ES2676151T3 - Formulaciones farmacéuticas mejoradas - Google Patents
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Abstract
Un proceso de preparación de una composición farmacéutica que incluye una solución, donde dicho proceso comprende llenar con esa solución una cápsula blanda de gelatina elástica o una cápsula de gelatina dura, donde dicha solución comprende: (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valinil)-amino)-2-(N-((5- tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir) solubilizado, o una combinación de ritonavir y (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-(2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3- metilbutanoil)amino-1,6-difenilhexano (ABT-378) solubilizados, en una cantidad entre 10% y 40% en peso de dicha solución, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; un ácido graso de cadena media y/o larga o una mezcla de los mismos en una cantidad entre 30% y 75% en peso de dicha solución; un alcohol farmacéuticamente aceptable; agua en una cantidad entre 0.4% y 3.5% en peso de dicha solución; y opcionalmente, un surfactante farmacéuticamente aceptable en una cantidad entre 0% y 40% en peso de dicha solución; donde dicho alcohol farmacéuticamente aceptable no es etanol en una cantidad entre 1% y 15% en peso de dicha solución cuando dicho ácido graso es un ácido graso de cadena larga o una mezcla de ácidos grasos de cadena larga.
Description
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DESCRIPCION
Formulaciones farmacéuticas mejoradas Área técnica
Esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas mejoradas que contienen al menos un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH en una solución farmacéuticamente aceptable de un ácido graso de cadena media y/o larga, etanol o propilenglicol, y agua, donde dicho compuesto inhibidor de la proteasa del VIH contenido en la formulación tiene mejores propiedades de solubilidad.
Antecedentes de la invención
Los inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) han sido aprobados para utilizar en el tratamiento de la infección por VIH durante varios años. Un inhibidor de la proteasa del VIH particularmente eficaz es (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi- carbonil)-amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir), que se comercializa como NORVIR®. Se sabe que el ritonavir es útil para la inhibición de la proteasa del VIH, la inhibición de la infección por el VIH, y la potenciación de la farmacocinética de los compuestos que son metabolizados por la monooxigenasa del citocromo P450. Ritonavir es particularmente eficaz para la inhibición de la infección por el VIH cuando se usa solo o en combinación con uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa y/o uno o más de los inhibidores de la proteasa del VIH.
Los compuestos inhibidores de la proteasa del VIH se caracterizan generalmente por tener una baja biodisponibilidad oral, y existe la necesidad continua de desarrollar mejores formas farmacéuticas orales para los inhibidores de la proteasa del VIH que tengan una biodisponibilidad oral, una estabilidad y perfiles de efectos secundarios adecuados.
Ritonavir y procesos para su preparación se dan a conocer en la patente de Estados Unidos N° 5,541,206, expedida el 30 de julio de 1996.
Esta patente da a conocer procesos para preparar ritonavir que producen un polimorfo cristalino de ritonavir, conocido como forma cristalina I.
Otro proceso para la preparación de ritonavir se da a conocer en la patente de Estados Unidos N° 5,567,823, expedida el 22 de octubre de 1996.
El proceso dado a conocer en esta patente también produce ritonavir como la forma cristalina I.
Composiciones farmacéuticas que contienen ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable de éste se dan a conocer en las patentes de Estados Unidos N° 5,541,206, expedida el 30 de julio de 1996; 5,484,801, expedida el 16 de enero de 1996; 5,725,878, expedida el 10 de marzo de 1998; y 5,559,158, expedida el 24 de septiembre de 1996 y en la solicitud internacional N° WO98/22106, publicada el 28 de mayo de 1998 (que corresponde a la serie U.S. N° 08/966,495, presentada el 7 de noviembre de 1997).
El uso de ritonavir para inhibir una infección por VIH se da a conocer en la patente de Estados Unidos N° 5,541,206, expedida el 30 de julio de 1996. El uso de ritonavir en combinación con uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa para inhibir un infección por VIH se da a conocer en la patente de Estados Unidos N° 5,635,523, expedida el 3 de junio de 1997. El uso de ritonavir en combinación con uno o más inhibidores de la proteasa del VIH para inhibir una infección por VIH se da a conocer en la patente de Estados Unidos 5,674,882, expedida el 7 de octubre de 1997. El uso de ritonavir para potenciar la farmacocinética de compuestos metabolizados por la monooxigenasa del citocromo P450 se da a conocer en WO 97/01349, publicada el 16 de enero de 1997 (correspondiente a la serie U.S. N° 08/687,774, presentada el 26 de junio de 1996).
Los ejemplos de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH incluyen:
N-(2(R)-hidroxi-1-(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-(1-(4-3-piridilmetil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)- piperazinil))-pentanamida (por ejemplo, indinavir) y compuestos relacionados, dados a conocer en la solicitud de patente europea N° EP 541168, publicada el 12 de mayo de 1993, y la patente de Estados Unidos N° 5,413,999, expedida el 9 de mayo de 1995;
N-tert-butil-decahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparaginil]amino]butil]- (4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida (por ejemplo, saquinavir) y compuestos relacionados, dados a conocer en la patente de Estados Unidos N° 5,196,438, expedida el 23 de marzo de 1993; 5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-fenilmetilhexanoil-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ilamida y compuestos relacionados, dados a conocer en la solicitud de patente europea N° EP532466, publicada el 17 de marzo
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de 1993;
1-Naftoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-1,3-tiazolidina-4-t-butilamida (por ejemplo, 1-Naftoxiacetil-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu), 5-isoquinolinaxiacetil-beta-netiltio-Ala-(2S,3S)-3- amino-2-hidroxi-4-butanoil-1,3-tiazolidina-4-t-butilamida, y compuestos relacionados, dados a conocer en la solicitud de patente europea N° EP490667, publicada el 17 de junio de 1992 y Chem. Pharm. Bull. 40 (8) 2251 (1992);
[1S-[1R-(R-),2S*])-N1[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2- [(2-quinolilcarbonil)amino]-butanodiamida (por ejemplo, SC-52151) y compuestos relacionados, dados a conocer en la solicitud de patente PCT N° WO92/08701, publicada el 29 de mayo de 1992 y la solicitud de patente PCT N° W093/23368, publicada el 25 de noviembre de 1993;
(por ejemplo, VX-478) y compuestos relacionados, dados a conocer en la solicitud de patente PCT N° WO 94/05639, publicada el 17 de marzo de 1994;
(por ejemplo, DMP-450) y compuestos relacionados, dados a conocer en la solicitud de patente PCT N° WO 93/07128, publicada el 15 de abril de 1993;
(por ejemplo, AG1343, (nelfinavir)), dado a conocer en la solicitud de patente PCT N° WO 95/09843, publicada el 13 de abril de 1995 y la patente de Estados Unidos N° 5,484,926, expedida el 16 de enero de 1996;
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26 de enero de 1994;
(por ejemplo, SC-55389a) y compuestos relacionados dados a conocer en la solicitud de patente PCT N° WO 9506061, publicada el 2 de marzo de 1995, y en la 2a Conferencia Nacional de Retrovirus Humanos e Infecciones Relacionadas, (Washington, D.C., 29 de enero - 2 de febrero, 1995), Sesión 88; y
(por ejemplo, BILA 1906 BS) y compuestos relacionados dados a conocer en la solicitud de patente europea N° EPS60268, publicada el 15 de septiembre de 1993; y
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(por ejemplo, U-140690 (tipranavir)) y compuestos relacionados dados a conocer en la solicitud de patente PCT N° WO 9530670, publicada el 16 de noviembre de 1995, y la patente de Estados Unidos N° 5,852,195, expedida el 22 de diciembre de 1998; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los 20 anteriores.
Otro ejemplo de un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH incluye un compuesto de fórmula I:
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, dados a conocer en la solicitud de patente PCT N° WO 94/14436, publicada el 7 de julio de 1994, y la patente de Estados Unidos N° 5,541,206, expedida el 30 de julio de 1996.
Los compuestos de fórmula I son útiles para inhibir infecciones por el VIH y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento del SIDA.
Otro ejemplo de un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH es un compuesto de fórmula II:
y compuestos relacionados, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se da a conocer en la solicitud de patente de Estados Unidos N° 08/572,226, presentada el 13 de diciembre de 1996 y la solicitud de patente de Estados Unidos N° 08/753,201, presentada el 21 de noviembre de 1996, y la solicitud de patente internacional N° WO 97/21685, publicada el 19 de junio de 1997.
Un compuesto preferido de fórmula II se conoce como ABT-378 y tiene el nombre químico (2S,3S,5S)-2-(2,6- dimetilfenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-(2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil)amino-1,6-difenilhexano, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de este compuesto se da a conocer en la patente de Estados Unidos N° 5,914,332, expedida el 22 de junio de 1999.
La solubilidad es un factor importante en la formulación de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH. Los compuestos de fórmula I tienen generalmente una solubilidad acuosa de aproximadamente 6 microgramos por mililitro a pH>2. Esto se considera una solubilidad en agua extremadamente baja, por consiguiente, se esperaría que un compuesto de fórmula I en la forma de base libre proporcionara una biodisponibilidad oral muy baja. De hecho, la forma de base libre de un compuesto de fórmula I, administrada como un sólido sin formular en una forma farmacéutica cápsula, se caracteriza por una biodisponibilidad menor de 2% luego de una dosis oral de 5 mg/kg en perros.
Las sales de adición de ácido de un compuesto de fórmula I (por ejemplo bisclorhidrato, bistosilato, bismetanosulfonato y similares) tienen solubilidades acuosas <0.1 miligramo/ml. Esto es sólo una ligera mejora respecto a la solubilidad de la base libre. Esta baja solubilidad acuosa no haría práctica la administración de cantidades terapéuticas de una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula I como una solución acuosa. Además, en vista de esta baja solubilidad acuosa, no es sorprendente que el bistosilato de un compuesto de fórmula I, administrado como un sólido sin formular en una forma farmacéutica cápsula, se caracterice por una biodisponibilidad menor de 2% luego de una dosis oral de 5 mg/kg en perros.
Para tener una forma farmacéutica oral adecuada de un compuesto de fórmula I, la biodisponibilidad oral de un compuesto de fórmula I debería ser de al menos 20%. Preferentemente, la biodisponibilidad oral de un compuesto de fórmula I a partir de la forma farmacéutica debería ser mayor de 40% y, más preferentemente, mayor de aproximadamente 50%.
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Una medida de la posible utilidad de una forma farmacéutica oral de un agente farmacéutico es la biodisponibilidad observada luego de la administración oral de dicha forma farmacéutica. Diversos factores pueden afectar la biodisponibilidad de un fármaco cuando se administra por vía oral. Estos factores incluyen solubilidad en agua, absorción del fármaco, concentración de la dosis y efecto de primer paso. La solubilidad acuosa es uno de los factores más importantes. Cuando un fármaco tiene una baja solubilidad acuosa, a menudo se hacen intentos para identificar sales u otros derivados del fármaco que tengan una mejor solubilidad acuosa. Cuando se identifica una sal u otro derivado del fármaco que tiene una buena solubilidad acuosa, se acepta generalmente que una formulación en solución acuosa de dicha sal o dicho derivado proporcionará la biodisponibilidad oral óptima. La biodisponibilidad de la formulación en solución oral de un fármaco se usa entonces generalmente como la biodisponibilidad estándar contra la cual se pueden medir otras formas farmacéuticas orales.
Por diversas razones, como el cumplimiento por parte del paciente y el enmascaramiento del sabor, generalmente se prefiere una forma farmacéutica sólida, como cápsulas, frente una forma farmacéutica líquida. Sin embargo, las formas farmacéuticas sólidas orales de un fármaco, como un comprimido o un polvo, y similares, proporcionan una menor biodisponibilidad que las soluciones orales del fármaco. Un objetivo del desarrollo de una forma farmacéutica cápsula adecuada es obtener una biodisponibilidad del fármaco que sea tan próxima como sea posible a la biodisponibilidad demostrada por la formulación en solución oral del fármaco.
Si bien se esperaría que algunos fármacos tuvieran una buena solubilidad en solventes orgánicos, no necesariamente significaría que la administración oral de dicha solución proporcionaría una buena biodisponibilidad del fármaco. Se encontró que un compuesto de fórmula I tiene buena solubilidad en solventes orgánicos farmacéuticamente aceptables y que la solubilidad en dichos solventes aumenta en presencia de un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable. La administración de la solución como una forma farmacéutica encapsulada (cápsulas blandas elásticas o cápsulas de gelatina dura) proporciona una biodisponibilidad oral tan alta como de aproximadamente 60% o más.
Por lo tanto, sería una importante contribución al área proporcionar una formulación farmacéutica mejorada que contenga al menos un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH solubilizado y que tenga mejores propiedades de solubilidad.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 ilustra el patrón de difracción de rayos X en polvo de un polimorfo cristalino forma I de ritonavir sustancialmente puro.
La figura 2 ilustra el patrón de difracción de rayos X en polvo de un polimorfo cristalino forma II de ritonavir sustancialmente puro.
La figura 3 ilustra la solubilidad en el equilibrio de ritonavir forma II en la premezcla provista en el ejemplo 9. La figura 4 ilustra la solubilidad en el equilibrio de ritonavir forma I en la premezcla provista en el ejemplo 9. La figura 5 ilustra el efecto del agua añadida sobre la solubilidad de ritonavir forma II en un sistema cosolvente de ácido oleico + etanol.
La figura 6 ilustra el perfil de disolución de cristales de ritonavir forma II en la premezcla provista en el ejemplo 9.
La figura 7 ilustra los gráficos 3D para la solubilidad de ritonavir formas I y II como una función de la temperatura, agua y etanol en la premezcla provista en el ejemplo 9.
Resumen de la invención
La invención actual proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que incluye una solución, donde dicho proceso comprende llenar con esa solución una cápsula blanda de gelatina elástica o una cápsula de gelatina dura, donde dicha solución comprende:
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valinil)-amino)-2-(N-((5- tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir) solubilizado, o una combinación de ritonavir solubilizado y (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-(2S-(1-tetrahidropirimid-2- onil)-3-metilbutanoil)amino-1,6-difenilhexano (ABT-378), en una cantidad entre 10% y 40% en peso de dicha solución, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
un ácido graso de cadena media y/o larga o una mezcla de los mismos en una cantidad entre 30% y 75%
en peso de dicha solución;
un alcohol farmacéuticamente aceptable;
agua en una cantidad entre 0.4% y 3.5% en peso de dicha solución; y
opcionalmente, un surfactante farmacéuticamente aceptable en una cantidad entre 0% y 40% en peso de dicha solución;
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donde dicho alcohol farmacéuticamente aceptable no es etanol en una cantidad entre 1% y 15% en peso de dicha solución cuando dicho ácido graso es un ácido graso de cadena larga o una mezcla de ácidos grasos de cadena larga.
Descripción detallada de la invención
En este documento se da a conocer una composición farmacéutica que contiene un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH solubilizado o una combinación de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH solubilizados, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que consiste en una mezcla de al menos un ácido graso de cadena media y/o larga, un alcohol farmacéuticamente aceptable y agua.
La composición de la divulgación actual proporciona una solubilidad muy mejorada a dichos compuestos inhibidores de la proteasa del VIH solubilizados contenidos en la misma, cuando se la compara con composiciones análogas sin adición de agua
La composición anterior preparada mediante el proceso de la invención puede ser una solución que contenga
(a) ritonavir, una combinación de ritonavir y ABT-378 en una cantidad entre 10% y 40% en peso de la solución total,
(b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que consista en (i) un ácido graso de cadena media y/o larga farmacéuticamente aceptable o mezclas de éstos en una cantidad entre 30% y 75% en peso de la solución total o (ii) una mezcla de (1) un ácido graso de cadena media y/o larga farmacéuticamente aceptable o mezclas de éstos en una cantidad entre 30% y 75% en peso de la solución total; (2) etanol en una cantidad entre 1% y 15% (preferentemente, entre aproximadamente 3% y aproximadamente 12%) en peso de la solución total (excepto cuando el ácido grasos es un ácido graso de cadena larga o una mezcla de ácidos grasos de cadena larga), o, alternativamente, propilenglicol en una cantidad entre 1% y 15% (preferentemente, entre aproximadamente 5% y aproximadamente 10%); (c) agua en una cantidad entre 0.4% y 3.5%; y opcionalmente, (d) un surfactante farmacéuticamente aceptable en una cantidad entre 0% y 40% (preferentemente, entre aproximadamente 2% y aproximadamente 20% y muy preferentemente, entre aproximadamente 2.5% y aproximadamente 15%) en peso de la solución total.
La solución se encapsula en una cápsula de gelatina blanda elástica (SEC) o una cápsula de gelatina dura.
Específicamente, las relaciones preferidas (p/p) entre ritonavir y ABT-378 son entre aproximadamente 1:16 y aproximadamente 5:1. Una relación incluso más preferida es una relación entre ritonavir y ABT-378 entre aproximadamente 1:8 y aproximadamente 3:1. Una relación aún más preferida entre ritonavir y ABT-378 es 1:4.
Las soluciones descritas en este documento pueden incluir soluciones micelares que son sistemas termodinámicamente estables que se forman espontáneamente en agua por encima de la temperatura y concentración críticas. Dichas soluciones micelares contienen agregados coloidales pequeños (micelas), cuyas moléculas están en equilibrio termodinámico rápido con una concentración de monómeros medible. Las soluciones micelares muestran fenómenos de solubilización y estabilidad termodinámica.
Preferentemente, el solvente orgánico farmacéuticamente aceptable o la mezcla de solventes orgánicos farmacéuticamente aceptables constituyen entre 50% y 75% en peso de la solución total.
La expresión "ácido graso de cadena media y/o larga farmacéuticamente aceptable" según se usa en este documento, se refiere a ácidos grasos Ce a C24 saturados o insaturados. Los ácidos grasos preferidos son ácidos grasos C16-C20 monoinsaturados que son líquidos a temperatura ambiente. Un ácido graso muy preferido es el ácido oleico, con y sin ácidos grasos de cadena media y/o larga en la mezcla. Un proveedor adecuado de dicho ácido oleico es Henkel Corporation.
La expresión "alcohol farmacéuticamente aceptable" según se usa en este documento se refiere a alcoholes que son líquidos a temperatura ambiente, por ejemplo etanol, propilenglicol, 2-2(etoxietoxi)etanol (Transcutol®, Gattefosse, Westwood, NJ), alcohol bencílico, glicerol, polietilenglicol 200, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, y similares, o sus mezclas.
Los solventes farmacéuticamente aceptables preferidos comprenden (1) ácidos grasos de cadena media y/o larga farmacéuticamente aceptables en una cantidad entre 40% y 75% en peso de la solución total; (2) etanol o propilenglicol en una cantidad entre 1% y 15% en peso de la solución total (pero no etanol con del ácido graso es un ácido graso de cadena larga o una mezcla de ácidos grasos de cadena larga); y (3) agua en una cantidad entre 0.4% y 3.5% en peso de la solución total. Los solventes farmacéuticamente aceptables más preferidos comprenden (1) un ácido graso de cadena media y/o larga farmacéuticamente aceptable en una cantidad entre 40% y 75% en peso de la solución total; (2) etanol o propilenglicol en una cantidad entre aproximadamente 3% y aproximadamente
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12% en peso de la solución total (pero no etanol con del ácido graso es un ácido graso de cadena larga o una mezcla de ácidos grasos de cadena larga). Los solventes farmacéuticamente aceptables aún más preferidos comprenden (1) ácido oleico en una cantidad entre 40% y 75% en peso de la solución total y (2) propilenglicol en una cantidad entre aproximadamente 3% y aproximadamente 12% en peso de la solución total.
En una realización muy preferida de la invención, la solución también contiene un antioxidante (preferentemente, BHT (hidroxitolueno butilado)) en una cantidad de aproximadamente 0.025% en peso de la solución total.
Una composición muy preferida es una solución que contiene (a) una combinación de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH solubilizados que son ritonavir y ABT-378 en una cantidad de aproximadamente 10% en peso de la solución total, (b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que consiste en una mezcla de (1) ácido oleico en una cantidad entre 70% y 75% en peso de la solución total y (2) propilenglicol en una cantidad entre 1% y 15%, preferentemente, de aproximadamente 6% en peso de la solución total, (c) agua en una cantidad entre 0.4% y 1.5% y (d) aceite de ricino polioxil 35 en una cantidad de aproximadamente 6% en peso de la solución total.
En una realización muy preferida de la invención, la solución también contiene un antioxidante (preferentemente, BHT (hidroxitolueno butilado)) en una cantidad de aproximadamente 0.025% en peso de la solución total.
La cantidad de agua empleada en la composición farmacéutica constituye entre aproximadamente 0.4% y aproximadamente 3.5% en peso de la solución total. Preferentemente, el peso de la solución total de agua es entre aproximadamente 0.4% y aproximadamente 2.0%; más preferentemente entre aproximadamente 0.4% y aproximadamente 1.5%; y muy preferentemente es de aproximadamente 1%.
Además, la composición puede contener antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, BHA (hidroxianisol butilado), BHT (hidroxitolueno butilado), vitamina E, y similares) para la estabilidad química.
La expresión "ácido farmacéuticamente aceptable" según se usa en este documento se refiere a (i) un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico y similares, (ii) un ácido orgánico mono, di o tricarboxílico (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido galactarónico, ácido glutámico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido malónico, ácido maleico, ácido nicotínico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido 3- fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido undecanoico y similares) o (iii) un ácido sulfónico (por ejemplo, ácido bencenosulfónico, bisulfato de sodio, ácido sulfúrico, ácido canforsulfónico, ácido dodecilsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido isetiónico, ácido naftalenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares).
La expresión "surfactante farmacéuticamente aceptable" según se usa en este documento se refiere a un surfactante no iónico farmacéuticamente aceptable por ejemplo, derivados de aceite de ricino polioxietilenados (por ejemplo, trirricinoleato de polioxietilenglicerol o aceite de ricino polioxil 35 (Cremophor® EL, BASF Corp.) u oxiestearato de polioxietilenglicerol (Cremophor® RH 40 (oxiestearato de glicerol polietilenglicol) o Cremophor® RH 60 (aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol 60), BASF Corp., y similares) o copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, también conocidos como copolímeros en bloque de polioxietileno polioxipropileno o polioxietilenpolipropilen glicol, como Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 338, Poloxamer® 407, y similares, (BASF Wyandotte Corp.) o un monoéster de ácido graso de polioxietilen (20) sorbitán (por ejemplo, monooleato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween® 80), monoestearato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween® 60, monopalmitato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween® 40), monolaurato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween® 20)) y similares) o un éster de ácido graso de sorbitán (incluidos laurato de sorbitán, oleato de sorbitán, palmitato de sorbitán, estearato de sorbitán y similares). Un surfactante farmacéuticamente aceptable preferido es aceite de ricino polioxil 35 (Cremophor® EL, BASF Corp.), monolaurato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween®) 20), monooleato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween® 80) o un éster de ácido graso de sorbitán, por ejemplo oleato de sorbitán. Un surfactante farmacéuticamente aceptable muy preferido es aceite de ricino polioxil 35 (Cremophor® EL, BASF Corp.).
Según se usa en este documento, la expresión "sustancialmente puro", utilizada en referencia a un polimorfo de ritonavir, se refiere a un polimorfo de ritonavir, forma I o forma II, que es más de aproximadamente 90% puro. Esto significa que el polimorfo de ritonavir no contiene más de aproximadamente 10% de ningún otro compuesto y, en particular, no contiene más de aproximadamente 10% de ninguna otra forma de ritonavir. Más preferentemente, la expresión "sustancialmente puro" se refiere a un polimorfo de ritonavir, forma I o forma II, que es más de aproximadamente 95% puro. Esto significa que el polimorfo de ritonavir no contiene más de aproximadamente 5% de ningún otro compuesto y, en particular, no contiene más de aproximadamente 5% de ninguna otra forma de ritonavir. Incluso más preferentemente, la expresión "sustancialmente puro" se refiere a un polimorfo de ritonavir, forma I o forma II, que es más de aproximadamente 97% puro. Esto significa que el polimorfo de ritonavir no contiene más de aproximadamente 3% de ningún otro compuesto y, en particular, no contiene más de
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aproximadamente 3% de ninguna otra forma de ritonavir.
Según se usa en este documento, la expresión "sustancialmente puro", cuando se usa en referencia a ritonavir amorfo, se refiere a ritonavir amorfo que es más de aproximadamente 90% puro. Esto significa que el ritonavir amorfo no contiene más de aproximadamente 10% de ningún otro compuesto y, en particular, no contiene más de aproximadamente 10% de ninguna otra forma de ritonavir. Más preferentemente, la expresión "sustancialmente puro", cuando se usa en referencia a ritonavir amorfo, se refiere a ritonavir amorfo que es más de aproximadamente 95% puro. Esto significa que el ritonavir amorfo no contiene más de aproximadamente 5% de ningún otro compuesto y, en particular, no contiene más de aproximadamente 5% de ninguna otra forma de ritonavir. Incluso más preferentemente, la expresión "sustancialmente puro", cuando se usa en referencia a ritonavir amorfo, se refiere a ritonavir amorfo que es más de aproximadamente 97% puro. Esto significa que el ritonavir amorfo no contiene más de aproximadamente 3% de ningún otro compuesto y, en particular, no contiene más de aproximadamente 3% de ninguna otra forma de ritonavir.
La composición y preparación de cápsulas de gelatina blanda elásticas es bien conocida en el área. La composición de una cápsula de gelatina blanda elástica contiene generalmente entre aproximadamente 30% y aproximadamente 50% en peso de gelatina NF & EP, entre aproximadamente 20% y aproximadamente 30% en peso de un plastificante, y entre aproximadamente 25% y aproximadamente 40% en peso de agua. Los plastificantes útiles en la preparación de cápsulas de gelatina blanda elásticas son glicerina, sorbitol o propilenglicol y similares, o sus combinaciones. Una cápsula de gelatina blanda elástica preferida tiene una composición que comprende gelatina NF & EP (tipo 195) (aproximadamente 42.6% en peso), glicerina (USP) (aproximadamente 96% activa; aproximadamente 13.2% en peso), agua purificada (USP) (aproximadamente 27.4% en peso), sorbitol especial (aproximadamente 16% en peso) y dióxido de titanio USP) (aproximadamente 0.4% en peso).
El material de las cápsulas de gelatina blanda elásticas también puede contener aditivos como conservantes, opacificantes, colorantes o aromatizantes, y similares.
Se pueden usar diversos métodos para fabricar y llenar las cápsulas de gelatina blanda elásticas, por ejemplo, un método para obtener cápsulas sin costura, un método rotatorio (desarrollado por Scherer) o un método que usa una máquina Liner® o una máquina Accogel®, y similares. También se pueden utilizar diversas máquinas de fabricación para fabricar las cápsulas.
Las cápsulas de gelatina dura se compran a Capsugel, Greenwood, s.c. y se llenan manualmente o mediante una máquina de llenado de cápsulas. El volumen/peso de llenado buscado depende de la potencia de la solución de llenado en combinación con la concentración de dosificación deseada.
En general, las composiciones de esta invención se pueden preparar de la manera siguiente. El ácido graso de cadena media y/o larga farmacéuticamente aceptable y etanol o propilenglicol, y agua, se mezclan a una temperatura entre 15-30 °C, junto con el antioxidante. Se agrega el inhibidor de la proteasa del VIH o la mezcla de inhibidores de la proteasa del VIH y se agita hasta su disolución. Se agrega, mezclando, el surfactante farmacéuticamente aceptable. El volumen apropiado de la mezcla resultante necesario para proporcionar la dosis deseada del o de los compuestos inhibidores de la proteasa del VIH se carga en las cápsulas de gelatina dura o en las cápsulas de gelatina blanda elásticas.
Se pueden obtener aumentos similares en la solubilidad de los inhibidores de la proteasa del VIH en formulaciones en solución oral, mediante adición de agua en las cantidades dadas a conocer en este documento. Se dan a conocer formulaciones en solución oral en la patente de Estados Unidos N° 5,484,801, expedida el 16 de enero de 1996.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes servirán para ilustrar aún más la invención actual.
El análisis de difracción de rayos X en polvo de las muestras se realizó de la manera siguiente. Se prepararon las muestras para el análisis de difracción de rayos X esparciendo el polvo de muestra (sin molienda previa requerida) en una fina capa sobre un soporte para la muestra y aplanando suavemente dicha muestra con un portaobjetos para microscopio.
Se utilizó un sistema de difracción de rayos X Nicolet 12/V con los parámetros siguientes: fuente de rayos X: Cu- Ka1; intervalo: 2.00-40.00° dos Theta; velocidad de barrido: 1.00 grado/minuto; tamaño del paso: 0.02 grados; longitud de onda: 1.540562 angstrom.
Las posiciones características de los picos del patrón de difracción de rayos X en polvo se informan para los polimorfos en términos de posiciones angulares (dos theta) con una variabilidad permisible de ± 0.1°. Esta variabilidad permisible esta especificada en la U.S. Pharmacopeia, páginas 1843-1844 (1995). La variabilidad de ±
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0.1° es para ser utilizada cuando se comparan dos patrones de difracción de rayos X en polvo. En la práctica, si un pico de patrón de difracción de un patrón se asigna a un intervalo de posiciones angulares (dos theta) que es la posición medida del pico ± 0.1° y un pico de patrón de difracción de otro patrón se asigna a un intervalo de posiciones angulares (dos theta) que es la posición medida del pico ± 0.1° y si esos intervalos de posiciones de los picos se solapan, entonces se considera que los dos picos tienen la misma posición angular (dos theta). Por ejemplo, si se determina que un pico de patrón de difracción de un patrón tiene una posición de pico de 5.20°, a efectos comparativos la variabilidad permisible permite asignar al pico una posición en el intervalo de 5.10° - 5.30°. Si se determina que un pico comparación de otro patrón de difracción tiene una posición de pico de 5.35°, a efectos comparativos la variabilidad permisible permite asignar al pico una posición en el intervalo de 5.25° - 5.45°. Debido a que hay solapamiento entre los dos intervalos de posiciones de pico (por ejemplo, 5.10° - 5.30° y 5.25° - 5.45°) se considera que los dos picos que se están comparando tiene la misma posición angular (dos theta).
El análisis de resonancia magnética nuclear en estado sólido de las muestras se llevó a cabo de la manera siguiente. Se utilizó un instrumento Bruker AMX-400 MHz con los parámetros siguientes: CP-MAS (polarización cruzada con rotación en el ángulo mágico); la frecuencia del espectrómetro para 13C fue de 100.627952576 MHz; la secuencia de pulsos fue de cp2lev; el tiempo de contacto fue de 2.5 milisegundos; la temperatura fue de 27.0 °C; la velocidad de rotación fue de 7000 Hz; el retraso en la relajación fue de 6.000 s; el ancho del 1er pulso fue de 3.8 microsegundos; el ancho del 2° pulso fue de 8.6 microsegundos; el tiempo de adquisición fue de 0.034 segundos; la distancia de barrido fue de 30303.0 Hz; 2000 barridos.
El análisis FT en el infrarrojo cercano de las muestras se llevó a cabo de la manera siguiente. Las muestras se analizaron como polvos puros, sin diluir, contenidos en un vial de vidrio transparente de 1 dracma. Se utilizó un espectrómetro FT-IR Nicolet Magna System 750 con un accesorio de sonda de fibra óptica de infrarrojo cercano Nicolet SabIR con los parámetros siguientes: la fuente fue de luz blanca; el detector fue de PbS; el divisor de haz fue de CaF2; el espaciamiento de muestras fue de 1.0000; el digitalizador fue de 20 bits; la velocidad del espejo fue de 0.3165; la apertura fue de 50.00; la ganancia de muestra fue de 1.0; el filtro de paso alto fue de 200.0000; el filtro de paso bajo fue de 11000.0000; el número de barridos de muestra fue de 64; la longitud de la colección fue de 75.9 segundos; la resolución fue de 8.000; el número de puntos de barrido fue de 8480; el número de puntos FFT fue de 8192; la frecuencia del láser fue de 15798.0 cm'1; la posición del pico del interferograma fue de 4096; la apodización fue Happ-Genzel; el número de barridos de fondo fue de 64 y la ganancia de fondo fue de 1.0.
El análisis FT en el infrarrojo medio de las muestras se llevó a cabo de la manera siguiente. Las muestras se analizaron como polvos puros sin diluir. Se utilizó un espectrómetro FT-IR Nicolet Magna System 750 con un accesorio de microanálisis de video Spectra-Tech InspectIR y un cristal de reflectancia total atenuada de germanio (Ge ATR) con los parámetros siguientes: la fuente fue infrarroja; el detector fue MCT/A; el divisor de haz fue de KBr; el espaciamiento de muestras fue de 2.0000; el digitalizador fue de 20 bits; la velocidad del espejo fue de 1.8988; la apertura fue de 100.00; la ganancia de muestra fue de 1.0; el filtro de paso alto fue de 200.0000; el filtro de paso bajo fue de 20000.0000; el número de barridos de muestra fue de 128; la longitud de la colección fue de 79.9 segundos; la resolución fue de 4.000; el número de puntos de barrido fue de 8480; el número de puntos FFT fue de 8192; la frecuencia del láser fue de 15798.0 cm-1; la posición del pico del interferograma fue de 4096; la apodización fue triangular; el número de barridos de fondo fue de 128 y la ganancia de fondo fue de 1.0.
El análisis de calorimetría diferencial de barrido de las muestras se llevó a cabo de la manera siguiente. Se utilizó un Thermal Analyzer 3100 de T.A. Instruments con módulo de calorimetría diferencial de barrido 2910, junto con el software DSC modulado versión 1.1A. Los parámetros analíticos fueron: peso de la muestra: 2.28 mg, colocada en una cápsula de aluminio cubierta, sin sellar; velocidad de calentamiento: de temperatura ambiente a 150 °C a 5 °C/minuto bajo purga de nitrógeno.
Ejemplo 1
Preparación de ritonavir amorfo
Se fundió el polimorfo cristalino forma I de ritonavir (100 g) a 125 °C calentando la forma I. La masa fundida se mantuvo a una temperatura de 125 °C durante 3 horas. La masa fundida se enfrió rápidamente colocando el recipiente que mantenía la masa fundida en un matraz Dewar que contenía nitrógeno líquido. El cristal resultante se molió con un mortero y una mano para obtener ritonavir amorfo (100 g). El análisis de difracción de rayos X en polvo confirmó que el producto era amorfo. El análisis calorimétrico diferencial de barrido determinó que el punto de transición vitrea era entre aproximadamente 45 °C y aproximadamente 49 °C. (Inicio medido a 45.4 °C y que finaliza a 49.08 °C, con un punto medio de 48.99 °C).
Ejemplo 2
Preparación de ritonavir cristalino (forma II)
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Se disolvió ritonavir amorfo (40.0 g) en etanol anhidro en ebullición (100 mL). Luego de permitir que esta solución alcanzara la temperatura ambiente, se obtuvo una solución saturada. Después de quedar en reposo toda la noche a temperatura ambiente, el sólido resultante se aisló de la mezcla por filtración y se secó al aire para dar la forma II (aproximadamente 24.0 g).
Ejemplo 3
Preparación de (2S)-N-((1S)-1-bencil-2-((4S,5S)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)etil)-2-((((2-isopropil-1,3-tiazol-4- il)metil)amino)carbonil)amino)-3-metilbutanamida
Ejemplo 3a
Preparación de (4S,5S)-5-((2S)-2-t-butiloxicarbonilamino-3-fenilpropil)-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona
Se mezclaron sal de succinato de (2S,3S,5S)-2-amino-3-hidroxi-5-t-butiloxicarbonilamino-1,6-difenilhexano (30 g, 63 mmol; patente de Estados Unidos N° 5,654,466), clorhidrato de ((5-tiazolil)metil)-(4-nitrofenil)carbonato (22.2 g; patente de Estados Unidos N° 5,597,926) y bicarbonato de sodio (16.2 g) con 300 mL de agua y 300 mL de acetato de etilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 30 minutos. Después la capa orgánica se separó y se calentó a aproximadamente 60 °C durante 12 horas, y luego se agitó a 20-25 °C durante 6 horas . Se agregaron 3 mL de hidróxido de amonio (29% de amoníaco en agua) y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. La mezcla resultante se lavó con 4 * 200 mL de carbonato de potasio acuoso al 10% y la capa orgánica se separó y se evaporó al vacío para dar un aceite. El aceite se suspendió en aproximadamente 250 mL de heptano. El heptano se evaporó al vacío para dar un sólido amarillo. El sólido amarillo se disolvió en 300 mL de THF y se le agregaron 25 mL de hidróxido de sodio acuoso al 10%. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla se ajustó a pH 7 por adición de HCl 4 N (aproximadamente 16 mL). El THF se evaporó al vacío para dejar un residuo acuoso, al cual se agregaron 300 mL de agua destilada. Después de agitar esta mezcla, resultó una fina suspensión de sólidos. El sólido se recogió por filtración y el sólido filtrado se lavó con agua (1400 mL) en varias porciones, resultando el producto deseado.
Ejemplo 3b
Preparación de (4S,5S)-5-((2S)-2-amino-3-fenilpropil)-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona
El producto crudo, húmedo, del Ejemplo 3a se suspendió en HCl 1 N (192 mL) y la suspensión densa se calentó a 70 °C con agitación. Después de 1 hora, se agregó THF (100 mL) y se continuó la agitación a 65 °C durante 4 horas. Después la mezcla se dejó enfriar hasta 20-25 °C y se agitó toda la noche a una temperatura de 20-25 °C. El THF se eliminó por evaporación al vacío y la solución acuosa resultante se enfrió hasta aproximadamente 5 °C, lo que provocó algo de precipitación. La mezcla acuosa se ajustó a pH 7 por adición de hidróxido de sodio acuoso al 50% (aproximadamente 18.3 g). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 * 100 mL) a aproximadamente 15 °C. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 100 mL de solución saturada de cloruro de sodio y la capa orgánica se separó y se agitó con sulfato de sodio (5 g) y Darco G-60 (3 g). Esta mezcla se calentó en una placa calefactora durante 1 hora a 45 °C. Después la mezcla caliente se filtró a través de un lecho de tierras diatomeas y la almohadilla de filtración se lavó con acetato de etilo (100 mL). El filtrado se evaporó al vacío para dar un aceite. El aceite se volvió a disolver en cloruro de metileno (300 mL) y el solvente se evaporó al vacío. El aceite resultante se secó a temperatura ambiente al vacío para dar el producto deseado (18.4 g) como un jarabe cristalino.
Ejemplo 3c
Preparación de (2S)-N-((1S)-1-bencil-2-((4S,5S)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)etil)-2-((((2-isopropil-1,3-tiazol-4- il)metil)amino)carbonil)amino)-3-metilbutanamida
Se disolvieron N-((N-metil-N((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valina (10.6 g, 33.9 mmol; patente de Estados Unidos N° 5,539,122 y solicitud de patente internacional N° WO98/00410), el producto del Ejemplo 3b (10.0 g, 32.2 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (5.2 g, 34 mmol) en THF (200 mL). Después se agregó 1,3- diciclohexilcarbodiimida (DCC, 7.0 g, 34 mmol) a la mezcla de THF y la mezcla se agitó a 22 °C durante 4 horas. Se le agregó ácido cítrico (25 mL de solución acuosa al 10%) y se continuó agitando durante 30 minutos. Después el THF se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (250 mL) y se lavó con solución de ácido cítrico al 10% (175 mL). Se le agregó NaCl (5 g) para acelerar la separación de las capas. La capa orgánica se lavó secuencialmente con carbonato de sodio acuoso al 10% (2 * 200 mL) y agua (200 mL). Después la capa orgánica se secó en sulfato de sodio (20 g), se filtró y se evaporó al vacío. El producto resultante (20.7 g de una espuma) se disolvió en acetato de etilo caliente (150 mL) y después se le agregó heptano (75 mL). Una vez enfriada, se le agregaron otros 75 mL de heptano y la mezcla se calentó a reflujo. Una vez enfriada hasta temperatura ambiente, no se formó precipitado. Los solventes se evaporaron al vacío y el residuo se volvió a disolver en una mezcla de 200 mL de acetato de etilo/100 mL de heptano. La pequeña cantidad de sólido sin disolver se separó por filtración. El
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filtrado se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de 100 mL de acetato de etilo/50 mL de heptano, dando una solución clara. La solución se enfrió hasta -10 °C y se formó un precipitado blanco. La mezcla se dejó en reposo a -15 °C durante 24 horas. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo/heptano 1:1 (2 x 24 mL) y se secó en estufa de vacío a 55 °C para dar el producto deseado como un sólido beige (16.4 g).
Ejemplo 4
Preparación de ritonavir cristalino (forma II)
A una solución de 1.595 g de ritonavir forma I en 10 mL de etanol prueba de 200 se le agregaron aproximadamente 50 microgramos del producto del Ejemplo 3c. Esta mezcla se dejó en reposo a aproximadamente 5 °C durante 24 horas. Los cristales resultantes se aislaron por filtración a través de un filtro de nailon de 0.45 micrómetros y se secaron al aire para dar ritonavir forma II.
Ejemplo 5
Preparación alternativa de ritonavir cristalino (forma II)
Se agregó acetato de etilo (6.0 L/kg de ritonavir) a ritonavir (forma I o a una mezcla de forma I y forma II) en un recipiente de reacción. La mezcla se agitó y se calentó hasta 70 °C hasta que todos los sólidos se disolvieron. La solución se filtró (usando una bomba de centrífuga y filtros de cartucho de 5 x 20 pulgadas con una porosidad de 1.2 micrómetros) y el filtrado se dejó enfriar hasta 52 °C a una velocidad de 2-10 °C/hora. A esta solución se le agregaron cristales de siembra de ritonavir forma II (aproximadamente 1.25 g de cristales de siembra de forma II/kg de ritonavir) y la mezcla se agitó a 52 °C durante no menos de 1 hora a una velocidad de agitación de 15 RPM. Después la mezcla se dejó enfriar hasta 40 °C a una velocidad de 10 °C/hora. Se le agregó heptano (2.8 L/kg de ritonavir) a una velocidad de 7 L/minuto, mezclando. Después la mezcla se dejó enfriar hasta 25°C a una velocidad de 10 °C/hora, mezclando. Después la mezcla se agitó durante no menos de 12 horas a 25 °C. El producto se aisló por filtración usando una centrífuga tipo Heinkel (tiempo de la corrida aproximadamente 16 horas). El producto se secó a 55 °C al vacío (50 mm de Hg) durante 16-25 horas para dar ritonavir cristalino forma II.
Ejemplo 6
Preparación de ritonavir amorfo
Se disolvió ritonavir forma I (40 g) en cloruro de metileno (60 mL). Esta solución se agregó lentamente en el transcurso de 15 minutos a un balón equipado con un agitador aéreo y que contenía hexanos (3.5 L). La suspensión densa resultante se dejó en agitación durante 10 minutos. El precipitado se filtró y se secó a temperatura ambiente en una estufa de vacío para dar ritonavir amorfo (40 g).
Ejemplo 7
Preparación de ritonavir amorfo
Se disolvió ritonavir forma I (5 g) en metanol (8 mL). Esta solución se agregó lentamente a un balón equipado con un agitador aéreo y que contenía agua destilada (2 L), mientras se mantenía la temperatura interna próxima a los 0 °C. El sólido resultante se filtró para dar un sólido pegajoso que se secó en estufa de vacío para dar ritonavir amorfo (2.5 g).
Ejemplo 8 (comparativo)
Solubilidades comparativas
Se realizaron experimentos de solubilidad para ritonavir forma I y forma II en diversos medios de formulación. Los datos se proporcionan en las figuras 3-7.
Las Tablas 1 y 2 siguientes ilustran la composición farmacéutica sin agua. Los Ejemplos 9 y 10 ilustran la composición farmacéutica con agua.
El Ejemplo 9 cae dentro de la estipulación del Resumen de la invención precedente y la reivindicación 1 adjunta.
Tabla 1. Composición de las formulaciones T-1 y T-2.
- Componentes
- T-1 T-2
- mg/g mg/cáp mg/g mg/cáp
5
10
15
20
25
- Componentes
- T-1 T-2
- mg/g mg/cáp mg/g mg/cáp
- Ritonavir
- 200.0 200.0 200.0 200.0
- Alcohol deshidratado, USP
- 100.0 100.0 100.0 100.0
- Ácido oleico, NF
- 650.0 650.0 600.0 600.0
- Aceite de ricino polioxil 35 (Cremophor EL®)
- 50.0 50.0 100.0 100.0
- BHT
- 0.01 0.01 0.01 0.01
Tabla 2. Composición de la formulación T-1B.
- Componentes
- T-1 B
- mg/g mg/cáp
- Ritonavir
- 200.0 200.0
- Alcohol deshidratado, USP
- 120.0 120.0
- Ácido oleico, NF
- 619.5 619.5
- Aceite de ricino polioxil 35 (Cremophor EL®)
- 60.0 60.0
- BHT
- 0.5 0.5
Ejemplo 9
Preparación de cápsulas de gelatina blanda (100 mg) Norvir®
Se emplea el protocolo siguiente en la preparación de 1000 cápsulas de gelatina blanda:
- Escala (mg/cápsula)
- Nombre Cantidad (g)
- c.s.
- Nitrógeno, N.F.
- c.s.
- 118.0
- Etanol deshidratado, USP, prueba de 200
- 118.0
- 2.0
- Etanol deshidratado, USP, prueba de 200
- 2.0
- 0.25
- Hidroxitolueno butilado, NF
- 0.25
- 704.75
- Ácido oleico, NF
- 704.75
- 100.0
- Ritonavir
- 100.0
- 10.0
- Agua purificada, USP (destilada)
- 10.0
- 60.0
- Aceite de ricino polioxil 35, NF
- 60.0
- 5.000
- Ácido oleico, NF
- 5.000
Se purgan con nitrógeno un tanque de mezcla y un recipiente adecuado. Se pesan 118.0 g de etanol, se cubren totalmente con nitrógeno, y se reservan para un uso posterior. Después se pesa la segunda alícuota de etanol (2 g), y se mezcla con 0.25 g de hidroxitolueno butilado hasta que se aclara. La mezcla se cubre con nitrógeno y se guarda. El tanque de mezcla principal se calienta hasta 28 °C (no exceder los 30 °C). Después se cargan 704.75 g de ácido oleico en el tanque de mezcla. Luego se agregan mezclando 100.0 g de ritonavir al ácido oleico. Después se agrega el etanol/hidroxitolueno butilado al tanque de mezcla, seguido de 118.0 g de etanol medido previamente, y se mezcla durante al menos 10 minutos. Luego se añaden 10 g de agua al tanque y se mezcla hasta que la solución es clara (durante no menos de 30 minutos). Se raspan los lados del recipiente para soltar el ritonavir, y se mezcla durante no menos de otros 30 minutos. Se cargan 60.0 g de aceite de ricino polioxil 35 en el tanque y se mezcla hasta uniformidad. La solución se almacena a 2-8 °C hasta la encapsulación. Se distribuye 1.0 g de la solución en cada cápsula de gelatina blanda (matriz: 18 oblonga [18BE]; gel: 005L2DDXHB-EP; colorante del gel: blanco 920P). Después las cápsulas de gelatina blanda se secan y se almacenan a 2-8 °C.
Ejemplo 10
Preparación de cápsulas de gelatina blanda de ABT-378/Norvir® (133.3/33.3 mg)
5
10
15
20
25
30
35
40
Se emplea el protocolo siguiente en la preparación de 1000 cápsulas de gelatina blanda:
- Escala (mg/cápsula)
- Nombre Cantidad (g)
- c.s.
- Nitrógeno, N.F.
- c.s.
- 578.6
- Ácido oleico, NF
- 578.6
- 33.3
- Ritonavir
- 33.3
- 64.1
- Propilenglicol, USP
- 64.1
- 4.3
- Agua purificada, USP (destilada)
- 4.3
- 133.3
- ABT-378
- 133.3
- 10.0
- Ácido oleico, NF
- 10.0
- 21.4
- Aceite de ricino polioxil 35, NF
- 21.4
- 10.0
- Ácido oleico, NF
- 10.0
Se purgan con nitrógeno un tanque de mezcla y un recipiente adecuado. Después se cargan 578.6 g de ácido oleico en el tanque de mezcla. El tanque de mezcla se calienta hasta 28 °C (no exceder los 31 °C) y se comienza la mezcla. Luego se agregan mezclando 33.3 g de ritonavir al ácido oleico. Se agregan el propilenglicol y el agua al tanque de mezcla y se continúa mezclando hasta que la solución es clara. Después se agregan 133.3 g de ABT-378 en el tanque de mezcla, y se continúa mezclando. Luego se cargan 10 g de ácido oleico en el tanque y se mezcla hasta que la solución es clara. Se agregan 21.4 g de aceite de ricino polioxil 35 NF al tanque de mezcla, y se continúa mezclando seguido de la adición de 10 g de ácido oleico NF. Se toma una muestra y la solución se almacena a 2-8 °C hasta la encapsulación. Se distribuyen 0.855 (+/1 3%) g de la solución en cada cápsula de gelatina blanda (matriz: 12BF; gel: L1.25DDXHBHM-EP; colorante del gel: anaranjado 419T-EP). Después las cápsulas de gelatina blanca se inspeccionan y se limpian, y se almacenan a 2-8 °C.
Ejemplo 11
Protocolo de biodisponibilidad oral
Se dejaron perros (perros beagle, de ambos sexos, que pesaban 7-14 kg) en ayunas toda la noche antes de la dosificación, pero con acceso al agua a voluntad. Cada perro recibió una dosis subcutánea de 100 pg/kg de histamina aproximadamente 30 minutos antes de la dosificación. Cada perro recibió una única forma farmacéutica correspondiente a una dosis de 5 mg/kg del fármaco. La dosis fue seguida de 10 ml de agua. Se extrajeron muestras de sangre de cada animal antes de la dosificación y 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12 horas después de la administración del fármaco. Se separó el plasma de los glóbulos rojos por centrifugación y se congeló (-30 °C) hasta el análisis. Se determinaron las concentraciones del fármaco precursor por HPLC de fase reversa con detección UV de baja longitud de onda, luego de la extracción líquido-líquido de las muestras de plasma. El área bajo la curva del fármaco precursor se calculó por el método trapezoidal a lo largo del tiempo del estudio. La biodisponibilidad absoluta de cada composición de prueba se calculó comparando el área bajo la curva después de la dosificación oral con la obtenida a partir de una sola dosis intravenosa. Cada cápsula o composición en cápsula se evaluó en un grupo que contenía al menos seis perros; los valores informados son promedios para cada grupo de perros.
Otras realizaciones de la invención
En otra realización, el solvente de la composición consiste preferentemente en (1) un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable en una cantidad entre 40% y 75% en peso de la solución total; (2) propilenglicol en una cantidad entre aproximadamente 3% y aproximadamente 12% en peso de la solución total; y (3) agua en una cantidad entre 0.4% y 1.5% en peso de la solución total.
En otra realización, el solvente consiste en (1) ácido oleico en una cantidad entre 40% y 75% en peso de la solución total; (2) propilenglicol en una cantidad entre aproximadamente 3% y aproximadamente 12% en peso de la solución total; y (3) agua en una cantidad entre 0.4% y 1.5% en peso de la solución total.
Claims (29)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1. Un proceso de preparación de una composición farmacéutica que incluye una solución, donde dicho proceso comprende llenar con esa solución una cápsula blanda de gelatina elástica o una cápsula de gelatina dura, donde dicha solución comprende:(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valinil)-amino)-2-(N-((5- tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir) solubilizado, o una combinación de ritonavir y (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-(2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3- metilbutanoil)amino-1,6-difenilhexano (ABT-378) solubilizados, en una cantidad entre 10% y 40% en peso de dicha solución, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;un ácido graso de cadena media y/o larga o una mezcla de los mismos en una cantidad entre 30% y 75%en peso de dicha solución;un alcohol farmacéuticamente aceptable;agua en una cantidad entre 0.4% y 3.5% en peso de dicha solución; yopcionalmente, un surfactante farmacéuticamente aceptable en una cantidad entre 0% y 40% en peso de dicha solución;donde dicho alcohol farmacéuticamente aceptable no es etanol en una cantidad entre 1% y 15% en peso de dicha solución cuando dicho ácido graso es un ácido graso de cadena larga o una mezcla de ácidos grasos de cadena larga.
- 2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho ácido graso de cadena media y/o larga es ácido oleico.
- 3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho surfactante es aceite de ricino polioxil 35.
- 4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la solución contiene entre 0.4% y 2.0% en peso de la solución total de agua.
- 5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la solución contiene entre 0.4% y 1.5% en peso de la solución total de agua.
- 6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la solución contiene aproximadamente 1% en peso de la solución total de agua.CPS 46B0.0 J
-
4440.0 - -
4200.0 J -
3960.0 - -
3720.0 - -
3480.0 - -
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-
2520.0 J -
2280.0 - j - 2040.0-
- 1800.0-
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- 120.0-....................I 1
- 17.0 20.0 23.0FIG.1T—7—T
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- 35.0 38.0GRADOS
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