ES2264994T3 - Compuestos heterociclilalquilindol o -azaindol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de **fórmula**, en la que Q es SO2; W es N o CR7; X es N o CR9; Y es NR o CR10R29; Z es NR21 o CR11R30 con la salvedad de que cuando Y es NR, entonces Z tiene que ser CR11R30 y con la salvedad adicional de que por lo menos uno de Y y Z debe ser NR o NR21; n es 0 o un número entero de 1 ó 2; R y R21 son, cada uno independientemente, H, CNR26NR27R28, o un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloheteroalqulio, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o distintos, seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo (C1-C12), halo-alquilo (C1-C12), alcoxi (C1-C12), halo-alcoxi (C1-C12), amino, alquilamino (C1-C12), di- alquilamino (C1-C12), formilo, alcoxicarbonilo (C1-C12), carboxilo, alcanoílo (C2-C13), alquiltio (C1-C12), alquilsulfinilo (C1-C12), alquilsulfonilo (C1-C12), carbamoílo, alquilamido (C1-C12), fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heterociclilo y cicloalquilo.
Description
Compuestos heterociclilalquilindol o -azaindos
como ligandos de
5-hidroxitriptamina-6.
La presente invención se refiere a compuestos
heterociclilalquilindol o -azaindol útiles como ligandos de
5-hidroxitriptamina-6, a
procedimientos para la preparación de los mismos, a composiciones
farmacéuticas que contienen los mismos, y a métodos de tratamiento
que utilizan los mismos.
Se cree que varios trastornos del sistema
nervioso central tales como ansiedad, depresión, trastornos motores,
etc., están relacionados con una alteración del neurotransmisor
5-hidroxitriptamina (5-HT), o
serotonina. La serotonina se localiza en los sistemas nerviosos
central y periférico, y se sabe que está involucrada en muchos
tipos de trastornos, incluidos trastornos psiquiátricos, de la
actividad motora, del comportamiento alimentario, de la actividad
sexual y de la regulación neuroendocrina, entre otros. Los efectos
de la serotonina están regulados por los diversos subtipos del
receptor de 5-HT. Los efectos de la serotonina están
regulados por varios subtipos de receptores de
5-HT. Los receptores de 5-HT
conocidos incluyen los subtipos 5-HT1,
5-HT2, 5-HT3,
5-HT4, 5-HT5, 5-HT6
y
5-HT7.
5-HT7.
El subtipo de receptor
5-hidroxitriptamina-6
(5-HT6) humano, recientemente identificado, ha sido
clonado, y se ha descrito la amplia distribución de su ARNm. Los
máximos niveles del ARNm del receptor 5-HT6 se han
observado en el tubérculo olfativo, el estriado, el núcleo
accumbens, el giro dentado y las regiones CA1, CA2 y CA3 del
hipocampo. La técnica Northern ha demostrado que el ARNm del
receptor 5-HT6 parece estar localizado
exclusivamente en el cerebro, sin que haya apenas pruebas de su
presencia en los tejidos periféricos.
La elevada afinidad de varios agentes
antipsicóticos por el receptor 5-HT6, además de la
localización de su ARNm en el estriado, el tubérculo olfativo y el
núcleo accumbens, indica que este receptor puede intervenir en
algunas de las acciones clínicas de estos compuestos. Los compuestos
que reaccionan con el receptor 5-HT6, o que lo
estimulan o inhiben, se denominan habitualmente ligandos
5-HT6. Se cree que estos ligandos del receptor
5-HT6 pueden ser de utilidad en el tratamiento de
diversos trastornos del sistema nervioso central tales como
ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos
obsesivos-compulsivos, migraña, trastornos
cognitivos, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación,
trastornos por déficit de atención, ataques de angustia, trastornos
relacionados con la abstinencia tras la drogadicción, esquizofrenia,
o similares; o en el tratamiento de ciertos trastornos
gastrointestinales tales como el síndrome del intestino
irritable.
El documento WO 99/55697 describe agentes
serotonérgicos y métodos y composiciones farmacéuticas que utilizan
los mismos para la inhibición de la captación de serotonina y para
el tratamiento de trastornos del SNC, incluida la depresión. El
documento EP 0610134A describe compuestos de indol, indazol y
bencisoxazol y su utilización como agonistas del tipo
5HT-1. El documento WO 94/24125 describe derivados
de indol como ligandos de 5-HT1A y/o 5HT2. El
documento US nº 6.133.287 describe compuestos de
piperidina-indol que tienen afinidad por el
5-HT6. Tsa, Y. et al. (Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters, Oxford GB, Vol. 10, n.º 20, 16 octubre
2000, páginas 2295-2299) describen
N_{1}-(bencenosulfonil)-triptaminas como
antagonistas del 5-HT6.
Por consiguiente, es un objeto de la presente
invención proporcionar compuestos que son útiles como agentes
terapéuticos para el tratamiento de diversos trastornos del sistema
nervioso central relacionados con, o que están afectados por, el
receptor 5-HT6.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticas
útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central relacionados con, o que están afectados por, el receptor
5-HT6.
Una característica de la presente invención es
que los compuestos proporcionados pueden ser también útiles para el
avance del estudio y la investigación del receptor
5-HT6.
Éstos y otros objetos y características de la
invención podrán apreciarse mejor en la descripción detallada que
se presenta a continuación.
\newpage
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I
en la
que
- Q
- es SO_{2};
- W
- es N o CR_{7};
- X
- es N o CR_{9};
- Y
- es NR o CR_{10}R_{29};
- Z
- es NR_{21} o CR_{11}R_{30} con la salvedad de que cuando Y es NR, entonces Z tiene que ser CR_{11}R_{30}, y con la salvedad adicional de que por lo menos uno de Y y Z debe ser NR o NR_{21};
- n
- es 0 o un número entero de 1 ó 2;
R y R_{21} son, cada uno independientemente,
H, CNR_{26}NR_{27}R_{28}, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalqulio, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{1}, R_{2} y R_{9} son, cada uno
independientemente, H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{12},
CO_{2}R_{13}, CONR_{22}R_{23}, CNR_{14}NR_{15}R_{16},
SO_{m}R_{17}, NR_{18}R_{19}, OR_{20}, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalqulio, alcanoílo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido;
m es 0 o un número entero de 1 ó 2;
R_{3} y R_{4} son, cada uno
independientemente, H, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} o R_{3} y R_{4} pueden formar,
junto con el átomo al que están unidos, un grupo carbonilo;
R_{5} y R_{6} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
R_{7} es H, halógeno, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido;
R_{8} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, opcionalmente
sustituido;
R_{10}, R_{11}, R_{29} y R_{30} son,
cada uno independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
R_{12}, R_{13} y R_{17} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalqulio, arilo o
heteroarilo, opcionalmente sustituido;
R_{14}, R_{15}, R_{16}, R_{18},
R_{19}, R_{26}, R_{27} y R_{28} son, cada uno
independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{20}, R_{22} y R_{23} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
R_{24} y R_{25} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo, arilo o heteroarilo, cada
uno opcionalmente sustituido; y
- - - representa un enlace simple o un
enlace doble; o
una sal de los mismos, aceptable desde el punto
de vista farmacéutico.
La presente invención también proporciona
composiciones útiles para el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central que están relacionados con, o afectados por, el
receptor 5-HT6.
El receptor
5-hidroxitriptamina-6
(5-HT6) es uno de los receptores identificados más
recientemente mediante clonación molecular. Su capacidad de unirse
a una amplia gama de compuestos terapéuticos utilizados en
psiquiatría, junto con su interesante distribución en el cerebro,
ha fomentado el interés por nuevos compuestos que sean capaces de
interaccionar con, o afectar a, dicho receptor. Hasta el momento no
se conocen agonistas completamente selectivos. Se están realizando
considerables esfuerzos para averiguar el posible papel desempeñado
por el receptor 5-HT6 en psiquiatría, alteraciones
cognitivas, función y control de las actividades motoras, memoria,
estado de ánimo, y similares. Con este propósito se buscan con
ahínco compuestos que posean afinidad de unión por el receptor
5-HT6, tanto para facilitar el estudio del receptor
5-HT6 como para encontrar posibles agentes
terapéuticos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central.
Sorprendentemente, se ha averiguado ahora que
los compuestos de heterociclilalquilindol o -azaindol de fórmula I
presentan afinidad por el receptor 5-HT6, así como
una significativa selectividad por subtipos del receptor.
De forma ventajosa, dichos compuestos de fórmula
I son agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento de
trastornos del sistema nervioso central (SNC) asociados con, o
afectados por, el receptor 5-HT6. Por consiguiente,
la presente invención proporciona compuestos de
heterociclilalquilindol o -azaindol de fórmula I
en la
que
- Q
- es SO_{2};
- W
- es N o CR_{7};
- X
- es N o CR_{9};
- Y
- es NR o CR_{10}R_{29};
- Z
- es NR_{21} o CR_{11}R_{30} con la salvedad de que cuando Y es NR, entonces Z tiene que ser CR_{11}R_{30}, y con la salvedad adicional de que por lo menos uno de Y y Z debe ser NR o NR_{21};
- n
- es 0 o un número entero de 1 ó 2;
R y R_{21} son, cada uno independientemente,
H, CNR_{26}NR_{27}R_{28}, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalqulio, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{1}, R_{2} y R_{9} son, cada uno
independientemente, H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{12},
CO_{2}R_{13}, CONR_{22}R_{23}, CNR_{14}NR_{15}R_{16},
SO_{m}R_{17}, NR_{18}R_{19}, OR_{20}, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalqulio, alcanoílo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido;
m es 0 o un número entero de 1 ó 2;
R_{3} y R_{4} son, cada uno
independientemente, H, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} o R_{3} y R_{4} pueden formar,
junto con el átomo al que están unidos, un grupo carbonilo;
R_{5} y R_{6} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
R_{7} es H, halógeno, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido;
R_{8} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, opcionalmente
sustituido;
R_{10}, R_{11}, R_{29} y R_{30} son,
cada uno independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
R_{12}, R_{13} y R_{17} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalqulio, arilo o
heteroarilo, opcionalmente sustituido;
R_{14}, R_{15}, R_{16}, R_{18},
R_{19}, R_{26}, R_{27} y R_{28} son, cada uno
independientemente, H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{20}, R_{22} y R_{23} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
R_{24} y R_{25} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo, arilo o heteroarilo, cada
uno opcionalmente sustituido; y
- - - representa un enlace simple o un
enlace doble; o
una sal de los mismos, aceptable desde el punto
de vista farmacéutico.
Tal y como se utiliza en la descripción y en las
reivindicaciones, el término halógeno se refiere a Br, Cl, I o F, y
el término arilo se refiere a fenilo o naftilo, y el término
cicloheteroalquilo se refiere a un sistema de anillo monocíclico de
5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser
iguales o distintos, seleccionados a partir de N, NR, O o S, y que
contiene opcionalmente un enlace doble, en el que R es hidrógeno o
un sustituyente opcional como se describe en la presente memoria.
Ejemplos de sistemas de anillo cicloheteroalquilo incluidos en el
término según la denominación de la presente memoria son los
siguientes anillos en los que Y es NR, O o S.
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, el término cicloheteroalquilo
incluye radicales derivados de anillos tales como piperidina,
morfolina, piperazina y pirrolidina.
De forma similar, tal como se utiliza en la
descripción y en las reivindicaciones, el término heteroarilo se
refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico de
5 a 10 miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser
iguales o distintos, seleccionados a partir de nitrógeno, oxigeno y
azufre. Dichos sistemas de anillo heteroarilo incluyen pirrolilo,
azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, indolinilo, benzotienilo,
benzofuranilo, benzisoxazolilo y similares. El término haloalquilo
se refiere a un grupo C_{n}H_{2n+1} que tiene 1 a 2n+1 átomos de
halógeno que pueden ser iguales o distintos; y el término
haloalcoxi se refiere a un grupo OC_{n}H_{2n+1} que tiene 1 a
2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o distintos.
En la descripción y en las reivindicaciones,
cuando los términos alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, alcanoílo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo se mencionan
como opcionalmente sustituidos, los grupos sustituyentes que están
opcionalmente presentes pueden ser uno o más de aquellos empleados
habitualmente en el desarrollo de compuestos farmacéuticos o en la
modificación de dichos compuestos para alterar su
estructura/actividad, persistencia, absorción, estabilidad u otra
propiedad beneficiosa. Los ejemplos específicos de dichos
sustituyentes incluyen átomos de halógeno, grupos nitro, ciano,
tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi,
haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo,
alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoílo, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, carbamoílo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heterociclilo (por ejemplo, heteroarilo y
cicloheteroalqulio) o cicloalquilo, preferiblemente átomos de
halógeno o grupos alquilo inferiores. Típicamente, pueden estar
presentes hasta 3 sustituyentes. Cuando alguno de los sustituyentes
mencionados anteriormente representa o contiene un grupo
sustituyente alquilo, éste puede ser lineal o ramificado, y puede
contener hasta 12, preferiblemente hasta 6, más preferiblemente
hasta 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, y n- o t-butilo.
Las sales aceptables desde el punto de vista
farmacéutico pueden ser cualesquiera sales por adición de ácido
formadas por un compuesto de fórmula I y un ácido aceptable desde el
punto de vista farmacéutico tal como ácido fosfórico, sulfúrico,
clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, malónico, mandélico,
succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico, sulfónico,
p-toluenosulfónico, metanosulfónico, o
similares.
Ejemplos de R_{1} y R_{2} son,
independientemente, hidrógeno, halógeno (tal como flúor, cloro)
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi y ciano; por ejemplo cuando
la sustitución está en la posición 5 y/o 6.
Ejemplos de n son 0 o 1. Ejemplos de R_{5} y
R_{6} son, independientemente, hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Ejemplos de R_{3} y R_{4} son,
independientemente, hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Ejemplos de R_{8} son arilo, por ejemplo,
fenilo o naftilo, o heteroarilo, por ejemplo, tienilo (tal como
tien-2-ilo) o quinolilo (tal como
quinolin-8-ilo); estando dichos
grupos arilo y heteroarilo no sustituidos u opcionalmente
sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 a 3) sustituyentes iguales
o distintos, como se ha descrito en la presente memoria. Dichos
sustituyentes incluyen grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato,
hidroxilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono,
halo-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi (C_{1}-C_{6}),
halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}),
amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), di-(alquilo
C_{1}-C_{6})-amino, formilo,
(alcoxi C_{1}-C_{6})-carbonilo,
carboxilo, alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alquiltio
(C_{1}-C_{6}), alquilsulfinilo
(C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{6}), carbamoílo, alquilamido
(C_{1}-C_{6}), fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heteroarilo y cicloheteroalqulio, o cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}). Dichos grupos opcionalmente
sustituidos para R_{8} are son también ejemplos de arilo o
heteroarilo para cada uno de R, R_{1}, R_{2}, R_{7}, R_{9},
R_{12}, R_{13}, R_{17}, R_{21}, R_{24} y R_{25}.
Ejemplos de W son CR_{7} en los que R_{7} es
por ejemplo hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Ejemplos de Y son NR y CR_{10}R_{29} en los
que R, R_{10} y R_{29} se seleccionan cada uno a partir de
hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}.
Ejemplos de Z son NR_{21} y CR_{11}R_{30}
en los que R, R_{11} y R_{30} se seleccionan cada uno a partir
de hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}.
Los compuestos preferidos de la invención son
aquellos compuestos de fórmula I en los que n es 1. También son
preferidos aquellos compuestos de fórmula I en los que R_{3} y
R_{4} son H. También son preferidos los compuestos de fórmula I
en los que R_{8} es un grupo arilo opcionalmente sustituido. Otro
grupo preferido de compuestos fórmula I está constituido por
compuestos en los que - - - representa un enlace simple.
Compuestos de la invención más preferidos son
aquellos compuestos de fórmula I en los que X es CR_{9}; Y es
CR_{10}R_{29}; Z es NR_{21}; y R_{3} y R_{4} son H. Otro
grupo de compuestos de la invención más preferidos son aquellos
compuestos de fórmula I en los que X es CR_{9}; Y es
CR_{10}R_{29}; Z es NH; R_{3} y R_{4} son H; R_{8} es un
grupo arilo opcionalmente sustituido; y - - - representa un
enlace simple.
Entre los compuestos preferidos de la invención,
que ilustran los valores de las variables de la fórmula I, se
encuentran:
5-fluoro-1-(fenilsulfonil)-3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indol;
5-fluoro-1-(fenilsulfonil)-3-(1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinilmetil)-1H-indol;
4-{[5-fluoro-3-(4-piperidinilmetil)-1H-indol-1-il]-sulfonil}anilina;
1-[(2,6-diclorofenil)sulfonil]-5-fluoro-3-(4-piperidinilmetil)-1H-indol;
1-[(3,4-dicloro-2-tienil)sulfonil]-5-fluoro-3-(4-piperidinilmetil)-1H-indol;
5-fluoro-1-(1-naftilsulfonil)-3-(4-piperidinilmetil)-1H-indol;
1-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-5-fluoro-3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indol;
4-{[5-fluoro-3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indol-1-il]sulfonil}benzonitrilo;
8-{[5-fluoro-3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indol-1-il]sulfonil}quinolina;
1-(fenilsulfonil)-3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indol;
1-(1-naftilsulfonil)-3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indol;
4-([3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indol-1-il]sulfonil}fenilamina;
1-[(3,4-diclorotien-2-il)sulfonil]-3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indol;
1-(fenilsulfonil)-3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(1-naftilsulfonil)-3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
4-{[3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirrolo[2,
3-b]piridin-1-il]sulfonil}fenilamina;
1-[(3,4-diclorotien-2-il)sulfonil]-3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
6-fluoro-1-(fenilsulfonil)-3-(4-piperidinilmetil)-1H-indol;
6-fluoro-1-(1-naftilsulfonil)-3-(4-piperidinilmetil)-1H-indol;
6-fluoro-1-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(4-piperidinilmetil)-1H-indol;
6-fluoro-1-(2-clorofenilsulfonil)-3-(4-piperidinilmetil)-1H-indol;
6-fluoro-1-(5-clorotien-2-ilsulfonil)-3-(4-piperidinilmetil)-1H-indol;
6-fluoro-1-(2-fluorofenilsulfonil)-3-(4-piperidinilmetil)-1H-indol;
6-fluoro-1-(3-fluorofenilsulfonil)-3-(4-piperidinilmetil)-1H-indol;
y
las sales de los mismos, aceptables desde el
punto de vista farmacéutico.
La presente invención también proporciona
procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I) que
comprenden una de las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que n, W, X, Y, Z, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal como se han
definido en la presente memoria, con un agente adecuado para
sulfonilación, acilación, carbamoliación, tiocarbamoilación o
alquilación, que contiene el
grupo:
R_{8}-Q-
en el que R_{8} es tal como se ha
definido anteriormente y Q es SO_{2}, CSNR_{25} o CH_{2};
estando protegidos dichos reaccionantes en los sitios reactivos y/o
en los grupos sustituyentes reactivos según sea necesario, y
eliminar todos los grupos protectores, para dar lugar al
correspondiente compuesto de fórmula (I);
o
b) eliminar un grupo protector de un compuesto
de fórmula
en la que n, Q, W, X, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{8} son tal como
se han definido en la presente memoria y uno de Y' y Z' es
N-G, en el que G es un grupo protector, para dar
lugar a un compuesto de fórmula (I) en el que Y o Z es NH;
o
c) alquilar un compuesto de fórmula (I) como se
define en la reivindicación 1, en el que R o R_{21} es hidrógeno,
con un agente alquilante de fórmula R-L o
R_{21}-L, en el que L es un grupo saliente, tal
como halógeno, y R y R_{21} son cada uno como se ha definido en la
presente memoria, con la excepción de hidrógeno, para dar lugar a
un compuesto correspondiente de fórmula (I); o
d) convertir un compuesto de fórmula (I) que
tiene un grupo sustituyente reactivo en un compuesto diferente de
fórmula I; o
e) convertir un compuesto básico de fórmula (I)
en una sal por adición de ácido, o viceversa.
Los métodos para llevar a cabo las reacciones
descritas anteriormente son bien conocidos por los expertos en la
materia y/o se ilustran en la presente memoria. En cualquiera de las
reacciones descritas en la presente memoria, los grupos o sitios
sustituyentes reactivos en la molécula pueden protegerse antes de la
reacción utilizando grupos protectores adecuados inertes a las
condiciones de reacción, y eliminarse después de la reacción.
En concreto, los compuestos de la invención
pueden prepararse de forma práctica utilizando métodos de síntesis
convencionales y, si es necesario, técnicas estándar de separación y
aislamiento. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en los que W
es CR_{7}; Y es CH_{2}; Z es NH; n es 1; - - - representa
un enlace simple; y R_{3} y R_{4} son H (Ia) pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con
4-piridinacarboxaldehído, para dar lugar a la
correspondiente hidroximetilpiridina de fórmula III. Dicho compuesto
de fórmula III puede reducirse completamente, para dar lugar al
compuesto de piperidinilmetilo de fórmula IV. Dicho compuesto de
fórmula IV puede protegerse con un grupo tal como carbonato de
t-butilo (Boc) para dar lugar al compuesto
protegido de fórmula V, y el compuesto protegido puede después
sulfonarse empleando el reactivo apropiado de haluro de sulfonilo y
desprotegerse, para dar lugar al compuesto deseado de fórmula Ia. La
secuencia de reacción se ilustra en el diagrama de flujo I.
Diagrama de flujo
I
\newpage
Los compuestos de fórmula I en los que - -
- representa un enlace doble; Y es NH; Z es CH_{2}; n es 1; y
R_{3} y R_{4} son H (Ib) pueden prepararse haciendo reaccionar
el sustrato de fórmula II con
3-piridina-carboxaldehído para
formar el correspondiente compuesto de hidroximetilpiridina de
fórmula VI; reduciendo parcialmente dicho compuesto de fórmula VI
para dar lugar a la indolil- o azaindolilmetilpiridina de fórmula
VII; haciendo reaccionar dicha piridina de fórmula VII con bromuro
de bencilo para formar el bromuro de piridinio de fórmula VIII,
haciendo reaccionar la sal de piridinio de fórmula VIII con
NaBH_{4} para dar lugar al compuesto de
tetrahidro-3-piridinilmetilo de
fórmula IX; desbencilando dicho compuesto de fórmula IX con
cloroformato de cloroetilo, para dar lugar al compuesto de fórmula
X; y después protegiendo, sulfonando y desprotegiendo
secuencialmente dicho compuesto de fórmula X como se ha descrito
anteriormente en la presente memoria, para dar lugar al compuesto
deseado de fórmula Ib. La secuencia de reacción se ilustra en el
diagrama de flujo II, en el que G representa un grupo protector y
\Phi representa un grupo
fenilo.
fenilo.
Diagrama de fluno
II
\newpage
Los compuestos de fórmula I en los que R y
R_{21} son distintos de hidrógeno pueden prepararse alquilando un
compuesto de fórmula Ia o Ib con un agente alquilante adecuado tal
como un haluro de alquilo. Los compuestos comparativos en los que Q
está sustituido con el grupo CO, CONR_{24} CSNR_{25} o CH_{2}
pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto protegido de
fórmula V o fórmula IX con un reactivo adecuado de haluro de
carbonilo, haluro de carbamoílo, haluro ácido de tiocarbamoílo o
haluro de alquilo, respectivamente. Empleando éstos y otros
procedimientos de la literatura, pueden prepararse los compuestos de
fórmula I de la invención.
De forma ventajosa, el compuesto de la invención
de fórmula I pueden utilizarse en el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central relacionados con, o que están afectados
por, el receptor 5-HT6, tales como trastornos
motores, del estado de ánimo, psiquiátricos, cognitivos,
neurodegenerativos, o similares. En particular, trastornos del SNC
tales como ansiedad, depresión, esquizofrenia, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos de la alimentación,
trastornos relacionados con la abstinencia del alcohol o de drogas,
trastornos sexuales, trastorno por déficit de atención, pérdida de
memoria, o similares. Por consiguiente, la presente invención
proporciona un método para el tratamiento de un trastorno del
sistema nervioso central (SNC) relacionado con, o afectado por, el
receptor 5-HT6 en un paciente que lo necesite, que
comprende proporcionar a dicho paciente una cantidad, eficaz desde
el punto de vista terapéutico, de un compuesto de fórmula I como se
ha descrito anteriormente en la presente memoria. Los compuestos
pueden suministrarse mediante administración oral o parenteral, o
de cualquier manera habitual de eficacia conocida para la
administración de un agente terapéutico a un paciente que lo
necesite.
La cantidad eficaz desde el punto de vista
terapéutico que se ha de proporcionar para el tratamiento de un
trastorno específico del SNC podrá variar en función del trastorno o
trastornos específicos que se van a tratar, la talla, edad y pauta
de respuesta del paciente, la gravedad del trastorno, la opinión del
médico encargado, y similares. En general, cantidades eficaces para
la administración diaria por vía oral pueden ser de aproximadamente
0,01 a 1,000 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 0,5 a 500 mg/kg,
y cantidades eficaces para la administración parenteral pueden ser
de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg, preferiblemente aproximadamente
0,5 a 50 mg/kg.
En la práctica, los compuestos de la invención
se suministran en forma sólida o líquida, bien solos o en
combinación con uno más vehículos o excipientes farmacéuticos
convencionales. Por tanto, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un excipiente aceptable desde
el punto vista farmacéutico y una cantidad eficaz de un compuesto
de fórmula I como se ha descrito anteriormente en la presente
memoria.
Los excipientes sólidos adecuados para su
utilización en la composición de la invención incluyen una o más
sustancias que pueden actuar también como saborizantes, lubricantes,
solubilizantes, dispersantes, sustancias de relleno, deslizantes,
aditivos para la compresión, aglutinantes o disgregantes de
comprimidos, o materiales encapsulantes. En los polvos, el
excipiente puede ser un sólido finamente dividido que está mezclado
con el compuesto de fórmula I finamente dividido. En los
comprimidos el compuesto de fórmula puede estar mezclado con un
excipiente que tiene las propiedades de compresión necesarias en
proporciones adecuadas, y se compacta para adquirir la forma y
tamaño deseados. Dichos polvos y comprimidos pueden contener hasta
99% en peso del compuesto de fórmula I. Los excipientes sólidos
adecuados para su utilización en la composición de la invención
incluyen fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares,
lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de bajo
punto de fusión y resinas intercambiadoras de iones.
En la composición de la invención puede
utilizarse cualquier excipiente líquido, aceptable desde el punto
de vista farmacéutico, adecuado para la preparación de soluciones,
suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. Los compuestos de
fórmula I puede disolverse o suspenderse en un excipiente líquido,
aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como agua, un
disolvente orgánico, o aceites o grasas aceptables desde el punto
de vista farmacéutico, o una mezcla de los mismos. Dicha composición
líquida puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales
como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes,
edulcorantes, saborizantes, dispersantes, espesantes, colorantes,
reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores, o
similares. Ejemplos de excipientes líquidos adecuados para la
administración oral y parenteral incluyen agua (especialmente
cuando contiene aditivos como los mencionados anteriormente, por
ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente solución de
carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluidos alcoholes
monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) o sus
derivados, o aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de
cacahuete fraccionados). Para la administración parenteral el
excipiente puede ser también un éster graso tal como oleato de etilo
o miristato de isopropilo.
Las composiciones de la invención que son
soluciones o suspensiones estériles son adecuadas para inyecciones
por vía intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones
estériles también pueden administrarse por vía intravenosa. Las
composiciones de la invención adecuadas para la administración oral
pueden estar en forma de composición líquida o sólida.
Para que pueda apreciarse mejor, y con el objeto
de ilustrar la invención más claramente, se exponen a continuación
ejemplos específicos de la misma. Los siguientes ejemplos son
meramente ilustrativos, y de ningún modo deben considerarse
limitantes del alcance ni de los principios subyacentes de la
invención.
A no ser que se indique lo contrario, todas las
partes son partes en peso. Los términos HPLC y RMN se refieren a
cromatografía de líquidos de alta eficacia y a resonancia magnética
nuclear, respectivamente.
\newpage
Ejemplo
1
Una solución agitada de
5-fluoroindol (3,10 g, 23,0 mmol) en metanol se
trata con 4-piridinacarboxaldehído (2,20 ml, 23,0
mmol), después se trata con NaOH acuoso (2,5 ml, 50%) a 0ºC, se
agita durante 1 h a 0ºC, se calienta hasta la temperatura ambiente,
se agita durante 3 h, y se diluye con agua. La mezcla resultante se
filtra. La pasta filtrada se seca en vacío, para dar lugar al
producto del título en forma de sólido de color amarillo claro, 5,2
g (93%), p.f. 171-173ºC, identificado por análisis
de espectrometría de masas y de RMN.
Ejemplo
2
Una suspensión de
(5-fluoro-1H-indol-3-il)-piridin-4-il-metanol
(3,36 g, 13,9 mmol) en cloruro de metileno se trata con
trietilsilano (2,48 ml, 15,5 mmol), seguido por ácido
trifluoroacético (11,9 ml, 155 mmol) a temperatura ambiente, se
agita durante toda la noche y se concentra en vacío. El residuo
resultante se trata con Na_{2}CO_{3} saturado hasta pH > 9 y
se extrae con cloruro de metileno. Los extractos combinados se
lavan secuencialmente con agua y salmuera, se secan con
Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío. Este residuo se purifica
por cromatografía rápida (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH:
95/5) para dar lugar al producto del título en forma de sólido
blanco, 2,5 g (80%), p.f. 141-142ºC (p.f. en la
literatura: 149ºC, Malleron et al., J. Med. Chem.
1993,36,1194).
Ejemplo
3
Una mezcla de
5-fluoro-3-(4-piridinilmetil)-1H-indol
(4,50 g, 20 mmol) y PtO_{2} (0,50 g, 2,2 mmol) en etanol y ácido
acético se somete a hidrogenación a 45 psi a temperatura ambiente
durante 48 h. Tras la filtración del catalizador y la concentración
del filtrado, el residuo se recogen en agua, se alcaliniza hasta pH
11 con NaOH 1 N y se extrae con CH_{2}Cl_{2}/iPrOH (3/1). Los
extractos combinados se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran
en vacío, para dar lugar a un sólido rosado. El sólido se cristaliza
en EtOAc, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido
blanco, 4,0 g (86%), p.f. 155-157ºC (p.f. en la
literatura 163ºC, Malleron et al., J. Med. Chem. 1193, 36,
1194).
\newpage
Ejemplo
4
Una solución de
5-fluoro-3-(4-piperidinilmetil)-1H-indol
(1,0 g, 4,3 mmol) y dicarbonato de
di-ter-butilo (0,94 g, 4,3 mmol) en
NaOH 1 N y dioxano se agita en atmósfera de nitrógeno a temperatura
ambiente durante 24 h, se desactiva con agua y se diluye con
acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se lava con H_{2}O
y NaCl saturado, se seca con MgSO_{4}, y se concentra en vacío. El
residuo resultante se purifica por cromatografía rápida (gel de
sílice, EtOAc/hexano: 2/8), para dar lugar al compuesto del título
en forma de sólido blanco, 1,4 g, p.f. 144-145ºC,
identificado por análisis de RMN y de espectrometría de masas.
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución agitada de
4-[(5-fluoro-1H-indol-3-il)metil]-1-piperidinacarboxilato
de ter-butilo (665 mg, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano se
trata con NaH (60% en aceite mineral, 120 mg, 3,0 mmol) en
porciones, en atmósfera de nitrógeno, a temperatura ambiente, se
agita durante 0,5 h, se trata con cloruro de bencenosulfonilo (0,38
ml, 3,0 mmol), se agita durante 18 h en atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente, se desactiva con agua y se diluye con acetato
de etilo. Las fases resultantes se separan y la fase orgánica se
lava con agua y NaCl saturado, se seca con MgSO_{4} y se
concentra en vacío. El residuo resultante se purifica por
cromatografía rápida (gel de sílice, EtOAc/hexano, 2/8), para dar
lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco, 740 mg,
p.f. 155-157ºC, identificado por análisis de RMN y
de espectrometría de masas.
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Una solución de
4-{[5-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)metil]-1-piperidina-carboxilato
de ter-butilo (637 mg, 1,35 mmol) en metanol y HCl (1 M en
Et_{2}O, 7,0 ml) se calienta a la temperatura de reflujo en
atmósfera de N_{2} durante 18 h y se concentra en vacío. El
residuo resultante se diluye con éter y se filtra. La pasta
filtrada se seca en vacío, para dar lugar al producto del título en
forma de sólido blancuzco, 500 mg, p.f. 233-235ºC,
(desc.), identificado por análisis de RMN y de espectrometría de
masas.
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución agitada de
4-[(5-fluoro-1H-indol-3-il)metil]-1-piperidinacarboxilato
de ter-butilo (332 mg, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (THF)
se trata con tBuOK (1,1 ml, 1,1 mmol, solución 1 M en THF) en
atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se agita durante 0,5
h, se trata con cloruro de N-acetilsulfonililo (234
mg, 1,0 mmol), se agita durante 18 h y se concentra en vacío. El
residuo resultante se trata con metanol, seguido por HCl 1 N (2
ml), se calienta a la temperatura de reflujo durante 3 h, se enfría
y se concentra en vacío. Este residuo se disuelve en isopropanol,
se trata con NaOH 1 N hasta pH > 9 y se filtra. La pasta
filtrada se lava con agua y se seca en vacío, para dar lugar al
compuesto del título en forma de sólido blancuzco, 170 mg, p.f.
162-164ºC, identificado por análisis de RMN y de
espectrometría de masas.
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución agitada de
4-[(5-fluoro-1H-indol-3-il)metil]-1-piperidinacarboxilato
de ter-butilo (332 mg, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (THF)
se trata con tBuOK (1,1 ml, 1,1 mmol, solución 1 M en THF) en
atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se agita durante 0,5
h, se trata con cloruro de
2,6-diclorobencenosulfonilo (246 mg, 1,0 mmol), se
agita durante 18 h a temperatura ambiente, se desactiva con agua y
se diluye con acetato de etilo. Las fases se separan y la fase
orgánica se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra en vacío. El
residuo resultante se trata con metanol y HCl 1 N (2 ml), se
calienta a la temperatura de reflujo durante 3 h, se enfría y se
filtra. La pasta filtrada se lava con acetato de etilo y se seca,
para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco,
338 mg, p.f. 288-290ºC, identificado por análisis de
RMN y de espectrometría de masas.
\newpage
Ejemplo
9
Una solución agitada de
4-[(5-fluoro-1H-indol-3-il)metil]-1-piperidinacarboxilato
de ter-butilo (332 mg, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (THF)
se trata con tBuOK (1,1 ml, 1,1 mmol, solución 1 M en THF) en
atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se agita durante 0,5
h, se trata con cloruro de
(3,4-diclorotien-2-il)sulfonilo
(252 mg, 1,0 mmol), se agita durante 18 h a temperatura ambiente,
se desactiva con agua y se diluye con acetato de etilo. Las fases
se separan y la fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4} y se
concentra en vacío. El residuo resultante se trata con metanol,
seguido por HCl 1 N (2 ml), se calienta a la temperatura de reflujo
durante 3 h, se enfría y se filtra. La pasta filtrada se lava con
acetato de etilo y se seca, para dar lugar al compuesto del título
en forma de sólido blancuzco, 327 mg, p.f.
205-207ºC, identificado por análisis de RMN y de
espectrometría de masas.
Ejemplo
10
Utilizando esencialmente el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo 9 y sustituyendo el cloruro de
naftalenosulfonilo, se obtiene el producto del título en forma de
sólido blanco, 346 mg, p.f. 295-297ºC, identificado
por análisis de RMN y de espectrometría de masas.
Ejemplo
11
Una solución agitada de
5-fluoroindol (4 g, 30 mmol) en metanol se trata con
3-piridina-carboxaldehído (2,79
ml, 30 mmol), se enfría hasta 0ºC, se trata con NaOH al 50% (3,25
ml), se agita a 0ºC durante 1 h, se calienta hasta la temperatura
ambiente, se agita durante 3 h, se trata con agua y se extrae con
acetato de etilo. Los extractos se combinan, se secan con
Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío. El residuo se trata con
acetato de etilo y se filtra. El filtrado se concentra nuevamente y
se filtra. Las pastas filtradas se combinan y se secan, para dar
lugar al compuesto del título en forma de sólido de color anaranjado
pálido 5,2 g (73%), p.f. 131-133ºC, identificado
por análisis de RMN y de espectrometría de masas.
Ejemplo
12
Una suspensión de
(5-fluoro-1H-indol-3-il)-piridin-3-il-metanol
(5,00 g, 21 mmol) en cloruro de metileno se trata con trietilsilano
(3,70 ml, 23 mmol) y ácido trifluoroacético (TFA), se agita a
temperatura ambiente durante toda la noche, y se concentra en
vacío. El residuo resultante se alcaliniza con NaOH 2,5 N y
NaHCO_{3} saturado, y se extrae con cloruro de metileno. Los
extractos se combinan, se secan con Na_{2}SO_{4} y se
concentran en vacío. El residuo se purifica por cromatografía en
columna (EtoAc al 50%/CH_{2}Cl_{2}) para dar lugar al compuesto
del título en forma de sólido de color anaranjado pálido, 3,24 g
(68%), p.f. 109-112ºC, identificado por análisis de
RMN y de espectrometría de masas.
Ejemplo
13
Una solución de
5-fluoro-3-piridin-3-il-1H-indol
(1,2 g, 5,3 mmol) en
metil-etil-cetona se trata con
bromuro de bencilo (4,32 ml, 35,4 mmol), se calienta a la
temperatura de reflujo durante 3 h, se enfría y se decanta. El
aceite resultante se agita con éter para eliminar los restos de
bromuro de bencilo, y se decanta. El residuo resultante se disuelve
en metanol, se enfría hasta 0ºC, se trata con escamas trituradas de
NaBH_{4} (670 mg), se agita a 0ºC durante 1 h, se desactiva con
NaHCO_{3} saturado y se concentra en vacío. La solución acuosa
resultante se extrae con cloruro de metileno. Los extractos se
combinan, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío.
El residuo de espuma amarilla resultante se purifica por
cromatografía en columna (EtOAc al 40%/hexanos) para dar lugar al
compuesto del título en forma de sólido de color amarillo pálido,
730 mg (43%), p.f. 133-136ºC, identificado por
análisis de RMN y de espectrometría de masas.
Ejemplo
14
Una solución de
3-[(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-3-piridinil)metil]-5-fluoro-1H-indol
(500 mg, 1,57 mmol) en dicloroetano se trata con cloroformato de
cloroetilo (0,51 ml, 4,7 mmol), se agita a 80ºC durante 4,5 h, se
enfría y se concentra en vacío, para dar lugar a un residuo. El
residuo se trata con metanol, se calienta a la temperatura de
reflujo durante toda la noche, se enfría y se concentra en vacío. El
residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (MeOH
al 10%/CH_{2}Cl_{2}+NH_{4}OH) para dar lugar al compuesto del
título en forma de sólido de color amarillo pálido, 240 mg (66%),
p.f. 145ºC (desc.), identificado por análisis de RMN y de
espectrometría de masas.
Ejemplo
15
Una mezcla de
5-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahidro-3-piridinilmetil)-1H-indol
(0,53 g, 2,3 mmol) y dicarbonato de
di-ter-butilo (0,55 g, 2,5 mmol) en
NaOH 1 N (2,5 ml) y dioxano se agita en atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente durante 18 h, se desactiva con agua y se
diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se lava
con agua y NaCl saturado, se seca con MgSO_{4} y se concentra en
vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía rápida
(gel de sílice, EtOAc/hexano: 3/7), para dar lugar al compuesto del
título en forma de espuma amarilla, 0,46 g, p.f.
78-80ºC, identificado por análisis de RMN y de
espectrometría de masas.
Ejemplo
16
Una solución agitada de
5-[(5-fluoro-1H-indol-3-il)metil-3,6-dihidro-1(2H)-piridinacarboxilato
de ter-butilo (430 mg, 1,30 mmol) en tetrahidrofurano se
trata con NaH (60% en aceite mineral, 78 mg, 1,95 mmol) en
porciones, en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se
agita durante 0,5 h, se trata con cloruro de bencenosulfonilo (0,25
ml, 1,95 mmol), se agita durante 17 h en atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente, se desactiva con agua con hielo y se diluye
con acetato de etilo. Las fases se separan y la fase acuosa se
extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados y la fase
orgánica se lavan con agua y NaCl saturado, se secan con MgSO_{4}
y se concentran en vacío. El residuo resultante se purifica por
cromatografía rápida (gel de sílice, EtOAc/hexano, 1/9), para dar
lugar al compuesto del título en forma de sólido de color amarillo,
350 mg, p.f. 63-65ºC, identificado por análisis de
RMN y de espectrometría de masas.
Ejemplo
17
Una solución de
5-{[5-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il]metil}-3,6-dihidro-1(2H)-piridinacarboxilato
de ter-butilo (320 mg, 0,68 mmol) en metanol y HCl (1 M en
Et_{2}O, 1,0 ml) se calienta a la temperatura de reflujo en
atmósfera de nitrógeno durante 18 h, se enfría y se concentra en
vacío. El residuo resultante se trata con éter y se filtra. La
pasta filtrada se seca en vacío, para dar lugar al compuesto del
título en forma de sólido de color marrón, 211 mg, p.f. 96ºC
(desc.), identificado por análisis de RMN y de espectrometría de
masas.
Ejemplos
18-28
Utilizando esencialmente los mismos
procedimientos descritos anteriormente en la presente memoria y
empleando el sustrato de indol adecuado y cloruro de arilsulfonilo
se obtienen los compuestos presentados en la Tabla I, que se
identifican por análisis de espectrometría de masas y de RMN.
| Ex. n.º | R_{1} | R_{2} | R_{8} | p.f.ºC |
| 18 | H | 5-F | 3,4-dimetoxifenilo | 246 desc. |
| 19 | H | 5-F | 4-benzonitrilo | 249 desc. |
| 20 | H | 5-F | quinolin-8-ilo | 245 desc. |
| 21 | 6-F | H | fenilo | > 250 desc. |
| 22 | 6-F | H | 1-naftilo | 265 desc. |
| 23 | 6-F | H | 3,4-dimetoxifenilo | 218-220 desc. |
| 24 | 6-F | H | 2-clorofenilo | 249-251 desc. |
| 25 | 6-F | H | 5-clorotien-2-ilo | 227-229 desc. |
| 26 | 6-F | H | 2-fluorofenilo | 206-208 desc. |
| 27 | 6-F | H | 3-fluorofenilo | 240 desc. |
| 28 | 6-F | H | 4-aminofenilo | 198-200 |
Ejemplo
21
La afinidad de los compuestos de prueba por el
receptor de serotonina 5-HT6 se evalúa de la
siguiente manera. Se recogen células HeLa cultivadas que expresan
receptores 5-HT6 humanos clonados y se centrifugan a
baja velocidad (1.000 x g) durante 10,0 min para eliminar el medio
cultivo. Las células recogidas se resuspenden en medio volumen de
solución salina fisiológica tamponada con fosfato, recién preparada,
y se centrifugan de nuevo a la misma velocidad. Esta operación se
repite otra vez. Las células recogidas se homogeneizan a
continuación en diez volúmenes de Tris\cdotHCl 50 mM (pH 7,4) y
EDTA 0,5 mM. El homogeneizado se centrifuga a 40.000 x g durante
30,0 min y el precipitado se recoge. El sedimento obtenido se
resuspende en 10 volúmenes de tampón Tris\cdotHCl y se centrifuga
nuevamente a la misma velocidad. El sedimento final se resuspende
en un pequeño volumen de tampón Tris\cdotHCl y se determina el
contenido de proteínas tisulares en volúmenes alícuotas de
10-25 \mul. Se utilizó seroalbúmina bovina como
patrón para la determinación de proteínas siguiendo el método
descrito por Lowry et al., J. Biol. Chem., 193: 265
(1951). El volumen de las membranas celulares resuspendidas se
ajusta para dar obtener una suspensión con una concentración de
proteínas tisulares de 1,0 mg/ml. La suspensión de membranas
preparada (concentrada 10 veces) se distribuye en alícuotas de 1,0
ml y se conserva a -70ºC hasta su utilización en experimentos de
fijación posteriores.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los experimentos de fijación se realizan en una
placa de microvaloración de 96 pocillos, en un volumen total de 200
\mul. A cada pocillo se le añade la siguiente mezcla: 80,0 \mul
de tampón de incubación que consta de tampón Tris\cdotHCl 50 mM
(pH 7,4) que contiene MgCl_{2} 10,0 mM y EDTA 0,5 mM, y 20 \mul
de [^{3}H]-LSD (actividad específica: 86,0
Ci/mmol, comercializado por Amersham Life Science), 3,0 nM. La
constante de disociación, K_{D}, del [^{3}H]LSD en el
receptor de serotonina humano 5-HT6 es 2,9 nM,
determinada por fijación hasta saturación con concentraciones
crecientes de [^{3}H]LSD. La reacción se inicia mediante la
adición final de 100,0 \mul de suspensión tisular. La fijación no
específica
se mide en presencia de metiotepina 10,0 \muM. Los compuestos de prueba se añaden en un volumen de 20,0 \mul.
se mide en presencia de metiotepina 10,0 \muM. Los compuestos de prueba se añaden en un volumen de 20,0 \mul.
Se deja que la reacción transcurra en la
oscuridad durante 120 min a temperatura ambiente, y en ese momento
el complejo de receptor-ligando unido se separa por
filtración en una placa de filtros para 96 pocillos utilizando un
colector Packard Filtermate® 196. El complejo unido depositado en el
disco del filtro se deja secar con aire y se mide la radiactividad
en un aparato Packard TopCount® equipado con seis detectores con
fotomultiplicadores, después de añadir a cada pocillo 40,0 \mul
de líquido de centelleo Microscint®-20. La placa de filtros se
somete a termosellado y se hace el recuento en un aparato Packard
TopCount® con una eficacia para el tritio del 31,0%.
La fijación específica al receptor
5-HT6 se define como la radiactividad total unida
menos la cantidad unida en presencia de metiotepina no marcada 10,0
\muM. La fijación en presencia de varias concentraciones del
compuesto de prueba se expresa como porcentaje de la fijación
específica en ausencia del compuesto de prueba. Los resultados se
representan como logaritmo del porcentaje unido frente al logaritmo
de la concentración del compuesto de prueba. El análisis de
regresión lineal de los puntos de medida, utilizando el programa
informático Prism®, permitió determinar tanto los valores de
CI_{50} como de K_{i} de los compuestos de prueba con límites
de confianza del 95%. Se traza una recta de regresión lineal de los
puntos de medida, a partir de la cual se determina el valor de
CI_{50}, mientras que el valor de K_{i} se determina utilizando
la siguiente ecuación:
K_{i} =
CI_{50} / (1 +
L/K_{D})
en la que L es la concentración de
ligando radiactivo utilizado, y K_{D} es la constante de
disociación del ligando para el receptor, ambas expresadas en
nM.
Utilizando este ensayo se determinaron los
siguientes valores de K_{i}, que se compararon con los valores
obtenidos con compuestos representativos que se sabe que se unen al
receptor 5-HT6. Los datos se muestran a
continuación en la Tabla II.
| Compuesto de prueba (Ex. n.º) | Ki de la unión a 5-HT6 (nM) |
| 6 | 12,0 |
| 7 | 1,0 |
| 10 | 13,0 |
| 18 | 8,0 |
| 19 | 162,0 |
| 20 | 2,0 |
| 21 | 13,0 |
| 22 | 24,0 |
| 23 | 19,0 |
| 24 | 13,0 |
| 25 | 18,0 |
| 26 | 17,0 |
| 27 | 29,0 |
| 28 | 3,0 |
| Ejemplos comparativos | Ki de la unión a 5-HT6 (nM) |
| Clozapina | 6,0 |
| Loxapina | 41,4 |
| Bromocriptina | 23,0 |
| Metiotepina | 8,3 |
| Mianserina | 44,2 |
| Olanzepina | 19,5 |
Como puede apreciarse a partir de los resultados
presentados anteriormente, los compuestos de la invención tienen
una elevada afinidad por el receptor 5-HT6.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Claims (24)
1. Compuesto de fórmula I
en la
que
Q es SO_{2};
W es N o CR_{7};
X es N o CR_{9};
Y es NR o CR_{10}R_{29};
Z es NR_{21} o CR_{11}R_{30} con la
salvedad de que cuando Y es NR, entonces Z tiene que ser
CR_{11}R_{30} y con la salvedad adicional de que por lo menos
uno de Y y Z debe ser NR o NR_{21};
n es 0 o un número entero de 1 ó 2;
R y R_{21} son, cada uno independientemente,
H, CNR_{26}NR_{27}R_{28}, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalqulio, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes, que pueden ser iguales o distintos, seleccionados a
partir de halógeno, nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo,
alquilo (C_{1}-C_{12}),
halo-alquilo (C_{1}-C_{12}),
alcoxi (C_{1}-C_{12}),
halo-alcoxi (C_{1}-C_{12}),
amino, alquilamino (C_{1}-C_{12}),
di-alquilamino (C_{1}-C_{12}),
formilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{12}),
carboxilo, alcanoílo (C_{2}-C_{13}), alquiltio
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfinilo
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{12}), carbamoílo, alquilamido
(C_{1}-C_{12}), fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heterociclilo y cicloalquilo;
R_{1}, R_{2} y R_{9} son, cada uno
independientemente, H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{12},
CO_{2}R_{13}, CONR_{22}R_{23}, CNR_{14}NR_{15}R_{16},
SO_{m}R_{17}, NR_{18}R_{19}, OR_{20}, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalqulio, alcanoílo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, que pueden
ser iguales o distintos, seleccionados a partir de halógeno, nitro,
ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo
(C_{1}-C_{12}), halo-alquilo
(C_{1}-C_{12}), alcoxi
(C_{1}-C_{12}), halo-alcoxi
(C_{1}-C_{12}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{12}), di-alquilamino
(C_{1}-C_{12}), formilo, alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{12}), carboxilo, alcanoílo
(C_{2}-C_{13}), alquiltio
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfinilo
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{12}), carbamoílo, alquilamido
(C_{1}-C_{12}), fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heterociclilo y cicloalquilo;
m es 0 o un número entero de 1 ó 2;
R_{3} y R_{4} son, cada uno
independientemente, H, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} o R_{3} y R_{4} pueden formar,
junto con el átomo al que están unidos, un grupo carbonilo;
R_{5} y R_{6} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por uno o
más sustituyentes, que pueden ser iguales o distintos, seleccionados
a partir de halógeno, nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo,
alquilo (C_{1}-C_{12}),
halo-alquilo (C_{1}-C_{12}),
alcoxi (C_{1}-C_{12}),
halo-alcoxi (C_{1}-C_{12}),
amino, alquilamino (C_{1}-C_{12}),
di-alquilamino (C_{1}-C_{12}),
formilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{12}),
carboxilo, alcanoílo (C_{2}-C_{13}), alquiltio
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfinilo
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{12}), carbamoílo, alquilamido
(C_{1}-C_{12}), fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heterociclilo y cicloalquilo;
R_{7} es H, halógeno, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, que pueden ser
iguales o distintos, seleccionados a partir de halógeno, nitro,
ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo
(C_{1}-C_{12}), halo-alquilo
(C_{1}-C_{12}), alcoxi
(C_{1}-C_{12}), halo-alcoxi
(C_{1}-C_{12}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{12}), di-alquilamino
(C_{1}-C_{12}), formilo, alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{12}), carboxilo, alcanoílo
(C_{2}-C_{13}), alquiltio
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfinilo
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{12}), carbamoílo, alquilamido
(C_{1}-C_{12}), fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heterociclilo y cicloalquilo;
R_{8} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o
distintos, seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano,
tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo
(C_{1}-C_{12}), halo-alquilo
(C_{1}-C_{12}), alcoxi
(C_{1}-C_{12}), halo-alcoxi
(C_{1}-C_{12}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{12}), di-alquilamino
(C_{1}-C_{12}), formilo, alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{12}), carboxilo, alcanoílo
(C_{2}-C_{13}), alquiltio
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfinilo
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{12}), carbamoílo, alquilamido
(C_{1}-C_{12}), fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heterociclilo y cicloalquilo;
R_{10}, R_{11}, R_{29} y R_{30} son,
cada uno independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por uno o
más sustituyentes, que pueden ser iguales o distintos, seleccionados
a partir de halógeno, nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo,
alquilo (C_{1}-C_{12}),
halo-alquilo (C_{1}-C_{12}),
alcoxi (C_{1}-C_{12}),
halo-alcoxi (C_{1}-C_{12}),
amino, alquilamino (C_{1}-C_{12}),
di-alquilamino (C_{1}-C_{12}),
formilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{12}),
carboxilo, alcanoílo (C_{2}-C_{13}), alquiltio
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfinilo
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{12}), carbamoílo, alquilamido
(C_{1}-C_{12}), fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heterociclilo y cicloalquilo;
R_{12}, R_{13} y R_{17} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalqulio, arilo o
heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes,
que pueden ser iguales o distintos, seleccionados a partir de
halógeno, nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo
(C_{1}-C_{12}), halo-alquilo
(C_{1}-C_{12}), alcoxi
(C_{1}-C_{12}), halo-alcoxi
(C_{1}-C_{12}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{12}), di-alquilamino
(C_{1}-C_{12}), formilo, alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{12}), carboxilo, alcanoílo
(C_{2}-C_{13}), alquiltio
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfinilo
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{12}), carbamoílo, alquilamido
(C_{1}-C_{12}), fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heterociclilo y cicloalquilo;
R_{14}, R_{15}, R_{16}, R_{18},
R_{19}, R_{26}, R_{27} y R_{28} son, cada uno
independientemente, H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{20}, R_{22} y R_{23} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por uno o
más sustituyentes, que pueden ser iguales o distintos, seleccionados
a partir de halógeno, nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo,
alquilo (C_{1}-C_{12}),
halo-alquilo (C_{1}-C_{12}),
alcoxi (C_{1}-C_{12}),
halo-alcoxi (C_{1}-C_{12}),
amino, alquilamino (C_{1}-C_{12}),
di-alquilamino (C_{1}-C_{12}),
formilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{12}),
carboxilo, alcanoílo (C_{2}-C_{13}), alquiltio
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfinilo
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{12}), carbamoílo, alquilamido
(C_{1}-C_{12}), fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heterociclilo y cicloalquilo;
R_{24} y R_{25} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo, arilo o heteroarilo, cada
uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, que
pueden ser iguales o distintos, seleccionados a partir de halógeno,
nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo
(C_{1}-C_{12}), halo-alquilo
(C_{1}-C_{12}), alcoxi
(C_{1}-C_{12}), halo-alcoxi
(C_{1}-C_{12}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{12}), di-alquilamino
(C_{1}-C_{12}), formilo, alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{12}), carboxilo, alcanoílo
(C_{2}-C_{13}), alquiltio
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfinilo
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{12}), carbamoílo, alquilamido
(C_{1}-C_{12}), fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heterociclilo y cicloalquilo; y
- - - representa un enlace simple o un
enlace doble; o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de
vista farmacéutico.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que n es 1.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que R_{3} y R_{4} son H.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que - - - representa un enlace
simple.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que X es CR_{9}.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que R_{9} es hidrógeno.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que Y es CR_{10}R_{29}.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que Z es NR_{21}.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en el
que R_{21} es hidrógeno.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que Y es NR y Z es CH_{2}.
11. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que R_{8} es arilo o heteroarilo,
estando dichos grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos
por 1 a 3 sustituyentes iguales o distintos seleccionados a partir
de grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo de
1-6 átomos de carbono, halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), halo-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{6}), di-(alquilo
C_{1}-C_{6})-amino, formilo,
(alcoxi C_{1}-C_{6})-carbonilo,
carboxilo, alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alquiltio
(C_{1}-C_{6}), alquilsulfinilo
(C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{6}), carbamoílo, alquilamido
(C_{1}-C_{6}), fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heteroarilo, cicloheteroalqulio y cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}).
12. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que X es CR_{9}; Y es CR_{10}R_{29}; Z es NR_{21}; R_{3}
y R_{4} son H; y- - - representa un enlace simple.
13. Compuesto según la reivindicación 11, en el
que R_{21} es H; R_{8} es un grupo arilo opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o
distintos, seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano,
tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo
(C_{1}-C_{12}), halo-alquilo
(C_{1}-C_{12}), alcoxi
(C_{1}-C_{12}), halo-alcoxi
(C_{1}-C_{12}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{12}), di-alquilamino
(C_{1}-C_{12}), formilo, alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{12}), carboxilo, alcanoílo
(C_{2}-C_{13}), alquiltio
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfinilo
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{12}), carbamoílo, alquilamido
(C_{1}-C_{12}), fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heterociclilo y cicloalquilo; y - - - representa
un enlace simple.
14. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que R_{21} es H; R_{8} es un grupo arilo opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o
distintos, seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano,
tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo
(C_{1}-C_{12}), halo-alquilo
(C_{1}-C_{12}), alcoxi
(C_{1}-C_{12}), halo-alcoxi
(C_{1}-C_{12}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{12}), di-alquilamino
(C_{1}-C_{12}), formilo, alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{12}), carboxilo, alcanoílo
(C_{2}-C_{13}), alquiltio
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfinilo
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{12}), carbamoílo, alquilamido
(C_{1}-C_{12}), fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heterociclilo y cicloalquilo; y - - - representa
un enlace simple.
15. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado a partir del grupo formado por:
5-fluoro-1-(fenilsulfonil)-3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indol;
5-fluoro-1-(fenilsulfonil)-3-(1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinilmetil)-1H-indol;
4-{[5-fluoro-3-(4-piperidinilmetil)-1H-indol-1-il]sulfonil}anilina;
1-[(2,6-diclorofenil)sulfonil]-5-fluoro-3-(4-piperidinilmetil)-1H-indol;
1-[(3,4-dicloro-2-tienil)sulfonil]-5-fluoro-3-(4-piperidinilmetil)-1H-indol;
5-fluoro-1-(1-naftilsulfonil)-3-(4-piperidinilmetil)-1H-indol;
1-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-5-fluoro-3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indol;
4-{[5-fluoro-3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indol-1-il]sulfonil}benzonitrilo;
8-{[5-fluoro-3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indol-1-il]sulfonil}quinolina;
1-(fenilsulfonil)-3-(piperidin-4-ilmetil-1H-indol;
1-(1-naftilsulfonil)-3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indol;
4-{[3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indol-1-il]sulfonil}fenilamina;
1-[(3,4-diclorotien-2-il)sulfonil]-3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indol;
1-(fenilsulfonil)-3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(1-naftilsulfonil)-3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
4-{[3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]sulfonil}fenilamina;
1-[(3,4-diclorotien-2-il)sulfonil]-3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
6-fluoro-1-(fenilsulfonil)-3-(4-piperidinilmetil)-1H-indol;
6-fluoro-1-(1-naftilsulfonil)-3-(4-piperidinilmetil)
1H-indol;
6-fluoro-1-(3,4-dimetoxifenilsulfinil)-3-(4-piperidinilmetil)-1H-indol;
6-fluoro-1-(2-clorofenilsulfonil)-3-(4-piperidinilmetil)-1H-indol;
6-fluoro-1-(5-clorotien-2-ilsulfonil)-3-(4-piperidinilmetil)-1H-indol;
6-fluoro-1-(2-fluorofenilsulfonil)-3-(4
piperidinilmetil)-1H-indol;
6-fluoro-1-(3-fluorofenilsulfonil)-3-(4-piperidinilmetil)-1H-indol;
y
una sal de los mismos, aceptable desde el punto
de vista farmacéutico.
16. Utilización de un compuesto de fórmula I o
una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico,
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema
nervioso central relacionado con el receptor 5-HT6
en un paciente, o afectado por el mismo.
17. Utilización según la reivindicación 16, en
la que dicho trastorno es un trastorno del estado de ánimo, un
trastorno cognitivo o un trastorno motor.
18. Utilización según la reivindicación 16, en
la que dicho trastorno es ansiedad o depresión.
19. Utilización según la reivindicación 16, en
la que dicho trastorno es esquizofrenia.
20. Utilización según la reivindicación 16, en
la que dicho trastorno es un trastorno por déficit de atención o
pérdida de memoria.
21. Utilización según la reivindicación 16, en
la que dicho trastorno está causado por la abstinencia del alcohol
o de las drogas.
22. Composición farmacéutica que comprende un
excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico y un
compuesto de fórmula I o una sal del mismo aceptable desde el punto
de vista farmacéutico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
15.
23. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I, que comprende una de las siguientes
etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n, W, X, Y, Z, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal como se han
definido en la presente memoria, con un agente adecuado para
sulfonilación, que contiene el
grupo:
R_{8}-SO_{2}-
en el que R_{8} es tal como se ha
definido anteriormente, estando protegidos dichos reaccionantes en
los sitios reactivos y/o en los grupos sustituyentes reactivos
según sea necesario, y eliminar todos los grupos protectores, para
dar lugar al correspondiente compuesto de fórmula (I);
o
b) eliminar un grupo protector de un compuesto
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n, W, X, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{8} son tal como
se han definido en la presente memoria, y uno de Y' y Z' es
N-G, en el que G es un grupo protector, para dar
lugar a un compuesto de fórmula (I) en el que Y o Z es NH;
o
c) alquilar un compuesto de fórmula (I) tal como
se ha definido en la reivindicación 1, en el que R o R_{21} es
hidrógeno, con un agente alquilante de fórmula R-L o
R_{21}-L, en el que L es un grupo saliente, tal
como halógeno, y R y R_{21} son tal como se han definido en la
reivindicación 1, con la excepción de hidrógeno, para dar lugar a
un compuesto correspondiente de fórmula (I); o
d) convertir un compuesto de fórmula (I) que
tiene un grupo sustituyente reactivo en un compuesto diferente de
fórmula I; o
e) convertir un compuesto básico de fórmula (I)
en una sal por adición de ácido, o viceversa.
24. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula Ia'
en la
que
W es N o CR_{7};
X es N o CR_{9};
R_{1}, R_{2} y R_{9} son, cada uno
independientemente, H, halógeno, CN, OC_{2}R_{12},
CO_{2}R_{13}, CONR_{22}R_{23}, CNR_{14}NR_{15}R_{16},
SO_{m}R_{17}, NR_{18}R_{19}, OR_{20}, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalqulio, alcanoílo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, que pueden
ser iguales o distintos, seleccionados a partir de halógeno, nitro,
ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo
(C_{1}-C_{12}), halo-alquilo
(C_{1}-C_{12}), alcoxi
(C_{1}-C_{12}), halo-alcoxi
(C_{1}-C_{12}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{12}), di-alquilamino
(C_{1}-C_{12}), formilo, alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{12}), carboxilo, alcanoílo
(C_{2}-C_{13}), alquiltio
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfinilo
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{12}), carbamoílo, alquilamido
(C_{1}-C_{12}), fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heterociclilo y cicloalquilo;
m es 0 o un número entero de 1 ó 2;
R_{7} es H, halógeno, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, que pueden ser
iguales o distintos, seleccionados a partir de halógeno, nitro,
ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo
(C_{1}-C_{12}), halo-alquilo
(C_{1}-C_{12}), alcoxi
(C_{1}-C_{12}), halo-alcoxi
(C_{1}-C_{12}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{12}), di-alquilamino
(C_{1}-C_{12}), formilo, alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{12}), carboxilo, alcanoílo
(C_{2}-C_{13}), alquiltio
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfinilo
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{12}), carbamoílo, alquilamido
(C_{1}-C_{12}), fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heterociclilo y cicloalquilo;
R_{8} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o
distintos, seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano,
tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo
(C_{1}-C_{12}), halo-alquilo
(C_{1}-C_{12}), alcoxi
(C_{1}-C_{12}), halo-alcoxi
(C_{1}-C_{12}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{12}), di-alquilamino
(C_{1}-C_{12}), formilo, alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{12}), carboxilo, alcanoílo
(C_{2}-C_{13}), alquiltio
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfinilo
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{12}), carbamoílo, alquilamido
(C_{1}-C_{12}), fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heterociclilo y cicloalquilo;
R_{12}, R_{13} y R_{17} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalqulio, arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes,
que pueden ser iguales o distintos, seleccionados a partir de
halógeno, nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo
(C_{1}-C_{12}), halo-alquilo
(C_{1}-C_{12}), alcoxi
(C_{1}-C_{12}), halo-alcoxi
(C_{1}-C_{12}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{12}), di-alquilamino
(C_{1}-C_{12}), formilo, alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{12}), carboxilo, alcanoílo
(C_{2}-C_{13}), alquiltio
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfinilo
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{12}), carbamoílo, alquilamido
(C_{1}-C_{12}), fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heterociclilo y cicloalquilo;
R_{14}, R_{15}, R_{16}, R_{18},
R_{19}, R_{26}, R_{27} y R_{28} son, cada uno
independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{4};
y
R_{21} es H, CNR_{26}NR_{27}R_{28}, o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalqulio, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes, que pueden ser iguales o distintos, seleccionados a
partir de halógeno, nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo,
alquilo (C_{1}-C_{12}),
halo-alquilo (C_{1}-C_{12}),
alcoxi (C_{1}-C_{12}),
halo-alcoxi (C_{1}-C_{12}),
amino, alquilamino (C_{1}-C_{12}),
di-alquilamino (C_{1}-C_{12}),
formilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{12}),
carboxilo, alcanoílo (C_{2}-C_{13}), alquiltio
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfinilo
(C_{1}-C_{12}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{12}), carbamoílo, alquilamido
(C_{1}-C_{12}), fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heterociclilo y cicloalquilo;
comprendiendo dicho procedimiento hacer
reaccionar un compuesto de fórmula IVa
en la que G representa un grupo
protector y W, X, R_{1} y R_{2} son tal como se han definido
anteriormente en la presente memoria, con un cloruro de
arilsulfonilo, R_{8}SO_{2}Cl, en el que R_{8} es tal como se
ha definido anteriormente en la presente memoria, en presencia de
una base para formar el intermediario de fórmula
Va;
desproteger el compuesto de fórmula
Va en presencia de un ácido, para dar lugar al compuesto de fórmula
Ia' en el que R_{21} es H; y, opcionalmente, hacer reaccionar
dicho compuesto de fórmula Va con un agente alquilante,
R_{21}-Hal, en el que Hal es Cl, I o Br y R_{21}
es distinto de
H.f
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