Hz), 0,96 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,18 (6H, s), 0,16 (6H, s).
Ejemplo 40 (2-{4-[2,8-Bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)dimetilamina, compuesto nº 20
99
Se preparó el producto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 35, con sustitución por 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{hidroxi-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]metil}-2H-cromen-3-il)fenol, preparado como en el ejemplo 31, del 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]metil}-2H-cromen-3-il)fenol.
EM (IQ) m/z 660 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31 (2H, d, J= 8,69 Hz), 6,87 (1H, d, J= 8,32 Hz), 6,81 (2H, d, J= 8,68 Hz), 6,70 (1H, d, J= 8,42 Hz), 6,41-6,27 (4H, m), 6,14 (1H, s), 5,30 (1H, d, J= 13,83 Hz), 4,91 (1H, d, d, J= 1,50, 13,88 Hz), 3,99 (2H, t, J= 5,79 Hz), 2,68 (2H, t, J= 5,79 Hz), 2,29 (6H, s), 0,95 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,18 (6H, s), 0,16 (6H, s).
Ejemplo 41 2,8-Bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5-fenil-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromeno, compuesto nº 5
100
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 35, con sustitución por 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-[7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(hidroxifenil)metil)-2H-cromen-3-il)]fenol, preparado como en el ejemplo 32, del 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]metil}-2H-cromen-3-il)fenol.
EM (IQ) m/z 573 (M+H)^{+}, (M+Na)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,41 (2H, m), 7,28 (2H, m), 6,87 (1H, d, J= 8,30 Hz), 6,54 (1H, d, J= 8,40 Hz), 6,41 (1H, d, J= 2,30 Hz), 6,40 (1H, d, d, J= 2,34, 7,94 Hz), 6,21 (s, 1H, s), 5,31 (1H, d, J= 13,90 Hz), 5,10 (1H, d, d, J= 1,44, 13,90 Hz), 0,96 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,19 (6H, s), 0,16 (6H, s).
Ejemplo 42 2,8-Bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5-(4-dimetilamino)fenil-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromeno, compuesto nº 23 
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101
El 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-[7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-[(4-dimetilamino(fenil)hidroximetil]-2H-cromen-3-il)]fenol bruto, preparado como en el ejemplo 34, cuando se intentó purificar utilizando cromatografía en gel de sílice y acetato de etilo/hexano como eluyente, proporcionó el compuesto del título en forma del producto ciclodeshidratado.
EM (IQ) m/z 573 (M+H)^{+}, (M+Na)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,41 (2H, m), 7,28 (2H, m), 6,87 (1H, d, J= 8,30 Hz), 6,54 (1H, d, J= 8,40 Hz), 6,41 (1H, d, J= 2,30 Hz), 6,40 (1H, d, d, J= 2,34, 7,94 Hz), 6,21 (s, 1H, s), 5,31 (1H, d, J= 13,90 Hz), 5,10 (1H, d, d, J= 1,44, 13,90 Hz), 2,89 (6H, s), 0,96 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,19 (6H, s), 0,16 (6H, s).
Ejemplo 43 1-(2-{4-{2-(terc-Butildimetilsililoxi)-8-fluoro-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina, compuesto nº 87
102
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 26, con sustitución por 2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]metil}-2H-cromen-3-il-5-fluorofenol, preparado como en el ejemplo 34, del 2,8-bis-(terc-butildimetilsilaniloxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-ol.
EM (IQ) m/z 588 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,30 (2H, d, J= 8,67 Hz), 6,94 (1H, ABc, J= 8,49 Hz), 6,80 (2H, d, J= 8,68 Hz), 6,70 (1H, d, J= 8,42 Hz), 6,59 (1H, d, t, J= 2,55, 8,47 Hz), 6,51 (1H, d, d, J= 2,51, 9,82 Hz), 6,41 (1H, d, J= 2,34 Hz), 6,23 (1H, d, d, J= 2,36, 8,37 Hz), 6,18 (1H, s), 5,31 (1H, d, J= 14,07 Hz), 5,08 (1H, d, d, J= 1,37, 13,87 Hz), 4,04 (2H, t, J= 6,02 Hz), 2,73 (2H, t, J= 6,03 Hz), 2,47 (4H, m), 1,88 (4H, m), 1,43 (2H, m), 0,96 (9H, s), 0,19 (6H, s).
Ejemplo 44 5-[4-(2-Piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol, compuesto nº 9
103
Se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 1,36 ml, 1,36 mmol, 5 eq) a una solución agitada de 1-(2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina (0,19 g, 0,2714 mmol, 1 eq), preparada como en el ejemplo 35, en tetrahidrofurano (15 ml) en atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla durante 3 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con etilo (30 ml) y después se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (35 ml). Se retiraron las sales inorgánicas precipitadas mediante filtración y se lavó con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), se secaron (sulfato de sodio anhidro), se filtraron y se evaporaron hasta sequedad, proporcionando el producto bruto. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla 1:1 de hexano y 10% de amoniaco en etanol que contenía 10% de hidróxido de amonio, proporcionando el producto del título purificado en forma de un sólido espumoso amarronado.
EM (IQ) m/z 472 (M+H)^{+}, 470 (M-H, bucle negativo).
^{1}H-RMN (300 MHz, d_{6}-acetona): \delta 8,46 (2H, hombro ancho, 7,24 (2H, d, d, J= 1,93, 6,6 Hz), 6,91 (1H, d, J= 8,40 Hz), 6,71 (3H, d, J= 6,6 Hz), 6,29 (1H, d, d, J= 2,43, 8,34 Hz), 6,25 (1H, d, J= 2,40 Hz), 6,20 (1H, d, d, J= 2,43, 8,32 Hz), 6,13 (2H, d, J= 2,36 Hz), 5,25 (1H, d, J= 14,15 Hz), 4,93 (1H, d, d, J= 1,66, 14,13 Hz), 3,89 (2H, t, J= 6,02 Hz), 2,51 (2H, t, J= 6,02 Hz), 2,30 (4H, m), 1,37 (4H, m), 1,26 (2H, m).
Ejemplo 45 5-[4-(2-Azepan-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol, compuesto nº 17
104
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 44, con sustitución por 1-(2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)azepano, preparado como en el ejemplo 36, de la 1-(2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina.
EM (IQ) m/z 486 (M+H)^{+}; bucle negativo 484 (M-H).
^{1}H-RMN (300 MHz, d_{6}-acetona) \delta 7,32 (2H, d, J= 8,70 Hz), 7,03 (1H, d, J= 8,37 Hz), 6,84 (3H, d, J= 8,60 Hz), 6,43-6,26 (5H, m), 5,37 (1H, d, J= 14,14 Hz), 5,06 (1H, d, d, J= 1,67, 14,14 Hz), 4,00 (2H, t, J= 6,14 Hz), 2,85 (2H, t, J= 6,11 Hz), 1,56 (8H, m).
Ejemplo 46 5-[4-(2-Morfolin-4-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol, compuesto nº 13
105
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 44, con sustitución por 1-(2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)morfolina, preparada como en el ejemplo 37, de la 1-(2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina.
EM (IQ) m/z 474 (M+H)^{+}; bucle negativo 472 (M-H).
^{1}H-RMN (300 MHz, d_{6}-acetona) \delta 8,58 (2H, hombro ancho), 7,37 (2H, d, J= 8,68 Hz), 7,04 (1H, d, J= 8,73 Hz), 6,84 (3H, d, J= 8,73 Hz), 6,42 (1H, d, d, J= 2,37, 8,34 Hz), 6,38 (2H, d, J= 2,37 Hz), 6,33 (1H, d, d, J= 2,41, 8,33 Hz), 6,27 (2H, d, J= 2,33 Hz), 6,27 (1H, s), 5,38 (1H, d, J= 14,11 Hz), 5,06 (1H, d, d, J= 1,56, 14,13 Hz), 4,06 (2H, t, J= 5,81 Hz), 3,57 (4H, t, J= 4,01 Hz), 2,92 (4H, s a), 2,69 (2H, t, J= 3,45).
Ejemplo 47 5-[4-(2-Pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol, compuesto nº 11
106
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 44, con sustitución por 1-(2-{4-[2,8-bis(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)pirrolidina, preparada como en el ejemplo 38, de la 1-(2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina.
EM (IQ) m/z 458 (M+H)^{+}; bucle negativo 456 (M-H).
^{1}H-RMN (300 MHz, d_{6}-acetona) \delta 7,36 (2H, d, J= 8,63 Hz), 7,01 (1H, d, J= 8,34 Hz), 6,84-6,79 (3H, m), 6,44-6,26 (5H, m), 5,36 (1H, d, J= 14,14 Hz), 5,05 (1H, d, d, J= 1,22, 14,13 Hz), 4,82 (2H, hombro ancho), 4,03 (2H, t, J= 5,85 Hz), 2,81 (2H, t, J= 5,83), 2,54 (4H, m), 1,71-1,68 (4H, m).
Ejemplo 48 5-[4-(2-Dietilaminoetoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromeno-2,8-diol, compuesto nº 19
107
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 44, con sustitución por (2-{4-[2,8-bis(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)dietilamina, preparada como en el ejemplo 39, de la 1-(2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina.
EM (IQ) m/z 460 (M+H)^{+}; bucle negativo 458 (M-H).
^{1}H-RMN (300 MHz, d_{6}-acetona) \delta 7,36 (2H, d, J= 8,65 Hz), 7,02 (1H, d, J= 8,36 Hz), 6,82 (3H, d, d, J= 2,34, 8,47), 6,43-6,26 (5H, m), 5,50 (2H, hombro ancho), 5,37 (1H, d, J= 14,12 Hz), 5,06 (1H, d, d, J= 1,46, 14,12 Hz), 4,82 (2H, hombro ancho), 3,99 (2H, t, J= 6,23 Hz), 2,81 (2H, t, J= 6,16 Hz), 2,57 (4H, c, J= 7,12 Hz), 0,99 (6H, t, J= 7,11).
Ejemplo 49 5-[4-(2-Dimetilaminoetoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol, compuesto nº 21
108
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 44, con sustitución por (2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)dimetilamina, preparada como en el ejemplo 40, de la 1-(2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina.
EM (IQ) m/z 432 (M+H)^{+}; bucle negativo 430 (M-H).
^{1}H-RMN (300 MHz, d_{6}-acetona) \delta 7,37 (2H, d, J= 8,63 Hz), 7,03 (1H, d, J= 8,63 Hz), 6,84 (3H, d, J= 8,49 Hz), 6,43-6,27 (5H, m), 5,38 (1H, d, J= 14,11 Hz), 5,06 (1H, d, d, J= 1,39, 14,11 Hz), 4,02 (2H, t, J= 5,88 Hz), 2,63 (2H, t, J= 5,85 Hz), 2,23 (6H, s a).
Ejemplo 50 5-[4-Dimetilaminofenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromeno-2,8-diol, compuesto nº 26
109
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 44, con sustitución por 2,8-bis(terc-butildimetilsililoxi)-5-(4-dimetilamino)fenil-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromeno, preparado como en el ejemplo 42, de la 1-(2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina.
EM (IQ) m/z 388 (M+H)^{+}; bucle negativo 386 (M-H).
^{1}H-RMN (300 MHz, d_{5}-metanol) \delta 7,21 (2H, d, J= 8,79 Hz), 6,92 (1H, d, J= 8,36 Hz), 6,71 (1H, d, J= 8,41 Hz), 6,64 (2H, d, J= 8,83 Hz), 6,33 (1H, d, d, J= 2,42, 7,70 Hz), 6,30 (1H, d, J= 2,39 Hz), 6,23 (1H, d, d, J= 2,43, 8,36 Hz), 6,12 (1H, d, J= 2,41 Hz), 6,08 (1H, s), 5,26 (1H, d, J= 13,95 Hz), 5,03 (1H, d, d, J= 1,62, 13,95 Hz), 2,86 (6H, s).
Ejemplo 51 5-Fenil-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol: compuesto nº 6
110
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 44, con sustitución por 2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5-fenil-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromeno, preparado como en el ejemplo 41, de la 1-(2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina.
EM (IQ) m/z 345 (M+H)^{+}; bucle negativo 343 (M-H).
^{1}H-RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,49 (1H, s a), 8,47 (1H, s), 7,46 (2H, d, d, J= 1,76, 8,10 Hz), 7,31-7,26 (3H, m), 7,04 (1H, d, J= 8,38 Hz), 6,87 (1H, d, J= 8,38 Hz), 6,47 (1H, d, d, J= 2,43, 8,38 Hz), 6,38 (1H, d, d, J= 2,43, 8,38 Hz), 6,33 (1H, s a), 6,29 (1H, d, J= 2,43), 5,38 (1H, d, J= 14,08), 5,06 (1H, d, d, J= 1,67, 14,08 Hz).
Ejemplo 52 8-Fluoro-5-[4-(2-pipreidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ol, compuesto nº 46
111
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 44, con sustitución por 1-(2-{[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-8-fluoro-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina, preparada como en el ejemplo 42, de la 1-(2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina.
EM (IQ) m/z 474 (M+H)^{+}; bucle negativo 472 (M-H).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,24 (2H, d, J= 8,36 Hz), 7,19 (1H, hombro ancho), 6,90 (1H, ABc, J= 8,45 Hz), 6,67 (2H, d, J= 8,66 Hz), 6,62 (2H, d, 8,43), 6,57 (1H, d, J= 2,53, 8,49 Hz), 6,49 (1H, d, d, J= 2,47, 9,79 Hz), 6,33 (1H, d, J= 2,24 Hz), 6,14 (1H, s), 5,24 (1H, d, J= 13,86 Hz), 5,03 (1H, d, J= 13,19 Hz), 4,00 (2H, t, J= 5,69 Hz), 2,70 (2H, m), 2,54 (4H, s a), 1,60 (4H, m a), 1,43 (2H, m a).
Ejemplo 53 8-Fluoro-11-isopropil-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ol, compuesto nº 47
112
Durante la purificación del compuesto preparado en el ejemplo 52 mediante cromatografía en columna, se aisló el compuesto del título en pequeña cantidad como componente minoritario acompañante, derivado del precursor sililado, EM (IQ) m/z 630, presente en forma de un producto secundario minoritario en el componente mayoritario preparado como en el ejemplo 52, que a su vez derivaba de un precursor formado en forma de un producto secundario minoritario durante la preparación del compuesto del título del ejemplo 34, mediante reacción secundaria con bromuro de isopropilmagnesio.
EM (IQ) m/z 516 (M+H)^{+}; bucle negativo 514 (M-H).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,34 (2H, d, J= 8,34 Hz), 7,03 (1H, ABc, J= 8,53 Hz), 6,75 (2H, d, J= 8,79 Hz), 6,61 (2H, d, J= 8,34 Hz), 6,57 (1H, d, J= 2,40 Hz), 6,50 (1H, d, d, J= 2,61, 6,12 Hz), 6,429 (1H, d, J= 2,40 Hz), 6,24 (1H, d, d, J= 2,42, 8,34 Hz), 6,04 (1H, s), 4,92 (1H, d, 7,30 Hz), 4,08 (2H, t, J= 5,79 Hz), 2,83 (2H, m), 2,59 (4H, s a), 2,28 (1H, m), 1,64 (4H, m a), 1,46 (2H, m a), 1,25 (1H, s), 1,07 (3H, d, J= 6,90 Hz), 1,03 (3H, d, J= 6,54 Hz).
Ejemplo 54 Éster 8-(2,2-dimetilpropioniloxi)-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico, compuesto nº 22 
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113
Se añadió trietilamina (0,2 ml, 1,43 mmol, 3,5 eq) a una suspensión densa enfriada con hielo y agitada de 5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol (0,200 g, 0,424 mmol), preparado como en el ejemplo 44, en diclorometano (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después de aproximadamente 10 minutos, se observó que la mezcla de reacción se volvía transparente. Se añadió después lentamente a la mezcla de reacción (durante un periodo de aproximadamente 5 minutos) cloruro de 2,2-dimetilpropionilo (concretamente, cloruro de pivaloílo, 0,157 ml, 1,3 mmol, 3,18 eq). Se retiró después el baño de enfriamiento y se permitió calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante una noche. Se añadió después a la mezcla de reacción una solución saturada de NaHCO_{3} (20 ml) y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separó la fase orgánica y se reextrajo la fase acuosa con diclorometano (2 x 20 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sulfato de sodio anhidro), se filtraron y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice, utilizando 2% de metanol/diclorometano como eluyente, proporcionando el producto del título en forma de un sólido cristalino marfileño.
EM (IQ) m/z 640 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,30 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,01 (1H, d, J= 8,4 Hz), 6,83-6,78 (3H, m), 6,64 (1H, d, d, J= 2,3, 8,5 Hz), 6,63 (1H, d, J= 2,3 Hz), 6,54-6,49 (2H, m), 6,21 (1H, s), 5,37 (1H, d, J= 14 Hz), 5,16 (1H, d, J= 14 Hz), 4,05 (2H, t, J= 6,0 Hz), 2,74 (1H, t, J= 6,0 Hz), 2,49 (4H, s a), 1,59 (4H, m), 1,37 (2H, m), 1,32 (9H, s), 1,30 (9H, s).
IR (KBr): 2972, 2934, 2872, 1754, 1611, 1585, 1510, 1498, 1220, 1175, 1157, 1127, 1109, 1026 cm^{-1}.
Anal. calc.: C_{39}H_{45}NO_{7}/0,6 H_{2}O: C 73,22, H 7,09, N 2,19. Encontrado: C 72,25, H 7,06, N 2,08.
Ejemplo 55 Éster 8-(2,2-dimetilpropioniloxi)-5-metil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico, compuesto nº 30 
\vskip1.000000\baselineskip
114 
\newpage
Etapa A
5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{1-hidroxi-1-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]etil}-2H-cromen-3-il)fenol
Se añadió n-butil-litio (2,5 M en hexano, 478 \mul, 1,19 mmol) a una solución de 1-[2-(4-bromofenoxi)etil]pirrolidina (331 mg, 1,22 mmol) en THF (7,5 ml) a -78ºC. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 0,5 horas. Se añadió después a esta mezcla 2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona (153 mg, 0,30 mmol) en THF (3 ml), preparada como en el ejemplo 22. Se agitó después la mezcla de reacción a -78ºC durante 1,5 horas. Se añadió a esta mezcla bromuro de metilmagnesio (3 M en dietiléter, 1 ml, 2,99 mmol) a -78ºC, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivó la reacción con NH_{4}Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Se evaporó el disolvente, proporcionando el producto bruto en forma de un aceite amarillo. Se llevó el producto bruto a la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (M^{+})= 719.
Etapa B
1-(2-{4-[2,8-Bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5-metil-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)pirrolidina
Se disolvió 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{1-hidroxi-1-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]etil}-2H-cromen-3-il)fenol, preparado como en la Etapa A anterior, en tolueno (8 ml) y se trató con HCl diluido (0,4 ml de HCl concentrado:H_{2}O= 1:2 v/v). Se agitó vigorosamente después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se diluyó después la mezcla con agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica sucesivamente con NaHCO_{3} saturado, salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Se separó el desecante por filtración y se concentró el filtrado. La cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo:hexano:CH_{3}OH (que contiene 1% de NH_{4}OH)= 49:49:2 como eluyente proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite claro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,80 (s, 30H), 1,72-1,76 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,59-2,61 (m, 4H), 2,84 (t, 2H, J= 5,9), 4,03 (t, 2H, J= 5,9), 5,04 (ABc, 2H, J_{AB}= 13,8, \Deltav_{AB}= 22 Hz), 6,29 (dd, 1H, J= 2,4, 8,6 Hz), 6,41 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 6,52-6,57 (m, 3H), 6,78 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,38 (d, 2H, J= 8,8 Hz).
EM m/z (M^{+})= 700.
Etapa C
5-Metil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 241,4 \mul, 0,24 mmol) a una solución de 1-(2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5-metil-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)pirrolidina (84,5 mg, 0,12 mmol) en THF (7 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 40 min. Se añadió NH_{4}Cl saturado seguido de la adición de acetato de etilo. Se separaron las fases resultantes, se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Se evaporó el disolvente y se secó el residuo a vacío durante 2 h a temperatura ambiente, proporcionando el compuesto del título, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (M^{+})= 472, (M^{-})= 470.
Etapa D
Éster 8-(2,2-dimetilpropioniloxi)-5-metil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico
Se añadió trietilamina (Et_{3}N) (67 mg, 0,66 mmol) a una suspensión de 5-metil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol, preparado como en la etapa C anterior, en diclorometano (5 ml) (DCM) a 5ºC, y se agitó durante 5 min. Se añadió después cloruro de trimetilacetilo (75,7 mg, 0,63 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió después a la mezcla de reacción NaHCO_{3} saturado (10 ml) y se agitó la mezcla durante 1 h. Se extrajo después la mezcla de reacción con DCM, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del desecante, se concentró la solución y se eluyó el residuo resultante a través de una columna de sílice corta con 2% de metanol en DCM. Se evaporó el disolvente, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo denso.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,23 (s, 18H), 1,72-1,76 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,59-2,61 (m, 4H), 2,84 (t, 2H, J= 5,9 Hz), 4,03 (t, 2H, J= 5,9 Hz), 5,04 (ABc, 2H, J_{AB}= 13,8, \Deltav_{AB}= 22 Hz), 6,29 (dd, 1H, J= 2,4, 8,6 Hz), 6,41 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 6,52-6,57 (m, 3H), 6,78 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,38 (d, 2H, J= 8,8 Hz).
EM m/z (M^{+})= 640, 662.
Ejemplo 56 Éster 11-[4-(2-azepan-1-iletoxi)fenil]-8-(2,2-dimetilpropioniloxi)-11-metil-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico, compuesto nº 33
115
Etapa A
2-[4-{1-[4-(2-Azepan-1-iletoxi)fenil]-1-hidroxietil}-7-(terc-butildimetilsililoxi)-2H-cromen-3-il]-5-(terc-butil-dimetilsililoxi)fenol
Se añadió n-butil-litio (2,5 M en hexano, 466 \mul, 1,17 mmol) a una solución de 1-[2-(4-bromofenoxi)etil]azepano (356 mg, 1,19 mmol) en THF (7,5 ml) a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 0,5 horas. Se añadió después a la mezcla 2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona, preparada como en el ejemplo 22 (149 mg, 0,29 mmol) en THF (3 ml), y se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 1,5 horas. Se añadió a la mezcla bromuro de metilmagnesio (3 M en dietiléter, 1 ml, 3 mmol) a -78ºC y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivó la reacción con NH_{4}Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Se evaporó el disolvente restante, proporcionando el producto del título bruto en forma de un aceite amarillo, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (M^{+})= 746.
Etapa B
1-(2-{4-[2,8-Bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5-metil-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)azepano
Se disolvió 2-[4-{1-[4-(2-azepan-1-iletoxi)fenil]-1-hidroxietil}-7-(terc-butildimetilsililoxi)-2H-cromen-3-il]-5-(terc-butildimetilsililoxi)fenol, preparado como en la Etapa A anterior, en tolueno (8 ml) y se trató con HCl diluido (0,4 ml de HCl concentrado:H_{2}O= 1:2 v/v). Se agitó vigorosamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 h, después se diluyó con agua y acetato de etilo. Se separaron las fases resultantes y se lavó sucesivamente la fase orgánica con NaHCO_{3} saturado, salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Se separó el desecante por filtración y se concentró el filtrado. La cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo:hexano:CH_{3}OH (que contiene 1% de NH_{4}OH)= 49:49:2 como eluyente, proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,77 (s, 30H), 1,52-1,59 (m, 8H), 1,97 (s, 3H), 2,71-2,75 (m, 4H), 2,90 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 3,99 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 5,04 (ABc, 2H, J_{AB}= 13,8, \Deltav_{AB}= 22 Hz), 6,29 (dd, 1H, J= 2,4, 8,6 Hz), 6,41 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 6,53 (m, 3H), 6,77 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,88 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,38 (d, 2H, J= 8,8 Hz).
EM m/z (M^{+})= 728.
Etapa C
5-[4-(2-Azepan-1-iletoxi)fenil]-5-metil-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 213 \mul, 0,21 mmol) a una solución de 1-(2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5-metil-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)azepano (77,5 mg, 0,11 mmol) en THF (7 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 40 min. Se añadió después NH_{4}Cl saturado seguido de la adición de acetato de etilo. Se separaron las fases resultantes, se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Se evaporó el disolvente restante y se secó el residuo a vacío durante 2 h a temperatura ambiente, proporcionando el compuesto del título, que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional.
EM (m/z) (M^{+})= 472, (M^{-})= 470.
Etapa D
Éster 11-[4-(2-azepan-1-iletoxi)fenil]-8-(2,2-dimetilpropioniloxi)-11-metil-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico
Se añadió trietilamina (TEA) (59 mg, 0,59 mmol) a una suspensión de 5-[4-(2-azepan-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol, preparado como en la Etapa C anterior, en diclorometano (5 ml) (DCM) a 5ºC, y se agitó durante 5 min. Se añadió después a la mezcla de reacción cloruro de trimetilacetilo (66,7 mg, 0,55 mmol) y se agitó después la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió después a la mezcla de reacción NaHCO_{3} saturado (10 ml) y se agitó durante 1 h. Se extrajo la mezcla de reacción con DCM, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del desecante, se concentró la solución orgánica y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice con 2% de metanol en DCM como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo denso.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,23 (s, 18H), 1,52-1,59 (m, 8H), 1,97 (s, 3H), 2,72-75 (m, 4H), 2,90 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 3,99 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 5,04 (ABc, 2H, J_{AB}= 13,8, \Deltav_{AB}= 22 Hz), 6,29 (dd, 1H, J= 2,4, 8,6 Hz), 6,41 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 6,51-6,56 (m, 3H), 6,77 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,88 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,38 (d, 2H, J= 8,8 Hz).
EM m/z (M^{+})= 668.
Ejemplo 57 Éster 8-(2,2-dimetilpropioniloxi)-11-metil-11-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico, compuesto nº 41
116
Etapa A
5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{1-hidroxi-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]etil}-2H-cromen-3-il)fenol
Se añadió n-butil-litio (1,6 M en hexano, 773 \mul, 1,24 mmol) a una solución de 1-[2-(4-bromofenoxi)etil]piperidina (360 mg, 1,27 mmol) en THF (7,5 ml) a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 0,5 horas. Se añadió después a la mezcla de reacción 2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona, preparada como en el ejemplo 22 (158 mg, 0,31 mmol) en THF (3 ml), y se agitó la mezcla a -78ºC durante 1,5 horas. Se añadió después a la mezcla de reacción bromuro de metilmagnesio (3 M en dietiléter, 1 ml, 3 mmol) a -78ºC y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivó la reacción con NH_{4}Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Se concentró la fase orgánica, proporcionando el producto del título bruto en forma de un aceite amarillo, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (M^{+})= 732.
Etapa B
1-(2-{4-[2,8-Bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5-metil-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina
Se disolvió 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{1-hidroxi-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]etil}-2H-cromen-3-il)fenol, preparado como en la Etapa A anterior, en tolueno (8 ml) y se trató con HCl diluido (0,4 ml de HCl concentrado:H_{2}O= 1:2 v/v). Se agitó vigorosamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 h, después se diluyó con agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y se lavó sucesivamente la fase orgánica con NaHCO_{3} saturado, salmuera y después se secó sobre MgSO_{4}. Se separó el desecante por filtrado y se concentró el filtrado. La cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo:hexano:CH_{3}OH (que contiene 1% de NH_{4}OH)= 49:49:2 como eluyente proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,78 (s, 30H), 1,33-1,35 (m, 2H), 1,57-1,63 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,49-2,51 (m, 4H), 2,76 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 4,08 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 5,11 (ABc, 2H, J_{AB}= 13,8, \Deltav_{AB}= 31Hz), 6,37 (dd, 1H, J= 2,4, 8,6 Hz), 6,48 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 6,60-6,64 (m, 3H), 6,84 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,96 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,44 (d, 2H, J= 8,8 Hz).
EM m/z (M^{+})= 716, 739.
Etapa C
5-Metil-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 151 \mul, 0,15 mmol) a una solución de 1-(2-{4-[2,8-bis(terc-butildimetilsililoxi)-5-metil-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina (54 mg, 0,076 mmol) en THF (7 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 40 min. Se añadió después NH_{4}Cl saturado seguido de la adición de acetato de etilo. Se separaron las fases resultantes, se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la concentración de la fase orgánica, se secó el residuo a vacío durante 2 h a temperatura ambiente, proporcionando el compuesto del título, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (M^{+}) 486, (M^{-}) 484.
Etapa D
Éster 8-(2,2-dimetilpropioniloxi)-11-metil-11-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico
Se añadió TEA (42 mg, 0,42 mmol) a una suspensión de 5-metil-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol, preparado como en la Etapa C anterior, en diclorometano (5 ml) (DCM) a 5ºC, y se agitó la mezcla de reacción durante 5 min. Se añadió después cloruro de trimetilacetilo (47 mg, 0,39 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió después a la mezcla de reacción NaHCO_{3} saturado (10 ml) y se agitó durante 1 h. Se extrajo la mezcla resultante con DCM, se lavó con salmuera y se concentró sobre MgSO_{4}. Se concentró la fase orgánica y se purificó el residuo mediante gel de sílice con 2% de metanol en DCM como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo denso.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,31 (s, 18H), 1,33-1,35 (m, 2H), 1,57-1,63 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,49-2,51 (m, 4H), 2,76 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 4,08 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 5,11 (ABc, 2H, J_{AB}= 13,8 Hz, \Deltav_{AB}= 31 Hz), 6,37 (dd, 1H, J= 2,4, 8,6 Hz), 6,48 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 6,26 (m, 3H), 6,84 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,96 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,44 (d, 2H, J= 8,8 Hz).
EM m/z (M^{+})= 654, 667.
Ejemplo 58 Éster 8-(2,2-dimetilpropioniloxi)-11-metil-11-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
117 
\newpage
Etapa A
5-(terc-Butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{1-hidroxi-1-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)fenil]etil}-2H-cromen-3-il)fenol
Se añadió n-butil-litio (1,6 M en hexano, 804 \mul, 1,29 mmol) a una solución de 1-[3-(4-bromofenoxi)propil]piperidina (393 mg, 1,32 mmol) en THF (7,5 ml) a -78ºC. Se agitó después la mezcla de reacción a -78ºC durante 0,5 h. Se añadió después a la mezcla de reacción 2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona, preparada como en el ejemplo 22 (164 mg, 0,32 mmol) en THF (3 ml), y se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 1,5 horas. Se añadió a la mezcla de reacción bromuro de metilmagnesio (3 M en dietiléter, 1 ml, 3 mmol) a -78ºC, y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivó la reacción con NH_{4}Cl acuoso y después se extrajo con acetato e etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del desecante, se concentró el residuo, proporcionando el producto del título bruto en forma de un aceite amarillo, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (M^{+})= 746.
Etapa B
1-(3-{4-[2,8-Bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5-metil-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}propil)piperidina
Se disolvió 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{1-hidroxi-1-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)fenil]etil}-2H-cromen-3-il)fenol, preparado como en la Etapa A anterior, en tolueno (8 ml) y después se trató con HCl diluido (0,4 ml de HCl concentrado:H_{2}O= 1:2 v/v). Se agitó vigorosamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se diluyó después la mezcla con agua y acetato de etilo. Se separaron las fases resultantes y se lavó sucesivamente la fase orgánica con NaHCO_{3}, salmuera y después se secó sobre MgSO_{4}. Se separó el desecante por filtración y se concentró el filtrado. La cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo:hexano:CH_{3}OH (que contiene 1% de NH_{4}OH)= 49:49:2 como eluyente proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,78 (s, 30H), 1,51-1,53 (m, 2H), 1,78-1,82 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,14-2,19 (m, 2H), 2,74-2,79 (m, 4H), 2,86-2,92 (m, 2H), 4,00 (t, 2H, J= 5,9 Hz), 5,14 (ABc, 2H, J_{AB}= 13,8 Hz, \Deltav_{AB}= 21 Hz), 6,37 (dd, 1H, J= 2,4, 8,6 Hz), 6,48 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 6,59-6,64 (m, 3H), 6,82 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,97 (d, 1H, J= 8,4 H), 7,46 (d, 2H, J= 8,8 Hz).
Etapa C
5-Metil-5-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno-[4,3-c]cromen-2,8-diol
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 268 \mul, 0,27 mmol) a una solución de 1-(3-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5-metil-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}propil)piperidina (97,5 mg, 0,134 mmol) en THF (7 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 40 min. Se añadió después a la mezcla de reacción NH_{4}Cl saturado seguido de la adición de acetato de etilo. Se separaron las fases resultantes, se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la concentración de la fase orgánica, se secó el residuo a vacío durante 2 h a temperatura ambiente, proporcionando el compuesto del título, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (M^{+}) 500, (M^{-}) 498.
Etapa D
Éster 8-(2,2-dimetilpropioniloxi)-11-metil-11-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cro-men-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico
Se añadió Et_{3}N (74,5 mg, 0,74 mmol) a una suspensión de 5-metil-5-[4-(2-piperidin-1-ilpropoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol, preparado como en la Etapa C anterior, en diclorometano (5 ml) (DCM) a 5ºC y se agitó durante 5 min. Se añadió después cloruro de trimetilacetilo (84 mg, 0,70 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió después a la mezcla de reacción NaHCO_{3} saturado (10 ml) y después se agitó durante 1 h. Se extrajo después la mezcla de reacción con DCM, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del desecante, se concentró la fase orgánica y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice con 2% de metanol en DCM como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo denso.
EM m/z (M+H) 668.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,30 (s, 18H), 1,51-1,53 (m, 2H), 1,78-1,82 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,14-2,19 (m, 2H), 2,74-2,79 (m, 4H), 2,86-2,92 (m, 2H), 4,00 (t, 2H, J= 5,9 Hz), 5,14 (ABc, 2H, J_{AB}= 13,8 Hz, \Deltav_{AB}= 21 Hz), 6,37 (dd, 1H, J= 2,4, 8,6 Hz), 6,48 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 6,59-6,64 (m, 3H), 6,82 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,97 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,46 (d, 2H, J= 8,8 Hz).
Ejemplo 59 Éster 8-(2,2-dimetilpropioniloxi)-11-metil-11-[3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico, compuesto nº 38
118
Etapa A
5-(terc-Butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{1-hidroxi-1-[3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]etil}-2H-cromen-3-il)fenol
Se añadió n-butil-litio (2,5 M en hexano, 471 \mul, 1,18 mmol) a una solución de 1-[3-(4-bromofenoxi)etil]piperidina (343 mg, 1,21 mmol) en THF (7,5 ml) a -78ºC, y se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 0,5 horas. Se añadió después a la mezcla de reacción una solución de 2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona (150 mg, 0,29 mmol), preparada como en el ejemplo 22, en THF (3 ml). Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 1,5 horas. Se añadió después a la mezcla de reacción bromuro de metilmagnesio (3 M en dietiléter, 1 ml, 3 mmol) a -78ºC y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivó la reacción con NH_{4}Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del desecante, se concentró la fase orgánica, proporcionando el compuesto del título bruto en forma de un aceite amarillo, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (M^{+})= 732.
Etapa B
1-(2-{3-[2,8-Bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5-metil-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina
Se disolvió 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(1-hidroxi-1-[3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]etil}-2H-cromen-3-il)fenol, preparado como en la Etapa A anterior, en tolueno (8 ml), se trató con HCl diluido (0,4 ml de HCl concentrado:H_{2}O= 1:2 v/v) y se agitó vigorosamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se diluyó después la mezcla de reacción con agua y acetato de etilo. Se separaron las fases resultantes y se lavó la fase orgánica sucesivamente con NaHCO_{3} saturado, salmuera y después se secó sobre MgSO_{4}. Se separó el desecante por filtración y se concentró el filtrado. La cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo:hexano:CH_{3}OH (que contiene 1% de NH_{4}OH)= 49:49:2 como eluyente proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
EM m/z (M^{+}) 715, 736.
Etapa C
5-Metil-5-[3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 95 \mul, 0,095 mmol) a una solución de 1-(2-{3-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5-metil-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina (34 mg, 0,048 mmol) en THF (7 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 40 min. Se añadió después a la mezcla de reacción NH_{4}Cl saturado seguido de la adición de acetato de etilo. Se separaron las fases resultantes, se lavó la fase orgánica con salmuera y después se secó sobre MgSO_{4}. Se separó el desecante por filtración, se concentró la fase orgánica y se secó el residuo resultante a vacío durante 2 h a temperatura ambiente, proporcionando el compuesto del título, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (M^{+}) 486, (M^{-}) 484.
Etapa D
Éster 8-(2,2-dimetilpropioniloxi)-11-metil-11-[3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico
Se añadió Et_{3}N (27 mg, 0,26 mmol) a una suspensión de 5-metil-5-[3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol, preparado como en la Etapa C anterior, en diclorometano (5 ml) (DCM) a 5ºC, y se agitó la mezcla de reacción durante 5 min. Se añadió después cloruro de trimetilacetilo (30 mg, 0,25 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió después a la mezcla de reacción NaHCO_{3} saturado (10 ml) y se agitó durante 1 h. Se extrajo después la mezcla de reacción con DCM, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Se retiró el desecante y se concentró la fase orgánica. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice con 2% de metanol en DCM como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo denso.
EM m/z (M^{+}) 654.
Ejemplo 60 4-Bromometil-3-(2,4-dibenzoilfenil)-7-benzoilcromen-2-ona
119
Se añadió gota a gota mediante jeringuilla LiHMDS (1,0 M, 378 \mul, 2,5 eq, 0,378 mmol) en THF a una solución de 3-(2,4-dihidroxifenil)-7-hidroxi-4-metilcromen-2-ona (90 mg, 1,0 eq, 0,151 mmol) en THF (1 ml) a -78ºC en atmósfera de N_{2}. Se observó que la mezcla de reacción cambiaba a un color rojizo. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h adicionales a -78ºC. Se añadió después a la mezcla de reacción bromo (12 \mul, 1,5 eq, 0,227 mmol) a -78ºC. Se observó que el color de la mezcla cambiaba de rojo a amarillo claro. Se agitó después la mezcla de reacción durante 0,5 h adicionales a -78ºC. Se inactivó la reacción con una solución saturada de NaHSO_{3}, se calentó a temperatura ambiente y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 15 min. Se retiró el THF mediante rotavapor a vacío. Se añadieron después al residuo de reacción acetato de etilo (20 ml) y agua (5 ml), dando como resultado dos fases. Se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título bruto en forma de un sólido amarillo. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida utilizando hexanos y acetato de etilo en una solución 3:1 como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro.
Se determinó que el producto contenía el compuesto éster 3-benzoiloxi-4-(7-benzoiloxi-4-bromometil-2-oxo-2H-cromen-3-il)fenílico del ácido benzoico y el éster 3-benzoiloxi-4-(7-benzoiloxi-4-dibromometil-2-oxo-2H-cromen-3-il)fenílico del ácido benzoico.
Rf= 0,60 en hexano:acetato de etilo 3:1 (UV).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, patrón TMS) 8,22 (m, J= 14,4 Hz, 5H), 8,04 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,69 (m, 4H), 7,42 (m, 5H), 7,30 (m, 5H), 4,48 (ABc, J= 10,8 Hz, 2H).
EM (M+1) 699, 697.
Ejemplo 61 2,8-Dihidroxi-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona, compuesto nº 1 
\vskip1.000000\baselineskip
120
Procedimiento C
Se disolvió 4-bromometil-3-(2,4-dibenzoilfenil)-7-benzoilcromen-2-ona (67 mg, 1,0 eq, 0,099 mmol) en acetona (1 ml) y metanol (0,5 m l) en atmósfera de N_{2}. Se añadió después K_{2}CO_{3} en polvo (41 mg, 3,0 eq, 0,298 mmol) en una porción a la solución. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se observó que el color de la reacción cambiaba de amarillo claro a naranja. Se retiró el disolvente, se disolvió el residuo en agua y se acidificó la mezcla resultante aproximadamente a pH 1 mediante la adición gota a gota de HCl 6 N. Se añadió CH_{2}Cl_{2} a la mezcla de reacción y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} dos veces. Se lavó la fase orgánica combinada con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título bruto en forma de un sólido marrón. Se añadió una mezcla 5:1 de hexano:acetato de etilo al producto bruto. Se retiró la solución sobrenadante con una pipeta y se secó a vacío el sólido insoluble restante, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido.
Rf= 0,2, hexano:acetato de etilo= 3:1, UV.
Ejemplo 62 3-[2,4-Bis-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)fenil]-4-metil-7-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)cromen-2-ona
121
Se calentó a 50ºC en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora una mezcla de 3-(2,4-dihidroxifenil)-7-hidroxi-4-metilcromen-2-ona (4,7 g, 16,5 mmol), SEMCl (14,6 ml, 82,9 mmol) y K_{2}CO_{3} (18,6 g, 367,1 mmol) en acetona (600 ml). Se enfrió la mezcla resultante, se filtró y se evaporó, formando un aceite denso. Se purificó el aceite mediante SiO_{2} utilizando 5-10 de acetato de etilo/hexano como gradiente de disolvente, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite.
EM (IQ) m/z 675 (M+H)^{+}, 697 (M+Na)^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm) 7,6 (d, J= 6 Hz, 1H), 7,2-6,8 (m, 5H), 5,1-5,4 (m, 6H), 3,6-3,9 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 0,2-0,1 (m, 27H).
Ejemplo 63 3-[2,4-Bis-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)fenil]-4-bromometil-7-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)cromen-2-ona
122
Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml con un agitador magnético, un tapón de caucho y un adaptador de entrada/salida de argón. Se cargó este recipiente con THF (20 ml) mediante jeringuilla, iPr_{2}NH (1,8 ml, 14,0 mmol) mediante jeringuilla y se enfrió a -10ºC en baño de hielo/metanol. Se añadió gota a gota mediante jeringuilla n-butil-litio (1,85 M (valorado) mediante jeringuilla, 6,3 ml, 11,7 mmol) en hexano a-10ºC y se agitó durante 15 min a -10ºC. Se añadió gota a gota mediante jeringuilla a la solución 3-[2,4-bis-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)fenil]-4-metil-7-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)cromen-2-ona (5,1 g, 7,8 mmol) en THF (20 ml). Se agitó la mezcla a -10ºC durante 2,5 h. Se añadió gota a gota esta mezcla mediante jeringuilla a una solución de Br_{2} (0,76 ml, 2 eq) en THF (100 ml) a -78ºC mediante jeringuilla que estaba contenida en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l equipado con agitador mecánico y septum en atmósfera de N_{2}. Después de completar la adición, se agitó la mezcla durante 5 min a -78ºC y después se diluyó con AcOEt (0,5 l) mediante jeringuilla, NaHCO_{3} saturado (50 ml) mediante jeringuilla y Na_{2}SO_{3} saturado (100 ml) mediante jeringuilla. Se retiró el baño de hielo seco/acetona y se permitió calentar la mezcla hasta temperatura ambiente con agitación. Se separó la fase orgánica y se volvió a extraer la fase acuosa con AcOEt (2 x 0,2 l). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (2 x 0,5 l) y se concentró a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un semisólido bruto.
EM m/z M+H= 770; M+Na= 793.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 7,8-6,8 (m, 6H), 5,6-5,1 (m, 6H), 4,4-4,2 (ABc, J= 16 Hz, 2H), 3,8-3,6 (m, 6H), 0,8-0,11 (m, 6H).
Ejemplo 64 3-[2,4-Bis-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)fenil]-4-metil-7-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)cromen-2-ona
123
Se disolvió 3-[2,4-bis-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)fenil]-4-bromometil-7-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)cromen-2-ona (200 mg, 0,544 mmol) en HCl 1 N (10 ml) (solución de HCl 1 N preparada utilizando HCl concentrado en THF:IPA 1:1), y se agitó la mezcla resultante durante 24 h a temperatura ambiente. Se diluyó después la mezcla de reacción con AcOEt (100 ml) y se lavó la fase orgánica con agua (2 x 20 ml) y salmuera (30 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó el disolvente orgánico, proporcionando el compuesto del título, 3-[2,4-bis-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)fenil]-4-metil-7-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)cromen-2-ona en forma de un sólido bruto.
EM (IQ) m/z 362 (M+H)^{+}, 384 (M+Na^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 7,8-6,8 (m, 6H), 4,8-4,6 (ABc, J= 14,6 Hz, 2H).
Ejemplo 65 2,8-Dihidroxi-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona, compuesto nº 1
124
Procedimiento D
Se disolvió 2,8-dihidroxi-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona (90 mg, 0,25 mmol) en MeOH (2,5 ml). Se añadió K_{2}CO_{3} (35 mg, 0,2 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 10 min a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con AcOEt (50 ml), se filtró y se evaporó el disolvente orgánico hasta sequedad. Se purificó el semisólido obtenido mediante SiO_{2} utilizando 50% de AcOEt en hexanos, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido.
EM (IQ) m/z 283 (M+H^{+}), 306 (M+Na^{+}).
Ejemplo 66 1-(2-{4-[2,8-Bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina
125
Procedimiento B
Se disolvió 1-[2-(4-yodofenoxi)etil]piperidina (1,656, 5 mmol) en THF y se enfrió a -78ºC. Se añadió lentamente durante 5 min a la mezcla de reacción n-butil-litio (solución 2 M en pentano, 2,5 ml, 10 mmol). Se agitó la solución resultante durante 1 h a -78ºC. Se disolvió 2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-ol (1 g, 1,953 mmol) en THF (20 ml) y después se añadió lentamente durante 10 min a la mezcla de reacción que contenía 1-[2-(4-yodofenoxi)etil]piperidina y n-butil-litio. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h adicional. Se inactivó la mezcla de reacción con MeOH (1 ml), después se trató con una solución saturada de cloruro de amonio (30 ml) y después se diluyó con dietiléter (150 ml). Se separó la fase orgánica y se lavó con salmuera (100 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente, proporcionando un aceite bruto. Se diluyó el aceite bruto con tolueno (150 ml) y HCL (37%, 6,0 ml) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se diluyó la solución con AcOEt (300 ml), se lavó la fase orgánica dos veces con agua (100 ml) y después con una solución saturada de NaHCO_{3} (150 ml). Se separó la fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó, proporcionando el compuesto del título en forma de un material espumoso.
EM (IQ) m/z 700 (M+H^{+}), 723 (M+Na^{+}).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,30 (2H, d, J= 8,7 Hz), 6,87 (1H, d, J= 8,30 Hz), 6,79 (2H, d, J= 1,91, 6,82 Hz), 6,70 (1H, d, J= 8,42 Hz), 6,39 (2H, m), 6,29 (2H, m), 6,14 (1H, s), 5,30 (1H, d, J= 13,90 Hz), 5,10 (1H, d, d, J= 1,654, 13,90 Hz), 4,04 (2H, t, J= 5,97 Hz), 2,48 (2H, t, J= 6,0 Hz), 2,48 (4H, m), 1,58 (4H, m), 1,43 (2H, m), 0,95 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,18 (6H, s), 0,16 (6H, s).
Ejemplo 67 Éster 8-(2,2-dimetilpropioniloxi)-5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico
126
Se añadió gota a gota TBAF 1 M (en THF, 17 ml, 17 mmol, 3 eq) a una solución de 1-(2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina (4,0 g, 5,7 mmol) en THF (40 ml) a -10ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos. Se añadió después a la mezcla de reacción cloruro del ácido 2,2-dimetilpropiónico (2,5 ml, 20 mmol, 3,5 eq). Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio al 5% y después con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró, proporcionando una mezcla 1:2 de monopivalato:dipivalato. Se añadieron cloruro del ácido 2,2-dimetilpropiónico (4,3 ml) y trietilamina (5 ml) al producto bruto disuelto en CH_{2}Cl_{2} y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (300 ml) y después se lavó con salmuera. La cromatografía ultrarrápida en columna Biotage eluída con 2% a 5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} proporcionó el producto del título en forma de una mezcla racémica de éster 8-(2,2-dimetilpropioniloxi)-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno-[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico.
\newpage
Se cargó el compuesto racémico éster 8-(2,2-dimetilpropioniloxi)-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico (2,5 g) en una columna de HPLC quiral ChiralPak AD (5 cm D.I. x 50 cm L) y se eluyó con 20% de MeOH en IPA a un caudal de 90 ml/min. Se retiraron los dos picos a vacío, proporcionando: éster 8-(2,2-dimetilpropioniloxi)-5R*-(-)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno-[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico como pico uno y éster 8-(2,2-dimetilpropioniloxi)-5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidro-cromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico como
pico dos.
EM m/z 640 (M+H^{+}), 663 (M+Na^{+}).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,30 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,01 (1H, d, J= 8,4 Hz), 6,83-6,78 (3H, m), 6,64 (1H, d, d, J= 2,3, 8,5 Hz), 6,63 (1H, d, J= 2,3 Hz), 6,54-6,49 (2H, m), 6,21 (1H, s), 5,37 (1H, d, J= 14 Hz), 51,6 (1H, d, J= 14 Hz), 4,05 (2H, t, J= 6,0 Hz), 2,74 (1H, t, J= 6,0 Hz), 2,49 (4H, s a), 1,59 (4H, m), 1,37 (2H, m), 1,32 (9H, s), 1,30
(9H, s).
Ejemplo 68 Éster 8-((1S)-(-)-canfanil)-5S-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,1,1-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido (1S)-(-)-canfánico, compuesto nº 49 
\vskip1.000000\baselineskip
127 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota TBAF 1 M (en THF, 8,5 ml, 8,5 mmol, 3 eq) a una solución de 1-(2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina (2,00 g, 2,85 mmol) en THF (30 ml) a -10ºC, y se agitó la mezcla de reacción durante 15 min. Se añadió a la mezcla de reacción cloruro del ácido (1S)-(-)-canfánico (1,69 g, 8,6 mmol, 3 eq). Se diluyó después la mezcla de reacción con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio al 5%, después se lavó con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró, proporcionando una mezcla 1:3 del derivado monocanfánico:dicanfánico.
Se añadieron al producto bruto en CH_{2}Cl_{2} (55 ml) cloruro del ácido (1S)-(-)-canfánico (1,5 g) y TEA (2,0 ml), y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se diluyó después la mezcla de reacción con acetato de etilo (250 ml) y después se lavó con salmuera. La cromatografía ultrarrápida sobre columna de SiO_{2} eluída con 2% a 5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} proporcionó el compuesto del título en forma de una mezcla diastereoisomérica de 8-((1S)-(-)-canfanil-5S-(o R)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,1,1-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido (1S)-(-)-canfánico y éster 8-((1S)-(-)-canfanil-5R-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,1,1-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido (1S)-(-)-canfánico.
Se suspendió la mezcla de diastereoisómeros en etanol caliente (110 ml) en presencia de ácido (R)-(-)-10-canfosulfónico (0,6 eq) y se agitó a 70ºC durante 4 h hasta que la solución se volvió transparente. Se filtró la solución y se enfrió a temperatura ambiente. Se formó un sólido después de 64 h, se filtró el sólido y se secó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (84% e.d.)
EM m/z 832 (M+H)^{+}, 854 (M+Na)^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 7,3 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,1 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,7-7,8 (m, 3H), 6,7-6,5 (m, 4H), 6,21 (s, 1H), 5,4-5,2 (ABc, J= 14,4 Hz, 2H), 4,1 (t, 3Hz, 2H), 2,75 (t, J= 6 Hz, 2H), 2,29-1,5 (m, 18H), 1,2-0,8 (m, 18H).
Ejemplo 69 3-(2,4-Bismetoximetoxifenil)-7-metoximetoxi-4-metilcromen-2-ona 
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128 
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Se añadió MOMCl (6,62 ml, 82,9 mmol) a la mezcla de K_{2}CO_{3} (18,6 g, aproximadamente 367,1 mmol) y 3-(2,4-dihidroxifenil)-7-hidroxi-4-metilcromen-2-ona (4,7 g, 16,5 mmol) en acetona (600 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se agitó después la mezcla de reacción durante 4 h, durante dicho tiempo se permitió calentar la solución hasta temperatura ambiente. Se filtró después la mezcla de reacción y se evaporó, proporcionando un aceite denso. Se purificó el aceite mediante SiO_{2} utilizando acetato de etilo:hexano 5-10 como gradiente de disolvente, proporcionando 3-(2,4-bismetoximetoxifenil)-7-metoximetoxi-4-metilcromen-2-ona en forma de un sólido.
EM m/e 417 (M+H^{+}) y 439 (M+Na^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 7,7 (d, 6,7 Hz, 1H), 7,1-6,6 (m, 5H), 5,3-5,1 (m, 6H), 3,411 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H).
Ejemplo 70 [3-(2,4-Bismetoximetoxifenil)-7-metoximetoxi-2-oxo-2H-cromen-4-il]acetaldehído 
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129 
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Se añadieron diisopropilamina (2,7 ml, 19,5 mmol, 3 eq), THF seco (50 ml) y 3-(2,4-bis-metoximetoxifenil)-7-metoximetoxi-4-metilcromen-2-ona (8,1 ml, 16,25 mmol, 2,5 eq) a -78ºC a un matraz de 200 ml seco y limpio purgado con nitrógeno. Después de 30 minutos, se añadió gota a gota a esta solución una solución de 3-(2,4-bismetoximetoxifenil)-7-metoximetoxi-4-metilcromen-2-ona (2,7 g, 6,5 mmol, 1 eq) en THF seco (13 ml). Se calentó la solución a -10ºC y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Se añadió después lentamente formiato de fenilo (3,6 ml, 33 mmol, 5 eq) a la mezcla de reacción. Se agitó después la mezcla de reacción durante 30 minutos, se inactivó con NH_{4}Cl acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo y después se concentró, proporcionando el producto del título en forma de un sólido bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexano, proporcionando el producto del título en forma de un sólido.
EM: 443,0 M-H.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 9,7 (s, 1H), 6,8-7,4 (m, 6H), 5,25 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,7-3,9 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 3,4 (s, 3H).
Ejemplo 71 3-(2,4-Bismetoximetoxifenil)-4-(2-hidroxietil)-7-metoximetoxicromen-2-ona
130
Se disolvió borohidruro de sodio (17 mg, 0,45 mmol, 0,5 eq) en etanol (5 ml), después se añadió a una solución de [3-(2,4-bismetoximetoxifenil)-7-metoximetoxi-2-oxo-2H-cromen-4-il]acetaldehído (400 mg, 0,90 mmol, 1 eq) en etanol (10 ml) a -10ºC, y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo (100 ml) y se lavó dos veces con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró, proporcionando el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluída con acetato de etilo al 50%, proporcionando el compuesto del título 3-(2,4-bismetoximetoxifenil)-4-(2-hidroxietil)-7-metoximetoxicromen-2-ona en forma de un sólido.
EM: 447,1, M+H: 469,1, M+Na: 445,1, M-H.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 6,8-7,7 (m, 6H), 5,3 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 1,75 (t, 1H).
Ejemplo 72 3-(2,4-Dihidroxifenil)-7-hidroxi-4-(2-hidroxietil)cromen-2-ona
131
Se añadieron 3-(2,4-bismetoximetoxifenil)-4-(2-hidroxietil)-7-metoximetoxicromen-2-ona (200 mg) y HCl 1 N (10 ml) en isopropanol:THF 1:1 a un matraz purgado con nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción durante una noche, después se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó tres veces con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluída con 10% de metanol en diclorometano, proporcionando 3-(2,4-dihidroxifenil)-7-hidroxi-4-(2-hidroxietil)cromen-2-ona en forma de un sólido.
EM: 313,0, M-H; 315,1, M+H; 337,0, mina.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta (ppm) 6,3-7,8 (m, 6H), 3,65 (m, 2H), 2,9 (m, 2H).
Ejemplo 73 2,8-Dihidroxi-11,12-dihidro-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ona, compuesto nº 56 
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132
Se añadieron 3-(2,4-dihidroxifenil)-7-hidroxi-4-(2-hidroxietil)cromen-2-ona (50 mg, 0,16 mmol, 1 eq), trifenilfosfina (176 mg, 0,67 mmol, 4,2 eq), tamices moleculares de 4Å (50 mg) y THF seco (10 ml) a un matraz limpio y seco purgado con nitrógeno y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se añadió después DEAD (0,11 ml, 0,67 mmol, 4,2 eq) a la mezcla de reacción y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró el material insoluble y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluída con 2% de metanol en diclorometano, proporcionando el producto del título en forma de un sólido.
EM: 295,0, M-H; 297, M+H, 319, mina.
^{1}H-RMN (300 MHz, THF-d_{8}): \delta (ppm) 6,5-7,8 (m, 6H), 4,6 (t, 2H), 3,0 (t, 2H).
Ejemplo 74 2,8-Dihidroxi-11,12-dihidro-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ona
133
Se disolvió 2,8-dihidroxi-11,12-dihidro-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ona (30 mg) en THF (1 ml). Se añadieron trietilamina (0,2 ml) y TBSCl 1 M (0,2 ml) en diclorometano a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (20 ml) y después se lavó dos veces con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida eluída con hexano/diclorometano/acetato de etilo 100:10:2, proporcionando 2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta-[1,2-a]naftalen-5-ona en forma de un sólido.
EM m/z 525 (M+H^{+}), 547 (M+Na^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 6,6-7,8 (m, 6H), 4,6 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 1,1 (2s, 18H), 10,2-0,1 (2s, 12H).
Ejemplo 75 2,8-Bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4-c]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ol
134
Se disolvió 2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ona (35 mg, 0,066 mmol) en tolueno (5 ml) y se enfrió la solución resultante a -78ºC. Se añadió después una solución de Dibal-H (70 \mul, solución 1,5 M en tolueno) a la mezcla de reacción anterior a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 3 h. Se añadió después a la mezcla de reacción metanol (0,5 ml) y después solución de Rochelle (2 ml, solución 1 M). Se calentó gradualmente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se separó la fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se filtró la solución y se evaporó, proporcionando el producto bruto que se purificó sobre SiO_{2}, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido.
EM m/z 527 (M+H^{+}), 550 (M+Na^{+}).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,15 (1H, d, J= 8,4 Hz), 6,96 (1H, J= 8,4 Hz), 6,59 (1H, d, J= 2,24 Hz), 6,54 (1H, d, d, J= 2,31, 11,62 Hz), 6,46 (1H, d, d, J= 2,31, 8,35 Hz), 6,41 (1H, d, J= 2,31 Hz), 6,11 (1H, d, J= 8,1 Hz), 4,6 (2H, m), 3,0 (2H, m), 0,98 (18H, s), 0,22 (6H, s), 0,21 (6H, s).
Ejemplo 76 1-(2-{4-[2,8-Bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-il]fenoxi}etil)piperidina 
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135 
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Se disolvió 1-[2-(4-yodofenoxi)etil]piperidina (150 mg, 0,453 mmol) en THF y se enfrió a -78ºC. Se añadió después lentamente durante 5 min a la mezcla de reacción n-butil-litio (solución 2 M en pentano, 226 \mul). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a -78ºC. En un matraz separado, se disolvió 2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclo-hepta[1,2-a]naftalen-5-ol (28 mg, 0,053 mmol) en THF (1 ml) y se añadió lentamente durante 5 min a la mezcla de reacción que contiene 1-[2-(4-yodofenoxi)etil]piperidina y n-butil-litio. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h adicional. Se inactivó la mezcla de reacción con MeOH (0,5 ml), se trató con una solución saturada de cloruro de amonio (30 ml) y después se diluyó con dietiléter (25 ml). Se separó la fase orgánica y se lavó con salmuera (15 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente, proporcionando un aceite bruto. Se diluyó el aceite bruto con tolueno (30 ml) y HCl 1 N (6,0 ml), y después se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con AcOEt (20 ml) y se lavó la fase orgánica dos veces con agua (20 ml) y con una solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó, proporcionando 1-(2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-il]fenoxi}etil)piperidina en forma de un aceite.
EM m/z 714 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,46 (2H, d, J= 8,7 Hz), 6,87 (1H, d, J= 8,30 Hz), 6,79 (2H, d, J= 1,91, 6,82 Hz), 6,70 (1H, d, J= 8,42 Hz), 6,39 (2H, m), 6,29 (2H, m), 6,14 (1H, s), 5,30 (1H, d, J= 13,90 Hz), 5,10 (1H, d, d, J= b1,654, 13,90 Hz), 4,6 (m, 2H), 4,04 (2H, m), 3,0 (m, 2H), 2,48 (2H, t, J= 6,0 Hz), 2,48 (4H, m), 1,58 (4H, m), 1,43 (2H, m), 0,95 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,18 (6H, s), 0,16 (6H, s).
Ejemplo 77 5-[4-(2-Piperidin-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2,8-diol, compuesto nº 55 
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136 
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Se añadió TBAF (10 \mul, solución 1 M en THF, 0,010 mmol) a -10ºC a la solución de 1-(2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-il]fenoxi}etil)piperidina (1,6 mg, 0,0022 mmol), preparada como en el ejemplo 76, en THF (0,1 ml). La solución cambió a amarillo claro. Se agitó la solución a -10ºC durante 30 min. Se añadió después a la solución NH_{4}Cl acuoso saturado (0,1 ml) para inactivar la reacción. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml), se secó el disolvente orgánico sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró el disolvente orgánico y se concentró a vacío, proporcionando un aceite que se purificó mediante HPLC en fase inversa, proporcionando el compuesto del título.
\newpage
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): 7,4 (d, J= 10 Hz, 2H), 7,15 (d, J= 10 Hz, 1H), 7,0 (d, J= 10 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 10 Hz, 2H), 6,5 (m, 2H), 6,35 (dd, 1H), 6,15 (d, J= 3 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,6 (m, 2H), 4,3 (t, J= 5 Hz, 2H), 3,55 (d, J= 12 Hz, 2H), 3,45 (t, J= 5 Hz, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
EM (IQ) m/z: 485 (M+H^{+}).
Ejemplo 78 5R*-(-)-[4-(2-Piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol 
\;
y 
\;
5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol, compuestos nº 14 y 15 
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137 
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Se cargó la mezcla racémica de 5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol (50 mg) en una columna de HPLC ChiralPak AD (21 mm D.I. x 250 mm L) y se eluyó con 50% de metanol en alcohol isopropílico a un caudal de 4 ml/min. Se recogieron separadamente dos picos y se retiraron a vacío, proporcionando: 5R*-(-)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol como pico uno.
EM (IQ) m/z 472 (M+H^{+}).
y 5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol como pico dos.
EM (IQ) m/z 472 (M+H^{+}).
Ejemplo 79 Éster 8-hidroxi-11-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico 
\;
y 
\;
8-hidroxi-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico, compuestos nº 51, 52 
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138
Se añadió gota a gota TBAF (1 M en THF, 850 \mul, 0,85 mmol, 3 eq) a una solución de 1-(2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno-[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina (200 mg, 0,285 mmol) en THF (10 ml) a -10ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos. Se añadió después a la mezcla de reacción cloruro del ácido 2,2-dimetilpropiónico (714 \mul, 0,285 mmol, 1 eq). Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio al 5% y después con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró, proporcionando un aceite bruto que se purificó mediante HPLC (utilizando una columna Luna C18, 1% de TFA en acetonitrilo (ACN) y 1% de TFA en H_{2}O como sistema de disolvente en gradiente). Se recogieron separadamente dos picos y se evaporaron hasta sequedad a vacío, proporcionando éster 8-hidroxi-11-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico como pico uno.
EM (IQ) m/z: 556 (M=H^{+}),
y éster 8-hidroxi-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico como pico dos.
EM (IQ) m/z: 556 (M=H^{+}).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,42 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,03 (1H, d, J= 8,4 Hz), 6,83-6,79 (3H, m), 6,64 (1H, d, d, J= 2,3, 8,5 Hz), 6,64 (1H, d, J= 2,3 Hz), 6,54-6,49 (2H, m), 6,51 (1H, s), 5,47 (1H, d, J= 14 Hz), 5,17 (1H, d, J= 14 Hz), 4,05 (2H, t, J= 6,0 Hz), 2,74-2,49 (5H, s a), 1,59 (4H, m), 1,37 (2H, m), 1,32 (9H, s).
Ejemplo 80 3-[2,4-Bis-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)fenil]-4-(3-cloro-2-oxopropil)-7-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)cromen-2-ona
139
Se añadió lentamente LiHMDS (2,9 ml, 2,84 mmol) a temperatura ambiente a 3-[2,4-bis-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)fenil]-4-metil-7-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)cromen-2-ona (1,6 g, 2,37 mmol) en THF (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 10 min y después se añadió a cloruro de cloroacetilo (0,28 ml, 1,5 eq) en THF (20 ml) a -20ºC. Se mantuvo la mezcla de reacción a -20ºC durante 1 hora, después se diluyó con dietiléter (200 ml), se lavó con NH_{4}Cl acuoso (100 ml) y salmuera, y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se concentró después el producto resultante a vacío hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta-0,1 \sim 0,2 (m, 27H), 3,52 \sim 4,12 (m, 10H), 5,08 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,74 (m, 1H), 6,95 \sim 7,18 (m, 4H), 7,31 (m, 1H).
EM (m/z): MNa^{+} (773), MH^{-} (749).
Ejemplo 81 4-(3-Cloro-2-oxopropil)-3-(2,4-dihidroxifenil)-7-hidroxicromen-2-ona
140
Se agitó durante una noche a 25ºC 3-[2,4-bis-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)fenil]-4-(3-cloro-2-oxopropil)-7-(2-trimetilsilaniletoxi-metoxi)cromen-2-ona (0,846 g, 1,13 mmol) en HCl (1 N, 40 m, THF:iPrOH 1:1). Se diluyó después la mezcla de reacción con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con salmuera (2 x 30 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (5% de MeOH/DCM), proporcionando el compuesto del título en forma de cristales blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,71 (d, 1H, J= 15,0 Hz), 4,12 (d, 1H, J= 15,0 Hz), 4,52 (m, 2H), 6,25 (m, 2H), 6,75 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,50 (s, 1H).
EM (m/z): MH^{+} (361), MNa^{+} (383), MH^{-} (359).
Ejemplo 82 6,12-Dihidroxi-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-2,9(1H,3H)-diona, compuesto nº 211
141
Se agitó 4-(3-cloro-2-oxopropil)-3-(2,4-dihidroxifenil)-7-hidroxicromen-2-ona (356 mg, 0,86 mmol) con K_{2}CO_{3} (356 mg, 2,57 mmol) en una mezcla de acetona (40 ml) y MeOH (20 ml) durante 2 h a 25ºC. Se observó que el color de la mezcla de reacción era verde amarillento. Se añadió HCl acuoso (2 N, 20 ml) y se retiraron los disolventes orgánicos volátiles mediante evaporación. Se lavó el residuo con agua y se filtró, proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo ligeramente amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,08 (m, 2H), 2,68 \sim 2,92 (m, 2H), 4,95 (m, H), 5,02 (m, 1H), 5,62 (d, 1H, J= 9,8 Hz), 5,96 (d, 1H, J= 9,8 Hz), 7,03 (s, 1H), 7,51 (s, 1H).
EM (m/z): MH^{-} (323).
Ejemplo 83 6,12-Bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-2,9(1H,3H)-diona, compuesto nº 212 
\;
y 
\;
2,6,12-tri-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-2,3-dihidro[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-9(1H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
142
143
Se agitaron a 25ºC durante 30 min 6,12-dihidroxi-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-2,9(1H,3H)-diona (preparada como en el ejemplo 82 anterior) (293 mg, 0,87 mmol), TBSCl (1,0 M en DCM, 2,6 ml, 3 eq) y TEA (0,36 ml, 3 eq) en DCM (10 ml). La CL-EM mostró la presencia de sólo el producto 2,8-di(OTBS). Se agitó después la mezcla de reacción durante una noche a 25ºC, después de dicho tiempo la CL-EM mostró la presencia del segundo producto 2,8,12-trisustituido (OTBS). Se diluyó después la mezcla de reacción con dietiléter (50 ml), se lavó con agua (50 ml), salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Se purificó el producto sobre gel de sílice, proporcionando los compuestos del título en forma de una espuma amarilla.
6,12-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzo-xocin-2,9 (1H,3H)-diona:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,10 \sim 0,19 (m, 18H), 0,84, 0,92 (d, 27H), 4,22 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 4,79 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 5,72 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,32 (d, 1H, J= 10,5 Hz), 7,41 (d, 1H, J= 10,5 Hz).
EM (m/z): MH^{-} (551).
Ejemplo 84 2,6,12-Tris-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-1,2,3,9-tetrahidro-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-9-ol
144
Se hizo reaccionar 2,6,12-tris-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-2,3-dihidro-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-9(1H)-ona preparada como en el ejemplo 83 anterior (208 mg, 0,31 mmol) en tolueno (5 ml) a -78ºC con DIBAL (0,21 ml, 1,5 M en tolueno, 1 eq). Después de 3 horas, se añadió otro eq. de DIBAL a la mezcla de reacción. Se diluyó después la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml), se lavó con solución de Rochelle tres veces y se extrajo dos veces de forma inversa con acetato de etilo (25 ml). Se secaron las fases orgánicas y se concentraron. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (5% de acetato de etilo en hexano), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,10 \sim 0,23 (m, 18H), 0,86 \sim 1,25 (m, 27H), 3,16 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,25 (d, 1H, J= 14,8 Hz), 5,01 (d, 1H, J= 17,7 Hz), 5,57 (s, 1H), 6,02 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 6,53 \sim 6,70 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,23 (m, 1H).
EM (m/z): MH^{-} (667).
Ejemplo 85 2-(3,9-Bis-(terc-butildimetilsililoxi)-6-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]metil}-2H-benzo[b]oxocin-5-il)-5-(terc-butildimetilsililoxi)fenol
145
Se hizo reaccionar yodo (634 mg, 1,91 mmol, 5 eq) en THF (5 ml) a -78ºC con nBuLi (0,76 ml, 2,5 M en hexanos) durante 15 minutos. Se añadió después la mezcla a una solución de 2,6,12-tris-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-1,2,3,9-tetrahidro-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-9-ol, el compuesto preparado como en el ejemplo 84 anterior (256 mg, 0,38 mmol) en THF (5 ml) a -78ºC, y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 1 h. Se inactivó la mezcla de reacción con MeOH (0,1 ml) y después con NH_{4}Cl acuoso. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (200 ml). Se secaron las fases orgánicas, se concentraron y se destilaron azeotrópicamente con benceno (50 ml), proporcionando el producto del título en forma de un aceite bruto.
EM (m/z): MH^{+} (874), MH^{-} (872).
Ejemplo 86 1-[2-[4-[2,6,12-Tris-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-3,9-dihidro-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-9-il]fenoxi]etil]piperidina 
\;
y 
\;
6,12-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-1,9-dihidro-9-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-2-(3H)-ona, compuesto nº 95
146
147
Se mezcló el 2-(3,9-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-6-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]metil}-2H-benzo[b]oxocin-5-il)-5-(terc-butildimetilsililoxi)fenol bruto, como en el ejemplo 85 (0,38 mmol) en DCM (10 ml) a -10ºC, con BF_{3}\cdotEt_{2}O (0,32 ml, 2,47 mol, 6,5 eq) durante 30 min. Se inactivó la mezcla de reacción resultante con agua (5 ml) y se agitó durante 10 min. Se diluyó después la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml), se lavó dos veces con HCl al 5% y después dos veces con salmuera. Se secó el residuo resultante y se concentró, proporcionando los compuestos del título en forma de una mezcla en forma de aceite.
Se separó el aceite en los siguientes componentes mediante cromatografía ultrarrápida.
1-[2-[4-(2,6,12-Tris-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-3,9-dihidro-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-9-il]fenoxi]etil]piperidina:
EM (m/z): MH^{+} (856);
6,12-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-1,9-dihidro-9-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]fenil]-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-2(3H)-ona:
EM (m/z): MH^{-} (740).
Ejemplo 87 1,9-Dihidro-6,12-dihidroxi-9-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-2-(3H)-ona, compuesto nº 96
148
Se disolvió en THF (4 ml) la mezcla de productos bruta 1-[2-[4-[2,6-tris-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-3,9-dihidro[1][benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-9-il]fenoxi]etil]piperidina y 6,12-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-1,9-dihidro-9-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-2(3H)-ona, preparada como en el ejemplo 86 anterior (0,38 mmol). Se añadió una solución preparada anteriormente de TBAF (1,50 ml, 1,5 mmol, 4,0 eq) y ácido acético (0,043 ml, 0,76 mmol, 2,0 eq) y THF (2,0 ml), y se agitó la mezcla de reacción durante 14 horas. Se diluyó después la mezcla de reacción con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con salmuera (2 x 30 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (50-100% de hexanos/acetato de etilo), proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco.
EM (m/z): MH^{+} (514).
Ejemplo 88 6,12-Bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-2,3-dihidro-2-hidroxi-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-9(1H)-ona, compuesto nº 216
149
Se añadió una solución de 6,12-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxacin-2,9(1H,3H)-diona, preparada como en el ejemplo 83 (216 mg, 0,4 mmol) en etanol (4 ml), a NaBH_{4} (7,4 mg, 0,5 eq) a -10ºC. Se mantuvo la mezcla de reacción a esta temperatura con agitación durante 2 horas. Después de ese tiempo, se añadió NaBH_{4} adicional (12 mg) y se agitó la mezcla de reacción durante otra hora. Se inactivó la mezcla de reacción con NH_{4}Cl acuoso (5 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Se separaron las fases orgánicas y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice (15% de acetato de etilo en hexano), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma sólida.
EM (m/z): MH^{+} (554).
Ejemplo 89 Éster O-[6,12-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-1,2,3,9-tetrahidro-9-oxo-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-2-ílico]O-fenílico del ácido carbonotioico
150
Se mezcló 6,12-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-2,3-dihidro-2-hidroxi-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-9(1H)-ona, preparada como en el ejemplo 88 anterior (215 mg, 0,388 mmol), con cloruro de tionilo (80,081 ml, 0,582 mmol, 1,5 eq), piridina (0,082 ml, 1 mmol, 2,6 eq) y DMAP (2,4 mg, 0,02 mmol, 5% eq) en DCM (4 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó después la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml), se lavó dos veces con CuSO_{4} saturado y después se lavó dos veces con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el aceite resultante mediante columna ultrarrápida (5% de acetato de etilo/hexano), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido espumoso incoloro.
EM (m/z): MH^{+} (691), MNa^{+} (713).
Ejemplo 90 6,12-Bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-2,3-dihidro-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-9(1H)-ona, compuesto nº 214
151
Se desgasificaron durante 5 min con N_{2} éster O-[6,12-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-1,2,3,9-tetrahidro-9-oxo-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-2-ílico] O-fenílico del ácido carbonotioico, preparado como en el ejemplo 89 anterior (236 mg, 0,34 mmol), AlBN (2,8 mg, 0,05 eq) y nBu_{3}SnH (0,137 ml, 1,5 eq) en tolueno (4 ml), se calentó a 80ºC y se agitó durante una noche. Se diluyó después la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con CuSO_{4} acuoso y salmuera. Se concentró la fase orgánica y se purificó mediante gel de sílice, proporcionando el compuesto del título en forma de cristales blancos.
EM (m/z): MH^{+} (539).
Ejemplo 91 6,12-Bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-1,2,3,9-tetrahidro[1]benzopirano[4,3-e][1]enzoxocin-9-ol, compuesto nº 94
152
Se redujo el compuesto preparado como en el ejemplo 90 anterior (227 mg, 0,42 mmol) según el procedimiento descrito en el ejemplo 84, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
EM (m/z): MNa^{+} (563), MH^{-} (539).
Ejemplo 92 5-(terc-Butildimetilsililoxi)-2-(9-(terc-butildimetilsililoxi)-6-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]metil}-3,4-dihi-dro-2H-benzo[b]oxocin-5-il)fenol, compuesto nº 291
153
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 85 anterior, sustituyendo 6,12-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-1,2,3,9-tetrahidro-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-9-ol al 2,6,12-tris-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]1,2,3,9-tetrahidro-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-9-ol, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
EM (m/z): MH^{+} (746).
Ejemplo 93 1-[2-[4-[6,12-Bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-1,2,3,9-tetrahidro-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-9-il]fenoxi]etil]piperidina, compuesto nº 282
154
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 86 anterior, sustituyendo 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(9-(terc-butildimetilsililoxi)-6-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]metil}-3,4-dihidro-2H-benzo[b]oxocin-5-il)fenol al 2-(3,9-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-6-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]metil}-2H-benzo[b]oxocin-5-il)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-fenol, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma.
EM (m/z): MH^{+} (728).
Ejemplo 94 1,2,3,9-Tetrahidro-9-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-6,12-diol, compuesto nº 97
155
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 87 anterior, sustituyendo 1-[2-[4-[6,12-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-1,2,3,9-tetrahidro-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-9-il]fenoxi]etil]piperidina a la mezcla de productos bruta, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido rosa.
EM (m/z): MH^{+} (500).
Se cargó el 1,2,3,9-tetrahidro-9-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-6,12-diol racémico (1,0 g) en una columna de HPLC quiral ChiralPak AS (5 cm D.I. x 50 cm L) y se eluyó con 20% de metanol en IPA a un caudal de 90 ml/min. Se retiraron los dos picos a vacío, proporcionando los dos enantiómeros del modo siguiente:
Pico 2
1,2,3,9-tetrahidro-9R*-(-)-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-6,12-diol
[\alpha]= -57º, (c= 0,302, MeOH).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 1,49 (s ancho, 2H), 1,69 (s ancho, 4H), 1,91 (m ancho, 2H), 2,08 (m ancho, 2H), 2,71 (m ancho, 4H), 2,92 (m ancho, 2H, 3,74 (s ancho, 1H), 4,12 (m ancho, 2H), 4,56 (s ancho, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,08 \sim 7,65 (m, 10H).
EM (m/z): MH^{+} (500).
Pico 1
1,2,3,9-tetrahidro-9S*-(+)-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-6,12-diol
[\alpha]= +66º, (c= 0,402, MeOH).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 1,49 (s ancho, 2H), 1,69 (s ancho, 4H), 1,91 (m ancho, 2H), 2,08 (m ancho, 2H), 2,71 (m ancho, 4H), 2,92 (m ancho, 2H), 3,74 (s ancho, 1H), 4,12 (m ancho, 2H), 4,56 (s ancho, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,08 \sim 7,65 (m, 10H).
EM (m/z): MH^{+} (500).
Ejemplo 95 Ácido [2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]acético, compuesto nº 98
156
Se añadió BF_{3}\cdoteterato (1,42 ml, 11,2 mmol) a una solución de 2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-ol (preparado como en el ejemplo 24) (2,87 g, 5,6 mmol) en DCM (50 ml). Se agitó después la mezcla de reacción y se observó que se volvía roja oscura. Después de 20 min, se añadió lentamente 1,1-bistrimetilsililoxieteno (2 ml, 8,4 mmol, 1,5 eq). Después de 15 min, se añadió otra porción de 1,1-bistrimetilsililoxieteno (1 g) y se volvió amarilla la solución en 10 min. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (200 ml) y después se lavó con una solución acuosa de NH_{4}Cl y salmuera. La cromatografía ultrarrápida (20% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 0,10 (s, 12H), 0,72 (s, 18H), 2,31 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 2,68 (m, 1H), 4,69 (d, 1H, J= 13,6 Hz), 4,98 (d, 1H, J= 13,6 Hz), 5,60 (d, 1H, J= 11,8 Hz), 6,18 \sim 6,26 (m, 3H), 6,62 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 6,72 (d, 1H, J= 7,8 Hz).
EM (m/z): MH^{+} (555), Mna^{+} (577), MH^{-} ( 553).
Ejemplo 96 Éster metílico del ácido [2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]acético, compuesto nº 101
157
Se añadió TMSCHN_{2} (0,075 ml, 2,0 M en hexanos) a temperatura ambiente a una solución de ácido [2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]acético, el compuesto preparado como en el ejemplo 95 anterior (56 mg, 0,10 mmol) en benceno (0,7 ml) y MeOH (0,2 ml), y se agitó la mezcla de reacción durante 15 min. Se retiró el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,08 (s, 12H), 0,78 (s, 18H), 2,26 (d, 1H, J= 15,5 Hz), 3,51 (s, 3H), 4,69 (d, 1H, J= 13,8 Hz), 4,98 (d, 1H, J= 13,8 Hz), 5,56 (d, 1H, J= 10,5 Hz), 6,17 \sim 6,24 (m, 4H), 6,63 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 6,74 (d, 1H, J= 6,6 Hz).
EM (m/z): MH^{+} (569), MNa^{+} (591), MH^{-} (567).
Ejemplo 97 Éster metílico del ácido (2,8-dihidroxi-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-ilacético, compuesto nº 102 
\vskip1.000000\baselineskip
158
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 87, se hizo reaccionar éster metílico del ácido [2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]acético, el compuesto preparado como en el ejemplo 96, con TBAF, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,47 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,88 (d, 1H, J= 14,5 Hz), 5,27 (d, 1H, J= 14,5 Hz), 5,74 (d, 1H, J= 10,5 Hz), 6,34 (m, 2H), 6,44 (m, 2H), 7,00 (m, 2H).
EM (m/z): MNa^{+} (363), MH^{-} (339).
Ejemplo 98 Éster 2-dimetilaminoetílico del ácido (2,8-dihidroxi-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il)acético, compuesto nº 104 
\vskip1.000000\baselineskip
159 
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Etapa A
Se agitó durante 13 horas una mezcla de ácido [2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]acético, el compuesto preparado como en el ejemplo 95 anterior (56 mg, 0,1 mmol), 2-dimetilaminoetanol (30 \mul, 27 mg, 3,0 eq), DIC (14 mg, 18 \mul) y DMAP (12 mg) en DCM (12 ml). Se concentró la mezcla de reacción, proporcionando éster 2-dimetilaminoetílico del ácido [2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]acético en forma de una espuma bruta.
Etapa B
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 87, se disolvió éster 2-dimetilaminoetílico del ácido [2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]acético, el compuesto preparado en la etapa A anterior, en THF (1 ml) a -10ºC y después se trató con TBAF, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
EM (m/z): MH^{+} (398), MNa^{+} (420), MH^{-} (396).
Ejemplo 99 Ácido (2,8-dihidroxi-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il)acético, compuesto nº 107 
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160 
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 87, se hizo reaccionar ácido [2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]acético, el compuesto preparado como en el ejemplo 95 (56 mg, 0,1 mmol), con TBAF, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (acetona-d_{6}) \delta 2,39 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 6,41 (m, 2H), 6,50 (m, 2H), 7,00 (m, 2H).
EM (m/z): MH^{-} (325), (M+OAc)^{-} (385).
Ejemplo 100 [2,8-Bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]acetaldehído 
\vskip1.000000\baselineskip
161 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DIBAL (0,28 ml, 1,5 M en tolueno, 2 eq) a -78ºC a una solución de éster metílico del ácido [2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]acético, el compuesto preparado como en el ejemplo 96 (120 mg, 0,21 mmol) en tolueno (2 ml), y se agitó durante 6 horas a -78ºC. Se inactivó la mezcla de reacción después a -78ºC con MeOH enfriado. La purificación por HPLC del residuo proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite denso.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,05 (s, 12H), 0,79 (s, 18H), 2,29 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 4,72 (d, 1H, J= 13,7 Hz), 5,08 (d, 1H, J= 13,7 Hz), 5,75 (d, 1H, J= 10,0 Hz), 6,25 (m, 4H), 6,69 (d, 2H, J= 9,6 Hz), 9,61 (s, 2H).
EM (m/z): MH^{+} (561), MNa^{+} (593).
Se aisló también un producto secundario, 2-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]etanol, mediante HPLC en forma de un aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,05 (s, 12H), 0,79 (s, 18H), 3,56 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 4,72 (d, 1H, J= 13,7 Hz), 4,96 (d, 1H, J= 13,7 Hz), 5,31 (d, 1H), 6,21 \sim 6,78 (m, 6H), 9,61 (s, 2H).
EM (m/z): MH^{+} (563).
Ejemplo 101 5-(2-Hidroxietil)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol, compuesto nº 122
162
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 87, se hizo reaccionar 2-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]etanol con TBAF, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,05 (s, 12H), 0,79 (s, 18H), 3,56 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 4,72 (d, 1H, J= 13,8 Hz), 4,96 (d, 1H, J= 13,8 Hz), 5,31 (d, 1H, J= 9,8 Hz), 6,21 \sim 6,78 (m, 6H), 9,61 (s, 2H).
EM (m/z): MH^{+} (313), MH^{-} (311).
Ejemplo 102 8-(terc-Butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ona, compuesto nº 220
163
Se agitó durante una noche a temperatura ambiente una mezcla de 8-hidroxi-11,12-dihidro-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ona, preparada como en el ejemplo 74 (2,0 g brutos, 7,0 mmol), TBSCl (5,34 g, 35 mmol) y trietilamina (5 ml) en DCM (80 ml). Se lavó después la mezcla de reacción con agua y salmuera. Se secaron las fases orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron y purificaron mediante cromatografía ultrarrápida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,19 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 2,85 (m, 2H), 4,59 (m, 2H), 6,76 \sim 7,72 (m, 6H).
EM (m/z): MH^{+} (395); MNa^{+} (417), 2 MNa^{+} (811).
Ejemplo 103 2-(terc-Butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ona, compuesto nº 221
164
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 102 anterior, se hizo reaccionar 2-hidroxi-11,12-dihidro-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ona, preparada como en el ejemplo 74 (11,2 g, 40 mmol), proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,19 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 2,85 (m, 2H), 4,60 (m, 2H), 6,55 \sim 7,55 (m, 6H).
EM (m/z): MH^{+} (395), MNa^{+} (417), 2 MNa^{+} (811), MH^{-} (393).
Ejemplo 104 8-(terc-Butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ol, compuesto nº 138
165
Se añadió lentamente DIBAL (5,10 ml, 1,5 M en tolueno, 1,0 eq) a una solución de 8-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-6,13-dioxabenzo[3,4]-ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ona, el compuesto preparado como en el ejemplo 102 anterior (3,0 g, 7,56 mmol) a -78ºC. Después de 3 h, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml), se lavó con solución de Rochelle tres veces y se extrajo de forma inversa dos veces con acetato de etilo (25 ml). Se secaron y concentraron las fases orgánicas. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (5% de acetato de etilo en hexano), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,21 (s, 6H), 0,98 (s, 9H), 2,72 \sim 3,12 (m, 3H), 4,58 (m, 2H), 6,12 (m, 1H), 6,61 (m, 2H), 7,02 \sim 7,58 (m, 6H).
EM (m/z): MNa+ (419).
Ejemplo 105 2-(terc-Butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ol, compuesto nº 139 
\vskip1.000000\baselineskip
166
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 104 anterior, se hizo reaccionar 2-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-6,13-dioxabenzo[3,4]-ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ona, el compuesto preparado como en el ejemplo 103 anterior (4,0 g, 10,1 mmol), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,26 (s, 6H), 1,05 (s, 9H), 2,85 \sim 3,48 (m, 3H), 4,58 (m, 2H), 6,12 (m, 1H), 6,61 \sim 6,73 (m, 2H), 7,05 \sim 7,42 (m, 6H).
Ejemplo 106 5-[4-(2-Piperidin-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol, compuesto nº 140 
\vskip1.000000\baselineskip
167 
\newpage
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 76, se hizo reaccionar 2-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ol, el compuesto preparado como en el ejemplo 105 anterior, con 1-[2-(4-yodofenoxi)etil]piperidina, proporcionando 2-(8-(terc-butildimetilsililoxi)-5-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]metil}-2,3-dihidrobenzo[b]oxepin-4-il)fenol en forma de un aceite bruto. Se trató después adicionalmente el 2-(8-(terc-butildimetilsililoxi)-5-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]metil}-2,3-dihidro-benzo[b]oxepin-4-il)fenol bruto con HCl (12 N, 4 eq. 0,67 ml) en tolueno (100 ml), generando 1-(2-{4-[2-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-il]fenoxi}etil)piperidina en forma de un aceite bruto. Se trató después adicionalmente la 1-(2-{4-[2-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-il]fenoxi}etil)piperidina bruta con HF\cdotpiridina (70% de HF, 30% de piridina, 0,5 ml) en CH_{3}CN (20 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo:THF (1:1) y después se lavó con NaHCO_{3} al 5% y salmuera. Se secó la mezcla de reacción, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluída con 5% de MeOH en DCM, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido ligeramente amarillo.
^{1}H-RMN (acetona-d_{6}) \delta 1,35 (m, 2H), 1,49 (m, 4H), 2,42 (s a, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,71 \sim 2,98 (m, 3H), 3,91 (m, 2H), 4,59 \sim 4,74 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,55 \sim 7,45 (m, 11H).
EM (m/z): MH^{+} (470).
Se cargó el compuesto 5-[4-(2-azepan-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol racémico (800 mg) en una columna de HPLC quiral ChiralPak AD (5 cm D.I. x 50 cm L) y se eluyó con 100% de IPA a un caudal de 150 ml/min. Se retiraron los dos picos a vacío, proporcionando los enantiómeros siguientes:
Pico 1
5R*-(+)-[4-(2-azepan-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,36 (m, 6H), 2,28 \sim 2,59 (m, 6H), 2,65 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,91 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 4,59 (m, 2H), 6,16 \sim 7,38 (m, 12H), 9,65 (s, 1H).
EM (m/z): MH^{+} (470); [a]_{D}= +39 (c= 0,23, MeOH).
Pico 2
5S*-(-)-[4-[2-Azepan-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol
[\alpha]_{D}= -37 (c= 0,43, MeOH).
EM (m/z): MH^{+} (470).
Ejemplo 107 5-[4-(2-Azepan-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol, compuesto nº 141
168
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 106 anterior, se hizo reaccionar 2-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]-ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ol, el compuesto preparado como en el ejemplo 105 anterior (0,8 g, 2,0 mmol), con 1-[2-(4-yodofenoxi)etil]azepano, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (acetona-d_{6}) \delta 1,54 (m, 8H), 2,58 \sim 2,95 (m, 8H), 3,95 (m, 2H), 4,59 \sim 4,74 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,51 \sim 7,45 (m, 11H).
EM (m/z): MH^{+} (484).
Se cargó el compuesto 5-[4-(2-azepan-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol racémico (950 mg) en una columna de HPLC quiral ChiralPak AD (5 cm D.I. x 50 cm L) y se eluyó con 100% de IPA a un caudal de 150 ml/min. Se retiraron los dos picos a vacío, proporcionando los enantiómeros siguiente:
Pico 2
5S*-(-)-[4-(2-azepan-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol
[\alpha]_{D}= -28, (c= 0,12, MeOH).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,51 (s ancho, 8H), 2,45 (m ancho, 4H), 2,70 (m ancho, 2H), 3,22 (s ancho, 2H), 3,91 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 4,56 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,39 \sim 7,36 (m, 11H), 9,67 (s, 1H).
EM (m/z): MH^{+} (484).
Pico 1
5R*-(+)-[4-(2-azepan-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol
[\alpha]_{D}= +38 (c= 0,25, MeOH).
MH^{+} (484).
Ejemplo 108 5-[4-(2-Dimetilaminoetoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol, compuesto nº 142
169
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 106, se hizo reaccionar 2-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]-ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ol, el compuesto preparado como en el ejemplo 105, secuencialmente con [2-(4-yodofenoxi)etil]dimetilamina, HCl y después HF\cdotpiridina, proporcionando el compuesto de título en forma de un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,28 (s, 6H), 2,72 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,59 (m, 2H), 6,02 (s, 1H), 6,41 \sim 7,29 (m, 11H).
EM (m/z): MH^{+} (430).
Se cargó el compuesto 5-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol racémico (890 mg) en una columna de HPLC quiral ChiralPak AD (5 cm D.I. x 50 cm L) y se eluyó con 20% de MeOH y 80% de IPA a un caudal de 150 ml/min. Se retiraron los dos picos a vacío, proporcionando los enantiómeros siguientes:
Pico 1
5R*-(+)-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol
[\alpha]_{D}= +38, (c= 0,3, MeOH).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,13 (s, 6H), 2,43 \sim 2,92 (m, 4H), 3,95 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 4,59 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,38 \sim 7,39 (m, 11H), 9,69 (s, 1H).
EM (m/z): MH^{+} (430).
Pico 2
5S*-(-)-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol
[\alpha]_{D}= -36 (c= 0,32, MeOH).
Ejemplo 109 5-[4-(2-Azepan-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol, compuesto nº 143
170
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 106, se hizo reaccionar 8-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]-ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ol, el compuesto preparado como en el ejemplo 105, secuencialmente con 1-[2-(4-yodofenoxi)etil]azepano, HCl y después HF\cdotpiridina, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (acetona-d_{6}) \delta 1,54 (m, 8H), 2,68 \sim 2,95 (m, 8H), 3,98 (m, 2H), 4,74 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,21 \sim 7,39 (m, 11H).
EM (m/z): MH^{+} (484).
Se cargó el compuesto 5-[4-(2-azepan-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol racémico (840 mg) en una columna de HPLC quiral ChiralPak AD (5 cm D.I. x 50 cm L) y se eluyó con 40% de MeOH y 60% de IPA a un caudal de 100 ml/min. Se retiraron los dos picos a vacío, proporcionando los dos enantiómeros:
Pico 1
5R*-(+)-[4-(2-azepan-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol
[\alpha]_{D}= +37 (c= 0,11, MeOH).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,55 (s ancho, 8H), 2,68 \sim 2,92 (m, 8H), 3,92 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 4,61 (m, 2H), 6,14 \sim 7,38 (m, 12H), 9,56 (s, 1H).
EM (m/z): MH^{+} (484).
Pico 2
5S*-(-)-[4-(2-azepan-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol
[\alpha]_{D}= -39 (c= 0,51, MeOH).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,55 (s ancho, 8H), 2,68 \sim 2,92 (m, 8H), 3,92 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 4,61 (m, 2H), 6,14 \sim 7,38 (m, 12H), 9,56 (s, 1H).
EM (m/z): MH^{+} (484).
Ejemplo 110 5-[4-(2-Dimetilaminoetoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol, compuesto nº 144
171
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 106, se hizo reaccionar 8-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ol, el compuesto preparado como en el ejemplo 104, secuencialmente con [2-[4-yodofenoxi)etil]dimetilamina, HCl y después HF\cdotpiridina, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
EM (m/z): MH^{+} (430).
Se cargó el compuesto 5-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol racémico (800 mg) en una columna de HPLC quiral ChiralPak AD (5 cm D.I. x 50 cm L) y se eluyó con 100% de IPA a un caudal de 150 ml/min. Se retiraron los dos picos a vacío, proporcionando los dos enantiómeros siguientes:
Pico 1
5R*-(+)-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol
[\alpha]_{D}= +42 (c= 0,34, MeOH).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,12 (s, 6H), 2,49 \sim 2,90 (m, 4H), 3,95 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 4,61 (m, 2H), 6,09 \sim 7,23 (m, 11H), 9,54 (s, 1H).
EM (m/z): MH^{+} (430).
Pico 2
5S*-(-)-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol
[\alpha]_{D}= -42 (c= 0,34, MeOH).
EM (m/z): MH^{+} (430).
Ejemplo 111 5-[4-Azepan-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2,8-diol, compuesto nº 159 
\vskip1.000000\baselineskip
172
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 106, se hizo reaccionar 2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ol, preparado como en el ejemplo 75 (1,5 g, 2,85 mmol), secuencialmente con 1-[2-(4-yodofenoxi)etil]azepano, HCl y después HF\cdotpiridina, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma.
^{1}H-RMN (CDOD_{3}) \delta 1,65 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 6,02 (s, 1H), 6,18 \sim 7,35 (m, 10H).
EM (m/z): MH^{+} (500), MH^{-} (498).
Se cargó el compuesto 5-[4-(2-azepan-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2,8-diol racémico (1,02 g) en una columna de HPLC quiral ChiralPak AD (5 cm de D.I. x 50 cm de L) y se eluyó con 100% de IPA a un caudal de 150 ml/min. Se retiraron los dos picos a vacío, proporcionando los dos enantiómeros siguientes:
Pico 1
5R*-(+)-[4-(2-azepan-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2,8-diol
[\alpha]_{D}= +33 (c= 0,11, MeOH).
EM (m/z): MH^{+} (500), MH^{-} (498).
Pico 2
5S*-(-)-[4-(2-azepan-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2,8-diol
[\alpha]_{D}= -39 (c= 0,51, MeOH).
EM (m/z): NH^{+} (500), MH^{-} (498).
Ejemplo 112 5-[4-(2-Diisopropilaminoetoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2,8-diol, compuesto nº 160
173
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 106, se hizo reaccionar 2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ol, preparado como en el ejemplo 75 (1,5 g 2,85 mmol), secuencialmente con [2-(4-yodofenoxi)etil]diisopropilamina, HCl y después HF\cdotpiridina, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido rosa.
^{1}H-RMN (CDOD_{3}) \delta 1,28 (d, 12H, J= 5,3 Hz), 2,78 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 6,05 \sim 7,35 (m, 11H).
EM (m/z): MH^{+} (502), MH^{-} (500).
Se cargó el compuesto 5-[4-(2-diisopropilaminoetoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2,8-diol racémico (1,4 g) en una columna de HPLC quiral ChiralPak AD (5 cm D.I. x 50 cm L) y se eluyó con 80% de IPA y 20% de hexanos a un caudal de 150 ml/min. Se retiraron los dos picos a vacío, proporcionando los dos enantiómeros siguientes:
\newpage
Pico 1
5R*-(+)-[4-(2-diisopropilaminoetoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2,8-diol
[\alpha]_{D}= +43 (c= 0,12, MeOH)
EM (m/z): MH^{+} (502), MH^{-} (500).
Pico 2
5S*-(-)-[4-(2-diisopropilaminoetoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2,8-diol
[\alpha]_{D}= -69 (c= 0,812, MeOH).
EM (m/z): MH^{+} (502), MH^{-} (500).
Ejemplo 113 5-[4-(2-Dimetilaminoetoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2,8-diol, compuesto nº 161
174
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 106, se hizo reaccionar 2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ol, preparado como en el ejemplo 75 (2,8 g, 5,3 mmol), secuencialmente con [2-(4-yodofenoxi)etil]dimetilamina, HCl y después HF\cdotpiridina, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (CDOD_{3}) \delta 2,85 (s, 6H), 3,28 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 6,15-7,41 (m, 10H).
EM (m/z): MH^{+} (446), MH^{-} (444).
Se cargó el compuesto 5-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftaleno-2,8-diol racémico (1,7 g) en una columna de HPLC quiral ChiralPak AD (5 cm D.I. x 50 cm L) y se eluyó con 80% de IPA y 20% de hexanos a un caudal de 150 ml/min. Se retiraron los dos picos a vacío, proporcionando los dos enantiómeros siguientes:
Pico 1
R*-(+)-5-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2,8-diol
[\alpha]_{D}= +39 (c= 0,14, MeOH).
EM (m/z): MH^{+} (446), MH^{-} (444).
Pico 2
S*-(-)-5-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2,8-diol
[\alpha]_{D}= -49 (c= 0,4, MeOH).
EM (m/z): MH^{+} (446), MH^{-} (444).
Ejemplo 114 9-Metil-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol, compuesto nº 283
175
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 106, se hizo reaccionar 2-(terc-butildimetilsililoxi)-9-metil-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ol, preparado como en el ejemplo 106 (0,80 g, 1,95 mmol), secuencialmente con [2-(4-yodofenoxi)etil]morfolina, HCl y después HF\cdotpiridina, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
EM (m/z): MH^{+} (484).
Ejemplo 115 Éster 8-fluoro-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico, compuesto nº 87
176
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 54, sustituyendo 5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol por 8-fluoro-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ol, proporcionando una espuma.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,18, 1,32 (9H, dos s), 1,42 (2H, m), 1,63 (4H, m), 2,64 (4H, s a), 2,87 (t, J= 5,5 Hz), 4,11 (2H, t, J= 5,5 Hz), 5,15 (1H, d, J= 14,0 Hz), 5,38 (1H, d, J= 14,0 Hz), 6,18 (1H, s), 6,48 \sim 7,31 (10H, m). EM (m/z): MH^{+} (558).
Se cargó el compuesto 5-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2,8-diol racémico (1,7 g) en una columna de HPLC quiral Chiralpak AD (5 cm D.I. x 50 cm L) y se eluyó con 100% de IPA a un caudal de 100 ml/min. Se retiraron los dos picos a vacío, proporcionando los dos enantiómeros siguientes:
Pico 2
8-fluoro-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico,
P.f.: 182\sim183ºC.
[\alpha]= +160º (c= 0,225, CHCl_{3}).
Pico 1
8-fluoro-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico.
P.f.: 178\sim179ºC.
[\alpha]= -173º (c= 0,205, CHCl_{3}).
Ejemplo 116 3-(2,4-Dimetoxifenil)-4-metilcromen-2-ona, compuesto nº 239
177
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, sustituyendo 2,4-dimetoxiacetofenona por 2-hidroxiacetofenona, proporcionando un sólido amarillo.
EM (m/z): MH^{+} (297), MNa^{+} (319), 2MNa^{+} (615).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 6,65 \sim 7,69 (m, 7H, 3,83 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Ejemplo 117 4-Bromometil-3-(2,4-dimetoxifenil)croman-2-ona, compuesto nº 240
178
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 63, sustituyendo 3-(2,4-dihidroxifenil)-7-hidroxi-4-metilcromen-2-ona por 3-(2,4-dimetoxifenil)-4-metilcromen-2-ona, y reemplazando bromo por NBS, proporcionando un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,08 \sim 7,61 (m, 5H), 6,41 (m, 2H), 4,39 (1H, d, J= 10,1 Hz), 4,12 (1H, d, J= 10,1 Hz).
EM (m/z): MNa^{+} (399), 2MNa^{+} (773).
Ejemplo 118 2-Hidroxi-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona, compuesto nº 218 
\vskip1.000000\baselineskip
179
Se añadió lentamente BBr_{3} (1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 310 ml, 4,5 eq) a 25ºC a una mezcla de 4-bromometil-3-(2,4-dimetoxifenil)-2H-cromeno (25,8 g, 68,76 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,27 l). Después de agitar durante 16 h, se vertió la mezcla de reacción en una solución fría de NaHCO_{3} saturado (700 ml) y agua (700 ml). Se añadió después una solución acuosa de NaOH (75 ml, 10 N) a la mezcla de reacción. Se separó la fase acuosa y después se acidificó con acuoso (10 N) a pH \sim1,0, dando como resultado la formación de un sólido amarillo que se filtró, se lavó con agua y se secó con aire a vacío durante una noche, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 9,95 (1H, s), 8,24 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,79 (1H, J= 7,9 Hz), 7,62 (1H, t, J= 7,2 Hz), 7,41 (m, 2H), 6,55 \sim 6,42 (2H, m), 5,42 (2H, s).
EM (m/z): MH^{+} (267), MNa^{+} (289).
Ejemplo 119 2-(terc-Butildimetilsililoxi)-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona, compuesto nº 219
180
Se disolvió 2-hidroxi-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona (0,5 g), preparada como en el ejemplo 118, en THF (5 ml). Se añadió después a la mezcla de reacción trietilamina (1,5 ml) y TBSCl 1 M (2,0 ml) en diclorometano, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml) y después se lavó dos veces con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida eluída conhexano/diclorometano/acetato de etilo 100:10:2, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,43 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,58 \sim 7,28 (m, 4H), 6,59 \sim 6,43 (m, 2H), 5,31 (2H, s).
EM (m/z): MH^{+} (381), MNa^{+} (403).
Ejemplo 120 2-(terc-Butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-ol, compuesto nº 135
181
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 24, reemplazando 2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona por 2-(terc-butildimetilsililoxi)-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona, proporcionando un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,28 \sim 7,02 (m, 4H), 6,48 \sim 6,32 (m, 3H), 5,32 \sim 5,13 (m, 2H), 3,09 (1H, d, J= 7,6 Hz).
EM (m/z): MNa^{+} (405).
Ejemplo 121 3-(2,4-Dimetoxifenil)-5,7-dimetoxi-4-metilcromen-2-ona, compuesto nº 284
182
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, reemplazando 2,4-dihidroxiacetofenona por 1-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)etanona, proporcionando un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,08 \sim 6,28 (m, 6H), 3,86 (6H, s), 3,84 (3H, s), 3,76 (3H, s), 2,34 (s, 3H).
EM (m/z): MH^{+} (357), MNa^{+} (379).
Ejemplo 122 3-Acetil-5,7-dimetoxi-4-metilcromen-2-ona
183
Se aisló el compuesto del título en forma de un subproducto en la síntesis descrita en el ejemplo 123 anterior.
P.f.: 166 \sim 167ºC.
Anal. calc. para C_{14}H_{14}O_{5}: C 64,12, H 5,38.
medido: C 64,20, H 5,43.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 6,42 (1H, d, J= 2,3 Hz), 6,37 (1H, d, J= 2,3 Hz), 3,89 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
EM (m/z): MH^{+} (263), MNa^{+} (285), 2MNa^{+} (547).
Ejemplo 123 2-(7-(terc-Butildimetilsililoxi)-4-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]metil}-2H-cromen-3-il)fenol, compuesto nº 245 
\vskip1.000000\baselineskip
184
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 26, reemplazando 2,8-bis-(terc-butildimetilsilanoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-ol por 2-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-ol, proporcionando un aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,24 \sim 6,15 (m, 11H), 5,46 (s, 1H), 4,92 (m, 2H), 4,18 (s a, 2H), 3,02 (s a, 2H), 2,78 (s a, 4H), 1,78 (s a, 4H), 1,52 (s a, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,14 (s, 6H).
EM (m/z): MH^{+} (588), MH^{-} (586).
Ejemplo 124 1-(2-{4-[2-(terc-Butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina, compuesto nº 158 
\vskip1.000000\baselineskip
185
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 35, reemplazando 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(hidroxi-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]metil}-2H-cromen-3-il)fenol por 1-(2-{4-[2-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina, proporcionando una espuma.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,16 \sim 6,12 (m, 11H), 6,05 (s, 1H), 5,15 (1H, d, J= 14,1 Hz), 4,95 (1H, d, J= 14,1 Hz), 4,16 (2H, s a), 3,05 (s a, 2H), 2,81 (s a, 4H), 1,72 (s a, 4H), 1,38 (s a, 2H), 0,79 (s, 9H), 0,19 (s, 9H).
EM (m/z): MH^{+} (570).
Ejemplo 125 5-[4-(2-Piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ol, compuesto nº 133
186
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 44, reemplazando 1-(2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromen[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina por 1-(2-{4-[2-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina, proporcionando un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,39 \sim 6,31 (m, 12H), 5,45 (1H, d, J= 14,2 Hz), 5,15 (1H, d, J= 14,2 Hz), 4,02 (t, 2H, J= 6,2 Hz), 2,65 (t, 2H, J= 6,2 Hz), 2,45 (s a, 4H), 2,05 (s a, 4H), 1,51 (m, 2H).
EM (m/z): MH^{+} (456).
Ejemplo 126 Éster 5-[4-(2-(piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico, compuesto nº 134
187
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 54, reemplazando 5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol por 5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ol, preparado como en el ejemplo 127, proporcionando un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,38 \sim 6,38 (m, 11H), 6,21 (s, 1H), 5,40 (1H, d, J= 14,0 Hz), 5,18 (1H, d, J= 14,0 Hz), 4,13 (2H, t, J= 5,5 Hz), 2,95 (2H, t, J= 5,4 Hz), 2,71 (s a, 4H), 1,68 (m a, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).
EM (m/z): MH^{+} (539).
Ejemplo 127 7-Fluoro-3-(2-metoxifenil)-4-metilcromen-2-ona, compuesto nº 285
188
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, reemplazando 2,4-dihidroxiacetofenona por fluoro-2-hidroxifeniletanona y remplazando ácido 2,4-dimetoxifenilacético por ácido 1-(4-fluoro-2-hidroxifenil)etanona-2-metoxifenilacético, proporcionando un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}= \delta 7,65 \sim 6,94 (m, 6H), 3,79 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
EM (m/z): MH^{+} (285), MNa^{+} (307).
Ejemplo 128 3-(2-Metoxifenil)-4-metilcromen-2-ona, compuesto nº 241
189
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, reemplazando 2,4-dihidroxiacetofenona por 1-(2-hidroxifenil)etanona y ácido 2,4-dimetoxifenilacético por ácido 2-metoxifenilacético, proporcionando un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,68 \sim 6,96 (m, 8H), 3,79 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
EM (m/z): MH^{+} (267), MNa^{+} (289).
Ejemplo 129 4-Bromometil-3-(2,4-dimetoxifenil)-5,7-dimetoxicromen-2-ona, compuesto nº 242
190
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 63, reemplazando 3-[2,4-bis-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)fenil]-4-metil-7-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)cromen-2-ona por 3-(2,4-dimetoxifenil)-5,7-dimetoxi-4-metilcromen-2-ona, y bromo por NBS (1,1 eq), proporcionando un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,28 \sim 6,38 (m, 5H), 4,49 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,31 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
EM (m/z): MH^{+} (436, 438), MNa^{+} (457, 459).
Ejemplo 130 4-Bromometil-3-(2-metoxifenil)cromen-2-ona, compuesto nº 243
191
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 63, reemplazando 3-[2,4-bis-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)fenil]-4-metil-7-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)cromen-2-ona por 3-(2-metoxifenil)-4-metilcromen-2-ona, y reemplazando bromo por NBS (1,1 eq) en lugar de Br_{2}, proporcionando un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,82 \sim 7,01 (m, 8H), 4,44 (d, 1H, J= 10,2 Hz), 4,25 (d, 1H, J= 10,2 Hz).
EM (m/z): MH^{+} (347), MNa^{+} (369).
Ejemplo 131 4-Bromometil-3-(2-hidroxifenil)cromen-2-ona, compuesto nº 245 
\vskip1.000000\baselineskip
192
Se preparó el compuesto del título según el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 120, reemplazando 4-bromometil-3-(2,4-dimetoxifenil)-2H-cromeno por 4-bromometil-3-(2-metoxifenil)cromen-2-ona, proporcionando un sólido.
P.f.: 213 \sim 215ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,82 \sim 7,01 (m, 8H), 5,02 (s, 1H), 4,50 (1H, d, J= 10,2 Hz), 4,30 (1H, d, J= 10,2 Hz).
EM (m/z): MH^{+} (333), MNa^{+} (355).
Ejemplo 132 11H-Cromeno[4,3-c]cromen-5-ona
193
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 61, partiendo de 4-bromometil-3-(2-hidroxifenil)cromen-2-ona en lugar de 4-bromometil-3-(2,4-dibenzoilfenil)-7-benzoilcromen-2-ona, proporcionando un sólido.
Anal. calc. para C_{16}H_{11}BrO_{3}: C 58,03, H 3,35
Medido: C 58,02, H 3,29.
P.f.: 201,5 \sim 202,0ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,61 \sim 7,01 (m, 8H), 5,34 (s, 2H).
EM (m/z): MH^{+} (333), MNa^{+} (355).
Ejemplo 133 5,11-Dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-ol, compuesto nº 3136
194
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 24, partiendo de 11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona en lugar de 2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona, proporcionando un sólido.
Anal. calc. para C_{16}H_{12}O_{3}: C 76,18, H 4,79.
Medido: C 75,86, H 4,70.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,34 \sim 6,86 (m, 8H), 6,41 (d, 1H, J= 6,3 Hz), 5,22 (m, 2H), 3,12 (d, 1H, J= 7,8 Hz),
EM (m/z): MH^{+} (253), MNa^{+} (275).
Ejemplo 134 2-(4-{Hidroxi-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]metil}-2H-cromen-3-il)fenol, compuesto nº 246
195
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 26, partiendo de 2-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-ol, reemplazando a 2,8-bis-(terc-butildimetilsilaniloxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-ol, proporcionando un sólido.
Anal. calc. para C_{29}H_{31}NO_{4}\cdot0,75 H_{2}O: C 73,94, H 6,95, N 2,97
Medido: C 73,98, H 6,92, N 2,97.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,80 (s, 1H), 7,48 \sim 6,59 (m, 12H), 5,87 (s a, 1H), 5,58 (s a, 1H), 5,01 (d a, 1H), 4,64 (d a, 1H), 3,98 (s a, 2H), 2,58 (s a, 2H), 2,37 (s a, 4H), 1,42 (s a, 4H), 1,34 (s a, 2H).
EM (m/z): MH^{+} (458).
Ejemplo 135 1-{2-[4-(5,11-Dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il)fenoxi]etil}piperidina, compuesto nº 37
196
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 35, partiendo de 2-(4-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]metil}-2H-cromen-3-il)fenol en lugar de 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-{hidroxi-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]metil}-2H-cromen-3-il)fenol, proporcionando un sólido.
Anal. calculado para C_{29}H_{29}NO_{3}: C 79,24, H 6,65, N 3,19.
Medido: C 78,96, H 6,57, N 3,11.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,38 \sim 6,71 (m, 12H), 6,22 (s, 1H), 5,38 (d, 1H, J= 14,0 Hz), 5,15 (d, 1H, J= 14,1 Hz), 4,03 (t, 2H, J= 6,1 Hz), 2,71 (t, 2H, J= 6,1 Hz), 2,45 (s a, 4H), 1,55 (s a, 4H), 1,45 (m a, 2H).
EM (m/z): MH^{+} (440).
Ejemplo 136 1-(2-{4-[2,8-Bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11-metoxi-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il]fenoxi}etil)piperidina, compuesto 162
197
Se aisló el compuesto del título mediante cromatografía ultrarrápida en forma de un subproducto de la reacción descrita en el ejemplo 35.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,38 \sim 6,10 (m, 11H), 5,91 (s, 1H), 4,41 (s a, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,21 (s a, 2H), 3,15 (m a, 4H), 1,95 (s a, 4H), 1,54 (s a, 2H), 0,91 (m, 18H), 0,21 (m, 12H).
EM (m/z): MH^{+} (730).
Ejemplo 137 Éster 5R*-(-)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico, compuesto nº 171
y
Éster 5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico, compuesto nº 172 
\vskip1.000000\baselineskip
198
199
Se cargó el compuesto éster 5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico racémico, preparado como en el ejemplo 126 (400 mg), en una columna de HPLC quiral Chiralpak AD (5 cm D.I. x 50 cm L) y se eluyó con 80% de IPA y 20% de hexanos a un caudal de 150 ml/min. Se retiraron los dos picos a vacío, proporcionando los dos enantiómeros siguientes:
Pico 1
5R*-(-)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico.
[\alpha]= -91º (c= 0,21, CHCl_{3}).
Pico 2
5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico.
[\alpha]= +102º (c= 0,31, CHCl_{3}).
Ejemplo 138 5R*-(-)-1-{2-[4-(5,11-Dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il)fenoxi]etil}-piperidina, compuesto nº 169
y
5S*-(+)-1-{2-[4-(5,11-Dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il)fenoxi]etil}-piperidina, compuesto nº 170
200
201
Se cargó el compuesto éster 5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico racémico, preparado como en el ejemplo 135 (900 mg), en una columna de HPLC quiral ChiralPak (5 cm D.I. x 50 cm L) y se eluyó con 50% de IPA y 50% de hexanos a un caudal de 200 ml/min. Se retiraron los dos picos a vacío, proporcionando los dos enantiómeros siguientes:
Pico 1
5R*-(-)-1-{2-[4-(5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il)fenoxi]etil}-piperidina
[\alpha]= -135º (c= 0,27, CHCl_{3}).
Pico 2
5S*-(+)-1-{2-[4-(5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il)fenoxi]etil}-piperidina
[\alpha]= +146º (c= 0,27, CHCl_{3}).
Ejemplo 139 2-(terc-Butildimetilsililoxi)-8-fluoro-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ol, compuesto nº 286
202
Se trató una solución de 2-(terc-butildimetilsililoxi)-8-fluoro-11,12-dihidro-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ona (1,56 g, 3,7 mmol) en tolueno (40 ml) con DIBAL (2,53 ml, 1,5 M en tolueno, 1,0 eq) a -78ºC durante 3 horas. Se inactivó después la mezcla de reacción con MeOH enfriado a -78ºC y se retiró el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (10% de AcOEt en hexanos), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
EM (m/z): MH^{+} (416).
Ejemplo 140 5-[4-(2-Azepan-1-iletoxi)fenil]-8-fluoro-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol, compuesto nº 174
203
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 106, sustituyendo 2-(terc-butildimetilsililoxi)-8-fluoro-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ol (1,1 g) por 2-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ol, proporcionando un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,61 (m, 8H), 2,71 \sim 2,99 (m, 8H), 3,92 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 4,66 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 6,46 \sim 7,36 (m, 10H).
EM (m/z): M+H= 502.
Se cargó el compuesto 5-[4-(2-azepan-1-iletoxi)fenil]-8-fluoro-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol racémico (700 mg) en una columna de HPLC quiral ChiralPak AD (5 cm D.I. x 50 cm L) y se eluyó con 80% de IPA y 20% de hexanos a un caudal de 150 ml/min. Se retiraron los dos picos a vacío, proporcionando los dos enantiómeros siguientes:
Pico 1
5R*-(+)-[4-(2-azepan-1-iletoxi)fenil]-8-fluoro-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol
[\alpha]_{D}= +24,2 (c= 0,305, MeOH).
EM (m/z): M+H= 502.
\newpage
Pico 2
5S*-(-)-[4-(2-azean-1-iletoxi)fenil]-8-fluoro-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol
[\alpha]_{D}= -28,2 (c= 0,5, MeOH).
EM (m/z): M+H= 502.
Ejemplo 141 Éster 8-hidroxi-11S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico, compuesto nº 90
y
Éster 5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico, compuesto nº 89
204
205
Se suspendió éster 8-(2,2-dimetilpropioniloxi)-5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido dimetilpropiónico, preparado como en el ejemplo 67 (10 g), en MeOH (200 ml) y se añadieron 1,2 equivalentes de dietilamina en un tubo sellado. Se calentó la solución resultante a 150ºC durante 3 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se purificó sobre SiO_{2}, proporcionando una mezcla.
Se cargó la mezcla (3,1 g) en una columna de HPLC quiral ChiralPak AD (5 cm D.I x 50 cm L) y se eluyó con 100% de IPA a un caudal de 150 ml/min. Se retiraron los dos picos a vacío, proporcionando los dos regioisómeros siguientes:
Pico 1
Éster 8-hidroxi-5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,35 (s, 9H), 1,45 (s ancho, 2H), 1,62 (s ancho, 4H), 2,61 (s ancho, 4H), 2,82 (s ancho, 2H), 3,92 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 5,05 (d, 1H, J= 14,7 Hz), 5,25 (d, 1H, J= 14,7 Hz), 6,12 \sim 7,22 (m, 11H).
EM (m/z): MH^{+} (556).
Pico 2
Éster 8-hidroxi-11S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (d, 9H, J= 7,0 Hz), 1,42 (s ancho, 2H), 1,61 (s ancho, 4H), 2,59 (s ancho, 4H), 2,72 (s ancho, 2H), 4,06 (m, 2H), 5,05 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 5,24 (d, 1H, d, J= 13,2 Hz), 6,15 \sim 7,23 (m, 11H).
EM (m/z): MH^{+} (556).
Ejemplo 142 8-Metoxi-5S-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ol, compuesto nº 181
206
Se disolvió éster 5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico (330 mg), el compuesto preparado como en el ejemplo 145 anterior, en CH_{3}CN/MeOH (3:1) (8 ml) y TMSCHN_{2} (2 M en hexano, 3,3 ml), y se agitó durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad. Se suspendió el aceite bruto resultante en MeOH (5 ml) y TEA (0,800 ml) y se calentó en un tubo sellado a 150ºC durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó sobre SiO_{2}, utilizando 5-10% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
^{1}H-RMN (CDOD_{3}) \delta 1,48 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 2,59 (s ancho, 4H), 2,79 (t, 2H, J= 5,6 Hz), 4,08 (t, 2H, J= 5,6 Hz), 5,02 (d, 1H, J= 13,8 Hz), 5,31 (d, 1H, J= 13,6 Hz).
EM (m/z): MH^{+} (486).
Ejemplo 143 8-Metoxi-11S*-(-)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ol, compuesto nº 195
207
Se disolvió éster 8-hidroxi-11S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico (300 mg), el compuesto preparado como en el ejemplo 145, en CH_{3}CN/MeOH (3:1) (8 ml) y TMSCHN_{2} (2 M en hexano, 3,3 ml), y se agitó durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad. Se suspendió el aceite bruto resultante en MeOH (5 ml) y TEA (0,8 ml) y se calentó en un tubo sellado a 150ºC durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó sobre SiO_{2} utilizando 5-10% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
EM (m/z): MH^{+} (486).
Ejemplo 144 5S*-(+)-1-{2-[4-(2,8-Dimetoxi-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-il)fenoxi]etil}piperidina, compuesto nº 173 
\vskip1.000000\baselineskip
208
Se disolvió 5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno-[4,3-c]cromen-2,8-diol (290 mg), preparado como en el ejemplo 78, en CH_{3}CN/MeOH (3:1) (5 ml) y TMSCHN_{2} (2 M en hexano, 4 ml), y se agitó durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad y se purificó sobre SiO_{2} utilizando 5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,41 (s ancho, 2H), 1,62 (s ancho, 4H), 2,53 (s ancho, 4H), 2,79 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,08 (t, 2H, J= 5,5 Hz), 5,12 (d, 1H, J= 13,6 Hz), 5,41 (d, 1H, J= 13,6 Hz), 6,18 (s, 1H), 6,32 \sim 7,38 (m, 10H).
EM (m/z): MH^{+} (500).
Ejemplo 145 5R*-(+)-[4-(2-Piperidin-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2,8-diol, compuesto nº 125
y
5S*-(-)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftaleno-2,8-diol, compuesto 126 
\vskip1.000000\baselineskip
209
210
Se cargó el compuesto 5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2,8-diol racémico, preparado como en el ejemplo 77 (1,18 g), en una columna de HPLC quiral ChiralPak (5 cm D.I. x 50 cm L) y se eluyó con 80% de IPA y 20% de MeOH a un caudal de 150 ml/min. Se retiraron los dos picos a vacío, proporcionando los dos enantiómeros siguientes:
Pico 1
5R*-(+)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2,8-diol
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 1,46 (m, 2H), 1,59 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 4,02 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 4,60 (m,2 H), 6,05 (s, 1H), 6,14 \sim 7,34 (m 10H).
P.f.: 147 \sim 149ºC.
[\alpha]= +57º, (c= 0,302, MeOH).
Anal. calc. para C_{30}H_{31}NO_{5}\cdot0,95 H_{2}O: C 71,68, N 6,60, N 2,79
Encontrado: C 71,67, H 6,52, N 2,57.
EM (m/z): MH^{+} (486).
Pico 2
5S*-(-)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2,8-diol.
[\alpha]= -59º (c= 0,41, MeOH).
EM (m/z): MH^{+} (486).
Ejemplo 146 5S*-(-)-1-{2-[4-(2,8-Dimetoxi-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-il)fenoxi]etil}piperidina, compuesto nº 157 
\vskip1.000000\baselineskip
211
Se disolvió 5S*-(-)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2,8-diol (1 g), preparado como en el ejemplo 145, en CH_{3}CN/MeOH (3:1) (28 ml) y TMSCHN_{2} (2 M en hexano, 3,3 ml) y se agitó durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad y se purificó sobre SiO_{2} utilizando 5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,40 (m, 2H), 1,59 (m, 4H), 2,49 (s ancho, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,78 (s, #H), 4,05 (m, 2H), 4,69 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 6,36 \sim 7,39 (m, 10H).
EM (m/z): MH^{+} (514).
\newpage
Ejemplo 147 2-Metoxi-5S*-(-)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol, compuesto nº 195
y
8-Metoxi-5*-(-)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol, compuesto nº 196
212
213
Se disolvió 5S*-(-)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2,8-diol (10 g), preparado como en el ejemplo 145, en CH_{3}CN/MeOH (3:1) (280 ml) y 1,1 equivalentes de TMSCHN_{2} (2 M en hexano, 10,2 ml), y se agitó durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad y se purificó sobre SiO_{2} utilizando 5-10% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}, proporcionando una mezcla del compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
Se cargó la mezcla de compuestos (2,9 g) en una columna de HPLC quiral ChiralPak AD (5 cm D.I. x 50 cm L) y se eluyó con 100% de IPA a un caudal de 150 ml/min. Se retiraron los dos picos a vacío, proporcionando los dos compuestos del título siguientes:
Pico 1
2-Metoxi-5S*-(-)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,42 (s, 2H), 1,61 (s, 4H), 2,41 \sim 3,14 (m, 8H), 3,67 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 4,59 (m, 2H), 6,14 \sim 7,28 (m, 11H).
EM (m/z): MH^{+} (500).
Pico 2
8-Metoxi-5S*-(-)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 1,41 (s ancho, 2H), 1,59 (s ancho, 4H), 2,50 (s ancho, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,61 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 6,02 (s, 1H), 6,22 \sim 7,29 (m, 10H).
EM (m/z): MH^{+} (500).
Ejemplo 148 3-(2,4-Dimetoxifenil)-7-metoxi-4-[2-(2-trimetilsilaniletoxi)etil]cromen-2-ona, compuesto nº 258
214
Se cargó un matraz de una boca de 200 ml con bis(trimetilsilil)amiduro de litio ((TMS)_{2}NLi, 16 ml, solución 1 M en THF). Se añadió 3-(2,4-dimetoxifenil)-7-metoxi-4-metilcromen-2-ona (3,45 g) en THF anhidro a la mezcla de reacción durante un periodo de 10 min y se agitó a -20ºC durante 45 min. Se añadió (2-clorometoxietil)trimetilsilano (1,95 g) a la mezcla de reacción durante un periodo de 10 min y se continuó la agitación a -0ºC durante 6 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con NH_{4}Cl saturado (200 ml) y se extrajo con AcOEt (200 ml). Se condensó la fase orgánica a vacío a 60ºC, proporcionando un producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
EM (m/z): MH^{+} (457), MNa^{+} (479).
Ejemplo 149 7-Metoxi-3-(2-metoxifenil)-4-[2-(2-trimetilsilaniletoxi)etil]cromen-2-ona, compuesto nº 262
215
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 148 anterior, sustituyendo 3-(2,4-dimetoxifenil)-7-metoxi-4-metilcromen-2-ona por 7-metoxi-3-(2-metoxifenil)-4-metilcromen-2-ona, proporcionando un sólido blanco.
EM (m/z): MH^{+} (427), MNa^{+} (449).
Ejemplo 150 3-(2,4-Dimetoxifenil)-4-[2-(2-trimetilsilaniletoxi)etil]cromen-2-ona, compuesto nº 259
216
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 148 anterior, sustituyendo 3-(2,4-dimetoxifenil)-7-metoxi-4-metilcromen-2-ona por 3-(2,4-dimetoxifenil)-4-metilcromen-2-ona, proporcionando un sólido blanco.
EM (m/z): MH^{+} (427), MNa^{+} (449).
Ejemplo 151 3-(2,4-Dimetoxifenil)-7-fluoro-4-[2-(2-trimetilsilaniletoxi)etil]cromen-2-ona, compuesto nº 254
217
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo A anterior, sustituyendo 3-(2,4-dimetoxifenil)-7-metoxi-4-metilcromen-2-ona por 3-(2,4-dimetoxifenil)-7-fluoro-4-metilcromen-2-ona, proporcionando un sólido.
EM (m/z): MH^{+} (445), MNa^{+} (467).
Ejemplo 152 3-(2,4-Dimetoxifenil)-6-metil-4-[2-(2-trimetilsilaniletoxi)etil]cromen-2-ona, compuesto nº 267
218
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 148 anterior, sustituyendo 3-(2,4-dimetoxifenil)-7-metoxi-4-metilcromen-2-ona por 3-(2,4-dimetoxifenil)-4,6-dimetilcromen-2-ona, proporcionando un sólido.
EM (m/z): MH^{+} (441), MNa^{+} (463).
Ejemplo 153 3-(2,4-Dihidroxifenil)-7-hidroxi-4-(2-hidroxietil)cromen-2-ona, compuesto nº 231 
\vskip1.000000\baselineskip
219
Se cargó un matraz de 1 l con CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y 3-(2,4-dimetoxifenil)-7-metoxi-4-[2-(2-trimetilsilaniletoxi)etil]cromen-2-ona, preparada como en el ejemplo 148 (5 g). Se agitó la solución a temperatura ambiente en atmósfera de N_{2} y se añadió BBr_{3} (8 ml) a presión de nitrógeno durante un periodo de 20 min. Se agitó después la mezcla de reacción durante 36 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se vertió la mezcla de reacción en NaOH 1 N preenfriado (200 ml, 5ºC). Se neutralizó la solución resultante mediante HCl 1 N a pH 4 y se extrajo con AcOEt (2 l). Se separó la fase orgánica y se concentró a vacío hasta sequedad, después se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
EM (m/z): MH^{+} (315). MNa^{+} (337).
Ejemplo 154 3-(2,4-Dihidroxifenil)-4-(2-hidroxietil)cromen-2-ona, compuesto 269 
\vskip1.000000\baselineskip
220
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 153 anterior, sustituyendo 3-(2,4-dimetoxifenil)-7-metoxi-4-[2-(2-trimetilsilaniletoxi)etil]cromen-2-ona por 3-(2,4-dimetoxifenil)-4-[2-(2-trimetilsilaniletoxi)etil]cromen-2-ona, preparada como en el ejemplo 150, proporcionando un sólido.
EM (m/z): MH^{+} (299), MNa^{+} (321).
Ejemplo 155 7-Hidroxi-4-(2-hidroxietil)-3-(2-hidroxifenil)cromen-2-ona, compuesto nº 271
221
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 153 anterior, sustituyendo 3-(2,4-dimetoxifenil)-7-metoxi-4-[2-(2-trimetilsilaniletoxi)etil]cromen-2-ona por 7-metoxi-3-(2-metoxifenil)-4-[2-(2-trimetilsilaniletoxi)etil]cromen-2-ona, preparada como en el ejemplo 149, proporcionando un sólido.
EM (m/z): MH^{+} (299), MNa^{+} (321).
Ejemplo 156 3-(2,4-Dihidroxifenil)-7-fluoro-4-(2-hidroxietil)cromen-2-ona, compuesto nº 270
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 153 anterior, sustituyendo 3-(2,4-dimetoxifenil)-7-metoxi-4-[2-(2-trimetilsilaniletoxi)etil]cromen-2-ona por 3-(2,4-dimetoxifenil)-7-fluoro-4-[2-(2-trimetilsilaniletoxi)etil]cromen-2-ona, preparada como en el ejemplo 151, proporcionando un sólido.
EM (m/z): MH^{+} (317), MNa^{+} (339).
Ejemplo 157 3-(2,4-Dihidroxifenil)-4-(2-hidroxietil)-6-metilcromen-2-ona, compuesto nº 268
222
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 153 anterior, sustituyendo 3-(2,4-dimetoxifenil)-7-metoxi-4-[2-(2-trimetilsilaniletoxi)etil]cromen-2-ona por 3-(2,4-dimetoxifenil)-6-metil-4-[2-(2-trimetilsilaniletoxi)etil]cromen-2-ona, preparada como en el ejemplo 152, proporcionando un sólido.
EM (m/z): MH^{+} (313), MNa^{+} (335).
Ejemplo 158 2,8-Dihidroxi-11,12-dihidro-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ona, compuesto nº 56
224
Se enfrió aproximadamente a -5 a 0ºC una suspensión de 3-(2,4-dihidroxifenil)-7-hidroxi-4-(2-hidroxietil)cromen-2-ona, preparada como en el ejemplo 153 (2,5 g) y THF anhidro (40 ml). Se añadió después a la mezcla de reacción azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 6,64,5 ml) durante un periodo de 35 min y se agitó la mezcla a -5ºC durante 30 min. Se añadió después una solución de trifenilfosfina (8,41 g) en THF (160 ml) durante un periodo de 30 min, se calentó la reacción a 20ºC y se agitó durante 18 horas. Se condensó el disolvente a vacío a 60ºC, se disolvió el residuo resultante en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y se lavó con soluciones de NaOH 2 N tres veces (200 ml, 100 ml y 50 ml). Se combinaron las fases acuosas y se volvieron a extraer con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se enfrió la fase acuosa a 0ºC, se acidificó a pH \sim1-2 con una solución concentrada de HCl (al 37%) y se agitó la suspensión densa resultante a 10ºC durante 1 h. Se aisló el sólido mediante filtración y se lavó la torta de filtrado con H_{2}O (50 ml). Se secó este sólido en una estufa a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido.
EM: 295,0 M-H; 297 M+H; 319 M+Na.
^{1}H-RMN (300 MHz, THF-d_{8}): \delta (ppm) 6,5-7,8 (m, 6H), 4,6 (t, 2H), 3,0 (t, 2H).
Ejemplo 159 2-Hidroxi-11,12-dihidro-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ona, compuesto nº 225
225
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 153 anterior, sustituyendo 3-(2,4-dihidroxifenil)-7-hidroxi-4-(2-hidroxietil)cromen-2-ona por 3-(2,4-dihidroxifenil)-4-(2-hidroxietil)cromen-2-ona, preparada como en el ejemplo 158, proporcionando un sólido.
EM (m/z): M+H= 281, M+Na= 283.
Ejemplo 160 8-Hidroxi-11,12-dihidro-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ona, compuesto nº 223
226
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 153 anterior, sustituyendo 3-(2,4-dihidroxifenil)-7-hidroxi-4-(2-hidroxietil)cromen-2-ona por 7-hidroxi-4-(2-hidroxietil)-3-(2-hidroxifenil)cromen-2-ona, preparada como en el ejemplo 158, proporcionando un sólido.
EM (m/z): M+H= 281, M+Na= 283.
Ejemplo 161 8-Fluoro-2-hidroxi-11,12-dihidro-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ona, compuesto nº 226
227
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 153 anterior, sustituyendo 3-(2,4-dihidroxifenil)-7-hidroxi-4-(2-hidroxietil)cromen-2-ona por 3-(2,4-dihidroxifenil)-7-fluoro-4-(2-hidroxietil)cromen-2-ona, preparada como en el ejemplo 158, proporcionando un sólido.
EM (m/z): M+H= 299, M+Na= 321.
Ejemplo 162 2-Hidroxi-9-metil-11,12-dihidro-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ona, compuesto nº 287
228
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 153 anterior, sustituyendo 3-(2,4-dihidroxifenil)-7-hidroxi-4-(2-hidroxietil)cromen-2-ona por 2-hidroxi-9-metil-11,12-dihidro-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ona, preparada como en el ejemplo 158, proporcionando un sólido.
EM (m/z): M+H= 295, M+Na= 317.
Ejemplo 163 2-(terc-Butildimetilsililoxi)-9-metil-11,12-dihidro-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ona, compuesto nº 228
229
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 22, sustituyendo 2-hidroxi-9-metil-11,12-dihidro-6,13-dioxabenzo[3,4]-ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ona por 2,8-dihidroxi-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona, proporcionando un sólido.
EM (m/z): M+H= 409, M+Na= 431.
Ejemplo 164 2-(terc-Butildimetilsililoxi)-8-fluoro-11,12-dihidro-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ona, compuesto nº 288
230
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 22, sustituyendo 8-fluoro-2-hidroxi-11,12-dihidro-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ona por 2,8-dihidroxi-11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona, proporcionando un sólido.
EM (m/z): M+H= 413, M+Na= 435.
Ejemplo 165 2-(terc-Butildimetilsililoxi)-8-fluoro-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ol, compuesto nº 205
231
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 84, sustituyendo 2-(terc-butildimetilsililoxi)-8-fluoro-11,12-dihidro-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ona por 2,6,12-tris-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-2,3-dihidro-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-9(1H)-ona, proporcionando un sólido amarillo.
EM (m/z): M+H= 415, M+Na= 437.
Ejemplo 166 2-(terc-Butildimetilsililoxi)-9-metil-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ol, compuesto nº 207
232
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 84, sustituyendo 2-(terc-butildimetilsililoxi)-9-metil-11,12-dihidro-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ona por 2,6,12-tris-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi}-2,3-dihidro-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-9(1H)-ona, proporcionando un sólido amarillo.
EM (m/z): M+H)= 411, M+Na= 433.
Ejemplo 167 7-Metoxi-3-(2-metoxifenil)-4-metilcromen-2-ona, compuesto nº 289
233
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, sustituyendo los 2,4-dimetoxiacetofenona y ácido 2-metoxifenilacético comercialmente disponibles por 2,4-dihidroxiacetofenona y ácido 4-dimetoxifenilacético, respectivamente, proporcionando un sólido amarillo.
EM (m/z): M+H= 297, M+Na= 319.
Ejemplo 168 3-(2-Metoxifenil)-4,6-dimetilcromen-2-ona, compuesto nº 290
234
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, sustituyendo 4-metil-2-hidroxiacetofenona y ácido 2,4-dimetoxifenilacético por 2,4-dihidroxiacetofenona y ácido 4-dimetoxifenilacético, respectivamente, proporcionando un sólido amarillo.
EM (m/z): M+H= 281, M+Na= 303.
Ejemplo 169 2-{4-[2,8-Bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-il]fenoxi}etanol, compuesto nº 186
235
Se añadió bromuro de isopropilmagnesio (3,0 ml \sim1,0 M, 10 eq) a una solución transparente de 2-(4-yodofenoxi)etanol (400 mg, 5 eq) en THF (10 ml). Después de 10 min, se añadió 2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-ol (ejemplo 75) (162 mg, 0,30 mmol) en THF (2 ml) a 25ºC, y se agitó durante 30 min antes de inactivar la mezcla de reacción con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Después de inactivar, se añadió AcOEt (200 ml), se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró a presión reducida, proporcionando un aceite bruto. Se disolvió el aceite bruto en tolueno (10 ml) y después se trató con TFA (0,023 ml, 1 eq) a 0ºC. Se diluyó después la mezcla de reacción con AcOEt (200 ml) y se lavó con agua (200 ml). Se separó la fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, después se concentró a presión reducida, proporcionando un aceite bruto. Se purificó este aceite bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,35-6,29 (m, 10H), 6,02 (s, 1H), 4,62 (t, 2H, J= 6,5 Hz), 4,01-3,83 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 0,93 (d, 18H, J= 13,7 Hz), 0,17 (d, 12H, J= 15,2 Hz).
EM (m/z): MH^{+} (647), MNa^{+} (669).
Se cargó el compuesto 2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-il]fenoxi}etanol racémico (950 mg) en una columna de HPLC quiral ChiralPak AD (5 cm D.I. x 50 cm L) y se eluyó con 50% de IPA y 50% de hexanos a un caudal de 150 ml/min. Se retiraron los dos picos a vacío, proporcionando los dos enantiómeros siguientes:
Pico 1
5R*-(+)-2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-il]fenoxi}etanol
[\alpha]^{20}_{D}= +33,5º (c 0,30, CHCl_{3})
\newpage
Pico 2
5S*-(-)-2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-il]fenoxi}etanol
[\alpha]^{20}_{D}= -33,5º (c 0,38, CHCl_{3}).
Ejemplo 170 3-{4-[2,8-Bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-il]fenoxi}propan-1-ol, compuesto nº 191
236
Siguiendo el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 169, sustituyendo 2-(4-yodofenoxi)etanol por 3-(4-yodofenoxi)propan-1-ol (2,78 g, 10 mmol, 5 eq), se proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Anal. calc. para C_{38}H_{52}O_{6}Si_{2}: C 69,05, H 7,93, Si 8,50.
Encontrado: C 68,68, H 8,00, Si 8,90.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,19-6,35 (m, 10H), 5,63 (s, 1H), 4,49 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 3,99 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 0,94 (d, 18H, J= 13,7 Hz), 0,16 (d, 12H, J= 15,2 Hz).
EM (m/z): MH^{+} (661).
Se cargó el compuesto 3-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-il]fenoxi}propan-1-ol racémico (850 g) en una columna de HPLC quiral ChiralPak AD (5 cm D.I. x 50 cm L) y se eluyó con 50% de IPA y 50% de hexanos a un caudal de 150 ml/min. Se retiraron los dos picos a vacío, proporcionando los dos enantiómeros siguientes:
Pico 1
5R*-(+)-3-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-il]fenoxi}propan-1-ol
[\alpha]^{20}_{D}= 29,5º (c 0,36, CHCl_{3}).
Ejemplo 171 5S*-(+)-1-{2-[4-(2,8-Dihidroxi-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclo-hepta[1,2-a]naftalen-5-il)fenoxi]etil}pirrolidin-2,5-diona, compuesto nº 277
237
Etapa A
Se añadieron trifenilfosfeno (132 mg) y DEAD (0,8 ml) a una solución de 5S*-(-)-2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-il]fenoxi}etanol (323 mg, 0,5 mmol), preparado como en el ejemplo 169, y succinamida (49,5 mg) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), y se agitó la mezcla de reacción durante 12 horas. Se inactivó después la mezcla de reacción mediante la adición de 50 ml de agua y se diluyó con AcOEt (100 ml). Se separó la fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se purificó el compuesto mediante cromatografía ultrarrápida, proporcionando 1-(2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta-[1,2-a]naftalen-5-il]fenoxi}etil)pirrolidin-2,5-diona en forma de un sólido.
EM (m/z): MH^{+} (729), M-H (727).
[\alpha]^{20}_{D}= -35,5º (c 0,36, CHCl_{3}).
Etapa B
Se disolvió 1-(2-{4-[2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-5-il]fenoxi}etil)pirrolidin-2,5-diona, preparada como en la etapa A anterior (220 mg), en acetonitrilo:piridina (10:1). Se añadió HF\cdotpiridina (0,5 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 12 horas a temperatura ambiente. Se inactivó la mezcla de reacción con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (100 ml) y después se diluyó con acetato de etilo (200 ml). Se separó la fase orgánica y después se concentró a presión reducida, proporcionando un aceite bruto. Se purificó el aceite bruto mediante cromatografía ultrarrápida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido.
EM (m/z): MH^{+} (500), M-H (498).
Siguiendo los procedimientos descritos en los esquemas y ejemplos anteriores, se prepararon compuestos representativos de la presente invención, como se enumeran en las tablas 1-3. Para la estereoconfiguración del grupo R^{2}, las notaciones R*-(-) y S*-(+) indican que no se determinó la orientación exacta.
TABLA 1
238
TABLA 2
239
240
241
242
243
244
245
246
247
248
249
250 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3
251
252 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 (*)  \begin{minipage}[t]{145mm}  En la tabla, el grupo Y se
define según se adapte a la estructura. Por tanto, cuando Y
es-CH _{2} C(O)-, está unido al anillo y el
C(O)-está unido al O.\end{minipage} \cr 
 \hskip0,5cm El símbolo  -  indica que no estaba presente
sustituyente R ^{3}  o
R ^{4} .\cr}
Los ejemplos representativos de intermedios en la preparación de los compuestos de fórmula (I) son como se enumeran en la tabla 4 y 5 a continuación.
TABLA 4
253
254
255
TABLA 5
256
Los compuestos adicionales preparados como intermedios en la síntesis de los compuestos de la presente invención incluyen los siguientes:
2550
también conocido como 2,8-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-5-carbonitrilo:
2560
también conocido como éster 4-[4-(4-acetoxibencil)-2-oxo-2H-cromen-3-il]fenílico del ácido acético;
257
también conocido como 2,6,12-tris-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-3,9-dihidro-[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-9-ol;
258
también conocido como 1-[2-[4-[2,6,12-tris-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]-oxi]-3,9-dihidro[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxacin-9-il]fenoxi]etil]piperidina;
259
también conocido como éster O-[6,12-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-1,2,3,9-tetrahidro-9-oxo[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-2-ílico] O-fenílico del ácido carbonotioico;
260
también conocido como éster O-[6,12-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-1,2,3,9-tetrahidro-9-oxo[1]benzopirano[4,3-e][1]benzoxocin-2-ílico] S-metílico del ácido carbonoditioico;
261
también conocido como 11H-cromeno[4,3-c]cromen-5-ona; y
262
también conocido como 3-acetil-7-metoxi-2-metilcromen-4-ona.
Ejemplo 172 Ensayo de placa ultrarrápida de receptor de estrógeno \alpha
Este ensayo controla la unión de estrógeno radiomarcado al receptor de estrógeno. Se realiza en un BioMek 2000 (Beckman). Las placas se leen en un contador de centelleo (Packard TopCount), siendo las cuentas reducidas una indicación de unión de un compuesto al receptor. Se realizó el ensayo según el procedimiento descrito por Allan et al., Anal. Biochem. (1999), 275 (2), 243-247.
El día uno, se añadieron 100 \mul de tampón de examen de estrógeno (ESB, Panvera) que contenía ditiotreitol 5 mM (DTT, Panvera), 0,5 \mug de anticuerpo monoclonal de ratón anti-receptor de estrógeno (SRA-1010, Stressgen) y 50 ng de receptor de estrógeno \alpha humano purificado (Panvera) a cada pocillo de una FlashPlate Plus de 96 pocillos reticulada con anticuerpos de cabra anti-ratón (NEN Life Sciences). Se selló la placa y se incubó a 4ºC durante una noche.
El día dos, se lavó cada pocillo tres veces con 200 \mul de PBS, pH 7,2 a temperatura ambiente. Se añadieron después a cada pocillo 98 \mul de estrógeno radiomarcado (0,5 nM, que es igual a 6 nCi de un lote de 120 Ci/mmol, Amersham) diluido en ESB y ditiotreitol (DTT) 5 mM. Se añadieron después a pocillos individuales 2,5 \mul de compuesto de ensayo diluido en 30% (v/v) de dimetilsulfóxido/HEPES 50 mM, pH 7,5. Se mezclaron los pocillos tres veces con aspiración, se selló la placa y se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se contaron después los pocillos durante 1 min en un contador de centelleo TopCount (Packard).
Ejemplo 173 Ensayo de polarización de fluorescencia de receptor de estrógeno \beta
Este ensayo controla la unión de un análogo fluorescente de estrógeno (Fluormone ES2, Panvera) al receptor de estrógeno. Se leen las placas en un fluorómetro que puede fijarse en el modo de polarización. Una reducción en la fluorescencia con respecto al control de vehículo es una indicación de unión de un compuesto al receptor.
Es crucial evitar la introducción de burbujas de aire en la reacción en cada pocillo de la placa de 96 pocillos a lo largo de este procedimiento. (Las burbujas sobre la superficie de la reacción desestabilizan el flujo de luz, afectando a la lectura de polarización). Sin embargo, es también crucial mezclar eficazmente los componentes de reacción tras la adición al pocillo.
Se preparó una mezcla patrón 2x de tampón de ensayo (Panvera), DTT 10 nM y ES2 40 nM sobre hielo. Se preparó también una mezcla de reacción 2x de tampón de ensayo (Panvera) y hEr-\beta 20 nM (Panvera)y ES2 40 nM sobre hielo.
Se prepararon diluciones del compuesto de ensayo en 30% (v/v) de dimetilsulfóxido/HEPES 50 mM, pH 7,5. En este punto, las diluciones estaban a 40 veces la concentración necesaria final.
Se añadió después a cada pocillo la mezcla patrón a 50 \mul. Se añadió la mezcla de reacción a 48 \mul a todos los pocillos. Se añadió la dilución del compuesto a 2,5 \mul a los pocillos apropiados. Se mezclaron las mezclas de reacción utilizando una pipeta manual, se dispuso una cubierta adhesiva de rollo de papel de aluminio sobre la placa y se incubó la placa a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se leyó después cada pocillo de la placa con un LjL Analyst con una longitud de onda de excitación de 265 nm y una longitud de onda de emisión de 538.
Se ensayaron compuestos representativos de la presente invención según el procedimiento descrito anteriormente para unión al receptor de estrógeno \alpha y al receptor de estrógeno \beta, con resultados como se enumeran en la Tabla 6.
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TABLA 6
Nº ID Receptor de estrógeno \alpha en \muM (nº) Receptor de estrógeno \beta en \muM (nº)
1 0,505 (4) 0,061
2 >10K (4) >10K (4)
6 0,013 (2) 0,016 (4)
9 0,0023 (2) 0,084 (2)
11 0,009 (2) 0,7 (6)
13 0,006 (2) 0,026 (2)
14 0,0074 (4) 0,15 (4)
15 0,017 (4), 0,0064 0,017 (4), 0,028
17 0,0014 (2) 0,031 (2)
19 0,0019 (2) 0,099 (2)
21 0,015 (2) 0,011 (2)
22 3,45 (2) >10K (2)
24 5,95 (4) >10K (2)
25 1,2 (2) >10K (2)
26 0,014 (5) 0,02 (4)
TABLA 6 (continuación)
Nº ID Receptor de estrógeno \alpha en \muM (nº) Receptor de estrógeno \beta en \muM (nº)
27 0,69 (2) >10K (2)
28 0,14 (2) 6,25 (2)
29 0,004 (4) 0,017 (4)
30 >10K (4) >10K (4)
33 NA NA
41 1,9 (2) >10K (2)
43 0,62 (2) 0,165 (2)
89 >1,00 >1000
90 0,0066 90
99 0,0039 10
100 0,0026 20
125 0,079 28
126 0,0042 30
131 0,061 220
132 0,0048 66
146 0,0062 99
147 0,180 190
148 0,0036 26
149 0,015 34
150 0,019 110
151 0,014 25
152 0,0086 110
153 0,0066 23
154 0,0042 35
155 0,088 140
163 0,013 12
164 0,0028 24
165 0,0016 11
166 0,0018 20
167 0,0070 13
168 0,0042 28
TABLA 6 (continuación)
Nº ID Receptor de estrógeno \alpha en \muM (nº) Receptor de estrógeno \beta en \muM (nº)
169 0,072 1000
170 0,160 460
171 0,140 1000
172 0,260 1000
173 0,170 1000
174 0,0015, 0,0013 29,18
175 0,660 1000
176 0,024 1000
177 0,040 330
178 0,0064, 0,0076 181,5, 360
179 1,00 1000
180 1,00 1000
181 0,0011 10
183 0,014 9,1
190 0,0089 16
195 0,125 200
196 0,055 595
276 0,024 260
NA indica sin actividad detectada a la concentración de ensayo. 
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Ejemplo 174 Ensayo de proliferación de células MCF-7
Se realizó este ensayo según el procedimiento descrito por Welshons et al. (Breast Cancer Res. Treat., 1987, 10(2), 169-175), con modificaciones menores.
Brevemente, se mantuvieron células (del Dr. C. Jordan, Northwestern University) en medio RPMI 1640 exento de rojo fenol (Gibco) en FBS al 10% (Hyclone) suplementado con insulina bovina y aminoácidos no esenciales (Sigma). Se trataron inicialmente las células con 4-hidroxiltamoxifeno (10^{-8} M) y se dejaron reposar a 37ºC durante 24 horas. Después de esta incubación con tamoxifeno, se trataron las células con compuestos a diversas concentraciones.
Se añadieron los compuestos a ensayar en modo agonista a los medios de cultivo a concentraciones variables. Se prepararon de modo similar los compuestos a tratar en modo antagonista, y se añadió también 17\beta-estradiaol 10 nM a los medios de cultivo. Se incubaron las células durante 24 horas a 37ºC. Después de la incubación, se añadió 0,1 \muCi de ^{14}C-timidina 56 mCi/mmol, Amersham) a los medios de cultivo, y se incubaron las células durante 24 horas adicionales a 37ºC. Se lavaron después las células dos veces con solución salina tamponada de Hank (HBSS) (Gibco) y se contaron con un contador de centelleo. El aumento de la ^{14}C-timidina en las células tratadas con compuesto respecto a las células control de vehículo se reseñó como aumento porcentual de la proliferación celular.
\newpage
Se ensayaron compuestos representativos de la presente invención según el procedimiento descrito anteriormente, con los resultados enumerados en la Tabla 7.
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TABLA 7
Nº ID Agonista (nº) (nM) Antagonista (nº) (nM)
1 1200 (1) >10K (1)
2 >10K (1) >10K (1)
6 97 (1) >10K (1)
9 >10K (12) 777 (6)
11 >10K (1) 246 (3)
13 >10K (1) 1400 (1)
14 >10K (7) 5600 (2)
15 >10K (7) 6,25 (2)
17 >10K (1) 3580 (1)
19 >10K (6) 713 (4)
21 >10K (4) 970 (4)
22 >10K (8) 662 (7)
24 >10K (8) 672 (6)
25 >10K (10) 1393 (6)
26 64,3 (3) >10K (3)
27 NA NA
28 NA NA
29 NA NA
30 >10K (1) 2200 (1)
33 >10K (1) 4800 (1)
41 >10K (1) >10K (1)
43 >10K (1) >10 (1)
89 845
90 1670
99 182
100 75
125 4700
126 245
TABLA 7 (continuación)
Nº ID Agonista (nº) (nM) Antagonista (nº) (nM)
131 >10000
132 1280
146 1123
147 >10000
148 997
149 1360
150 2940
151 2760
152 2612
153 1274
154 1437
155 >10000
163 687
164 293
165 401
166 217
167 424
168 220
169 10000
170 10000
171 5100
172 2280
173 >10000
174 1744
175 5000
176 >10000, 4000
177 3000
178 1476
179 1866
180 655
181 1335
TABLA 7 (continuación)
Nº ID Agonista (nº) (nM) Antagonista (nº) (nM)
183 10000
190 >10000
195 >1000
196 >1000
276 4680
NA indica sin actividad detectada a la concentración de ensayo.
Ejemplo 175 Ensayo de fosfatasa alcalina en células de Ishikawa endometriales humanas
Se realizó este ensayo según el procedimiento descrito por Albert et al., Cancer Res. (9910), 50(11), 330-6-10, con modificaciones menores.
Se mantuvieron células de Ishikawa (de la ATCC) en medio DMEM/F12 (1:1) exento de ojo fenol (Gibco) suplementado con 10% de suero de ternero (Hyclone). 24 horas antes del ensayo, se cambió el medio a medio DMEM/F12 (1:1) exento de rojo fenol que contenía 2% de suero de ternero.
Se añadieron los compuestos a ensayar en modo agonista a los medios de cultivo a concentraciones variables. Se prepararon de modo similar los compuestos a tratar en modo antagonista, y se añadió también 17\beta-estradiaol 10 nM a los medios de cultivos. Se incubaron después las células a 37ºC durante 3 días. El cuarto día, se retiraron los medios, se añadió 1 volumen de tampón de dilución 1x (Clontech) al pocillo, seguido de la adición de 1 volumen de tampón de ensayo (Clontech). Se incubaron después las células a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió 1 volumen de tampón de quimioluminiscencia recién preparado (1 volumen de sustrato quimioluminiscente (CSPD) en 19 volúmenes de potenciador quimioluminiscente con una concentración final de CSPD de 1,25 mM; Sigma Chemical Co). Se incubaron las células a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se cuantificaron en un luminómetro. Se utilizó el aumento de quimioluminiscencia frente al control de vehículo para calcular el aumento de actividad fosfatasa alcalina.
Se ensayaron compuestos representativos de la presente invención según el procedimiento descrito anteriormente, con resultados como se enumeran en la Tabla 8.
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TABLA 8
Nº ID Agonista (nº) (nM) Antagonista (nº) (nM)
1 130 (1) >10K (1)
2 >10K (1) >10K (1)
6 33 (2) >10K (1)
9 >10K (12) 110 (7)
11 80 (1)
13 >10K (2) 228 (2)
14 >10K (11) 149 (6)
15 >10K (11) 112 (7)
17 >10K (6) 513 (5)
TABLA 8 (continuación)
Nº ID Agonista (nº) (nM) Antagonista (nº) (nM)
19 >10K (1) 250 (1)
21 >10K (9) 830 (8)
22 >10K (11) 53,5 (11)
24 >10K (9) 66 (10)
25 >10K (11) 235 (10)
26 >10K (5) 180 (1)
27 NA NA
28 NA NA
29 NA NA
30 >10K (1) 630 (1)
33 >10K (1) 1000 (1)
41 >10K (1) 50 (1)
43 >10K (1) 1600 (1)
89 10
90 57
99 130
100 19
125 1620
126 78
131 4940
132 548
146 154
147 >10000
148 138
149 1020
150 850
151 605
152 324
153 509
154 167
155 3770
TABLA 8 (continuación)
Nº ID Agonista (nº) (nM) Antagonista (nº) (nM)
163 405
164 61
165 128
166 41
167 35
168 287
169 830
170 2664
171 56,7
172 68,4
173 >10000
174 135
175 300
176 >10000, 793
177 259
178 125
179 9
180 0,9
181 34
183 3000
190 >10000
195 739
196 229
276 481
NA indica sin actividad detectada a la concentración de ensayo.
Ejemplo 176
Como realización específica de una composición oral, se formulan 100 mg del compuesto nº 22, preparado como en el ejemplo 54, con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para rellenar una cápsula de gelatina dura de tamaño O.
Aunque la memoria descriptiva anterior muestra los principios de la presente invención con ejemplos proporcionados con fines de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales que entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula (I)
263
en la que
\invquimic representa un enlace simple o doble enlace,
X se selecciona del grupo constituido por O y S e Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B}, CR^{A}R^{B}(CR^{A}R^{B})_{1-2}, CR^{A}R^{B}C(O), CR^{A}R^{B}C(O)CR^{A}R^{B} y C(O); como alternativa, Y se selecciona del grupo constituido por O y S y X se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B} y C(O);
a condición de que cuando X es S, entonces Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B}, CR^{A}R^{B}(CR^{A}R^{B})_{1-2} y CH_{2}C(O)CH_{2}; a condición adicionalmente de que cuando Y es S, entonces X se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B};
en los que cada R^{A} y R^{B} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi; a condición de que R^{A} y R^{B} no sean cada uno hidroxi;
Z se selecciona del grupo constituido por O y S;
R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, -C(O)-arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; en los que el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), SO_{2}, NO_{2}, CN, CO_{2}H, R^{C}, -OR^{C}, -C(O)-OR^{C}, -C(O)O-(alquil)-NR^{D}R^{E}, -C(O)-NR^{D}-(alquil)-NR^{D}R^{E}, -C(O)-(heterocicloalquil)-NR^{D}R^{E}, -C(O)-(heterocicloalquil)-R^{F}, -SO_{2}-NR^{D}R^{E}, -NR^{D}R^{E}, NR^{D}-SO_{2}-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-C(O)NR^{D}R^{E}, (alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -O-alquil-OSi(alquilo)_{3}, -O-(alquil)-OR^{D} u -O-alquilformilo;
en los que R^{C} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; en los que el grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), SO_{2}, NO_{2}, CN, CO_{2}H, R^{C}, -SO_{2}-NR^{D}R^{E}, NR^{D}R^{E}, NR^{D}-SO_{2}-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E},
-(alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E} o -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F};
en los que Q se selecciona del grupo constituido por O, S, NH, N(alquilo) y -CH=CH-;
en los que cada R^{D} y R^{E} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; como alternativa, R^{D} y R^{E} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo de 3 a 10 miembros seleccionado del grupo constituido por heteroarilo o heterocicloalquilo; en los que el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, oxo, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano;
en los que R^{F} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; en los que el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por hidroxi, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, -C(O)-arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; en los que el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), SO_{2}, NO_{2}, CN, CO_{2}H, R^{C}, -OR^{C}, -C(O)-R^{C}, -C(O)-O-(alquil)-NR^{D}R^{E},
-C(O)-NR^{D}-(alquil)-NR^{D}R^{E}, -C(O)-(heterocicloalquil)-NR^{D}R^{E}, -C(O)-(heterocicloalquil)-R^{F}, -SO_{2}-NR^{D}R^{E}, -NR^{D}R^{E}, NR^{D}-SO_{2}-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E}, (alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -O-(alquil)-OSi(alquilo)_{3}, -O-(alquil)-OR^{D} u -O-(alquil)formilo;
como alternativa, R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O);
a condición de que cuando R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O) y X se selecciona del grupo constituido por O y S, entonces Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B}, CR^{A}R^{B}(CR^{A}R^{B})_{1-2}, CR^{A}R^{B}(CO) y CH_{2}C(O)CH_{2};
a condición adicionalmente de que cuando R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O) e Y se selecciona del grupo constituido por O y S, entonces X se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B};
n es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, R^{C}, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, -C(O)R^{G}, -C(O)OR^{G}, -OC(O)R^{G}, -OC(O)OR^{G}, -OC(O)N(R^{G})_{2}, -N(R^{G})C(O)R^{G}, -Osi
(R^{G})_{3}, -OR^{G}, -SO_{2}N(R^{G})_{2}, -O-(alquil)_{1-4}-C(O)R^{G} y -O-(alquil)_{1-4}-C(O)OR^{G};
en los que cada R^{G} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo y 1,7,7-trimetil-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona; en los que el grupo alquilo, arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -OC(O)-alquilo o -C(O)O-alquilo;
como alternativa, se toman conjuntamente dos grupos R^{G} con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un grupo heterocicloalquilo; en los que el grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano;
m es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, R^{C}, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, -C(O)R^{G}, -C(O)OR^{G}, -OC(O)R^{G}, -OC(O)OR^{G}, -OC(O)N(R^{G})_{2}, -N(R^{G})C(O)R^{G}, -Osi
(R^{G})_{3}, -OR^{G}, -SO_{2}N(alquilo)_{2}, -O-(alquil)_{1-4}-C(O)R^{G} y -O-(alquil)_{1-4}-C(O)OR^{G};
a condición de que cuando \invquimic es un doble enlace, X es CH_{2}, Y es O, Z es O y R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O), entonces al menos uno de n o m es un entero seleccionado de 1 a 4;
a condición adicionalmente de que cuando \invquimic es un enlace sencillo, X es O, Y es CH(alquilo), Z es O, R^{1} es hidrógeno y R^{2} es alquilo, entonces al menos uno de n o m es un entero seleccionado de 1 a 4;
a condición adicionalmente de que cuando \invquimic es un enlace sencillo, X es O, Y es CH(alquilo), Z es O, R^{1} es hidrógeno, R^{2} es alquilo, n es 1 y m es 1, entonces R^{3} y R^{4} son distintos de metoxi o etoxi;
a condición adicionalmente de que cuando \invquimic es un doble enlace, X es O, Y es CH_{2}, Z es O, R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con átomo de carbono al que están unidos formando C(O), n es 0 y m es 2, entonces cada R^{4} no es hidroxi ni alcoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
\invquimic representa un enlace simple o doble,
X se selecciona del grupo constituido por O y S;
Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B}, -CR^{A}R^{B}(CH_{2})_{1-2}, CR^{A}R^{B}C(O), CH_{2}C(O)CH_{2}), C(O) y CH_{2}CR^{A}R_{B}CH_{2};
a condición de que cuando X es S, entonces Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B}, CR^{A}R^{B}(CH_{2})_{1-2}, CH_{2}C(O)CH_{2} y CH_{2}CR^{A}R^{B}CH_{2};
en los que cada R^{A} y R^{B} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior; a condición de que ambos R^{A} y R^{B} no sean hidroxi;
Z se selecciona del grupo constituido por O y S;
R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo, -C(O)-arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaril(alquilo inferior); en los que el grupo alquilo inferior, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaril(alquilo inferior) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, -SH, -S(alquilo inferior), SO_{2}, NO_{2}, CN, -C(O)-(alquilo inferior), CO_{2}H, R^{C}, -SO_{2}-NR^{D}R^{E}, -NR^{D}R^{E}, -NR^{D}-SO_{2}-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E}, -C(O)O-(alquilo inferior)-NR^{D}R^{E}, -C(O)-NH-(alquilo inferior)-NR^{D}R^{E}, -C(O)-(heterocicloalquil que contiene N (en el que dicho heterocicloalquilo que contiene
N está unido a través del átomo de N))-NR^{D}R^{E}, -C(O)-(heterocicloalquil que contiene N (en el que dicho heterocicloalquilo que contiene N está unido a través del átomo de N))-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-
(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E}, (alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -O-(alquil inferior)-OSi(alquilo inferior)_{3}, -O-(alquilo inferior)-OR^{D} u -O-(alquil inferior)formilo;
en los que R^{C} se selecciona del grupo constituido por alquilo inferior, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), heterocicloalquilo y heterocicloalquil(alquilo inferior); en los que el grupos arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), heterocicloalquilo o heterocicloalquil(alquilo inferior) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, -SH, -S(alquilo), SO_{2}, NO_{2}, CN, CO_{2}H, R^{C}, -SO_{2}-NR^{D}R^{E}, NR^{D}R^{E}, NR^{D}-SO_{2}-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E},
-(alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E} o -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F};
en los que Q se selecciona del grupo constituido por O, S, NH, N(alquilo inferior) y -CH=CH-;
en los que cada R^{D} y R^{E} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior; como alternativa, R^{D} y R^{E} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo de 5 a 6 miembros seleccionado del grupo constituido por heteroarilo o heterocicloalquilo; en los que el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, oxo, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, nitro o ciano;
en los que R^{F} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), heterocicloalquilo y heterocicloalquil(alquilo inferior); en los que el grupo arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), heterocicloalquilo o heterocicloalquil(alquilo inferior) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, nitro o ciano;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo, -C(O)-arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaril(alquilo inferior); en los que el grupo alquilo inferior, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaril(alquilo inferior) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, -SH, -S(alquilo inferior), SO_{2}, NO_{2}, CN, -C(O)-(alquilo inferior), CO_{2}H, R^{C}, -OR^{C}, -SO_{2}-NR^{D}R^{E}, -NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E}, -C(O)O-(alquil inferior)-NR^{D}R^{E}, -C(O)-NH-(alquil inferior)-NR^{D}R^{E}, C(O)-(heterocicloalquil que contiene N (en el que dicho heterocicloalquilo que contiene N está unido a través del átomo de N))-NR^{D}R^{E}, -C(O)-(heterocicloalquil que contiene N, unido a través del átomo de N)-R^{F},
(alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -O-(alquil inferior)-OSi(alquilo inferior)_{3},
-O-(alquil inferior)-OR^{D} u -O-(alquil inferior)formilo;
como alternativa, R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O);
a condición de que cuando R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O) y X se selecciona del grupo constituido por O y S, entonces Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B}, CR^{A}R^{B}(CH_{2})_{1-2}, CR^{A}R^{B}(CO), CH_{2}C(O)CH_{2} y CH_{2}CR^{A}R^{B}CH_{2};
n es un entero seleccionado de 0 a 2;
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, R^{C}, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, nitro, ciano, -OC(O)R^{G}, -OC(O)OR^{G}, -OC(O)N(R^{G})_{2}, -OSi(R^{G})_{3}, -OR^{G}, -O-
(alquil)_{1-4}-C(O)R^{G} y -O-(alquil)_{1-4}-C(O)OR^{G};
en los que cada R^{G} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo y 1,7,7-trimetil-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona; en los que el grupo alquilo, arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -OC(O)-(alquilo inferior) o -C(O)O-(alquilo inferior);
como alternativa, se toman conjuntamente dos grupos R^{G} con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un grupo heterocicloalquilo; en el que el grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, nitro o ciano;
m es un entero seleccionado de 0 a 2;
cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, R^{C}, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, nitro, ciano, -OC(O)R^{G}, -OC(O)OR^{G}, -OC(O)N(R^{G})_{2}, -OSi(R^{G})_{3}, -OR^{G}, -O-
(alquil)_{1-4}-C(O)R^{G} y -O-(alquil)_{1-4}-C(O)OR^{G};
a condición de que cuando \invquimic es un enlace sencillo, X es O, Y es CH(alquilo), Z es O, R^{1} es hidrógeno y R^{2} es alquilo inferior, entonces al menos uno de n o m es un entero de 1 a 4;
a condición adicionalmente de que cuando \invquimic es un enlace sencillo, X es O, Y es CH(alquilo), Z es O, R^{1} es hidrógeno, R^{2} es alquilo, n es 1 y m es 1, entonces R^{3} y R^{4} son distintos de metoxi o etoxi;
a condición adicionalmente de que cuando \invquimic es un doble enlace, X es O, Y es CH_{2}, Z es O, R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con átomo de carbono al que están unidos formando C(O), n es 0 y m es 2, entonces cada R^{4} no es hidroxi ni alcoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
\invquimic representa un enlace simple o doble enlace;
X se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B} y C(O);
Y se selecciona del grupo constituido por O y S;
a condición de que cuando Y es S, entonces X se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B};
en el que cada R^{A} y R^{B} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior; a condición de que ambos R^{A} y R^{B} no sean hidroxi;
Z se selecciona del grupo constituido por O y S;
R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo, -C(O)-arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaril(alquilo inferior); en los que el grupo alquilo inferior, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaril(alquilo inferior) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, -SH, -S(alquilo inferior), SO_{2}, NO_{2}, CN, -C(O)-(alquilo inferior), CO_{2}H, R^{C}, -SO_{2}-NR^{D}R^{E}, -NR^{D}, -SO_{2}-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E}, -C(O)O-(alquil inferior)-NR^{D}R^{E}, -C(O)-NH-(alquil inferior)-NR^{D}R^{E}, -C(O)-(heterocicloalquilo que contiene N (en el que dicho heterocicloalquilo que contiene N está unido a través del átomo de N))-NR^{D}R^{E}, -C(O)-(heterocicloalquil que contiene N (en el que dicho heterocicloalquilo que contiene N está unido a través del átomo de N))-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -O-(alquil inferior)-OSi(alquilo inferior)_{3}, -O-(alquil inferior)-OR^{D} u -O-(alquil inferior)formilo;
en los que R^{C} se selecciona del grupo constituido por alquilo inferior, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), heterocicloalquilo y heterocicloalquil(alquilo inferior); en los que el grupo arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), heterocicloalquilo o heterocicloalquil(alquilo inferior) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, -SH, -S(alquilo), SO_{2}, NO_{2}, CN, CO_{2}H, R^{C}, -SO_{2}-NR^{D}R^{E}, NR^{D}R^{E}, NR^{D}-SO_{2}-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E} o -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F};
en los que Q se selecciona del grupo constituido por O, S, NH, N(alquilo inferior) y -CH=CH-;
en los que cada R^{D} y R^{E} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior; como alternativa, R^{D} y R^{E} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo de 5 a 6 miembros seleccionado del grupo constituido por heteroarilo o heterocicloalquilo; en los que el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, oxo, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, nitro o ciano;
en los que R^{F} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), heterocicloalquilo y heterocicloalquil(alquilo inferior); en los que el grupo arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), heterocicloalquilo o heterocicloalquil(alquilo inferior) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, nitro o ciano;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo, -C(O)-arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaril(alquilo inferior); en los que el grupo alquilo inferior, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaril(alquilo inferior) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, -SH, -S(alquilo inferior), SO_{2}, NO_{2}, CN, -C(O)-(alquilo inferior), CO_{2}H, R^{C}, -OR^{C}, -SO_{2}-NR^{D}R^{E}, -NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E}, -C(O)O-(alquil inferior)-NR^{D}R^{E}, -C(O)-NH-(alquil inferior)-NR^{D}R^{E}, C(O)-(heterocicloalquil que contiene N (en el que dicho heterocicloalquilo que contiene N está unido a través del átomo de N))-NR^{D}R^{E}, -C(O)-(heterocicloalquil que contiene N (en el que dicho heterocicloalquilo que contiene N está unido a través del átomo de N))-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -O-(alquil inferior)-OSi(alquilo inferior)_{3}, -O-(alquil inferior)-OR^{D} u -O-(alquil inferior)formilo;
como alternativa, R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O);
a condición de que cuando R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O) e Y se selecciona del grupo constituido por O y S, entonces X se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B};
n es un entero seleccionado de 0 a 2;
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, R^{C}, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, nitro, ciano, -OC(O)R^{G}, -OC(O)OR^{G}, -OC(O)N(R^{G})_{2}, -OSi(R^{G})_{3}, -OR^{G}, -O-
(alquil)_{1-4}-C(O)R^{G} y -O-(alquil)_{1-4}-C(O)OR^{G};
en los que cada R^{G} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo y 1,7,7-trimetil-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona; en los que el grupo alquilo, arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -OC(O)-(alquilo inferior) o -C(O)O-(alquilo inferior);
como alternativa, se toman conjuntamente dos grupos R^{G} con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un grupo heterocicloalquilo; en el que el grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, nitro o ciano;
m es un entero seleccionado de 0 a 2;
cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, R^{C}, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, nitro, ciano, -OC(O)R^{G}, -OC(O)OR^{G}, -OC(O)N(R^{G})_{2}, -OSi(R^{G})_{3}, -OR^{G}, -O-
(alquil)_{1-4}-C(O)R^{G} y -O-(alquil)_{1-4}-C(O)OR^{G};
a condición de que cuando \invquimic es un doble enlace, X es CH_{2}, Y es O, Z es O, R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formado C(O), entonces al menos uno de n o m es un entero seleccionado de 1 a 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que
\invquimic representa un doble enlace;
X es O;
Y se selecciona del grupo constituido por -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH(alcoxi inferior)-, -CH(OH)-, -CH_{2}CH(OH)CH_{2}-, -CH(alquilo inferior)-, -CH_{2}C(O)- y -CH_{2}C(O)CH_{2}-;
Z es O;
R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por hidroxi, alquenilo inferior, carboxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior, arilo, 4-(1-heterocicloalquil que contiene N (en el que dicho heterocicloalquilo que contiene N está unido a través del átomo de N)alcoxi)fenilo, 4-(di(alquil inferior)aminoalcoxi)fenilo, 4-(di(alquil inferior)amino)fenilo, 4-aralquiloxifenilo, alcoxi inferior-carbonilalquilo inferior, 4-(alcoxi inferior-alcoxi inferior)fenilo, di(alquilo inferior)amino(alcoxi inferior)carbonil(alquilo inferior), (heterocicloalquil que contiene N (en el que dicho heterocicloalquilo que contiene N está unido a través del átomo de N))-(alcoxi inferior)-carbonil(alquilo inferior), (heterocicloalquil que contiene N (en el que dicho heterocicloalquilo que contiene N está unido a través del átomo de N))-(alquilo inferior)aminocarbonil(alquilo inferior), (heteroaril que contiene N)-(heterocicloalquilo que contiene N (en el que dicho heterocicloalquilo que contiene N está unido a través del átomo de N))-C(O)-(alquilo inferior), (arilo halosustituido)-(heterocicloalquil que contiene N (en el que dicho heterocicloalquilo que contiene N está unido a través del átomo de N))-carboxi(alquilo inferior), 4-((heterocicloalquilo que contiene N)-(alcoxi inferior))-fenilcarbonilo, 2-hidroxi-2-(4-heterocicloalquil que contiene N-alcoxi inferior)fenil)etilo, 4-(trialquilo inferior)sililoxi(alcoxi inferior)-fenilo, 4-(hidroxialcoxi inferior)fenilo, 4-(formilalcoxi inferior)fenilo, 4-(carboxialcoxi inferior)fenilo, 4-(alcoxi inferior-carbonilalcoxi inferior)fenilo, 4-(piperidinil-2,6-dionalcoxi inferior)fenilo, 4-(pirrolidinil-2,5-dion(alquilo inferior)-fenilo, R-4-(pirrolidinil-2,5-dion(alcoxi inferior))fenilo y S-4-(pirrolidinil-2,5-dion(alcoxi inferior))fenilo;
como alternativa, R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, formado C(O);
n es un entero de 0 a 1;
R^{3} se selecciona del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, tri(alquil inferior)sililoxi, -OC(O)-(alquilo inferior), -OC(O)-C(fenil)-OC(O)-(alquilo inferior), -OC(O)-(1,7,7-trimetil-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona) y -OC(O)-C(CH_{3})(CF_{3})-fenilo;
m es un entero de 0 a 1;
R^{4} se selecciona del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, tri(alquil inferior)sililoxi, -OC(O)-(alquilo inferior), -OC(O)-C(fenil)-OC(O)-(alquilo inferior), -OC(O)-(1,7,7-trimetil-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona) y -CO(O)-C(CH_{3})(CF_{3})-fenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que
Y se selecciona del grupo constituido por -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH(OCH_{3})-, -CH(OH)-, -CH_{2}CH(OH)CH_{2}-, -CH((CH)CH_{3})_{2})-, -CH_{2}C(O)- y -CH_{2}C(O)CH_{2}-;
R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y metilo;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por hidroxi, alilo, carboximetilo, hidroxietilo, 3-hidroxi-n-propilo, fenilo, 3-(1-piperidiniletoxi)fenilo, 4-(1-piperidiniletoxi)fenilo, S-4-(piperidiniletoxi)fenilo, R-4-(piperidiniletoxi)fenilo, 4-(1-pirrolidiniletoxi)fenilo, 4-(4-morfoliniletoxi)fenilo, 4-(1-azepaniletoxi)fenilo, R-4-(1-azepaniletoxi)fenilo, S-4-(1-azepaniletoxi)fenilo, 4-(dietilaminoetoxi)fenilo, 4-(dimetilaminoetoxi)fenilo, R-4-(dimetilaminoetoxifenilo), S-4-(dimetilaminoetoxi)fenilo, 4-(diisopropilaminoetoxi)fenilo, R-4-(diisopropilaminoetoxi)fenilo, S-4-(diisopropila-
minoetoxi)fenilo, 4-(dimetilamino)fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-(1-piperidinil-n-propoxi)fenilo, 4-(terc-butildimetilsililoxietoxi)fenilo, 4-(metoxietoxi)fenilo, metoxicarbonilmetilo, isopropoxicarbonilmetilo, dimetilaminoetoxicarbonilmetilo, piperidiniletoxicarbonilmetilo, pirrolidiniletoxicarbonilmetilo, morfoliniletoxicarbonilmetilo, dimetilamino-n-propoxicarbonilmetilo, morfoliniletilaminocarbonilmetilo, morfolinil-n-propilaminocarbonilmetilo, pirrolidiniletilaminocarbonilmetilo, 4-(2-piridil)piperazinilcarbonilmetilo, 4-(4-fluorofenil)piperazinilcarboximetilo, 4-(piperidiniletoxi)fenilcarbonilo, 2-hidroxi-2-(4-(piperidiniletoxi)fenil)etilo, 4-(2-hidroxietoxi)fenilo, R-4-(2-hidroxietoxi)fenilo, S-4-(hidroxietoxi)fenilo, 4-(3-hidroxi-n-propoxi)fenilo, R-4-(3-hidroxi-n-propoxi)fenilo, S-4-(3-hidroxi-n-propoxi)fenilo, 4-(formilmetoxi)fenilo, 4-(carboximetoxi)fenilo, 4-(carboxietoxi)fenilo, 4-(metoxicarbonilmetoxi)fenilo, 4-(metoxicarboniletoxi)fenilo, R-4-(piperidinil-2,6-dionetoxi)fenilo, R-4-(pirrolidinil-2,5-dionetoxi)fenilo, S-4-(pirrolidinil-2,5-dionetoxi)fenilo, R-4-(pirrolidinil-2,5-dion-n-propoxi)fenilo y S-4-(pirrolidinil-2,5-dion-n-propoxi)fenilo;
como alternativa, R^{1} y R^{2} toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O);
R^{3} se selecciona del grupo constituido por fluoro, hidroxi, metoxi, terc-butildimetilsililoxi, -OC(O)-metilo, -OC(O)-terc-butilo, -OC(O)-CH(fenil)-OC(O)CH_{3}, -OC(O)-(1,7,7-trimetil-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona) y -OC(O)-C(CH_{3})(CF_{3})-fenilo;
R^{4} se selecciona del grupo constituido por fluoro, hidroxi, metilo, metoxi, terc-butildimetilsililoxi, -OC(O)-metilo, -OC(O)-terc-butilo, -OC(O)-CH(fenil)-OC(O)CH_{3}, -OC(O)-(1,7,7-trimetil-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona) y -OC(O)-C(CH_{3})(CF_{3})-fenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que
Y se selecciona del grupo constituido por -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH(OCH_{3})- y -CH(OH)-;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por fenilo, 4-(1-piperidiniletoxi)fenilo, R-4-(piperidiniletoxi)fenilo, S-4-(piperidiniletoxi)fenilo, 4-(1-pirrolidiniletoxi)fenilo, 4-(4-morfoliniletoxi)fenilo, 4-(1-azepaniletoxi)fenilo, R-4-
(azepaniletoxi)fenilo, S-4-(azepaniletoxi)fenilo, 4-(dietilaminoetoxi)fenilo, 4-(dimetilaminoetoxi)fenilo, R-4-(dime-
tilaminoetoxi)fenilo, S-4-(dimetilaminoetoxi)fenilo, R-4-(diisopropilaminoetoxi)fenilo, S-4-(diisopropilaminoetoxi)fenilo, 4-(dimetilamino)fenilo, 4-(3-hidroxi-n-propoxi)fenilo y 4-(metoxicarbonilmetoxi);
como alternativa, R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O);
R^{3} se selecciona del grupo constituido por hidroxi, metoxi y -OC(O)-terc-butilo;
R^{4} se selecciona del grupo constituido por fluoro, hidroxi, metoxi y -OC(O)-terc-butilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que
Y se selecciona del grupo constituido por -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH(OH)-;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por fenilo, 4-(1-piperidiniletoxi)fenilo, R-4-(piperidiniletoxi)fenilo, S-4-(piperidiniletoxi)fenilo, 4-(1-pirrolidiniletoxi)fenilo, 4-(4-morfoliniletoxi)fenilo, 4-(1-azepaniletoxi)fenilo, R-4-
(azepaniletoxi)fenilo, S-4-(azepaniletoxi)fenilo, 4-(dietilaminoetoxi)fenilo, 4-(dimetilaminoetoxi)fenilo, R-4-(dime-
tilaminoetoxi)fenilo, S-4-(dimetilaminoetoxi)fenilo, R-4-(diisopropilaminoetoxi)fenilo, S-4-(diisopropilaminoetoxi)fenilo, 4-(dimetilamino)fenilo, 4-(3-hidroxi-n-propoxi)fenilo y 4-(metoxicarbonilmetoxi);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que
R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y metilo;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por fenilo, 4-(1-piperidiniletoxi)fenilo, R-4-(piperidiniletoxi)fenilo, S-4-(piperidiniletoxi)fenilo, 4-(1-pirrolidiniletoxi)fenilo, 4-(4-morfoliniletoxi)fenilo, 4-(1-azepaniletoxi)fenilo, R-4-(azepaniletoxi)fenilo, S-4-(azepaniletoxi)fenilo, 4-(dimetilaminoetoxi)fenilo, R-4-(dimetilaminoetoxi)fenilo, S-4-(dimetilaminoetoxi)fenilo, R-4-(diisopropilaminoetoxi)fenilo, S-4-(diisopropilaminoetoxi)fenilo, 4-(dimetilamino)fenilo, 4-(3-hidroxi-n-propoxi)fenilo y 4-(metoxicarbonilmetoxi);
R^{3} se selecciona del grupo constituido por hidroxi y -OC(O)-terc-butilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo constituido por:
éster 2-(2,2-dimetilpropioniloxi)-8-(2,2-dimetilpropioniloxi)-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico;
éster 2-(2,2-dimetilpropioniloxi)-8-(2,2-dimetilpropioniloxi)-5R-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico;
éster 2-(2,2-dimetilpropioniloxi)-8-(2,2-dimetilpropioniloxi)-5S-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico;
5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol;
8-fluoro-5-[4-(2-piperidin-1-il-n-propoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromenen-2-ol;
éster 8-(2,2-dimetilpropioniloxi)-5-hidroxi-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclo-hepta[1,2-a]naftalen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico;
5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol;
5R-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol;
5S-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2,8-diol;
éster 8-hidroxi-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico;
éster 8-hidroxi-11-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-5,11-dihidrocromeno[4,3-c]cromen-2-ílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico;
5-[4-(2-azepan-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]-ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol;
5S*-(-)-[4-(2-azepan-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol;
5R*-(+)-[4-(2-azepan-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol;
5-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]-ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol;
5R*-(+)-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol;
5S*-(-)-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol;
5-[4-(2-azepan-1-iletoxi)fenil]-8-fluoro-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo-[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol;
5R*-(+)-[4-(2-azepan-1-iletoxi)fenil]-8-fluoro-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol;
5S*-(-)-[4-(azepan-1-iletoxi)fenil]-8-fluoro-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol;
2-metoxi-5S*-(-)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-8-ol;
8-metoxi-5*-(-)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-11,12-dihidro-5H-6,13-dioxabenzo[3,4]ciclohepta[1,2-a]naftalen-2-ol;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. Un compuesto de fórmula (I)
264
en la que
\invquimic representa un enlace sencillo o doble enlace;
X se selecciona del grupo constituido por O y S e Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B}, CR^{A}R^{B}
(CH_{2})_{1-2}, CR^{A}R^{B}C(O) y C(O); como alternativa, Y se selecciona del grupo constituido por O y S y X se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B} y C(O);
a condición de que cuando X es S, entonces Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B} y CR^{A}R^{B}(CH_{2})_{1-2}; a condición adicionalmente de que cuando Y es S, entonces X se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B};
en los que cada R^{A} y R^{B} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi; a condición de que R^{A} y R^{B} no sean ambos hidroxi;
Z se selecciona del grupo constituido por O y S;
R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; en los que el grupo cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), SO_{2}, NO_{2}, CN, CO_{2}H, R^{C}, -OR^{C}, -SO_{2}-NR^{D}R^{E}, -NR^{D}R^{E}, NR^{D}-SO_{2}-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-C(O)NR^{D}R^{E}, (alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E} o -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F};
en los que R^{C} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; en los que el grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), SO_{2}, NO_{2}, CN, CO_{2}H, R^{C}, -SO_{2}-NR^{D}R^{E}, NR^{D}R^{E}, NR^{D}-SO_{2}-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E},
-(alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E} o -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F};
en los que Q se selecciona del grupo constituido por O, S, NH, N(alquilo) y -CH=CH-;
en los que R^{D} y R^{E} se seleccionan independientemente cada uno del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; como alternativa, R^{D} y R^{E} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo de 4 a 8 miembros seleccionado del grupo constituido por heteroarilo o heterocicloalquilo; en los que el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano;
en los que R^{F} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; en los que el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por hidroxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; en los que el grupo cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), SO_{2}, NO_{2}, CN, CO_{2}H, R^{C}, -OR^{C}, -SO_{2}NR^{D}R^{E}, -NR^{D}R^{E}, NR^{D}-SO_{2}-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-C(O)NR^{D}R^{E}, (alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E} o -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F};
como alternativa, R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O);
a condición de que cuando R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unido formando C(O) y X se selecciona del grupo constituido por O y S, entonces Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B} y CR^{A}R^{B}(CH_{2})_{1-2};
a condición de que cuando R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O) e Y se selecciona del grupo constituido por O y S, entonces X se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B};
n es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, R^{C}, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, SO_{2}, -C(O)R^{G}, -C(O)OR^{G}, -OC(O)R^{G}, -OC(O)OR^{G}, -OC(O)N(R^{G})_{2}, -N(R^{G})C(O)R^{G}, -OSi(R^{G})_{3}, -OR^{G}, SO_{2}N(R^{G})_{2}, -O-(alquil)_{1-4}-C(O)R^{G} y -O-(alquil)_{1-4}-C(O)OR^{G};
en los que cada R^{G} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo y 1,7,7-trimetil-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona; en los que el grupo alquilo, arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -OC(O)-alquilo o -C(O)O-alquilo;
como alternativa, se toman conjuntamente dos grupos R^{G} con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un grupo heterocicloalquilo; en el que el grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano;
m es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, R^{C}, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, SO_{2}, -C(O)R^{G}, -C(O)OR^{G}, -OC(O)R^{G}, -OC(O)OR^{G}, -OC(O)N(R^{G})_{2}, -N(R^{G})C(O)R^{G}, -OSi(R^{G})_{3}, -OR^{G}, -SO_{2}N(alquilo)_{2}, -O-(alquil)_{1-4}-C(O)R^{G} y -O-(alquil)_{1-4}-C(O)OR^{G};
a condición de que cuando \invquimic es un doble enlace, X es CH_{2} Y es O, Z es O y R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O), entonces al menos uno de n o m es un entero seleccionado de 1 a 4;
a condición adicionalmente de que cuando \invquimic es un enlace sencillo, X es O, Y es CH(alquilo), Z es O, R^{1} es hidrógeno y R^{2} es alquilo, entonces al menos uno de n o m es un entero seleccionado de 1 a 4;
a condición adicionalmente de que cuando \invquimic es un enlace sencillo, X es O, Y es CH(alquilo), Z es O, R^{1} es hidrógeno, R^{2} es alquilo, n es 1 y m es 1, entonces R^{3} y R^{4} son distintos de metoxi o etoxi;
a condición adicionalmente de que cuando \invquimic es un doble enlace, X es O, Y es CH_{2}, Z es O, R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando C(O), n es 0 y m es 2, entonces cada R^{4} no es hidroxi ni alcoxi,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de fórmula (D)
265
en la que
\invquimic representa un enlace sencillo o doble enlace;
A se selecciona del grupo constituido por O y S;
D se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, metilo, acetilo, bencilo, benzoílo, SEM, MOM, BOM, TBS, TMS pivaloílo y -C(O)R; en la que R se selecciona de alquilo, arilo y arilo sustituido; en los que los sustituyentes en el grupo arilo son uno o más independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano;
cada R^{10} y R^{11} se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, -CH(OH)-arilo,
-CHO, -C(O)-alquilo, -C(O)-arilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)O-arilo, SEM, MOM, BOM, -CH_{2}CH_{2}-O-bencilo,
-CH_{2}CH_{2}-OCH_{3} y pivaloílo; en los que el grupo alquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente mayor, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, halógeno o fenilo; en los que el grupo arilo, solo o como parte de un grupo sustituyente mayor, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, alcoxi o alcoxicarbonilo;
a condición de que R^{10} y R^{11} no sean cada uno hidrógeno o cada uno hidroxi;
Z se selecciona del grupo constituido por O y S;
n es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{12} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trialquilsililo, aciloxi, benzoiloxi, ariloxi, aralquiloxi, SEMoxi, MOMoxi y pivaloiloxi;
m es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{13} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trialquilsililo, aciloxi, benzoiloxi, ariloxi, aralquiloxi, SEMoxi, MOMoxi y pivaloiloxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de fórmula (DI)
266
en la que
\invquimic representa un enlace sencillo o doble enlace;
X se selecciona del grupo constituido por O y S e Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B}, CR^{A}R^{B}(CR^{A}R^{B})_{1-2}, CR^{A}R^{B}C(O), CR^{A}R^{B}C(O)CR^{A}R^{B} y C(O); como alternativa, Y se selecciona del grupo constituido por O y S y X se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B} y C(O));
a condición de que cuando X es S, entonces Y se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B}, CR^{A}R^{B}(CR^{A}R^{B})_{1-2} y CH_{2}C(O)CH_{2}; a condición adicionalmente de que cuando Y es S, entonces X se selecciona del grupo constituido por CR^{A}R^{B};
en los que cada R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi; a condición de que R^{A} y R^{B} no sean ambos hidroxi;
T se selecciona del grupo constituido por -(aril)-O-(alquil)-NR^{D}R^{E} y -(aril)-O-(alquil)-OH;
n es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, R^{C}, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, -C(O)R^{G}, -C(O)OR^{G}, -OC(O)R^{G}, -OC(O)OR^{G}, -OC(ON)N(R^{G})_{2}, -N(R^{G})C(O)R^{G}, -OSi(R^{G})_{3}, -OR^{G}, -SO_{2}N(R^{G})_{2}, -O-(alquil)_{1-4}-C(O)R^{G} y -O-(alquil)_{1-4}-C(O)OR^{G};
en los que R^{C} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; en los que el grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), SO_{2}, NO_{2}, CN, CO_{2}H, R^{C}, -SO_{2}-NR^{D}R^{E}, NR^{D}R^{E}, NR^{D}-SO_{2}-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E},
-(alquil)_{0-4}-NR^{D}-C(O)-R^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-NR^{D}R^{E}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F}, -(alquil)_{0-4}-(Q)_{0-1}-(alquil)_{0-4}-C(O)-NR^{D}R^{E} o -(alquil)_{0-4}-C(O)-(alquil)_{0-4}-C(O)-OR^{F};
en los que Q se selecciona del grupo constituido por O, S, NH, N(alquilo) y -CH=CH-;
en los que R^{D} y R^{E} se seleccionan independientemente cada uno del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; como alternativa, R^{D} y R^{E} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo de 3 a 10 miembros seleccionado del grupo constituido por heteroarilo o heterocicloalquilo; en los que el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, oxo, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano;
en los que R^{F} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; en los que el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano;
en los que cada R^{G} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo y 1,7,7-trimetil-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona; en los que el grupo alquilo, arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -OC(O)-alquilo o -C(O)O-alquilo;
como alternativa, se toman conjuntamente dos grupos R^{G} con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un grupo heterocicloalquilo; en el que el grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano;
m es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, R^{C}, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, -C(O)R^{G}, -C(O)OR^{G}, -OC(O)R^{G}, -OC(O)OR^{G}, -OC(O)N(R^{G})_{2}, -N(R^{G})C(O)R^{G}, -Osi
(R^{G})_{3}-, OR^{G}, -SO_{2}N(alquilo)_{2}, -O-(alquil)_{1-4}-C(O)R^{G} y -O-(alquil)_{1-4}-C(O)OR^{G};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una composición de la reivindicación 13 para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de estrógeno, tal como sofocos, sequedad vaginal, osteopenia, osteoporosis, hiperlipidemia, pérdida de función cognitiva, enfermedades degenerativas del cerebro, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cerebrovasculares, cáncer de tejido de mama, hiperplasia de tejido de mama, cáncer de endometrio, hiperplasia de endometrio, cáncer de cuello uterino, hiperplasia de cuello uterino, cáncer de próstata, hiperplasia de próstata, endometriosis, fibroides uterinos y osteoartritis o anticoncepción; en particular, osteoporosis, sofocos, sequedad vaginal, cáncer de mama o endometriosis.
\newpage
15. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (DX)
267
en la que
\invquimic representa un enlace sencillo o doble enlace;
X se selecciona del grupo constituido por O y S;
p es un entero de 0 a 2;
R^{A} y R^{B} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi; a condición de que R^{A} y R^{B} no sean ambos hidroxi;
Z se selecciona del grupo constituido por O y S;
n es un entero de 0 a 4;
cada R^{12} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trialquilsililo, aciloxi, benzoiloxi, ariloxi, aralquiloxi, SEMoxi, MOMoxi y pivaloiloxi;
m es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{13} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trialquilsililo, aciloxi, benzoiloxi, ariloxi, aralquiloxi, SEMoxi, MOMoxi y pivaloiloxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
que comprende
268
hacer reaccionar un compuesto sustituido adecuado de fórmula (VIII), un compuesto o compuestos conocidos preparados mediante procedimientos conocidos, en la que Pg^{10} es un grupo protector, con una base orgánica seleccionada del grupo constituido por NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, LDA y di(alquil inferior)aminolitio, proporcionando el compuesto correspondiente de fórmula (C), en la que V es el catión de la base correspondiente;
269
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (C) con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (CI), en la que E es un electrófilo y L es un grupo saliente, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (CII);
270
desproteger el compuesto de fórmula (CII), proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (CIII);
271
ciclar el compuesto de fórmula (CIII), proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (DX).
16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (DXI)
272
en la que
\invquimic representa un enlace sencillo o doble enlace;
X se selecciona del grupo constituido por O y S;
U se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo;
R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente cada uno de hidrógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi; a condición de que R^{A} y R^{B} no sean ambos hidroxi;
Z se selecciona del grupo constituido por O y S;
n es un entero de 0 a 4;
cada R^{12} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trialquilsililo, aciloxi, benzoiloxi, ariloxi, aralquiloxi, SEMoxi, MOMoxi y pivaoliloxi;
m es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{13} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trialquilsililo, aciloxi, benzoiloxi, ariloxi, aralquiloxi, SEMoxi, MOMoxi y pivaloiloxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
que comprende
273
hacer reaccionar un compuesto sustituido adecuado de fórmula (VIII), un compuesto o compuesto conocidos preparados mediante procedimientos conocidos, en la que Pg^{10} es un grupo protector, con una base orgánica seleccionada del grupo constituido por NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, LDA y di(alquil inferior)aminolitio, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (C), en la que V es el catión de la base correspondiente;
274
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (C) con un aldehído adecuadamente sustituido, un compuesto de fórmula (CIV), proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (CV);
275
desproteger el compuesto de fórmula (CV), proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (CVI);
276
ciclar el compuesto de fórmula (CIVI), proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (DXI).
\newpage
17. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Ca)
277
en la que
\invquimic representa un enlace sencillo o doble enlace;
X se selecciona del grupo constituido por O y S;
Pg^{11} es un grupo protector seleccionado del grupo constituido por alquilo, alilo, bencilo, benzoílo, SEM, MOM, BOM y pivaloílo;
V se selecciona del grupo constituido por Li, Na y K;
R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente cada uno de hidrógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi; a condición de que R^{A} y R^{B} no sean cada uno hidroxi;
Z se selecciona del grupo constituido por O y S;
n es un entero de 0 a 4;
cada R^{12} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trialquilsililo, aciloxi, benzoiloxi, ariloxi, aralquiloxi, SEMoxi, MOMoxi y pivaloiloxi;
m es un entero seleccionado de 0 a 4;
cada R^{13} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trialquilsililo, aciloxi, benzoiloxoi, ariloxi, aralquiloxi, SEMoxi, MOMoxi y pivaloiloxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
que comprende
278
hacer reaccionar un compuesto sustituido adecuado de fórmula (VIIIa), un compuesto o compuestos conocidos preparados mediante procedimientos conocidos, en la que Pg^{11} es como se define anteriormente, con una base orgánica seleccionada del grupo constituido por NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, LDA y di(alquil inferior)aminolitio, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (Ca).
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