ES2267945T3 - Uso medico de compuestos tiromimeticos para tratar la perdida del cabello y composiciones. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de la **fórmula** un isómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o isómero; en la cual W es (a) ¿O-, (b) ¿S(O)m-, (c) ¿NR30-, (d) ¿C(O)-, (e) ¿ HC=CH-, (f) ¿CH2-, (g) ¿CHF-, (h) ¿CF2- o (i) ¿CH(OH)-; R1 y R2 son independientemente (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) alquilo (C1-C6), (d) ¿CN, (e) ¿OR12, (f) ¿trifluorometilo, R3 es (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) ¿alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente en el grupo constituido por halógeno, -OCF3 y ¿CF3, (d) ¿CN, (e) ¿OR12, (f) ¿ trifluorometilo, (g) ¿NO2, (h) ¿SO2-R13, (i) ¿C(O)2R9, (j) ¿C(O)NR19R23, (k) ¿ C(O)R16, (l) ¿NR21C(O)-NR21R22, (m) ¿NR19-C(O)R20 p (n) ¿NR17R18, R4 es (a) C(R14)(R15)(R16), (b) ¿alquilo (C0-C3)-NR17-R18, (c) ¿ C(O)NR19R20, (d) ¿NR19-C(O)-R20, (e) ¿alquilo (C0-C3)-NR21-C(O)-NR21R22, (f) ¿S(O)m-R22, (g) ¿S(O)2-NR21R22, (h) ¿NR21-S(O)2-R22, (i) ¿arilo, (j) ¿het, (k) ¿ OR33, o (l) halógeno; con la condiciónde que en los sustituyentes (f) y (h), R22 es distinto de ¿OR34 y con la condición de que cuando el sustituyente (b) es ¿ alquilo (C0)-NR17NR19, R19 es distinto de ¿C(O)R28 o ¿S(O)2-R29; o R3 y R4 pueden ser tomados juntos para formar un anillo carboxílico de fórmula ¿(CH2)b- o un anillo heterocíclico seleccionado a partir del grupo constituido por ¿Q-(CH2)c- y ¿(CH2)j-Q-(CH2)k en el que Q es O, S o NR25; en el que dicho anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente en el Grupo V; y en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente en el Grupo Z; para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la pérdida del cabello en un mamífero.
Description
Uso médico de compuestos tiromiméticos para
tratar la pérdida del cabello y composiciones.
La presente invención proporciona procedimientos
y composiciones para tratar la pérdida de cabello, que incluye
detener y/o invertir la pérdida de cabello y promover el crecimiento
del cabello, en los mamíferos, tales como los seres humanos, los
animales de compañía y el ganado, usando algunos compuestos
tiromiméticos, tales como se describen más adelante.
La pérdida de cabello es un problema común, que
se produce, por ejemplo, a través de procesos naturales o a menudo
es promovido químicamente a través de la utilización de algunos
fármacos terapéuticos diseñados para aliviar afecciones, tales como
el cáncer. A menudo tal pérdida de cabello está acompañada por la
falta de nuevo crecimiento de cabello, lo que produce una calvicie
parcial o total.
Como es bien conocido en la técnica, la pérdida
de cabello se produce por un ciclo de actividad, que comprende
alternar periodos de crecimiento y reposo. Este ciclo está a menudo
dividido en tres fases principales, las cuales son conocidas como
anágena, catágena y telógena. La anágena es la fase de crecimiento
del ciclo y se puede caracterizar por la penetración del folículo
piloso profundamente en la dermis con proliferación rápida de
células, que se diferencian para formar cabello. La siguiente fase
es la catágena, que es una fase de transición marcada por el cese
de división celular, y durante la cual el folículo piloso retrocede
a través de la dermis y se detiene el crecimiento del cabello. La
siguiente fase, la telógena, se caracteriza a menudo como la fase
de reposo durante la cual el folículo retrocedido contiene un germen
con células papilares dérmicas en paquete estanco. En la
telógena, la iniciación de una nueva fase anágena es producida por
la rápida proliferación celular en el germen, la expansión de la
papila dérmica y la elaboración de los componentes de membrana
basal.
Ha habido muchos intentos en la literatura para
prevenir la pérdida de cabello o para invocar el nuevo crecimiento
del cabello mediante, por ejemplo, la promoción o prolongación de la
anágena. Actualmente, hay dos fármacos aprobados por la
Administración de los Alimentos y los Fármacos de los Estados Unidos
para el tratamiento de la calvicie con pauta masculina: minoxidil
tópico (comercializado como ROGAINE® por Pharmacia) y finasteride
oral (comercializado como PROPECIA® por Merck & Co. Inc.). Sin
embargo, por diversas razones, que incluyen motivos de seguridad
y/o de eficacia limitada, la búsqueda de inductores eficaces del
crecimiento del cabellos está en desarrollo.
Dos hormonas tiroideas que se dan de manera
natural, a saber, tiroxina o
3,5,3',5'-tetrayodo-L-tironina
(comúnmente denominada "T_{4}") y tironina o
3,5,3'-triyodo-L-tironina
(comúnmente denominada "T_{3}"), se muestran a
continuación,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
T_{3} es la más activa
biológicamente de las dos, como se apreciará a partir de las
fórmulas estructurales proporcionadas más adelante, difiere de
T_{4} por la ausencia de la 5' yodina. T_{3} puede ser producida
directamente a partir de la glándula tiroidea o, en tejidos
periféricos, por la eliminación de la 5' yodina por enzimas de
deyodinasa. Los análogos tiromiméticos están a menudo diseñados para
ser estructuralmente similares a T_{3}. Además, se conocen
metabolitos de T_{3} que se dan de manera
natural.
Curiosamente se sabe que la hormona tiroidea;
tiroxina ("t_{4}") convierte la
triyodo-tironina ("T_{3}") en piel humana
por deyonidasa I, una seleproteína. La deficiencia de selenio
produce una reducción de los niveles de T_{3} debido a una
reducción de la actividad de deyodinasa I; esta reducción de los
niveles de T_{3} está fuertemente asociada a la pérdida de
cabello. En concordancia con esta observación, el crecimiento del
cabello es un efecto secundario indirecto de la administración de
T_{4}. Véase, por ejemplo, Berman, "Peripheral Effects of
L-Thyroxine on Hair Growth and Coloration in
Cattle" Journal of Endocrinology, vol 20, pp.
282-292 (1960); y Gunaratnam, "The effects of
Thyroxine on Hair Growth in the Dog", J. Small Anim.
Pract. Vol. 27, pp. 17-29 (1986). Además,
T_{3} y T_{4} han sido objeto de diversas publicaciones de
patente relativas al tratamiento de la pérdida de cabello. Véase,
por ejemplo la patente alemana 1.617.477; la patente británica
2.138.286; y el documento WO 96/25943.
De este modo, se sabe que la hormona tiroidea
puede ejercer efectos positivos sobre el crecimiento del cabello;
sin embargo, la administración de T_{3} y/o T_{4} para tratar la
pérdida del cabello no es practicable porque estas hormonas
tiroideas son conocidas por producir efectos laterales adversos,
tales como inducir cardiotoxicidad significativa o afectar
adversamente a la densidad mineral de los huesos y la baja masa
corporal. Véase por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No.
5.284.971 y la patente de los Estados Unidos No. 5.061.798.
Según la presente invención, se ha descubierto
que la administración de algunos compuestos tiromiméticos, tal como
los descritos más adelante, que activan los receptores de hormonas
tiroideas en algunos tejidos, incluyendo los del folículo piloso
que controlan el crecimiento y la producción de cabello, pero evitan
otros tejidos, tales como el corazón, se podrían usar para
incrementar el crecimiento del cabello en pacientes que padecen de
pérdida de cabello, o se pueden usar para prevenir o retrasar la
pérdida de cabello en pacientes que acaban de empezar a perder
cabello.
La solicitud de patente internacional publicada
WO 00/72810 presenta procedimientos para tratar la pérdida de
cabello usando algunos compuestos tiromiméticos de sulfonilo. La
solicitud de patente internacional publicada WO 00/72811 presenta
procedimientos para tratar la pérdida de cabello usando algunos
compuestos, tales como compuestos de ácido benzoico
fenoxi-sustituido descrito en la misma. La solicitud
de patente internacional publicada WO 00/72812 presenta
procedimientos para tratar la pérdida de cabello usando algunos
derivados de difeniléter. La solicitud de patente internacional
publicada WO 00/72813 presenta procedimientos para tratar la
pérdida de cabello usando algunos derivados de difenilmetano. La
solicitud de patente internacional publicada WO 00/72920 presenta
algunas composiciones y compuestos de biariléter para tratar la
pérdida de cabello. La solicitud de patente internacional publicada
WO 00/73292 presenta algunas composiciones y compuestos de biarilo
para tratar la pérdida de
cabello.
cabello.
La solicitud de patente internacional publicada
comúnmente asignada WO 00/51971 y la solicitud de patente europea
publicada comúnmente asignada EP 1 003 364 presentan algunos ácidos
oxámicos y derivados de los mismos como los ligandos de receptores
tiroideos. La solicitud de patente europea publicada comúnmente
asignada EP 1 088 819 presenta algunos derivados de
6-azauracilo como los ligandos de receptores
tiroideos. La solicitud de patente europea publicada comúnmente
asignada EP 1 127 882 presenta algunos compuestos de tetrazol como
los ligandos de receptores tiroideos. La solicitud de patente
europea publicada comúnmente asignada EP 1 148 054 presenta algunos
compuestos de tiazolidinediona, oxadiazolidinediona y triazolona,
que son ligandos de receptores tiroideos.
Lo siguiente son artículos recientes sobre
receptores de hormonas tiroideas (TR): M.K. Ahsan et al., J.
Med. Invest. 44: 179-184, 1998, estudió la
localización inmunohistoquímica de los receptores de hormonas
tiroideas (TR) en la piel del cuero cabelludo y concluyó que los
resultados demostraron la presencia de receptores nucleares de
hormonas tiroideas en los folículos pilosos humanos. N. Billoni
et al., British Journal of Dermatology, 2000: 142:
645-652, estableció que TR\beta1 era la forma
predominante de TR expresada en el folículo piloso humano. C.C.
Thompson y M-C. Bottcher, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, Vol. 94. pp. 8527-8532, agosto de 1997,
descubrió que el producto de un gen responsivo a hormonas tiroideas,
cuya falta confiere un fenotipo sin cabello, interactúa con los
receptores de hormonas tiroideas. A.G. Messenger, British Journal
of Dermatology, 142, 631-635, 2000, explicó la
relación entre la hormona tiroidea y el crecimiento del cabello.
J.D. Safer, L.M. Fraser, M. Hoa y M.F. Holick,
"Interperitoneal and Topical Triiodothyronine Have Opposing
Effects on Mouse Skin" Resumen P1-530 para la
Endocrine Society 83^{rd} Annual Meeting, que está programa para
su celebración los días 20-23 de junio de 2001, en
Denver, Colorado) explica los diferentes efectos de la
triyodotironina sobre la piel de ratón, dependiendo de la vía de
administración.
J.D. Safer et al., Thyroid 11 (8):
717-24 (Agosto 2001), descrubrió que la
triyodotironina estimula la proliferación epidérmica, el
espesamiento dérmico y el crecimiento del cabello en los ratones y
en las ratas.
V.L. Malloy, et al., Resumen titulado
"Effect of Topically Applied Thyroid Hormoine on Androgen
Dependent Models of the Pilo-Sebaceous
Apparatus", Clinical Research, Vol. 36, No. 5, página 814A
(1998), observó un efecto inhibitorio sobre la alopecia inducida
por testosterona después de un tratamiento con T_{3} tópica en el
ratón AGA, un modelo para pérdida de cabello
androgénicodependiente.
La presente invención se refiere a
procedimientos para tratar la pérdida de cabello en mamíferos que
comprende administrar algunos compuestos, descritos a
continuación.
La presente invención se refiere también al uso
de algunos compuestos, descritos a continuación, para la fabricación
o preparación de un medicamento para el tratamiento de la pérdida
de cabello en los mamíferos.
Más particularmente, la presente invención
proporciona tales procedimientos en los cuales el tratamiento es la
parada o la inversión de la pérdida de cabello.
Más particularmente, la presente invención
proporciona tales procedimientos en los cuales el tratamiento es la
promoción del crecimiento de cabello.
Más particularmente, la presente invención
proporciona tales procedimientos en los cuales el tratamiento es la
aceleración del nuevo crecimiento de cabello después de la pérdida
de cabello inducida por quimioterapia.
Más particularmente, la presente invención
proporciona tales procedimientos en los cuales el mamífero es un
ser humano.
Más particularmente, la presente invención
proporciona tales procedimientos en los cuales los compuestos son
administrados tópicamente.
Más particularmente, la presente invención
proporciona tales procedimientos que comprenden, además, la
administración de una cantidad efectiva de un agente para tratar la
pérdida de cabello, por ejemplo finasteride, minoxidil o acetato de
ciproterona.
Además, la presente invención proporciona
composiciones tópicas para promover el crecimiento del cabello que
comprenden una cantidad efectiva de algunos compuestos, descritos
más adelante, y vehículos farmacéuticamente aceptables.
Más particularmente, la presente invención
proporciona tales composiciones en las cuales la composición tópica
está en forma de una loción, crema, pomada, champú, pasta, gel,
pulverización, aerosol o kit. La presente invención se refiere
también a tales composiciones que comprenden, además, una cantidad
efectiva de un agente para tratar la pérdida de cabello, por
ejemplo, finasteride, minoxidil o acetato de ciproterona.
Además, la presente invención proporciona kits
para tratar la pérdida de cabello en un mamífero, kit que
comprende:
- a)
- una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito más adelante;
- b)
- una segunda composición farmacéutica que comprende un compuesto adicional útil para el tratamiento de la pérdida de cabello, y
- c)
- un recipiente.
Más particularmente, la presente invención
proporciona tales kits en los cuales el compuesto adicional es
finasteride, minoxidil o acetato de ciproterona.
La presente invención se refiere a
procedimientos para tratar la pérdida de cabello en mamíferos, que
incluye detener y/o invertir la pérdida de cabello y promover el
crecimiento de cabello, que comprende administrar algunos
compuestos tiromiméticos descritos más adelante.
Los mamíferos preferidos incluyen los humanos,
los animales de compañías tales como los perros, gatos y caballos,
y el ganado tal como el ganado bovino, porcino y ovino. Los
mamíferos particularmente preferidos incluyen a los humanos.
Preferiblemente, en los procedimientos de la
presente invención, los compuestos se administran tópicamente.
Los compuestos preferidos útiles en los
procedimientos de la presente invención son cardiomoderadores. El
término "cardiomoderadores" tal como se usa en la presente
memoria descriptiva significa que, a las dosis requeridas para el
crecimiento del cabello, los compuestos útiles en los procedimientos
de la presente invención no producen ninguna cardiotoxicidad
observable en el mamífero que se está tratando.
Todos los porcentajes, relaciones y proporciones
usadas en la presente memoria descriptiva son en peso, a menos que
se especifique otra cosa.
Tal como se usa en la presente memoria
descriptiva "cantidad efectiva de un compuesto" significa una
cantidad que es efectiva para exhibir actividad biológica,
preferiblemente en la cual la actividad biológica es detener y/o
invertir la pérdida de cabello o promover el crecimiento de cabello,
en el (los) sitio(s) de actividad en un mamífero sujeto, sin
efectos laterales adversos excesivos (tales como toxicidad,
irritación o respuesta alérgica excesivas), que corresponde a una
relación razonable de beneficio/riesgo cuando se usa a la manera de
la presente invención.
La expresión "compuesto(s)
útil(es) en los procedimientos de la presente invención",
será siempre entendida como que incluye todas las formas activas de
tales compuestos, incluyendo, por ejemplo las formas libres de los
mismos, por ejemplo la forma de ácido o bases libres, y también los
polimorfos, hidratos, solvatos, tautómeros, esteroisómeros, por
ejemplo diastereómeros y enantiómeros, y todas las sales
farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente, a menos que
se establezca específicamente otra cosa. Se apreciará también que
los metabolitos activos apropiados de tales compuestos, en
cualquier forma apropiada, están también incluidos en la presente
memoria descriptiva.
La presente invención incluye el uso de los
compuestos tiromiméticos de la siguiente fórmula, descrita en la
solicitud de patente europea publicada comúnmente asignada EP 1 088
819;
un isómero de la misma, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o
isómero;
en la cual W es (a) -O-, (b)
-S(O)_{m}-, (c) -NR^{30}-, (d) -C(O)-, (e)
-HC=CH-, (f) -CH_{2}-, (g) -CHF-, (h) -CF_{2}- o (i)
-CH(OH)-;
R^{1} y R^{2} son independientemente (a)
hidrógeno, (b) halógeno, (c) alquilo
(C_{1}-C_{6}), (d) -CN, (e) -OR^{12}, (f)
-trifluoro-
metilo,
metilo,
R^{3} es (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c)
-alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido
con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente en el
grupo constituido por halógeno, -OCF_{3} y -CF_{3}, (d) -CN,
(e) -OR^{12}, (f)
-trifluorometilo, (g) -NO_{2}, (h) -SO_{2}-R^{13}, (i) -C(O)_{2}R^{9}, (j) -C(O)NR^{19}R^{23}, (k) -C(O)R^{16}, (l) -NR^{21}C(O)-NR^{21}R^{22}, (m) -NR^{19}-C(O)R^{20} p (n) -NR^{17}R^{18},
-trifluorometilo, (g) -NO_{2}, (h) -SO_{2}-R^{13}, (i) -C(O)_{2}R^{9}, (j) -C(O)NR^{19}R^{23}, (k) -C(O)R^{16}, (l) -NR^{21}C(O)-NR^{21}R^{22}, (m) -NR^{19}-C(O)R^{20} p (n) -NR^{17}R^{18},
R^{4} es (a)
C(R^{14})(R^{15})(R^{16}), (b) -alquilo
(C_{0-}C_{3})-NR^{17}-R^{18},
(c) -C(O)NR_{19}R_{20}, (d)
-NR^{19}-C(O)-R^{20},
(e) -alquilo
(C_{0}-C_{3})-NR^{21}-C(O)-NR^{21}R^{22},
(f) -S(O)_{m}-R^{22}, (g)
-S(O)_{2}-NR^{21}R^{22}, (h)
-NR^{21}-S(O)_{2}-R^{22},
(i) -arilo, (j) -het, (k) -OR^{33}, o (l) halógeno; con la
condición de que en los sustituyentes (f) y (h), R^{22} es
distinto de -OR^{34} y con la condición de que cuando el
sustituyente (b) es -alquilo
(C_{0})-NR^{17}NR^{19}, R^{19} es distinto
de -C(O)R^{28} o
-S(O)_{2}-R^{29};
o R^{3} y R^{4} pueden ser tomados juntos
para formar un anillo carboxílico de fórmula
-(CH_{2})_{b}- o un anillo heterocíclico seleccionado a
partir del grupo constituido por -Q-(CH_{2})_{c}- y
-(CH_{2})_{j}-Q-(CH_{2})_{k}
en el que Q es O, S o NR^{25}; en el que dicho anillo carbocíclico
está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente en el Grupo V; y en el que dicho
anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente en el Grupo Z;
R^{5} es -OR^{23};
o R^{4} y R^{5} pueden ser tomados juntos
para formar un anillo heterocíclico seleccionado a partir del grupo
constituido por -CR^{31}=CR^{32}-NH-,
-N=CR^{31}-NH-,
CR^{31}=CR^{32}-O y
-CR^{31}=CR^{32}-S-;
R^{6} es (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c)
-alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido
con a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir
del grupo constituido por halógeno, -OCF_{3} y -CF_{3}, (d)
-CN, (e) -OR^{12}, (f) -trifluorometilo, (g) -NO_{2}, (h)
-SO_{2}-R^{13}, (i)
-C(O)_{2}R^{9}, (j)
-C(O)NR^{19}R^{20}, (k)
-C(O)R^{16}, (l)
-NR^{21}C(O)NR^{21}R^{22}, (m)
-NR^{19}-C(O)R^{20} o (n)
-NR^{17}R^{18},
R^{7} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{4}) en el que cada átomo de carbono
está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomo de halógeno o (c)
-(CH_{2})_{n}COOR^{9};
R^{8} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{8}), (c)
-C(O)-OR^{9}, (d)
-C(O)NR^{10}R^{17} o (e) -CN; con la condición de
que en el sustituyente (c), R^{9} es distinto de metilo o etilo; y
con la condición de que en el sustituyente (d), R^{10} y R^{11}
no son ambos hidrógeno;
R^{9} es (a) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independiente a partir del Grupo
V, (b) -alquenilo (C_{2}-C_{12}) opcionalmente
sustituido con fenilo, (c) -dialquenilo
(C_{2}-C_{12}), (d)
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), (e) -arilo o (f) -het;
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), (e) -arilo o (f) -het;
R^{10} y R^{11} son independientemente (a)
hidrógeno, (b) -alquilo (C_{1}-C_{12})
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente a partir del Grupo V, (c) -cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (d) -alquenilo (C_{2}-C_{12}) o (e)
-het;
o R^{10} y R^{11}para cualquier aparición
pueden ser tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están
unidos para formar het;
R^{12} es (a) hidrógeno o (b) -alquilo
(C_{1}-C_{6}) en el cual cada átomo de carbono
está opcionalmente sustituido con 1 o 3 átomos de fluoro;
R^{13} es (a) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (b) -alquenilo (C_{2}-C_{12}), (c)
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), (d)
-NR^{17}R^{18}, (e) -arilo o (f) -het;
R^{14} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{6}) o (c)
-O-R^{34};
R^{15} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{6});
o R^{14} y R^{15} son tomados junto con el
átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo
carbonilo;
R^{16} es (a) hidrógeno; (b) -alquilo
(C_{1}-C_{6}) en el cual cada átomo de carbono
está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de fluoro, (c)
-alquilo
(C_{0}-C_{6})-cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), (d) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) arilo o (e) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) het;
R^{17} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (c) -arilo, (d) -het, (e) -OR^{34} o (f) -cicloalquilo
(C_{3}-C_{10});
R^{18} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (c) -arilo, (d) -het,
(e)-C(O)-R^{28},
-(O)_{2}-R^{28}, (g) -OR^{34} o (h)
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10});
o R^{17} y R^{18} para cualquier aparición
son tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
para formar het;
R^{19} y R^{20} para cada aparición son
independientemente
(a)hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (c) -alquilo (C_{0}-C_{6}) arilo, (d)
-alquilo (C_{0}-C_{6}) het, (e)
-C(O)-NR^{26}R^{27}, (f)
-C(O)-R^{28}, (g)
-S(O)_{2}-R^{29}, (h) -OR^{34} o
(i) -cicloalquilo (C_{3}-C_{10});
o R^{19} y R^{20} para cualquier aparición
son tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
para formar het;
R^{21} y R^{22} para cada aparición son
independientemente
(a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (c) -arilo, (d) -het, (e) -cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), o (f) -OR^{34};
o R^{21} y R^{22} son tomados junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos para formar het;
R^{23} es (a) hidrógeno; (b) -alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 o
más sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V o
(c) -C(O)-R^{24};
R^{24} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (c) -alquenilo (C_{2}-C_{12}); (d)
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), (e) -arilo o (f)
-het;
R^{25} para cada aparición es
independientemente (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{6}), (c)-COR^{29},
o SO_{2}R^{29};
R^{26} y R^{27} para cualquier aparición son
independientemente (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{6}), (c)-cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), (d) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) arilo, o (e) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) het;
R^{28} es (a) hidrógeno; (b) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con 1 o
más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (c) -alquenilo (C_{2}-C_{12}), (d)
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), (e) -arilo o (f)
-het;
R^{29} es (a) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (b) -alquenilo (C_{2}-C_{12}), (c)
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), (d) -arilo o (e)
-het;
R^{30} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (c) -alquenilo (C_{1}-C_{12}), (d)
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), (e)
-C(O)-R^{31} o (f)
-S(O)_{m}-R^{32};
-S(O)_{m}-R^{32};
R^{31} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (c) -alquenilo (C_{2}-C_{12}), (d)
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), (e) -arilo, (f)
-het o (g) -OR^{34};
R^{32} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (c) -alquenilo (C_{2}-C_{12}), (d)
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), (e) -arilo o (f)
-het;
R^{33} es (a) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) arilo, (b) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) het, (c) -alquilo
(C_{7}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (d) -alquilo (C_{1}-C_{6}) en el cual
al menos un átomo de carbono está sustituido con 1 a 3 átomos de
fluoro, (e) -alquenilo (C_{e}-C_{12}) o (f)
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10});
R^{34} es (a) -arilo, (b) -het, (c) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (d) -alquenilo (C_{2}-C_{12}) o (e)
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10});
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10})
para cada aparición es un anillo mono- bi- o tricíclico parcialmente
saturado que contienen tres a diez átomos de carbono; en el cual en
el anillo bicíclico, un anillo cicloalquilo monocílico está
espiro-fusionado a otro anillo cicloalquilo o está
fusionado por dos átomos de carbono a un anillo benceno u otro
anillo cicloalquilo; y en el que en el anillo tricíclico, un anillo
bicíclico está espiro-fusionado a un anillo
cicloalquilo o está fusionado por dos átomos a un anillo benceno u
otro anillo cicloalquilo;
dicho -cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}) contiene opcionalmente uno a tres
átomos puente seleccionados independientemente a partir de carbono,
oxígeno, azufre y nitrógeno; dichos átomos puente están fijados a
dos átomos de carbono en el anillo; y dichos átomos puente están
opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados
independientemente a partir de -alquilo
(C_{1}-C_{6}) e hidroxi;
dicho anillo cicloalquilo está opcionalmente
sustituido sobre un anillo si el residuo es monocíclico, sobre uno
o ambos anillos si el residuo es bicíclico, o sobre uno, dos o tres
anillos si el residuo es tricíclico, con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente a partir del Grupo V;
el grupo V es (a) -alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o
dos hidroxi, (b) -alquinilo (C_{2}-C_{5}),
(c)
-halógeno, (d) -NR^{35}R^{35}, (e) -NO_{2}, (f) -OCF_{3}, (g) -OR^{37}, (h) -SR^{37}, (i) -oxo, (j) -trifluorometilo, (k) -CN, (l) -C(O)NR^{35}-OH, (m) -COOR^{35}, (n) -O-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), (o) cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) sustituido opcionalmente con CN, (p) -alquilo (C_{0}-C_{6}) arilo, (q) - alquilo (C_{0}-C_{6}) het, (r) -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}) o (s) -C(O)-arilo;
-halógeno, (d) -NR^{35}R^{35}, (e) -NO_{2}, (f) -OCF_{3}, (g) -OR^{37}, (h) -SR^{37}, (i) -oxo, (j) -trifluorometilo, (k) -CN, (l) -C(O)NR^{35}-OH, (m) -COOR^{35}, (n) -O-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), (o) cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) sustituido opcionalmente con CN, (p) -alquilo (C_{0}-C_{6}) arilo, (q) - alquilo (C_{0}-C_{6}) het, (r) -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}) o (s) -C(O)-arilo;
R^{35} y R^{36} para cada aparición son
independientemente (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{6}) o (c) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) arilo;
R^{37} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o
más halo, hidroxi o metoxi, (c) -arilo
(C_{0}-C_{6}) arilo o (d) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) het;
Arilo es (a) fenilo opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir
del Grupo Z, (b) naftilo opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados a partir del Grupo Z o (c) bifenilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados a partir del Grupo Z;
Het para cada aparición es un anillo
heterocíclico mono- bi- o tricíclico totalmente saturado,
parcialmente saturado o totalmente insaturado de 4, 5, 6, 7 o 8
miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos
independientemente seleccionados a partir del grupo constituido por
oxígeno, azufre y nitrógeno; en el cual en el anillo bicíclico, un
anillo heterocíclico monocíclcio está
espiro-fusionado a un anillo -cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) o a otro anillo heterocílico que
está total o parcialmente saturado; o está fusionado por dos átomos
a un anillo benceno, un anillo -cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) u otro anillo heterocíclico; y en
el que en el anillo tricíclico, un anillo bicíclico está
espiro-fusionado a un anillo -cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) o a otro anillo heterocíclico que
está total o parcialmente saturado, o está fusionado por dos átomos
a un anillo benceno, un anillo cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), u otro anillo heterocíclico.
dicho het contiene opcionalmente uno a tres
átomos independientemente seleccionado a partir de oxígeno, azufre
y nitrógeno; dichos átomos puente están fijados a dos otros átomos
en el anillo; y dichos átomos puente están opcionalmente
sustituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados a
partir de -alquilo (C_{1}-C_{6}) e hidroxi;
Dicho het tiene opcionalmente uno o dos grupos
oxo sustituidos sobre carbono o uno o dos grupos oxo sustituidos
sobre azufre;
Dicho het está opcionalmente sustituido sobre
carbono o nitrógeno, sobre un anillo si el residuo es monocíclico,
sobre uno o ambos anillos si el residuo es bicíclico, o sobre uno,
dos o tres anillos si el residuo es tricíclico, con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados a partir del Grupo
Z;
El grupo Z para cada aparición es
independientement (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) trifluorometilo,
(d) hidroxi, (e) -OCF_{3}, (f) -CN, (g) -NO_{2}, (h) -alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalm,ente sustituido con uno
o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del
grupo constituido por hidroxi, halógeno, -OCF_{3} y CF_{3},
(i) -alquenilo (C_{2}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con fenilo, (j) alquinilo
(C_{2}-C_{5,} (k) -alcoxi
(C_{1}-C_{6}), (l) -alquilo
(C_{1}-C_{6}) fenilo opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a
partir del grupo constituido por halógeno, -OCF_{3}, -CF_{3},
-alquilo (C_{1}-C_{4}), -alcoxi
(C_{1}-C_{4})
y-C(O)CH_{3}, (m) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) naftilo opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado a
partir del grupo constituido por halógeno, -OCF_{3,}
CF_{3},
-alquilo (C_{1}-C_{4}), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) y -C(O)CH_{3}, (n) -C(O)_{2}R^{35}, (o) -alquilo (C_{0}-C_{6})-C(O)NR^{35}R^{36}, (p) -alquilo (C_{0}-C_{6})-C(O)R^{38} (q) -NR^{35}R^{36}, (r) -NR^{35}(O)NR^{35}R^{36}, (s) -NR^{35}C(O)R^{36}, (t) -OR^{37}, (u) -SR^{37}, (v) -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), (w) -alquilo (C_{0}-C_{6}) piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -alquilo (C_{1}-C_{6}) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo constituido por hidroxi y halo, (x) -alquilo (C_{0}-C_{6}) piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más -alquilo (C_{1}-C_{6}) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de hidroxi y halo, (y) -SO_{2}-R^{37}, (z) -SO2-NR^{35}R^{36} o (a1) -S-fenilo-CH_{2}OH;
-alquilo (C_{1}-C_{4}), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) y -C(O)CH_{3}, (n) -C(O)_{2}R^{35}, (o) -alquilo (C_{0}-C_{6})-C(O)NR^{35}R^{36}, (p) -alquilo (C_{0}-C_{6})-C(O)R^{38} (q) -NR^{35}R^{36}, (r) -NR^{35}(O)NR^{35}R^{36}, (s) -NR^{35}C(O)R^{36}, (t) -OR^{37}, (u) -SR^{37}, (v) -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), (w) -alquilo (C_{0}-C_{6}) piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -alquilo (C_{1}-C_{6}) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo constituido por hidroxi y halo, (x) -alquilo (C_{0}-C_{6}) piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más -alquilo (C_{1}-C_{6}) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de hidroxi y halo, (y) -SO_{2}-R^{37}, (z) -SO2-NR^{35}R^{36} o (a1) -S-fenilo-CH_{2}OH;
R^{38} es (a) -alquilo
(C_{1}-C_{6}), (b) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) fenilo, (c) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) fenantrenilo opcionalmente
sustituido con uno a tres CF_{3}, (d) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) pirrolidinilo o (e) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) morfolinilo;
o dos grupos Z cualesquiera para cualquier
aparición en la misma variable pueden ser tomados juntos para formar
(a) un anillo carbocíclico de la fórmula -(CH_{2})_{e}-
o (b) un anillo heterocíclico seleccionado a partir del grupo
constituido por -O(CH_{2})_{t}O-,
-(CH_{2})_{g}NH- y -CH=CHNH-;
- m es 0, 1 o 2;
- n es 0, 1, 2 o 3;
- b es 3, 4, 5, 6 o 7;
- c, f, g, j y k son cada uno independientemente 2, 3, 4, 5 o 6; y
- e es 3, 4, 5, 6 o 7;
con la condición de que en un compuesto de la
anterior fórmula: 1) el sustituyente
C(R^{14})(R^{15})(R^{16}) en R^{4} es distinto de
alquilo (C_{1}-C_{4}); y 2) R^{4} es halo
solamente cuando R^{8} es -C(O)-OR^{9} o
-C(O)NR^{10}R^{11}.
Más particularmente, los siguientes compuestos
son útiles en los procedimientos de la presente invención:
8-[[5-[2,6-dicloro-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazina-2(3H)-il)fenoxi]-2-hidroxifenil]sulfonil]-espiro[8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,2'-(3'H)-dihidrofurano],
2-(3,5-dicloro-4-[3-(3,3-dimetilpiperidina-1-sulfonil)-4-hidroxifenoxi]-fenil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
2-(3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-3-fenilpiperidina-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
N-ciclohexil-5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxifencenosulfonami-
da;
da;
N-biciclo[2.2.1]hept-2-il-5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxibenza-
mida;
mida;
2-(3,5-dicloro-4-[3-(3,3-dimetilpiperidina-1-carbonil)-4-hidroxifenoxi]-fenil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
N-biciclo[2.2.1]hept-2-il-5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxibenza-
mida;
mida;
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-3-fenilpiperidina-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1.2.4]triazin-2-il)-fenoxi]-N-(6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-il)-2-hidroxibenzamida;
2-(3,5-dicloro-4-[3-(3,5-dimetilpiperidina-1-carbonil)-4-hidroxifenoxi]-fenil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
2-(3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidina-1-carbonil)-fenoxi]-fenil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
N-ciclohexil-5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1.2.4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxibenzamida;
2-(3,5-dicloro-4-[3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil)-4-hidroxifenoxi]-fenil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-
diona;
diona;
2-{4-[3-(4-fluorobencil)-4-hidroxifenoxi]-3,5-dimetilfenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
y
2-{3,5-dicloro-4-[3-(4-fluorobencil)-4-hidroxifenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
Los procedimientos para fabricar los compuestos
tiromiméticos descritos anteriormente son descritos en las
solicitudes de patentes anteriormente mencionadas.
La capacidad de un compuesto tiromimético para
unir receptores de hormonas tiroideas se puede demostrar en ensayos
estándar conocidos en la técnica, tales como el Thyroid Hormone
Receptor Binding Asssay, descrito en la página 53 de la solicitud
de patente europea EP 1 088 819. Preferiblemente, los compuestos
tiromiméticos útiles en los procedimientos de la presente invención
son TR\beta1-selectivo en el Binding Assay y por
lo tanto, son más selectivos para la forma predominante de los
receptores presentes en los folículos pilosos humanos, como se ha
establecido recientemente en la técnica. De este modo, se espera que
estos compuestos tengan un efecto preferencial sobre el crecimiento
del cabello respecto de los puntos terminales cardiacos y otros
puntos terminales no deseables.
Igualmente, como se ha indicado anteriormente,
los compuestos útiles en la presente invención son
cardiomoderadores. Los compuestos pueden ser sometidos a ensayos
para su propiedades cardiomoderadoras usando el siguiente
ensayo:
Como es bien conocido por los expertos en la
técnica, las hormonas tiroideas afectan al funcionamiento cardiaco,
por ejemplo causando un incremento en la frecuencia cardiaca así
como un incremento en la masa de tejido o hipertrofia. La capacidad
de los compuestos útiles en los procedimientos de la presente
invención para hacer que los efectos cardiótóxicos de tipo hormona
tiroidea se pueden demostrar según el siguiente protocolo:
Esta exploración in vivo está diseñado
para evaluar los efectos cardiacos de los compuestos que son
tiromiméticos. Los puntos terminales cardiacos que son medidos son
el peso del corazón y la actividad mitocondrial
alfa-glicerofosfato deshidrogenasa ("mGPDH").
El protocolo comprende: (a) dosificar roedores durante
aproximadamente 6 días, (b) recoger tejido y pesarlo, (c) preparar
una fracción subcelular del tejido, enriquecida en mitocondria, y
(d) someter a continuación a ensayo la actividad enzimática.
Un compuesto útil en los procedimientos de la
presente invención, y un vehículo o sal de sodio de T_{3}, es
administrada tópica u oralmente en forma de una nunca dosis diaria
dada entre aproximadamente las 3 p.m. y aproximadamente la 6 p.m.
durante aproximadamente 6 días.
Los animales son sacrificados por decapitación,
los tejidos son diseccionados y pesados (por ejemplo el corazón), a
continuación se colocan en 10 ml de tampón de homogeneización fría
(0,25 M de sacarosa) 25 mM de HEPES, pH 7,4, 0,5 mM de EDTA, o,5 mM
de AEBSF, 1 \mug/ml de leupeptina) se almacenan sobre hielo. Los
homogenados de tejido se preparan usando un homogeniozador
Polytron® (Kinematica AG, Suiza), y a continuación se centrifugan a
15.000 x g (11.000 rpm, 10 minutos, a 4ºC usando un rotor Sorvall®
SM-24(Dupont)), después de lo cual se retira
el sobrenadante. La plaqueta se vuelve a suspender en tampón de
homogenerización que contiene Triton-x 100 (6 ml)
al 0,1%, seguido de sonicación durante 30 segundos (Sonificador
Branson (Branson, Eagle Rd. Danburry, CT 06810) ajuste #2). Las
alícuotas (1 ml en duplicado) se almacenan a -80ºC y se colocan 20
\mul en un tubo separado para la determinación de la
concentración total de proteína en el homogenado, usando el Kit BCA
Protein ASSAy (Pierce, 3747 No. Meridian Rd, Rockford, III
61105).
El ensayo enzimático de mGPDH se llevó a cabo
incubando una muestra del homogenado de tejido (que contiene una
gama de cantidades proteínicas, de 10 - 10 \mug) preparado tal
como se ha descrito anteriormente, en un tampón de la siguiente
composición: 225 mM de manitol, 75 mM de sacarosa, 20 mM de HEPES,
pH 7,4, 50 mM de KH_{2}PO_{4}, 1 mM de KCN, 0,0025 mM de
rotenona, 0,025 mM de menadiona, 0,06 mM de 2,6 dicloroindofenol.
El ensayo se llevó a cabo a 37ºC en un espectrofotómetro de placa
de 96 pocillos de Molecular Devices SpectraMax (1311 Orleans
Drive, Sunnyvale, CA 94089), añadiendo sustrato
(\alpha-glicerofosfato) a una concentración final
de 50 mM. La caída en la absorción a longitud de onda de 600 nm se
mide frecuentemente a lo largo de los siguientes
30-60 minutos. La actividad enzimática es calculada
a partir del cambio en la absorción a 600 nM en ese tiempo.
Finalmente, el cambio en la absorción a 600 nm por unidad de tiempo
es dividida por la cantidad de proteína usada en el ensayo.
Comparando la actividad enzimática de mGPDH en el tejido cardiaco
de animales de control dosificados con una solución de vehículo con
la actividad enzimática de mGPDH en el tejido cardiaco de animales
tratados con un compuesto tiromimético, el efecto cardiaco del
compuesto tiromimético puede ser evaluado. Otro efecto de un
compuesto tiromimético sobre el corazón es la hipertrofia. La
hipertrofia cardiaca en respuesta a un compuesto tiromimético puede
ser evaluada comparando el peso del corazón en animales control
dosificados con una solución vehículo con el peso del corazón en
animales dosificados con un compuesto tiromimético.
El ensayo de conversión telógena mide el
potencial de un compuesto (a continuación denominado como
"compuesto de ensayo") para convertir los ratones en la etapa
de reposo del ciclo de crecimiento del cabello ("telógena" en
la etapa de crecimiento del ciclo de crecimiento del cabello
("anágena"). Sin la intención de estar limitadas por la
teoría, hay tres fases principales del ciclo de crecimiento del
cabello: anágena, catágena y telógena. El periodo telógeno en
ratones C3H/HeN dura desde aproximadamente los 40 días de edad
hasta aproximadamente los 75 días de edad, cuando el crecimiento
del cabello se sincroniza. Se cree que después de los 75 días de
edad, el crecimiento del cabello ya no sigue sincronizado. Por
ejemplo, los ratones de aproximadamente 40 días con pelo oscuro
(marrón o negra) pueden ser usados en experimentos de crecimiento
del cabello; la melanogénesis se produce en estos animales con
crecimiento de cabello (pelo) y la aplicación tópica de inductores
de crecimiento del cabello se puede evaluar en estos animales.
El ensayo de conversión telógena descrito a
continuación se usa para identificar compuestos de ensayo para su
potencial de crecimiento del cabello midiendo la melanogénesis:
Objetivos: Evaluar y comparar el efecto de los
compuestos de ensayo aplicados tópicamente sobre los ratones
C3H/HeN para el crecimiento del cabello.
Animales: ratones C3H/HeN hembras, de seis
semanas y media de edad.
La vía y la duración del tratamiento. La
dosificación tópica con los compuestos de ensayo sobre los ratones
se programa una o dos veces al día durante cinco (5) días
consecutivos durante una a cuatro semanas. La dosificación tópica
empieza el día 0 aplicando compuesto de ensayo o vehículo en
volúmenes de 20 \mul que mantiene el compuesto de ensayo
solubilizado a un área prescrita de aproximadamente un (1)
centímetro cuadrado (1 cm^{2}) en el centro del la espalda
inferior esquilada de cada ratón.
Diseño de estudio: Solamente los ratones con
piel rosa o en la fase telógena del ciclo de crecimiento del
cabello son seleccionados para su inclusión en el estudio. El
viernes, antes de empezar el experimento, los ratones se pesan y a
continuación se anestesian con isoflurano en una cámara de ratón. El
cabello sobre el área dorsal inferior se esquila con un esquilador
Wahl usando una cuchilla de #40. Se hace con cuidado para evitar
raspar la superficie cutánea. En lunes (día 0) después del esquilado
del cabello, los ratones se vuelven a anestesiar con isoflurano y
se fotografían con una cámara digital. Después de realizar las
fotografías, los ratones reciben 20 \mul de los respectivos
compuestos de ensayo aplicados con una pipeta automatizada al área
esquilada entre las patas traseras. El compuesto de ensayo para cada
grupo de tratamiento se extiende regularmente con la punta de la
pipeta en el mismo sitio en los días de dosificación posteriores.
Todos los tratamientos tópicos son administrados tal como se
describe en la Sección Vía y duración de tratamiento.
Las observaciones de los sitios de ensayo se
hacen tres (3) veces a la semana el lunes, miércoles y viernes, con
observaciones que empiezan inmediatamente después de la primera
semana de tratamiento y se miran los cambios en el pigmento de la
piel, el crecimiento del cabello y signos de irritación tales como
descamación, peeling, costras, y eritema. Las fotografías digitales
son tomadas los días 0, 10, 15, 31 y 35 (final del estudio) para
los grupos de dosificación. Los pesos corporales de los ratones son
tomados el primer día y el último día de observación para cada
grupo de ensayo.
A continuación se describe el sistema de
puntuación para el crecimiento del cabello:
- 0
- = sin crecimiento de cabello/cambio de pigmento (piel rosa);
- 1
- = color de piel gris/oscuro (no hay creciiento de cabello visible);
- 2
- = crecimiento de cabello terminal escaso/difuso;
- 3
- = crecimiento del cabello denso, normal;
- ph 2
- = crecimiento de cabello periférico con una puntuación de 2
- ph 3
- = crecimiento de cabello periférico con una puntuación de 3;
- Idsh
- = crecimiento de cabello largo, difuso/disperso
La descamación, el peeling, las costras y el
eritema se puntúan como presente (+) y ausente (-). Cualquier otra
anormalidad local (por ejemplo precipitación de compuesto de ensayo)
o sistémica y el crecimiento de cabello aberrante son descritas en
hojas de puntuación de datos sin procesar.
La tabla 1 es una tabla de sumario de los
resultados de la evaluación de cinco compuestos de ensayo diferentes
en el ensayo de conversión telógena descrito anteriormente. Los
animales fueron observados y puntuados por el crecimiento del
cabello usando el sistema de puntuación para el crecimiento del
cabello descrito anteriormente
\vskip1.000000\baselineskip
| ^{1} LDO es el último día de observación |
| ^{2} \begin{minipage}[t]{150mm} Porcentaje (%) de animales de estudio que tuvieron una puntuación de crecimiento de cabello de 1 o superior el último día de observación (LDO) \end{minipage} |
| ^{3} n es el número total de animales en un grupo. |
| ^{4} \begin{minipage}[t]{150mm} Día de observación cuando el 50% o más de los animales de estudio tuvieron una puntuación de crecimiento de cabello de 1 o superior. \end{minipage} |
\vskip1.000000\baselineskip
Lo siguiente son compuestos de ensayo (Cpd#)
para los cuales los resultados se recogen en la anterior tabal
1.
Compuesto #1:
N-ciclohexil-5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]trizin-2-il]-fenoxi]-2-hidroxibenzamida;
Compuesto #2:
2-{3,5-dicloro-4-[3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil)-4-hidroxifenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
Compuesto #4:
2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-4-hidroxifenoxi]-3,5-dimetilfenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
Compuesto #5:
2-[3,5-dicloro-4-[3-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxifenoxi]-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
Hay en la técnica otros modelos de ensayos in
vivo e in vitro para entender la biología del crecimiento
del cabello y para identificar los mecanismos que controlan el
crecimiento del cabello y el ciclo de crecimiento del cabello.
Estos modelos son susceptibles de determinar el efecto de un
compuesto útil en los procedimientos de la presente invención sobre
el crecimiento del cabello.
Por ejemplo, M.P. Philpott, D.A. Sanders y T.
Kealey, Dermatologic clinics
14(4):595-607, octubre de 1996, describe un
cultivo in vitor de todos los folículos pilosos para estudiar la
biología del crecimiento del cabello. M.P. Philpott y t.
Kealey, Journal of Investigative Dermatology,
115(6):1152-5 diciembre 2000, describe el
folículo vibrissa de las ratas que es un sistema de modelo in
vitro para investigar el control del ciclo de crecimiento del
cabello. M.
Philpott, Experimental Dermatology, 8(4):317-8, agosto 1999, describe y se refiere al estado actual y al futuro desarrollo de modelos in vitro para el mantenimiento de folículos pilosos aislados que son útiles para investigar la biología del crecimiento del cabello.. D. Van Neste, en H.I. Maibach (Ed.), "Dermatologic Research Techniques" pp, 37-49, CRC Press, Boca Raton (1996), revisa las técnicas para el uso de injertos de cuero cabelludo sobre ratones desnudos como un modelo para el crecimiento del cabello humano. H. Uno, B. Schroder, T. Fors y O. Mori, Journal of Cutaneous Aging & Cosmetic Dermatology, Vol. 1 No. 3, 1990, pp. 193-204 describe y se refiere al macaco stumptailed, la rata Sprague-Dawley y los ratones C3H como modelos para el estudio del crecimiento del cabello in vivo.
Philpott, Experimental Dermatology, 8(4):317-8, agosto 1999, describe y se refiere al estado actual y al futuro desarrollo de modelos in vitro para el mantenimiento de folículos pilosos aislados que son útiles para investigar la biología del crecimiento del cabello.. D. Van Neste, en H.I. Maibach (Ed.), "Dermatologic Research Techniques" pp, 37-49, CRC Press, Boca Raton (1996), revisa las técnicas para el uso de injertos de cuero cabelludo sobre ratones desnudos como un modelo para el crecimiento del cabello humano. H. Uno, B. Schroder, T. Fors y O. Mori, Journal of Cutaneous Aging & Cosmetic Dermatology, Vol. 1 No. 3, 1990, pp. 193-204 describe y se refiere al macaco stumptailed, la rata Sprague-Dawley y los ratones C3H como modelos para el estudio del crecimiento del cabello in vivo.
Los procedimientos de la presente invención se
llevan a cabo administrando a un mamífero (preferiblemente un
humano) un compuesto tal como el descrito en la presente memoria
descriptiva y preferiblemente, un vehículo farmacéutica o
cosméticamente aceptable.
Los compuestos descritos en la presente memoria
descriptiva se pueden usar para el tratamiento de tales afecciones
como el tratamiento de la pérdida de cabello en los mamíferos, que
incluye detener y/o invertir la pérdida de cabello y promover el
crecimiento del cabello. Tales afecciones se pueden manifestar en,
por ejemplo, la alopecia areata, incluyendo la calvicie con pauta
masculina y la calvicie con pauta femenina. Los compuestos
descritos en la presente memoria descriptiva se pueden usar también
para acelerar el nuevo crecimiento de cabello después de la pérdida
de cabello inducida por quimioterapia.
Preferiblemente, en los procedimientos de la
presente invención, los compuestos están formulados en composiciones
farmacéuticas o cosméticas para su uso en tratamiento o profilaxis
de afecciones, tales como las anteriores. Se usan técnicas
estándar de formulaciones farmacéuticas, tal como las presentadas en
Remington's Pharmaceutical Sciences, Marck Publishing
Company, Easton, PA. (1990).
Típicamente se administra diariamente, de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 3000 mg, más
preferiblemente de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000
mg, más preferiblemente de aproximadamente 0,10 mg a aproximadamente
100 mg, de un compuesto tal como descrito en la presente memoria
descriptiva para administración sistémica. Para la administración
tópica, se administra diariamente de aproximadamente el 0,001% a
aproximadamente el 10% (p/v), más preferiblemente de
aproximadamente el 0,0001% a aproximadamente el 1% (p/v), más
preferiblemente de aproximadamente el 0,0001% a aproximadamente el
0,1% (p/v), de un compuesto tal como se describe en la presente
memoria descriptiva.
Sin embargo, se ha de entender que la
administración diaria de un compuesto tal como se describe en la
presente memoria descriptiva se puede ajustar dependiendo de
diversos factores. La dosificación específica del compuesto a
administrar, así como la duración del tratamiento y si el
tratamiento es tópico o sistémico son interdependientes. La
dosificación y el régimen de tratamiento dependerá también de tales
factores como el compuesto específico usado, la indicación de
tratamiento, la eficacia del compuesto, las atribuciones personales
del sujeto (tal como, por ejemplo, peso, edad, sexo y condición
médica del sujeto) según el régimen de tratamiento, y la presencia
y gravedad de cualquier efecto secundario del tratamiento.
Según la presente invención, los compuestos
tales como se describen en la presente memoria descriptiva se
coadministran con un vehículo farmacéuticamente aceptable o
cosméticamente aceptable (descrito colectivamente en la presente
memoria descriptiva como "portador"). El término
"portador" tal como se usa en la presente memoria descriptiva,
significa uno o más de entre materiales de carga sólidos o
líquidos, diluyentes, vehículos o sustancias de encapsulación, que
son apropiadas para la administración a un mamífero. El término
"compatible", tal como se usa en la presente memoria
descriptiva, significa que los componentes de la composición se
pueden combinar con un compuesto tal como se describe en la
presente memoria descriptiva, y el uno con el otro, de tal manera
que no hay interacción que reduzca sustancialmente la eficacia de la
composición en situaciones de uso ordinarias. Los portadores deben,
por supuesto, ser de pureza suficientemente elevada y de toxicidad
suficientemente baja para hacerlos apropiados para la administración
al mamífero (preferiblemente el ser humano) que se está tratando.
El portador puede él mismo ser inerte o puede poseer beneficios
farmacéuticos y/o cosméticos por si mismo.
Los compuestos útiles en los procedimientos de
la presente invención se pueden formular en una cualquiera de
diversas formas apropiadas, por ejemplo, para administración oral,
tópica o parenteral. De estas se prefiere la administración
tópica.
Dependiendo de la vía particular de
administración deseada, se pueden usar diversos portadores bien
conocidos en la técnica. Estos incluyen materiales de carga
sólidos o líquidos, diluyentes, hidrótropos, agentes activos de
superficie y sustancias de encapsulación. Opcionalmente se pueden
incluir materiales farmacéuticamente activos o cosméticamente
activos, los cuales no intefieren sustancialmente con la actividad
de los compuestos usados en los procedimientos de la presente
invención. La cantidad de portador empleada junto con los compuestos
usados en los procedimientos de la presente invención es suficiente
para proporcionar una cantidad práctica de material para la
administración por dosis unitaria de los compuestos. Las técnicas y
composiciones para fabricar formas de dosificación útiles en los
procedimientos de la presente invención son descritas en las
siguientes referencias: Modern Pharmaceutics, Capítulo 9 y
10, Banker & Rodees, eds (1979); Lieberman et al.,
Pharmaceutical Dosage forms: Tablets (1981); y Ansel,
Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2ª Ed.,
(19769.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir
como portadores, o componentes de los mismos son azúcares, tales
como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de
maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como
carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y metilcelulosa,
tragacanto en polvo; malta, gelatina; talco; lubricantes sólidos,
tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de
calcio; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuete, aceite de
semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de
maíz y aceite de teobroma, polioles tales como propilenglicol,
glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico;
emulsionantes, tales como los Tweens, por ejemplo
Tween-20; agentes humectantes, tales como
laurilsulfato de sodio; agentes colorantes, agentes saborizantes;
agentes de pastillado, estabilizantes, antioxidantes; conservantes;
agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; y soluciones de
tampón fosfato. La elección de un portador a usar junto con los
compuestos útiles en los procedimientos de la presente invención
está típicamente determinado por la vía que se va a administrar el
compuesto.
Preferiblemente, los compuestos útiles en los
procedimientos de la presente invención se administran tópicamente.
El portador de la composición tópica ayuda preferiblemente a la
penetración de los compuestos tal como se describe en la presente
memoria descriptiva dentro de la piel para alcanzar el entorno del
folículo piloso. Tales composiciones tópicas pueden estar en
cualquier forma, incluyendo, por ejemplo, soluciones, aceites,
cremas, pomadas, geles, lociones, pastas, champús, acondicionadores
del cabello permanentes y de aclarad, leches, limpiadores,
hidratantes, pulverizadores, aerosoles y parches cutáneos.
En las composiciones tópicas de la presente
invención, el compuesto tal como se describe en la presente memoria
descriptiva puede estar en una forma que penetrase más fácilmente
dentro de la piel y convertirse entonces en la forma activa al
alcanzar la capa de piel deseada. Igualmente, las composiciones
tópicas que contienen un compuesto como se describe en la presente
memoria descriptiva, se pueden mezclar con diversos materiales
portadores bien conocidos en la técnica, tal como, por ejemplo,
agua, alcoholes, gel de aloe vera, alantoina, glicerina, vitamina A
y E, aceites, aceite mineral, propilenglicol y PPG-2
miristil propionato.
Otros materiales apropiados para su uso en
portadores tópicos incluyen, por ejemplo, emolientes, solventes,
humectantes, espesantes y polvos. A continuación se ofrecen
ejemplos de cada uno de estos tipos de materiales, que se pueden
usar sólo o como mezclas de uno o más materiales:
Los emolientes incluyen, por ejemplo, alcohol de
estearilo, monoricinoleato de glicerilo, monoestearato de
glicerilo, propano-1,2-diol,
butano-1,3-diol, aceite de visón,
alcohol cetílico, isostearato de isopropilo, ácido esteárico,
palmitato de siobutilo, estearato de isocetilo, acohol de oleilo,
laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo,
octadecan-2-ol, alcohol de
isocetilo, palmitato de cetilo, dimetilpolisiloxano, sebacato de
di-n-butilo, miristato de
isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo,
estearato de butilo, polietilenglicol, trietilenglicol, lanolina,
aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de
ricino, alcoholes de lanolina acetilados, petróleo, aceite mineral,
miristato de butilo, ácido isosteárico, ácido pámico, linoleato de
isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de
decilo y miristato de miristilo. Los gases propelentes incluyen,
por ejemplo, propano, butano, isobutano, dimetiléter, dióxido de
carbono y óxido nitroso. Los disolventes incluyen, por ejemplo,
alcohol de etilo, cloruro de metileno, isopropanol, aceite de
ricino, monoetiléter de etilenglicol, monobutiléter de
dietilenglicol, monoetiléter de dietilenglicol, dimetilsulfóxido,
dimetilformamida y tetrahidrofurano. Los humectantes incluyen, por
ejemplo, glicerina, sorbitol,
2-pirrolidona-5-carboxilato
de sodio, colágeno soluble, ftalato de dibutilo y gelatina. Los
polvos incluyen, por ejemplo, creta, talco, tierra de batán, caolín,
almidón, gomas, dióxido de silicio coloidal, poliacrilato de sodio,
esmectitas de tetralaquilamonio, esmectitas de tiralquilarilamonio,
silicato de aluminio y magnesio químicamente modificado, arcilla
montmorillonita orgánicamente modificada, silicato de aluminio
hidratado, sílice pirógena, polímero de carboxivinilo,
carboximetilcelulosa de sodio y monoestearato de etilengli-
col.
col.
Los compuestos usados en los procedimientos de
la presente invención también se pueden administrar tópicamente en
forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como pequeñas
vesículas unilaminares, grandes vesículas unilaminares y vesículas
multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de una
variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o
fosfatidicolinas. Una formulación preferida para la liberación
tópica de los compuestos usados en los procedimientos de la
presente invención utiliza liposomas tales como se describe en
Dowton et al., "Influence of Liposomal Composition on
Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in
vitro Study Using Hairless Mouse Skin", s.T.P. Pharma
Sciences Vol. 3, pp. 404-407 (1993); Wallach y
Philippot, "New Type of Lipid Vesicle: Novasome®", Liposome
Technology, Vol. 1, pp. 141-156 (1993); patente
de los Estados Unidos No. 4.911.928 y patente de los Estados Unidos
No. 5.834.014.
Los compuestos de la presente invención también
pueden ser administrados tópicamente por iontoforesis. Véase, por
ejemplo, www.unipr.it/arpa/diplarm/erasmuslerasml4.html;
Banga et al., "Hydrogel-based
Iontotherapeutic Delivery Devices for Transdermal Delivery of
Peptides/Protein Drugs", Pharm. Res., Vol. 10 (5), pp.
697-702 (1993); Ferry, "Theoretical Model of
Iontophoresis Utilized in Transdermal Drug Delivery",
Pharmaceutical Acta Helvetiae, Vol. 70, pp.
279-287 (1995); Gangarosa et al., "Modern
Iontophoresis for Local Drug Delivery", Int. J. Pharm,
Vol. 123, pp 159-171 (1995); Green et al.,
"Iontophoretic Delivery of a Series of Tripeptides Across the
Skin in vitro", Pharm. Res., Vol. 8, pp.
1121-1127 (1991); Jadoul et al.,
"Quantification and Localization of Fentanyl and THR Delivered by
Iontophoresis in the Skin" Int. J. Pharm. Vol. 120, pp.
221-8 (1995); O'Brien et al., "An Updated
Review of its Antiviral Activity, Pharmacokinetic Properties and
Therapeutic Efficacy", Drugs, Vol. 37, pp.
233-309 (1989); Parry et al., "Acyclovir
Biovailability in Human Skin", J. Invest. Dermatol. Vol.
98 (6), pp. 856-63 (1992); Santi et al.,
"Drug Reservoir Comopsition and Transport of Salmon Calcitonin in
Transdermal iontophoresis" Pharm. Res., Vol. 14(1),
pp. 63-66 (1997); Santi et al., "Reverse
Iontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: I. PH
and Ionic Strength", J. Control Release, Vol. 38, pp.
159-165 (1996); Santi et al.,"Reverse
Iontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: II.
Electrode Cahmber Formulation", J. Control Release, Vol
42, pp. 29-36 (1996); Rao et al., "Reverse
iontophoresis: Noninvasive Glucose Monitoring in vivo in
Humans", Farm. Res., vol. 12 (12), pp.
1869-1873 (1995); Thusman et al., "Human
Calcitorin Delivery in Rats by Iontophoresis", J. Pharm.
Pharmacol., Vol 46, pp. 725-730 (1994); y
Volpato et al., "Iontophoresis Enhaces the Transport of
Acylovir through Nude mouse Skin by Electrorepulsion and
Electroósmosis", Pharma. Res., Vol. 12 (11), pp.
1623-1627 (1995).
Los portadores para administración sistémica
incluyen, por ejemplo, azúcares, almidones, celulosa y sus
derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites
vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones
de tampón fosfato, emulsionantes, solución salina isotónica y agua
libre de pirógenos. Los portadores preferidos para administración
parenteral incluyen, por ejemplo, propilenglicol, oleato de etilo,
pirrolidona, etanol y aceite de sésamo. Preferiblemente, el
portador en composiciones para administración parenteral comprende
al menos aproximadamente el 90% en peso de la composición total.
Diversas formas de dosificación oral pueden ser
usadas, incluyendo las formas sólidas como los comprimidos,
cápsulas, gránulos y polvos a granel. Estas formas orales comprenden
una cantidad efectiva, usualmente al menos aproximadamente el 5%, y
preferiblemente de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 50%,
de un compuesto usado en los procedimientos de la presente
invención. Los comprimidos pueden ser triturados de comprimido,
comprimidos revestidos entéricamente, revestidos con azúcar,
revestidos con una película o multicomprimidos, que contienen
aglomerantes apropiados, lubricantes, diluyentes, suspensiones,
soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no
efervescentes, que contienen disolventes apropiados, conservantes,
agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes,
edulcorantes, agentes de fusión, agentes colorantes y agentes
saborizantes.
Los portadores apropiados para la preparación de
formas de dosificación unitaria para administración oral son bien
conocidos en la técnica. Los comprimidos comprenden típicamente
adyuvantes convencionales farmacéuticamente compatibles como
diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de
sodio, manitol, lactosa o celulosa; aglomerantes tales como
almidón, gelatina o sacarosa; disgregantes tales como almidón, ácido
algínico o croscarmelosa; lubricantes tales como estearato de
magnesio, ácido esteárico o talco. Los glidantes tales como dióxido
de silicio se pueden usar para mejorar las característica de flujo
de la mezcla en polvo. Los agentes colorantes, tales como tintes
FD&C, se pueden añadir por cuestiones de aspecto. Los
edulcorantes y agentes saborizantes, tales como aspartamo,
sacarina, mentol, meta o sabores de fruta, son adyuvantes útiles
para comprimidos masticables. Las cápsulas (incluyendo formulaciones
de liberación en el tiempo y liberación sostenida) comprenden
típicamente uno o más diluyentes sólidos tal como se han descrito
anteriormente. La selección de los componentes portadores depende
de consideraciones secundarias como el gusto, el coste y la
estabilidad de la envoltura, que no son críticas para el propio
procedimiento de la presente invención, y se pueden fabricar
fácilmente por una persona experta en la técnica.
Las composiciones administradas oralmente
incluyen también soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones,
polvos, gránulos, elixires, tinturas y jarabes. Los portadores
apropiados para la preparación tales composiciones son bien
conocidos en la técnica. Los componentes típicos de portadores para
jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol,
glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida,
sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión
típicos, incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio,
Avicel RC-591, tragacanto y alginato de sodio. Los
agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y
los conservantes típicos incluyen metilparaben y benzoato de sodio.
Las composiciones líquidas perorales también pueden contener uno o
más componentes tales como edulcorantes, agentes saborizantes o
colorantes tales como se han descrito anteriormente.
Tales composiciones también pueden estar
revestidas por procedimientos convencionales, típicamente con
revestimientos dependientes del pH o del tiempo, de manera que el
compuesto tal como se ha descrito en la presente memoria
descriptiva es liberado en el aparato gastrointestinal en la
proximidad deseada o es liberado en diversos momentos para
extender la acción deseada. Tales formas de dosificación incluyen
típicamente, pero no se limitan a, uno o más de acetato ftalato de
celulosa, acetato de polivinil ftalato, ftalado de hidroxipropil
metilcelulosa, etilcelulosa, revestimiento de Eudragit, ceras y
goma laca.
Otras composiciones útiles para alcanzar la
liberación sistémica de los compuestos útiles en los procedimientos
de la presente invención incluyen formas de dosificación
sublinguales, bucales y nasales. Tales composiciones comprenden
típicamente uno o más sustancias de carga solubles tales como
sacarosa, sorbitol y manitol; y los aglomerantes tales como goma
arábiga, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e
hidroxipropil metilcelulosa. Los glidantes, lubricantes,
edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes saborizantes
descritos anteriormente también pueden se pueden incluir.
Las composiciones anteriormente descritas que
contienen un compuesto tal como se ha descrito en la presente
memoria descriptiva puede también comprender opcionalmente un
potenciador de actividad. El potenciador de actividad se puede
elegir a partir de una gran variedad de moléculas que pueden
funcionar de diferentes maneras para potenciar los efectos del
crecimiento del cabellos de un compuesto usado en los procedimientos
de la presente invención (véase, por ejemplo,
www.regrowth.com para una lista de tratamientos de
crecimientos del cabello): Las clases particulares de potenciadores
de actividad incluyen estimulantes del crecimiento del cabello y
potenciadores de penetración.
Los ejemplos no limitativos de agentes que
estimulan el crecimientos del cabello y/o la parada de la pérdida
de cabello que se pueden usar adicionalmente en las composiciones
descritas en la presente memoria descriptiva, que incluyen
composiciones tanto sistémicas como tópicas, incluyen, por ejemplo,
cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, fenol, estradiol,
clorhidrato de difenhidramina,, maleato de clorfeniramina, derivados
de clorofilina, colesterol, ácido salicílico, cisteína, metionina,
tintura de pimiento rojo, bencil nicotinato,
D,L-mentol, aceite de menta, pantotenato de calcio,
pantenol, aceite de ricino, hinoquitiol, prednisolona, resorcinol,
monosacáridos y monosacáridos esterificados, activadores químicos de
enzimas de proteína quinasa C, inhibidores de la recaptación
celular de cadena de glicosaminoglicano, inhibidores de actividad de
glicosidasa, inhibidores de glicosaminoglicanasa, ésteres de ácido
piroglutámico, ácidos hexosacáricos o ácidos hexosacáricos
acilados, etilenos arisustituidos, aminoácidos
N-acilados, ciclosporinas, tales como ciclosporina
A, bloqueadores de los canales de potasio, tales como minoxidil,
inhibidores de 5-\alpha-reductasa,
tales como finasteride, y antagonistas de receptores andrógenos,
tales como acetato de ciproterona.
Los estimulantes de crecimiento de cabello
preferidos a añadir a las composiciones de la presente invención
son, por ejemplo minoxidil y finasteride, siendo el minoxidil el más
preferido.
Los ejemplos no limitativos de potenciadores de
penetración que se puede usar adicionalmente en las composiciones
descritas en la presente memoria descriptiva incluyen, por ejemplo,
2-metil propan-2-ol,
propan-2-ol,
etil-2-hidroxipropanoato,
hexan-2,5-diol, POE(2)
etiléter, di(2-hidroxipropil)éter,
pentan-2,4-diol, acetona, POE (3)
metiléter, ácido 2-hidroxipropiónico, ácido
2-hidroxioctanoico,
propan-1-ol,
1,4-dioxano, tetrahidrofurano,
butan-1,4-diol, dipelargonato de
propilenglicol, polioxipropileno 15 esterail éter, alcohol de
octilo, POE éter de alcohol de oleilo, alcohol de oleilo, alcohol
de laurilo, dioctil adipato, dicapril adiptao,
di-isopropil adipato, di-isopropil
sebacato, dibutil sebacato, dietil sebacato, dimetil sebacato,
dioctil sebacato, dibutil suberato, dioctil azelato, dibenzil
sebacato, dibutil ftalato, dibutil azelato, etil miristato, dimetil
azelato, butil miristato, dibutil succinato, didecil ftalato, decil
oleato, etil caproato, etil salicilato, iso-propil
palmitato, etil laurato,
2-etil-hexil pelargonato,
iso-propil isostearato, butillaurato, benzil
benzoato, butil benzoato, hexil laurato, etil caprato, etil
caprilato, butil estearato, benzil salicilato, ácido
2-hidroxipropanoico, ácido
2-hidroxioctanoico, dimetilsulfóxido,
N,N-dimetil acetamida, N,N-dimetil
formamida, 2,pirrolidona,
1-metil-2-pirrolidona,
5-metil-2-pirrolidona,
1,5-dimetil-2-pirrolidona,
1-etil-2-pirrolidona,
óxidos de fosfina, ésteres de azúcar, alcohol de
tetrahidrofurfural, urea, dietil-m-toluamida y
1-dodecilazaciloheptan-2-
ona.
ona.
En todo lo anterior, los compuestos usados en
los procedimientos de la presente invención pueden ser administrados
solo o mezclados; y las composiciones pueden incluir, además,
fármacos o excipientes apropiados para la indicación, tal como se
ha descrito anteriormente.
La presente invención se refiere, además, a kits
que comprenden un compuesto y/o una composición tal como se ha
descrito en la presente memoria descriptiva e información y/o
instrucciones con palabras, imágenes, este uso del kit
proporcionará tratamiento para la pérdida de cabello en mamíferos
(particularmente los humanos) que incluyen, por ejemplo, detener
y/o invertir la pérdida de cabello o promover el crecimiento del
cabello. Además, o en alternativa, el kit puede comprender un
compuesto y/o una composición tal como se ha descrito en la
presente memoria descriptiva e información y/o instrucciones
respecto de los procedimientos de aplicación del compuesto y/o
composición, preferiblemente con la ventaja del tratamiento de la
perdida de cabello en los mamíferos.
En los ejemplos a continuación "ingrediente
activo" significa un compuesto útil en los procedimientos de la
presente invención, tal como se ha descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se elabora una composición para administración
tópica, que comprende
| Componente | Cantidad |
| Ingrediente activo | 1% |
| Etanol | 61% |
| Propilenglicol | 19% |
| Dimetil isosorbido | 19% |
\vskip1.000000\baselineskip
Se elabora una composición para administración
tópica según el procedimiento de Dowton et al., "Influence
of Liposomal composition on topical Delivery of Encapsulated
Cycltosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse
Skin" S.T.P. Pharma Sciences, Vol. 3, pp.
404-407 (1993), usando un ingrediente activo en
lugar de ciclosporina A y usando la Novasoma 1 para la formulación
liposómica no iónica.
Un sujeto macho humano que padece de calvicie
con pauta masculina es tratado cada día con la composición anterior.
Específicamente, durante 6 semanas, se administra la composición
tópicamente al sujeto.
Se elaboran champús que comprenden:
Un sujeto humano que padece de calvicie con
pauta masculina es tratado por los procedimientos de la presente
invención. Específicamente, durante 12 semanas, el sujeto usa
diariamente un champú indicado anteriormente.
Claims (7)
1. Uso de un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
un isómero de la misma, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o
isómero;
en la cual W es (a) -O-, (b)
-S(O)_{m}-, (c) -NR^{30}-, (d) -C(O)-, (e)
-HC=CH-, (f) -CH_{2}-, (g) -CHF-, (h) -CF_{2}- o (i)
-CH(OH)-;
R^{1} y R^{2} son independientemente (a)
hidrógeno, (b) halógeno, (c) alquilo
(C_{1}-C_{6}), (d) -CN, (e) -OR^{12}, (f)
-trifluoro-
metilo,
metilo,
R^{3} es (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c)
-alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido
con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente en el
grupo constituido por halógeno, -OCF_{3} y -CF_{3}, (d) -CN,
(e) -OR^{12}, (f)
-trifluorometilo, (g) -NO_{2}, (h) -SO_{2}-R^{13}, (i) -C(O)_{2}R^{9}, (j) -C(O)NR^{19}R^{23}, (k) -C(O)R^{16}, (l) -NR^{21}C(O)-NR^{21}R^{22}, (m) -NR^{19}-C(O)R^{20} p (n) -NR^{17}R^{18},
-trifluorometilo, (g) -NO_{2}, (h) -SO_{2}-R^{13}, (i) -C(O)_{2}R^{9}, (j) -C(O)NR^{19}R^{23}, (k) -C(O)R^{16}, (l) -NR^{21}C(O)-NR^{21}R^{22}, (m) -NR^{19}-C(O)R^{20} p (n) -NR^{17}R^{18},
R^{4} es (a)
C(R^{14})(R^{15})(R^{16}), (b) -alquilo
(C_{0-}C_{3})-NR^{17}-R^{18},
(c) -C(O)NR_{19}R_{20}, (d)
-NR^{19}-C(O)-R^{20},
(e) -alquilo
(C_{0}-C_{3})-NR^{21}-C(O)-NR^{21}R^{22},
(f) -S(O)_{m}-R^{22}, (g)
-S(O)_{2}-NR^{21}R^{22}, (h)
-NR^{21}-S(O)_{2}-R^{22},
(i) -arilo, (j) -het, (k) -OR^{33}, o (l) halógeno; con la
condición de que en los sustituyentes (f) y (h), R^{22} es
distinto de -OR^{34} y con la condición de que cuando el
sustituyente (b) es -alquilo
(C_{0})-NR^{17}NR^{19}, R^{19} es distinto
de -C(O)R^{28} o
-S(O)_{2}-R^{29};
o R^{3} y R^{4} pueden ser tomados juntos
para formar un anillo carboxílico de fórmula
-(CH_{2})_{b}- o un anillo heterocíclico seleccionado a
partir del grupo constituido por -Q-(CH_{2})_{c}- y
-(CH_{2})_{j}-Q-(CH_{2})_{k}
en el que Q es O, S o NR^{25}; en el que dicho anillo carbocíclico
está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente en el Grupo V; y en el que dicho
anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente en el Grupo Z;
R^{5} es -OR^{23};
o R^{4} y R^{5} pueden ser tomados juntos
para formar un anillo heterocíclico seleccionado a partir del grupo
constituido por -CR^{31}=CR^{32}-NH-,
-N=CR^{31}-NH-,
CR^{31}=CR^{32}-O y
-CR^{31}=CR^{32}-S-;
R^{6} es (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c)
-alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido
con a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir
del grupo constituido por halógeno, -OCF_{3} y -CF_{3}, (d)
-CN, (e) -OR^{12}, (f) -trifluorometilo, (g) -NO_{2}, (h)
-SO_{2}-R^{13}, (i)
-C(O)_{2}R^{9}, (j)
-C(O)NR^{19}R^{20}, (k)
-C(O)R^{16}, (l)
-NR^{21}C(O)NR^{21}R^{22}, (m)
-NR^{19}-C(O)R^{20} o (n)
-NR^{17}R^{18},
R^{7} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{4}) en el que cada átomo de carbono
está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomo de halógeno o (c)
-(CH_{2})_{n}COOR^{9};
R^{8} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{8}), (c)
-C(O)-OR^{9}, (d)
-C(O)NR^{10}R^{17} o (e) -CN; con la condición de
que en el sustituyente (c), R^{9} es distinto de metilo o etilo; y
con la condición de que en el sustituyente (d), R^{10} y R^{11}
no son ambos hidrógeno;
R^{9} es (a) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independiente a partir del Grupo
V, (b) -alquenilo (C_{2}-C_{12}) opcionalmente
sustituido con fenilo, (c) -dialquenilo
(C_{2}-C_{12}), (d)
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), (e) -arilo o (f) -het;
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), (e) -arilo o (f) -het;
\newpage
R^{10} y R^{11} son independientemente (a)
hidrógeno, (b) -alquilo (C_{1}-C_{12})
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente a partir del Grupo V, (c) -cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (d) -alquenilo (C_{2}-C_{12}) o (e)
-het;
o R^{10} y R^{11}para cualquier aparición
pueden ser tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están
unidos para formar het;
R^{12} es (a) hidrógeno o (b) -alquilo
(C_{1}-C_{6}) en el cual cada átomo de carbono
está opcionalmente sustituido con 1 o 3 átomos de fluoro;
R^{13} es (a) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (b) -alquenilo (C_{2}-C_{12}), (c)
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), (d)
-NR^{17}R^{18}, (e) -arilo o (f) -het;
R^{14} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{6}) o (c)
-O-R^{34};
R^{15} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{6});
o R^{14} y R^{15} son tomados junto con el
átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo
carbonilo;
R^{16} es (a) hidrógeno; (b) -alquilo
(C_{1}-C_{6}) en el cual cada átomo de carbono
está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de fluoro, (c)
-alquilo
(C_{0}-C_{6})-cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), (d) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) arilo o (e) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) het;
R^{17} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (c) -arilo, (d) -het, (e) -OR^{34} o (f) -cicloalquilo
(C_{3}-C_{10});
R^{18} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (c) -arilo, (d) -het,
(e)-C(O)-R^{28},
-(O)_{2}-R^{28}, (g) -OR^{34} o (h)
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10});
o R^{17} y R^{18} para cualquier aparición
son tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
para formar het;
R^{19} y R^{20} para cada aparición son
independientemente
(a)hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (c) -alquilo (C_{0}-C_{6}) arilo, (d)
-alquilo (C_{0}-C_{6}) het, (e)
-C(O)-NR^{26}R^{27}, (f)
-C(O)-R^{28}, (g)
-S(O)_{2}-R^{29}, (h) -OR^{34} o
(i) -cicloalquilo (C_{3}-C_{10});
o R^{19} y R^{20} para cualquier aparición
son tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
para formar het;
R^{21} y R^{22} para cada aparición son
independientemente
(a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (c) -arilo, (d) -het, (e) -cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), o (f) -OR^{34};
o R^{21} y R^{22} son tomados junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos para formar het;
R^{23} es (a) hidrógeno; (b) -alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 o
más sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo V o
(c) -C(O)-R^{24};
R^{24} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (c) -alquenilo (C_{2}-C_{12}); (d)
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), (e) -arilo o (f)
-het;
R^{25} para cada aparición es
independientemente (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{6}), (c)-COR^{29},
o SO_{2}R^{29};
R^{26} y R^{27} para cualquier aparición son
independientemente (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{6}), (c)-cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), (d) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) arilo, o (e) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) het;
R^{28} es (a) hidrógeno; (b) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con 1 o
más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (c) -alquenilo (C_{2}-C_{12}), (d)
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), (e) -arilo o (f)
-het;
R^{29} es (a) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (b) -alquenilo (C_{2}-C_{12}), (c)
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), (d) -arilo o (e)
-het;
R^{30} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (c) -alquenilo (C_{1}-C_{12}), (d)
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), (e)
-C(O)-R^{31} o (f)
-S(O)_{m}-R^{32};
-S(O)_{m}-R^{32};
R^{31} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (c) -alquenilo (C_{2}-C_{12}), (d)
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), (e) -arilo, (f)
-het o (g) -OR^{34};
R^{32} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (c) -alquenilo (C_{2}-C_{12}), (d)
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), (e) -arilo o (f)
-het;
R^{33} es (a) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) arilo, (b) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) het, (c) -alquilo
(C_{7}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (d) -alquilo (C_{1}-C_{6}) en el cual
al menos un átomo de carbono está sustituido con 1 a 3 átomos de
fluoro, (e) -alquenilo (C_{e}-C_{12}) o (f)
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10});
R^{34} es (a) -arilo, (b) -het, (c) -alquilo
(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del
Grupo V, (d) -alquenilo (C_{2}-C_{12}) o (e)
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10});
-cicloalquilo (C_{3}-C_{10})
para cada aparición es un anillo mono- bi- o tricíclico parcialmente
saturado que contienen tres a diez átomos de carbono; en el cual en
el anillo bicíclico, un anillo cicloalquilo monocílico está
espiro-fusionado a otro anillo cicloalquilo o está
fusionado por dos átomos de carbono a un anillo benceno u otro
anillo cicloalquilo; y en el que en el anillo tricíclico, un anillo
bicíclico está espiro-fusionado a un anillo
cicloalquilo o está fusionado por dos átomos a un anillo benceno u
otro anillo cicloalquilo;
dicho -cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}) contiene opcionalmente uno a tres
átomos puente seleccionados independientemente a partir de carbono,
oxígeno, azufre y nitrógeno; dichos átomos puente están fijados a
dos átomos de carbono en el anillo; y dichos átomos puente están
opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados
independientemente a partir de -alquilo
(C_{1}-C_{6}) e hidroxi;
dicho anillo cicloalquilo está opcionalmente
sustituido sobre un anillo si el residuo es monocíclico, sobre uno
o ambos anillos si el residuo es bicíclico, o sobre uno, dos o tres
anillos si el residuo es tricíclico, con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente a partir del Grupo V;
el Grupo V es (a) -alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o
dos hidroxi, (b) -alquinilo (C_{2}-C_{5}), (c)
-halógeno, (d) -NR^{35}R^{35}, (e) -NO_{2}, (f) -OCF_{3},
(g) -OR^{37}, (h) -SR^{37}, (i) -oxo, (j) -trifluorometilo, (k)
-CN, (l) -C(O)NR^{35}-OH, (m)
-COOR^{35}, (n)
-O-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{6}), (o) cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}) sustituido opcionalmente con CN,
(p) -alquilo (C_{0}-C_{6}) arilo, (q) - alquilo
(C_{0}-C_{6}) het, (r)
-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{6}) o (s)
-C(O)-arilo;
R^{35} y R^{36} para cada aparición son
independientemente (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{6}) o (c) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) arilo;
R^{37} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o
más halo, hidroxi o metoxi, (c) -arilo
(C_{0}-C_{6}) arilo o (d) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) het;
arilo es (a) fenilo opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir
del Grupo Z, (b) naftilo opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados a partir del Grupo Z o (c) bifenilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados a partir del Grupo Z;
het para cada aparición es un anillo
heterocíclico mono- bi- o tricíclico totalmente saturado,
parcialmente saturado o totalmente insaturado de 4, 5, 6, 7 o 8
miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos
independientemente seleccionados a partir del grupo constituido por
oxígeno, azufre y nitrógeno; en el cual en el anillo bicíclico, un
anillo heterocíclico monocíclcio está
espiro-fusionado a un anillo -cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) o a otro anillo heterocílico que
está total o parcialmente saturado; o está fusionado por dos átomos
a un anillo benceno, un anillo -cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) u otro anillo heterocíclico; y en
el que en el anillo tricíclico, un anillo bicíclico está
espiro-fusionado a un anillo -cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) o a otro anillo heterocíclico que
está total o parcialmente saturado, o está fusionado por dos átomos
a un anillo benceno, un anillo cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), u otro anillo heterocíclico;
dicho het contiene opcionalmente uno a tres
átomos independientemente seleccoinado a partir de oxígeno, azufre
y nitrógeno; dichos átomos puente están fijados a dos otros átomos
en el anillo; y dichos átomos puente están opcionalmente
sustituidos con uno a tres grupos independientemente seleccionados a
partir de -alquilo (C_{1}-C_{6}) e hidroxi;
dicho het tiene opcionalmente uno o dos grupos
oxo sustituidos sobre carbono o uno o dos grupos oxo sustituidos
sobre azufre;
dicho het está opcionalmente sustituido sobre
carbono o nitrógeno, sobre un anillo si el residuo es monocíclico,
sobre uno o ambos anillos si el residuo es bicíclico, o sobre uno,
dos o tres anillos si el residuo es tricíclico, con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados a partir del Grupo
Z;
el grupo Z para cada aparición es
independientemente (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) trifluorometilo,
(d) hidroxi, (e) -OCF_{3}, (f) -CN, (g) -NO_{2}, (h) -alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del
grupo constituido por hidroxi, halógeno, -OCF_{3} y CF_{3}, (i)
-alquenilo (C_{2}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con fenilo, (j) alquinilo
(C_{2}-C_{5,} (k) -alcoxi
(C_{1}-C_{6}), (l) -alquilo
(C_{1}-C_{6}) fenilo opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a
partir del grupo constituido por halógeno, -OCF_{3}, -CF_{3},
-alquilo (C_{1}-C_{4}), -alcoxi
(C_{1}-C_{4})
y-C(O)CH_{3}, (m) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) naftilo opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado a
partir del grupo constituido por halógeno, -OCF_{3,} CF_{3},
-alquilo (C_{1}-C_{4}), -alcoxi
(C_{1}-C_{4}) y -C(O)CH_{3},
(n) -C(O)_{2}R^{35}, (o) -alquilo
(C_{0}-C_{6})-C(O)NR^{35}R^{36},
(p) -alquilo
(C_{0}-C_{6})-C(O)R^{38}
(q) -NR^{35}R^{36}, (r)
-NR^{35}(O)NR^{35}R^{36}, (s)
-NR^{35}C(O)R^{36}, (t) --OR^{37}, (u)
-SR^{37}, (v) -cicloalquilo (C_{3}-C_{10}),
(w) -alquilo (C_{0}-C_{6}) piridinilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -alquilo
(C_{1}-C_{6}) que está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a
partir del grupo constituido por hidroxi y halo, (x) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) piperidinilo opcionalmente
sustituido con uno o más -alquilo (C_{1}-C_{6})
que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados a partir de hidroxi y halo, (y)
-SO_{2}-R^{37}, (z)
-SO2-NR^{35}R^{36} o (a1)
-S-fenilo-CH_{2}OH;
R^{38} es (a) -alquilo
(C_{1}-C_{6}), (b) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) fenilo, (c) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) fenantrenilo opcionalmente
sustituido con uno a tres CF_{3}, (d) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) pirrolidinilo o (e) -alquilo
(C_{0}-C_{6}) morfolinilo;
o dos grupos Z cualesquiera para cualquier
aparición en la misma variable pueden ser tomados juntos para formar
(a) un anillo carbocíclico de la fórmula -(CH_{2})_{e}-
o (b) un anillo heterocíclico seleccionado a partir del grupo
constituido por -O(CH_{2})_{t}O-,
-(CH_{2})_{g}NH- y -CH=CHNH-;
- m es 0, 1 o 2;
- n es 0, 1, 2 o 3;
- b es 3, 4, 5, 6 o 7;
- c, f, g, j y k son cada uno independientemente 2, 3, 4, 5 o 6; y
- e es 3, 4, 5, 6 o 7;
con la condición de que en un compuesto de la
anterior fórmula: 1) el sustituyente
C(R^{14})(R^{15})(R^{16}) en R^{4} es distinto de
alquilo (C_{1}-C_{4}); y 2) R^{4} es halo
solamente cuando R^{8} es -C(O)-OR^{9} o
-C(O)NR^{10}R^{11};
para la elaboración de un medicamento para el
tratamiento de la pérdida del cabello en un mamífero.
2. Uso según la reivindicación 1 en el que el
compuesto es seleccionado a partir del grupo constituido por:
8-[[5-[2,6-dicloro-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazina-2(3H)-il)fenoxi]-2-hidroxifenil]sulfonil]-espiro[8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,2'-(3'H)-dihidrofurano],
2-(3,5-dicloro-4-[3-(3,3-dimetilpiperidina-1-sulfonil)-4-hidroxifenoxi]-fenil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
2-(3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-3-fenilpiperidina-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
N-ciclohexil-5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxifencenosulfonami-
da;
da;
N-biciclo[2.2.1]hept-2-il-5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxibenza-
mida;
mida;
2-(3,5-dicloro-4-[3-(3,3-dimetilpiperidina-1-carbonil)-4-hidroxifenoxi]-fenil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
N-biciclo[2.2.1]hept-2-il-5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxibenza-
mida;
mida;
2-(3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-3-fenilpiperidina-1-carbonil)-fenoxi]-fenil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1.2.4]triazin-2-il)-fenoxi]-N-(6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-il)-2-hidroxibenzamida;
2-(3,5-dicloro-4-[3-(3,5-dimetilpiperidina-1-carbonil)-4-hidroxifenoxi]-fenil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidina-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
N-ciclohexil-5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1.2.4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxibenzamida;
2-(3,5-dicloro-4-[3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil)-4-hidroxifenoxi]-fenil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-
diona;
diona;
2-{-[3-(4-fluorobencil)-4-hidroxifenoxi]-3,5-dimetilfenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
y
2-{3,5-dicloro-4-[3-(4-fluorobencil)-4-hidroxifenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
3. Uso según la reivindicación 2 en el que el
compuesto es:
2-{4-[3-(4-fluorobencil)-4-hidroxifenoxi]-3,5-dimetilfenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
4. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en el que la pérdida de cabello es
seleccionada a partir de la calvicie con pauta masculina y la
calvicie con pauta femenina.
5. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en el que el compuesto es
cardiomoderador.
6. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en el que el mamífero es un ser humano; y
el medicamento es para administración tópica.
7. Una composición farmacéutica tópica que
comprende un compuesto tal como está definido en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 y que comprende, además, un compuesto
seleccionado a partir de finasteride, minoxidil y acetato de
ciproterona.
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| AU2003233681A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-12-12 | Michael J. Powell | Diagnosis and treatment of human dormancy syndrome |
| US7622103B1 (en) * | 2003-03-27 | 2009-11-24 | Cielo Jill M | Hair and scalp toxin remover composition and method of its making |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1259923A (en) * | 1983-08-17 | 1989-09-26 | Roger Aston | Physiologically active compositions |
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| US5284971A (en) * | 1992-07-16 | 1994-02-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents |
| CA2159985C (en) * | 1993-04-20 | 1999-07-13 | Raphael Warren | Methods of using hesperetin for sebum control and treatment of acne |
| TW382595B (en) * | 1993-10-15 | 2000-02-21 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical composition for use in arresting and reversing androgenic alopecia |
| CN1154463C (zh) * | 1997-01-23 | 2004-06-23 | 大正制药株式会社 | 持效生发剂 |
| HK1044532A1 (zh) * | 1999-03-01 | 2002-10-25 | 辉瑞产品公司 | 用作甲状腺受体配体的草氨酸及衍生物 |
| CO5160290A1 (es) * | 1999-03-29 | 2002-05-30 | Novartis Ag | Derivados de acido fenoxifeniloxamico sustituido . |
| WO2000072810A1 (en) * | 1999-06-01 | 2000-12-07 | The University Of Texas Southwestern Medical Center | Method of treating hair loss using sulfonyl thyromimetic compounds |
| CA2375674A1 (en) * | 1999-06-01 | 2000-12-07 | Robert Scott Youngquist | Biaryl compounds |
| JP2003500432A (ja) * | 1999-06-01 | 2003-01-07 | ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・サウスウエスタン・メディカル・センター | ジフェニルエーテル誘導体を用いて脱毛症を処置する方法 |
| JP2003500459A (ja) * | 1999-06-01 | 2003-01-07 | ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・サウスウエスタン・メディカル・センター | 置換バイアリールエーテル化合物 |
| AU3611500A (en) * | 1999-06-01 | 2000-12-18 | University Of Texas Southwestern Medical Center, The | Sulfur-containing thyroxane derivatives and their use as hair growth promotors |
| ES2240017T3 (es) * | 1999-09-30 | 2005-10-16 | Pfizer Products Inc. | Derivados de 6-azauracilo como ligandos de receptores tiroideos. |
| WO2001070687A1 (de) * | 2000-03-23 | 2001-09-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Indole zur behandlung von krankheiten die mit schilddrüsenhormonen behandeln werden können |
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