ES2268403T3 - Uso del metabolismo de valsartano para inhibir la agregacion de plaquetas. - Google Patents
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Abstract
Uso del metabolito valeril-4-hidroxivalsartano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para inhibir la agrega- ción de plaquetas, opcionalmente en presencia de un portador farmacéuticamente aceptable.
Description
Uso del metabolito de valsartano para inhibir la
agregación de plaquetas.
El valsartano bloquea selectivamente la unión de
angiotensina II al receptor A_{T1} provocando vasodilatación y
disminuye la secreción de aldosterona. Recientes estudios clínicos
revelaron beneficios adicionales del valsartano en un grupo de
pacientes después de episodios vasculares agudos. Considerando que
la activación de plaquetas representa un papel clave en la
patogénesis de la oclusión coronaria y cerebrovascular y que los
receptores A_{T1} están presentes sobre la superficie de las
plaquetas, se determinaron los efectos in vitro del
valsartano y su metabolito hepático principal, el
valeril-4-hidroxivalsartano, sobre
plaquetas en sujetos con múltiples factores de riesgo para la
enfermedad
vascular.
vascular.
En una modalidad la presente invención se
refiere al uso del metabolito
valeril-4-hidroxivalsartano para la
preparación de un medicamento para inhibir la agregación de
plaquetas, opcionalmente en presencia de un portador
farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la presente invención se
proporciona el uso del metabolito
valeril-4-hidroxivalsartano para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de estados
asociados con la agregación de plaquetas. Estados asociados con la
agregación de plaquetas incluyen infarto de miocardio agudo,
apoplejía isquémica, angina de pecho, síndromes coronarios agudos,
TIA (ataques isquémicos transitorios o síndromes cerebrovasculares
agudos), fallo cardíaco, dolor pectoral de etiología isquémica,
síndrome X, tromboembolismo, hipertensión pulmonar, diabetes
mellitus, enfermedad vascular periférica, trombosis venosa profunda,
trombosis arterial de cualquier vaso, oclusión o reoclusión
trombótica por catéter.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al metabolito
valeril-4-hidroxivalsartano para el
uso como un medicamento.
Se entiende que los antagonistas del receptor
AT_{1} (también llamados antagonistas de receptores de
angiotensina II) son los ingredientes activos que se unen al
subtipo de receptor AT_{1} de receptor de angiotensina II pero no
dan como resultado la activación del receptor. Como consecuencia de
la inhibición del receptor AT_{1}, estos antagonistas pueden, por
ejemplo, emplearse para prevenir la agregación de plaquetas y tratar
estados asociados con la mis-
ma.
ma.
El valsartano, que es un antagonista del
receptor AT_{1}, tiene la fórmula
(S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-il)-N-pentanoil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]amina
de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y se describe en EP 0443983 A y la
Patente de Estados Unidos
5.399.578.
\newpage
Se ha encontrado sorprendentemente que los
metabolitos de ARBs, a saber, el
valeril-4-hidroxivalsartano que
tiene la fórmula
descrito en Waldmeier F. y otros,
Xenobiotica, 1997. Vol. 27, Nº 1, 59-71, reducen
significativamente la agregación de plaquetas. Puede hacerse
referencia aquí a este metabolito como "el compuesto de la
invención". El compuesto de la invención posee uno o más centros
asimétricos. Los diastereoisómeros, enantiómeros e isómeros
geométricos resultantes son abarcados por la presente
invención.
Dependiendo de la elección de los materiales de
partida y los métodos, el compuesto puede estar en la forma de uno
de los posibles isómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como
isómeros geométricos (cis o trans), isómeros ópticos (antípodas) y
racematos substancialmente puros o mezclas de los mismos. Los
posibles isómeros o mezclas de los mismos mencionados anteriormente
están dentro del alcance de esta invención.
Cualesquiera mezclas resultantes de isómeros
pueden separarse sobre la base de las diferencias fisicoquímicas de
los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos,
diastereoisómeros o racematos puros, por ejemplo mediante
cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Cualesquiera racematos resultantes de productos
finales o productos intermedios pueden resolverse en los antípodas
ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante separación
de las sales diastereoisómeras de los mismos, obtenidas con un
ácido o una base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido
o básico ópticamente activo. Los productos intermedios de ácido
carboxílico pueden resolverse así en sus antípodas ópticos, por
ejemplo, mediante cristalización fraccionada de sales de D- o
L-(alfa-metilbencilamina, quinconidina, quinconina,
quinina, quinidina, efredina, deshidroabietilamina, brucina o
estricnina). Los productos racémicos también pueden resolverse
mediante cromatografía quiral, por ejemplo cromatografía líquida de
alta presión usando un adsorbente quiral.
Finalmente, el compuesto de la invención se
obtiene en forma libre o como una sal del mismo si están presentes
grupos formadores de sal.
Los compuestos ácidos de la invención pueden
convertirse en sales con bases farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo un hidróxido de metal alcalino acuoso, ventajosamente en
presencia de un disolvente etéreo o alcohólico, tal como un alcanol
inferior. A partir de las soluciones de los últimos, las sales
pueden precipitarse con éteres, por ejemplo éter dietílico. Las
sales resultantes pueden convertirse en los compuestos libres
mediante tratamiento con ácidos. Estas u otras sales también pueden
usarse para la purificación de los compuestos obtenidos.
Los compuestos de la invención que tienen grupos
básicos pueden convertirse en sales de adición de ácidos,
especialmente sales farmacéuticamente aceptables. Estas se forman,
por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácidos minerales,
por ejemplo, ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o halohídrico, o
con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos
alcano(C_{1}-C_{4})-carboxílicos
que, por ejemplo, no están substituidos o están substituidos por
halógeno, por ejemplo ácido acético, tales como ácidos
dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido oxálico,
succínico, maleico o fumárico, tales como ácidos
hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido glicólico, láctico, málico,
tartárico o cítrico, tales como aminoácidos, por ejemplo ácido
aspártico o glutámico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como
ácidos
alquil(C_{1}-C_{4})-sulfónicos
(por ejemplo ácido metanosulfónico) o ácidos arilsulfónicos que no
están substituidos o están substituidos (por ejemplo por halógeno).
Se prefieren sales formadas con ácido clorhídrico, ácido
metanosulfónico y ácido maleico.
En vista de la estrecha relación entre el
compuesto libre y los compuestos en forma de sus sales, siempre que
se haga referencia a un compuesto en este contexto, también se
abarca una sal correspondiente, con tal de que esto sea posible o
apropiado bajo las circunstancias.
El compuesto, incluyendo sus sales, también
puede obtenerse en la forma de su hidrato o incluir otros
disolventes usados para su cristalización.
El compuesto puede formularse en composiciones
farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz
del compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente
aceptable. Las composiciones farmacéuticas usadas en la invención
pueden prepararse de una manera conocida de por sí y son así
adecuadas para la administración enteral, tal como oral o rectal, y
parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluyendo el
hombre, comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto farmacológicamente activo, sola o en combinación con uno
o más portadores farmacéuticamente aceptables, especialmente
adecuados para la aplicación enteral o parenteral. Formulaciones
orales típicas incluyen tabletas, cápsulas, jarabes, elixires y
suspensiones. Formulaciones inyectables típicas incluyen soluciones
y suspensiones. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse
para el tratamiento de estados mediados por la agregación de
plaquetas, en particular infarto de miocardio agudo, apoplejía
isquémica, angina de pecho, síndromes coronarios agudos, TIA
(ataques isquémicos transitorios o síndromes cerebrovasculares
agudos), fallo cardíaco, dolor pectoral de etiología isquémica,
síndrome X, tromboembolismo, hipertensión pulmonar, diabetes
mellitus, enfermedad vascular periférica, trombosis venosa
profunda, trombosis arterial de cualquier vaso, oclusión o
reoclusión trombótica por catéter.
Los portadores farmacéuticamente aceptables
típicos para usar en las formulaciones descritas anteriormente se
ejemplifican por: azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y
sorbitol; almidones tales como almidón de maíz, almidón de tapioca
y almidón de patata; celulosa y derivados tales como
carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y metilcelulosa; fosfatos
cálcicos tales como fosfato dicálcico y fosfato tricálcico; sulfato
sódico; sulfato cálcico; polivinilpirrolidona; poli(alcohol
vinílico), ácido esteárico, estearatos de metales alcalinotérreos
tales como estearato magnésico y estearato cálcico; aceites
vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semillas de
algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva y aceite de maíz;
tensioactivos no iónicos, catiónicos y aniónicos; polímeros de
etilenglicol; betaciclodextrina; alcoholes grasos; y sólidos de
cereales hidrolizados, así como otras cargas, aglutinantes,
desintegrantes, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes,
agentes saboreantes y similares, compatibles y atóxicos, usados
comúnmente en formulaciones farmacéuticas.
Estas preparaciones farmacéuticas son para
administración enteral, tal como oral y también rectal, o parenteral
a homeotermos, comprendiendo las preparaciones el compuesto activo
farmacológico solo o junto con substancias adyuvantes farmacéuticas
habituales. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas consisten
en de 0,1% a 90%, preferiblemente de 1% a 80%, de los compuestos
activos. Las preparaciones farmacéuticas para administración
enteral o parenteral están, por ejemplo, en formas de dosis
unitaria, tales como tabletas revestidas, tabletas, cápsulas o
supositorios y también ampollas. Estas se preparan de una manera que
se conoce de por sí, por ejemplo usando procedimientos de
mezcladura, granulación, revestimiento, solubilización o
liofilización convencionales. Así, las preparaciones farmacéuticas
para uso oral pueden obtenerse combinando los compuestos activos con
excipientes sólidos, si se desea granulando una mezcla que se ha
obtenido y, si se requiere o es necesario, procesando la mezcla o
el granulado como tabletas o núcleos de tableta revestidos después
de haber añadido substancias adyuvantes adecuadas.
El
valeril-4-hidroxivalsartano puede
combinarse con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, cada uno en
una dosis terapéutica eficaz según se presenta en la técnica. Tales
agentes terapéuticos incluyen heparina, warfarina,
t-PA, uroquinasa, estreptoquinasa, aspirina,
ticlopidina, clopidogrel, abciximab, eptifibatida y tirofibano,
agentes antihipertensivos y antidiabéticos.
La dosificación del compuesto activo puede
depender de una variedad de factores, tales como el modo de
administración, la especie homeotérmica, la edad y/o el estado
individual.
Dosificaciones preferidas para los ingredientes
activos de acuerdo con la presente invención son dosificaciones
terapéuticamente eficaces, especialmente las que están disponibles
comercialmente para el valsartano.
Normalmente, en el caso de la administración
oral de los compuestos de la presente invención, ha de estimarse
una dosis diaria aproximada de 0,1 mg a 360 mg, por ejemplo, para un
paciente de aproximadamente 75 kg de peso.
En el caso del
valeril-4-hidroxivalsartano, las
formas unitarias de dosificación preferidas son, por ejemplo,
tabletas o cápsulas que comprenden, por ejemplo, para un mamífero de
50 a 70 kg, de 1 mg a 1000 mg, ventajosamente de 5 mg a 500 mg, aún
más ventajosamente de 20 mg a 320 mg, administrados una vez al
día.
Las dosis anteriores abarcan una cantidad
terapéuticamente eficaz de los ingredientes activos de la presente
invención.
Se ha encontrado sorprendentemente que el
valeril-4-hidroxivalsartano exhibe
inhibición in vitro significativa de plaquetas humanas. El
compuesto de la presente invención inhibe la agregación de plaquetas
y así puede emplearse para el tratamiento de estados mediados por
la agregación de plaquetas, en particular infarto de miocardio
agudo, apoplejía isquémica, angina de pecho, síndromes coronarios
agudos, TIA (ataques isquémicos transitorios o síndromes
cerebrovasculares agudos), fallo cardíaco, dolor pectoral de
etiología isquémica, síndrome X, tromboembolismo, hipertensión
pulmonar, diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica,
trombosis venosa profunda, trombosis arterial de cualquier vaso,
oclusión o reoclusión trombótica por catéter.
Por otra parte, la invención también se refiere
a un compuesto de acuerdo con la invención para el uso en la
prevención de, el retraso del avance de, el tratamiento de una
enfermedad o estado mediados por la agregación de plaquetas, en
particular infarto de miocardio agudo, apoplejía isquémica, angina
de pecho, síndromes coronarios agudos, TIA (ataques isquémicos
transitorios o síndromes cerebrovasculares agudos), fallo cardíaco,
dolor pectoral de etiología isquémica, síndrome X, tromboembolismo,
hipertensión pulmonar, diabetes mellitus, enfermedad vascular
periférica, trombosis venosa profunda, trombosis arterial de
cualquier vaso, oclusión o reoclusión trombótica por catéter.
Por otra parte, la invención también se refiere
al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la
fabricación de un medicamento para la prevención, el retraso del
avance o el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediados por
la agregación de plaquetas, en particular infarto de miocardio
agudo, apoplejía isquémica, angina de pecho, síndromes coronarios
agudos, TIA (ataques isquémicos transitorios o síndromes
cerebrovasculares agudos), fallo cardíaco, dolor pectoral de
etiología isquémica, síndrome X, tromboembolismo, hipertensión
pulmonar, diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica,
trombosis venosa profunda, trombosis arterial de cualquier vaso,
oclusión o reoclusión trombótica por catéter.
Las propiedades citadas anteriormente se han
demostrado mediante el siguiente método:
Muestras de sangre para la agregación de
plaquetas, estudios citométricos de flujo y analizadores de ensayo
de plaquetas basados en cartuchos se obtuvieron de 20 voluntarios
con factores de riesgo vasculares conocidos. Los participantes en
el estudio se excluyeron si tenían una historia de diatesis
hemorrágica, una historia de apoplejía, cirugía principal o trauma
significativo en los seis últimos meses e hipertensión de más de
200/110 mm. Ninguno de ellos recibía aspirina o cualesquiera otros
agentes antiplaquetarios. Todos los sujetos se sometieron a
muestreo de sangre después de al menos 30 minutos de descanso y 2 o
más horas de ayuno. La sangre se extrajo entre las 8 y 10 a.m. para
evitar cualquier influencia diurna y se muestreó de una vena
antecubital usando una aguja de mariposa de calibre 21 que contenía
citrato sódico al 3,8% (1:9 en volumen) después de haber descartado
los primeros 1,5 ml de sangre circulante libre. Se recogieron once
tubos Vacutainer (4,5 ml) para un total de 49 ml de mezcla de
sangre entera-citrato de cada participante en el
estudio. Un tubo se mantuvo como un control interno y se incubó con
solución tamponadora. Cinco tubos se incubaron con valsartano
durante 60 minutos a 37ºC para alcanzar las concentraciones finales
del compuesto a 10 nM, 100 nM, 1 \muM, 10 \muM y 100 \muM.
Los cinco tubos restantes se incubaron de forma similar con
cantidades crecientes de
valeril-4-hidroxivalsartano para
alcanzar concentraciones de 10 nM, 100 nM, 1 \muM, 10 \muM y
100 \muM. Las concentraciones de valsartano y
valeril-4-hidroxivalsartano variaban
desde niveles plasmáticos subterapéuticos hasta notablemente
supraterapéuticos observados en pacientes sometidos a terapia con
valsartano. La concentración plasmática máxima de valsartano puede
alcanzar tanto como 7,5 \muM después de una toma de 170 mg,
mientras que el
valeril-4-hidroxivalsartano en
plasma representa solo 10% de los niveles de valsartano. Se
prepararon soluciones recientes de valsartano y
valeril-4-hidroxivalsartano
extemporáneamente en la misma mañana en la que se realizaban los
estudios de plaquetas. Para evitar una posible desviación por el
observador, las muestras de sangre se modificaron y se taparon. Los
procedimientos de muestreo y los estudios de plaquetas fueron
realizados por individuos que no estaban al tanto del protocolo.
La mezcla de citrato y sangre entera se
centrifugó a 1200 g durante 5 minutos para obtener plasma rico en
plaquetas (PRP) que se mantuvo a temperatura ambiente para usar en 1
hora. Los conteos de plaquetas se determinaron para cada muestra de
PRP con un Coulter Counter ZM (Coulter Co., Hialeah, FL). Los
números de plaquetas se ajustaron hasta 3,50 x 10^{8}/ml con
plasma pobre en plaquetas homólogo. La agregación de plaquetas (PA)
se indujo mediante ADP 5 \muM y epinefrina 5 \muM. Todos los
agonistas se obtuvieron de Chronolog Corporation (Havertown, PA).
Los estudios de agregación se realizaron usando un Chronolog
Lumi-Aggregometer (modelo 560 - Ca) de 4 canales.
La agregación se expresó como el porcentaje máximo de cambio de
transmitancia de luz (% max) desde la línea de base al final de
tiempo de registro, usando plasma pobre en plaquetas como una
referencia. Las curvas de agregación se registraron durante 6
minutos y se analizaron de acuerdo con patrones establecidos
internacionalmente. Ruggeri ZM, Semin Hemat 1994; 31: 229 - 239.
Los métodos se describen con detalle en Abbate
R. y otros, Amer J Clin Pathol 1986; 86: 91-96.
Brevemente, la mezcla de sangre entera-citrato se
diluyó 1:1 con 0,5 ml de TBS y a continuación se sometió suavemente
a turbulencia. La cubeta con la barra agitadora se puso en el
pocillo de incubación y se dejó calentar hasta 37ºC durante 5
minutos. A continuación, la muestra se transfirió al pocillo de
ensayo. Se puso un electrodo en la cubeta de muestras. La
agregación de plaquetas se estimuló con 1 \mug/ml de colágeno. Los
estudios de agregación de plaquetas se realizaron usando un
Chrono-Log Whole Blood Aggregometer usando software
Aggrolink. La agregabilidad de las plaquetas se expresó como el
cambio en la impedancia eléctrica y se expresa en ohmios.
La expresión de receptores de plaqueta se
determinó usando los siguientes anticuerpos monoclonales: CD31
(molécula de adhesión de células endoteliales a plaquetas
(PECAM-1), CD41 (glicoproteína [GP] IIb/IIIa, (IIb
(3), CD42b (GP Ib), CD 51/CD61 ((v (3 o receptor de vitronectina),
CD62p (P-selectina), CD107a (proteína de membrana
asociada a lisosomas -1; LAMP-1), CD 107b
(LAMP-2), CD151 (antígeno de tetraspanina
plaquetario/endotelial-3; PETA-3) y
PAC-1 para fibrinógeno-plaqueta
(PharMingen, San Diego, CA). Las interacciones
plaquetas-leucocitos se determinaron usando
anticuerpos dobles para un marcador panplaquetario (CD151), junto
con CD14, un marcador de monocitos/macrófagos. La mezcla de
sangre-citrato (50 \mul) se diluyó con 450 \mul
de solución salina tamponada con Tris (TBS) (10 mmol/l de Tris,
0,15 mol/l de cloruro sódico) y se mezcló invirtiendo suavemente un
tubo de Eppendorf 2 veces. Cinco \mul de los anticuerpos
correspondientes se añadieron a continuación a cada solución y las
muestras se incubaron durante 30 minutos. Después de la incubación,
400 \mul de paraformaldehído tamponado al 2% se añadieron para la
fijación. Las muestras se analizaron mediante un citómetro de flujo
FACScan de Becton Dickinson fijado para medir la dispersión de luz
fluorescente, según se describe en Gurbel PA y otros, J Am Coll
Cardiol. 1998; 31:1466-1473. Los datos se recogieron
en archivos a modo de lista y a continuación se analizaron. La
selectina P se expresó como porcentaje de células positivas según se
describe en Gurbel PA y otros, Am Heart J 2000; 139:
320-328.
Otros antígenos se expresaron como el logaritmo
de la intensidad de fluorescencia media.
El analizador de la función de las plaquetas
(PFA-100', Dade Behring, Deerfield, IL) es un
dispositivo que simula cambios en la hemostasis primaria después de
lesión a un vaso pequeño bajo condiciones de flujo. Kundu SK y
otros, Semin Thromb Hemost 1995; 21 (Supl
2):106-112. El tiempo requerido para obtener la
oclusión de la abertura se registró digitalmente como una medida de
la agregación de plaquetas inducida por cizallamiento. Las
determinaciones del tiempo de cierre se realizaron por
duplicado.
Una prueba rápida con cartucho de ensayo para la
función de las plaquetas (RPFA-ASA,
Ultegra(r) Accumetrics, Inc., San Diego, CA, USA), que usa
cartuchos revestidos con cuentas de poliestireno, con
micropartículas revestidas con fibrinógeno humano liofilizadas, y
galato de propilo servía como un agonista. La mezcla de sangre
entera-citrato se añadió al cartucho y se registró
la aglutinación entre plaquetas y cuentas revestidas. Los datos
reflejaban la agregación de plaquetas turbidométrica y reflejaban
el grado de bloqueo de prostaglandina plaquetaria. Smith JW y
otros, Circulation 1999; 99:620-625. Los ensayos
Ultegra(r) se realizaron por duplicado. Se realizó una
prueba de control de calidad electrónica en cada instrumento todos
los días de uso antes de realizar cualesquiera muestras de los
sujetos.
Todas las comparaciones se calcularon mediante
la prueba de Student para identificar diferencias específicas en la
agregación de plaquetas, resultados de Ultegra(r),
Dade-PFA 100(tm) y la expresión de receptor
entre la línea de base y después de la incubación con
valsartano/valeril-4-hidroxivalsartano.
La prueba U de Mann-Whitney se usó para analizar
datos no paramétricos. Los datos distribuidos normalmente se
expresaron como media \pm EE y los datos torcidos como la mediana
(rango). Los valores de probabilidad de p<0,05 se consideraban
estadísticamente significativos. El análisis de regresión lineal se
aplicó a datos normalmente distribuidos para todos los
participantes en el estudio usando el programa SPSS v9.0 (SPSS Inc.
Chicago, Illinois) para el análisis estadístico.
La preincubación con dosis a escala de
valsartano daba como resultado la inhibición de la agregación de
plaquetas inducida por ADP solo a una concentración de 100 \muM
que supera el nivel terapéutico, y no afectaba a la agregación de
plaquetas inducida por epinefrina. En contraste, la incubación con
valeril-4-hidroxivalsartano inhibía
la agregación inducida por epinefrina en una concentración de 1
\muM y 10 \muM, y no tenía ningún efecto sobre la agregación
inducida por ADP. Datos representativos para la agregación
estimulada por ADP 5 \muM y epinefrina 5 \muM se muestran en la
Tabla 1.
Agregación en plasma rico en
plaquetas inducida por ADP 5 \muM
(%)
\vskip1.000000\baselineskip
Agregación de plaquetas en
plasma rico en plaquetas inducida por epinefrina 5
\muM
\vskip1.000000\baselineskip
El valsartano y el
valeril-4-hidroxivalsartano inhibían
la agregación de plaquetas humanas inducida por colágeno 1 \muM
en sangre entera dentro del intervalo de actividad terapéutica. Se
observaba un efecto dependiente de la dosis para ambos compuestos,
pero la preincubación con
valeril-4-hidroxivalsartano daba
como resultado una reducción significativa de la agregabilidad de
las plaquetas. Los resultados de la agregación de plaquetas
inducida por colágeno se demuestran mediante la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Agregación de plaquetas por
impedancia en sangre entera inducida por 1 mg/ml de colágeno
(ohmios)
\vskip1.000000\baselineskip
Se observaba un retraso dependiente de la dosis
consecuente del tiempo de cierre (PFA) como una reducción de
unidades de agregación de plaquetas (Ultegra), indicando inhibición
de las plaquetas bajo condiciones de alto cizallamiento. De forma
similar a la agregación en sangre entera y la agregación inducida
por epinefrina, el
valeril-4-hidroxivalsartano tenía
propiedades antiplaquetarias más fuertes que el valsartano. La Tabla
3 demuestra un experimento representativo con analizadores basados
en cartuchos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo de cierre (s) en
PFA-100™ con el cartucho de
epinefrina/colágeno*
\newpage
Analizador Ultegra® (unidades de
activación de
plaquetas)
\vskip1.000000\baselineskip
La incubación con valsartano y
valeril-4-hidroxivalsartano reducía
ligeramente la expresión de GP IIb/IIIa (CD 41) y la unión de
fibrinógeno (PAC-1) y el
valeril-4-hidroxivalsartano
alcanzaba este efecto a concentraciones terapéuticas, mientras que
el valsartano disminuía la expresión de CD41 solo a una dosis alta.
Ambos agentes disminuían significativamente la concentración de
selectina P sobre la superficie plaquetaria y reducían moderadamente
la expresión de receptores de vitronectina, aunque este efecto no
tuviera poder estadístico para mostrar la diferencia entre el
valsartano y el
valeril-4-hidroxivalsartano. La
incubación con valsartano y
valeril-4-hidroxivalsartano no se
asociaba con ningún efecto sobre PECAM-1 (CD31); GP
Ib (CD42) y LAMP-2 (CD107b), PETA-3
(CD151) y micropartículas de plaquetas-leucocitos
(CD151+14). Los resultados de la citometría de flujo se presentan en
la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Expresión de molécula de
adhesión de plaquetas/células endoteliales (PECAM-1,
CD31, log
MFI)
Expresión de antígeno de
glicoproteína IIb/IIIa plaquetaria (GPIIb, CD41, log
MFI)
Expresión de glicoproteína Ib
(GPIb, CD24b, log
MFI)
Expresión de receptor de
vitronectina plaquetaria (CD51/CD61, log
MFI)
Expresión de P selectina (CD
62p, % de positividad
celular)
Expresión de proteína de
membrana asociada a lisosomas-1
(LAMP-1, CD107a, log
MFI)
\vskip1.000000\baselineskip
Expresión de proteína de
membrana asociada a lisosomas-2
(LAMP-2, CD107b, log
MFI)
\vskip1.000000\baselineskip
Expresión de antígeno de
tetraspanina plaquetario/endotelial-3
(PETA-3, CD151, log
MFI)
\vskip1.000000\baselineskip
Formación de micropartículas de
plaquetas-leucocitos (CD151 + CD14, log
MFI)
Actividad de glicoproteína
IIb/IIIa (unión a fibrinógeno, PAC-1, log
MFI)
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
descrita anteriormente; sin embargo, no se pretende restringir de
ningún modo el alcance de esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 6,7 g de ácido
(S)-3-metil-2-{(4-oxopentanoil)-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amino}-butí-
rico en 60 ml de metanol y se enfrían hasta 0ºC. Se añaden 2,25 g de borohidruro sódico en pequeñas porciones para mantener la mezcla de reacción agitada por debajo de 27ºC (espumación fuerte). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentra a vacío, se disuelve en cloruro de metileno y se extrae dos veces con ácido clorhídrico acuoso 2 N. La fase orgánica se seca, se concentra a vacío y el producto se recoge mediante cromatografía (columna de desarrollo rápido, 240 g de gel de sílice 60, KG40-62 micrómetros) usando una mezcla de disolventes de cloruro de metileno, metanol, amoníaco acuoso concentrado (30:1:10 v/v). Las fracciones que contenían el producto se concentraron, se disolvieron en cloruro de metileno y se extrajeron con ácido clorhídrico acuoso 2 N y se secaron sobre sulfato sódico. Después de concentrar, el residuo se seca a vacío (60ºC) durante 3 días dando ácido (S)-2-{(4-hidroxipentanoil)-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]amino}-3-metilbutírico como una espuma blanca ([\alpha]_{D}^{20} = -58º (c = 1, metanol). TLF-Rf: 0,18 (tolueno/acetato de etilo/cloruro de metileno/ácido fórmico 16:40:40:4).
rico en 60 ml de metanol y se enfrían hasta 0ºC. Se añaden 2,25 g de borohidruro sódico en pequeñas porciones para mantener la mezcla de reacción agitada por debajo de 27ºC (espumación fuerte). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentra a vacío, se disuelve en cloruro de metileno y se extrae dos veces con ácido clorhídrico acuoso 2 N. La fase orgánica se seca, se concentra a vacío y el producto se recoge mediante cromatografía (columna de desarrollo rápido, 240 g de gel de sílice 60, KG40-62 micrómetros) usando una mezcla de disolventes de cloruro de metileno, metanol, amoníaco acuoso concentrado (30:1:10 v/v). Las fracciones que contenían el producto se concentraron, se disolvieron en cloruro de metileno y se extrajeron con ácido clorhídrico acuoso 2 N y se secaron sobre sulfato sódico. Después de concentrar, el residuo se seca a vacío (60ºC) durante 3 días dando ácido (S)-2-{(4-hidroxipentanoil)-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]amino}-3-metilbutírico como una espuma blanca ([\alpha]_{D}^{20} = -58º (c = 1, metanol). TLF-Rf: 0,18 (tolueno/acetato de etilo/cloruro de metileno/ácido fórmico 16:40:40:4).
El material de partida
(S)-3-metil-2-{(4-oxopentanoil)-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amino}-butírico
puede prepararse como sigue:
puede prepararse como sigue:
Se disuelven 13,8 g de hidrocloruro de éster
bencílico de ácido
(S)-2-[(2'-cianobifenil-4-ilmetil)-amino]-3-metilbutírico
(descrito en EP 443983) en 50 ml de cloruro de metileno, se enfrían
hasta 0ºC y se tratan con 23,8 ml de
etildiisopropil-amina (base de Hüng). Se añade a
esta mezcla a 0ºC una solución de cloruro de
3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)propionilo,
preparado a partir de 8,9 g de ácido
3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)propiónico
(Tetrahedron 37, 307, 1981) y 10,31 ml de
(1-cloro-2-metilpropenil)dimetilamina
(Tetrahedron 54, 9207, 1998) en 40 ml de cloruro de metileno. La
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante
3-4 días, dependiendo del avance de la
transformación. Preferiblemente, el cloruro de
3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)propionilo
se añade en 3-4 porciones durante 2 días. La mezcla
de reacción se concentra a vacío, se disuelve en acetato de etilo,
se lava con agua, ácido clorhídrico acuoso 1 N, agua, se seca sobre
sulfato sódico y se concentra a vacío. La cromatografía en columna
de desarrollo rápido (240 g de gel de sílice 60,
40-63 micrómetros, éter de petróleo/acetato de etilo
de 2:1 a 1:1) proporciona, después del secado del producto a vacío
a 50ºC, éster bencílico de ácido
(S)-2-((2-cianobifenil-4-ilmetil)-[3-(2-metil)-[1,3]dioxolan-2-il)propionil]amino)-3-metilbutírico
puro como un residuo pegajoso dorado. TLC-Rf: 0,23
(éter de petróleo/acetato de etilo 2:1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 9,8 g de éster bencílico de ácido
(S)-2-((2-cianobifenil-4-ilmetil)-[3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)propionil]amino)-3-metilbutírico
en 100 ml de tetrahidrofurano y se tratan con 50 ml de ácido
clorhídrico acuoso 1 N. La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 6,5 horas, se concentra a vacío y se extrae con cloruro de
metileno. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato
sódico, se concentra a vacío, se evapora y se seca a vacío a 50ºC
durante 1 hora. El éster bencílico de ácido
(S)-2-[(2'-cianobifenil-4-ilmetil)-(4-oxopentanoil)amino]-3-metilbutírico
se recoge como un aceite viscoso naranja. THL-Rf:
0,18 (éter de petróleo/acetato de etilo 2:1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8,64 g de éster bencílico de ácido
(S)-2-[(2'-cianobifenil-4-ilmetil)-(4-oxopentanoil)amino]-3-metilbutírico
y 12,71 g de Tributyltinazid (Aldrich) en 20 ml de xileno se
someten a reflujo durante 28 horas. La mezcla se trata con solución
acuosa de hidróxido sódico 0,5 N, la fase acuosa se lava con éter y
la fase etérea se extrae una vez con agua. La fase acuosa combinada
se acidifica con ácido clorhídrico acuoso concentrado, se extrae
con cloruro de metileno, se lava con agua, se suspende con carbono
activo, se filtra, se seca sobre sulfato sódico, se concentra y se
seca a vacío. El éster bencílico de ácido
(S)-3-metil-2-{(4-oxopentanoil)-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]amino}butírico
obtenido como producto se recoge como una espuma parda.
TLC-Rf: 0,36 (tolueno/cloruro de
metileno/metanol/ácido fórmico 40:40:40:4).
7,9 g de éster bencílico de ácido
(S)-3-metil-2-{(4-oxopentanoil)-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]amino}
butírico en 160 ml de tetrahidrofurano se hidrogenan bajo presión normal a temperatura ambiente en presencia de 1,5 g de paladio sobre carbono (10%) hasta que se alcanza la saturación. La mezcla se filtra y se concentra a vacío proporcionando ácido (S)-3-metil-2-{(4-oxopentanoil)-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]amino}butírico como una espuma casi blanca. TLC-Rf: 0,1 (tolueno/cloruro de metileno/metanol/ácido fórmico 40:40:40:4).
butírico en 160 ml de tetrahidrofurano se hidrogenan bajo presión normal a temperatura ambiente en presencia de 1,5 g de paladio sobre carbono (10%) hasta que se alcanza la saturación. La mezcla se filtra y se concentra a vacío proporcionando ácido (S)-3-metil-2-{(4-oxopentanoil)-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]amino}butírico como una espuma casi blanca. TLC-Rf: 0,1 (tolueno/cloruro de metileno/metanol/ácido fórmico 40:40:40:4).
Claims (4)
1. Uso del metabolito
valeril-4-hidroxivalsartano o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un
medicamento para inhibir la agregación de plaquetas, opcionalmente
en presencia de un portador farmacéuticamente aceptable.
2. Uso del metabolito
valeril-4-hidroxivalsartano o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un
medicamento para la prevención, el retraso del avance o el
tratamiento de estados mediados por la agregación de plaquetas.
3. Uso del metabolito
valeril-4-hidroxivalsartano o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un
medicamento para la prevención, el retraso del avance o el
tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediado por la
agregación de plaquetas, en particular infarto de miocardio agudo,
apoplejía isquémica, angina de pecho, síndromes coronarios agudos,
TIA (ataques isquémicos transitorios o síndromes cerebrovasculares
agudos), fallo cardíaco, dolor pectoral de etiología isquémica,
síndrome X, tromboembolismo, hipertensión pulmonar, diabetes
mellitus, enfermedad vascular periférica, trombosis venosa profunda,
trombosis arterial de cualquier vaso, oclusión o reoclusión
trombótica por catéter.
4. El metabolito
valeril-4-hidroxivalsartano o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso como un
medicamento.
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