ES2266403T3

ES2266403T3 - Proceso para la preparacion del herbicida etil alfa-2-dicloro-5-4-(difluorometil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1h 1,2,4-triazol-1-il-4-fluorobencenopropanoato.

Info

Publication number: ES2266403T3
Application number: ES02078910T
Authority: ES
Inventors: John W. Ager; Craig A. Polsz
Original assignee: FMC Corp
Current assignee: FMC Corp
Priority date: 1995-08-21
Filing date: 1996-08-07
Publication date: 2007-03-01
Anticipated expiration: 2016-08-07
Also published as: TR199800273T1; IN184898B; EP1273232A1; TW377347B; DE69626525T2; CA2229563C; KR19990036344A; RU2179552C2; HUP9901978A2; MX9801385A; EP0848709B1; ATE330471T1; JPH11511166A; DE69636293T2; DE69626525D1; PT1273232E; HUP9901978A3; ES2193254T3; CZ50698A3; ZA966889B

Abstract

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I): que comprende: (i) formar una sal diazotizada de 4- difluoro- metil- 4, 5- dihidro- 3- metil- 5- oxo- 1-(5- amino- 2- fluoro- 4- clorofenil)- 1H- 1, 2, 4- triazol haciendo reaccionar una sal de 4- difluoro- metil- 4, 5- dihidro- 3- metil- 5- oxo- 1-(5- amino- 2- fluoro-4- clorofenil)- 1H- 1, 2, 4- triazol con nitrito de sodio acuoso; y (ii) simultáneamente haciendo reaccionar dicha sal diazotizada de 4- difluoro- metil- 4, 5- dihidro- 3- metil- 5- oxo- 1-(5- amino- 2- fluoro- 4- clorofenil)- 1H- 1, 2, 4- triazol, a medida que es producida en la etapa (i), con acrilato de etilo en la presencia de un catalizador de arilación de Meerwein para obtener un compuesto de fórmula (I).

Description

Proceso para la preparación del herbicida etil \alpha-2-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-4-fluorobencenopropanoato.

Esta invención se relaciona con un proceso mejorado para llevar cabo la última etapa en la preparación del herbicida etil \alpha-2-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-4-fluorobencenopropanoato, una Diazotización de Meerwein y una reacción de arilación.

El herbicida, que tiene la siguiente estructura,

1

es revelado y reivindicado en la patente de los Estados Unidos 5,125,958.

En la práctica común una Diazotización de Meerwein y una reacción de arilación se lleva a cabo en dos etapas. Primero, una arilamina es diazotizada en una solución acuosa de, por ejemplo, nitrito de sodio, y luego la solución de amina diazotizada se añade a una solución del compuesto que se va a arilar.

En U.S. 5,125,958 la última etapa en la preparación del herbicida involucra diazotización de la amina 4-difluorometil-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol. Sin embargo, puesto que se ha encontrado que cuando se intenta diazotizar esta amina en solución acuosa, el sustituyente 2-fluoro se perdió por hidrólisis hasta el correspondiente fenol. De acuerdo con ello, la diazotización descrita en la patente se llevó a cabo en las dos etapas convencionales, pero en medio no acuoso, con t-butil nitrito como la fuente de nitrito. La amina diazotizada fue añadida entonces al acrilato de etilo (la arilación) para producir el herbicida deseado. Mientras este procedimiento es satisfactorio para producción en laboratorio en una escala pequeña, no es satisfactorio para producción comercial, a gran escala. No solamente es demasiado limitado el suministro de nitrito de t-butilo, pero la producción a gran escala se requeriría manejar grandes cantidades del compuesto diazo, una operación indeseablemente riesgosa.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que bajo las condiciones apropiadas la diazotización y arilación pueden ser ejecutadas simultáneamente, con nitrito de sodio acuoso, sin pérdida del sustituyente del 2-fluoro y con resultados sorprendentemente buenos.

La secuencia de la reacción de diazotización/arilación es como sigue:

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Como se anotó más arriba, en la práctica común la sal de diazonio se prepara primero y luego se añade al compuesto que se va a arilar. En el proceso de la invención la sal de clorhidrato de la amina A es diazotizada con nitrito de sodio acuoso en la presencia de acrilato de etilo, el material el material que se va a arilar. El cloruro de diazonio (D) producido por la diazotización del clorhidrato de amina con nitrito de sodio reacciona con acrilato de etilo en la presencia de una cantidad catalítica de un catalizador de arilación de Meerwein, e.g. cloruro cuproso o cúprico. La reacción es preferiblemente llevada a cabo a baja temperatura en acetona. El uso de acetona como solvente permite el uso de nitrito de sodio en un mínimo de agua. La acetona también facilita el reciclaje del catalizador de cloruro de cobre (I). Otra ventaja del proceso es el hecho de que las reacciones de diazotización/arilación, que al ocurrir simultáneamente minimizan la probabilidad de que el producto de diazotización reaccione consigo mismo.

El proceso se inicia con la preparación de una solución de la amina A en acetona, preferiblemente en una atmósfera inerte, e.g. nitrógeno. Una relación útil de acetona a amina está en el rango de 10 a 30 equivalentes de acetona a un equivalente de amina, preferiblemente 20 a 25 equivalentes de acetona a uno de amina. La solución puede ser filtrada para eliminar cualquier material insoluble que pueda estar presente. A la solución de amina se añade, con agitación, un catalizador de arilación de Meerwein, por ejemplo, cloruro de cobre (I) o cloruro de cobre (II), preferiblemente cloruro de cobre (I), y, de nuevo, se prefiere una atmósfera inerte. La agitación se mantiene a través del curso de la reacción. La cantidad de cloruro de cobre (I) es importante en el proceso de la presente invención. Si se usa muy poco, la reacción es más lenta, y el rendimiento del producto final es más bajo. Demasiado cloruro de cobre (I) en la mezcla de reacción resulta en descloración del producto final. Por lo tanto, una relación útil de cloruro de cobre (I) a amina está en el rango de 0.05 a 1.0 equivalente de cloruro de cobre (I) a un equivalente de amina, preferiblemente 0.1 a 0.15 equivalente a uno. La mezcla de reacción es enfriada entonces hasta por debajo de 0ºC, preferiblemente hasta aproximadamente -10°C, y la sal de amina es preparada por adición de ácido clorhídrico concentrado, o cloruro de hidrógeno anhidro, preferiblemente se añade cloruro de hidrógeno anhidro por debajo de la superficie de la mezcla de reacción. Durante la adición, la mezcla de reacción se mantiene a temperatura de -20ºC a 30ºC, preferiblemente -10°C a 10ºC. La preparación de la sal de amina requiere aproximadamente 30 a 120 minutos, preferiblemente aproximadamente 45 a 90 minutos. La cantidad de acrilato de etilo que se añade a continuación a la pasta de la sal de amina es importante. Se requiere un gran exceso de acrilato de etilo para obtener óptimos rendimientos a partir de este proceso. Si el exceso es reducido, el rendimiento de producto final es reducido. Use ha encontrado que una relación útil de acrilato de etilo a amina es de 5 a 20 equivalentes de acrilato de etilo a un equivalente de amina, preferiblemente 10 a 15 equivalentes a uno. El tiempo necesario para añadir el acrilato de etilo carece relativamente de importancia. Sin embargo, la temperatura de reacción de la mezcla se mantiene por debajo de 10°C a lo largo de la adición y se controla hasta cierto punto mediante la adición del acrilato de etilo. La mezcla de reacción se lleva entonces a aproximadamente 0ºC, y una solución acuosa de nitrito de sodio se añade a la mezcla de reacción. Esta etapa es una etapa crítica en el proceso de la presente invención. Las reacciones de diazotización/arilación ocurren simultáneamente. Durante la etapa de la diazotización el agua debe mantenerse en un mínimo. Una cantidad grande de agua resulta en hidrólisis del intermedio diazo, produciendo un sub-producto fenol. Para minimizar la producción de sub-productos, una relación útil de nitrito de sodio a amina está en el rango de 1.0 a 2.0 equivalentes de nitrito de sodio a un equivalente de amina, preferiblemente 1.4 a 1.7 equivalentes a uno. Para mantener la cantidad de agua en un mínimo, es ventajoso usar una solución acuosa de nitrito de sodio para la etapa de diazotización. Una solución acuosa saturada de nitrito de sodio contiene aproximadamente 40% (p/p) de nitrito de sodio. A concentración útil de la solución acuosa de nitrito de sodio es, por lo tanto, aproximadamente 20% a 40% (p/p) nitrito de sodio, preferiblemente 35% a 40% nitrito de sodio. Las temperaturas de mezcla de la reacción también son importantes para optimizar la reacción de diazotización/arilación. Temperaturas por encima de 10°C incrementan la probabilidad de formación de sub-productos. Un rango útil de temperaturas para la mezcla de reacción para la etapa de optimización del proceso es -10ºC a 20ºC, preferiblemente 0ºC a 10°C. La rata de adición de la solución de nitrito de sodio acuoso también es importante para la optimización del rendimiento. Ratas de adición rápidas en el proceso de la presente invención se traducen en rendimientos más bajos de producto. La rata óptima de adición requiere aproximadamente 1 a 6 horas, preferiblemente 2 a 3 horas. La adición de la solución de nitrito de sodio acuoso se hace por debajo de la superficie de la mezcla de reacción bajo agitación. La mezcla de reacción es agitada entonces durante un periodo de 15 a 90 minutos, preferiblemente 20 a 40 minutos, para permitir la terminación de la reacción. En este punto se obtienen rendimientos crudos de producto en el rango de 80-88%. La pureza del producto puede ser mejorada por lavado, seguido por destilación. Durante la etapa de lavado, la temperatura se mantiene a aproximadamente -10ºC a 20ºC, preferiblemente 5ºC a 10ºC, y en la secuencia de lavado preferida, la mezcla de reacción se lava primero con un ácido acuoso diluido, por ejemplo, ácido clorhídrico al 5%, luego con una base acuosa diluida, por ejemplo hidróxido de sodio al 5%, y finalmente con una solución de cloruro de sodio. Al terminar las etapas de lavado, el material volátil en la mezcla de reacción, i. e., acetona/ acrilato de etilo, puede ser removido a una temperatura de recipiente de 30ºC a 80ºC, preferiblemente 40 °C a 65ºC, bajo una presión reducida de 2700 a 9300 Pa (20 mm a 70 mm Hg), preferiblemente 6000 a 7300 Pa (45 mm a 55 mm Hg). La remoción del material volátil se considera completa cuando la concentración de acrilato de etilo está por debajo de aproximadamente cinco por ciento.. Se sabe que el acrilato de etilo polimeriza bajo ciertas condiciones. Como medida de precaución, se añaden un antioxidante y un inhibidor de radicales libres al sistema de destilación de sobre-cabeza. No hay, sin embargo, evidencia de que ocurra polimerización en el recipiente de reacción durante la reacción, etapas de lavado, o durante la remoción del material volátil.

Para purificación adicional del producto el material no volátil que contiene el producto de la reacción puede ser destilado en evaporador de tramo corto o de película limpia. Con el fin de incrementar la eficiencia del proceso de destilación, el producto de reacción puede hacerse pasar (etapa de desgasificación) a través del destilador a una temperatura del evaporador de 100°C a 140°C y a una presión de 1300 a 2700 Pa (10 mm a 20 mm Hg), preferiblemente 120°C a 130°C y una presión de 1700 a 2400 Pa (13 mm a 18 mm Hg), para retirar cualquier acrilato de etilo restante u otros materiales de bajo punto de ebullición. El producto de reacción desgasificado puede hacerse pasar entonces a través de una temperatura del evaporador de 160ºC a 180°C y a una presión de 130 a 670 Pa (1.0 mm a 5.0 mm Hg), preferiblemente 170°C a 180°C y a una presión de 130 a 270 Pa (1.0 mm a 2.0 mm Hg). El material no volátil del primer paso a través del destilador puede entonces hacerse pasar una segunda vez a través del evaporador a una temperatura del evaporador de 160°C a 200°C y a una presión de 4 a 130 Pa (0.03 mm a 1.0 mm Hg), preferiblemente 160°C a 180°C y a una presión de 4 to 70 Pa (0.03 mm a 0.5 mm Hg). La rata de alimentación a través del destilador será gobernada por el tamaño del destilador. Se entiende que las condiciones para la desgasificación y destilación variarán, dependiendo del aparato usado. La operación bajo condiciones preferidas ha dado un porcentaje de rendimiento típico de etil \alpha-2-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-4-fluorobencenopropanoato destilado de 75-80% (basado en la cantidad de la amina de partida); con una pureza de aproximadamente 91% (según se determinó por cromatografía líquida de alta presión).

Ejemplo 1 Preparación de etil \alpha-2-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-4-fluoro-bencenopropanoato, escala de laboratorio

Un matraz de dos litros con recubrimiento de resina fue provisto de un termómetro, un tubo de entrada de nitrógeno, un tubo de salida conectado a una trampa de carbono (para minimizar el escape del olor a acrilato de etilo), y un acople consistente de una aguja hipodérmica recubierta con teflón, de calibre grande, de ocho pulgadas, conectada a una jeringa de 50 mL que a su vez estaba conectada a una bomba de jeringa. En un recipiente separado, se disolvieron 140.4 gramos (0.46 mole-1.0 equiv.) de 4-difluorometil-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol en 600 gramos (10.33 moles-22.5 equiv.) de acetona. La solución fue enfriada hasta 0ºC, y y filtrada en el matraz con resina. Con agitación, se burbujearon en la solución de triazol/ acetona 56.2 gramos (1.54 moles-3.4 equiv.) de cloruro de hidrógeno anhidro gaseoso durante un periodo de 15-20 minutos. Al terminar la adición, se agregaron 6.1 gramos (0.06 mole-0.13 equiv.) de cloruro de cobre (I). Con agitación continua, la mezcla de reacción fue enfriada hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, y se añadieron 640.4 gramos (6.33 moles-13.8 equiv.) de acrilato de etilo. La mezcla de reacción fue enfriada de nuevo hasta 0ºC, y se añadió una solución de 48.1 gramos (0.69 mole-1.5 equiv.) de nitrito de sodio disueltos en 88.1 gramos (4.9 moles-10.7 equiv.) de agua. La solución nitrito/ agua se añadió a la mezcla de reacción a una rata de aproximadamente 0.48 mL/ minuto desde la jeringa, con la salida de la aguja por debajo de la superficie de la mezcla de reacción.

La adición completa requirió aproximadamente 3.75 horas, tiempo después del cual la mezcla de reacción se agitó por 45 minutos más a 0ºC. La reacción fue cortada entonces con 200 mL de agua, después de lo cual la mezcla de reacción se agitó por aproximadamente 15 minutos. La capa orgánica fue separada y lavada con una porción de 200 mL de ácido clorhídrico acuoso 1 N, 200 mL de agua, y una mezcla 1: 1 hidróxido de sodio acuoso al 5% y acetato de etilo, donde los volúmenes de solución de hidróxido de sodio y acetato de etilo fueron iguales cada uno al volumen de la capa orgánica. La capa orgánica fue concentrada entonces a 70ºC bajo vacío, produciendo 193.3 gramos (ensayo-84.6%, rendimiento crudo-86.4%) de etil \alpha-2-dicloro-5-[4a(difluorometil)-4,5-dihidro-3-metil-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-4-fluorobencenopropanoato. El producto concentrado fue pasado a través de un Pope Wiped-Film Still de 0.051 m (dos pulgadas) 0.023m^{2} (0.25 pie^{2}) a 160°C a 104 Pa (0.8 mm Hg) para eliminar impurezas de bajo punto de ebullición. El material no volátil fue pasado una segunda vez a través del destilador de película limpia a 220ºC 130 Pa (1 mm Hg) para destilar el producto separándolo de impurezas de alto punto de ebullición, produciendo 134.9 gramos (ensayo-92%, producto destilado-65.6%) de etil \alpha-2-dichioro-5-[4-(difluorometil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-4-fluorobencenopropanoato.

Ejemplo 2 Preparación de etil \alpha-2-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-4-fluorobencenopropanoato, a escala de planta piloto

Varios lotes de producto se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento. Acetona, 207.5 kg (457.4 libras) 3.58 kg-moles (7.89 Ibs-moles, 22 equiv.) fue cargada mediante presión diferencial en un reactor con camisa de 760L (200 galones), seguida por 48.5 kg (107 libras) 0.16 kg-mol,(0.36 1b-mol, 1.0 equiv.) de 98% 4-difluorometil-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol. La mezcla fue agitada y opcionalmente filtrada a temperatura ambiente para eliminar impurezas sólidas. La solución fue recargada en el reactor de 760 L (200 galones), se agitó y se purgó con nitrógeno. A esto se añadieron entonces 2.09 kg (4.6 libras) 0.02 kg-mol,(0.05 lb-mol, 0.13 equiv.) de cloruro de cobre (I). Al completar la adición, la mezcla fue enfriada hasta aproximadamente -10ºC haciendo circular una solución fría de salmuera a través de la camisa del reactor. El reactor fue cerrado y se detuvo la purga con nitrógeno. Se burbujeó entonces cloruro de hidrógeno anhidro 14.83 kg (32.7 libras) 0.4 kg mol,(0.9 lb-mol, 2.5 equiv.), por debajo de la superficie de la mezcla de reacción a una rata de aproximadamente 0.25 kg/min (0.55 lb/min.), mientras la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo entre -10ºC y 10ºC. La adición completa requirió aproximadamente una hora. Al completar la adición, el reactor fue abierto a la presión atmosférica. La temperatura de reacción de la mezcla fue llevada entonces a aproximadamente 0ºC, y se añadieron por gravedad 219.54 kg (484 libras) 2.20 kg-moles (4.84 l1b-moles, 13.5 equiv.) de acrilato de etilo. Al completar la adición, se añadió una solución de 83 kg (37.1 libras) 2.20 kg-moles (4.84 lb-moles, 1.5 equiv) de nitrito de sodio en 31.30 kg (69 libras) 1.74 kg-moles (3.83 lb-moles, 10.6 equiv.) de agua a una rata de aproximadamente 0.27 kg (0.6 libra) minuto, por debajo de la superficie de la mezcla de reacción. La temperatura de reacción de la mezcla se mantuvo entre 0°C y 5ºC. La adición completa requirió aproximadamente tres horas, tiempo después del cual la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos. Mientras la temperatura de reacción de la mezcla se mantuvo entre 5°C y 10°C, la mezcla de reacción fue lavada a su vez con 66.68 kg (147 libras) de agua, 66.59 kg (146.8 libras) de ácido clorhídrico acuoso al 5%, 69.4 kg (153 libras) de hidróxido de sodio acuoso al 5%, y 68.04 kg (150 libras) de agua. El acrilato de etilo y la acetona fueron eliminados entonces de la mezcla de reacción por destilación a aproximadamente 65°C/ 6666 Pa (65°C/ 50 mm Hg). Para prevenir la polimerización, la mezcla destilada de acrilato de etilo y acetona fue estabilizada mediante una solución consistente de 0.82 kg (0.18 libras) de 4-metoxifenol, 0.82 kg (0.18 libra) de fenotiazina, y 25.4 kg (56 libras) de tolueno, la cual se hizo circular a través del condensador y del receptor del destilado. La temperatura del residuo-producto se mantuvo a aproximadamente 45°C a medida que fue entamborado para uso futuro. El rendimiento de producto crudo, etil \alpha-2-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-4-flourobencenopropanoato, fue de 69.0 kg (152.2 libras). Se combinó un cierto número de lotes preparados como se describió más arriba. La combinación se hizo pasar a través de una destilación de película limpia, primero a bajo vacío para eliminar el material de bajo punto de ebullición (desgasificado), luego dos veces a alto vacío para obtener el producto destilado. Se usaron las siguientes condiciones con la destilación de película limpia:

Desgasificación
	Etapa	Primer paso	Segundo paso
Temp. Alimentación ºC	60	65	65
Temp. Evaporador ºC	125	175	193
Enfriador del condensador ºC	-2	70	60
Velocidad agitador (rpm)	425	425	425
Vacío Pa (mm Hg)	2000(15)	80(0.6)	66.7(0.5)

El porcentaje de rendimiento de etil \alpha-2-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-4-fluorobencenopropanoato destilado fue 65% (con base en la cantidad de la amina de partida); la pureza fue 91% (determinada por medio de cromatografía líquida de alta presión).

Ejemplo 3 Preparación de etil \alpha-2-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-4-fluoro-bencenopropanoato, a escala de planta piloto

Varios lotes de producto se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento. Un reactor con camisa de 3785 L (1000 galones) fue purgado con nitrógeno, y se cargaron en el reactor 231 kg (510.0 libras) 0.76 kg-moles (1.71 lb-moles, 1.0 equiv.) de 98% 4-difluorometil-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol. A esto fueron cargados entonces 9.98 kg (22.0 libras) 0.10 kg-moles (0.22 lb-mol, 0.13 equiv.) de cloruro de cobre (l). El reactor fue sellado y purgado de nuevo con nitrógeno. Se cargó entonces acetona, 988.3 kg (2178.8 libras) 17.04 kg-moles (37.57 lb moles, 22.0 equiv.) en el reactor por medio de una bomba de desplazamiento positivo. AL completarse la adición, la mezcla fue agitada enfriada hasta entre -10ºC y 0ºC haciendo circular una solución fría de salmuera a través de la camisa del reactor. Se burbujeó entonces cloruro de hidrógeno anhidro 70.67 kg (155.8 libras) 1.94 kg-mol,(4.27 lb-mol, 2.5 equiv.), por debajo de la superficie de la mezcla de reacción a una rata de aproximadamente 1.13 kg/min. (2.5 lb/min.), mientras la temperatura de la mezcla de reacción fue mantenida por debajo de 10ºC. El tiempo de adición del cloruro de hidrógeno anhidro se completó típicamente en una a dos horas. Al terminar la alimentación del cloruro de hidrógeno, el reactor fue ventilado a presión atmosférica. La temperatura de reacción de la mezcla fue llevada entonces a aproximadamente 0ºC, y 1045.6 kg (2305.2 libras) 10.48 kg moles (23.1 lb-moles, 13.5 equiv.) de acrilato de etilo fueron cargadas en el reactor por medio de una bomba de desplazamiento positivo. Al terminar la adición, se cargaron 200.4 kg (441.8 libras) de una solución acuosa al 40 por ciento en peso 1.16 kg-mol,(2.56 lb-mol, 1.5 equiv.) de nitrito de sodio, por debajo de la superficie de la mezcla de reacción, a una rata de aproximadamente 0.82 kg/min. (1.8 lbs/ minuto). La temperatura de reacción de la mezcla se mantuvo entre 0ºC y 5ºC. La adición completa requirió aproximadamente cuatro horas, tiempo después del cual la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos. La reacción fue considerada como completa cuando la cantidad de amina sin reaccionar (libre de solvente) restante en la mezcla de reacción fue menor de aproximadamente 0.5 por ciento en área por cromatografía de gases. Al completarse la reacción, la mezcla de reacción se mantuvo a 5ºC a 10ºC y se lavó con dos porciones de 317.5 kg (700 libras) cada una de una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico, dos porciones de 330.7 kg (729 libras) cada una de una solución acuosa al 5% de hidróxido de sodio, y una porción de 324.3 kg (715 libras) de una solución acuosa al 10% cloruro de sodio. El acrilato de etilo y la acetona fueron retirados entonces por destilación entre 65ºC y 75°C a menos de 1333.2 Pa (10 mm Hg), hasta que la concentración de acrilato de etilo en la solución fue aproximadamente de cinco por ciento. Para prevenir la polimerización, la mezcla destilada del acrilato de etilo y la acetona fue estabilizada mediante una solución consistente de de 0.095 kg (0.21 libra) de 4-metoxifenol, 0.095 kg (0.21 libra) de fenotiazina, y 12.71 kg (28 libras) de tolueno, que se hizo circulación a través del condensador y del receptor del destilado. La temperatura del residuo-producto se mantuvo a aproximadamente 45ºC a medida que fue entamborado para uso futuro. El rendimiento de producto crudo, etil \alpha-2-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-4-bencenopropanoato, a partir de esta reacción en este punto fue típicamente alrededor de 82%. Se combinó un cierto número de lotes preparados como se describió más arriba. La combinación se hizo pasar a través de un evaporador de recorrido corto (SPE), primero a bajo vacío para remover el material de bajo punto de ebullición (desgasificación), y luego dos veces a alto vacío para obtener el producto destilado. Se usaron las siguientes condiciones con el SPE:

Desgasificación
	Etapa	Primer paso	Segundo paso
Temp. Alimentación ºC	65	65	65
Temp. Evaporador ºC	100	170	170
Enfriador del condensador ºC	-30	70	70
Velocidad agitador*(rpm)	200	200	200
Vacío Pa (mm Hg)	1333(10)	385(2.8)	37.3(0.28)
* La velocidad del agitador variará dependiendo del tamaño del SPE; estas cifras son para un SPE de 0.743 m^{2}
\hskip0.1cm (8 pie^{2})

El porcentaje de rendimiento de etil \alpha-2-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-4-fluorobencenopropanoato destilado fue 80% (basado en la cantidad de la amina de partida); la pureza fue 91% (determinada por cromatografía líquida de alta presión).

Claims

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I):

3

que comprende: (i) formar una sal diazotizada de 4-difluoro-metil-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol haciendo reaccionar una sal de 4-difluoro-metil-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol con nitrito de sodio acuoso; y (ii) simultáneamente haciendo reaccionar dicha sal diazotizada de 4-difluoro-metil-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol, a medida que es producida en la etapa (i), con acrilato de etilo en la presencia de un catalizador de arilación de Meerwein para obtener un compuesto de fórmula (I).

2. Un proceso como el que se reivindica en la reivindicación 1, donde dicho catalizador de arilación de Meerwein es seleccionado del grupo consistente de cloruro cuproso y cloruro cúprico.

3. Un proceso como el que se reivindica en la reivindicación 1 o 2, donde la reacción simultánea en la etapa (ii) ocurre adicionalmente en la presencia de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno anhidro.

4. Un proceso como el que se reivindica en una de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicha sal de 4-difluoro-metil-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol es una sal de clorhidrato.

5. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I):

4

que comprende la etapa de añadir nitrito de sodio acuoso a una solución que comprende una sal de 4-difluoro-metil-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol, acrilato de etilo y un catalizador de arilación de Meerwein para formar la fórmula (I).

6. Un proceso como el que se reivindica en la reivindicación 5, donde dicho catalizador de arilación de Meerwein es seleccionado del grupo consistente de cloruro cuproso y cloruro cúprico.

7. Un proceso como el que se reivindica en la reivindicación 6, donde dicha solución contiene acetona.

8. Un proceso como el que se reivindica en la reivindicación 5, 6 o 7, donde dicho acrilato de etilo se añade en 5 a 20 equivalentes a un equivalente de dicha sal de 4-difluoro-metil-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol.

9. Un proceso como el que se reivindica en una de las reivindicaciones 5 a 8, donde dicho nitrito de sodio acuoso se añade en 1.0 a 2.0 equivalentes de dicha sal de 4-difluoro-metil-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol.

10. Un proceso como el que se reivindica en una de las reivindicaciones 5 a 9, donde dicho acrilato de etilo se añade en 5 a 20 equivalentes a un equivalente de dicha sal de 4-difluoro-metil-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol, y dicho nitrito de sodio acuoso se añade en 1.0 a 2.0 equivalentes de dicha sal de 4-difluoro-metil-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol.

11. Un proceso como el que se reivindica en la reivindicación 10, donde dicho acrilato de etilo se añade en 5 a 20 equivalentes a un equivalente de dicha sal de 4-difluoro-metil-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol, y dicho nitrito de sodio acuoso se añade en 1.0 a 2.0 equivalentes de dicha sal de 4-difluorometil-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1 H-1,2,4-triazol.

12. Un proceso como el que se reivindica en la reivindicación 11, donde dicho acrilato de etilo y el nitrito de sodio acuoso se añaden a temperaturas por debajo de 10°C.

13. Un proceso como el que se reivindica en la reivindicación 5, donde dicha solución contiene adicionalmente ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno anhidro.