ES2265169T3 - Agente de diagnostico y agente terapeutico para el tratamiento de la hepatitis autoinmunitaria. - Google Patents

Agente de diagnostico y agente terapeutico para el tratamiento de la hepatitis autoinmunitaria. Download PDF

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Abstract

SE DESCRIBE UN COMPUESTO DE DIAGNOSTICO PARA EL RECONOCIMIENTO DE LA HEPATITIS AUTOINMUNE, CON EL CUAL SE PUEDE DETECTAR EN EL SUERO SANGUINEO DE UN PACIENTE ANTICUERPOS CONTRA ANTIGENOS, QUE CONTIENEN TOTAL O PARCIALMENTE LA SECUENCIA DE AMINOACIDOS CORRESPONDIENTE A LA SEQ ID NUMERO 1, O A LA SEQ ID NUMERO 2 DEL PROTOCOLO DE SECUENCIAS, Y QUE DAN UNA REACCION INMUNE CON LOS AUTOANTICUERPOS DE SLA/LP. ADEMAS SE DESCRIBEN LOS ANTIGENOS SLA/LP Y LOS CDNAS QUE CODIFICAN ESTOS ANTIGENOS, ASI COMO UN PROCEDIMIENTO PARA LA DETECCION DE LOS ANTIGENOS SLA/LP MEDIANTE UN INMUNOENSAYO. FINALMENTE SE DESCRIBE UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS AUTOINMUNE, QUE CONTIENE EL ANTIGENO SLA/LP.

Description

Agente de diagnóstico y agente terapéutico para el tratamiento de la hepatitis autoinmunitaria.
Son objeto del invento un agente de diagnóstico y un agente terapéutico para el tratamiento de la hepatitis autoinmunitaria, en el que mediante una reacción inmunitaria se detectan autoanticuerpos contra SLA/LP [anti - antígeno hepático soluble/anti - hígado y páncreas].
La hepatitis autoinmunitaria (AIH) es una inflamación hepática crónica, que, cuando no ha sido tratada, conduce a la cirrosis, pero que, cuando ha sido tratada, tiene un pronóstico muy bueno. Un diagnóstico en el momento correcto es importante por lo tanto. Se estima que un 5% de todos los pacientes con una hepatitis crónica en los países occidentales tienen una AIH. En el momento actual no existe ningún ensayo de diagnóstico específico para la AIH, sino que el diagnóstico se basa en varios criterios, tales como la exclusión de una hepatitis vírica, la detección de un nivel elevado de inmunoglobulinas, el tipo de tejido (tipo de HLA [antígenos leucocitarios humanos]) y detección de anticuerpos. Se encuentran autoanticuerpos en aproximadamente un 90% de los pacientes, pudiendo aparecer la mayor parte de los autoanticuerpos detectables, por lo menos en bajos títulos, también en los casos de otras inflamaciones hepáticas. Éstos son, en particular, anticuerpos contra antígenos nucleares (ANA) y contra la musculatura lisa (SMA) así como los anticuerpos, muy raros, contra el citocromo p450 (LKM). Además, en 1987 se describieron los denominados autoanticuerpos contra SLA (Manns M. y colaboradores, Lancet 1987; 1:292-4) que, de acuerdo con las investigaciones actuales, se presentan en aproximadamente un 25 a 30% de los pacientes con AIH, pero - por lo que se conoce - no aparecen (o casi no aparecen) en los casos de otras enfermedades, ni tampoco en los casos de otras enfermedades autoinmunitarias (Lohse A.W. y colaboradores, Z. Gastroenterol. 1995; 33:527-33). Posteriores investigaciones han mostrado, además de esto, que los antígenos SLA son reconocidos también por los denominados anticuerpos anti LP (anticuerpos contra hígado y páncreas, de Liver-Pankreas-Antikörper) (Stechmesser y colaboradores; Hepatology 1993; 18:1-8). Puesto que los sueros que contienen anticuerpos contra SLA y los sueros que contienen anticuerpos contra LP reaccionan de igual manera con antígenos SLA, ambos sistemas de anticuerpos son idénticos. Por lo tanto, en lo sucesivo el antígeno es designado como antígeno SLA/LP. La detección de autoanticuerpos contra SLA/LP presenta, por lo tanto, un alto valor de diagnóstico para la detección de una AIH.
Una premisa para el desarrollo de un análisis inmunitario específico para la detección de anticuerpos contra SLA/LP en sueros de pacientes, es la identificación del antígeno SLA/LP. Esto no se ha conseguido hasta ahora. Ciertamente, ya en 1990 se describieron las citoqueratinas hepáticas 8 y 18 como antígenos dianas de los autoanticuerpos contra SLA/LP (Journal of Hepatology, 1990; 11: 232 a 239), pero posteriormente estos hallazgos no se han podido confirmar ni tampoco desmentir (Wies I. y colaboradores, Z. Gastroenterol. 1998; 36:93).
Se encontró por fin un agente de diagnóstico para el reconocimiento de una hepatitis autoinmunitaria, con el que se pueden detectar en el suero sanguíneo de un paciente anticuerpos contra dos proteínas, que contienen total o parcialmente la secuencia de aminoácidos correspondiente a la SEQ ID No. 2 o a la SEQ ID No. 4 del protocolo de secuencias, y que son reconocidas por autoanticuerpos contra SLA/LP. Estas proteínas son designadas como antígeno SLA/LP - 1 y como antígeno SLA/LP - 2. Partes o bien variantes naturales o artificiales de estos antígenos, que se corresponden parcialmente con las secuencias de aminoácidos que se indican en el protocolo de secuencias, y que se reconocen asimismo por autoanticuerpos contra SLA/LP, son igualmente objeto del presente invento.
Además, para los mencionados antígenos SLA/LP se encontraron también los ADNc (ADN cromosomales) que tienen una secuencia de nucleótidos correspondiente a la SEQ ID No. 1 o a la SEQ ID No. 3. Estos ADNc se presentan en forma de dos variantes de empalme (slice), de las cuales la más larga (SEQ ID No. 3) tiene un inserto de 156 nucleótidos. Estas dos variantes explican porqué los sueros positivos para SLA/LP muestran una doble banda en el borrón de transferencia Western. La doble banda está situada en 50 kDa, lo cual corresponde al peso molecular de los antígenos SLA/LP. En el caso de una incubación del suero positivo para SLA/LP con la proteína de fusión conforme al invento, desaparece la doble banda del antígeno SLA/LP en el borrón de transferencia Western, mientras que otra proteína de fusión, que contiene el mismo vector, no influye sobre la doble banda. Es objeto del invento también un ADNc, que codifica una parte o bien una variante natural o artificial de uno de los antígenos SLA/LP, siempre y cuando que este ADNc tenga por lo menos una parte de la secuencia de nucleótidos correspondiente a la SEQ ID No. 1 o a la SEQ ID No. 3 y codifique una proteína, que sea reconocida por autoanticuerpos contra SLA/LP.
Con ayuda de los ADNc conformes al invento, los antígenos SLA/LP se pueden producir en grandes cantidades por vía recombinante o de modo sintético, y se pueden medir, de acuerdo con métodos conocidos, mediante los autoanticuerpos contra SLA/LP que son específicos para ellos.
Por consiguiente, están a disposición ahora todas las premisas para desarrollar un inmunoensayo confiable y específico para la detección de autoanticuerpos contra SLA/LP. Para la detección son apropiados de igual manera un radioinmunoensayo (RIA) un inmunoensayo por quimioluminiscencia (CIA), un análisis por inmunotransferencia o un inmunoensayo enzimático (EIA). En todos los casos, uno de los antígenos SLA/LP se fija a una matriz, p.ej. a una placa de microtitulación o a una membrana de transferencia (blot), y el suero del paciente que se ha de ensayar se añade a esto con una pipeta. Después de una incubación, el suero de ensayo se separa por lavado, y la fijación específica de autoanticuerpos contra SLA/LP que se han de detectar, se comprueba mediante un anticuerpo secundario (inmunoglobulina anti-humana o contra una subclase de inmunoglobulina) marcado con un trazador. Como trazador se puede utilizar p.ej. un compuesto enzimático, tal como una peroxidasa o fosfatada alcalina, una sustancia radiactiva o una sustancia quimioluminiscente. Cuanto más autoanticuerpos contra SLA/LP estén presentes en el suero de ensayo, tanto más fuerte es la fijación al antígeno. Como patrón se emplea, por una parte, un suero normal de donantes sanos de sangre (como testigo negativo), así como un suero de un paciente con anticuerpos contra SLA/LP en diferentes diluciones. Alternativamente, se puede llevar a cabo también un inmunoensayo de inhibición con los antígenos SLA/LP conformes al invento, en el que se inhibe la fijación de un suero de un paciente, definido y que contiene autoanticuerpos contra SLA/LP provistos de un trazador, siempre y cuando que en el suero de ensayo estén presentes asimismo autoanticuerpos contra SLA/LP.
Puesto que el antígeno SLA/LP es reconocido inmunológicamente solamente en el caso de pacientes con enfermedades hepáticas autoinmunitarias, esto tiene un importante significado para la patogénesis inmunitaria de esta enfermedad. Por lo tanto, es posible usar el antígeno SLA/LP como agente terapéutico inmunitario específico. Es objeto del invento, por lo tanto, también un medicamento para el tratamiento de la hepatitis autoinmunitaria, que contiene el mencionado antígeno. Éste se puede emplear en procedimientos terapéuticos inmunitarios específicos, por ejemplo en los casos de la inducción de una tolerancia oral o nasal, de la vacunación de células T o de la inmunoabsorción extracorporal. Mediante la identificación y el aislamiento del antígeno SLA/LP conforme al invento, se proporcionan todas las premisas para usar este antígeno para la preparación de un agente terapéutico inmunitario específico en el caso de la hepatitis autoinmunitaria.
El invento es explicado mediante el siguiente Ejemplo:
Ejemplo 1 Detección de autoanticuerpos contra SLA/LP en el ensayo de ELISA mediando uso del antígeno SLA/LP recombinante (SEQ ID No. 1)
El antígeno SLA/LP recombinante se purifica mediante His-Tag. 50 \mug del antígeno SLA/LP en 50 \mul de PBS se añaden a una placa de microtitulación y se dejan reposar durante una noche. Después de haber recogido con pipeta el material, y de haber lavado la placa de microtitulación, se lleva a cabo un revestimiento posterior durante una hora con una solución al 1% de BSA/PBS a la temperatura ambiente. Después de esto, se diluyen en la relación de 1:100 cada vez 50 \mul de sueros normales, de sueros de pacientes y de sueros testigos, y en una cantidad cada vez de 50 \mul, se incuban durante 30 min sobre la placa de microtitulación. Después del lavado se efectuó una incubación con un anticuerpo secundario marcado con una peroxidasa, a saber la inmunoglobulina anti-humana, que estaba diluida en la relación 1:8.000. Después de haber separado por lavado el anticuerpo secundario en exceso, se añadió una solución de ABTS [55 \mug del ácido 2,2'-azidodi-3-etil-benzotiazina-6-sulfónico (de Serva, Heidelberg) en 5 ml de K_{2}HPO_{4} 0,01 M (de pH 6,0), que contiene 50 \mul de H_{2}O_{2}, diluidos en la relación 1:300 en PBS]. En tal caso se consiguieron los siguientes resultados de las mediciones.
Suero DO
Suero normal 1 0,476
Suero normal 1 0,471
Suero de SLA 1 1,863
Suero de SLA 2 1,995
Suero de SLA 3 1,791
Suero de SLA 4 1,867
Suero positivo para AMA (PBC) 0,615
Suero positivo para LKM (Hep. C) 0,769
Explicaciones:
DO = Densidad óptica (extinción)
AMA = Anticuerpos anti-mitocondriales
PBC = Cirrosis biliar primaria
LKM = Anticuerpos microsomales de hígado y riñón
BSA = Albúmina de suero bovino
PBS = Solución salina tamponada con fosfato
Todos los sueros de pacientes que contenían el antígeno SLA/LP mostraron, al realizar la medición en un aparato Titertec Multiscan MC (de Flow Laboratories, Meckenheim) unos valores de absorción manifiestamente elevados, en comparación con los de un suero normal y en comparación con los del suero de pacientes que padecían de otras enfermedades hepáticas.
<110> Catedrático no titular Dr. Lhose, Ansgar W.
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<120> Agente de diagnóstico para reconocer la hepatitis autoinmunitaria
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<130> L32P1EP
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<140>
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<141>
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<160> 4
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<170> PatentIn Ver. 2.1
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<210> 1
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<211> 1335
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens 
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<220>
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<221> CDS
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<222> (1)..(1335)
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<400> 1
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1
2
3 
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<210> 2
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<211> 444
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<212> PRT
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<213> Homo sapiens 
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<400> 2
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4
5 
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<210> 3
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<211> 1491
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<222> (1)..(1491)
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<211> 496
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<213> Homo sapiens 
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<400> 4
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9
10

Claims (8)

1. Agente de diagnóstico para el reconocimiento de la hepatitis autoinmunitaria, con el que se pueden detectar en el suero sanguíneo de un paciente anticuerpos contra antígenos que contienen la secuencia de aminoácidos correspondiente a la SEQ ID No. 2 o a la SEQ ID NO. 4 del protocolo de secuencias, y que son reconocidos por autoanticuerpos contra SLA/LP, caracterizado porque comprende una proteína, que contiene la secuencia de aminoácidos correspondiente a la SEQ ID No. 2 o a la SEQ ID No. 4 del protocolo de secuencias, y es reconocida por autoanticuerpos contra SLA/LP.
2. Utilización de una proteína, conteniendo la proteína la secuencia de aminoácidos correspondiente a la SEQ ID No. 2 o a la SEQ ID NO. 4 del protocolo de secuencias y siendo reconocida por autoanticuerpos contra SLA/LP, para el reconocimiento in vitro de la hepatitis autoinmunitaria.
3. Utilización de un ADNc para la producción recombinante de una proteína destinada al reconocimiento de la hepatitis autoinmunitaria, conteniendo la proteína la secuencia de aminoácidos correspondiente a la SEQ ID No. 2 o a la SEQ ID No. 4 del protocolo de secuencias y siendo reconocida por autoanticuerpos contra SLA/LP, caracterizada porque el ADNc tiene la secuencia de nucleótidos correspondiente a la SEQ ID No. 1 o a la SEQ ID No. 3.
4. Procedimiento para la detección de anticuerpos contra SLA/LP, caracterizado porque una proteína, conteniendo la proteína la secuencia de aminoácidos correspondiente a la SEQ ID No. 2 o a la SEQ ID No. 4 del protocolo de secuencias y siendo reconocida por autoanticuerpos contra SLA/LP, se fija a una matriz, y ésta se incuba con el suero de un paciente que se ha de investigar en cuanto a la existencia de autoanticuerpos contra SLA/LP y con un apropiado trazador, a continuación se elimina el trazador no fijado, y luego se determina la cantidad del trazador que ha sido fijado por el antígeno SLA/LP.
5. Estuche para la realización de un procedimiento de detección de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende una proteína, conteniendo la proteína la secuencia de aminoácidos correspondiente a la SEQ ID No. 2 o a la SEQ ID No. 4 del protocolo de secuencias y siendo reconocida por autoanticuerpos contra SLA/LP.
6. Medicamento para el tratamiento de la hepatitis autoinmunitaria, caracterizado porque contiene una proteína, que a su vez contiene la secuencia de aminoácidos correspondiente a la SEQ ID No. 2 o a la SEQ ID No. 4 del protocolo de secuencias y es reconocida por autoanticuerpos contra SLA/LP.
7. Utilización de una proteína, que contiene la secuencia de aminoácidos correspondiente a la SEQ ID No. 2 o a la SEQ ID No. 4 del protocolo de secuencias y es reconocida por autoanticuerpos contra SLA/LP, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la hepatitis autoinmunitaria.
8. Utilización de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque el medicamento se emplea para la inmunoabsorción extracorporal.
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