ES2290187T3

ES2290187T3 - Compuestos de heterociclilindazol y azaindazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.

Info

Publication number: ES2290187T3
Application number: ES01986147T
Authority: ES
Inventors: Ping Zhou; Derek Cecil Cole; Michael Gerard Kelly; William Joseph Lennox
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2001-12-11
Publication date: 2008-02-16
Anticipated expiration: 2021-12-11
Also published as: MXPA03005432A; NO20032840D0; US20020198213A1; US6903112B2; CA2432654A1; ATE368658T1; BR0116323A; ZA200305622B; US20040092526A1; JP2004518668A; PL363241A1; CN1553910A; DK1355904T3; WO2002051837A3; EP1355904A2; NO20032840L; CN1281605C; DE60129746D1; US6767912B2; JP4307073B2

Abstract

Compuesto de fórmula I 3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1-[4-(metilfenil)sulfonil]-1H-indol en la que: Q es SO2; W es N o CR6; X es N o CR7; Y es NR8 o CR9R10; n es 0; Z es NR11 o CR12R13, con las salvedades diferentes de que cuando Y es NR8, entonces Z debe ser CR12R13 y por lo menos uno de Y y Z debe ser NR8 o NR11; R1, R2 y R7 son, cada uno independientemente, H, halógeno, CN, OCO2R14, CO2R15, CONR29R30, CNR16NR17R18, SOmR19, NR20R21, OR22, COR23 o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo.

Description

Compuestos de heterociclilindazol y azaindazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.

La presente invención se refiere a compuestos de heterociclilindazol y -azaindazol útiles como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6, a procedimientos para la preparación de los mismos, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, y a la preparación de un medicamento para el tratamiento utilizando los mismos.

Antecedentes de la invención

Se cree que varios trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, trastornos motores, etc., están relacionados con una alteración del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (5-HT), o serotonina. La serotonina se localiza en los sistemas nerviosos central y periférico, y se sabe que está involucrada en muchos tipos de trastornos, incluidos trastornos psiquiátricos, de la actividad motora, del comportamiento alimentario, de la actividad sexual y de la regulación neuroendocrina, entre otros. Los efectos de la serotonina están regulados por los diversos subtipos del receptor de 5-HT. Los receptores de 5-HT conocidos incluyen los subtipos 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7.

El subtipo de receptor 5-hidroxitriptamina-6 (5-HT6) humano, recientemente identificado, ha sido clonado, y se ha descrito la amplia distribución de su ARNm. Los máximos niveles del ARNm del receptor 5-HT6 se han observado en el tubérculo olfativo, el estriado, el núcleo accumbens, el giro dentado y las regiones CA1, CA2 y CA3 del hipocampo. La técnica Northern ha demostrado que el ARNm del receptor 5-HT6 parece estar localizado exclusivamente en el cerebro, sin que haya apenas pruebas de su presencia en los tejidos periféricos.

La elevada afinidad de varios agentes antipsicóticos por el receptor 5-HT6, además de la localización de su ARNm en el estriado, el tubérculo olfativo y el núcleo accumbens, indica que este receptor puede intervenir en algunas de las acciones clínicas de estos compuestos. Los compuestos que reaccionan con el receptor 5-HT6, o que lo estimulan o inhiben, se denominan habitualmente ligandos 5-HT6. Se cree que estos ligandos del receptor 5-HT6 pueden ser de utilidad en el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos obsesivos-compulsivos, migraña, trastornos cognitivos, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, trastornos por déficit de atención, ataques de angustia, trastornos relacionados con la abstinencia tras la drogadicción, esquizofrenia, o similares; o en el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales tales como el síndrome del intestino irritable.

Por consiguiente, un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar compuestos que son útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central relacionados con, o que están afectados por, el receptor 5-HT6.

Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central relacionados con, o que están afectados por, el receptor 5-HT6.

Una característica de la presente invención consiste en que los compuestos proporcionados pueden ser también útiles para el avance del estudio y la investigación del receptor 5-HT6.

Éstos y otros objetos y características de la invención podrán apreciarse más claramente en la descripción detallada que se presenta a continuación.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en la que

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Q es SO_{2};

W es N o CR_{6};

X es N o CR_{7};

Y es NR_{8} o CR_{9}R_{10};

n es 0;

Z es NR_{11} o CR_{12}R_{13}, con las salvedades diferentes de que cuando Y es NR_{8}, entonces Z tiene que ser CR_{12}R_{13} y por lo menos uno de Y y Z debe ser NR_{8} o NR_{11};

R_{1}, R_{2} y R_{7} son, cada uno independientemente, H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{14}, CO_{2}R_{15}, CONR_{29}R_{30}, CNR_{16}NR_{17}R_{18}, SO_{m}R_{19}, NR_{20}R_{21}, OR_{22}, COR_{23} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo;

R_{3}, R_{4}, R_{9}, R_{10}, R_{12} y R_{13} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};

R_{5} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de entre átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, halo-alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, dialquilamino C_{1}-C_{6}, formilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcanoílo C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, carbamoílo, alquilamido C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, cicloheteroalquilo, heteroarilo o cicloalquilo;

m es 0 o un número entero de 1 ó 2;

R_{6} es H, halógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo;

R_{8} y R_{11} son, cada uno independientemente, H, CNR_{26}NR_{27}R_{28} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de entre átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, halo-alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, dialquilamino C_{1}-C_{6}, formilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcanoílo C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, carbamoílo, alquilamido C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, cicloheteroalquilo, heteroarilo o cicloalquilo;

R_{14}, R_{15}, R_{22} y R_{23} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo;

R_{16}, R_{17}, R_{18}, R_{20}, R_{21}, R_{26}, R_{27}, R_{28}, R_{29} y R_{30} son, cada uno independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{4};

R_{19} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo;

R_{24} y R_{25} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo; y

\underline{\text{- - - - -}} representa un enlace simple o un enlace doble; o los estereoisómeros de los mismos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente invención también proporciona composiciones útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central que están relacionados con, o afectados por, el receptor 5-HT6.

Descripción detallada de la invención

El receptor 5-hidroxitriptamina-6 (5-HT6) es uno de los receptores identificados más recientemente mediante clonación molecular. Su capacidad de unirse a una amplia gama de compuestos terapéuticos utilizados en psiquiatría, junto con su interesante distribución en el cerebro, ha fomentado el interés por nuevos compuestos que sean capaces de interaccionar con, o afectar a, dicho receptor. Hasta el momento no se conocen agonistas completamente selectivos. Se están realizando considerables esfuerzos para averiguar el posible papel desempeñado por el receptor 5-HT6 en psiquiatría, alteraciones cognitivas, función y control de las actividades motoras, memoria, estado de ánimo, y similares. Con este propósito se buscan con ahínco compuestos que posean afinidad de unión por el receptor 5-HT6, tanto para facilitar el estudio del receptor 5-HT6 como para encontrar posibles agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

Sorprendentemente, se ha averiguado en la actualidad que los compuestos de heterociclilindazol o -azaindazol de fórmula I presentan afinidad por el receptor 5-HT6, así como una significativa selectividad por subtipos del receptor. De forma ventajosa, dichos compuestos de fórmula I son agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC) asociados con, o afectados por, el receptor 5-HT6. Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos de heterociclilindazol o -azaindazol de fórmula I

2

en la que

Q es SO_{2};

W es N o CR_{6};

X es N o CR_{7};

Y es NR_{8} o CR_{9}R_{10};

n es 0;

m es 0 o un número entero de 1 ó 2;

R_{19} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo;

Tal y como se utiliza en la descripción y en las reivindicaciones, el término halógeno se refiere a Br, Cl, I o F, el término arilo se refiere a fenilo o naftilo, y el término cicloheteroalquilo se refiere a un sistema de anillo monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o distintos, seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente un enlace doble. Ejemplos de sistemas de anillo cicloheteroalquilo incluidos en el término según la denominación de la presente memoria son los siguientes anillos en los que Y_{1} es NR, O o S, y R es H o un sustituyente opcional como se define a continuación.

3

Por ejemplo, el término cicloheteroalquilo incluye radicales derivados de anillos tales como piperidina, morfolina, piperazina y pirrolidina.

De manera similar, tal como se utiliza en la descripción y en las reivindicaciones, el término heteroarilo se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5 a 12 miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o distintos, seleccionados de entre N, O o S. Dichos sistemas de anillo heteroarilo incluyen pirrolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzisoxazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazolilo y similares. El término haloalquilo se refiere a un grupo C_{n}H_{2n+1} que tiene 1 a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o distintos; y el término haloalcoxi se refiere a un grupo OC_{n}H_{2n+1} que tiene 1 a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o distintos.

En la descripción y en las reivindicaciones, cuando los términos alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, alcanoílo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo se mencionan como opcionalmente sustituidos, los grupos sustituyentes que están opcionalmente presentes pueden ser uno o más de los utilizados habitualmente en el desarrollo de compuestos farmacéuticos o en la modificación de dichos compuestos para alterar su estructura/actividad, persistencia, absorción, estabilidad u otra propiedad beneficiosa. Los ejemplos específicos de dichos sustituyentes incluyen átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoílo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoílo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, cicloheteroalquilo, heteroarilo o cicloalquilo, preferentemente átomos de halógeno o grupos alquilo inferiores. Típicamente, pueden estar presentes hasta 3 sustituyentes. Cuando alguno de los sustituyentes mencionados anteriormente representa o contiene un grupo sustituyente alquilo, éste puede ser lineal o ramificado, y puede contener hasta 12, preferentemente hasta 6, más preferentemente hasta 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, y n- y t-butilo.

Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser cualesquiera sales por adición de ácido formadas por un compuesto de fórmula I y un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, malónico, mandélico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico, sulfónico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, o similares.

Los compuestos de la invención pueden existir en forma de uno o más estereoisómeros. Los diversos estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, atropoisómeros e isómeros geométricos. El experto en la materia apreciará que un estereoisómero puede ser más activo o puede presentar efectos beneficiosos cuando está enriquecido en relación con el otro estereoisómero o estereoisómeros, o cuando está separado del otro estereoisómero o estereoisómeros. Además, el experto en la materia sabe cómo separar, enriquecer o preparar selectivamente dichos estereoisómeros. Por consiguiente, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I, los estereoisómeros de los mismos, y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma de mezcla de estereoisómeros, estereoisómeros individuales, o en forma con actividad óptica.

Ejemplos de R_{1} y R_{2} son, independientemente, hidrógeno, halógeno (tal como flúor, cloro) alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} (por ejemplo, metoxi), hidroxi y ciano; por ejemplo cuando la sustitución está en la posición 5- y/o 6-.

Ejemplos de R_{3} y R_{4}, cuando están presentes, son, independientemente, hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}).

Ejemplos de Y son NR_{8} y CR_{9}R_{10} en el que R_{8}, R_{9} y R_{10} se seleccionan cada uno a partir de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por, por ejemplo, arilo; por ejemplo, Y puede ser -CH_{2}-, -NH-, -NMe-, -N(Bz)- y -N(CH_{2}CH_{2}fenil)-.

Ejemplos de Z son NR_{11} y CR_{12}R_{13} en el que R_{11}, R_{12} y R_{13} se seleccionan cada uno a partir de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por, por ejemplo, arilo; por ejemplo, Z puede ser -CH_{2}-, - NH-,-NMe-, -N(Bz)- y -N(CH_{2}CH_{2}fenil)-.

Ejemplos de R_{5} son arilo, por ejemplo, fenilo o naftilo, o heteroarilo, por ejemplo, tienilo (tal como tien-2-ilo), tiazolilo (por ejemplo, tiazol-2-ilo), benzotienilo (tal como benzo[b]tien-2 o 4-ilo); quinolilo (tal como quinolin-8-ilo); imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo y benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazolilo; estando dichos grupos arilo y heteroarilo no sustituidos u opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 a 3) sustituyentes iguales o distintos, como se ha descrito en la presente memoria. Dichos sustituyentes incluyen grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), di-(alquilo C_{1}-C_{6})-amino, formilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})-carbonilo, carboxilo, alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquilsulfinilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}), carbamoílo, alquilamido (C_{1}-C_{6}), fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heteroarilo y cicloheteroalquilo, o cicloalquilo (C_{3}-C_{8}). Dichos grupos opcionalmente sustituidos para R_{8} son también ejemplos de arilo o heteroarilo para cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{11}, R_{14}, R_{15}, R_{19}, R_{22}, R_{23}, R_{24} y R_{25}.

\global\parskip0.950000\baselineskip

Ejemplos de W son CR_{6} en el que R_{6} es por ejemplo hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) o W es N.

Ejemplos de X son CR_{7} en el que R, es por ejemplo hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) o X es N.

Cuando X es N, W puede ser por ejemplo CR_{7}. Cuando X es CR_{7}, W puede ser por ejemplo N o CR_{6}.

Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula I en los que R_{5} es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.

Los compuestos más preferidos de la invención son los compuestos de fórmula I en la que X es CR_{7} y Z es NR_{11}.

Otros compuestos más preferidos de la invención son los compuestos de fórmula I en la que W es CR_{6}; X es CR_{7}; Z es NR_{11}; R_{5} es un grupo arilo opcionalmente sustituido; y \underline{\text{- - - - -}} representa un enlace simple.

Entre los compuestos preferidos de la invención se encuentran:

1-(fenilsulfonil)-3-(piperidin-4-il)-1H-indazol;

1-(4-nitrofenil)-3-(piperidin-4-il)-1H-indazol;

1-(4-fluorofenil)-3-(piperidin-4-il)-1H-indazol;

1-(3,4-dimetoxifenil)-3-(piperidin-4-il)-1H-indazol;

1-(4-fluorofenilsulfonil)-3-(1-metil-pirrolidin-3-il)-1H-indol;

1-(4-clorofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;

1-(naft-2-ilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;

1-(4-aminofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;

1-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;

1-(3,4-diclorofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;

1-[(4,5-diclorotien-2-il)sulfonil]-3-(1-metil-pirrolidin-3-il)-1H-indol;

1-(2-bromofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;

1-(4-yodofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;

1-(2-yodofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;

1-(4-aminofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;

3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-(4-metilfenilsulfonil)-1H-indol;

3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-(3,4-diclorofenil-sulfonil)-1H-indol;

3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-(2-bromofenilsulfonil)-1H-indol;

5-[3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-indol-1-sulfonil]-4-metil-tiazol-2-ilamina;

3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-[(5-bromotien-2-il)sulfonil]-1H-indol;

1-fenilsulfonil-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

1-fenilsulfonil-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indazol;

1-fenilsulfonil-3-(1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

1-fenilsulfonil-3-(1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1H-indol;

1-fenilsulfonil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indazol;

1-fenilsulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indazol;

1-fenilsulfonil-3-(1-metilacepan-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

1-fenilsulfonil-3-(1-metilacepan-4-il)-1H-indol;

1-fenilsulfonil-5-fluoro-3-(1-metilacepan-4-il)-1H-indol;

1-fenilsulfonil-3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-1H-indol;

1-fenilsulfonil-3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

1-fenilsulfonil-5-fluoro-3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-1H-indol;

1-(benzo[b]tioen-4-ilsulfonil)-3-(1-metil-pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

1-(3-fluorofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indazol;

1-(2,5-diclorofenilsulfonil)-3-(2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

8-[3-(1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)indol-1-sulfonil]-quinolina;

1-fenilsulfonil-5-cloro-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indazol;

5-metoxi-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-(naft-1-il-sulfonil)-1H-indazol;

3-(1-metilacepan-4-il)-1-(naft-1-il-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

3-(1-metilacepan-4-il)-1-(naft-1-il-sulfonil)-1H-indol;

1-(benzo[b]tien-4-ilsulfonil)-5-fluoro-3-(1-metilacepan-4-il)-1H-indol;

8-[3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-indol-1-sulfonil]-quinolina;

3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-1-(naft-1-ilsulfonil)-1H-indol;

8-[3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridina-1-sulfonil]-quinolina;

8-[5-fluoro-3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-indol-1-sulfonil]-quinolina;

5-fluoro-3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-1-(naft-1-ilsulfonil)-1H-indol;

1-(benzo[b]tien-4-ilsulfonil)-3-(1-bencil-pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

1-(3-fluoro-fenilsulfonil)-3-(1-fenetil-pirrolidin-3-il)-1H-indazol;

1-(2,5-diclorofenilsulfonil)-3-(1-etil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

3-(1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1-(naft-2-ilsulfonil)-1H-indol;

5-cloro-1-(3-fluorofenilsulfonil)-3-piperidin-4-il-1H-indazol;

5-metoxi-1-(naft-1-ilsulfonil)-3-(1,2,2-trimetil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indazol;

1-(naft-1-ilsulfonil)-3-(1-fenetil-acepan-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

3-acepan-4-il-1-(naft-1-ilsulfonil)-1H-indol;

3-acepan-4-il-1-(3-cloro-5-metil-benzo[b]tien-2-ilsulfonil)-5-fluoro-1H-indol;

8-[3-(1-fenetil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-indol-1-sulfonil]-quinolina;

3-[1-(3,3-dimetilbutil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il]-1-(naft-2-ilsulfonil)-1H-indol;

1-(2,3-diclorofenilsulfonil)-3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

1-[(3-cloro-5-metoxifenilsulfonil)]-3-(2,2-dimetil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;

3-acepan-4-il-5-fluoro-1-(naft-2-ilsulfonil)-1H-indol;

1-bencenosulfonil-3-piperidin-3-il-1H-indol;

1-(4-isopropil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;

1-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;

1-(3-cloro-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;

1-(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;

1-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;

1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;

1-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;

1-(3-cloro-4-metil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;

1-(2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;

1-(2-naftilenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;

1-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;

1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;

2-cloro-3-(3-piperidin-3-il-indol-1-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridina;

2-cloro-3-(3-piperidin-3-il-indol-1-sulfonil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol;

1-(4-isopropil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

1-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

1-(3-cloro-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

1-(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

1-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

1-(3-cloro-4-metil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

1-(2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

1-(2-naftilenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

1-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

2-cloro-3-(3-piperidin-3-il-pirrolo[2,3-b]piridina-1-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridina;

2-cloro-3-(3-piperidin-3-il-pirrolo[2,3-b]piridina-1-sulfonil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol;

o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente invención proporciona asimismo procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I) que comprenden una de las siguientes etapas:

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a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

4

en la que W, X, Y, Z, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se ha definido en la presente memoria, con un agente adecuado para sulfonilación, acilación, carbamoilación, tiocarbamoilación o alquilación, que contiene el grupo:

R_{5}-Q-

en la que R_{5} es como se ha definido anteriormente y Q es SO_{2}; estando protegidos dichos reactantes en los sitios reactivos y/o en los grupos sustituyentes reactivos según sea necesario, y eliminar todos los grupos protectores, para dar lugar al correspondiente compuesto de fórmula (I);

b) eliminar un grupo protector de un compuesto de fórmula

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5

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en el que Q, W, X, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se ha definido en la presente memoria y uno de Y' y Z' es N-G, en el que G es un grupo protector, y el otro es CR_{9}R_{10} o CR_{12}R_{13}, según convenga, para dar lugar a un compuesto de fórmula (I) en el que Y o Z es NH; o

c) alquilar un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, en el que R_{8} o R_{11} es hidrógeno, con un agente alquilante de fórmula R_{8}-L o R_{11}-L, en el que L es un grupo saliente, tal como halógeno, y R_{8} y R_{11} son cada uno como se ha definido en la presente memoria, con la excepción de hidrógeno, para dar lugar a un compuesto correspondiente de fórmula (I); o

d) convertir un compuesto de fórmula (I) que tiene un grupo sustituyente reactivo en un compuesto diferente de fórmula I;

e) convertir un compuesto básico de fórmula (I) en una sal por adición de ácido, o viceversa; o

f) aislar un isómero de un compuesto de fórmula (I) a partir de una mezcla de isómeros.

Los métodos para llevar a cabo las reacciones descritas anteriormente son bien conocidos por los expertos en la materia y/o se ilustran en la presente memoria. En cualquiera de las reacciones descritas en la presente memoria, los grupos o sitios sustituyentes reactivos en la molécula pueden protegerse antes de la reacción utilizando grupos protectores adecuados inertes en las condiciones de reacción, y eliminarse después de la reacción.

En concreto, los compuestos de la invención pueden prepararse de forma práctica utilizando métodos de síntesis convencionales y, si es necesario, técnicas estándar de separación y aislamiento. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en los que n es 1; Q es SO_{2}, Y es CH_{2}, Z es NH, y \underline{\text{- - - - -}} representa un enlace doble (Ia) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de 4-piperidona protegido de fórmula III, tal como 1-t-butoxicarbonil-4-piperidona, en presencia de una base, para dar lugar al compuesto de tetrahidropiridinilo protegido de fórmula IV; sometiendo a sulfonación dicho compuesto de fórmula IV, para dar lugar al derivado 1-sulfonilo protegido de fórmula V; y desprotegiendo el compuesto de fórmula V, para dar lugar al producto deseado de fórmula Ia. Como alternativa, el compuesto de fórmula V puede reducirse, para dar lugar al derivado de piperidin-4-ilo protegido de fórmula VI, y la desprotección del compuesto de fórmula VI da lugar al compuesto de fórmula I en el que n es 1, Q es SO_{2}, Y es CH_{2}, Z es NH, y \underline{\text{- - - - -}} representa un enlace simple (Ib). Los esquemas de reacción se muestran en el diagrama de flujo I, en el que G representa un grupo protector.

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Diagrama de flujo I

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6

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Los grupos protectores utilizados habitualmente incluyen t-butilcarboxilato, bencilo, acetilo, benciloxicarbonilo, o cualquier grupo convencional capaz de proteger un nitrógeno básico en procedimientos estándar de síntesis.

Los correspondientes compuestos de fórmula I en los que Z es NR_{11} y R_{11} es distinto de H pueden prepararse alquilando el compuesto fórmula Ia o Ib con un agente alquilante R_{11}-Hal, en el que Hal es Cl, Br o I. La reacción se ilustra en el diagrama de flujo II.

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Diagrama de flujo II

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De forma similar, los compuestos de fórmula I en los que n es 1, Q es SO_{2}, Y es NH y Z es CH_{2} (Id) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con una 3-piperidona protegida de fórmula VII en presencia de una base, para dar lugar al compuesto de tetrahidropiridinilo protegido de fórmula VIII; reduciendo dicho compuesto de fórmula VIII mediante hidrogenación catalítica, para dar lugar al compuesto de fórmula IX; sometiendo a sulfonación el compuesto de fórmula VIII o IX, para dar lugar al correspondiente derivado protegido de 1-sulfonilo, y desprotegiendo dicho derivado, para dar lugar al producto deseado de fórmula Id. La secuencia de reacción se muestra en el diagrama de flujo III, en el que G representa un grupo protector.

Diagrama de flujo III

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Los compuestos de fórmula I en la que n es 0, Q es SO_{2}, Y es CH_{2}, Z es NH y \underline{\text{- - - - -}} representa un enlace simple (Ie) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con una maleimida protegida en presencia de un ácido, para dar lugar al compuesto de fórmula X; reduciendo el compuesto de fórmula X con LiAlH_{4}, para dar lugar al compuesto de 3-pirrolidinilo de fórmula XI, y sometiéndolo a sulfonación y desprotegiéndolo como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, para dar lugar al producto deseado de fórmula Ie. Las reacciones se muestran en el diagrama de flujo IV, en el que G representa un grupo protector.

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Diagrama de flujo IV

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Utilizando las reacciones presentadas en los diagramas de flujo I, II y III mostrados anteriormente en la presente memoria, y empleando la pirrolidona o homopiperidona adecuada, se obtienen los compuestos de fórmula I en los que n es 0 o 2, y Q es SO_{2}. Los compuestos de fórmula Id o Ie pueden alquilarse como se muestra en el diagrama de flujo III, para dar lugar a los correspondientes productos de fórmula I en los que R_{8} o R_{11} es distinto de H. Los compuestos comparativos de fórmula I en los que Q es CO, CONR_{24} o CH_{2} pueden prepararse haciendo reaccionar el intermediario protegido de fórmula IV, VIII, IX o XI con el reactivo adecuado de haluro de carbonilo, haluro de carbamoílo o haluro de alquilo, respectivamente. Empleando éstos y otros procedimientos de la literatura, pueden prepararse los compuestos de fórmula I de la invención.

De forma ventajosa, el compuesto de la invención de fórmula I puede utilizarse en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central relacionados con, o que están afectados por, el receptor 5-HT6, tales como trastornos motores, del estado de ánimo, psiquiátricos, cognitivos, neurodegenerativos, o similares. En particular, trastornos del SNC tales como ansiedad, depresión, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos de la alimentación, trastornos relacionados con la abstinencia del alcohol o de drogas, trastornos sexuales, trastorno por déficit de atención, pérdida de memoria, o similares. Por consiguiente, la presente invención proporciona la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central (SNC) relacionado con, o afectado por, el receptor 5-HT6 en un paciente que lo necesite, que comprende proporcionar a dicho paciente una cantidad, eficaz desde el punto de vista terapéutico, de un compuesto de fórmula I como se ha descrito anteriormente en la presente memoria. Los compuestos pueden suministrarse mediante administración oral o parenteral, o de cualquier manera habitual de eficacia conocida para la administración de un agente terapéutico a un paciente que lo
necesite.

La cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico que se ha de proporcionar para el tratamiento de un trastorno específico del SNC podrá variar en función del trastorno o trastornos específicos que se van a tratar, la talla, edad y pauta de respuesta del paciente, la gravedad del trastorno, la opinión del médico encargado, y similares. En general, cantidades eficaces para la administración diaria por vía oral pueden ser de aproximadamente 0,01 a 1.000 mg/kg, preferentemente aproximadamente 0,5 a 500 mg/kg, y cantidades eficaces para la administración parenteral pueden ser de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg, preferentemente aproximadamente 0,5 a 50 mg/kg.

En la práctica, los compuestos de la invención se suministran en forma sólida o líquida, bien solos o en combinación con uno más vehículos o excipientes farmacéuticos convencionales. Por tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente aceptable desde el punto vista farmacéutico y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I como se ha descrito anteriormente en la presente memoria.

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Los excipientes sólidos adecuados para su utilización en la composición de la invención incluyen una o más sustancias que pueden actuar también como saborizantes, lubricantes, solubilizantes, dispersantes, sustancias de relleno, deslizantes, aditivos para la compresión, aglutinantes o disgregantes de comprimidos, o materiales encapsulantes. En los polvos, el excipiente puede ser un sólido finamente dividido que está mezclado con el compuesto de fórmula I finamente dividido. En los comprimidos el compuesto de fórmula puede estar mezclado con un excipiente que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas, y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados. Dichos polvos y comprimidos pueden contener hasta 99% en peso del compuesto de fórmula I. Los excipientes sólidos adecuados para su utilización en la composición de la invención incluyen fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas intercambiadoras de iones.

En la composición de la invención puede utilizarse cualquier excipiente líquido, farmacéuticamente aceptable, adecuado para la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. Los compuestos de fórmula I puede disolverse o suspenderse en un excipiente líquido, farmacéuticamente aceptable, tal como agua, un disolvente orgánico, o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables, o una mezcla de los mismos. Dicha composición líquida puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, saborizantes, dispersantes, espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores, o similares. Ejemplos de excipientes líquidos adecuados para la administración oral y parenteral incluyen agua (especialmente cuando contiene aditivos como los mencionados anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, preferentemente solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluidos alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) o sus derivados, o aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuete fraccionados). Para la administración parenteral el excipiente puede ser también un éster graso tal como oleato de etilo o miristato de isopropilo.

Las composiciones de la invención que son soluciones o suspensiones estériles son adecuadas para inyecciones por vía intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden administrarse por vía intravenosa. Las composiciones de la invención adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de composición líquida o sólida.

Para que pueda apreciarse mejor, y con el objeto de ilustrar la invención más claramente, se exponen a continuación ejemplos específicos de la misma. Los siguientes ejemplos son únicamente ilustrativos, y no limitativos del alcance ni de los principios subyacentes de la invención.

A no ser que se indique lo contrario, todas las partes son partes en peso. Los términos HPLC y RMN se refieren a cromatografía de líquidos de alta eficacia y a resonancia magnética nuclear, respectivamente.

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Ejemplo 1 Preparación de 3-(1H-indol-3-il)-1-metilpirrolidina-2,5-diona

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Una mezcla de indol (3,14 g) y N-metilmaleimida (6,2 g, 3 eq) en ácido acético se calienta a 105ºC durante 16 h, se enfría hasta la temperatura ambiente, se mantiene durante 16 h y se filtra. La pasta filtrada se lava con ácido acético y se seca, para dar lugar al producto del título, 5,5 g, identificado por análisis de HPLC y de espectrometría de ma-
sas.

Ejemplo 2 Preparación de 3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol

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Una solución de 3-(1H-indol-3-il)-1-metil-pirrolidina-2,5-diona (1,4 g) en tetrahidrofurano se trata con LiAlH_{4} (12 ml, solución 1,0 M, 2 eq), se agita a 50ºC durante 8 h, se enfría hasta la temperatura ambiente, se desactiva con agua y NaOH acuoso al 15% y se filtra. El filtrado se seca con MgSO_{4} y se concentra en vacío, para dar lugar al producto del título en forma de aceite, 1,1 g, identificado por análisis de HPLC y de espectrometría de masas.

Ejemplo 3 Preparación de 3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1-[4-(metilfenil)sulfonil]-1H-indol

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Una solución de 3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol (50,1 mg, 0,25 mmol) en tetrahidrofurano se trata secuencialmente con NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,75 mmol) y cloruro de 4-metilfenilsulfonilo (47 mg, 0,25 mmol), se agita durante 12 h y se concentra en vacío, para dar lugar a un residuo. La purificación del residuo por HPLC da lugar al producto del título en forma de sólido, caracterizado por análisis de HPLC y de espectrometría de masas, [M+H] 355,15, tiempo de retención en CL-EM^{1} 1,82 min.

^{1} Condiciones de la CL-EM: Sistema MSD HP1100; columna de 5 \muM Waters Xterra C18, 2 mm x 50 mm de diám. int.; inyección de 10 \mul; Disolvente A: TFA al 0,02%/agua; Disolvente B: TFA al 0,02%/acetonitrilo; Gradiente: Tiempo 0: 95% de A; 0,3 min: 95% de A; 5 min: 10% de A; Caudal 1 ml/min; Detección: 254 nm DAD.

Ejemplos 4-26

Preparación de 1-(arilsulfonil)-3-(N-sustituido-pirrolidin-3-il)-1H-indol

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Utilizando esencialmente los mismos procedimientos descritos en los Ejemplos 3, 4 y 5, y empleando la maleimida apropiada y el cloruro de arilsulfonilo adecuado, se preparan los compuestos que se presentan en la Tabla II, que se identifican por análisis de HPLC y de espectrometría de masas (CL-EM^{1}).

^{1} Condiciones de la CL-EM: Sistema MSD HP1100; columna de 5 \muM Waters Xterra C18, 2 mm x 50 mm de diám. int.; inyección de 10 \mul; Disolvente A: TFA al 0,02%/agua; Disolvente B: TFA al 0,02%/acetonitrilo; Gradiente: Tiempo 0: 95% de A; 0,3 min: 95% de A; 5 min: 10% de A, Caudal 1 ml/min; Detección: 254 nm DAD.

\newpage

TABLA II

14

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Ejemplo 27 Preparación de 3-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-1H-indol

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Una mezcla de indol (2 g, 17 mmol) y clorhidrato de hidrato de 1-bencil-piperidin-3-ona (7,7 g, 34 mmol) y KOH 2 N/isopropanol se calienta a 80ºC durante 14 horas, se enfría hasta la temperatura ambiente, se vierte en hielo/agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos se combinan, se lavan con agua, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío, para dar lugar al producto del título, identificado por análisis de HPLC y de espectrometría de masas.

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Ejemplo 28 Preparación de 3-piperidin-3-il-1H-indol

16

Una mezcla del 3-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-indol obtenido en el Ejemplo 27 y paladio al 10% en carbono en una mezcla de ácido fórmico y metanol se agita a temperatura ambiente durante 3 días, y se filtra a través de Celite. La Celite se lava con metanol. Los filtrados se combinan y se concentran en vacío, para dar lugar al producto del título, identificado por análisis de HPLC y de espectrometría de masas.

Ejemplo 29 Preparación de éster ter-butílico del ácido 3-(1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico

17

Una solución del 3-piperidin-3-il-1H-indol obtenido en el Ejemplo 28 en acetona/agua (1:1) a 0ºC se trata con di-ter-dicarbonato (4,1 g, 18,7 mmol) y K_{2}CO_{3} (11,75 g, 85 mmol), se agita durante 2 horas mientras se calienta hasta la temperatura ambiente, y se concentra en vacío. La mezcla acuosa resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos se combinan, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, NH_{4}OH al 1% en MeOH:CHCl_{3}, 0:100 hasta 10:90 como eluyente) para dar lugar al producto del título, 1,25 g, identificado por análisis de HPLC y de espectrometría de masas.

Ejemplo 30 Preparación de 1-bencenosulfonil-3-piperidin-3-il-1H-indol

18

Una solución del éster ter-butílico del ácido 3-(1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico (75 mg, 0,25 mmol) y cloruro de fenilsulfonilo (50 mg, 0,27 mmol) en tetrahidrofurano (THF) a temperatura ambiente se trata con ter-butóxido de potasio (0,275 ml, solución 1 M en THF, 0,275 mmol), se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, se trata con HCl (4 N en dioxano, 0,5 ml), se agita durante 2 horas y se concentra en vacío, para dar lugar a un residuo. La purificación del residuo por HPLC^{1} da lugar al producto del título, caracterizado por análisis de HPLC y de espectrometría de masas; [M+H] 341,45, tiempo de retención en CL-EM^{2} 1,67 min.

^{1} Condiciones de la HPLC: Sistema de HPLC preparativa Gilson; columna de 5 \muM YMC Pro C18, 20 mm x 50 mm de diám. int.; inyección de 2 ml; Disolvente A: TFA al 0,02%/agua; Disolvente B: TFA al 0,02%/acetonitrilo; Gradiente: Tiempo 0: 95% de A; 2 min: 95% de A; 14 min: 10% de A, 15 min: 10% de A, 16 min: 95% de A; Caudal 22,5 ml/min; Detección: 254 nm DAD.

^{2} Condiciones de la CL-EM: Sistema MSD HP1100; columna de 5 \muM Waters Xterra C18, 2 mm x 50 mm de diám. int.; inyección de 10 \mul; Disolvente A: TFA al 0,02%/agua; Disolvente B: TFA al 0,02%/acetonitrilo; Gradiente: Tiempo 0: 95% de A; 0,3 min: 95% de A; 5 min: 10% de A, Caudal 1 ml/min; Detección: 254 nm DAD.

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Ejemplos 31-56

Preparación de 1-arilsulfonil-3-piperidin-3-il-1H-indol

19

Utilizando esencialmente los mismos procedimientos descritos en los Ejemplos 27-30 y empleando el sustrato apropiado de indol o azaindol y el cloruro de arilsulfonilo adecuado, se preparan los compuestos que se muestran en la Tabla III, que se identifican por análisis de HPLC y de espectrometría de masas (CL-EM^{1}).

^{1} Condiciones de la CL-EM: Sistema MSD HP1100; columna de 5 \muM Waters Xterra C18, 2 mm x 50 mm de diám. int.; inyección de 10 \mul; Disolvente A: TFA al 0,02%/agua; Disolvente B: TFA al 0,02%/acetonitrilo; Gradiente: Tiempo 0: 95% de A; 0,3 min: 95% de A; 3 min: 10% de A; Caudal 1 ml/min; Detección: 254 nm DAD.

20

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Ejemplo 57 Evaluación comparativa de la afinidad de unión a 5-HT6 de los compuestos de prueba

La afinidad de los compuestos de prueba por el receptor de serotonina 5-HT6 se determina de la siguiente manera. Se recogen células HeLa cultivadas que expresan receptores 5-HT6 humanos clonados y se centrifugan a baja velocidad (1.000 x g) durante 10,0 min para eliminar el medio cultivo. Las células recogidas se resuspenden en medio volumen de solución salina fisiológica tamponada con fosfato, recién preparada, y vuelven a centrifugarse a la misma velocidad. Esta operación se repite otra vez. Las células recogidas se homogeneizan a continuación en diez volúmenes de Tris\cdotHCl 50 mM (pH 7,4) y EDTA 0,5 mM. El homogeneizado se centrifuga a 40.000 x g durante 30,0 min y el precipitado se recoge. El sedimento obtenido se resuspende en 10 volúmenes de tampón Tris\cdotHCl y se centrifuga nuevamente a la misma velocidad. El sedimento final se resuspende en un pequeño volumen de tampón Tris\cdotHCl y se determina el contenido de proteínas tisulares en volúmenes alícuotas de 10-25 \mul. Se utilizó seroalbúmina bovina como patrón para la determinación de proteínas siguiendo el método descrito por Lowry et al., J. Biol. Chem., 193: 265 (1951). El volumen de las membranas celulares resuspendidas se ajusta para dar obtener una suspensión con una concentración de proteínas tisulares de 1,0 mg/ml. La suspensión de membranas preparada (concentrada 10 veces) se distribuye en alícuotas de 1,0 ml y se conserva a -70ºC hasta su utilización en experimentos de fijación posteriores.

Los experimentos de fijación se realizan en una placa de microvaloración de 96 pocillos, en un volumen total de 200 \mul. A cada pocillo se le añade la siguiente mezcla: 80,0 \mul de tampón de incubación que consta de tampón Tris\cdotHCl 50 mM (pH 7,4) que contiene MgCl_{2} 10,0 mM y EDTA 0,5 mM, y 20 \mul de [^{3}H]-LSD (actividad específica: 86,0 Ci/mmol, comercializado por Amersham Life Science), 3,0 nM. La constante de disociación, K_{D}, del [^{3}H]-LSD en el receptor de serotonina humano 5-HT6 es 2,9 nM, determinada por fijación hasta saturación con concentraciones crecientes de [^{3}H]-LSD. La reacción se inicia mediante la adición final de 100,0 \mul de suspensión tisular. La fijación no específica se mide en presencia de metiotepina 10,0 \muM. Los compuestos de prueba se añaden en un volumen de 20,0 \mul.

Se deja que la reacción transcurra en la oscuridad durante 120 min a temperatura ambiente, y en ese momento el complejo de receptor-ligando unido se separa por filtración en una placa de filtros para 96 pocillos utilizando un colector Packard Filtermate® 196. El complejo unido depositado en el disco del filtro se deja secar con aire y se mide la radiactividad en un aparato Packard TopCount® equipado con seis detectores con fotomultiplicadores, después de añadir a cada pocillo 40,0 \mul de líquido de centelleo Microscint®-20. La placa de filtros se somete a termosellado y se hace el recuento en un aparato Packard TopCount® con una eficacia para el tritio del 31,0%.

La fijación específica al receptor 5-HT6 se define como la radiactividad total unida menos la cantidad unida en presencia de metiotepina no marcada 10,0 \muM. La fijación en presencia de varias concentraciones del compuesto de prueba se expresa como porcentaje de la fijación específica en ausencia del compuesto de prueba. Los resultados se representan como logaritmo del porcentaje unido frente al logaritmo de la concentración del compuesto de prueba. El análisis de regresión lineal de los puntos de medida, utilizando el programa informático Prism®, permitió determinar tanto los valores de CI_{50} como de K_{i} de los compuestos de prueba con límites de confianza del 95%. Se traza una recta de regresión lineal de los puntos de medida, a partir de la cual se determina el valor de CI_{50}, mientras que el valor de K_{i} se determina utilizando la siguiente ecuación:

K_{i} = CI_{50} / (1 + L/K_{D})

en la que L es la concentración de ligando radiactivo utilizado, y K_{D} es la constante de disociación del ligando para el receptor, ambas expresadas en nM.

Utilizando este ensayo se determinaron los siguientes valores de K_{i}, que se compararon con los valores obtenidos con compuestos representativos que se sabe que se unen al receptor 5-HT6. Los datos se muestran a continuación en la Tabla IV.

TABLA IV

21

Como puede apreciarse a partir de los resultados presentados en la Tabla II, los compuestos de la invención demuestran una elevada afinidad por el receptor 5-HT6.

Claims

1. Compuesto de fórmula I

3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1-[4-(metilfenil)sulfonil]-1H-indol

22

en la que:

Q es SO_{2};

W es N o CR_{6};

X es N o CR_{7};

Y es NR_{8} o CR_{9}R_{10};

n es 0;

Z es NR_{11} o CR_{12}R_{13}, con las salvedades diferentes de que cuando Y es NR_{8}, entonces Z debe ser CR_{12}R_{13} y por lo menos uno de Y y Z debe ser NR_{8} o NR_{11};

m es 0 o un número entero de 1 ó 2;

R_{19} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo;

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi y ciano.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R_{3} y R_{4}, cuando están presentes, son independientemente hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}).

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es NR_{8} o CR_{9}R_{10} en el que R_{8} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por arilo; y R_{9} y R_{10} se seleccionan cada uno de entre hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Z es NR_{11} o CR_{12}R_{13} en el que R_{11} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por arilo; y R_{12} y R_{13} se seleccionan cada uno a partir de hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{5} es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de entre átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, halo-alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, dialquilamino C_{1}-C_{6}, formilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcanoílo C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, carbamoílo, alquilamido C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, cicloheteroalquilo, heteroarilo o cicloalquilo.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R_{5} es un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tienilo, tiazolilo, benzotienilo; quinolilo; imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo y benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazolilo; estando dichos grupos no sustituidos u opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes iguales o seleccionados de entre grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), di-(alquilo C_{1}-C_{6}) amino, formilo, (alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, carboxilo, alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquilsulfinilo (C_{1}-C_{6}), alquil-sulfonilo (C_{1}-C_{6}), carbamoílo, alquilamido (C_{1}-C_{6}), fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heteroarilo y cicloheteroalquilo o cicloalquilo (C_{3}-C_{8}).

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que W es CR_{6} en el que R_{6} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) o W es N.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que X es CR_{7} en el que R_{7} es hidrógeno.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que \underline{\text{- - - - -}} representa un enlace simple.

11. Compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por:

1-(4-fluorofenilsulfonil)-3-(1-metil-pirrolidin-3-il)-1H-indol;

1-(4-clorofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;

1-(naft-2-ilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;

1-(4-aminofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;

1-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;

1-(3,4-diclorofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;

1-[(4,5-diclorotien-2-il)sulfonil]-3-(1-metil-pirrolidin-3-il)-1H-indol;

1-(2-bromofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;

1-(4-yodofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;

1-(2-yodofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;

1-(4-aminofenilsulfonil)-3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1H-indol;

3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-(4-metilfenilsulfonil)-1H-indol;

3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-(3,4-diclorofenil-sulfonil)-1H-indol;

3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-(2-bromofenilsulfonil)-1H-indol;

5-[3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-indol-1-sulfonil]-4-metil-tiazol-2-ilamina;

3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-[(5-bromotien-2-il)sulfonil]-1H-indol;

1-fenilsulfonil-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

1-fenilsulfonil-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indazol;

1-fenilsulfonil-3-(1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1H-indol;

1-fenilsulfonil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indazol;

1-fenilsulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indazol;

1-fenilsulfonil-3-(1-metilacepan-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

1-fenilsulfonil-3-(1-metilacepan-4-il)-1H-indol;

1-fenilsulfonil-5-fluoro-3-(1-metilacepan-4-il)-1H-indol;

1-fenilsulfonil-3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-1H-indol;

1-(3-fluorofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indazol;

8-[3-(1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)indol-1- sulfonil]-quinolina;

1-fenilsulfonil-5-cloro-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indazol;

3-(1-metilacepan-4-il)-1-(naft-1-il-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

3-(1-metilacepan-4-il)-1-(naft-1-il-sulfonil)-1H-indol;

1-(benzo[b]tien-4-ilsulfonil)-5-fluoro-3-(1-metilacepan-4-il)-1H-indol;

8-[3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-indol-1-sulfonil]-quinolina;

3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-1-(naft-l-ilsulfonil)-1H-indol;

8-[3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)pirrolo[2,3-b]piridina-1-sulfonil]-quinolina;

8-[5-fluoro-3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)indol-1-sulfonil]-quinolina;

1-(3-fluoro-fenilsulfonil)-3-(1-fenetil-pirrolidin-3-il)-1H-indazol;

3-(1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1-(naft-2-ilsulfonil)-1H-indol;

5-cloro-1-(3-fluorofenilsulfonil)-3-piperidin-4-il-1H-indazol;

1-(naft-1-ilsulfonil)-3-(1-fenetil-acepan-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

3-acepan-4-il-1-(naft-1-ilsulfonil)-1H-indol;

3-acepan-4-il-1-(3-cloro-5-metil-benzo[b]tien-2-ilsulfonil)-5-fluoro-1H-indol;

8-[3-(1-fenetil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-indol-1-sulfonil]-quinolina;

3-[1-(3,3-dimetilbutil)-2,5,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il]-1-(naft-2-ilsulfonil)-1H-indol;

3-acepan-4-il-5-fluoro-1-(naft-2-ilsulfonil)-1H-indol;

1-bencenosulfonil-3-piperidin-3-il-1H-indol;

1-(4-isopropil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;

1-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;

1-(3-cloro-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;

1-(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;

1-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;

1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;

1-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;

1-(3-cloro-4-metil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;

1-(2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;

1-(2-naftilenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;

1-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;

1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;

2-cloro-3-(3-piperidin-3-il-indol-1-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridina;

2-cloro-3-(3-piperidin-3-il-indol-1-sulfonil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol;

1-(4-isopropil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

1-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

1-(3-cloro-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

1-(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

1-(3-cloro-4-metil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

1-(2-naftilenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1-[4-(metilfenil)sulfonil]-1H-indol;

3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1-[4-(metoxifenil)sulfonil]-1H-indol;

3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1-[5-clorotien-2-ilsulfonil]-1H-indol;

3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1-[2-amino-4-metiltiazol-5-ilsulfonil]-1H-indol

3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1-[5-cloro-3-metilbenzotien-2-ilsulfonil]-1H-indol

3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-[4-(metoxifenil)sulfonil]-1H-indol;

3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-[4-(yodofenil)sulfonil]-1H-indol;

3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-[2-(yodofenil)sulfonil]-1H-indol;

1-(4-trifluorometilfenil-sulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

12. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con, o afectado por, el receptor 5-HT6 en un paciente.

13. Utilización según la reivindicación 12, en la que dicho trastorno es un trastorno del estado de ánimo, un trastorno motor o un trastorno cognitivo.

14. Utilización según la reivindicación 12, en la que dicho trastorno es la esquizofrenia.

15. Utilización según la reivindicación 12, en la que dicho trastorno es la ansiedad o la depresión.

16. Utilización según la reivindicación 12, en la que dicho trastorno es la pérdida de memoria o el trastorno por déficit de atención.

17. Composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

18. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento una de las etapas siguientes:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

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R_{5}-Q-

en la que R_{8} es como se ha definido anteriormente y Q es SO_{2}; estando protegidos dichos reactantes en los sitios reactivos y/o en los grupos sustituyentes reactivos según sea necesario, y eliminar todos los grupos protectores, para dar lugar al compuesto de fórmula (I) correspondiente; o

b) eliminar un grupo protector de un compuesto de fórmula

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en la que Q, W, X, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se ha definido en la presente memoria y uno de Y' y Z' es N-G, en el que G es un grupo protector, y el otro es CR_{9}R_{10} o CR_{12}R_{13}, según resulte adecuado, para dar lugar a un compuesto de fórmula (I) en el que Y o Z es NH; o

c) alquilar un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, en el que R_{8} o R_{11} es hidrógeno, con un agente alquilante de fórmula R_{8}-L o R_{11}-L, en el que L es un grupo saliente, tal como halógeno, y R_{8} y R_{11} son cada uno como se ha definido en la presente memoria, con la excepción del hidrógeno, para dar lugar a un compuesto correspondiente de fórmula (I); o

d) convertir un compuesto de fórmula (I) que tiene un grupo sustituyente reactivo en un compuesto diferente de fórmula I; o

e) convertir un compuesto básico de fórmula (I) en una sal por adición de ácido, o viceversa, o

19. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula If

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en la que

W es N o CR_{6};

X es N o CR_{7};

Y es NR_{8} o CR_{9}R_{10};

n es 0;

R_{1}, R_{2} y R_{7} son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{14}, CO_{2}R_{15}, CONR_{29}R_{30}, CNR_{16}NR_{17}R_{18}, SO_{m}R_{19}, NR_{20}R_{21}, OR_{22}, COR_{23} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo;

m es 0 o un número entero de 1 ó 2;

R_{19} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo; y

\underline{\text{- - - - -}} representa un enlace simple o un enlace doble;

comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula IVa

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en la que W, X, Y, Z, n, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se ha definido anteriormente, con un cloruro de sulfonilo, R_{5}SO_{2}Cl, en el que R_{5} se ha definido anteriormente, en presencia de una base.