ES2268037T3 - Derivados 4-(fenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida y su uso para el tratamiento del dolor, de la ansiedad o de trastornos gastrointestinnales. - Google Patents

Derivados 4-(fenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida y su uso para el tratamiento del dolor, de la ansiedad o de trastornos gastrointestinnales. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula I en la que R1 se selecciona de uno cualquiera de (i) fenilo; (ii) piridinilo (iii) tienilo (iv) furanilo (v) imidazolilo (vi) triazolilo (vii) pirrolilo (viii) tiazolilo (ix) N-óxido de piridilo en las que cada anillo fenilo R1 y cada anillo heteroaro- mático R1, independientemente, pueden estar sustituidos además con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan in- dependientemente de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, NO2, CF3, alcoxi C1-C6, cloro, fluoro, bromo y yodo. así como también sus sales.

Description

Derivados de 4-(fenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida y su uso para el tratamiento del dolor, de la ansiedad o de trastornos gastrointestinales.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a un procedimiento para su preparación, a su uso y a composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos compuestos. Los nuevos compuestos son útiles en terapia, y en particular para el tratamiento del dolor, la ansiedad y trastornos gastrointestinales funcionales.
Antecedentes de la invención
Se ha identificado que el receptor \delta tiene una función en muchas funciones corporales, tales como los sistemas circulatorio y del dolor. Los ligandos para el receptor \delta, por lo tanto, pueden tener un uso potencial como analgésicos y/o como agentes antihipertensivos. También se ha demostrado que los ligandos del receptor \delta poseen actividades inmunomoduladoras.
La identificación de al menos tres poblaciones diferentes de receptores opioides (\mu, \delta y \kappa) en la actualidad está bien establecida, y las tres son manifiestas tanto en el sistema nervioso central como en el periférico de muchas especies, incluyendo el ser humano. Se ha observado analgesia en diversos modelos animales cuando se activa uno o más de estos receptores.
Con pocas excepciones, los ligandos de \delta opioides selectivos actualmente disponibles son de naturaleza peptídica y no son adecuados para su administración por vías sistémicas. Un ejemplo de un agonista de \delta no peptídico es el SNC80 (Bílsky E.J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), p. 359-366 (1995)). En el documento WO 98/28275 se describen adicionalmente derivados de piperidin-4-ilideno como ligandos de \delta. Sin embargo, todavía existe la necesidad de agonistas de \delta selectivos que no sólo tengan una mejor selectividad, sino que también posean un mejor perfil de efectos secundarios.
Así pues, el problema subyacente de la presente invención era encontrar nuevos analgésicos que tuvieran mejores efectos analgésicos, pero que también tuvieran un mejor perfil de efectos secundarios con respecto a los actuales agonistas de \mu, así como que tuvieran una mejor eficacia sistémica.
Los analgésicos que se han identificado y existen en la técnica anterior tienen numerosas desventajas porque sufren de una deficiente farmacocinética y no son analgésicos cuando se administran por vías sistémicas. Así mismo, se ha documentado que los compuestos agonistas de \delta preferidos, descritos en la técnica anterior, muestran efectos convulsivos significativos cuando se administran por vía sistémica.
Ahora se encontraron ciertos compuestos que exhiben sorprendentemente mejores propiedades, entre otras una mejor potencia agonista de \delta, potencia in vivo, propiedades farmacocinéticas, biodisponibilidad, estabilidad in vitro y/o una menor toxicidad.
Esquema de la invención
Los nuevos compuestos de acuerdo con la presente invención están definidos por la fórmula I
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en la que
R^{1} se selecciona de entre uno cualquiera de
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en las cuales cada anillo fenilo R^{1} y cada anillo heteroaromático R^{1} pueden estar opcional e independientemente sustituidos además con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cloro, fluoro, bromo y yodo. Las sustituciones en el anillo fenilo y en el anillo heteroaromático se pueden llevar a cabo en cualquier posición de dichos sistemas de anillos.
Una realización adicional de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, en la que R^{1} es como se define anteriormente, y cada anillo R^{1} fenilo y cada anillo heteroaromático R^{1}, independientemente, puede estar sustituido adicionalmente con un grupo metilo.
Una realización adicional de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R^{1} es fenilo, pirrolilo, piridinilo, tienilo o furanilo, opcionalmente con 1 ó 2 de los sustituyentes preferidos en el anillo fenilo R^{1} o en el anillo heteroaromático R^{1}.
Otra realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, en la que R^{1} es fenilo, pirrolilo o piridinilo, opcionalmente con 1 ó 2 de los sustituyentes preferidos en el anillo fenilo R^{1} o en el anillo heteroaromático R^{1}.
Otra realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R^{1} es tienilo o furanilo, opcionalmente con 1 ó 2 de los sustituyentes preferidos en el anillo heteroaromático R^{1}.
Dentro del alcance de la presente invención, también se encuentran las sales y enantiómeros de los compuestos de la Fórmula I.
Cuando el anillo fenilo R^{1} y el anillo o anillos heteroaromáticos R^{1} están sustituidos, los sustituyentes preferidos se seleccionan independientemente de entre cualquiera de CF_{3}, metilo, yodo, bromo, fluoro y cloro.
La etapa de reacción A del Esquema de reacción 2, véase más abajo, se realiza haciendo reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula general II
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en la que PG es un grupo protector de uretano, tal como Boc o CBZ, o un grupo protector de bencilo o de bencilo sustituido, tal como 2,4-dimetoxibencilo, con ácido 8-quinolinborónico, utilizando un catalizador de paladio, por ejemplo Pd(PPh_{3})_{4}, en presencia de una base, por ejemplo Na_{2}CO_{3}, para obtener los compuestos de la fórmula general III
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12 
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los cuales después son desprotegidos, en las condiciones estándar, y se alquilan usando ya sea:
i)
un compuesto de la fórmula general R^{1}-CH_{2}-X, en la que R^{1} es como se define anteriormente, y X es un átomo de halógeno, preferentemente bromo o cloro, y una base adecuada, o bien
ii)
un compuesto de la fórmula general R^{1}-CHO, en la que R^{1} es como se define anteriormente, y un agente reductor adecuado,
para obtener los compuestos de la fórmula general I.
Las bases adecuadas a usar en la etapa i) de alquilación estándar anterior incluyen, pero no se limitan a, trietilamina y carbonato de potasio.
Los agentes reductores adecuados a usar en la etapa i) de reducción estándar incluyen, pero no se limitan a, cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio.
Los nuevos compuestos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para el tratamiento de diversos estados de dolor, tales como dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor por cáncer, dolor provocado por artritis reumatoide, migraña, dolor visceral, etc. Sin embargo, esta lista no se debe interpretar como exhaustiva.
Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis, para injertos de piel, transplantes de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades de colágeno, diversas alergias, para uso como agentes antitumorales y agentes antivíricos.
Los compuestos de la invención son útiles en estados mórbidos en los que está presente o implicada la degeneración o disfunción de los receptores opioides. Esto puede implicar el uso de versiones marcadas isotópicamente de los compuestos de la invención en técnicas de diagnóstico y aplicaciones de formación de imágenes tales como tomografía de emisión positrónica (PET).
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la diarrea, depresión, ansiedad y trastornos relacionados con el estrés, tales como trastornos por estrés postraumático, trastornos de pánico, trastornos de ansiedad generalizada, fobia social y trastorno obsesivo-compulsivo; incontinencia urinaria, diversas enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, diversos trastornos gastrointestinales, por ejemplo estreñimiento, trastornos gastrointestinales funcionales tales como el Síndrome de Intestino Irritable y Dispepsia Funcional, enfermedad de Parkinson y otros trastornos motores, lesión cerebral traumática, ataque fulminante, cardioprotección después de un infarto miocárdico, lesión de la médula espinal y adicción a las drogas, incluyendo el tratamiento de abuso de alcohol, nicotina, opioides y otras drogas, y para trastornos del sistema nervioso simpático, por ejemplo la hipertensión.
Los compuestos de la invención son útiles como un agente analgésico para uso durante anestesia general y cuidado monitorizado de la anestesia. A menudo se usan combinaciones de agentes con diferentes propiedades para lograr un equilibrio de efectos necesarios para mantener el estado anestésico (por ejemplo amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación). Dentro de esta combinación están los anestésicos inhalados, hipnóticos, ansiolíticos, bloqueantes neuromusculares y opioides.
También está dentro del alcance de la invención el uso de cualquiera de los compuestos según la fórmula I anterior, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las afecciones expuestas anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento de un sujeto que sufre de cualquiera de las afecciones anteriormente descritas, mediante el cual se administra una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I anterior, a un paciente que necesite de tal tratamiento.
Otro aspecto de la presente invención son los intermedios de la fórmula general III,
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en la que PG es un grupo protector de uretano, tal como Boc o CBZ, o un grupo protector de bencilo o de bencilo sustituido, tal como 2,4-dimetoxibencilo.
Métodos de Preparación Ejemplos
La invención ahora se describirá más detalladamente mediante los siguientes Ejemplos, los cuales no se deben considerar como limitantes de la invención.
Esquema de reacción 1
Síntesis del intermedio 6 de bromuro de vinilo
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Intermedio 2
Éster metílico del ácido 4-(dimetoxi-fosforilmetil)-benzoico
Una mezcla del material de partida 1 (11,2 g, 49 mmoles) y fosfito de trimetilo (25 ml) se sometió a reflujo en una atmósfera de N_{2} durante 5 horas. El exceso de fosfito de trimetilo se eliminó por codestilación con tolueno, para obtener el compuesto 2 con un rendimiento cuantitativo:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,20 (d, 2H, J = 22 Hz), 3,68 (d, 3H 10,8 Hz), 3,78 (d, 3H, 11,2 Hz), 3,91 (s, 3H), 7,3 (m, 2H), 8,00 (d, 2H, J = 8 Hz).
\newpage
Intermedio 3
Éster terc-butílico del ácido 4-(t-metoxicarbonil-benciliden)-piperidin-1-carboxílico
A una disolución del compuesto 2 en THF anhidro (200 ml) se añadió gota a gota diisopropilamiduro de litio (32,7 ml, 1,5 M en hexanos, 49 mmoles) a -78ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar entonces hasta la temperatura ambiente antes de añadir N-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (9,76 g, 49 mmoles en 100 ml de THF anhidro). Después de 12 horas, la reacción se detuvo con agua (300 ml), y se sometió a una extracción con acetato de etilo (3 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para obtener un producto bruto, el cual se purificó mediante cromatografía rápida para obtener el compuesto 3 en forma de un sólido blanco (5,64 g, 35%).
IR (NaCl) 3424, 2974, 2855, 1718,1 1688, 1606, 1427, 1362, 1276 cm^{-1};
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,44 (s, 1H), 2,31 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,33 (s, 1H), 7,20 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 6,7 Hz, 2H);
RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 28,3, 29,2, 36,19, 51,9, 123,7, 127,8, 128,7, 129,4, 140,5, 142,1, 154,6, 166,8.
Intermedio 4
Éster terc-butílico del ácido 4-bromo-4-[bromo-(4-metoxicarbonil-fenil)-metil]-piperidin-1-carboxílico
A una mezcla del compuesto 3 (5,2 g, 16 mmoles) y K_{2}CO_{3} (1,0 g) en diclorometano anhidro (200 ml) se añadió una disolución de bromo (2,9 g, 18 mmoles) en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Después de 1,5 horas a temperatura ambiente, la disolución se condensó después de filtrar el K_{2}CO_{3}. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (200 ml), con HCl 0,5 M (200 ml) y con salmuera (200 ml), y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación de los disolventes produjo un producto bruto, el cual se recristalizó en metanol para obtener el compuesto 4 en forma de un sólido blanco (6,07 g, 78%):
IR (NaCl) 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243 cm^{-1};
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,28 (s, 9H), 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 3,08 (br, 2H), 3,90 (s, 3H, OCH_{3}), 4,08 (br, 3H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar-H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar-H);
RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 28,3, 36,6, 38,3, 40,3, 52,1, 63,2, 72,9, 129,0, 130,3, 130,4, 141,9, 154,4, 166,3.
Intermedio 5
Éster terc-butílico del ácido 4-[bromo-(4-carboxifenil)metilen]-piperidin-1-carboxílico
Una disolución del compuesto 4 (5,4 g, 11 mmoles) en metanol (300 ml) y NaOH 2,0 M (100 ml) se calentó a 40ºC durante 3 horas. El sólido se recogió por filtración, y se secó durante una noche a vacío. La sal deshidratada se disolvió en acetonitrilo 40%/agua y el pH se ajustó a 2 con HCl concentrado. El producto 5 (3,8 g, 87%) se aisló en forma de un polvo blanco por filtración.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,45 (s, 9H, ^{t}Bu), 2,22 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 2,64 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,54 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 6,7 Hz, 2H, Ar-H), 8,08 (d, J = 6,7 Hz, 2H; Ar-H);
RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 28,3, 31,5, 34,2, 44,0, 115,3, 128,7, 129,4, 130,2, 137,7, 145,2, 154,6, 170,3.
Intermedio 6
Éster terc-butílico del ácido 4-[bromo-(4-diisopropilcarbamoilfenil)metilen]-piperidin-1-carboxílico
A una suspensión clara del ácido (5) (50,27 g, 0,127 moles, 1,0 eq.) en acetato de etilo (350 ml) a temperatura ambiente se añadió diisopropilamina (71,10 ml, 0,510 moles, 4,0 eq.) y tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU, 44,90 g, 0,140 moles, 1,1 eq.). Después de agitar la suspensión blanca resultante poco espesa durante dos días, la reacción fue detenida agregando agua (200 ml), y se separaron dos fases. La fase acuosa se volvió a extraer dos veces con diclorometano (1,00 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución acuosa de HCl 1 M (150 ml) y con salmuera (100 ml), se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida, para obtener un aceite de color amarillo claro. El producto bruto se recristalizó en terc-butilmetiléter (300 ml). El filtrado se purificó mediante cromatografía rápida eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos, y se recristalizó en una mezcla (10:90) de acetato de etilo:hexanos. Los productos sólidos blanco se combinaron (47,28 g, 78%).
Esquema 2
Acoplamiento catalizado por paladio y desprotección para obtener el Intermedio 8
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Intermedio 7
Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(4-diisopropilcarbamoilfenil)-1-quinolín-8-il-metilen]-piperidin-1-carboxílico
A una disolución del bromuro (6) (10,75 g, 22,47 mmoles, 1,0 eq.) en tolueno (150 ml) a temperatura ambiente se añadió ácido 8-quinolinborónico (4,66 g, 26,92 mmoles, 1,2 eq.), seguido de etanol (30 ml) y carbonato de sodio (disolución acuosa 2 M, 28,1 ml, 56,18 mmoles, 2,5 eq.). Después de purgar el sistema con nitrógeno durante 15 minutos, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,87 g, 1,62 mmoles, 0,072 eq.) a la mezcla de reacción, la cual después se llevó hasta 90ºC. Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, la reacción se detuvo con agua (100 ml), y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua (100 ml) y después con salmuera (50 ml), se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexanos (7,57 g, 64%).
Intermedio 8
N,N-Diisopropil-4-(1-piperidin-4-iliden-1-quinolín-8-ilmetil)benzamida
A una disolución del carbamato (7) (7,57 g, 14,34 mmoles, 1,0 eq.) en diclorometano (120 ml) a temperatura ambiente se añadió ácido trifluoroacético (TFA) (11,05 ml, 143,4 mmoles, 10,0 eq.). Después de agitar durante 2,5 horas, la reacción fue detenida mediante la adición de una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (80 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se sometió nuevamente a extracción, tres veces con diclorometano (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida, para obtener 5,84 g del compuesto deseado (95%). Una alícuota (375 mg, 0,88 mmoles) de la amina desprotegida se purificó mediante cromatografía rápida eluyendo con metanol al 5% en diclorometano. La fracción se concentró a presión reducida, y se diluyó con éter dietílico y diclorometano. A esta mezcla se le añadió una disolución de HCl 1 M en éter dietílico (4 ml, aprox. 3,5 eq.). Después, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. Los sólidos blancos se trituraron con éter dietílico y se concentraron a presión reducida, para obtener 350 mg del intermedio (8) como la sal de hidrocloruro.
Los Ejemplos 1-12 se sintetizaron siguiendo el procedimiento general de síntesis que se ilustra a continuación.
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Esquema 3
Aminación reductora del Intermedio 8 para obtener los compuestos de la presente invención
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La síntesis del Ejemplo 1 siguiente es típica.
Esquema 4
Aminación reductora del Intermedio 8 y benzaldehído, para obtener el Ejemplo 1
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Ejemplo 1
4[1-(1-bencilpiperidin-4-iliden)-1-quinolín-8-ilmetil]-N,N-diisopropilbenzamida
A una disolución de la amina (8) (451 mg, 1,05 mmoles, 1,0 eq.) en tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente se añadió benzaldehído (129 \mul, 1,27 mmoles, 1,2 eq.). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (292 mg, 1,38 mmoles, 1,3 eq.) a la disolución. Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 ml) y disolución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (15 ml). Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera (15 ml). La fase acuosa anterior se volvió a someter a extracción con diclorometano, tres veces (15 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida eluyendo con metanol al 5% en diclorometano. La fracción se concentró a presión reducida y se diluyó con éter dietílico y diclorometano. A esta mezcla se le añadió una disolución de HCl 1 M en éter dietílico (4 ml, aprox. 3,5 eq.). La mezcla resultante, posteriormente, se concentró a presión reducida. Los sólidos blancos se trituraron con éter dietílico y se concentraron a presión reducida para obtener el Ejemplo 1 (283 mg, 41%).
RMN ^{1}H (\delta en ppm): (400 MHz, DMSO) 9,01 (m, 1H, Ar-H); 8,65 (m, 1H, Ar-H); 8,05 (br s, 1H, Ar-H); 7,72 (m, 3H, Ar-H); 7,54 (br s, 2H, Ar-H); 7,39 (s, 3H, Ar-H); 7,34 (d, J = 7,4 Hz, 2H, Ar-H); 7,15 (m, 2H, Ar-H); 4,25 (m, 2H, NCH_{2}Ar); 3,55 (br s, 1H, NCH); 3,40 (m, 2H, CH_{2}); 3,20 (m, 1H, CH_{2}); 3,03 (m, 2H, CH_{2}, NCH_{2}); 2,72 (m, 2H, NCH_{2}); 2,41 (m, 2H, NCH_{2}); 1,16 (m, 12H, CH_{3}).
Análisis elemental: Encontrado C, 62,95; H, 7,08; N, 6,19. Calculado para C_{35}H_{39}N_{3}O x 2,9 HCl x 2,5 H_{2}O. C, 62,89; H, 7,07; N, 6,29%.
Los Ejemplos 2-12 se prepararon de manera análoga. Los datos analíticos para los Ejemplos 1-12 se ilustran en la Tabla 1 que se presenta a continuación.
TABLA 1 Datos analíticos para los compuestos de la presente invención
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Composiciones farmacéuticas
Los nuevos compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden administrar por vía oral, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratorácica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular y por inyección en las articulaciones.
Una vía de administración preferida es la oral, intravenosa o intramuscular.
La dosis dependerá de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y otros factores normalmente tomados en cuenta por los médicos cuando determinan el régimen individual y el nivel de dosis, según sea apropiado para cada paciente particular.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables e inertes pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios.
Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes suspensores, aglutinantes o agentes desintegrantes de comprimidos; también puede ser un material encapsulante.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente pulverizado que está mezclado con el componente activo finamente pulverizado. En comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias, en proporciones adecuadas, y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Para preparar composiciones para supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao, y el ingrediente activo se dispersa, por ejemplo, por agitación. Posteriormente, la mezcla homogénea fundida se vacía en moldes de un tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificar.
Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares.
Las sales incluyen, pero no se limitan a, sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la presente invención incluyen los siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, acetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, glucaptato, gluconato, glutamato, glicolilarsenilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato. Ejemplos de sales farmacéuticamente inaceptables dentro del alcance de la presente invención incluyen los siguientes: hidroyoduro, perclorato y tetrafluoroborato. Las sales farmacéuticamente inaceptables se pueden utilizar debido a sus propiedades físicas y/o químicas ventajosas, tales como la cristalinidad.
Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son los hidrocloruros, sulfatos y bitartratos. Se prefieren particularmente las sales de hidrocloruro y sulfato.
El término "composición" tal como se utiliza en la presente, incluye la formulación del componente activo con material encapsulante como vehículo, obteniéndose una cápsula en la cual el componente activo (con o sin otros vehículos) está rodeado por un vehículo que, de este modo, está en asociación con él. De modo similar se incluyen las obleas.
Los comprimidos, polvos, obleas y cápsulas se pueden utilizar como formas farmacéuticas sólidas adecuadas para administración oral. Las composiciones líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Se pueden mencionar disoluciones acuosas o en agua-propilenglicol estériles de los compuestos activos como ejemplo de preparaciones líquidas adecuadas para administración parenteral. Las composiciones líquidas también se pueden formular en disolución acuosa de polietilenglicol.
Las disoluciones acuosas para administración oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua, y agregando agentes colorantes, saborizantes, estabilizantes y espesantes adecuados, como se desee. Las suspensiones acuosas para administración oral se pueden preparar dispersando el componente activo finamente pulverizado en agua, junto con un material viscoso tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes suspensores conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica.
Preferentemente, las composiciones farmacéuticas están en formas de unidad de dosis. En tales formas, la composición se divide en unidades de dosis que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de unidad de dosis puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de las preparaciones, por ejemplo comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. La forma de unidad de dosis también puede ser una cápsula, oblea o comprimido mismo, o puede ser un número apropiado de cualquiera de estas formas envasadas.
Evaluación biológica Modelo in vitro Cultivo celular
A.
Las células 293S humanas, que expresan receptores \mu, \delta y \kappa humanos clonados y resistencia a neomicina, se hicieron crecer en suspensión a 37ºC y 5% de CO_{2}, en matraces de agitador que contienen DMEM libre de calcio, 10% de FBS, 5% de BCS, 0,1% de Pluronic F-68, y 600 \mug/ml de geneticina.
B.
Se pesaron cerebros de ratón y de rata, y se enjuagaron en PBS (que contiene 2,5 mM de EDTA, pH 7,4) enfriada en hielo. Los cerebros se homogeneizaron con un Polytron durante 15 segundos (ratón) ó 30 segundos (rata), en tampón de lisis (50 mM de Tris, pH 7,0, 2,5 mM de EDTA, añadiéndose fluoruro de fenilmetilsulfonilo justo antes del uso hasta 0,5 mM a partir de una disolución madre 0,5 M en DMSO:etanol) enfriado con hielo.
Preparación de la membrana
Las células se peletizaron y se resuspendieron en tampón de lisis (50 mM de Tris, pH 7,0, 2,5 mM de EDTA, con PMSF añadido justo antes del uso hasta 0,1 mM a partir de una disolución madre 0,1 M en etanol), se incubaron en hielo durante 15 minutos, y después se homogeneizaron con un Politron durante 30 segundos. La suspensión se hizo girar a 1000 g (máx.) durante 10 minutos a 4ºC. El sobrenadante se conservó en hielo, y los peletes se resuspendieron y se hicieron girar como antes. Los sobrenadantes procedentes de ambos giros se combinaron y se hicieron girar a 46.000 g (máx.) durante 30 minutos. Los peletes se resuspendieron en tampón frío de Tris (50 mM de Tris/HCl, pH 7,0), y se hicieron girar nuevamente. Los peletes finales se resuspendieron en tampón membránico (50 mM de Tris, 0,32 M de sacarosa, pH 7,0). Se congelaron partes alícuotas (1 ml), en hielo seco/etanol, en tubos de polipropileno, y se almacenaron a -70ºC hasta el uso. Las concentraciones de proteínas se determinaron mediante un ensayo de Lowry modificado, con dodecilsulfato de sodio.
Ensayos de unión
Las membranas se descongelaron a 37ºC, se enfriaron en hielo, se hicieron pasar 3 veces a través de una aguja de calibre 25, y se diluyeron en tampón de unión (50 mM de Tris, 3 mM de MgCl_{2}, 1 mg/ml de BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, que se almacenó a 4ºC después de la filtración a través de un filtro de 0,22 m, y al que se añadió recientemente 5 \mug/ml de aprotinina, 10 \muM de bestatina, 10 \muM de diprotina A, y nada de DTT). Se añadieron alícuotas de 100 \mul a tubos de polipropileno de 12 x 75 mm, enfriados con hielo, que contienen 100 \mul del radioligando apropiado y 100 \mul de péptidos de compuesto de ensayo a diversas concentraciones. Se determinó la unión total (TB) y la unión no específica (NS), en ausencia y en presencia de 10 \muM de naloxona, respectivamente. Los tubos se hicieron girar en espiral y se incubaron a 25ºC durante 60-75 minutos, después de lo cual los contenidos se filtraron rápidamente a vacío y se lavaron con alrededor de 12 ml/tubo de tampón de lavado enfriado con hielo (50 mM de Tris, pH 7,0, 3 mM de MgCl_{2}) a través de filtros GF/B (Whatman) previamente empapados durante al menos 2 h en 0,1% de polietilenimina. La radioactividad (dpm) retenida en los filtros se midió con un contador beta tras empapar los filtros durante al menos 12 h en miniviales que contienen 6-7 ml de fluido para contador de centelleo. Si el ensayo se realiza en placas de pocillos profundos de 96 pocillos, la filtración se hace sobre unifiltros empapados con PEI de 96 pocillos, que se lavaron con 3 x 1 ml de tampón de lavado, y se secaron en un horno a 55ºC durante 2 h. Las placas de filtro se contaron en un TopCount (Packard) después de añadir 50 \mul de fluido MS-20 para recuento por centelleo/pocillo.
Ensayos funcionales
La actividad agonista de los compuestos se midió determinando el grado en el que el complejo de los compuestos con el receptor activa la unión de GTP a proteínas G, a las que se acoplan los receptores. En el ensayo de unión a GTP, se combina GTP[\gamma]^{35}S con los compuestos de ensayo y membranas procedentes de células HEK-293S, que expresan los receptores opioides clonados humanos, o procedentes de cerebro homogeneizado de rata y de ratón. Los agonistas estimulan la unión de GTP[\gamma]^{35}S en estas membranas. Los valores de EC_{50} y E_{máx} de los compuestos se determinan a partir de las curvas de dosis y respuesta. Se realizan desplazamientos a la derecha de la curva de dosis y respuesta, mediante el antagonista delta naltrindol, para verificar que la actividad agonista está mediada por receptores
delta.
Procedimiento para GTP en cerebro de rata
Se descongelaron membranas de cerebro de rata a 37ºC, se hicieron pasar 3 veces a través de una aguja de punta roma de calibre 25, y se diluyeron en disolución de unión GTP\gammaS (Hepes 50 mM, NaOH 20 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 5 mM, pH 7,4, agregar fresco: DTT 1 mM, BSA al 0,1%). Se agregó GDP 120/IM final a las membranas diluidas. La EC50 y la E_{máx} de los compuestos se evaluaron en 10 puntos de las curvas de dosis y respuesta realizadas en 300 \mul con la cantidad apropiada de proteína de membrana (20 \mug/pocillo) y de 100.000 a 130.000 dpm de GTP\gamma^{35}S por pocillo (0,11 - 0,14 nM). La unión basal y la estimulada máxima se determinaron en ausencia y en presencia de 3 \mum de SNC-80.
Análisis de los datos
La unión específica (SB) se calculó como TB-NS, y la SB en presencia de diversos compuestos de ensayo se expresó como porcentaje de SB de control. Los valores de IC_{50} y del coeficiente de Hill (n_{H}) para ligandos que desplazan un radioligando específicamente unido se calcularon a partir de gráficas logit o programas de ajuste de curvas tales como Ligand, GraphPad Prism, Sigma-Plot, o ReceptorFit. Los valores de Ki se calcularon a partir de la ecuación de Cheng-Prussoff. Los valores de la media \pm S.E.M. de IC_{50}, K_{i} y n_{H} se dieron para ligandos ensayados en al menos tres curvas de desplazamiento. La actividad biológica de los compuestos de la presente invención se indica en la Tabla 2.
TABLA 2 Datos Biológicos
Ej. # HDELTA (nM) Cerebro de rata (nM) Cerebro de ratón (nM)
IC_{50} EC_{50} % EMax Ec_{50} % EMax EC_{50} % EMax
1-11 0,78-5 0,53-11,96 96-102 4,68-65,4 97-144 7,09-88,4 100-151
Experimentos de saturación de receptores
Los valores K_{\delta} del radioligando se determinaron llevando a cabo los ensayos de unión sobre membranas celulares con los radioligandos apropiados a concentraciones que oscilan de 0,2 a 5 veces la K_{\delta} estimada (hasta 10 veces si son factibles cantidades de radioligando requerido). La unión específica de radioligando se expresó como pmoles/mg de proteína membránica. Los valores de K_{\delta} y B_{máx} a partir de experimentos individuales se obtuvieron de ajustes no lineales de radioligando específicamente unido (B) frente a radioligando nM libre (F) de individuos según un modelo de un sitio.
Determinación de mecanoalodinia usando el ensayo de von Frey
El ensayo se realizó entre 08:00 y 16:00 h usando el método descrito por Chaplan et al. (1994). Las ratas se colocaron en cajas de Plexiglas encima de un fondo de malla de alambre que dejó el acceso a la pata, y se dejó que las ratas se habituaran durante 10-15 minutos. El área analizada fue la pata trasera izquierda en su parte central de la planta, evitando las almohadillas de la pata menos sensibles. La pata se tocó con una serie de 8 cabellos de Von Frey con rigidez logarítmicamente creciente (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 y 15,14 gramos; Stoelting, III, USA). El pelo de Von Frey se aplicó por debajo del suelo de malla, perpendicular a la superficie de la planta, con suficiente fuerza para provocar un ligero pandeo contra la pata, y se mantuvo durante aproximadamente 6-8 segundos. Se anotó una respuesta positiva si la pata se retiraba de forma brusca. La retracción inmediatamente después de la retirada del pelo también se consideró como una respuesta positiva. El paseo se consideró una respuesta ambigua, y en tales casos se repitió el estímulo.
Protocolo de ensayo
Los animales se analizaron en el día 1 tras la operación para el grupo tratado con FCA. Se determinó el umbral de retirada del 50% usando el método arriba-abajo de Dixon (1980). El ensayo se comenzó con el pelo de 2,04 g, en el centro de la serie. Los estímulos siempre se presentaron de forma consecutiva, tanto ascendente como descendente. En ausencia de respuesta de retirada de la pata al pelo inicialmente seleccionado, se presentó un estímulo más fuerte; en el caso de la retirada de la pata, se escogió el estímulo más débil. El cálculo óptimo del umbral mediante este método requiere 6 respuestas en la vecindad inmediata del umbral del 50%, y el recuento de estas 6 respuestas comenzó cuando ocurrió el primer cambio en la respuesta, por ejemplo se traspasó primeramente el umbral. En los casos en los que los umbrales cayeron fuera del intervalo de los estímulos, se asignaron respectivamente los valores de 15,14 (sensibilidad normal) o 0,41 (máximamente alodínico). El patrón resultante de respuestas positivas y negativas se tabuló usando la convención: X = sin retirada; O = retirada, y el umbral de retirada del 50% se interpoló usando la fórmula:
umbral \ g \ del \ 50% = 10^{(Xf + k^{\delta})}/10 . 000
en la que Xf = valor del último pelo de Von Frey usado (unidades logarítmicas); k = valor tabular (de Chaplan et al. (1994)) para el patrón de respuestas positiva/negativa; y \delta = diferencia media entre estímulos (unidades logarítmicas). Aquí \delta = 0,224.
\newpage
Los umbrales de Von Frey se convirtieron en porcentajes de efecto máximo posible (% MPE), según Chaplan et al. 1994. Para calcular el % MPE se usó la siguiente ecuación:
% \ MPE = \frac{Umbral \ tratado \ con \ fármaco \ (g) - umbral \ de \ alodinia \ (g)}{Umbral \ de \ control \ (g) - umbral \ de \ alodinia \ (g)} \ x \ 100
Administración de sustancia de ensayo
Las ratas se inyectaron (subcutáneamente, intraperitonealmente, intravenosamente, u oralmente) con una sustancia de ensayo antes del ensayo de Von Frey, dependiendo el tiempo entre la administración del compuesto de ensayo y el ensayo de Von Frey de la naturaleza del compuesto de ensayo.
Ensayo de retorcimiento
El ácido acético provocará contracciones abdominales cuando se administra intraperitonealmente en ratones. Estos extenderán por tanto su cuerpo en un patrón típico. Cuando se administran fármacos analgésicos, este movimiento descrito se observa de forma menos frecuente, y el fármaco seleccionado es un buen candidato potencial.
Sólo se considera un reflejo de retorcimiento completo y típico cuando están presentes los siguientes elementos: el animal no está en movimiento; la espalda inferior está ligeramente hundida; el aspecto de la planta de ambas patas es observable. En este ensayo, los compuestos de la presente invención demuestran una inhibición significativa de las respuestas de retorcimiento tras la dosificación oral de 1-100 wmoles1/kg.
(i) Preparación de las disoluciones
Ácido acético (AcOH): Se añadieron 120 \mul de ácido acético a 19,88 ml de agua destilada, a fin de obtener un volumen final de 20 ml con una concentración de AcOH al 0,6%. La disolución se mezcló entonces (remolino), y estaba lista para su inyección.
Compuesto (fármaco): Cada compuesto se preparó y se disolvió en el vehículo más adecuado, según procedimientos estándares.
(ii) Administración de las disoluciones
El compuesto (fármaco) se administró oralmente, intraperitonealmente (i.p.), subcutáneamente (s.c.) o intravenosamente (i.v.) a 10 ml/kg (considerando el peso corporal medio de los ratones), 20, 30 ó 40 minutos (según la clase de compuesto y sus características) antes del ensayo. Cuando el compuesto se suministra centralmente: intraventricularmente (i.c.v.) o intratecalmente (i.t.), se administra un volumen de 5 \mul.
El AcOH se administra intraperitonealmente (i.p.) en dos sitios, a 10 ml/kg (considerando el peso corporal medio de los ratones) inmediatamente antes del ensayo.
(iii) Ensayo
Se observó al animal (ratón) durante un período de 20 minutos, y se anotó y se compiló el número de ocasiones (reflejo de retorcimiento), al final del experimento. Los ratones se mantuvieron en jaulas individuales de "caja de zapatos", con contacto para dormir. Se observó habitualmente a un total de 4 ratones al mismo tiempo: un control y tres dosis de fármaco.
Para signos de ansiedad y similares a la ansiedad, la eficacia se estableció con la prueba de conflicto de geller-seifter, en ratas.
Para el signo de trastornos gastrointestinales funcionales, la eficacia se puede establecer mediante el ensayo descrito por Coutinho SV et al., en American Journal of Physiology - Gastrointestinal & Liver Physiology. 282(2):G307-16, febrero del 2002, en ratas.

Claims (11)

1. Un compuesto de la fórmula I
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en la que
R^{1} se selecciona de uno cualquiera de
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25 
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26 
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28 
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30 
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31 
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32 
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33 
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en las que cada anillo fenilo R^{1} y cada anillo heteroaromático R^{1}, independientemente, pueden estar sustituidos además con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cloro, fluoro, bromo y yodo,
así como también sus sales.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada anillo fenilo R^{1} y cada anillo heteroaromático R^{1}, opcional e independientemente pueden estar sustituidos además con un 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de metilo, CF_{3}, cloro, fluoro, bromo y yodo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada anillo fenilo R y cada anillo heteroaromático R^{1}, independientemente, puede estar sustituido además con un grupo metilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es fenilo, pirrolilo, piridinilo, tienilo o furanilo.
\newpage
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, seleccionado de uno cualquiera de:
4-[1-(1-bencilpiperidin-4-iliden)-1-quinolin-8-ilmetil]-N,N-diisopropil-benzamida;
N,N-diisopropil-4-[1-(1-piridin-2-ilmetilpiperidin-4-iliden)-1-quinolín-8-il-metil]-benzamida,
N,N-diisopropil-4-[1-(1-piridin-4-ilmetilpiperidin-4-iliden)-1-quinolín-8-il-metil]-benzamida,
N,N-diisopropil-4-[1-quinolín-8-il-1-(1-tiofen-2-ilmetilpiperidin-4-iliden)-metil]-benzamida,
N,N-diisopropil-4-[1-quinolín-8-il-1-(1-tiofen-3-ilmetil-piperidin-4-iliden)-metil]-benzamida,
N,N-diisopropil-4-[1-quinolín-8-il-1-(1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-iliden)-metil]-benzamida,
N,N-diisopropil-4-[1-quinolín-8-il-1-(1-furan-2-ilmetil-piperidin-4-iliden)-metil]-benzamida,
N,N-diisopropil-4-[1-quinolín-8-il-1-(1-pirrol-2-ilmetilpiperidin-4-iliden)-metil]-benzamida.
N,N-diisopropil-4-(1-[1-(4-bromobencil)-piperidin-4-iliden]-1-quinolín-8-il-metil)-benzamida,
4-{1-[1-(1H-imidazol-2-ilmetil)piperidin-4-iliden]-1-quinolin-8-ilmetil]-N,N-diisopropilbenzamida,
N,N-diisopropil-4-{1-[1-(4-metoxibencil)-piperidin-4-iliden]-1-quinolín-8-il-metil)-benzamida, y
N,N-diisopropil-4-[1-quinolín-8-il-1-(1-tiazol-2-ilmetil-piperidin-4-iliden)-metil]-benzamida.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en forma de sus sales de hidrocloruro, dihidrocloruro, sulfato, tartrato, ditrifluoroacetato o citrato.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en terapia.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del dolor, la ansiedad o trastornos gastrointestinales funcionales.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 como ingrediente activo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I que comprende la reacción de,
A) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general II
34
en la que PG es un grupo protector de uretano, tal como Boc o CBZ, o un grupo protector de bencilo o de bencilo sustituido, tal como 2,4-dimetoxibencilo, con ácido 8-quinolinborónico, utilizando un catalizador de paladio, por ejemplo Pd(PPh_{3})_{4}, en presencia de una base, por ejemplo Na_{2}CO_{3}, para obtener los compuestos de la fórmula general III
35
los cuales después son desprotegidos, en condiciones reductoras con un compuesto de la fórmula general R^{1}-CHO, para obtener los compuestos de la fórmula general I.
11. Un compuesto de la fórmula general III
36
en la que PG es un grupo protector de uretano, tal como Boc o CBZ, o un grupo protector de bencilo o de bencilo sustituido, tal como 2,4-dimetoxibencilo.
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