ES2265946T3 - Formulaciones farmaceuticas mejoradas que contienen ritonavir. - Google Patents

Formulaciones farmaceuticas mejoradas que contienen ritonavir. Download PDF

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ES2265946T3 ES00937743T ES00937743T ES2265946T3 ES 2265946 T3 ES2265946 T3 ES 2265946T3 ES 00937743 T ES00937743 T ES 00937743T ES 00937743 T ES00937743 T ES 00937743T ES 2265946 T3 ES2265946 T3 ES 2265946T3
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Abstract

Una composición farmacéutica que es una solución que contiene: (a) (2S, 3S, 5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-2-(N-((5zolil)metoxicarbonil)amino)-1, 6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; (b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende un ácido graso de cadena larga en una cantidad del 40% al 75% en peso de la solución total y etanol en una cantidad del 1% al 15% en peso de la solución total; (c) agua en una cantidad del 0, 4% al 3, 5% en peso de la solución total; y (d) opcionalmente un surfactante farmacéuticamente aceptable.

Description

Formulaciones farmacéuticas mejoradas que contienen ritonavir.
Campo técnico
Esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas mejoradas que contienen ritonavir o ritonavir y otro compuesto inhibidor de la proteasa del VIH en una solución farmacéuticamente aceptable de un ácido graso de cadena larga, etanol y agua, en las que ritonavir tiene propiedades de solubilidad mejoradas.
Antecedentes de la invención
Los inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) han sido aprobados para su utilización en el tratamiento de la infección por VIH desde hace varios años. Un inhibidor de proteasa del VIH particularmente eficaz es (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)amino-1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir), que está comercializado como NORVIR®. Se sabe que ritonavir es útil para inhibir la proteasa del VIH, para inhibir la infección por VIH y para potenciar la farmacocinética de los compuestos que son metabolizados por la monooxigenasa del citocromo P450. Ritonavir es particularmente eficaz para la inhibición de la infección por VIH cuando es utilizado solo o en combinación con uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa y/o con uno o más de otros inhibidores de la proteasa del VIH.
Los compuestos que inhiben la proteasa del VIH se caracterizan típicamente por tener una baja biodisponibilidad oral y existe una necesidad continua de desarrollar formas de dosificación oral mejoradas de los inhibidores de la proteasa del VIH que tengan perfiles adecuados de biodisponibilidad oral, estabilidad y efectos colatera-
les.
El ritonavir y los procesos para su preparación están descritos en la Patente de EE.UU. Nº 5.541.206, publicada el 30 de Julio de 1996.
Esta patente describe procesos para preparar ritonavir que producen un polimorfo cristalino de ritonavir conocido como Forma Cristalina I.
Otro proceso para la preparación de ritonavir está descrito en la Patente de EE.UU. Nº 5.567.823, publicada el 22 de Octubre de 1996.
El proceso descrito en esta patente produce también ritonavir como Forma Cristalina I.
Composiciones farmacéuticas que contienen ritonavir o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable están descritas en las Patentes de EE.UU. N^{os} 5.541.206, publicada el 30 de Julio de 1996; 5.484.801, publicada el 16 de Enero de 1996; 5.725.878, publicada el 10 de Marzo de 1998 y 5.559.158, publicada el 24 de Septiembre de 1996, y en la Solicitud Internacional Nº WO 98/22106 publicada el 28 de Mayo de 1998 (correspondiente al Nº de Serie de EE.UU. 08/966.495, registrada el 7 de Noviembre de 1997).
El uso de ritonavir para inhibir una infección por VIH está descrito en la Patente de EE.UU. Nº 5.541.206, publicada el 30 de Julio de 1996. La utilización de ritonavir en combinación con uno o más inhibidores de transcriptasa inversa para inhibir una infección por VIH está descrita en la Patente de EE.UU. Nº 5.635.523, publicada el 3 de Junio de 1997. La utilización de ritonavir en combinación con uno o más inhibidores de la proteasa del VIH para inhibir una infección por VIH está descrita en la Patente de EE.UU. Nº 5.674.882, publicada el 7 de Octubre de 1997. El uso de ritonavir para potenciar la farmacocinética de los compuestos metabolizados por la monooxigenasa del citocromo P450 está descrito en WO 97/01349, publicada el 16 de Enero de 1997 (correspondiente al Nº de Serie de EE.UU. 08/687.774, registrada el 26 de Junio de 1996).
Ejemplos de compuestos que inhiben la proteasa del VIH incluyen N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentanoamida (por ejemplo, indinavir) y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud de Patente Europea Nº EP 541168, publicada el 12 de Mayo de 1993, y en la Patente de EE.UU. Nº 5.413.999, publicada el 9 de Mayo de 1995.
N-ter-butil-decahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparraginil]amino]butil]-(4aS,
8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida (por ejemplo, saquinavir) y compuestos relacionados, descritos en la Patente de EE.UU. Nº 5.196.438, publicada el 23 de Marzo de 1993. 5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-fenilmetilhexa-
noil-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ilamida y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud de Patente Europea Nº
EP532466, publicada el 17 de Marzo de 1993; 1-naftoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil 1,3-tiazolidina-4-t-butilamida (por ejemplo, 1-naftoxi-acetil-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu), 5-isoquinolinoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-1,3-tiazolidina-4-t-butilamida (por ejemplo, iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu) y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud de Patente Europea Nº EP490667, publicada el 17 de Junio de 1992 y en Chem. Pharm. Bull. 40(8) 2251 (1992); [1S-[1R-(R-),2S*])-NI[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida (por ejemplo, SC-52151) y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud de Patente PCT Nº WO 92/08701, publicada el 29 de Mayo de 1992 y en la Solicitud de Patente PCT Nº WO 93/23368, publicada el 25 de Noviembre de 1993.
1
(por ejemplo, VX-478) y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud de Patente PCT Nº WO 94/05639, publicada el 17 de Marzo de 1994
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
(por ejemplo, DMP-323) o
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\newpage
(por ejemplo, DMP-450) y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud de Patente PCT Nº WO 93/07128, publicada el 15 de Abril de 1993
4 
\vskip1.000000\baselineskip
(por ejemplo, AG1343 (nelfinavir)), descrito en la Solicitud de Patente PCT Nº WO 95/09843, publicada el 13 de Abril de 1995 y en la Patente de EE.UU. Nº 5.484.926, publicada el 26 de Enero de 1996
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
(por ejemplo, BMS 186.318), descrito en la Solicitud de Patente Europea Nº EP580402, publicada el 26 de Enero de 1994
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
(por ejemplo, SC-55389a) y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud de Patente PCT Nº WO 95/06061, publicada el 2 de Marzo de 1995 y en la 2ª Conferencia Nacional sobre Retrovirus Humanos e Infecciones Relacionadas (Washington, D.C., 29 Enero-2 Febrero de 1995), Sesión 88; y
7
(por ejemplo, BILA 1096 BS) y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud de Patente Europea Nº
EP560268, publicada el 15 de Septiembre de 1993; y
\vskip1.000000\baselineskip
8
(por ejemplo, U-140690) y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud de Patente PCT Nº WO 95/30670, publicada el 16 de Noviembre de 1995; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
Otros ejemplos de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH incluyen los compuestos de fórmula I:
9
en la cual R_{1} es un alquilo inferior y R_{2} y R_{3} son fenilo, y compuestos relacionados o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, descritos en la Solicitud de Patente PCT Nº WO 94/14436, publicada el 7 de Julio de 1994 y en la Patente de EE.UU. Nº 5.541.206, publicada el 30 de Julio de 1996. Los compuestos de fórmula I son útiles para inhibir las infecciones por VIH y, por tanto, son útiles para el tratamiento del SIDA.
En particular, se ha encontrado que el compuesto de fórmula II es especialmente eficaz como inhibidor de la proteasa del VIH.
10
El compuesto de fórmula II más preferido es (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)-amino)carbonil)valinil)amino)-2-(N-((5-tiazolil) metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir; un compuesto de fórmula III) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Otros ejemplos de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH incluyen también compuestos de fórmula IV:
11
en la cual R_{1} es bencilo, R_{2} es bencilo o un alquilo inferior, R_{3} es un alquilo inferior y R_{5} es
12
y compuestos relacionados o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, descritos en la Solicitud de Patente de EE.UU. Nº 08/572.226, registrada el 13 de Diciembre de 1996 y en la Solicitud de Patente de EE.UU. Nº 08/753.201, registrada el 21 de Noviembre de 1996 y en la Solicitud de Patente Internacional Nº WO 97/21685, publicada el 19 de Junio de 1997.
Un compuesto preferido es el compuesto de fórmula IV en la que R_{1} y R_{2} son bencilo, R_{3} es isopropilo y R_{5} es
13
Un compuesto muy preferido de fórmula IV es (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]amino-1,6-difenilhexano (un compuesto de fórmula V) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La preparación de un compuesto de fórmula V está descrita en la Solicitud de Patente de EE.UU. Nº 08/572.226, registrada el 13 de Diciembre de 1996 y en la Solicitud de Patente de EE.UU. Nº 08/753.201, registrada el 21 de Noviembre de 1996 y en la Solicitud de Patente Internacional Nº WO 97/21685, publicada el 19 de Junio de 1997.
Un compuesto de fórmula III tiene una solubilidad acuosa de 6 microgramos por mililitro aproximadamente a pH >2. Esta se considera una solubilidad acuosa extremadamente baja y, por tanto, se esperaría que un compuesto de fórmula III en forma de base libre proporcionara una biodisponibilidad oral muy baja. De hecho, la forma base libre de un compuesto de fórmula III administrada como un sólido no formulado en una forma de dosificación en cápsulas, se caracteriza por una biodisponibilidad menor del 2% después de una dosis oral de 5 mg/kg en perros.
Las sales de adición de ácido de un compuesto de fórmula III (por ejemplo, bis-clorhidrato, bistosilato y bis-metano sulfonato) tienen solubilidades acuosas de <0,1 miligramos/mililitro. Esta es sólo una ligera mejora sobre la solubilidad de la base libre. Esta baja solubilidad acuosa no haría práctica la administración de cantidades terapéuticas de una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula III como una solución acuosa. Además, a la vista de esta baja solubilidad acuosa, no es sorprendente que el bis-tosilato del compuesto III, administrado como un sólido no formulado en una forma de dosificación en cápsulas, se caracterice por una biodisponibilidad menor del 2% después de una dosis oral de 5 mg/kg en perros.
Con el fin de tener una forma de dosificación oral adecuada de un compuesto de fórmula III, la biodisponibilidad oral de un compuesto de fórmula III debería ser al menos del 20%. Preferiblemente, la biodisponibilidad oral de un compuesto de fórmula III a partir de la forma de dosificación debería ser mayor del 40% aproximadamente y, más preferiblemente, mayor del 50% aproximadamente.
Una medida de la utilidad potencial de una forma de dosificación oral de un agente farmacéutico es la biodisponibilidad observada después de la administración oral de la forma de dosificación. Varios factores pueden afectar a la biodisponibilidad de un fármaco cuando es administrado oralmente. Estos factores incluyen la solubilidad acuosa, la absorción del fármaco a través del tracto gastrointestinal, la potencia de la dosificación y el efecto de primer paso. La solubilidad acuosa es uno de los más importantes de estos factores. Cuando un fármaco tiene baja solubilidad acuosa, se realizan a menudo intentos para identificar sales u otros derivados del fármaco que tengan una solubilidad acuosa mejorada. Cuando se identifica una sal u otro derivado del fármaco que tiene una buena solubilidad acuosa, es generalmente aceptado que una formulación en solución acuosa de esta sal o derivado proporcionará la biodisponibilidad oral óptima. La biodisponibilidad de la formulación de un fármaco en solución oral es posteriormente utilizada de manera general como la biodisponibilidad estándar o ideal frente a la cual se miden otras formas de dosificación oral.
Por una variedad de razones, tales como el cumplimiento por parte del paciente y el enmascaramiento del sabor, una forma de dosificación sólida, tal como cápsulas, es normalmente preferida sobre una forma de dosificación líquida. Sin embargo, las formas de dosificación oral sólidas de un fármaco, tales como una tableta o un polvo, proporcionan generalmente una biodisponibilidad menor que las soluciones orales del fármaco. Un objetivo del desarrollo de una forma de dosificación en cápsulas adecuada es obtener una biodisponibilidad del fármaco que esté tan próxima como sea posible a la biodisponibilidad ideal demostrada por la formulación del fármaco en solución oral.
Aunque se esperaría que algunos fármacos tuvieran una buena solubilidad en solventes orgánicos, no seguiría necesariamente que la administración oral de tal solución proporcionaría una buena biodisponibilidad del fármaco. Se ha encontrado que un compuesto de fórmula III tiene buena solubilidad en solventes orgánicos farmacéuticamente aceptables y que la solubilidad en tales solventes está incrementada en presencia de un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable. La administración de la solución como una forma de dosificación encapsulada (cápsulas blandas elásticas o cápsulas de gelatina dura) proporciona una biodisponibilidad oral tan elevada como del 60% aproximadamente o mayor.
La solubilidad es por tanto es un factor importante en la formulación de los compuestos inhibidores de la proteasa del VIH.
Por tanto, sería una importante contribución a la técnica el proporcionar una formulación farmacéutica mejorada conteniendo al menos un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH con propiedades de disolución mejoradas.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 ilustra el patrón de difracción de rayos X del polvo del polimorfo cristalino Forma I de ritonavir sustancialmente puro.
La Figura 2 ilustra el patrón de difracción de rayos X del polvo del polimorfo cristalino Forma II de ritonavir sustancialmente puro.
La Figura 3 ilustra la solubilidad en equilibrio de la Forma II de ritonavir.
La Figura 4 ilustra la solubilidad en equilibrio de la Forma I de ritonavir.
La Figura 5 ilustra el efecto del agua añadida sobre la solubilidad de la Forma II de ritonavir.
La Figura 6 ilustra el perfil de disolución de cristales de la Forma II de ritonavir.
La Figura 7 ilustra representaciones gráficas 3D de la solubilidad de la Formas I y II de ritonavir como función de la temperatura, del agua y del etanol.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene ritonavir o ritonavir junto con otro compuesto inhibidor de la proteasa del VIH en una solución farmacéuticamente aceptable de un ácido graso de cadena larga, etanol y agua, en la que ritonavir tiene propiedades de solubilidad mejoradas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención comprende una solución de ritonavir o de una combinación de ritonavir y otro compuesto inhibidor de la proteasa del VIH, o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende una mezcla de al menos un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable, etanol y agua.
Las composiciones de la presente invención proporcionan una solubilidad del ritonavir en ellas contenido enormemente mejorada cuando se comparan con composiciones análogas sin agua añadida.
Una composición preferida de la invención es una solución que comprende (a) ritonavir o una combinación de ritonavir y otro compuesto inhibidor de la proteasa del VIH (preferiblemente, un compuesto de fórmula II o de fórmula IV o saquinavir o nelfinavir o indinavir o, más preferiblemente, un compuesto de fórmula III o V o saquinavir o nelfinavir o indinavir o, más preferiblemente, un compuesto de fórmula III o V); o, muy preferiblemente, una combinación de un compuesto de fórmula III y un compuesto de fórmula V, en una cantidad desde el 1% aproximadamente hasta el 50% aproximadamente (preferiblemente, del 1% aproximadamente al 40% aproximadamente; más preferiblemente del 10% aproximadamente al 40% aproximadamente) en peso de la solución total; (b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende (i) un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable en una cantidad del 20% aproximadamente al 99% aproximadamente (preferiblemente, del 30% aproximadamente al 75% aproximadamente) en peso de la solución total o (ii) una mezcla de (1) un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable en una cantidad del 20% aproximadamente al 99% aproximadamente (preferiblemente, del 30% aproximadamente al 75% aproximadamente) en peso de la solución total, (2) etanol en una cantidad del 1% aproximadamente al 15% aproximadamente (preferiblemente, del 3% aproximadamente al 12% aproximadamente) en peso de la solución total; (c) agua en una cantidad del 0,4% aproximadamente al 3,5% aproximadamente; y (d) un surfactante farmacéuticamente aceptable en una cantidad del 0% aproximadamente al 40% aproximadamente (preferiblemente, del 2% aproximadamente al 20% aproximadamente y muy preferiblemente, del 2,5% aproximadamente al 15% aproximadamente) en peso de la solución total. En una realización preferida de la invención, la solución es encapsulada en una cápsula de gelatina blanda elástica (SEC) o en una cápsula de gelatina dura.
Preferiblemente, el solvente orgánico farmacéuticamente aceptable comprende del 50% aproximadamente al 99% aproximadamente en peso de la solución total. Más preferiblemente, el solvente orgánico farmacéuticamente aceptable o la mezcla de solventes orgánicos farmacéuticamente aceptables comprende del 50% aproximadamente al 75% en peso aproximadamente de la solución total.
Los solventes farmacéuticamente aceptables preferidos comprenden (1) un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable en una cantidad del 40% aproximadamente al 75% aproximadamente en peso de la solución total; (2) etanol en una cantidad del 1% aproximadamente al 15% en peso aproximadamente de la solución total; y (3) agua en una cantidad del 0,4% aproximadamente al 3,5% en peso aproximadamente de la solución total. Los solventes farmacéuticamente aceptables más preferidos comprenden (1) un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable en una cantidad del 40% aproximadamente al 75% en peso aproximadamente de la solución total y (2) etanol en una cantidad del 3% aproximadamente al 12% en peso aproximadamente de la solución total. Solventes farmacéuticamente aceptables incluso más preferidos comprenden (1) ácido oleico en una cantidad del 40% aproximadamente al 75% en peso aproximadamente de la solución total y (2) etanol en una cantidad del 3% aproximadamente al 12% en peso aproximadamente de la solución total.
En una realización de la invención, una composición de la invención más preferida es una solución que comprende (a) ritonavir en una cantidad del 1% aproximadamente al 30% aproximadamente (preferiblemente, del 5% aproximadamente al 25% aproximadamente) en peso de la solución total, (b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende (i) un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable en una cantidad del 40% aproximadamente al 99% aproximadamente (preferiblemente, del 30% aproximadamente al 75% aproximadamente) en peso de la solución total, o (ii) una mezcla de (1) un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable en una cantidad del 40% aproximadamente al 99% aproximadamente (preferiblemente, del 30% aproximadamente al 75% aproximadamente) en peso de la solución total y (2) etanol en una cantidad del 1% aproximadamente al 15% aproximadamente (preferiblemente, del 3% aproximadamente al 12% aproximadamente) en peso de la solución total, (c) agua en una cantidad del 0,4% aproximadamente al 3,5% aproximadamente y (d) un surfactante farmacéuticamente aceptable en una cantidad del 0% aproximadamente al 20% aproximadamente (preferiblemente, del 2,5% aproximadamente al 10% aproximadamente) en peso de la solución total.
En una realización más preferida de la invención, la solución es encapsulada en una cápsula de gelatina blanda elástica (SEC) o en una cápsula de gelatina dura.
Una composición incluso más preferida de la invención es una solución que comprende (a) ritonavir en una cantidad del 1% aproximadamente al 30% aproximadamente (preferiblemente, del 5% aproximadamente al 25% aproximadamente) en peso de la solución total, (b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende (i) ácido oleico en una cantidad del 15% aproximadamente al 99% aproximadamente (preferiblemente, del 30% aproximadamente al 75% aproximadamente) en peso de la solución total o (ii) una mezcla de (1) ácido oleico en una cantidad del 15% aproximadamente al 99% aproximadamente (preferiblemente, del 30% aproximadamente al 75% aproximadamente) en peso de la solución total y (2) etanol en una cantidad del 1% aproximadamente al 15% aproximadamente (preferiblemente, del 3% aproximadamente al 12% aproximadamente) en peso de la solución total, (c) agua en una cantidad del 0,4% aproximadamente al 3,5% aproximadamente, y (d) aceite de ricino polioxil 35 en una cantidad del 0% aproximadamente al 20% aproximadamente (preferiblemente, del 2,5% aproximadamente al 10% aproximadamente) en peso de la solución total.
En una realización incluso más preferida de la invención, la solución es encapsulada en una cápsula de gelatina blanda elástica (SEC) o en una cápsula de gelatina dura.
Una composición muy preferida de la invención es una solución que comprende (a) ritonavir en una cantidad del 10% en peso aproximadamente de la solución total, (b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende una mezcla de (1) ácido oleico en una cantidad del 70% aproximadamente al 75% en peso aproximadamente de la solución total y (2) etanol en una cantidad del 3% aproximadamente al 12% aproximadamente, preferiblemente del 12% aproximadamente, en peso de la solución total, (c) agua en una cantidad del 0,4% aproximadamente al 1,5% aproximadamente y (d) aceite de ricino polioxil 35 en una cantidad del 6% en peso aproximadamente de la solución total.
En una realización muy preferida de la invención, la solución es encapsulada en una cápsula de gelatina blanda elástica (SEC) o en una cápsula de gelatina dura y la solución contiene también un antioxidante (preferiblemente, BHT (hidroxitolueno butilado)) en una cantidad del 0,025% en peso aproximadamente de la solución total.
El término "ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable", según se utiliza en la presente, se refiere a ácidos carboxílicos de C_{12} a C_{18} monoinsaturados o diinsaturados que son líquidos a temperatura ambiente. Los ácidos grasos de cadena larga preferidos son ácidos carboxílicos C_{16}-C_{20} monoinsaturados que son líquidos a temperatura ambiente. Un ácido graso de cadena larga muy preferido es el ácido oleico.
La cantidad de agua empleada en la composición farmacéutica de la presente invención comprende de un 0,4% aproximadamente a un 3,5% en peso aproximadamente de la solución total de agua. Preferiblemente, el peso del agua en la solución total es del 0,4% aproximadamente al 2,0% aproximadamente, más preferiblemente del 0,4% aproximadamente al 1,5% aproximadamente, siendo el más preferido el 1% aproximadamente.
Además, la composición en solución de la invención puede contener antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, BHA (hidroxianisol butilado), BHT (hidroxitolueno butilado), vitamina E, succinato de vitamina E PEG 1000 y similares) para proporcionar estabilidad química.
El término "ácido farmacéuticamente aceptable", según se utiliza en la presente, se refiere a (i) un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, (ii) un ácido orgánico mono, di o tricarboxílico (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido glutámico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido malónico, ácido maleico, ácido nicotínico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido undecanoico y similares) o (iii) un ácido sulfónico (por ejemplo, ácido bencensulfónico, bisulfato de sodio, ácido sulfúrico, ácido canforsulfónico, ácido dodecilsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido isetiónico, ácido naftalensulfónico o ácido p-toluensul-
fónico).
El término "surfactante farmacéuticamente aceptable", según se utiliza en la presente, se refiere a un surfactante no iónico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, derivados del aceite de ricino polioxietileno (por ejemplo, polioxietilengliceroltriricinoleato o aceite de ricino polioxil 35 (Cremophor® EL, BASF Corp.) u oxiestearato de polioxietilenglicerol (Cremophor® RH40 (aceite de ricino polietilenglicol 40 hidrogenado)) o Cremophor® RH60 (aceite de ricino polietilenglicol 60 hidrogenado, BASF Corp.) o copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, conocidos también como copolímeros de bloque de polioxietileno polioxipropileno o polioxietilenpolipropilén glicol, tal como Poloxamer® 124, Poloxamer® 88, Poloxamer® 8237, Poloxamer® 9388, Poloxamer® 9407 (BASF Wyandotte Corp.) o un éster de mono ácido graso de polioxietilén (20) sorbitán (por ejemplo, monooleato de polioxietilén (20) sorbitán (Tween® 80), monoestearato de polioxietilén (20) sorbitán (Tween® 60), monopalmitato de polioxietilén (20) sorbitán (Tween® 40), monolaurato de polioxietilén (20) sorbitán (Tween® 20) o un éster de sorbitán ácido graso (incluyendo laurato de sorbitán, oleato de sorbitán, palmitato de sorbitán y estearato de sorbitán). Un surfactante farmacéuticamente aceptable preferido es aceite de ricino polioxil 35 (Cremophor® EL, BASF Corp.), monolaurato de polioxietilén (20) sorbitán (Tween® 20), monooleato de polioxietilén (20) sorbitán (Tween® 80) o un éster de sorbitán ácido graso, por ejemplo oleato de sorbitán. Un surfactante farmacéuticamente aceptable muy preferido es aceite de ricino polioxil 35 (Cremophor® EL, BASF Corp.).
Según se utiliza en la presente, el término "sustancialmente puro", cuando se utiliza en referencia a un polimorfo de ritonavir, se refiere a un polimorfo de ritonavir, Forma I o Forma II, que es más de un 90% puro. Esto significa que el polimorfo de ritonavir no contiene más de un 10% aproximadamente de cualquier otro compuesto y, en particular, no contiene más de un 10% aproximadamente de cualquier otra forma de ritonavir. Más preferiblemente, el término "sustancialmente puro" se refiere a un polimorfo de ritonavir, Forma I o Forma II, que es más de un 95% puro. Esto significa que el polimorfo de ritonavir no contiene más de un 5% aproximadamente de cualquier otro compuesto y, en particular, no contiene más de un 5% aproximadamente de cualquier otra forma de ritonavir. Incluso más preferiblemente, el término "sustancialmente puro", se refiere a un polimorfo de ritonavir, Forma I o Forma II, que es más de un 97% puro. Esto significa que el polimorfo de ritonavir no contiene más de un 3% aproximadamente de cualquier otro compuesto y, en particular, no contiene más de un 3% aproximadamente de cualquier otra forma de ritona-
vir.
Según se utiliza en la presente, el término "sustancialmente puro", cuando se utiliza en referencia a ritonavir amorfo, se refiere a ritonavir amorfo que es más de un 90% puro. Esto significa que el ritonavir amorfo no contiene más de un 10% aproximadamente de cualquier otro compuesto y, en particular, no contiene más de un 10% aproximadamente de cualquier otra forma de ritonavir. Más preferiblemente, el término "sustancialmente puro", cuando se utiliza en referencia a ritonavir amorfo, se refiere a ritonavir amorfo que es más de un 95% puro. Esto significa que el ritonavir amorfo no contiene más de un 5% aproximadamente de cualquier otro compuesto y, en particular, no contiene más de un 5% aproximadamente de cualquier otra forma de ritonavir. Incluso más preferiblemente, el término "sustancialmente puro", cuando se utiliza en referencia a ritonavir amorfo, se refiere a ritonavir amorfo que es más de un 97% puro. Esto significa que el ritonavir amorfo no contiene más de un 3% aproximadamente de cualquier otro compuesto y, en particular, no contiene más de un 3% aproximadamente de cualquier otra forma de ritonavir.
La composición y la preparación de cápsulas de gelatina blanda elástica es bien conocida en la técnica. La composición de una cápsula de gelatina blanda elástica contiene típicamente de un 30% aproximadamente a un 50% aproximadamente en peso de gelatina NF, de un 20% aproximadamente a un 30% en peso aproximadamente de un agente plastificante y de un 25% aproximadamente a un 40% en peso aproximadamente de agua. Los agentes plastificantes útiles en la preparación de cápsulas de gelatina blanda elástica son glicerina, sorbitol o propilén glicol o combinaciones de los mismos. Una cápsula de gelatina blanda elástica preferida tiene una composición que comprende gelatina NF (Tipo 195) (42,6% en peso aproximadamente), glicerina (USP) (un 96% activa aproximadamente; 13,2% en peso aproximadamente), agua purificada (USP) (27,4% en peso aproximadamente), sorbitol especial (16% en peso aproximadamente) y dióxido de titanio (USP) (0,4% en peso aproximadamente).
El material de las cápsulas de gelatina blanda elástica puede comprender también aditivos tales como conservantes, opacificadores, colorantes o agentes aromatizantes.
Pueden utilizarse varios métodos para producir y rellenar las cápsulas de gelatina blanda elástica, por ejemplo, un método de producción de cápsulas sin junturas, un método rotatorio (desarrollado por Scherer) o un método que utiliza una máquina Liner o una máquina Accogel. Pueden utilizarse también varias máquinas de fabricación para producir las cápsulas.
Las cápsulas de gelatina dura son adquiridas a Capsugel, Greenwood, S.C. Las cápsulas son llenadas manualmente o mediante una máquina para el llenado de cápsulas. El volumen/peso de llenado diana depende de la potencia de la solución de llenado en combinación con la potencia de dosificación deseada.
En general, las composiciones de esta invención pueden ser preparadas de la manera siguiente. El ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable y el etanol y el agua son mezclados a una temperatura de 15-30ºC, junto con el antioxidante. Se añade ritonavir, o una mezcla de ritonavir y otro inhibidor de la proteasa del VIH, y se agita hasta su disolución. El surfactante farmacéuticamente aceptable es añadido con mezclado. El volumen apropiado de la mezcla resultante necesario para proporcionar la dosis deseada del(los) compuesto(s) inhibidor(es) de la proteasa del VIH es introducido en cápsulas de gelatina dura o en cápsulas de gelatina blanda elástica.
Pueden obtenerse incrementos similares de la solubilidad de ritonavir en formulaciones para soluciones orales mediante la adición de agua en los rangos descritos en la presente. Formulaciones de soluciones orales están descritas en US 5.484.801, publicada el 16 de Enero de 1996.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes servirán para ilustrar adicionalmente la presente invención.
El análisis de difracción de rayos X del polvo de las muestras se llevó a cabo de la siguiente manera. Se prepararon muestras para análisis de difracción de rayos X extendiendo el polvo de la muestra (sin requerirse una trituración previa) en una capa fina sobre el soporte de muestras y alisando suavemente la muestra con un portaobjetos de microscopio.
Se utilizó un Sistema de Difracción de Rayos X Nicolet 12/V con los parámetros siguientes: fuente de rayos X: Cu-K\alpha1; Rango: 2,00-40-00º Dos Theta; Velocidad de Barrido: 1,00 grado/minuto; Tamaño del Paso: 0,02 grados; Longitud de Onda: 1,540562 angstroms.
Las posiciones características de los picos en el patrón de difracción de rayos X del polvo de los polimorfos se presentan en términos de posiciones angulados (dos theta) con una variabilidad admisible de \pm0,1º. Esta variabilidad admisible está especificada por la Farmacopea de EE.UU., páginas 1843-1844 (1995). La variabilidad de \pm0,1º está destinada a ser utilizada cuando se comparan dos patrones de difracción de rayos X de un polvo. En la práctica, si a un pico de un patrón de difracción procedente de un patrón se le asigna un rango de posiciones angulares (dos theta) que es la posición medida del pico \pm0,1º y a un pico de un patrón de difracción del otro patrón se le asigna un rango de posiciones angulares (dos theta) que es la posición medida del pico \pm0,1º y si esos rangos de posiciones de los picos solapan, se considera entonces que los dos picos tienen la misma posición angular (dos theta). Por ejemplo, si se determina que un pico del patrón de difracción procedente de un patrón tiene una posición de 5,20º, con fines comparativos la variabilidad admisible permite que se asigne al pico una posición en el rango de 5,10º-5,30º. Si se determina que un pico de comparación procedente del otro patrón de difracción tiene una posición de 5,35º, con fines comparativos la variabilidad admisible permite que se asigne al pico una posición en el rango de 5,25º-5,45º. Como hay solapamiento entre los dos rangos de posiciones de los picos (por ejemplo, 5,10º-5,30º y 5,25º-5,45º), se considera que los dos picos que están siendo comparados tienen la misma posición angular (dos theta).
El análisis de las muestras mediante resonancia magnética nuclear en estado sólido se llevó a cabo de la manera siguiente. Se utilizó un instrumento Bruker AMX-400 MHz con los parámetros siguientes: CP-MAS (giro con ángulo mágico de polarización cruzada); la frecuencia del espectrómetro para ^{13}C fue de 100,627952576 MHz; la secuencia de pulsos fue cp2lev; el tiempo de contacto fue de 2,5 milisegundos; la temperatura fue de 27,0ºC; la velocidad de giro fue de 7000 Hz; el retraso en la relajación fue de 6,000 segundos; la amplitud del 1^{er} pulso fue de 3,8 microsegundos; la amplitud del 2º pulso fue de 8,2 microsegundos; el tiempo de adquisición fue de 0,034 segundos; la amplitud de barrido fue de 30303,0 Hz; 2000 barridos.
El análisis de las muestras mediante infrarrojo cercano FT se llevó a cabo de la manera siguiente. Las muestras fueron analizadas como polvos puros, sin diluir, contenidos en un vial de vidrio transparente de 1 dracma. Se utilizó un espectrómetro Nicolet Magna System 750 FT-IR con un accesorio de sonda de fibra óptica para infrarrojo cercano Nicolet SabIR, con los parámetros siguientes: la fuente era luz blanca; el detector era PbS; la escisión del haz era con CaF_{2}; la separación de la muestra era 1,0000; los bits del digitalizador eran 20; la velocidad del espejo era 0,3165; la apertura era 50,00; la ganancia de la muestra era 1,0; el filtro de paso superior era 200,0000; el filtro de paso inferior era 11000,0000; el número de barridos de muestra era 64; la duración de la recogida era de 75,9 segundos; la resolución era 8,000; el número de puntos de barrido era 8480; el número de puntos de FFT era 8192; la frecuencia del láser era 15798,0 cm^{-1}; la posición del pico en el interferograma era 4096; la apodización era Happ-Genzel; el número de barridos del fondo era 64 y la ganancia del fondo era 1,0.
El análisis de las muestras mediante infrarrojo medio FT se llevó a cabo de la siguiente manera. La muestras fueron analizadas como polvos puros, sin diluir. Se utilizó un espectrómetro Nicolet Magna System 750 FT-IR con un accesorio de microanálisis por vídeo Spectra-Tech InspectIR y un cristal de reflectancia total atenuada de germanio (Ge ATR), con los parámetros siguientes: la fuente era infrarrojo; el detector era MCT/A; la escisión del haz era por KBr; la separación de las muestras era 2,0000; los bits del digitalizador eran 20; la velocidad del espejo era 1,8988; la apertura era 100,00; la ganancia de la muestra era 1,0; el filtro de paso superior era 200,0000; el filtro de paso inferior 2000,0000; el número de barridos de la muestra era 128; la duración de la recogida era de 79,9 segundos; la resolución era 4,000; el número de puntos de barrido era 8480; el número de puntos FFT era 8192; la frecuencia del láser era 15798,0 cm^{-1}; la posición del pico en el interferograma era 4096; la apodización era triangular; el número de barridos del fondo era 128 y la ganancia del fondo era 1,0.
El análisis calorimétrico diferencial de barrido de las muestras se realizó de la siguiente manera. Se utilizó un Analizador Térmico 3100 de T.A. Instruments con un módulo de Calorimetría Diferencial de Barrido 2910, junto con el programa de ordenador Modulated DSC versión 1.1A. Los parámetros del análisis fueron: Peso de la muestra: 2,28 mg, colocada en un recipiente de aluminio no ondulado cubierto; Velocidad de calentamiento: de temperatura ambiente a 150ºC a 5ºC/minuto bajo una purga de nitrógeno.
Ejemplo 1 Preparación de Ritonavir Amorfo
El polimorfo cristalino Forma I de ritonavir (100 g) fue fundido a 125ºC mediante calentamiento de la Forma I. La fusión fue mantenida a una temperatura de 125ºC durante 3 horas. La fusión fue rápidamente enfriada colocando el recipiente que contenía la fusión en un matraz Dewar que contenía nitrógeno líquido. El cristal resultante fue triturado con un mortero y la mano del mortero para proporcionar ritonavir amorfo (100 g). El análisis del polvo mediante difracción de rayos X confirmó que el producto era amorfo. El análisis calorimétrico diferencial de barrido determinó que el punto de transición vítrea era de 45ºC aproximadamente a 49ºC aproximadamente. (Comienzo medido a 45,4ºC y finalización a 49,08ºC, con un punto medio de 48,99ºC).
Ejemplo 2 Preparación de Ritonavir Cristalino (Forma II)
Se disolvió ritonavir amorfo (40,0 g) en etanol anhidro en ebullición (100 ml). Después de dejar que esta solución se enfriara hasta temperatura ambiente, se obtuvo una solución saturada. Después de dejar durante una noche a temperatura ambiente, el sólido resultante fue aislado de la mezcla por filtración y fue secado al aire para proporcionar la Forma II (24,0 g aproximadamente).
Ejemplo 3 Preparación de (2S)-N-((1S)-1-bencil-2-((4S,5S)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)etil)-2-((((2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)metil)amino)carbonil)amino)-3-metilbutanamida
Ejemplo 3a
Preparación de (4S,5S)-5-((2S)-2-t-butiloxicarbonilamino-3-fenilpropil)-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona
Se mezclaron la sal succinato de (2S,3S,5S)-2-amino-3-hidroxi-5-t-butiloxicarbonilamino-1,6-difenilhexano (30 g, 63 mmoles; Patente de EE.UU. Nº 5.654.466), clorhidrato de ((5-tiazolil)metil)-(4-nitrofenil)carbonato (22,2 g; Patente de EE.UU. Nº 5.597.926) y bicarbonato de sodio (16,2 g) con 300 ml de agua y 300 ml de acetato de etilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos aproximadamente. La capa orgánica fue posteriormente separada y calentada a 60ºC aproximadamente durante 12 horas y luego agitada a 20-25ºC durante 6 horas. Se añadieron 3 ml de hidróxido de amonio (29% de amonio en agua) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. La mezcla resultante fue lavada con 4 x 200 ml de carbonato de potasio acuoso al 10% y la capa orgánica fue separada y evaporada bajo vacío para proporcionar un aceite. El aceite fue suspendido en 250 ml aproximadamente de heptano. El heptano fue evaporado bajo vacío para proporcionar un sólido amarillo. El sólido amarillo fue disuelto en 300 ml de THF y se añadieron 25 ml de hidróxido de sodio acuoso al 10%. Después de agitar durante 3 horas aproximadamente, la mezcla fue ajustada a pH 7 por la adición de HCl 4 N (16 ml aproximadamente). El THF fue evaporado bajo vacío para dejar un residuo acuoso, al cual se añadieron 300 ml de agua destilada. Después de agitar esta mezcla, se produjo una suspensión fina de sólidos. El sólido fue recogido por filtración y el sólido filtrado fue lavado con agua (1400 ml) en varias porciones, dando como resultado el producto deseado.
Ejemplo 3b
Preparación de (4S-5S)-5-((2S)-2-amino-3-fenilpropil)-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona
El producto bruto, húmedo, del Ejemplo 3a fue suspendido en HCl 1 N (192 ml) y la suspensión fue calentada a 70ºC con agitación. Después de 1 hora, se añadió THF (100 ml) y la agitación a 65ºC continuó durante 4 horas. Se dejó enfriar luego la mezcla a 20-25ºC y se agitó durante una noche a 20-25ºC. El THF fue eliminado mediante evaporación bajo vacío y la solución acuosa resultante fue enfriada a 5ºC aproximadamente, haciendo que tuviera lugar cierta precipitación. La mezcla acuosa fue ajustada a pH 7 mediante la adición de hidróxido de sodio acuoso al 50% (18,3 g aproximadamente). La mezcla resultante fue extraída con acetato de etilo (2 x 100 ml) a 15ºC aproximadamente. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con 100 ml de salmuera y la capa orgánica fue separada y agitada con sulfato de sodio (5 g) y Darco G-60 (3 g). Esta mezcla fue calentada en una placa caliente durante 1 hora a 45ºC. La mezcla caliente fue filtrada posteriormente a través de un lecho de tierra de diatomeas y la almohadilla del filtro fue lavado con acetato de etilo (100 ml). El filtrado fue evaporado bajo vacío para proporcionar un aceite. El aceite fue redisuelto en cloruro de metileno (300 ml) y el solvente fue evaporado bajo vacío. El aceite resultante fue secado a temperatura ambiente bajo vacío para proporcionar el producto deseado (18,4 g) como un jarabe cristalino.
Ejemplo 3c
Preparación de (2S)-N-((1S)-1-bencil-2-((4S,5S)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)etil)-2-((((2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)metil)amino)carbonil)amino)-3-metilbutanamida
Se disolvieron N-((N-metil-N((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valina (10,6 g, 33,9 mmoles; Patente de EE.UU. Nº 5.539.122 y Solicitud de Patente Internacional Nº WO 98/00410), el producto del Ejemplo 3b (10,0 g, 32,2 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (5,2 g, 34 mmoles) en THF (200 ml). Posteriormente se añadió a la mezcla en THF 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 7,0 g, 34 mmoles) y la mezcla se agitó a 22ºC durante 4 horas. Se añadió ácido cítrico (25 ml de una solución acuosa al 10%) y la agitación continuó durante 30 minutos. El THF fue luego evaporado bajo vacío. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (250 ml) y lavado con una solución de ácido cítrico al 10% (175 ml). Se añadió NaCl (5 g) para acelerar la separación de las capas. La capa orgánica fue lavada secuencialmente con carbonato de sodio acuoso al 10% (2 x 200 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica fue secada posteriormente sobre sulfato de sodio (20 g), filtrada y evaporada bajo vacío. El producto resultante (20,7 g de una espuma) fue disuelto en acetato de etilo caliente (150 ml) y posteriormente se añadió heptano (75 ml). Después de enfriar, se añadieron otros 75 ml de heptano y la mezcla fue calentada a reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, no se formó ningún precipitado. Los solventes fueron evaporados bajo vacío y el residuo fue redisuelto en una mezcla de 200 ml de acetato de etilo/100 ml de heptano. La pequeña cantidad de sólido no disuelto fue eliminada por filtración. El filtrado fue evaporado bajo vacío y el residuo fue disuelto en una mezcla de 100 ml de acetato de etilo/50 ml de heptano, dando una solución transparente. La solución fue enfriada a -10ºC y se formó un precipitado blanco. La mezcla se dejó reposar a -15ºC durante 24 horas. El sólido resultante fue recogido por filtración, lavado con acetato de etilo/heptano 1:1 (2 x 24 ml) y secado en una estufa de vacío a 55ºC para proporcionar el producto deseado como un sólido de color beige (16,4 g).
Ejemplo 4 Preparación de Ritonavir Cristalino (Forma II)
A una solución de 1,595 g de ritonavir Forma I en 10 ml de etanol de graduación 200, se añadieron 50 microgramos aproximadamente del producto del Ejemplo 3c. Esta mezcla se dejó reposar a 5ºC aproximadamente durante 24 horas. Los cristales resultantes fueron aislados por filtración a través de un filtro de nailon de 0,45 micras y secados al aire para proporcionar ritonavir Forma II.
Ejemplo 5 Preparación Alternativa de Ritonavir Cristalino (Forma II)
Se añadió acetato de etilo (6,0 l/kg de ritonavir) a ritonavir (Forma I o una mezcla de Forma I y Forma II) en un recipiente de reacción. La mezcla fue agitada y calentada a 70ºC hasta que se disolvieron todos los sólidos. La solución fue filtrada (utilizando una bomba centrífuga y filtros de cartucho de 5 x 20 pulgadas con una porosidad de 1,2 micras) y el filtrado se dejó enfriar a 52ºC a una velocidad de 2-10ºC/hora. A esta solución se añadieron cristales iniciadores de ritonavir Forma II (1,25 g aproximadamente de cristales iniciadores de Forma II/kg de ritonavir) y la mezcla se agitó a 52ºC durante no menos de 1 hora a una velocidad de agitación de 15 RPM. La mezcla se dejó luego enfriar a 40ºC a una velocidad de 10ºC/hora. Se añadió heptano (2,8 l/kg de ritonavir) a una velocidad de 7 l/minuto con mezclado. La mezcla se dejó enfriar 25ºC a una velocidad de 10ºC/hora con mezclado. Posteriormente la mezcla se agitó durante no menos de 12 horas a 25ºC. El producto fue aislado por filtración utilizando una centrífuga de tipo Heinkel (tiempo del proceso 16 horas aproximadamente). El producto fue secado a 55ºC bajo vacío (50 mm de Hg) durante 16-25 horas para proporcionar cristales de ritonavir Forma II.
Ejemplo 6 Preparación de Ritonavir Amorfo
Ritonavir Forma I (40 g) fue disuelto en cloruro de metileno (60 ml). Esta solución fue añadida lentamente a lo largo de 15 minutos a un matraz de fondo redondo equipado con un agitador aéreo y que contenía hexanos (3,5 l). La suspensión resultante se dejó agitar durante 10 minutos. El precipitado fue filtrado y secado a temperatura ambiente en una estufa de vacío para proporcionar ritonavir amorfo (40 g).
Ejemplo 7 Preparación de Ritonavir Amorfo
Ritonavir Forma I (5 g) fue disuelto en metanol (8 ml). Esta solución fue añadida lentamente a un matraz de fondo redondo equipado con un agitador aéreo y que contenía agua destilada (2 l), mientras se mantenía la temperatura interna próxima a 0ºC. El sólido resultante fue filtrado para dar un sólido pegajoso que fue secado en una estufa de vacío para dar ritonavir amorfo (2,5 g).
Ejemplo 8 Solubilidades Comparativas
Se llevaron a cabo experimentos de solubilidad en las diferentes formulaciones de ritonavir Forma I y Forma II. Los datos se proporcionan en las Figuras 3-7.
La Tabla 1 proporcionada en la presente a continuación ilustra la composición farmacéutica sin agua. El Ejemplo 9 ilustra la composición farmacéutica conteniendo agua.
TABLA 1 Composición de las Formulaciones T-1 y T-2
Componentes T-1 T-2
mg/g mg/cáps mg/g mg/cáps
Ritonavir 200,0 200,0 200,0 200,0
Alcohol, deshidratado, USP 100,0 100,0 100,0 100,0
Ácido oleico, NF 650,0 650,0 600,0 600,0
Aceite de Ricino Polioxil 35 50,0 50,0 100,0 100,0
(Cremophor® EL)
BHT 0,01 0,01 0,01 0,01 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Preparación de Cápsulas de Gelatina Blanda de Norvir®, 100 mg
El siguiente protocolo se emplea en la preparación de 1000 cápsulas de gelatina blanda:
\vskip1.000000\baselineskip
Escala Nombre Cantidad
(mg/cápsula) (g)
C.S. Nitrógeno, NF C.S.
118,0 Etanol, deshidratado, USP, Graduación 200 118,0
2,0 Etanol, deshidratado, USP, Graduación 200 2,0
0,25 Hidroxitolueno butilado, NF 0,25
704,75 Ácido Oleico, NF 704,75
100,0 Ritonavir 100,0
10,0 Agua, purificada, USP (destilada) 10,0
60,0 Aceite de Ricino Polioxil 35, NF 60,0
5,000 Ácido Oleico, NF 5,000 
\vskip1.000000\baselineskip
Se purgan con nitrógeno un tanque de mezclado y un recipiente adecuado. Se pesan 118,0 g de etanol, se cubren con nitrógeno y se reservan para utilización posterior. Se pesa posteriormente la segunda alícuota de etanol (2 g) y se mezcla con 0,25 g de hidroxitolueno butilado hasta que quede transparente. La mezcla es cubierta con nitrógeno y reservada. El tanque de mezclado principal es calentado a 28ºC (sin exceder los 30ºC). A continuación se cargan en el tanque de mezclado 704,75 g de ácido oleico. Se añaden luego al ácido oleico 100,0 g de ritonavir con mezclado. Se añade posteriormente al tanque de mezclado el etanol/hidroxitolueno butilado, seguido por los 118,0 g de etanol medidos previamente, y se mezcla durante al menos 10 minutos. Se cargan luego en el tanque 10 g de agua y se mezcla todo hasta que la solución sea transparente (durante no menos de 30 minutos). Los laterales del recipiente son rascados para desprender el ritonavir y se mezcla durante no menos de 30 minutos adicionales. Se cargan en el tanque 60,0 g de aceite de ricino polioxil 35 y se mezcla hasta que sea uniforme. La solución es almacenada a 2-8ºC hasta la encapsulación. Se añade a cada cápsula de gelatina blanda 1,0 g de la solución (troquel: 18 rectangular [18BE]; gel: 005L2DDXHB-EP; colorantes del gel: blanco 920P). Las cápsulas de gelatina blanda son posteriormente secadas y almacenadas a 2-8ºC.
Ejemplo 10 Protocolo para Determinar la Biodisponibilidad Oral
Se dejaron en ayunas durante una noche perros (perros beagle, ambos sexos, 7-14 kg de peso) antes de la dosificación, pero se les permitió agua ad libitum. Cada perro recibió una dosis subcutánea de 100 \mug/kg de histamina 30 minutos aproximadamente antes de la dosificación. Cada perro recibió una forma de dosificación única correspondiente a una dosis del fármaco de 5 mg/kg. La dosis fue seguida por 10 mililitros de agua aproximadamente. Se obtuvieron muestras de sangre de cada animal antes de la dosificación y 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12 horas después de la administración del fármaco. El plasma fue separado de los glóbulos rojos mediante centrifugación y congelado (-30ºC) hasta el análisis. Las concentraciones del fármaco parental fueron determinadas mediante HPLC de fase reversa con detección UV de baja longitud de onda después de la extracción líquido-líquido de las muestras de plasma. El área bajo la curva del fármaco parental fue calculada mediante el método trapezoidal a lo largo del curso de tiempo del estudio. La biodisponibilidad absoluta de cada composición de ensayo fue calculada comparando el área bajo la curva después de la dosificación oral con la obtenida a partir de una única dosis intravenosa. Cada cápsula o la composición de la cápsula fue evaluada en un grupo que contenía al menos seis perros; los valores presentados son las medias de cada grupo de perros.

Claims (16)

1. Una composición farmacéutica que es una solución que contiene:
(a)
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
(b)
un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende un ácido graso de cadena larga en una cantidad del 40% al 75% en peso de la solución total y etanol en una cantidad del 1% al 15% en peso de la solución total;
(c)
agua en una cantidad del 0,4% al 3,5% en peso de la solución total; y
(d)
opcionalmente un surfactante farmacéuticamente aceptable.
2. La composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que dicho ácido graso de cadena larga es ácido oleico.
3. La composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que dicho surfactante es aceite de ricino polioxil 35.
4. La composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que la solución está encapsulada en una cápsula de gelatina dura o en una cápsula de gelatina blanda.
5. La composición de la Reivindicación 1, en la que dicha solución contiene (b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende un ácido graso de cadena larga en una cantidad del 40% al 75% en peso de la solución total y etanol en una cantidad del 3% al 12% en peso de la solución total, y (c) agua en una cantidad del 0,4% al 1,5% en peso de la solución total.
6. La composición de la Reivindicación 5, en la que dicho ácido graso de cadena larga es ácido oleico.
7. La composición de la Reivindicación 1, que comprende:
(a)
ritonavir en una cantidad del 1% al 30% en peso de la solución total;
(b)
un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende (1) ácido oleico en una cantidad del 40% al 75% en peso de la solución total y (2) etanol en una cantidad del 3% al 12% en peso de la solución total;
(c)
agua en una cantidad del 0,4% al 1,5% en peso de la solución total; y
(d)
aceite de ricino polioxil 35 en una cantidad del 0% al 20% en peso de la solución total.
8. La composición de la Reivindicación 7, que comprende:
(a)
ritonavir en una cantidad del 5% al 10% en peso de la solución total;
(b)
un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende (1) ácido oleico en una cantidad del 70% al 75% en peso de la solución total y (2) etanol en una cantidad del 3% al 12% en peso de la solución total;
(c)
agua en una cantidad del 0,4% al 1,5% en peso de la solución total; y
(d)
aceite de ricino polioxil 35 en una cantidad del 6% en peso aproximadamente de la solución total.
9. La composición de la Reivindicación 8, en la que la solución está encapsulada en una cápsula de gelatina blanda elástica (SEC).
10. Una composición farmacéutica que es una solución que contiene:
(a)
una combinación de (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir) y otro compuesto inhibidor de la proteasa del VIH, o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables;
(b)
un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende un ácido graso de cadena larga en una cantidad del 40% al 75% en peso de la solución total y etanol en una cantidad del 1% al 15% en peso de la solución total;
(c)
agua en una cantidad del 0,4% al 3,5% en peso de la solución total; y
(d)
opcionalmente un surfactante farmacéuticamente aceptable.
11. La composición de acuerdo con la Reivindicación 10, en la que dicha combinación de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH es ritonavir y (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]amino-1,6-difenilhexano.
12. La composición de acuerdo con la Reivindicación 10, en la que dicho ácido graso de cadena larga es ácido oleico.
13. La composición de acuerdo con la Reivindicación 10, en la que dicho surfactante es aceite de ricino polioxil 35.
14. La composición de acuerdo con la Reivindicación 10, en la que la solución está encapsulada en una cápsula de gelatina dura o en una cápsula de gelatina blanda.
15. La composición de la Reivindicación 10, en la que dicha solución contiene (b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende un ácido graso de cadena larga en una cantidad del 40% al 75% en peso de la solución total y etanol en una cantidad del 3% al 12% en peso de la solución total, y (c) agua en una cantidad del 0,4% al 1,5% en peso de la solución total.
16. La composición de la Reivindicación 15, en la que dicho ácido graso de cadena larga es ácido oleico.
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