ES2266110T3 - Uso de agonistas/antagonistas de estrogenos para el tratamiento de la disfuncion sexual. - Google Patents
Uso de agonistas/antagonistas de estrogenos para el tratamiento de la disfuncion sexual. Download PDFInfo
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Abstract
El uso de: (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]- 5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ol; o la sal de adición de ácido, N-óxido, éster, sal de amonio cuaternario farmacológicamente aceptable no tóxica del mismo; en la preparación de un medicamento para uso con un elevador del 3'', 5''-monofosfato de guanosina cíclico, en el que el elevador del 3'', 5''-monofosfato de guanosina cíclico es un inhibidor de la PDEv o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para potenciar la líbido en mujeres posmenopáusicas, o tratamiento de la disfunción sexual masculina.
Description
Uso de agonistas/antagonistas de estrógenos para
el tratamiento de la disfunción sexual.
Esta invención se refiere al uso de
composiciones para el tratamiento de afecciones que responden a la
administración de testosterona incluyendo disfunción sexual en
sujetos macho, líbido disminuida en mujeres postmenopáusicas. Las
composiciones utilizan compuestos agonistas/antagonistas de
estrógenos en combinación con un inhibidor de la PDE.
La testosterona, el andrógeno principal, se
sintetiza en los testículos, los ovarios y el córtex adrenal. En la
circulación, la testosterona sirve como hormona precursora para la
formación de dos clases de esteroides: los andrógenos
5\alpha-reducidos, que actúan como mediadores
intracelulares de la mayor parte de las acciones de los andrógenos,
y los estrógenos, que potencian algunos efectos androgénicos y
bloquean otros. Así pues, el efecto neto de la acción de andrógenos
endogénos es la suma de los efectos de la hormona segregada
(testosterona), su metabolito 5\alpha-reducido
(dihidrotestosterona), y su derivado estrogénico (estradiol). Se
requieren cantidades adecuadas de estas hormonas para un desarrollo
físico y una homoestasia fisiológica adecuados. Cuando disminuyen o
están ausentes en el cuerpo, pueden aparecer afecciones patológicas
en el mismo debido a una deficiencia de testosterona que se puede
tratar mediante una restitución de la misma. Pueden tratarse o
mejorarse otras afecciones por medio de un suplemento de
testosterona endógena.
Las afecciones que responden a un aumento de
testosterona pueden aparecer en mujeres como resultado de la
menopausia. La menopausia tiene lugar de forma natural a una edad
promedio de 50 a 51 años en los Estados Unidos. Como resultado de
la edad de los ovarios, decrece la respuesta a las gonadotropinas de
la pituitaria (hormona estimulante de los folículos [FHS] y hormona
luteinizante [LH]), e inicialmente da lugar a unas fases
foliculares más cortas (de esta forma, a ciclos menstruales más
cortos), a un menor número de ovulaciones, a una menor producción
de progesterona y a más irregularidad en los ciclos. De forma
eventual, el folículo no responde y no se produce estrógeno. La
fase de transición, durante la cual una mujer sale de la etapa
reproductiva comienza antes de la menopausia. Esta se denomina fase
climatérica o perimenopausia, aunque muchas personas se refieren a
la misma como menopausia.
La menopausia prematura se refiere a un fallo de
los ovarios por causas desconocidas que ocurre antes de los 40
años. Puede estar asociado al tabaquismo, a vivir a gran altitud o a
un estado de nutrición deficiente. La menopausia artificial puede
ser resultado de una ooforectomía, quimioterapia, radiación de la
pelvis o algún proceso que dañe el suministro sanguíneo de los
ovarios.
Los síntomas de la fase climactérica varían
desde la ausencia a síntomas graves. Los sofocos (oleadas de calor)
y la transpiración consecuencia de la inestabilidad vasomotora
afectan al 75% de las mujeres. La mayoría de las mujeres presentan
sofocos durante más de un año, y entre un 25 y un 50% durante más de
cinco años. La mujer siente sofocación o calor y puede sudar,
algunas veces de forma profusa. La piel, especialmente de la cabeza
y del cuello, comienza a enrojecer y a calentarse. El sofoco, que
puede durar de 30 segundos a 5 minutos puede ir seguido de
escalofríos. Los síntomas vasomotores del sofoco coinciden con el
comienzo de los pulsos de LH, pero no se asocia cada incremento de
los pulsos de LH a un sofoco, lo que sugiere que el control
hipotalámico de los pulsos LH es independiente de los citados
flujos. La independencia se confirma por la existencia de sofocos en
mujeres que han sufrido fallo de la pituitaria y no segregan LH y/o
FSH.
Pueden tener lugar síntomas psicológicos y
emocionales, incluyendo fatiga, irritabilidad, insomnio, incapacidad
para concentrarse, depresión, pérdida de memoria, dolor de cabeza,
ansiedad y nerviosismo y timidez. La alteración del sueño por
sofocos recurrentes contribuye a la fatiga y a la irritabilidad.
También puede tener lugar de forma intermitente aturdimiento,
parestesias, palpitaciones y taquicardia. También son comunes las
náuseas, estreñimiento, diarrea, artralgia, mialgia, manos y pies
fríos y aumento de peso.
La gran reducción de los estrógenos lleva a
cambios profundos en el tracto genital inferior; por ejemplo, la
mucosa vaginal y la piel vulvar comienzan a ser más finas, cambia la
flora bacteriana normal y los labios menores, clítoris, útero y
ovarios disminuyen de tamaño. La inflamación de la mucosa vaginal
(vaginitis atrófica) puede causar que la mucosa presente una
apariencia de piel de fresa y pueda desembocar en frecuencia y
urgencia urinaria, sequedad vaginal y dispareunia. La mujer tiende
a perder el tono muscular de la pelvis y a desarrollar incontinencia
urinaria, cistitis y vaginitis.
Berman y col., (Urology, 1999, 54, 385)
proporcionan una revisión útil de la disfunción sexual femenina, que
describe las causas potenciales y opciones de tratamiento. Tapian y
col., (Urology, 1999, 53, 481) reseñan los hallazgos de un estudio
de la seguridad y eficacia de Sildenafilo en mujeres
posmenopáusicas.
En hombres, la afecciones que responden a un
aumento de la testosterona pueden estar causadas por hipogonadismo
primario (congénito o adquirido) incluyendo fallo testicular debido
a criptorquidismo, torsión bilateral, orquitis, síndrome de los
testículos que se desvanecen o orquidectomía, síndrome de
Klinefelter, quimioterapia o daño tóxico debido a alcohol o a
metales pesados. También en hombres, estas afecciones pueden estar
causadas por factores secundarios, es decir, por hipogonadismo
hipogonadotrópico (congénito o adquirido), gonadotropina yodopática
o deficiencia de la hormona liberadora de la hormona luteinizante
(LHRH), o daño hipotalámico de la pituitaria por tumores, trauma o
radiación. Estos hombres presentan concentraciones de testosterona
bajas en suero sin aumento asociado de las gonadotropinas.
El ciclo de respuesta sexual está mediado por
una interrelación equilibrada y delicada entre los sistemas
nerviosos simpático y parasimpático. La vasocongestión está en gran
parte mediada por el flujo parasimpático de salida (colinérgico);
el orgasmo es predominantemente simpático (adrenérgico). La
eyaculación es casi en su totalidad simpática; la emisión incluye
estimulación simpática y parasimpática. Estas respuestas se inhiben
fácilmente por influencias corticales o por mecanismos hormonales,
neuronales o vasculares dañados. Los bloqueadores
\beta-adrenérgicos pueden desincronizar la
emisión, la eyaculación y las contracciones del músculo perineal
durante el orgasmo, y los agonistas de la serotonina interfieren
frecuentemente con el deseo y el orgasmo.
Los trastornos de la respuesta sexual pueden
involucrar a una o más de las fases de ciclo. Por lo general, se
distorsionan tanto los componentes subjetivos del deseo, la
excitación y el placer como los componentes objetivos de la
resolución, vasocongestión y orgasmo, aunque alguno de ellos puede
estar afectado de forma independiente.
Las disfunciones sexuales pueden ser para toda
la vida (siempre sin efectividad, por lo general debido a problemas
psíquicos) o adquiridas (después de un periodo de función normal);
generalizadas o limitados a ciertas situaciones o a ciertas parejas;
y pueden ser totales o parciales.
La erección del pene se inicia por la
estimulación neuropsicológica que en última instancia produce la
vasodilatación de los espacios sinusoidales y arterias dentro de
los cuerpos cavernosos asociados. La erección está precedida
normalmente del deseo sexual (o líbido), que lo regulan, en parte,
factores psicológicos dependientes de los andrógenos. Aunque la
erecciones espontáneas nocturnas o diurnas no tengan lugar en
hombres con deficiencia de andrógenos, las erecciones pueden
continuar durante largos periodos en respuesta a una estimulación
erótica. Así pues, la acción continua de los andrógenos
testiculares parece que es requerida por la líbido normal pero no
por el mecanismo eréctil en sí.
El pene está inervado por fibras simpáticas,
parasimpáticas y somáticas. Las fibras somáticas en el nervio
dorsal del pene forman el limbo aferente del reflejo eréctil por
transmisión de impulsos sensoriales desde la piel del pene y del
glande a los ganglios de la raíz dorsal S2-S4 a
través del nervio pudendo. A diferencia de las terminaciones de
tipo corpuscular en la piel del eje peneano, la mayoría de los
aferentes en el glande acaban en terminaciones nerviosas libres. El
limbo eferente comienza con fibras preganglionares parasimpáticas
de S2-S4 que pasan de los nervios pélvicos al plexo
pélvico. Las fibras simpáticas que emergen desde las áreas grises
intermediolaterales de T11-L2 van a través de los
ganglios de la cadena simpática paravertebral, plexo hopogástrico
superior y nervios hipogástricos para entrar en el plexo pélvico a
lo largo de las fibras parasimpáticas. Las fibras eferentes
somáticas de S3-S4 que van por el nervio pudendo a
los músculos isquiocavernosos y bulbocarvernosos y las fibras
simpáticas postganglionares que inervan el músculo liso de la
epidermis, vasos deferentes, vesícula seminal y esfínter interno de
la vejiga median en la contracción rítmica de estas estructuras en
el momento de la eyaculación.
Los impulsos de los nervios autónomos,
integrados en el plexo pélvico, se proyectan al pene a través de los
nervios carvernosos que discurren a lo largo de la cara
posterolateral de la próstata antes de penetrar en los músculos del
suelo pélvico inmediatamente al lado de la uretra. Algunas fibras
distales a la uretra membranosa, entran en el cuerpo esponjoso,
mientras que el resto entran en los cuerpos cavernosos a lo largo de
las ramas terminales de la arteria pudental y de las venas
cavernosas salientes.
El cerebro ejerce una influencia moduladora
importante sobre las vías reflejas espinales que controlan la
función del pene. La respuesta eréctil la facilitan una serie de
estímulos visuales, auditivos, olfativos e imaginativos que
incluyen entradas corticales, talámicas, rinencefálicas y límbicas
al área hipotalámica preóptica media anterior que actúa como un
centro integrador. Otras áreas del cerebro, tal como el complejo
amigdaloide, pueden inhibir la función sexual.
Aunque el sistema nervioso parasimpático es el
responsable principal de la erección, la transformación del pene en
un órgano erecto es un fenómeno vascular. En estado fláccido las
arterias, arteriolas y espacios sinusoidales dentro de los cuerpos
cavernosos están contraídos debido a la contracción mediada
simpáticamente del músculo liso de las paredes de estas estructuras.
Las vénulas entre los sinusoides y la túnica albugínea densa que
rodean a los cuerpos cavernosos se abren libremente a las venas
emisarias. La erección comienza cuando la relajación de los
músculos lisos sinusoidales lleva a la dilatación de los sinusoides
y a una disminución de la resistencia periférica, causando un
incremento rápido del flujo de sangre arterial a través de las
arterias pudendal interna y carvernosa. La expansión del sistema
sinusoidal comprime las vénulas contra la superficie interior de la
túnica albugínea dando como resultado la oclusión de las venas. El
incremento de la presión intracorpórea lleva a la rigidez; si la
expansión de los espacios sinusoidales no llega a ser total la
rigidez será menor que la máxima.
La erección tiene lugar cuando el tono sinusoide
inducido adrenérgicamente es antagonizado por la estimulación
parasimpática sacral que produce la relajación sinusoidal,
fundamentalmente, por la síntesis y liberación de óxido nítrico
(NO), un neurotransmisor no adrenérgico-no
colinérgico (NANC). No se conoce bien la contribución de la
liberación de NO dependiente de acetilcolina a partir del endotelio
vascular. La estimulación eléctrica in vitro de tiras de
cuerpo cavernoso aisladas (con o sin endotelio) produce una
relajación sinusoidal por la liberación de neurotransmisores dentro
de terminales nerviosos que es resistente a bloqueos adrenérgicos y
colinérgicos. Los inhibidores de la síntesis de NO o de monofosfato
de guanosina (GMP), así como también eliminadores de óxido nítrico,
bloquean la relajación sinusoidal. Una serie de neuropéptidos que se
encuentran en tejidos corporales, incluyendo péptidos intestinales
vasoactivos (VIP) y péptidos relacionados con el gen de la
calcitonina (CGRP) producen tumescencia cuando se inyectan en el
pene pero no se conoce el papel fisiológico que desempeñan. Los
agentes elevadores de cGMP estimulan o facilitan la tumescencia. Se
ha encontrado que ciertos compuestos que bloquean o inhiben las
enzimas fosfodiesterasas que actúan sobre el cGMP (monofosfato de
guanosina cíclico) son una terapia oralmente activa para la
impotencia. La norepinefrina juega un papel importante en el
mecanismo adrenérgico de la detumes-
cencia.
cencia.
La emisión seminal y la eyaculación están bajo
el control del sistema nervioso simpático. La emisión resulta de la
contracción mediada \alpha-adrenérgicamente de la
epidermis, vasos deferentes, vesículas seminales y próstata que
hace que el fluido seminal entre en la uretra prostática. El cierre
concomitante del cuello de la vejiga evita el flujo retrógrado de
semen a la vejiga y la eyaculación en la dirección normal resulta de
la contracción de los músculos del suelo pélvico incluyendo los
músculos pélvicos bulbocavernosos e isquiocavernosos.
El orgasmo es un fenómeno psicosensorial en el
que la contracción rítmica de los músculos de la pelvis se percibe
de forma agradable. El orgasmo puede tener lugar sin erección o
eyaculación o con eyaculación retrógrada.
Se entiende completamente la detumescencia
después del orgasmo y la eyaculación. Presumiblemente, el tono
activo de los vasos de los espacios sinusoidales se restablece por
la contracción (probablemente mediada adrenérgicamente) de los
músculos lisos, que disminuye el flujo entrante de sangre al pene y
provoca el vaciado del tejido eréctil. Seguidamente al orgasmo, hay
un periodo refractario cuya duración varía con la edad, el estado
físico y factores psíquicos y durante el cual se inhiben la
erección y la eyaculación (McConnell J. D. y Wilson J.D.,
Impotence, Capítulo 51, en Harrison's Principles of
Internal Medicine, edición 14, 1998).
Los hombres con disfunción sexual sufren, por
separado o combinados, una variedad de trastornos: pérdida de deseo
(líbido), incapacidad para iniciar o mantener una erección,
insuficiencia en la eyaculación, eyaculación precoz o incapacidad
para llegar al orgasmo. La disfunción sexual puede provenir de una
enfermedad sistémica o de su tratamiento, de trastornos específicos
de los sistemas urogenital o endocrino, o de trastornos
psicológicos. Previamente se pensaba que la mayoría de los hombres
con impotencia eréctil tenían un etiología psicológica de la
disfunción, pero ahora se cree que la mayoría de los hombres que
padecen impotencia presentan una componente de una enfermedad
orgánica subyacente. La impotencia es la insuficiencia en alcanzar
la erección, la eyaculación o ambos.
La disminución del deseo sexual, o líbido, puede
deberse a una deficiencia de andrógenos (proveniente de una
enfermedad de la pituitaria o de los testículos), a un trastorno
psicológico o a algunos tipos de fármacos prescritos o de abuso
habitual. La posibilidad de una deficiencia de andrógenos puede
comprobarse mediante la medida de la testosterona y gonadotropina
en plasma. Se desconoce el nivel mínimo de testosterona requerido
para una función eréctil normal. El hipoganadismo puede dar lugar
también a la ausencia de emisión, resultante de la menor secreción
de eyaculado por parte de las vesículas seminales y la próstata.
Las causas orgánicas de la impotencia eréctil
pueden agruparse en causas endocrinas, por fármacos, locales,
neurológicas y vasculares. Con la excepción de la depresión grave,
los hombres con impotencia psicogénica tienen normalmente
erecciones nocturnas y matinales normales. Desde la más tierna niñez
hasta los ochenta años tienen lugar erecciones durante el sueño.
Este fenómeno, denominado tumescencia peneana nocturna (NPT) ocurre
durante la etapa del sueño del movimiento rápido de los ojos y el
tiempo total de la NPT se promedia en unos 100 minutos por noche.
Consecuentemente si el hombre impotente presenta erecciones rígidas
bajo alguna circustancia (frecuentemente cuando se levanta por la
mañana), los sistemas neurológico eferente y circulatorio que median
la erección están intactos.
Si se cuestiona el historial de erecciones
nocturnas, se pueden efectuar formalmente medidas de la NPT con la
utilización de un calibrador de tensión en un laboratorio del sueño
o de forma informal con la conexión a un registrador, por un
dispositivo Snap-Gauge o por control casero. Aunque
son posibles resultados negativos y positivos falsos este
procedimiento ayuda a diferenciar la impotencia psicogénica y la
orgánica. Los pacientes con impotencia vasculogénica pueden
presentar algún grado de tumescencia peneana sin el desarrollo de
una rigidez adecuada, que puede dar lugar a un ensayo de NPT
falsamente positivo. El ensayo de estimulación sexual visual es una
alternativa al ensayo de NPT, en el que se utiliza material erótico
en cinta magnética de vídeo en un laboratorio equipado para
registrar la erección mediante un calibrador de tensión.
Las composiciones de la presente invención
pueden administrarse para el tratamiento de la disfunción sexual en
un sujeto macho bien por separado bien en combinación con agentes
elevadores de cGMP. Los agentes que aumentan los niveles de cGMP
son bien conocidos y pueden actuar mediante distintos mecanismos. Un
ejemplo lo constituyen los agentes que inhiben selectivamente una
enzima predominantemente involucrada en la disminución de cGMP, por
ejemplo una fosfodiesterasa dependiente de cGMP.
De forma particular, los inhibidores de la
3',5'-monofosfato de guanosina fosfodiesterasa (cGMP
PDE) son ampliamente conocidos como agentes cardiovasculares para el
tratamiento de afecciones tales como angina, hipertensión e
insuficiencia cardiaca congestiva. Más recientemente se ha
encontrado que los inhibidores de cGMP PDE capaces de inhibir la
fosfodiesterasa de tipo V (cGMP PDE_{v}) son eficaces para el
tratamiento de la impotencia, y lo que es más importante, mediante
administración por vía oral. Véase, por ejemplo, el documento
PCT/EP94/01580, publicado como WO 94/28902, el cual designa,
inter alia, los Estados Unidos.
Morgentaler (Lancet, 1999, 354 (9191), 1713)
proporciona una revisión útil de la disfunción eréctil masculina,
que incluye los ejemplos de opciones de tratamiento incluyendo
agentes orales (Sildanafilo), inyecciones, terapia intrauretral y
prótesis del pene.
Las composiciones y procedimientos de la
presente invención actúan para curar, mejorar o prevenir afecciones
patológicas que responden a un aumento de los niveles de
testosterona en el cuerpo. El aumento de testosterona en el cuerpo
pude medirse típicamente en la sangre, suero, plasma o en el lugar
de acción. Sin fundamentarse en una teoría sencilla, se piensa que
la administración de las composiciones de la presente invención da
lugar a un aumento de los niveles de testosterona en el cuerpo para
curar, mejorar o prevenir las afecciones que responden a tales
elevaciones de los niveles de testosterona.
La presente invención se refiere al uso de
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de afecciones que
responden al aumento de los niveles de testosterona en el cuerpo.
Las composiciones comprenden un agonista/antagonista de estrógenos,
y un inhibidor de la PDE y un vehículo, excipiente o diluyente
farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones son eficaces en el
tratamiento de la disfunción sexual en sujetos macho y son eficaces
para aumentar la líbido en mujeres postmenopáusicas. De este modo
las composiciones incluyen un compuesto que sea un elevador de
3',5'-monofosfato de guanosina cíclica (cGMP). De
forma adicional, el cuerpo.
La presente invención proporciona el uso de
agonistas/antagonistas de estrógenos para la obtención de un
medicamento para el tratamiento de afecciones que responden al
tratamiento que eleva los niveles de testosterona en el cuerpo.
Estas afecciones incluyen disfunción sexual en sujetos macho y
aumento de la líbido en mujeres postmenopáusicas y pueden tratarse
con medicamentos sin el riesgo concomitante de efectos adversos
asociados a la administración de testosterona.
La presente invención se refiere al uso de
composiciones para el tratamiento de afecciones que responden a un
aumento de testosterona. A menos que se especifique otra cosa, los
siguientes términos tienen el significado que se da a
continuación:
"Tratamiento" tal como se usa en el
presente documento incluye tratamiento preventivo (por ejemplo,
profiláctico), curativo o paliativo y "tratar" tal como se usa
en el presente documento incluye también tratamiento preventivo,
curativo y paliativo.
Un "sujeto" es un animal, incluyendo la
especie humana, que se puede tratar con las composiciones,
procedimientos y estuches de la presente invención. Se pretende que
el término "sujeto" o "sujetos" se refiera tanto al género
masculino como al femenino a menos que se indique específicamente un
género.
La "administración conjunta" de una
combinación de agonista/antagonista de estrógeno y/o un elevador de
cGMP significa que estos componentes pueden administrarse juntos
como una composición o como parte de la misma forma de dosificación
unitaria. La "administración conjunta" también incluye la
administración de un agonista/antagonista de estrógenos y/o un
elevador de cGMP de forma separada pero como parte del mismo
programa de tratamiento o régimen terapéutico. No es necesario que
los componentes se administren esencialmente al mismo tiempo aunque
puede ser así si se desea. Por lo tanto la "administración
conjunta" incluye, por ejemplo, la administración de un
agonista/antagonista de estrógenos y/o un elevador de cGMP como
dosificación o formas de dosificación separadas, pero al mismo
tiempo. La "administración conjunta" también incluye la
administración separada en diferentes momentos y en cualquier orden.
Por ejemplo, cuando sea adecuado un paciente puede tomar uno o más
componentes del tratamiento por la mañana y el otro u otros
componentes restantes por la noche.
Las "afecciones que responden a un aumento de
los niveles de testosterona" incluyen aquellas afecciones
causadas por un déficit de testosterona. En la infancia, el déficit
de andrógenos tiene algunas consecuencias, pero si tiene lugar en
el momento esperado de la pubertad se obstaculiza el desarrollo
sexual secundario. Los pacientes con hipogonadismo presentan un
desarrollo muscular pobre, una voz aguda, crecimiento testicular y
fálico inadecuado, escroto pequeño, vello axilar y púbico ralo y
ausencia de vello corporal. Estos pacientes pueden desarrollar
ginecomastia y alcanzar proporciones corporales eunucoides debido a
la fusión retardada de la epífisis y al crecimiento de los huesos
continuado. En la madurez, el déficit de andrógenos presenta unas
manifestaciones variadas que dependen del grado y gravedad del
déficit. Son comunes una menor líbido, una menor potencia y un menor
vigor general. Con hipogonadismo de larga duración pueden
presentarse atrofia testicular, arrugas finas de la piel en torno a
los ojos y los labios y vello corporal ralo. También se puede
desarrollar osteopenia y ginecomastia. Las indicaciones adicionales
con respuesta al tratamiento con testosterona incluyen líbido
disminuida en sujetos hembra incluyendo mujeres postmenopáusicas,
timidez en sujetos hembra incluyendo mujeres postmenopáusicas,
estimulación de la eritropoyesis y tratamiento de anemia,
tratamiento de edema angioneurótico hereditario, pequeña estatura,
carcinoma de pecho, estimulación del crecimiento muscular e
incremento del balance del nitrógeno.
La "disfunción sexual en un sujeto macho"
incluye la disminución de la líbido (trastorno de deseo sexual
hipoactivo) en el que las fantasías sexuales y el deseo de
actividad sexual disminuyen o no existen de forma persistente o
recurrente, causando un malestar fuerte o dificultades
interpersonales. También se incluyen los trastornos orgásmicos en
sujetos macho caracterizados por un retraso o ausencia persistente o
recurrente de orgasmo después de la excitación sexual normal, y la
disminución de la potencia (disfunción eréctil).
La "disminución de la líbido en sujetos hembra
incluyendo mujeres postmenopáusicas", es un trastorno de deseo
sexual hipoactivo, al igual que se definió en el trastorno sexual
del sujeto macho, en el que las fantasías sexuales y el deseo de
actividad sexual disminuían o estaban ausentes de forma persistente
o recurrente en una mujer postmenopáusica.
"Los efectos adversos asociados a la
testosterona" incluyen policitemia (y riesgo aumentado de
apoplejía), ginecomastia, agrandamiento prostático, retención de
sodio y agua, deterioro de la función hepática, hipercolesteremia y
eliminación de las concentraciones de lipoproteíanas de alta
densidad.
El término "sujeto mujer postmenopáusica"
se define para que incluya animales hembra incluyendo al ser humano,
y entre estos, no solamente mujeres de avanzada edad que han pasado
la menopausia sino también mujeres que han sufrido histerectomía o
que por alguna otra razón no presentan producción de estrógenos, tal
como aquellas que han sufrido durante largos periodos la
administración de corticosteroides, que han sufrido el síndrome de
Cushion o que presentan disgénesia gonodal.
Un "agonista/antagonista de estrógenos" es
un compuesto que afecta a algunos de los mismos receptores a los
que afecta el estrógeno, pero no a todos, y en algunos casos,
antagonizan o bloquean el estrógeno. Se conoce también como un
"modulador del receptor de estrógenos selectivo" (SERM).
"Agonistas/antagonistas de estrógenos" puede hacer referencia
también a los antiestrógenos aunque presenten alguna actividad
estrogénica en algunos receptores de estrógenos. Los
agonistas/antagonistas de estrógenos no son, por lo tanto, aquellos
que se denominan comúnmente "antiestrógenos puros". Los
antiestrógenos que pueden también actuar como agonistas se denominan
antiestrógenos de tipo I. Los antiestrógenos de tipo I activan el
receptor de estrógenos para unirse fuertemente en el núcleo durante
un tiempo prolongado pero empeorando la regeneración del receptor
(Clark y col., Steroids 22:707, 1973, Capony y col., Mol
Cell Endocrinol, 3:233, 1975).
Los compuestos usados en la invención son:
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos. Una sal especialmente preferida de
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol
es la sal tartrato.
La invención en cuestión también incluye
agonistas/antagonistas de estrógenos marcados con isótopos que son
estructuralmente idénticos a los descritos anteriormente, pero en
los que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que presenta
una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o
número másico que normalmente se encuentra en la naturaleza. Los
ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de
la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono,
nitrógeno, oxógeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como
^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O,
^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y Cl^{36} respectivamente.
Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos y
sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos
precursores que contengan los mencionados isótopos y/o otros
isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente
invención. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente
invención, por ejemplo aquellos en los cuales se incluyen isótopos
radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en fármacos
y/o en ensayos de distribución de tejido sustrato. Los isótopos
tritio, es decir, ^{3}H, y carbono-14, es decir,
^{14}C, se prefieren de forma particular por su facilidad de
preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos
más pesados tal como el deuterio, es decir, ^{2}H, puede dar
lugar a ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor
estabilidad metabólica, por ejemplo el incremento in vivo
del tiempo de semivida o requerimientos de dosificación más reducida
y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los
compuestos marcados con isótopos de la presente invención y los
profármacos de los mismos pueden prepararse por lo general por
procedimientos conocidos o de la bibliografía y por sustitución de
un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con
isótopos fácilmente asequible.
Los químicos farmacéuticos reconocerán
fácilmente que los compuestos activos fisiológicamente que presentan
grupos hidroxi accesibles se administran frecuentemente en forma de
ésteres farmacéuticamente aceptables. La bibliografía acerca de
tales compuestos, tales como el estradiol, proporciona un gran
número de ejemplos de tales ésteres. Los compuestos de la presente
invención no son una excepción a este respecto, y pueden
administrarse eficazmente como un éster formado sobre los grupos
hidroxi, tal como un especialista en la química farmacéutica
esperaría. Aunque el mecanismo todavía no se ha investigado, se cree
que los ésteres se escinden metabólicamente en el cuerpo y el
fármaco real, que se administra en esa forma, es el compuesto
hidroxi mismo. Es posible, tal como se sabe en la química
farmacéutica, ajustar la velocidad o la duración de acción del
compuesto mediante la elección apropiada de los grupos éster.
Ciertos grupos éster se prefieren como
sustituyentes de los compuestos de la presente invención. Los
agonistas/antagonistas de estrógenos pueden contener grupos éster
en varias posiciones como se definió anteriormente en el presente
documento, estando estos grupos representados como COOR^{9},
R^{9} es alquilo C_{1}-C_{14}, cloroalquilo
C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo
C_{1}-C_{3}, cicloalquilo
C_{5}-C_{7}, fenilo o fenilo mono- o
disustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, hidroxi, nitro, cloro, flúor o
tri(cloro o fluoro)metilo.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "cantidad eficaz" significa una cantidad de compuesto
de las composiciones, estuches y procedimientos de la presente
invención que es capaz de inhibir los síntomas de las afecciones
patológicas descritas. La dosis específica de un compuesto
administrado de acuerdo con la presente invención se determinará,
por supuesto, de las circunstancias con las circunstancias
particulares del caso, por ejemplo, el compuesto administrado, la
vía de administración, el estado del paciente y la gravedad de la
afección patológica a tratar.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la presente invención pueden estar
formadas por el compuesto mismo, o en algunos casos por sus ésteres,
e incluyen las sales farmacéuticamente aceptables que se utilizan
frecuentemente en la química farmacéutica. Por ejemplo, las sales
pueden formarse con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácidos sulfónicos
incluyendo agentes como ácido naftalensulfónico, ácido
metanosulfónico y ácido toluensulfónico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido pirosulfúrico,
ácido metafosfórico, ácido succínico, ácido fórmico, ácido ftálico,
ácido láctico y similares, lo más preferible con ácido clorhídrico,
ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido acético y ácido
propiónico. Una sal preferida de
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol
es la sal D-(-)-tartrato.
Los compuestos usados en esta invención, como se
discutió anteriormente, se administran frecuentemente en forma de
sales de adición de ácidos. Las sales se preparan convenientemente,
de la forma usual en química orgánica, haciendo reaccionar el
compuesto de la presente invención con un ácido adecuado, tal como
los descritos anteriormente. Las sales se forman rápidamente con
grandes rendimientos a temperaturas moderadas, y se obtienen
frecuentemente simplemente por aislamiento del compuesto en un medio
ácido adecuado como etapa final de la síntesis. El ácido formador
de la sal se disuelve en un disolvente orgánico apropiado, o un
disolvente orgánico acuoso, tal como un alcanol, una cetona o un
éster. Por otro lado, si se desea el compuesto de la presente
invención en forma de base libre, se aisla en una etapa final en
medio básico de acuerdo con la práctica habitual. Una técnica
preferida para la preparación de clorhidratos es disolver la base
libre en un disolvente adecuado y secar la solución cuidadosamente,
tal como sobre tamices moleculares, antes de burbujear cloruro de
hidrógeno gas.
La dosis de un compuesto usado en esta invención
a administrar a un ser humano es muy variable y está sujeta al
juicio del facultativo responsable. Se debería tener en cuenta que
puede ser necesario ajustar la dosis de un compuesto cuando se
administre en forma de sal, tal como tartrato, y la sal forme un
resto que tiene un peso molecular considerable. El intervalo
general de la cantidad de administración eficaz de los compuestos
está entre aproximadamente 0,001 mg/día y aproximadamente 250
mg/día. Un cantidad preferida está entre 0,010 mg/día y 200 mg/día.
Por supuesto, es frecuentemente práctico administrar la dosis diaria
de un compuesto en partes, a diferentes horas del día. Sin embargo,
en determinados casos, la cantidad de compuesto administrado
dependerá de factores tales como la solubilidad del componente
activo, la formulación usada y la vía de administración.
La vía de administración de los compuestos
usados en esta invención no es crítica. Se prefiere por lo general
administrar un compuesto oralmente por razones de conveniencia. Sin
embargo, los compuestos pueden administrarse de forma igualmente
eficaz por vía percutánea o como supositorios para absorción por el
recto o por la vagina, si se desea en un caso determinado. Se
pueden utilizar todos los tipos habituales de composiciones,
incluyendo comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas,
soluciones, soluciones parenterales, trociscos, supositorios y
suspensiones. Las composiciones se formulan para contener una dosis
diaria, o una fracción conveniente de una dosis diaria en una
unidad de dosificación que puede ser un comprimido o cápsula único o
un volumen conveniente de un
líquido.
líquido.
Por lo general, todas las composiciones se
preparan de acuerdo con los procedimientos habituales de la química
farmacéutica y por aquellos procedimientos descritos en las patentes
de Estados Unidos mencionadas anteriormente.
Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto
con un diluyente adecuado y rellenando las cápsulas con la cantidad
adecuada de mezcla. Los diluyentes habituales incluyen sustancias en
polvo inertes tales como almidón de muchos tipos diferentes,
celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y
microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa,
harinas de cereales y polvos comestibles similares.
Los comprimidos se preparan por compresión
directa, por granulación húmeda o por granulación seca. Sus
formulaciones incorporan habitualmente diluyentes, aglutinantes,
lubricantes y disgregantes así como el compuesto. Los diluyentes
típicos incluyen, por ejemplo, varios tipos de almidón, lactosa,
manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas
tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. Son también útiles
los derivados de la celulosa en polvo. Los aglutinantes de
comprimido típicos son sustancias como el almidón, la gelatina y
azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. Son
también convenientes las gomas naturales y sintéticas, incluyendo
goma arábiga, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidona y
similares. El polietilenglicol, la etilcelulosa y algunas ceras
pueden servir también como aglutinantes.
Puede ser necesario un lubricante en una
formulación de comprimido para prevenir que el comprimido y los
punzones se peguen al troquel. El lubricante se escoge entre
sólidos lúbricos como talco, estearato de magnesio y de calcio,
ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados.
Los disgregantes de comprimidos son sustancias
que se hinchan cuando se humedece hasta romper el comprimido y
liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas,
alginas y gomas, más en particular pueden utilizarse almidón de
maíz y de patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de
madera, esponja natural en polvo, resinas intercambiadoras de
cationes, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y
carboximetilcelulosa, por ejemplo, así como también laurilsulfato de
sodio.
Los comprimidos se recubren frecuentemente con
azúcar como aroma y un agente de revestimiento, o con un agente
protector que forma una película, a fin de modificar las propiedades
de disolución del comprimido. Asimismo, los compuestos pueden
formularse también en forma de comprimidos masticables, empleando
grandes cantidades de sustancias con sabor agradable, tal como el
manitol, en la formulación, de acuerdo con lo establecido
actualmente en la técnica.
Cuando se desee administrar un compuesto en
forma de supositorio, se pueden utilizar las bases típicas. La
manteca de cacao es una base de supositorio tradicional que se puede
modificar por la adición de ceras para aumentar ligeramente su
punto de fusión. Se usan frecuentemente las bases de supositorio
miscibles en agua comprenden de forma particular polietilenglicoles
de varios pesos moleculares.
El efecto de los compuestos puede retardarse o
prolongarse mediante la formulación adecuada. Por ejemplo, se puede
preparar un gránulo ligeramente soluble del compuesto e incorporarlo
en el comprimido o en la cápsula. La técnica puede mejorarse
preparando gránulos con diferentes velocidades de disolución y
rellenando las cápsulas con una mezcla de estos gránulos. Los
comprimidos o cápsulas pueden recubrirse con una película que
resista la disolución durante un periodo predecible de tiempo.
Incluso puede alargarse la actividad de las preparaciones
parenterales disolviendo o suspendiendo el compuesto en vehículos
oleosos o emulsionados que hagan que se disperse únicamente de
forma lenta en el suero.
El término "profármaco" significa
compuestos que se transforman in vivo para dar un compuesto
de la presente invención. La transformación puede tener lugar por
varios mecanismos, tal como mediante hidrólisis en sangre. T.
Higuchi y W. Stella aportan una buena discusión acerca del uso de
los profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery
Systems", volumen 14 de A.C.S. Symposium Series, y en
Bioreversible Carriers in Drug Design, edición Edward B.
Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,
1987.
Si un compuesto usado en la presente invención
comprende un grupo funcional alcohol, se puede formar un profármaco
por reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo
tal como alcanoil
(C_{1}-C_{6})oximetilo, 1-(alcanoil
(C_{1}-C_{6})oxi)etilo,
1-metil-1-(alcanoil
(C_{1}-C_{6})oxi)etilo, (alcoxi
C_{1}-C_{6})carboniloximetilo, N-(alcoxi
C_{1}-C_{6})carbonilaminometilo,
succinoílo, alcanoílo (C_{1}-C_{6}),
\alpha-aminoalcanoílo
(C_{1}-C_{4}), arilacilo y
\alpha-aminoacilo, o
\alpha-aminoacilo-\alpha-aminoacilo,
estando cada grupo \alpha-aminoacilo seleccionado
independientemente entre L-aminoácidos de origen
natural, P(O)(OH)_{2},
-P(O)(O-alquilo
(C_{1}-C_{6}))_{2} o glicosilo (el radical
resultante de la eliminación del grupo hidroxilo de la forma
hemiacetal de un carbohidrato).
Si un compuesto usado en la presente invención
comprende un grupo funcional amino, se puede formar un profármaco
mediante reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amino por un
grupo tal como R^{X}-carbonilo,
R^{X}O-carbonilo,
NR^{X}R^{X}'-carbonilo siendo R^{X} y R^{X}'
cada uno independientemente
(alquilo(C_{1}-C_{10}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), bencilo o
R^{X}-carbonilo es un
\alpha-aminoacilo natural o un
\alpha-aminoacilo
natural-\alpha-aminoacilo natural,
-C(OH)C(O)OY^{x} en el que (Y^{X} es
H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o bencilo),
-C(OY^{X0})Y^{X1} en el que Y^{X0} es alquilo
(C_{1}-C_{4}) y Y^{X1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), carboxialquilo
(C_{1}-C_{6}), aminoalquilo
(C_{1}-C_{4}) o mono-N o
di-N,N-(alquil
C_{1}-C_{6})aminoalquilo,
-C(Y^{X2})Y^{X3} en el que Y^{X2} es H o metilo
y Y^{X3} es mono-N- o
di-N,N-(alquil
C_{1}-C_{6})amino, morfolino,
piperidin-1-ilo o
pirrolidin-1-
ilo.
ilo.
Los agentes elevadores de cGMP pueden
coadministrarse con el agonista/antagonista de estrógenos de la
presente invención bien de forma separada o bien en una composición
única.
Los agentes elevadores de cGMP preferidos son
los inhibidores de cGMP PDE. Se prefieren de forma particular los
inhibidores de cGMP PDE que son selectivos para cGMP PDE más que
para 3',5'-monofosfato de adenosina cíclicos
fosfodiesterasas (cAMP PDE) y/o que sean inhibidores selectivos de
la isoenzima cGMP PDE_{v}. Tales inhibidores de cGMP PDE
particularmente preferidos se describen en las patentes de Estados
Unidos 5.250.534, 5.346.901, 5.272.147 y en la solicitud de patente
internacional publicada como WO 94/28902 que designa, inter
alia, a los Estados
Unidos.
Unidos.
\newpage
Los inhibidores de cGMP PDE_{v} preferidos
incluyen los compuestos de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1B} es H; alquilo
C_{1}-C_{3}; perfluoroalquilo
C_{1}-C_{3}; o cicloalquilo
C_{3}-C_{5};
R^{2B} es H; alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con
cicloalquilo C_{3}-C_{6}; perfluoroalquilo
C_{1}-C_{3}; o cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
R^{3B} es alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con
cicloalquilo C_{3}-C_{6}; perfluoroalquilo
C_{1}-C_{6}; cicloalquilo
C_{3}-C_{5}; alquenilo
C_{3}-C_{6}; o alquinilo
C_{3}-C_{6};
R^{4B} es alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con OH,
NR^{5B}R^{6B} o CO_{2}R^{7B}; alquenilo
C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con CN,
CONR^{5B}R^{6B}, CN, CONR^{5B}R^{6B} o CO_{2}R^{7B};
alcanoílo C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido
con NR^{5B}R^{6B}; (hidroxi)alquilo
C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con
NR^{5B}R^{6B}; (alcoxi
C_{2}-C_{3})alquilo
C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido con OH o
NR^{5B}R^{6B}; CONR^{5B}R^{6B} CO_{2}R^{7B}; halo;
NR^{5B}R^{6B}; NHSO_{2}NR^{5B}R^{6B}; NHSO_{2}R^{8B};
SO_{2}NR^{9B}R^{10B} o fenilo, piridilo, pirimidilo,
imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo o triazolilo alguno de
los cuales sustituido opcionalmente con metilo;
R^{5B} y R^{6B} son cada uno
independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4}, o
junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un
grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino,
4-N(R^{11B})-piperazinilo o
imidazolilo en el que el mencionado grupo está opcionalmente
sustituido con metilo u OH;
R^{7B} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{8B} es alquilo
C_{1}-C_{3} opcinalmente sustituido con
NR^{5B}R^{6B};
R^{9B} y R^{10B} junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos forman un grupo pirrolidinilo,
piperidino, morfolino o
4-N(R^{12B})-piperazinilo
en el que el mencionado grupo está opcionalmente sustituido con
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, NR^{13B}R^{14B} o
CONR^{13B}R^{14B};
R^{11B} es H, alquilo
C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con fenilo;
(hidroxi)alquilo C_{2}-C_{3} o alcanoílo
C_{1}-C_{4};
R^{12B} es H; alquilo
C_{1}-C_{6}; (alcoxi
C_{1}-C_{3})alquilo
C_{2}-C_{6}; (hidroxi)alquilo
C_{2}-C_{6}; (R^{13B}R^{14B}N)alquilo
C_{2}-C_{6}; (R^{13B}R^{14B}
NOC)alquilo C_{1}-C_{6}; CONR^{13B}R^{14B}; CSNR^{13B}R^{14B}; o C(NH)NR^{13B}R^{14B}; y
NOC)alquilo C_{1}-C_{6}; CONR^{13B}R^{14B}; CSNR^{13B}R^{14B}; o C(NH)NR^{13B}R^{14B}; y
R^{13B} y R^{14B} son cada uno
independientemente H; alquilo C_{1}-C_{4};
(alcoxi C_{1}-C_{3})alquilo
C_{2}-C_{4}; o (hidroxi)alquilo
C_{2}-C_{4};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
o una composición farmacéuticamente aceptable
que contenga cualquiera de las dos entidades.
Los inhibidores preferidos de cGMP PDE_{v}
incluyen sildenafilo (preferiblemente la sal citrato)
{1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxi-fenil]sulfonilo]-4-metilpiperazina},
que presenta la estructura de fórmula (IV):
y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, el compuesto que presenta la estructura de
fórmula
(V):
y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, y el compuesto
3-etil-5-{5-[4-etilpiperazino)sulfonil]-2-(2-metoxietoxi)pirid-3-il}-2-(2-piridilmetil)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
con la fórmula (VI)
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (V) se describe, por
ejemplo, en las patentes de Estados Unidos 5.272.147 y
5.426.107.
Una sal farmacéuticamente aceptable preferida de
sidelanfilo para su uso en la presente invención es la sal citrato,
descrita en la solicitud de patente de Estados Unidos en trámite
junto con la presente 08/944.546 presentada el 7 de Octubre de
1997.
También se prefieren como inhibidores de cGMP
PDE_{v} los compuestos descritos en el documento PCT/EP95/
00183, publicado como WO 95/19978 y que designa, inter alia, a los Estados Unidos, que se incorpora en el presente documento como referencia, teniendo los mencionados compuestos la fórmula (VII):
00183, publicado como WO 95/19978 y que designa, inter alia, a los Estados Unidos, que se incorpora en el presente documento como referencia, teniendo los mencionados compuestos la fórmula (VII):
y sales y solvatos de los mismos,
en los
que:
R^{0C} representa hidrógeno, halógeno o
alquilo C_{1}-C_{6};
R^{1C} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}; alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}; haloalquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, (cicloalquil
C_{3}-C_{8})alquilo
C_{1}-C_{3}, arilalquilo
C_{1}-C_{3} o heteroarilalquilo
C_{1}-C_{3};
R^{2C} representa un anillo aromático
monocíclico opcionalmente sustituido seleccionado entre benceno,
tiofeno, furano y piridina o un anillo bicíclico opcionalmente
sustituido
unido al resto de la molécula por
uno de los átomos de carbono del anillo de benceno y en el que el
anillo condensado A es un anillo de cinco o seis miembros que puede
estar saturado o insaturado de forma parcial o total y que
comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos
seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y R^{3C}
representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}, o
R^{1C} y R^{3C} juntos representan un anillo de alquilo o
alquenilo de tres o cuatro
miembros.
Un subconjunto preferido de compuestos que
presentan la fórmula VIIa (también descritos en el documento WO
95/19978) incluye compuestos de fórmula:
y sales y solvatos de los mismos,
en los
que:
R^{0C} representa hidrógeno, halógeno o
alquilo C_{1}-C_{6};
R^{1C} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}; haloalquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, (cicloalquil
C_{3}-C_{8})alquilo
C_{1}-C_{3}, arilalquilo
C_{1}-C_{3} o heteroarilalquilo
C_{1}-C_{3}; y
R^{2C} representa un anillo aromático
monocíclico opcionalmente sustituido seleccionado entre benceno,
tiofeno, furano y piridina o un anillo bicíclico opcionalmente
sustituido
unido al resto de la molécula por
uno de los átomos de carbono del anillo de benceno y en el que el
anillo condensado A es un anillo de cinco o seis miembros que puede
estar saturado o insaturado de forma parcial o total y que
comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos
seleccionados entre oxígeno, azufre y
nitrógeno.
Las dosificaciones orales diarias de los agentes
elevadores de CGMP anteriores pueden variar desde aproximadamente 1
mg a aproximadamente 200 mg con un intervalo preferido de
aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg. La dosificación es
ad libitum de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4
horas antes de la actividad sexual. Las dosificaciones y el tiempo
de dosificación pueden ajustarse para las formas de dosificación
tópica tales como cremas o aerosoles. Los agentes elevadores de
cGMP de la presente invención incluyen profármacos, esteroisómeros,
hidratos, tautómeros y sales de los compuestos descritos. Los
agentes elevadores de cGMP de la presente inven-
ción pueden formularse y administrarse como se describió para los agonistas/antagonistas de estrógeno anteriores.
ción pueden formularse y administrarse como se describió para los agonistas/antagonistas de estrógeno anteriores.
Los inhibidores de cGMP PDE útiles en la
presente invención como agentes elevadores de cGMP pueden escogerse
entre cualquiera de los ya conocidos en la técnica o de los
descubiertos y/o desarrollados de aquí en adelante. Los inhibidores
de cGMP PDE adecuados incluyen aquellos descritos en cualquiera de
las patentes de Estados Unidos siguientes:
una
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
5-sustituida como se describe en el documento US
4.666.908;
un derivado del ácido griseólico como se
describe en cualquiera de los documentos US 4.634.706, 4.783.532,
5.498.819, 5.532.369, 5.556.975 y 5.616.600;
un derivado de 2-fenilpurinona
como se describe en el documento US 4.885.301;
un derivado de fenilpiridona como se describe en
el documento US 5.254.571;
un derivado de pirimidina condensada como se
describe en el documento US 5.047.404;
un derivado de pirimidina condensado como se
describe en el documento US 5.075.310;
un derivado de pirimidopirimidina como se
describe en el documento US 5.162.316;
un compuesto de purina como se describe en el
documento US 5.073.559;
un derivado de quinazolina como se describe en
el documento US 5.147.875;
un derivado de fenilpirimidona como se describe
en el documento US 5.118.686;
un derivado de imidazoquinoxalinona o su análogo
aza como se describe en los documentos US 5.055.465 y 5.166.344;
un derivado de fenilpirimidona como se describe
en el documento US 5.290.993;
un derivado de
4-aminoquinazolina como se describe en el documento
US 5.436.233 o 5.439.895;
un derivado de
4,5-dihidro-4-oxo-pirrolo[1,2-a]quinoxalina
como se describe en el documento US 5.405.847;
un derivado de guanina policíclico como se
describe en el documento US 5.393.755;
un compuesto heterocíclico nitrogenado como se
describe en el documento US 5.576.322;
un derivado de quinazolina como se describe en
el documento US 4.060.615;
una
pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
6-heterocíclica como se describe en el documento US
5.294.612; y
un derivado de
4-aminoquinazolina como se describe en el documento
US 5.436.233;
Otras descripciones de inhibidores de cGMP PDE
incluyen las siguientes, y todas ellas se incorporan en el presente
documento como referencia:
Publicación de solicitud de patente europea
(EPA) nº 0428268;
Patente europea 0442204;
Publicación de solicitud de patente
internacional nº WO 94/19351;
Solicitud de patente japonesa
5-222000;
European Journal of Pharmacology. 251,
(1994), 1;
Publicación de solicitud de patente
internacional nº WO 94/22855;
un derivado de pirazolopirimidina como se
describe en la solicitud de patente europea 0636626;
un derivado de 4-aminopirimidina
como se describe en la solicitud de patente europea 0640599;
un derivado de imidazoquinazolina como se
describe en la solicitud de patente internacional WO 95/06648;
un derivado de ácido antranílico como se
describe en la solicitud de patente internacional WO 95/18097;
un derivado tetracíclico como se describe en la
solicitud de patente internacional WO 95/19978;
un derivado de imidazoquinazolina como se
describe en la solicitud de patente europea 0668280; y
un compuesto de quinazolina como se describe en
la solicitud de patente europea 0669324.
La inhibición de cGMP PDE por parte de un
compuesto puede determinarse mediante ensayos estándar conocidos en
la técnica, por ejemplo como se describe en el documento US
5.250.534. Se prefieren los compuestos que sean inhibidores
selectivos de cGMP PDE frente a cAMP PDE, y la determinación de
tales compuestos se describe también en el documento US 5.250.534.
De forma particular se prefieren los compuestos que inhiben
selectivamente la isoenzima PDE_{v}, como se describe en el
documento anteriormente mencionado PCT/EP94/01580, publicado como WO
94/28902.
Se conocen los procedimientos de preparación de
distintas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de
ingrediente activo, o bien se harán evidentes a la luz de la
presente descripción para los especialistas en la técnica.
Véa-
se por ejemplo Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 19th Edition (1995).
se por ejemplo Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 19th Edition (1995).
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la presente invención pueden contener entre un 0,001% y un 95% del
compuesto(s) de la presente invención. De cualquier modo, la
composición o formulación a administrar contendrá una cantidad de
un compuesto(s) de acuerdo con la invención en una cantidad
eficaz para tratar la afección o enfermedad del sujeto a tratar.
Para los especialistas en la técnica serán
evidentes ciertas modificaciones en las composiciones y
procedimientos descritos en el presente documento basándose en la
lectura de la presente descripción y reivindicaciones presentes. Se
pretende que las reivindicaciones adjuntas al presente documento
engloben estas modificaciones.
La mejora de la líbido en mujeres
postmenopáusicas se evalúa con un estudio clínico de 12 semanas
controlado con placebo utilizando el Cuestionario de Salud de la
Mujer (WHQ) como técnica de medida. Previamente al comienzo del
estudio, se dividieron las mujeres postmenopáusicas en dos grupos de
entre 5 y 100 mujeres cada uno. Un grupo es el grupo de control de
placebo. El otro grupo es un grupo de ensayo que recibirá una
composición farmacéutica que contiene un agonista/antagonista de
estrógenos. Al comienzo del estudio, todas las participantes de
ambos grupos cumplimentan un WHQ. Las participantes del grupo de
control reciben una composición de placebo diaria. Las
participantes del grupo de ensayo reciben una composición que
contiene un agonista/antagonista de estrógenos. Al final del
estudio, las participantes de ambos grupos cumplimentan de nuevo el
WHQ. Luego se comparan los resultados del WHQ del grupo de control y
del grupo de ensayo.
El Cuestionario de Salud de la Mujer (WHQ)
proporciona un examen detallado de los síntomas psicológicos y
somáticos menores experimentados por mujeres en estado de peri- y
postmenopausia (Hunter M. y col., Maturitas; 8:217, 1986). El
WHQ está bien documentado en términos de fiabilidad y validez. El
cuestionario consiste en 36 preguntas evaluadas en escalas de
cuatro puntos. A mayor puntuación, mayor es el malestar y la
disfunción. Las 36 preguntas se combinan en nueve factores que
describen los síntomas somáticos, estado deprimido, dificultades
cognitivas, ansie-
dad/miedo, funcionamiento sexual, síntomas vasomotores, problemas del sueño, síntomas menstruales y atracción.
dad/miedo, funcionamiento sexual, síntomas vasomotores, problemas del sueño, síntomas menstruales y atracción.
Para este estudio se utilizaron ratas
Sprague-Dawley macho. Se mantuvieron los animales
separados en jaulas de fondo de alambre en condiciones de luz y
temperatura controladas (14 horas de luz, 10 horas de oscuridad).
Los animales recibieron comida para ratas Purina y agua de grifo
ad libitum.
Se comprobó el comportamiento sexual de todos
los animales previamente a la orquidectomía y a la administración
de un compuesto agonista/antagonista de estrógenos. El macho de
ensayo se coloca en la arena de ensayo durante 5 minutos antes de
la introducción de la hembra por la parte superior de la cámara. La
hembra de estímulo (ovariectomizada) se hace sexualmente receptiva
por inyección subcutánea (s.c.) de 100 microgramos de benzoato de
estradiol y 500 microgramos de progesterona en 0,1 ml de aceite de
maíz, 48 y 4 horas antes del ensayo. Se registra cada monta,
penetración y eyaculación. Se ensaya cada macho cada 5 días hasta
alcanzar cuatro patrones de comportamiento sucesivos y
consistentes. Además de los ensayos de copulación, se ensaya en los
machos los reflejos de erección peneana (Davidson y col.,
Physiology & Behavior; 21:171, 1978). Los ensayos de
erección se llevan a cabo 24 horas antes de los episodios de
copulación cada 5 días. Después de que los parámetros de
comportamiento copulatorio se consideran satisfactorios, se
orquidectomiza bilateralmente a los animales mediante una incisión
única medioventral y se encierran durante 28 días sin ningún otro
ensayo de comportamiento.
Se dividen las ratas aleatoriamente en grupos
experimentales, reciben una dosis de agonista/antagonista de
estrógenos o de vehículo solo como control mediante inyecciones
únicas o múltiples en la vena del rabo previamente al nuevo ensayo.
El ensayo se lleva a cabo como se describió anteriormente y se
calculan a partir de los registros los siguientes parámetros:
latencia de monta (ML), el tiempo desde la introducción de la hembra
hasta la monta o penetración inicial; latencia de penetración (IL),
el tiempo desde la introducción de la hembra hasta la primera
penetración; latencia de eyaculación (EL), el tiempo desde la
primera penetración hasta la eyaculación; y el intervalo de
posteyaculación (PEI), el tiempo desde la eyaculación hasta la
primera penetración de la siguiente serie copuladora. Los ensayos
se finalizaron y se consideraron como negativos si la latencia de
penetración era superior a 15 minutos, si la latencia de eyaculación
era superior a 30 minutos o si el intervalo de
post-eyaculación era superior a 15 minutos. Se tasó
también la frecuencia de monta y la frecuencia de penetración. Los
ensayos de reflejos copuladores y peneanos se llevaron a cabo a 3,
7, 14, 21,28, 35 y 42 días después de la administración de los
compuestos.
Los registros de los estudios se archivaron y se
compararon los resultados al final del estudio. La actividad de las
composiciones y procedimientos de la presente invención se ilustra
por los efectos positivos en el anterior ensayo.
En un estudio con control de placebo de grupo
paralelo en doble ciego aleatorio se administró
3-{1-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2-fenil-butenil}-fenol
a hombres de edades entre 72 y 84 años con niveles de testosterona
en suero por debajo de la media. Los sujetos recibieron bien placebo
o bien
3-{1-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2-fenil-butenil}-fenol
en dosis secuencialmente crecientes, recibiendo los sujetos 20 mg
diarios durante el primer mes, 40 mg diarios durante el segundo mes,
y 60 mg diarios durante los últimos cuatro meses (restantes) del
estudio. Se determinó la testosterona total en suero en los sujetos
a las cuatro semanas y a los 2, 3 y 6 meses. Los resultados de la
tabla 1 muestran un incremento significativo de la testosterona
total en suero en los sujetos que recibieron
3-{1-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2-fenil-butenil}-fenol
como de compuesto de tratamiento frente a los sujetos que
recibieron placebo durante el estudio (p=0,026).
| Placebo | |||
| % Cambio | Desviación Estándar | Número de Individuos | |
| Semana 4 | 13,23 | 38,91 | 16 |
| 2 Meses | 15,78 | 31,97 | 17 |
| 3 Meses | 4,29 | 26,49 | 17 |
| 6 Meses | 9,25 | 43,95 | 16 |
| Compuesto de tratamiento | |||
| % de Cambio | Desviación Estándar | Número de Individuos | |
| Semana 4 | 36,20 | 28,03 | 15 |
| 2 Meses | 44,45 | 25,85 | 13 |
| 3 Meses | 41,47 | 29,00 | 14 |
| 6 Meses | 45,19 | 30,32 | 13 |
Claims (4)
1. El uso de:
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
o la sal de adición de ácido, N-óxido, éster,
sal de amonio cuaternario farmacológicamente aceptable no tóxica del
mismo;
en la preparación de un medicamento para uso con
un elevador del 3',5'-monofosfato de guanosina
cíclico, en el que el elevador del 3',5'-monofosfato
de guanosina cíclico es un inhibidor de la PDE_{v} o la sal
farmacéuticamente aceptable del mismo;
para potenciar la líbido en mujeres
posmenopáusicas, o tratamiento de la disfunción sexual
masculina.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1
para potenciar la líbido en mujeres posmenopáusicas.
3. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1
ó 2 en el que el inhibidor de la PDE_{v} es sildenafilo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1
ó 2 en el que el
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol
está en la forma de la sal tartrato.
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