ES2268488T3

ES2268488T3 - Derivados de 4-imidazol-1-ilmetil-pirimidina como ligandos para receptores de gabaa.

Info

Publication number: ES2268488T3
Application number: ES03810562T
Authority: ES
Inventors: Linghong Xie; Bingsong Han; Yuelian Xu; George Maynard
Original assignee: Neurogen Corp
Current assignee: Neurogen Corp
Priority date: 2002-11-08
Filing date: 2003-11-04
Publication date: 2007-03-16
Anticipated expiration: 2023-11-04
Also published as: US20040102457A1; AU2003276514A1; WO2004041808A1; EP1560822B1; JP2006508102A; US6951864B2; DE60307499D1; DE60307499T2; ATE335732T1; CA2495708A1; EP1560822A1

Abstract

Compuesto que tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 se selecciona de: (a) hidrógeno, halógeno, nitro y ciano; y (b) grupos de fórmula: en los que: G es un enlace, alquilo C1-C8, -N(RB)-, -O-, -C(=O)-, - C(=O)N(RB)-, -N(RB)C(=O)-, -S(O)m-, -CH2C(=O)-, -S(O)mN(RB)- o -N(RB)S(O)m-; en los que m es 0, 1 ó 2; y RA y cada RB se seleccionan independientemente de: (a) hidrógeno; y (b) alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 y heterociclos y carbociclos de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C4, alcoxilo C1- C4, alcanoílo C1-C4, mono y di(alquil C1-C4)amino, haloalquilo C1-C4 y haloalcoxilo C1-C4; R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, o mono o di(alquil C1-C4)amino; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C8, alcoxilo C1-C8, haloalcoxilo C1-C8, alquil éter C2-C8, haloalquil éter C2-C8, o mono o di(alquil C1-C8)amino; R4 representa 0, 1 ó 2 sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, mono y di(alquil C1- C4)amino, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxilo C1-C2; Ar representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8, cicloalquil C3-C7(alquilo C0-C8), haloalquilo C1-C8, alcoxilo C1-C8, cicloalquil C3-C7 (alcoxilo C1-C8), haloalcoxilo C1-C8, alquil éter C1-C8, alcanona C1-C8, alcanoílo C1-C8, heterocicloalquil(alquilo C0-C8) de 3 a 7 miembros, oxo, hidroxialquilo C1-C8, aminoalquilo C1-C8, y mono ydi(alquil C1-C8)amino(alquilo C0-C8); y R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo o etilo.

Description

Derivados de 4-imidazol-1-ilmetil-pirimidina como ligandos para receptores GABA_{A}.

Campo de la invención

La presente invención se refiere generalmente a derivados de 4-imidazol-1-ilmetil-pirimidina que se unen con alta selectividad y/o alta afinidad al receptor GABA_{A}. La presente invención se refiere además a las composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y al uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC).

Antecedentes de la invención

La superfamilia del receptor GABA_{A} representa una de las clases de receptores a través de los cuales actúa el principal neurotransmisor inhibidor, el ácido \gamma-aminobutírico, o GABA. Amplia aunque desigualmente distribuido por la totalidad del cerebro de mamíferos, GABA media muchas de sus acciones a través de un complejo proteico denominado el receptor GABA_{A}, que produce la alteración en la conductancia del cloruro y la polarización de la membrana. Varios fármacos, incluyendo las benzodiazepinas sedantes y ansiolíticas, también se unen a este receptor. El receptor GABA_{A} comprende un canal de cloruro que en general, pero no invariablemente, se abre en respuesta a GABA, permitiendo que el cloruro entre en la célula. Esto, a su vez, realiza una ralentización de la actividad neuronal a través de la hiperpolarización del potencial de membrana.

Los receptores GABA_{A} se componen de cinco subunidades de proteínas. Se han clonado varios ADNc para estas subunidades del receptor GABA_{A} y se han determinado sus estructuras primarias. Aunque estas subunidades comparten un motivo básico de 4 hélices transmembrana, hay suficiente diversidad de secuencia como para clasificarlas en varios grupos. Hasta la fecha, al menos se han identificado 6 subunidades \alpha, 3 \beta, 3 \gamma, 1 \varepsilon, 1 \delta y 2 \rho. Los receptores GABA_{A} naturales están compuestos normalmente por 2 subunidades \alpha, 2 subunidades \beta y 1 subunidad \gamma. Varias líneas de evidencia (tales como la distribución del mensajero, la ubicación en el genoma y los resultados de estudios bioquímicos) indican que las principales combinaciones del receptor que se producen en la naturaleza son \alpha_{1}\beta_{2}\gamma_{2}, \alpha_{2}\beta_{3}\gamma_{2}, \alpha_{3}\beta_{3}\gamma_{2}, y \alpha_{5}\beta_{3}\gamma_{2}.

Los sitios de unión del receptor GABA_{A} para GABA (2 por complejo de receptor) están formados por aminoácidos de las subunidades \alpha y \beta. Los aminoácidos de las subunidades \alpha y \gamma forman juntos un sitio de benzodiazepina por receptor, en el que las benzodiazepinas ejercen sus actividades farmacológicas. Además, el receptor GABA_{A} contiene sitios de interacción para otras diversas clases de fármacos. Estos incluyen un sitio de unión a esteroides, un sitio de picrotoxina, y un sitio de barbitúricos. El sitio de benzodiazepina del receptor GABA_{A} es un sitio definido en el complejo del receptor que no se solapa con el sitio de interacción de otras clases de fármacos o de GABA.

En un mecanismo alostérico clásico, la unión de un fármaco al sitio de benzodiazepina altera la afinidad del receptor de GABA por GABA. Se sabe que las benzodiazepinas y los fármacos relacionados que potencian la capacidad de GABA para abrir los canales del receptor GABA_{A} son agonistas o agonistas parciales, dependiendo del nivel de potenciación de GABA. Otras clases de fármacos, tales como los derivados de \beta-carbolina, que ocupan el mismo sitio y modulan negativamente la acción de GABA se denominan agonistas inversos. Aquellos compuestos que ocupan el mismo sitio, y que todavía tienen poco o ningún efecto sobre la actividad de GABA, pueden bloquear la acción de los agonistas o los agonistas inversos y, por tanto, se denominan antagonistas del receptor GABA_{A}.

Los importantes efectos moduladores alostéricos de los fármacos que actúan en el sitio de benzodiazepina se reconocieron pronto, y la distribución de las actividades en los diferentes subtipos del receptor ha constituido un área de intenso descubrimiento farmacológico. Se sabe que los agonistas que actúan en el sitio de benzodiazepina muestran efectos ansiolíticos, sedantes, anticonvulsivos e hipnóticos, mientras que los compuestos que actúan como agonistas inversos en este sitio provocan efectos ansiogénicos, de potenciación de la cognición y proconvulsivos.

Aunque las benzodiazepinas han disfrutado de un prolongado uso farmacéutico como ansiolíticos, estos compuestos pueden mostrar varios efectos secundarios no deseados, tales como deterioro cognitivo, sedación, ataxia, potenciación de los efectos del etanol y una tendencia a la tolerancia y la dependencia de fármacos. En consecuencia, se necesitan en la técnica agentes terapéuticos adicionales que modulen la activación y/o la actividad del receptor GABA_{A}. La presente invención cumple esta necesidad y proporciona ventajas relacionadas adicionales.

El documento WO 02/050062 describe benzimidazoles, piridilimidazoles y compuestos bicíclicos de heteroarilo relacionados, descritos por la fórmula (I).

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Los compuestos se unen con alta selectividad y alta afinidad al sitio de benzodiazepina para los receptores GABA_{A}. También se describen las composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y el uso de tales compuestos en el tratamiento de ciertas enfermedades del sistema nervioso central (SNC), junto con los procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I pueden utilizarse en combinación con uno o más de otros agentes del SNC para potenciar los efectos de otros agentes del SNC y como sondas para la localización de los receptores GABA_{A} en cortes de tejido.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona compuestos que modulan la activación del receptor GABA_{A} y/o la transducción de señales mediada por el receptor GABA_{A}. Tales moduladores del receptor GABA_{A} son preferiblemente ligandos del receptor GABA_{A} de alta afinidad y/o alta selectividad y actúan como agonistas, agonistas inversos o antagonistas de los receptores GABA_{A}, tales como de los receptores GABA_{A} humanos. Como tales, son útiles en el tratamiento de varios trastornos del SNC.

En ciertos aspectos, los moduladores del receptor GABA_{A} facilitados en el presente documento son derivados de 4-imidazol-1-ilmetil-pirimidina de fórmula I:

2

Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que:

R_{1} se selecciona de:

(a): hidrógeno, halógeno, nitro y ciano; y

(b): grupos de fórmula:

3

: en los que:

: G es un enlace, alquilo C_{1}-C_{8}, -N(R_{B})-, -O-, -C(=O)-, -C(=O)N(R_{B})-, -N(R_{B})C(=O)-, -S(O)_{m}-, -CH_{2}C(=O)-, -S(O)_{m}N(R_{B})- o -N(R_{B})S(O)_{m}-; en los que m es 0, 1 ó 2; y

: R_{A} y cada R_{B} se seleccionan independientemente de:

(a): hidrógeno; y

(b): alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} y heterociclos y carbociclos de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{1}-C_{4}, mono y di(alquil C_{1}-C_{4})amino, haloalquilo C_{1}-C_{4} y haloalcoxilo C_{1}-C_{4};

R_{2} es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o mono o di(alquil C_{1}-C_{4})amino;

R_{3} es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxilo C_{1}-C_{8}, haloalcoxilo C_{1}-C_{8}, alquil éter C_{2}-C_{8}, haloalquil éter C_{2}-C_{8}, o mono o di(alquil C_{1}-C_{8})amino;

R_{4} representa 0, 1 ó 2 sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, mono y di(alquil C_{1}-C_{4})amino, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{2} y haloalcoxilo C_{1}-C_{2};

Ar representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{1}-C_{8}, alquinilo C_{1}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{7} (alquilo C_{0}-C_{8}), haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} (alcoxilo C_{1}-C_{8}), haloalcoxilo C_{1}-C_{8}, alquil éter C_{1}-C_{8}, alcanona C_{1}-C_{8}, alcanoílo C_{1}-C_{8}, heterocicloalquil(alquilo C_{0}-C_{8}) de 3 a 7 miembros, oxo, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, aminoalquilo C_{1}-C_{8}, y mono y di(alquil C_{1}-C_{8})amino(alquilo C_{0}-C_{8}); y

R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo o etilo.

En aspectos adicionales, la presente invención facilita composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos o formas de los mismos, tal como se han descrito anteriormente, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. También se facilitan preparaciones farmacéuticas envasadas, que comprenden tal composición farmacéutica en un envase e instrucciones para usar la composición para tratar a un paciente que padece un trastorno del SNC tal como ansiedad, depresión, un trastorno del sueño, trastorno de déficit de atención o demencia tipo Alzheimer.

Los compuestos son útiles en métodos para tratar pacientes que padecen ciertos trastornos del SNC, tales como ansiedad, depresión, un trastorno del sueño, trastorno de déficit de atención, esquizofrenia o demencia tipo Alzheimer, que comprenden administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad moduladora del receptor GABA_{A} de un compuesto o forma del mismo tal como se describió anteriormente. También son útiles en métodos para mejorar la memoria a corto plazo en un paciente, que comprenden administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad moduladora del receptor GABA_{A} de un compuesto o forma del mismo tal como se describió anteriormente. El tratamiento puede ser de seres humanos, animales de compañía domésticos (mascotas) o animales de ganadería que padecen ciertos trastornos del SNC.

Los compuestos pueden utilizarse en métodos para potenciar las acciones de otros compuestos activos en el SNC. Estos métodos comprenden administrar una cantidad moduladora del receptor GABA_{A} de un compuesto o sal de fórmula I junto con la administración de otro compuesto activo en el SNC.

La presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I como sondas para la localización de los receptores GABA_{A} en una muestra (por ejemplo, un corte de tejido). En ciertas realizaciones, los receptores GABA_{A} se detectan utilizando autorradiografía. Adicionalmente, la presente invención proporciona métodos para determinar la presencia o ausencia del receptor GABA_{A} en una muestra, que comprenden las etapas de: (a) poner en contacto una muestra con un compuesto tal como se describió anteriormente en condiciones que permitan la unión del compuesto al receptor GABA_{A}; (b) eliminar el compuesto que no se une al receptor GABA_{A} y (c) detectar un nivel de compuesto unido al receptor GABA_{A}.

Estos y otros aspectos de la presente invención se harán evidentes a partir de la referencia a la siguiente descripción detallada.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona compuestos que son derivados de 4-imidazol-1-ilmetil-pirimidina. Ciertos compuestos preferidos se unen al receptor GABA_{A}, preferiblemente con alta selectividad; más preferiblemente tales compuestos proporcionan además la modulación beneficiosa de la función cerebral. Sin desear adherirse a ninguna teoría particular de funcionamiento, se cree que esa interacción de tales compuestos con el sitio de benzodiazepina del receptor GABA_{A} da como resultado los efectos farmacológicos de estos compuestos. Tales compuestos pueden utilizarse in vitro o in vivo para determinar la localización de los receptores GABA_{A} o para modular la actividad del receptor GABA_{A} en una variedad de contextos.

Descripción química y terminología

Los compuestos proporcionados en el presente documento se describen generalmente utilizando la nomenclatura habitual. Para los compuestos que tienen centros asimétricos, debe entenderse que (a menos que se especifique lo contrario) están incluidos todos los isómeros ópticos y mezclas de los mismos. Están incluidas todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas), y las formas racémicas, así como todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la forma isomérica o la estereoquímica específica. En los compuestos descritos en el presente documento también pueden estar presentes muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Se pretende además que los compuestos enumerados incluyan compuestos en los que uno o más átomos están sustituidos con un isótopo (es decir, un átomo que tiene el mismo número atómico pero un número másico diferente). A modo de ejemplo general, y sin limitación, los isótopos del hidrógeno incluyen tritio y deuterio y los isótopos del carbono incluyen ^{11}C, ^{13}C, y ^{14}C.

En el presente documento se describen ciertos compuestos utilizando una formula general que incluye variables. A menos que se especifique lo contrario, cada variable dentro de tal fórmula se define independientemente de otras variables, y cualquier variable que se produzca más de una vez dentro de una formula se define independientemente en cada aparición. Así, por ejemplo, si se describe que un grupo está sustituido con 0-2 R*, entonces el grupo puede no estar sustituido o estar sustituido con hasta dos grupos R* y R* en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de R*. Además, será evidente que se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

La frase "derivado de 4-imidazol-1-ilmetil-pirimidina", tal como se usa en el presente documento, se refiere a los compuestos de fórmula I, así como a las formas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

"Formas farmacéuticamente aceptables" de los compuestos enumerados en el presente documento son sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas, formas polimórficas, quelatos, complejos no covalentes, ésteres y clatratos de tales compuestos, farmacéuticamente aceptables. Tal como se usa en el presente documento, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido o base que generalmente se considera en la técnica que es adecuada para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos o animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación. Tales sales incluyen sales de ácidos orgánicos o minerales de residuos básicos, tales como las aminas, así como sales orgánicas o alcalinas de residuos ácidos, tales como los ácidos carboxílicos. Sales farmacéuticas específicas incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos tales como ácido clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, málico, glicólico, fumárico, sulfúrico, sulfámico, sulfanílico, fórmico, toluenosulfónico, metanosulfónico, bencenosulfónico, etanodisulfónico, 2-hidroxietilsulfónico, nítrico, benzoico, 2-acetoxibenzoico, cítrico, tartárico, láctico, esteárico, salicílico, glutámico, ascórbico, pamoico, succínico, fumárico, maleico, propiónico, hidroximaleico, hidroyódico, fenilacético, alcanoico tal como acético, HOOC-(CH_{2})_{n}-COOH en el que n es 0-4, y similares. De manera similar, cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio. Los expertos habituales en la técnica reconocerán sales farmacéuticamente aceptables adicionales para los compuestos proporcionados en el presente documento, incluyendo las enumeradas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, página 1418 (1985). En general, una sal de ácido o base farmacéuticamente aceptable puede sintetizarse a partir de un compuesto original que contiene un resto ácido o básico mediante cualquier método químico convencional. En resumen, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido o base apropiados en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo.

Un "sustituyente", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto molecular que está unido covalentemente a un átomo dentro de la molécula de interés. Por ejemplo, un "sustituyente en anillo" puede ser un resto, tal como un halógeno, grupo alquilo, grupo haloalquilo u otro sustituyente tratado en el presente documento que esté unido covalentemente a un átomo (preferiblemente un átomo de carbono o nitrógeno) que sea un miembro del anillo. El término "sustituido", tal como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo designado está sustituido por una selección de los sustituyentes indicados, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable (es decir, un compuesto que puede aislarse, caracterizarse y probarse en cuanto a su actividad biológica). Cuando un sustituyente es oxo (es decir, =0), entonces están sustituidos 2 hidrógenos en el átomo. Cuando los restos aromáticos están sustituidos por un grupo oxo, el anillo aromático está sustituido por el anillo parcialmente insaturado correspondiente. Por ejemplo un grupo piridilo sustituido por oxo es una piridona.

La frase "opcionalmente sustituido" indica que un grupo puede estar sustituido o no sustituido en una o más de cualquiera de las posiciones disponibles, normalmente las posiciones 1, 2, 3, 4, ó 5, por uno o más sustituyentes adecuados tales como los descritos en el presente documento. La sustitución opcional también se indica mediante la frase "sustituido con desde 0 hasta X sustituyentes", en la que X es el número máximo de sustituyentes. Sustituyentes adecuados incluyen, por ejemplo, halógeno, ciano, amino, hidroxilo, nitro, azido, carboxamido, -COOH, SO_{2}NH_{2}, alquilo (por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{8}), alquenilo (por ejemplo, alquenilo C_{2}-C_{8}), alquinilo (por ejemplo, alquinilo C_{2}-C_{8}), alcoxilo (por ejemplo, alcoxilo C_{1}-C_{8}), alquil éter (por ejemplo, alquil éter C_{2}-C_{8}), alquiltio (por ejemplo, alquiltio C_{1}-C_{8}), haloalquilo (por ejemplo, haloalquilo C_{1}-C_{8}), hidroxialquilo (por ejemplo, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}), aminoalquilo (por ejemplo, aminoalquilo C_{1}-C_{8}), haloalcoxilo (por ejemplo, haloalcoxilo C_{1}-C_{8}), alcanoílo (por ejemplo, alcanoílo C_{1}-C_{8}), alcanona (por ejemplo, alcanona C_{1}-C_{8}), alcanoiloxilo (por ejemplo, alcanoiloxilo C_{1}-C_{8}), alcoxicarbonilo (por ejemplo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}), mono y di(alquil C_{1}-C_{8})amino, mono y di(alquil C_{1}-C_{8})aminoalquilo C_{1}-C_{8}, mono y di(alquil C_{1}-C_{8} carboxamido, mono y di(alquil C_{1}-C_{8})sulfonamido, alquilsulfinilo (por ejemplo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}), alquilsulfonilo (por ejemplo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}), arilo (por ejemplo, fenilo), arilalquilo (por ejemplo, (aril C_{6}-C_{18})alquilo C_{1}-C_{8}, tal como bencilo y fenetilo), ariloxilo (por ejemplo, ariloxilo C_{6}-C_{18} tal como fenoxilo), arilalcoxilo (por ejemplo, (aril C_{6}-C_{18})alcoxilo C_{1}-C_{8}) y/o grupos heterocíclicos de 3 a 8 miembros tales como cumarinilo, quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino o pirrolidinilo. Ciertos grupos dentro de las fórmulas proporcionadas en el presente documento están opcionalmente sustituidos con desde 1 hasta 2, desde 1 hasta 3 o desde 1 hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente.

Un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH_{2} está unido a través del átomo de carbono.

Tal como se usa en el presente documento, "alquilo" pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados tanto de cadena lineal como ramificada, y cuando se especifique, que tienen el número indicado de átomos de carbono. Así, el término alquilo C_{1}-C_{6}, tal como se usa en el presente documento, indica un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono. "Alquilo C_{0}-C_{4}" se refiere a un enlace o a un grupo alquilo C_{1}-C_{4}. Los grupos alquilo incluyen grupos que tienen desde 1 hasta 8 átomos de carbono (alquilo C_{1}-C_{8}), desde 1 hasta 6 átomos de carbono (alquilo C_{1}-C_{6}) y desde 1 hasta 4 átomos de carbono (alquilo C_{1}-C_{4}), tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo. En ciertas realizaciones, grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, butilo y 3-pentilo. "Aminoalquilo" es un grupo alquilo tal como se define en el presente documento sustituido con uno o más sustituyentes -NH_{2}. "Hidroxialquilo" es un grupo hidroxilo tal como se define en el presente documento sustituido con uno o más sustituyentes -OH.

"Alquenilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que comprende uno o más dobles enlaces carbono-carbono, tal como etenilo y propenilo. Los grupos alquenilo incluyen grupos alquenilo C_{2}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6} y alquenilo C_{2}-C_{4} (que tienen desde 2 hasta 8, desde 2 hasta 6 o desde 2 hasta 4 átomos de carbono, respectivamente), tales como etenilo, alilo o isopropenilo.

"Alquinilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que comprende uno o más triples enlaces carbono-carbono. Los grupos alquinilo incluyen grupos alquinilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{6} y alquinilo C_{2}-C_{4}, que tienen desde 2 hasta 8, desde 2 hasta 6 o desde 2 hasta 4 átomos de carbono, respectivamente. Los grupos alquinilo incluyen por ejemplo grupos tales como etinilo y propinilo.

Por "alcoxilo", tal como se usa en el presente documento, se quiere decir un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo tal como se han descrito anteriormente, unidos mediante un puente de oxígeno. Los grupos alcoxilo incluyen grupos alcoxilo C_{1}-C_{6} y alcoxilo C_{1}-C_{4}, que tienen desde 1 hasta 6 o desde 1 hasta 4 átomos de carbono, respectivamente. Metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, n-pentoxilo, 2-pentoxilo, 3-pentoxilo, isopentoxilo, neopentoxilo, hexoxilo, 2-hexoxilo, 3-hexoxilo y 3-metilpentoxilo son grupos alcoxilo específicos. De manera similar, "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo tal como se han descrito anteriormente unidos mediante un puente de azufre.

Un "cicloalquilo" es un grupo cíclico saturado o parcialmente saturado en el que todos los miembros del anillo son carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, decahidro-naftalenilo, octahidro-indenilo, y variantes parcialmente saturadas de cualquiera de los anteriores, tales como ciclohexenilo. Tales grupos normalmente contienen desde 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono en el anillo; en ciertas realizaciones, tales grupos tienen desde 3 hasta 7 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C_{3}-C_{7}). Si está sustituido, cualquier átomo de carbono en el anillo puede estar unido a cualquier sustituyente indicado.

En el término "(cicloalquil)alquilo", "cicloalquilo" y "alquilo" son tal como se definieron anteriormente, y el punto de unión está en el grupo alquilo. Algunos de tales grupos son cicloalquil C_{3}-C_{7} (alquilo C_{0}-C_{8}), en el que el grupo cicloalquilo está unido mediante un enlace directo o un alquilo C_{1}-C_{8}. Este término engloba, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo. De manera similar, "cicloalquil C_{3}-C_{7} (alcoxilo C_{1}-C_{8})" se refiere a un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} unido mediante un alcoxilo C_{1}-C_{8}.

El término "alcanoílo" se refiere a un grupo alquilo tal como se definió anteriormente unido a través de un puente carbonilo. Los grupos alcanoílo incluyen grupos alcanoílo C_{2}-C_{8}, alcanoílo C_{2}-C_{6} y alcanoílo C_{2}-C_{4}, que tienen desde 2 hasta 8, desde 2 hasta 6 o desde 2 hasta 4 átomos de carbono, respectivamente. "Alcanoílo C_{1}" se refiere a -(C=O)-H, que (junto con alcanoílo C_{2}-C_{8}) está englobado por el término "alcanoílo C_{1}-C_{8}". Etanoílo es alcanoílo
C_{2}.

El término "oxo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo ceto (C=O). Un grupo oxo que es un sustituyente de un anillo no aromático da como resultado una conversión de -CH_{2}- en -C(=O)-. Será evidente que la introducción de un sustituyente oxo en un anillo aromático destruye la aromaticidad.

Una "alcanona" es un grupo alquilo tal como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono sustituidos al menos en una posición con un grupo oxo. "Alcanona C_{3}-C_{8}", "alcanona C_{3}-C_{6}" y "alcanona C_{3}-C_{4}" se refieren a una alcanona que tiene desde 3 hasta 8, 6 ó 4 átomos de carbono, respectivamente. A modo de ejemplo, un grupo alcanona C_{3} tiene la estructura -CH_{2}-(C=O)-CH_{3}.

De manera similar, "alquil éter" se refiere a un sustituyente de éter linear o ramificado unido mediante un enlace carbono-carbono. Los grupos alquil éter incluyen grupos alquil éter C_{2}-C_{8}, alquil éter C_{2}-C_{6} y alquil éter C_{2}-C_{4}, que tienen de 2 a 8, 6 ó 4 átomos de carbono, respectivamente. A modo de ejemplo, un grupo alquil éter C_{2} tiene la estructura -CH_{2}-O-CH_{3}.

"Alquilamino" se refiere a un sustituyente de amina secundaria o terciaria que tiene la estructura general -NH-alquil o -N(alquil)(alquil), en el que cada alquilo puede ser igual o diferente. Tales grupos incluyen, por ejemplo, grupos mono y di(alquil C_{1}-C_{6})amino, en los que cada alquilo puede ser igual o diferente y puede contener desde 1 hasta 6 átomos de carbono, así como grupos mono y di(alquil C_{1}-C_{4})amino. Alquilaminoalquilo se refiere a un grupo alquilamino unido mediante un grupo alquilo (es decir, un grupo que tiene la estructura general -alquil-NH-alquilo o -alquil-N(alquil)(alquil)). Tales grupos incluyen, por ejemplo, mono y di(alquil C_{1}-C_{4})amino-alquilo C_{0}-C_{4}, en el que cada alquilo puede ser igual o diferente, y en el que el grupo mono o dialquilamino está unido mediante un enlace directo o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}. Ejemplos de tales grupos incluyen metilaminometilo y dietilaminometilo.

El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Un "haloalquilo" es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, sustituido con 1 o más átomos de halógeno (por ejemplo, los grupos "haloalquilo C_{1}-C_{6}" tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono; los grupos "haloalquilo C_{1}-C_{4}" tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono). Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, mono, di o trifluorometilo; mono, di o triclorometilo; mono, di, tri, tetra o pentafluoroetilo; y mono, di, tri, tetra o pentacloroetilo. Grupos haloalquilo típicos son trifluorometilo y difluorometilo. El término "haloalcoxilo" se refiere a un grupo haloalquilo tal como se definió anteriormente unido mediante un puente de oxígeno. Los grupos "haloalcoxilo C_{1}-C_{6}" tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono. El término "haloalquil éter C_{2}-C_{8}" se refiere a un grupo alquil éter C_{2}-C_{8} que está sustituido con 1 o más halógenos.

Tal como se usa en el presente documento, el término "arilo" indica grupos aromáticos que contienen sólo carbono en el(los) anillo(s) aromático(s). Tales grupos aromáticos pueden estar sustituidos adicionalmente con grupos o átomos de o distintos del carbono. Los grupos arilo típicos contienen de 1 a 3 anillos separados, condensados, espiro o colgantes y desde 6 hasta aproximadamente 18 átomos en el anillo, sin heteroátomos como miembros del anillo. Grupos arilo representativos incluyen fenilo, naftilo, incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo, y bifenilo. Los grupos carbocíclicos bicíclicos pueden comprender, aunque no es necesario, un anillo cicloalquilo, además del anillo aromático (por ejemplo, un grupo tetrahidronaftilo).

El término "carbociclo" o "grupo carbocíclico" se usa en el presente documento para indicar grupos saturados, parcialmente insaturados o aromáticos que tienen 1 anillo o 2 anillos condensados, colgantes o espiro, con de 3 a 8 átomos en cada anillo, en los que todos los átomos en el anillo son carbono. Un grupo carbocíclico puede estar unido a través de cualquier átomo de carbono, lo que da como resultado una estructura estable, y puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono si el compuesto resultante es estable. Los grupos carbocíclicos incluyen grupos cicloalquilo y arilo.

Un "heteroátomo", tal como se usa en el presente documento, es oxígeno, azufre o nitrógeno.

El término "heterociclo" o "grupo heterocíclico" se usa para indicar grupos saturados, parcialmente insaturados o aromáticos que tienen 1 ó 2 anillos, con de 3 a 8 átomos en cada anillo, y en al menos un anillo, desde 1 hasta 4 átomos escogidos independientemente. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono, lo que da como resultado una estructura estable, y puede estar sustituido en el(los) átomo(s) de carbono y/o nitrógeno, si el compuesto resultante es estable. Cualquier heteroátomo de nitrógeno y/o azufre puede estar oxidado opcionalmente, y cualquier nitrógeno puede estar cuaternizado opcionalmente.

Ciertos heterociclos son "heteroarilos" (es decir, comprenden al menos un anillo aromático que tiene desde 1 hasta 4 heteroátomos), tales como los grupos monocíclicos de 5 a 7 miembros y los grupos bicíclicos de 7 a 10 miembros. Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo supera 1, entonces estos heteroátomos no están adyacentes entre sí; preferiblemente el número total de átomos de S y 0 en el heteroarilo no es superior a 1, 2 ó 3, más preferiblemente 1 ó 2 y lo más preferiblemente no superior a 1. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, furanilo, indolilo, pirimidinilo, piridizinilo, pirazinilo, imidazolilo, oxazolilo, tienilo, tiazolilo, triazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirrolilo y pirazolilo. Los grupos heteroarilo bicíclicos pueden contener, pero no es necesario, un anillo saturado además del aromático (por ejemplo, un grupo tetrahidroquinolinilo o tetrahidroisoquinolinilo). Un "heteroarilo de 5 ó 6 miembros" es un heteroarilo monocíclico que tiene 5 ó 6 miembros en el anillo.

Otros heterociclos se denominan en el presente documento como "heterocicloalquilo" (es decir, heterociclos saturados). Los grupos heterocicloalquilo tienen desde 3 hasta aproximadamente 8 átomos en el anillo, y más normalmente desde 5 hasta 7 átomos en el anillo. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen morfolinilo, piperazinilo y pirrolidinilo. Un grupo heterocicloalquil(alquilo C_{0}-C_{8}) de 5 a 7 miembros es un grupo heterocicloalquilo que tiene desde 5 hasta 7 miembros en el anillo que está unido mediante un enlace directo o un grupo alquilo C_{1}-C_{8}.

Los términos "receptor GABA_{A}" y "receptor de benzodiazepina" se refieren a un complejo proteico que se une detectablemente a GABA y media una alteración dependiente de la dosis en la conductancia del cloruro y la polarización de la membrana. Generalmente se prefieren los receptores que comprenden las subunidades del receptor GABA_{A} que se producen de manera natural en los mamíferos (especialmente en seres humanos o ratas), aunque las subunidades pueden estar modificadas, siempre que cualquier modificación no inhiba sustancialmente la capacidad del receptor para unirse a GABA (es decir, se conserva al menos el 50% de la afinidad de unión del receptor por GABA). La afinidad de unión de un receptor candidato de GABA_{A} por GABA puede evaluarse utilizando un ensayo de unión de ligandos convencional tal como se facilita en el presente documento. Será evidente que existe una variedad de subtipos del receptor GABA_{A} que caen dentro del alcance del término "receptor GABA_{A}". Estos subtipos incluyen, pero no se limitan a, los subtipos de receptor \alpha_{2}\beta_{3}\gamma_{2}, \alpha_{3}\beta_{3}\gamma_{2}, \alpha_{5}\beta_{3}\gamma_{2} y \alpha_{1}\beta_{2}\gamma_{2}. Los receptores GABA_{A} pueden obtenerse a partir de una variedad de fuentes, tales como a partir de preparaciones de corteza de rata o partir de células que expresan receptores GABA_{A} humanos clonados. Los subtipos particulares pueden prepararse fácilmente utilizando técnicas convencionales (por ejemplo, mediante la introducción de ARNm que codifica para las subunidades deseadas en una célula huésped, tal como se describe en el presente documento).

Un "agonista" de un receptor GABA_{A} es un compuesto que potencia la actividad de GABA en el receptor GABA_{A}. Los agonistas también pueden potenciar, aunque no es necesario, la unión de GABA al receptor GABA_{A}. La capacidad de un compuesto para actuar como agonista de GABA_{A} puede determinarse utilizando un ensayo electrofisiológico, tal como el ensayo proporcionado en el ejemplo 4.

Un "agonista inverso" de un receptor GABA_{A} es un compuesto que reduce la actividad de GABA en el receptor GABA_{A}. Los agonistas inversos también pueden inhibir, aunque no es necesario, la unión de GABA al receptor GABA_{A}. La reducción de la actividad del receptor GABA_{A} inducida por GABA puede determinarse a partir de un ensayo electrofisiológico tal como el ensayo del ejemplo 4.

Un "antagonista" de un receptor GABA_{A}, tal como se usa en el presente documento, es un compuesto que ocupa el sitio de benzodiazepina del receptor GABA_{A}, pero no tiene efecto detectable en la actividad de GABA en el receptor GABA_{A}. Tales compuestos pueden inhibir la acción de los agonistas o los agonistas inversos. La actividad del antagonista del receptor GABA_{A} puede determinarse utilizando una combinación de un ensayo de unión al receptor GABA_{A} adecuado, tal como el ensayo facilitado en el ejemplo 3, y un ensayo funcional adecuado, tal como el ensayo electrofisiológico facilitado en el ejemplo 4, en el presente documento.

Un "modulador del receptor GABA_{A}" es cualquier compuesto que actúa como un agonista, agonista inverso o antagonista del receptor GABA_{A}. En ciertas realizaciones, tal modulador puede mostrar una constante de afinidad (K_{i}) inferior a 1 micromolar en un ensayo convencional de unión de radioligandos al receptor GABA_{A}, o una CE_{50} inferior a 1 micromolar en un ensayo electrofisiológico tal como se facilita en el ejemplo 4. En otras realizaciones, un modulador del receptor GABA_{A} puede mostrar una constante de afinidad o una CE_{50} inferior a 500 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM, 10 nM ó 5 nM.

Una "cantidad moduladora del receptor GABA_{A}" es una cantidad de modulador del receptor GABA_{A} que, tras su administración, da como resultado una concentración eficaz de modulador en un receptor GABA_{A} objetivo. Una concentración eficaz es una concentración que es suficiente para dar como resultado una inhibición estadísticamente significativa (es decir, p \leq 0,05, que se determina utilizando un análisis estadístico paramétrico convencional, tal como una prueba de la t de Student) de la unión específica total de ^{3}H-flumazenilo en el ensayo descrito en el ejemplo 3.

Se dice que un modulador del receptor GABA_{A} tiene "alta afinidad" si la K_{i} en un receptor GABA_{A} es inferior a 1 micromolar, preferiblemente inferior a 100 nanomolar o inferior a 10 nanomolar. Un ensayo representativo para determinar la K_{i} en el receptor GABA_{A} se facilita en el ejemplo 3, en el presente documento. Será evidente que la K_{i} puede depender del subtipo de receptor utilizado en el ensayo. En otras palabras, un compuesto de alta afinidad puede ser "específico de subtipo" (es decir, la K_{i} es al menos 10 veces mayor para un subtipo que para otro subtipo). Se dice que tales compuestos tienen alta afinidad por el receptor GABA_{A} si la K_{i} para al menos un subtipo del receptor GABA_{A} cumple los criterios anteriores.

Se dice que un modulador del receptor GABA_{A} tiene "alta selectividad" si se une a un receptor GABA_{A} con una K_{i} que es al menos 10 veces inferior, preferiblemente al menos 100 veces inferior, que la K_{i} para la unión a otros receptores unidos a la membrana. En particular, el compuesto debe tener una K_{i} que sea al menos 10 veces superior en los siguientes receptors que en un receptor GABA_{A}: serotonina, dopamina, galanina, VR1, C5a, MCH, NPY, FLC, bradicinina y taquicinina. Pueden realizarse ensayos para determinar la K_{i} en otros receptores utilizando protocolos de ensayos de unión convencionales, tal como utilizar un receptor de membrana comercialmente disponible (por ejemplo, los ensayos de unión disponibles de MDS PHARMA SERVICES, Toronto, Canadá y CEREP, Redmond, WA).

Un "paciente" es un individuo tratado con un compuesto facilitado en el presente documento. Los pacientes incluyen seres humanos, así como otros animales tales como animales de compañía y ganado. Los pacientes pueden estar aquejados con un trastorno del SNC, o pueden estar libres de tal estado (es decir, el tratamiento puede ser
profiláctico).

Un "trastorno del SNC" es una enfermedad o estado del sistema nervioso central que puede responder a la modulación del receptor GABA_{A} en el paciente. Tales trastornos incluyen trastornos de ansiedad (por ejemplo, trastornos de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, agorafobia, fobia social, fobia específica, distimia, trastornos de adaptación, ansiedad por separación, ciclotimia, y trastorno de ansiedad generalizada), trastornos de estrés (por ejemplo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo por ansiedad anticipatoria y trastorno de estrés agudo), trastornos depresivos (por ejemplo, depresión, depresión atípica, trastorno bipolar y fase depresiva del trastorno bipolar), trastornos del sueño (por ejemplo, insomnio primario, trastorno del sueño por alteración del ritmo circadiano, disomnia sin especificar, parasomnias incluyendo trastorno por pesadillas, trastorno de terror del sueño, trastornos del sueño como consecuencia de la depresión, ansiedad y/u otros trastornos mentales y trastorno del sueño inducido por sustancias), trastornos cognitivos (por ejemplo, deterioro de la cognición, deterioro cognitivo leve (DCL), disminución cognitiva relacionada con la edad (DCRE), esquizofrenia, lesión cerebral por traumatismo, síndrome de Down, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, y accidente cerebrovascular), demencia asociada a SIDA, demencia asociada con depresión, ansiedad o psicosis, trastornos de déficit de atención (por ejemplo, trastorno de déficit de atención y trastorno de déficit de atención e hiperactividad), trastornos convulsivos (por ejemplo, epilepsia), sobredosis de benzodiazepinas y adicción al alcohol y a las drogas.

Un "agente del SNC" es cualquier fármaco utilizado para tratar o evitar un trastorno del SNC. Los agentes del SNC incluyen, por ejemplo: agonistas y antagonistas del receptor de serotonina (por ejemplo, 5-HT_{1A}) e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS); antagonistas del receptor de neurocinina; antagonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina (FLC_{1}); agonistas del receptor de la melatonina; agonistas nicotínicos; agentes muscarínicos; inhibidores de acetilcolinesterasa y agonistas del receptor de la dopamina.

Derivados de 4-imidazol-1-ilmetil-pirimidina sustituidos

Tal como se observó anteriormente, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I, con las variables tal como se han descrito anteriormente, así como formas farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. En ciertos compuestos de fórmula I, R_{1} se selecciona de: (a) hidrógeno y halógeno; y (b) grupos de fórmula:

4

en los que: (i) G es un enlace, -NH-, -N(R_{B})-, -O- o -C(=O)-; y (ii) R_{A} y cada R_{B} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazolilo, tiazolilo y pirazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, amino, alquilo C_{1}-C_{2}, y alcoxilo C_{1}-C_{2}. Por ejemplo, grupos R_{1} representativos incluyen (a) hidrógeno y halógeno; y (b) alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tienilo, piridilo, pirazolilo, tiazolilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con hidroxilo o alcoxilo C_{1}-C_{2}.

R_{2}, en ciertos compuestos de fórmula I, es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}. En algunos de tales compuestos, R_{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tienilo, piridilo, pirazolilo, tiazolilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con hidroxilo o alcoxilo C_{1}-C_{2}.

R_{3}, en ciertos compuestos de fórmula I, es hidrógeno, halógeno, amino, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxilo C_{1}-C_{6} o mono o di(alquil C_{1}-C_{6})amino. Grupos R_{3} representativos incluyen, por ejemplo, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4} y mono y di(alquil C_{1}-C_{4})amino.

R_{4}, en ciertos compuestos de fórmula I, representa 0, 1 ó 2 sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, metilo, etilo, metoxilo y trifluorometilo. R_{4} representa 0 sustituyentes en algunos de tales compuestos.

En ciertos compuestos de fórmula I, Ar representa fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{7} (alquilo C_{0}-C_{6}), cicloalquil C_{3}-C_{7} (alcoxilo C_{1}-C_{6}), heterocicloalquil(alquilo C_{0}-C_{8}) de 3 a 7 miembros, aminoalquilo C_{1}-C_{8}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6} y mono y di(alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{0}-C_{6}). Grupos Ar representativos incluyen, por ejemplo, fenilo, tiazolilo, pirimidilo y piridilo, cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{1}-C_{4}, alquinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4} y mono y di(alquil C_{1}-C_{4})amino(alquil C_{0}-C_{4}); o cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 3 sustituyentes escogidos independientemente de cloro, fluoro, ciano, amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{2}, haloalquilo C_{1}-C_{2} y haloalcoxilo C_{1}-C_{2}. En algunos de tales compuestos, Ar representa fenilo o 2-piridilo, cada uno de los cuales está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes escogidos independientemente de fluoro, cloro, ciano, trifluorometilo y metilo.

En ciertos compuestos de fórmula I, las variables llevan las siguientes definiciones: R_{1} es:

(a): hidrógeno o halógeno; o

(b): alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tienilo, piridilo, pirazolilo, tiazolilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxilo o alcoxilo C_{1}-C_{2};

R_{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, o mono o di(alquil C_{1}-C_{4})amino;

R_{4} representa 0, 1 ó 2 sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, metilo, etilo, metoxilo y trifluorometilo; y

Ar representa fenilo, tiazolilo o piridilo, cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 3 sustituyentes escogidos independientemente de cloro, fluoro, ciano, amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{2}, haloalquilo C_{1}-C_{2} y haloalcoxilo C_{1}-C_{2}.

Ciertos compuestos de fórmula I satisfacen además la fórmula II:

5

Fórmula II

en los que:

B es CH o N;

R_{1} es (a) hidrógeno o halógeno; o (b) alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tienilo, piridilo, pirazolilo, tiazolilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxilo o alcoxilo C_{1}-C_{2};

R_{2} es hidrógeno, halógeno o metilo;

R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, o mono o di(alquil C_{1}-C_{4})amino; y

R_{7} representa desde 0 hasta 3 sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4} y haloalquilo C_{1}-C_{4}.

En algunos de tales compuestos, R_{1} es hidrógeno, halógeno, metilo o metoxilo. En otros de tales compuestos, R_{1} es piridilo, pirazolilo o tiazolilo.

Los compuestos proporcionados en el presente documento alteran (modulan) detectablemente la unión del ligando al receptor GABA_{A}, tal como se determina utilizando un ensayo de unión al receptor in vitro convencional. Las referencias en el presente documento a un "ensayo de unión de ligandos al receptor GABA_{A}" pretenden referirse al ensayo de unión al receptor in vitro convencional facilitado en el ejemplo 3. En resumen, puede llevarse a cabo un ensayo de competencia en el que una preparación de receptor GABA_{A} se incuba con un ligando marcado (por ejemplo, con ^{3}H), tal como flumazenilo, y el compuesto de prueba no marcado. La incubación con un compuesto que modula detectablemente la unión del ligando al receptor GABA_{A} dará como resultado una disminución o un aumento en la cantidad de marcador unido a la preparación de receptor GABA_{A}, con relación a la cantidad de marcador unido en ausencia del compuesto. Preferiblemente, un compuesto de este tipo mostrará una K_{i} en el receptor GABA_{A} inferior a 1 micromolar, más preferiblemente inferior a 500 nM, 100 nM, 20 nM o 10 nM. El receptor GABA_{A} utilizado para determinar la unión in vitro puede obtenerse a partir de una variedad de fuentes, por ejemplo, a partir de preparaciones de corteza de rata o a partir de células que expresan receptores GABA_{A} humanos clonados.

En ciertas realizaciones, los compuestos preferidos tienen propiedades farmacológicas favorables, incluyendo biodisponibilidad oral (de manera que una dosis oral inferior a la letal o preferiblemente que sea farmacéuticamente aceptable, preferiblemente inferior a 2 gramos, más preferiblemente inferior a o igual a un gramo o 200 mg, pueda proporcionar un efecto detectable in vivo), baja toxicidad (un compuesto preferido es no tóxico cuando se administra una cantidad moduladora del receptor GABA_{A} a un sujeto), efectos secundarios mínimos (un compuesto preferido produce efectos secundarios comparables a los del placebo cuando se administra a un sujeto una cantidad moduladora del receptor GABA_{A}), baja unión a proteínas séricas y una semivida adecuada in vitro e in vivo (un compuesto preferido muestra una semivida in vitro que es igual a una semivida in vivo que permite una dosificación q.i.d. (cuatro veces al día), preferiblemente una dosificación t.i.d. (tres veces al día), más preferiblemente una dosificación b.i.d. (dos veces al día), y lo más preferiblemente una dosificación una vez al día). También es deseable la distribución en el organismo a los sitios de actividad de complemento (por ejemplo, los compuestos utilizados para tratar trastornos del SNC penetrarán preferiblemente en la barrera hematoencefálica, mientras que normalmente se prefieren niveles en el cerebro bajos de los compuestos utilizados para tratar los trastornos periféricos).

Ensayos de rutina que son bien conocidos en la técnica pueden utilizarse para evaluar estas propiedades y para identificar los compuestos superiores para un uso particular. Por ejemplo, los ensayos utilizados para predecir la biodisponibilidad incluyen el transporte a través de monocapas de células intestinales humanas, tales como las monocapas de células Caco-2. La penetración de la barrera hematoencefálica de un compuesto en seres humanos puede predecirse a partir de los niveles en el cerebro del compuesto en animales de laboratorio a los que se administra el compuesto (por ejemplo, por vía intravenosa). La unión a proteínas séricas puede predecirse a partir de ensayos de unión a albúmina, tal como el descrito por Oravcová, et al. (1996) Journal of Chromatography B 677: 1-27. La semivida de los compuestos es inversamente proporcional a la frecuencia de la dosis de un compuesto requerida para lograr una cantidad eficaz. Las semividas in vitro de los compuestos pueden predecirse a partir de ensayos de semivida microsomal, tal como describen Kuhnz y Gieschen (1998) Drug Metabolism and Disposition 26: 1120-27.

Tal como se observó anteriormente, los compuestos preferidos proporcionados en el presente documento son no tóxicos. En general, el término "no tóxico", tal como se usa en el presente documento debe entenderse en un sentido relativo y pretende referirse a cualquier sustancia que haya aprobado la Food and Drug Administración ("FDA") de los Estados Unidos para su administración a mamíferos (preferiblemente a seres humanos), o siguiendo los criterios establecidos, que sea susceptible de aprobación por la FDA para su administración a mamíferos (preferiblemente a seres humanos). Además, un compuesto no tóxico altamente preferido generalmente satisface uno o más de los criterios siguientes: (1) no inhibe sustancialmente la producción celular de ATP; (2) no prolonga significativamente los intervalos QT del corazón; (3) no produce aumento de tamaño sustancial del hígado, y (4) no produce la liberación sustancial de las enzimas hepáticas.

Tal como se usa en el presente documento, un compuesto que no inhibe sustancialmente la producción celular de ATP'' es un compuesto que satisface los criterios establecidos en el ejemplo 5, en el presente documento. En otras palabras, las células tratadas tal como se describe en el ejemplo 5 con 100 \muM de un compuesto de este tipo muestran niveles de ATP que son al menos un 50% de los niveles de ATP detectados en las células no tratadas. En realizaciones más altamente preferidas, tales células muestran niveles de ATP que son al menos un 80% de los niveles de ATP detectados en las células no tratadas.

Un compuesto que "no prolonga significativamente los intervalos QT del corazón" es un compuesto que no da como resultado una prolongación estadísticamente significativa de los intervalos QT del corazón (determinados por electrocardiografía) en cobayas, cerdos enanos ("minipigs") o perros con la administración del doble de la dosis mínima que produce una concentración terapéuticamente eficaz in vivo. En ciertas realizaciones preferidas, una dosis de 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 40 ó 50 mg/kg administrada por vía parenteral u oral no da como resultado una prolongación estadísticamente significativa de los intervalos de QT en el corazón. Por "estadísticamente significativo" se quiere decir resultados que varían desde el control en el nivel de p < 0,1 o más preferiblemente en el nivel de p < 0,05 de significación, medido utilizando un ensayo paramétrico convencional, tal como una prueba de la t de Student.

Un compuesto "no produce aumento de tamaño sustancial del hígado" si el tratamiento diario de roedores de laboratorio (por ejemplo, ratones o ratas) durante 5-10 días con el doble de la dosis mínima que produce una concentración terapéuticamente eficaz in vivo da como resultado un aumento en la razón del peso del hígado con respecto al corporal que no es superior al 100% en relación con los controles correspondientes. En realizaciones más altamente preferidas, tales dosis no producen aumento del tamaño del hígado de más del 75% o el 50% sobre los controles correspondientes. Si se utilizan mamíferos no roedores (por ejemplo, perros), tales dosis no deben dar como resultado un aumento de la razón del peso del hígado con respecto al corporal superior al 50%, preferiblemente no superior al 25%, y más preferiblemente no superior al 10% en relación con los controles no tratados correspondientes. Las dosis preferidas dentro de tales ensayos incluyen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 40 ó 50 mg/kg administrados por vía parenteral u oral.

De manera similar, un compuesto "no potencia la liberación sustancial de las enzimas hepáticas" si la administración de dos veces la dosis mínima que produce una concentración terapéuticamente eficaz in vivo no eleva los niveles séricos de ALT (alanina aminotransferasa), LDH (lactato deshidrogenasa) o AST (aspartato aminotransferasa) en roedores de laboratorio en más del 100% en relación con los controles tratados de manera simulada correspondientes. En realizaciones más altamente preferidas, tales dosis no elevan tales niveles séricos en más del 75% o el 50% en relación con los controles correspondientes. Alternativamente, un compuesto "no potencia la liberación sustancial de enzimas hepáticas" si, en un ensayo de hepatocitos in vitro, las concentraciones (en medios de cultivo u otras disoluciones de este tipo que están en contacto y se incuban con hepatocitos in vitro) equivalentes a dos veces el mínimo de la concentración terapéutica in vivo del compuesto no produce la liberación detectable de ninguna de tales enzimas hepáticas en el medio de cultivo por encima de los niveles iniciales anteriores observados en los medios a partir de las células control tratadas de manera simulada correspondientes. En realizaciones más altamente preferidas, no hay liberación detectable de ninguna de tales enzimas hepáticas en el medio de cultivo por encima de los niveles iniciales cuando tales concentraciones del compuesto son cinco veces, y preferiblemente diez veces el mínimo de la concentración terapéutica in vivo del compuesto.

En otras realizaciones, ciertos compuestos preferidos no inhiben ni inducen actividades microsomales de la enzima citocromo P450, tales como la actividad de CYP1A2, la actividad de CYP2A6, la actividad de CYP2C9, la actividad de CYP2C19, la actividad de CYP2D6, la actividad de CYP2E1 o la actividad de CYP3A4 a una concentración igual a la concentración mínima terapéuticamente eficaz in vivo.

Ciertos compuestos preferidos no son clastogénicos ni mutagénicos (por ejemplo, tal como se determina utilizando ensayos convencionales tales como el ensayo de micronúcleos in vitro en células de ovario del hámster chino, en ensayo de linfoma de ratón, el ensayo de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos, el ensayo de micronúcleos en médula ósea de roedor, la prueba de Ames o similares) a una concentración igual a la concentración mínima terapéuticamente eficaz in vivo. En otras realizaciones, ciertos compuestos preferidos no inducen intercambio de cromátidas hermanas (por ejemplo, en células de ovario del hámster chino) a tales concentraciones.

Para fines de detección, tal como se trata en más detalle más adelante, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden radiomarcarse o marcarse isotópicamente. Tales compuestos son idénticos a los descritos anteriormente, excepto por el hecho de que uno o más átomos están sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{11}C, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl. Además, la sustitución con isótopos pesados tales como deuterio (es decir, ^{2}H) puede permitir ciertas ventajas terapéuticas que dan como resultado una mayor estabilidad metabólica, tales como reducción de las necesidades de dosificación o el aumento de las semivida in vivo y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias.

Tal como se observó anteriormente, diferentes formas estereoisoméricas, tales como racematos y formas ópticamente activas, están englobadas en la presente invención. En ciertas realizaciones, puede ser deseable obtener enantiómeros individuales (es decir, formas ópticamente activas). Los métodos convencionales para preparar enantiómeros individuales incluyen la síntesis asimétrica y la resolución de los racematos. La resolución de los racematos puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía utilizando, por ejemplo, una columna de HPLC quiral.

Composiciones farmacéuticas

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un modulador del receptor GABA_{A} proporcionado en el presente documento, junto con al menos un excipiente o vehículo fisiológicamente aceptable. Tales compuestos pueden utilizarse para tratar pacientes en los que es deseable la modulación del receptor GABA_{A} (por ejemplo, pacientes que se someten a procedimientos dolorosos que se beneficiarían de la inducción de amnesia, o que padecen ansiedad, depresión, trastornos del sueño o deterioro cognitivo). Las composiciones farmacéuticas pueden comprender, por ejemplo, agua, tampones (por ejemplo, solución salina tamponada neutra o solución salina tamponada con fosfato), etanol, aceite mineral, aceite vegetal, dimetilsulfóxido, hidratos de carbono (por ejemplo, glucosa, manosa, sacarosa o dextranos), manitol, proteínas, adyuvantes, polipéptidos o aminoácidos tales como glicina, antioxidantes, agentes quelantes tales como EDTA o glutatión y/o conservantes. Las composiciones farmacéuticas preferidas se formulan para la administración oral a seres humanos u otros animales (por ejemplo, animales de compañía tales como perros o gatos). Si se desea, también pueden incluirse otros principios activos, tales como agentes activos del SNC adicionales.

Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para cualquier forma apropiada de administración, incluyendo, por ejemplo, la administración tópica, oral, nasal, rectal o parenteral. El término parenteral, tal como se usa en el presente documento incluye la inyección subcutánea, intradérmica, intravascular (por ejemplo, intravenosa), intramuscular, espinal, intracraneal, intratecal e intraperitoneal, así como cualquier técnica similar de inyección o infusión. En ciertas realizaciones, se prefieren las composiciones en una forma adecuada para el uso oral. Tales formas incluyen, por ejemplo, comprimidos, trocisco, pastillas para chupar, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Todavía dentro de otras realizaciones, las composiciones de la presente invención pueden formularse como un liofilizado.

Las composiciones destinadas al uso oral pueden comprender además uno o más componentes tales como agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar preparaciones atractivas y agradables al paladar. Los comprimidos contienen el principio activo en mezcla con excipientes fisiológicamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Tales excipientes incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes (por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio), agentes de granulación y disgregación (por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico), agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga) y agentes lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco). Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar sí una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo tal como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo.

Las formulaciones para el uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte (por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín), o como cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio aceitoso (por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva).

Las suspensiones acuosas comprenden los materiales activos en mezcla con uno o más excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen agentes de suspensión (por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga); y agentes de dispersión o humectantes (por ejemplo, fosfátidos que se producen en la naturaleza tales como lecitina, productos de la condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos tales como estearato de polioxietileno, productos de la condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga tales como heptadecaetilenoxicetanol, productos de la condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tales como el monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de la condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol tales como el monooleato de polietilensorbitano). Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de n-propilo o etilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

Las suspensiones aceitosas pueden formularse suspendiendo el principio activos en un aceite vegetal (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente, y/o agentes saborizantes para proporcionar preparaciones orales agradables para el paladar. Tal suspensión puede conservarse mediante la adición un antioxidante tal como el ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Ejemplos de agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión son los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes, tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal (por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete) o un aceite mineral (por ejemplo, parafina líquida) o mezclas de los mismos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que se producen en la naturaleza (por ejemplo, goma arábiga o goma tragacanto) y fosfátidos que se producen en la naturaleza (por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol), anhídridos (por ejemplo, monooleato de sorbitano) y productos de la condensación de ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol con óxido de etileno (por ejemplo, polioxietilenmonooleato de sorbitano). Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y/o saborizantes.

Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden comprender uno o más emolientes, conservantes, agentes saborizantes y/o agentes colorantes.

Una composición farmacéutica puede prepararse como una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración utilizados, puede suspenderse o disolverse en el vehículo. Una composición de este tipo puede formularse según la técnica conocida utilizando agentes adecuados de dispersión, humectantes y/o suspensión, tales como los mencionados anteriormente. Entre los vehículos y disolventes adecuados que pueden emplearse están agua, 1,3-butanodiol, solución Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, pueden emplearse aceites fijos, estériles como medio disolvente o de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo suave, incluyendo los mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como el ácido oleico, encuentran uso en la preparación de las composiciones inyectables, y adyuvantes tales como anestésicos locales, agentes conservantes y/o tamponantes pueden disolverse en el vehículo.

Las composiciones farmacéuticas también pueden prepararse en la forma de supositorios (por ejemplo, para la administración rectal). Tales composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a las temperaturas habituales, pero líquido a la temperatura rectal y, por tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, mantequilla de cacao y polietilenglicoles.

Para la administración a animales no humanos, la composición también puede añadirse al alimento o al agua potable de los animales. Puede ser conveniente formular las composiciones para el alimento y el agua potable de los animales de manera que el animal tome una cantidad apropiada de la composición junto con su dieta. También puede ser conveniente presentar la composición como una premezcla para la adición al alimento o el agua potable.

Las composiciones farmacéuticas pueden formularse como formulaciones de liberación sostenida (es decir, una formulación tal como una cápsula que realice una liberación lenta del compuesto tras la administración). Las formulaciones de este tipo pueden prepararse generalmente utilizando tecnología bien conocida y administrarse mediante, por ejemplo, implantación oral, rectal o subcutánea, o mediante implantación en el sitio objetivo deseado. Los vehículos para su uso dentro de tales formulaciones son biocompatibles, y también pueden ser biodegradables; preferiblemente, la formulación proporciona un nivel relativamente constante de liberación del compuesto activo. La cantidad de compuesto contenido dentro de una formulación de liberación sostenida depende del sitio de implantación, de la tasa y la duración esperada de liberación y de la naturaleza del estado que va a tratarse o evitarse.

Los compuestos proporcionados en el presente documento generalmente están presentes dentro de una composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz. Una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad que da como resultado un beneficio perceptible en un paciente, tal como la disminución de los síntomas de un trastorno del SNC. Una concentración preferida es una suficiente como para inhibir la unión del ligando del receptor GABA_{A} al receptor GABA_{A} in vitro. Se prefieren las composiciones que proporcionan niveles de dosificación que oscilan desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día (de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente humano por día). La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una forma farmacéutica única variarán dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Las formas unitarias de dosificación contendrán generalmente entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg de un principio activo. Sin embargo, se entenderá, que la dosis óptima para cualquier paciente individual dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo y la vía de administración; la tasa de excreción; cualquier tratamiento simultáneo, tal como una combinación de fármacos; y el tipo y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a tratamiento. Pueden establecerse dosis óptimas utilizando pruebas de rutina y procedimientos que son bien conocidos en la técnica.

Las composiciones farmacéuticas pueden envasarse para tratar un trastorno del SNC tal como ansiedad, depresión, un trastorno del sueño, trastorno de déficit de atención o demencia tipo Alzheimer. Las preparaciones farmacéuticas envasadas incluyen un envase que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto tal como se describe en el presente documento e instrucciones (por ejemplo, etiquetado) que indican que la composición contenida debe utilizarse para tratar el trastorno del SNC.

Métodos de uso

En ciertos aspectos, las composiciones pueden utilizarse en métodos para inhibir el desarrollo de un trastorno del SNC. En otras palabras, los métodos terapéuticos proporcionados en el presente documento pueden utilizarse para tratar un trastorno existente, o puede utilizarse para evitar, disminuir la gravedad de, o retrasar el comienzo de un trastorno de este tipo en un paciente que está libre de un trastorno del SNC detectable. Los trastornos del SNC se tratan en más detalle más adelante y pueden diagnosticarse y monitorizarse utilizando los criterios que se han establecido en la técnica. Alternativamente, o además, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden administrarse a un paciente para mejorar su memoria a corto plazo. Los pacientes incluyen seres humanos, animales de compañía domésticos (mascotas, tales como perros) y o animales de ganadería, con dosis y regímenes de tratamiento tales como se han descrito anteriormente.

La frecuencia de la dosis puede variar, dependiendo del compuesto utilizado y de la enfermedad particular que va a tratarse o evitarse. En general, para el tratamiento de la mayoría de los trastornos, se prefiere un régimen de dosificación de 4 veces al día o menos. Para el tratamiento de los trastornos del sueño es deseable una dosis única que alcance rápidamente las concentraciones eficaces. Generalmente, los pacientes pueden monitorizarse para determinar la eficacia terapéutica utilizando ensayos adecuados para el estado que se está tratando o evitando, que les serán familiares a los expertos habituales en la técnica.

En general, los pacientes se tratan con una cantidad moduladora del receptor GABA_{A} de un compuesto de fórmula 1 (o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo), siendo la cantidad preferiblemente suficiente como para alterar uno o más síntomas de un trastorno del SNC. Los compuestos que actúan como agonistas en los subtipos del receptor \alpha_{2}\beta_{3}\gamma_{2} y \alpha_{3}\beta_{3}\gamma_{2} son particularmente útiles en el tratamiento de trastornos de ansiedad tales como trastornos de pánico, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno de ansiedad generalizada; trastornos de estrés incluyendo estrés postraumático, y trastornos de estrés agudo. Los compuestos que actúan como agonistas en los subtipos del receptor \alpha_{2}\beta_{3}\gamma_{2} y \alpha_{3}\beta_{3}\gamma_{2} también son útiles en el tratamiento de los trastornos depresivos o bipolares, la esquizofrenia y los trastornos del sueño, y pueden utilizarse en el tratamiento de la disminución cognitiva relacionada con la edad y la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos que actúan como agonistas inversos en el subtipo del receptor \alpha_{5}\beta_{3}\gamma_{2} o en los subtipos del receptor \alpha_{1}\beta_{2}\gamma_{2} y \alpha_{5}\beta_{3}\gamma_{2} son particularmente útiles en el tratamiento de los trastornos cognitivos incluyendo los que resultan del síndrome de Down, de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, y de la demencia relacionada con el accidente cerebrovascular. Los compuestos que actúan como agonistas inversos en el subtipo del receptor \alpha_{5}\beta_{3}\gamma_{2} son particularmente útiles en el tratamiento de los trastornos cognitivos a través de la mejora de la memoria, y particularmente la memoria a corto plazo, en los pacientes con la memoria afectada; mientras que los que actúan como agonistas en el subtipo del receptor \alpha_{5}\beta_{3}\gamma_{2} son particularmente útiles para la inducción de amnesia. Los compuestos que actúan como agonistas en el subtipo del receptor \alpha_{1}\beta_{2}\gamma_{2} son útiles en el tratamiento de los trastornos convulsivos tales como la epilepsia. Los compuestos que actúan como antagonistas en el sitio de benzodiazepina son útiles en revertir el efecto de la sobredosis de benzodiazepina y en el tratamiento de la adicción al alcohol y a las drogas.

Los trastornos del SNC que pueden tratarse utilizando los compuestos y las composiciones proporcionados en el presente documento incluyen:

Depresión, por ejemplo, depresión, depresión atípica, trastorno bipolar, fase depresiva del trastorno bipolar.

Ansiedad, por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizada (TAG), agorafobia, trastornos de pánico +/-agorafobia, fobia social, fobia específica, Trastorno de estrés postraumático, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), distimia, trastornos de adaptación con alteración del estado de ánimo y ansiedad, trastorno de ansiedad por separación, trastorno de estrés agudo por ansiedad anticipatoria, trastornos de adaptación, ciclotimia.

Trastornos del sueño, por ejemplo, trastornos del sueño incluyendo insomnio primario, trastorno del sueño por alteración del ritmo circadiano, disomnia sin especificar, parasomnias, incluyendo trastorno por pesadillas, trastorno de terror del sueño, trastornos del sueño como consecuencia de la depresión y/o la ansiedad u otros trastornos mentales, trastorno del sueño inducido por sustancias.

Deterioro de la cognición, por ejemplo, deterioro de la cognición, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, deterioro congnitivo leve (DCL), disminución cognitiva relacionada con la edad (DCRE), accidente cerebrovascular, lesión cerebral por traumatismo, demencia asociada a SIDA, y demencia asociada con depresión, ansiedad y psicosis (incluyendo esquizofrenia y trastornos alucinatorios).

Trastorno de déficit de atención, por ejemplo, trastorno de déficit de atención (TDA), y trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TADH).

Trastornos del habla, por ejemplo, tic motor, tartamudez clónica, disfluencia, bloqueo del habla, disartria, síndrome de Tourette y logoespasmo.

Los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento también pueden utilizarse para mejorar la memoria a corto plazo (memoria de trabajo) en un paciente. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto para mejorar la pérdida de memoria a corto plazo es una cantidad suficiente para dar como resultado una mejora estadísticamente significativa en cualquiera prueba convencional de la función de la memoria a corto plazo, incluyendo retención de dígitos y memorización de series. Por ejemplo, una prueba de este tipo puede diseñarse para evaluar la capacidad de un paciente para recordar palabras o letras. Alternativamente, pueden utilizarse una evaluación neurofísica más completa para evaluar la función de la memoria a corto plazo. Los pacientes tratados con el fin de mejorar su memoria a corto plazo pueden haberse diagnosticado, aunque no es necesario, de deterioro de la memoria o haberse considerado propensos al desarrollo de tal deterioro.

En un aspecto separado, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en métodos para potenciar la acción (o el efecto terapéutico) de otro(s) agente(s) del SNC. Tales métodos comprenden la administración de una cantidad moduladora del receptor GABA_{A} de un compuesto proporcionado en el presente documento en combinación con otro agente del SNC. Tales agentes del SNC incluyen, pero no se limitan a los siguientes: para la ansiedad, agonistas y antagonistas del receptor de la serotonina (por ejemplo, 5-HT_{1A}); para la ansiedad y la depresión, antagonistas del receptor de la neurocinina o antagonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina (FLC_{1}); para los trastornos del sueño, agonistas del receptor de la melatonina; y para los trastornos neurodegenerativos, tales como la demencia tipo Alzheimer, agonistas nicotínicos, agentes muscarínicos, inhibidores de acetilcolinesterasa y agonistas del receptor de la dopamina. En ciertas realizaciones, la presente invención puede utilizarse en un método para potenciar la actividad antidepresiva de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto agonista de GABA proporcionado en el presente documento en combinación con un ISRS. Una cantidad eficaz de compuesto es una cantidad suficiente para dar como resultado un cambio detectable en los síntomas del paciente, cuando se compara con un paciente tratado con el otro agente del SNC sólo. La administración de combinación puede llevarse a cabo utilizando técnicas bien conocidas (por ejemplo, tal como describen Da-Rocha, et al. (1997) J. Psychopharmacology 11 (3): 211-218; Smith, et al. (1998) Am. J. Psychiatry 155 (10): 1339-45; y Le, et al. (1996) Alcohol and Alcoholism 31 (supl.): 127-132: Véase también las publicaciones internacionales PCT números WO 99/47142; WO 99/47171; WO 99/47131 y WO 99/37303.

Los compuestos también son útiles en métodos de inhibición de la unión de compuestos de benzodiazepina (es decir, compuestos que comprenden la estructura en anillo de la benzodiazepina), tales como RO15-1788 o GABA, al receptor GABA_{A}. Tales métodos incluyen poner en contacto una cantidad moduladora del receptor GABA_{A} de un compuesto proporcionado en el presente documento con células que expresan el receptor GABA_{A}. Este método incluye, pero no se limita a, inhibir la unión de los compuestos de benzodiazepina a los receptores GABA_{A} in vivo (por ejemplo, en un paciente al que se ha administrado una cantidad de un modulador del receptor GABA_{A} proporcionado en el presente documento que habría sido suficiente para inhibir la unión de los compuestos de benzodiazepina de GABA al receptor GABA_{A} in vitro). Tales métodos son útiles en el tratamiento de la sobredosis del fármaco benzodiazepina. La cantidad de modulador del receptor GABA_{A} que es suficiente para inhibir la unión de un compuesto de benzodiazepina al receptor GABA_{A} puede determinarse fácilmente mediante un ensayo de unión al receptor GABA_{A} tal como se describe en el ejemplo 3.

En aspectos separados, la presente invención proporciona una variedad de usos in vitro para los moduladores del receptor GABA_{A} proporcionados en el presente documento. Por ejemplo, tales compuestos pueden utilizarse como sondas para la detección y la localización de los receptores GABA_{A}, en muestras tales como cortes de tejido, como controles positivos en ensayos para determinar la actividad del receptor, como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un agente candidato para unirse al receptor GABA_{A}, o como marcadores radiactivos para la obtención de imágenes mediante tomografía por emisión de positrones (TEP) o para la tomografía computerizada por emisión de fotón único (TCEFU). Tales ensayos pueden utilizarse para caracterizar receptores GABA_{A} en sujetos vivos. Tales compuestos también son útiles como patrones y agentes en la determinación de la capacidad de un posible agente farmacéutico para unirse al receptor GABA_{A}.

En los métodos para determinar la presencia o ausencia del receptor GABA_{A} en una muestra, puede incubarse una muestra con un modulador del receptor GABA_{A} tal como se proporciona en el presente documento en condiciones que permitan la unión del modulador del receptor GABA_{A} al receptor GABA_{A}. Entonces se detecta la cantidad de modulador del receptor GABA_{A} unido al receptor GABA_{A} en la muestra. Por ejemplo, un modulador del receptor GABA_{A} puede marcarse utilizando cualquiera de una variedad de técnicas bien conocidas (por ejemplo, radiomarcado con un radionúclido tal como el tritio, tal como se describe en el presente documento), e incubarse con la muestra (que puede ser, por ejemplo, una preparación de células en cultivo, una preparación de tejido o una fracción del mismo). Un tiempo de incubación adecuado puede determinarse generalmente sometiendo a ensayo el nivel de unión que se produce durante un periodo de tiempo. Tras la incubación, se elimina el compuesto no unido, y se detecta el compuesto unido utilizando cualquier método adecuado para el marcador empleado (por ejemplo, autorradiografía o recuento por centelleo para los compuestos radiomarcados; pueden utilizarse métodos espectroscópicos para detectar grupos luminiscentes y grupos fluorescentes). Como control, una muestra correspondiente puede ponerse en contacto simultáneamente con el compuesto radiomarcado y una cantidad mayor de compuesto no marcado. El compuesto no marcado y marcado no unido se elimina entonces de la misma forma, y se detecta el marcador unido. Una cantidad mayor de marcador detectable en la muestra de prueba que en el control indica la presencia del receptor GABA_{A} en la muestra. Pueden llevarse a cabo ensayos de detección, incluyendo la autorradiografía de receptores (mapeo de receptores) de los receptores GABA_{A} en células en cultivo o muestras de tejido tal como describe Kuhar en las secciones 8.1.1 a 8.1.9 de Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, Nueva York.

Por ejemplo, los moduladores del receptor GABA_{A} proporcionados en el presente documento pueden utilizarse para detectar receptores GABA_{A} en muestras de células o tejidos. Esto puede realizarse preparando una pluralidad de muestras correspondientes de células o tejidos, preparándose al menos una de las cuales como una muestra experimental y preparándose al menos una de las cuales como muestra control. La muestra experimental se prepara poniendo en contacto (en condiciones que permitan la unión de RO15-1788 a los receptores GABA_{A} en las muestras de células y tejidos) al menos una de las muestras correspondientes de células o tejidos que no se ha puesto en contacto previamente con ningún modulador del receptor GABA_{A} proporcionado en el presente documento con una disolución experimental que comprende una preparación marcada detectablemente del modulador seleccionado del receptor GABA_{A} a la primera concentración molar medida. La muestra control se prepara de la misma manera que la muestra experimental y también contiene una preparación no marcada del mismo compuesto a una concentración molar superior.

Las muestras experimental y control se lavan entonces para eliminar el compuesto marcado detectablemente no unido. Se mide entonces la cantidad de compuesto marcado detectablemente que permanece unido y se compara la cantidad de compuesto marcado detectablemente en las muestras experimental y control. La detección de una cantidad mayor de marcador detectable en la(s) muestra(s) experimental(es) lavada(s) que en la(s) muestra(s)
control(es) demuestra la presencia del receptor GABA_{A} en la muestra experimental.

El modulador del receptor GABA_{A} marcado detectablemente utilizado en este procedimiento puede marcarse con un marcador radiactivo o un marcador luminiscente directa o indirectamente. Cuando se utilizan en este procedimiento cortes de tejido, y el marcador es un marcador radiactivo, el compuesto marcado unido puede detectarse mediante autorradiografía.

Los compuestos proporcionados en el presente documento también pueden utilizarse en una variedad de cultivos celulares y métodos de separación celular bien conocidos. Por ejemplo, los compuestos pueden unirse a la superficie interior de una placa de cultivo tisular u otro soporte de cultivo celular, para su uso en la inmovilización de células que expresan el receptor GABA_{A} para detecciones, valoraciones y crecimiento en cultivo. Tal unión puede realizarse mediante cualquier técnica adecuada, tal como los métodos descritos anteriormente, así como otras técnicas convencionales. Los compuestos también pueden utilizarse para facilitar la identificación y clasificación celular in vitro, permitiendo la selección de células que expresan el receptor GABA_{A}. Preferiblemente, el(los) compuesto(s) para su uso en tales métodos se marcan, tal como se describe en el presente documento. En una realización preferida, un compuesto unido a un marcador fluorescente, tal como fluoresceína, se pone en contacto con las células, que entonces se analizan mediante separación de células activadas por fluorescencia (FACS).

Los compuestos también pueden utilizarse en métodos para modular la unión del ligando a un receptor GABA_{A} in vitro o in vivo, que comprenden poner en contacto un receptor GABA_{A} con una cantidad suficiente de un modulador del receptor GABA_{A} proporcionado en el presente documento, en condiciones adecuadas para la unión del ligando al receptor. El receptor GABA_{A} puede estar presente en disolución, en una preparación de células aisladas o en cultivo o en un paciente. Preferiblemente, el receptor GABA_{A} está presente en el cerebro de un mamífero. En general, la cantidad de compuesto que se pone en contacto con el receptor debe ser suficiente para modular la unión del ligando al receptor GABA_{A} in vitro en, por ejemplo, un ensayo de unión tal como se describe en el ejemplo 3.

También son útiles en métodos para alterar la actividad de transducción de señal del receptor GABA_{A} celular (particularmente la conductancia del ion cloruro), poniendo en contacto el receptor GABA_{A}, o bien in vitro o in vivo, con una cantidad suficiente de un compuesto tal como se han descrito anteriormente, en condiciones adecuadas para la unión de flumazenilo al receptor. El receptor GABA_{A} puede estar presente en una disolución, en una preparación de membrana celular o células aisladas o en cultivo o dentro de un paciente, y la cantidad de compuesto puede ser una cantidad que sería suficiente para alterar la actividad de transducción de señal de los receptores GABA_{A} in vitro. La cantidad de compuesto que se pone en contacto con receptor generalmente debe ser suficiente para modular la unión del flumazenilo al receptor GABA_{A} in vitro, por ejemplo, en un ensayo de unión tal como se describe en el ejemplo 3. Puede evaluarse un efecto de la actividad de transducción de señales como una alteración en la electrofisiología de las células, utilizando técnicas convencionales. La cantidad de un compuesto que sería suficiente para alterar la actividad de transducción de señales de los receptores GABA_{A} puede determinarse mediante un ensayo de transducción de señales del receptor GABA_{A}, tal como el ensayo descrito en el ejemplo 4. Las células que expresan los receptores GABA in vivo pueden ser, pero no se limitan a, células neuronales o células del cerebro. Tales células pueden ponerse en contacto con los compuestos de la invención a través del contacto con un fluido corporal que contiene el compuesto, por ejemplo a través del contacto con el líquido cefalorraquídeo. La alteración de la actividad de la transducción de señales de los receptores GABA_{A} en las células in vitro puede determinarse a partir de un cambio detectable en la electrofisiología de las células que expresan receptores GABA_{A}, cuando tales células se ponen en contacto con un compuesto de la invención en presencia de GABA.

Puede utilizarse el registro intracelular o el registro patch-clamp (registro de flujo de corrientes a través de dos canales) para cuantificar los cambios en la electrofisiología de las células. Un cambio reproducible en el comportamiento de un animal al que se ha administrado un compuesto de la invención también puede considerarse que indica que se ha producido un cambio en la electrofisiología de las células del animal que expresan receptores GABA_{A}.

Preparación de los compuestos

Los compuestos proporcionados en el presente documento generalmente pueden prepararse utilizando métodos sintéticos convencionales. Los materiales de partida generalmente están fácilmente disponibles a partir de fuentes comerciales, tales como Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO), o pueden prepararse tal como se describe en el presente documento. Los procedimientos representativos adecuados para la preparación de los compuestos de fórmula I se explican resumidamente en los esquemas 1-5, en el presente documento, que no deben interpretarse como limitativos del alcance o el espíritu de la invención para los reactivos y las condiciones específicos utilizados en ellos. Los expertos en la técnica reconocerán que pueden variarse los reactivos y las condiciones y que pueden emplearse etapas adicionales para producir los compuestos englobados por la presente invención. En algunos casos, puede ser necesaria la protección de las funcionalidades reactivas para lograr las transformaciones deseadas. En general, tal necesidad de proteger los grupos, así como las condiciones necesarias para unir y eliminar tales grupos, serán evidentes para los expertos en la técnica de síntesis orgánica. A menos que se establezca lo contrario en los esquemas siguientes, las variables son tal como se define en la fórmula I.

Las abreviaturas utilizadas en los esquemas 1-5 y en los ejemplos adjuntos son las siguientes:

Bu: butilo

CDCl_{3}: cloroformo deuterado

\delta: desplazamiento químico

DCM: diclorometano

DME: etilenglicol dimetil éter

DMF: N,N-dimetilformamida

EtOAc: acetato de etilo

ETOH: etanol

HOAc: ácido acético

HPLC: cromatografía de líquidos a alta presión

^{1}H RMN: resonancia magnética nuclear de protón

CL-EM: cromatografía de líquidos/espectrometría de masas

EM: espectrometría de masas

(M+1): masa + 1

Pd(PPh_{3})_{4}: tetrakiS(trifenilfosfina)paladio (0)

Pd_{2}(dba)_{3}: triS(dibencilidinoacetona)dipaladio (0)

THF: tetrahidrofurano

CCF: cromatografía en capa fina

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Esquema 1

6

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Esquema 2

7

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Esquema 3

8

Los esquemas 1, 2 y 3 ilustran la síntesis de un compuesto de fórmula I (15). La alquilación del acetoacetato de metilo 1 con un yoduro de alquilo apropiado da 2 (etapa 1), que reacciona con tiourea en presencia de etóxido de sodio para dar 3 (etapa 2). La conversión de 3 en 4 se logra mediante reflujo 3 con ácido cloroacético (etapa 3). La pirimidina-2,4-diona 4 se trata con POCl_{3} para dar 2,4-dicloropirimidina 5 (etapa 4), que se hidrogena en acetato de etilo en presencia de Pd/C para dar una mezcla separable de 6, 7 y 8 (etapa 5). Los átomos de cloro en 7 y 8 pueden sustituirse por R_{1} o bien en condiciones de acoplamiento de Suzuki/Stille con un ácido borónico/reactivo de estaño apropiado, o en condiciones de sustitución nucleofílica con alcóxidos/aminas (etapas 6 y 7). Los grupos metilo en 6, 10 y 12 pueden bromarse selectivamente para dar 13 (etapa 8), que se hace reaccionar con imidazol 14 (etapa 9) para dar los compuestos de fórmula I (15).

Esquema 4

9

El esquema 4 ilustra la preparación de compuestos de 6-cloro-pirimidina 33 a partir de compuestos de bromometilo o clorometilo 25 y 29. La condensación del éster 21 con amidina 22 se logra mediante el tratamiento con metóxido de sodio en exceso en metanol. El tratamiento 23 con POCl_{3} da la cloro-pirimidina 24, que puede convertirse en bromometilpirimidina 25 mediante la brotación con Br_{2} en HOAc a 85ºC. De manera similar, la condensación de éster de etilo 30 y oxalato de dietilo 31 se realiza fácilmente mediante el tratamiento con etóxido de sodio en etanol. El diéster 26 resultante se hace reaccionar con la amidina 22 correspondiente y K_{2}CO_{3} en exceso en etanol a reflujo, para proporcionar pirimidinona 27. La transformación de 27 en el éster de 6-cloro-pirimidina 28 se realiza mediante el tratamiento POCl_{3} a 85ºC. El compuesto 28 se convierte entonces en clorometilpirimidina 29 mediante reducción con NaBH_{4}, seguido por tratamiento con cloruro de tionilo. El bromuro 25 o el cloruro 29 se hace reaccionar entonces con imidazol 14 en DMF en presencia de K_{2}CO_{3} en exceso para dar el compuesto 33.

Esquema 5

10

El esquema 5 ilustra la conversión de los compuestos 33 en los compuestos 34, 35 y 36. La reducción de 33 con H_{2} en condiciones catalíticas con Pd-C proporciona los compuestos 34. Las aminopirimidinas 36 se preparan a partir de 33 mediante desplazamiento de azida, seguido por reducción con H_{2}. Los compuestos 33 se convierten en compuestos 37 mediante acoplamiento de Suzuki o Stille, o mediante otras sustituciones nucleofílicas.

Los compuestos pueden marcarse radiactivamente llevando a cabo su síntesis utilizando precursores que comprendan al menos un átomo que sea un radioisótopo. Cada radioisótopo es preferiblemente carbono (por ejemplo, ^{14}C), hidrógeno (por ejemplo, ^{3}H), azufre (por ejemplo, ^{35}S), o yodo (por ejemplo, ^{125}I). También pueden prepararse compuestos marcados con tritio catalíticamente mediante intercambio catalizado por platino en ácido acético tritiado, intercambio catalizado por ácido en ácido trifluoroacético tritiado, o intercambio catalizado de manera heterogénea con gas tritio utilizando el compuesto como sustrato. Además, ciertos precursores pueden someterse a intercambio de tritio-halógeno con gas tritio, reducción con gas tritio de enlaces insaturados, o reducción utilizando borotritiuro de sodio, según sea apropiado. La preparación de compuestos radiomarcados puede realizarse convenientemente mediante un proveedor de radioisótopos que esté especializado en la síntesis a medida de compuestos de sonda radiomarcados.

Los ejemplos siguientes se facilitan a modo de ilustración y no a modo de limitación. A menos que se especifique lo contrario, todos los reactivos y disolventes son de calidad comercial convencional y se utilizan sin purificación adicional. Los materiales de partida y los productos intermedios descritos en el presente documento pueden obtenerse generalmente a partir de fuentes comerciales, prepararse a partir de compuestos orgánicos comercialmente disponibles o prepararse utilizando métodos de síntesis bien conocidos.

Ejemplos

Los materiales de partida y los diversos productos intermedios descritos en los ejemplos siguientes pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales, prepararse a partir de compuestos orgánicos comercialmente disponibles o prepararse utilizando métodos de síntesis bien conocidos. También se exponen a continuación ejemplos representativos de los métodos adecuados para preparar los productos intermedios de la invención.

En los ejemplos siguientes, las condiciones de CL-EM para la caracterización de los compuestos en el presente documento son:

1.: Instrumentación analítica de HPCL-EM: Los análisis se realizan utilizando una bomba de la serie Waters 600 (Waters Corporation, Milford, MA), un detector por red de diodos Waters 996 y un inyector automático Gilson 215 (Gilson Inc, Middleton, WI), un analizador de masas por ionización electrospray de tiempo de vuelo Micromass® LCT. Los datos se obtienen utilizando el software MassLynx® 4.0, con tratamiento mediante OpenLynx Global Server®, OpenLynx®, y AutoLynx®.

2.: Condiciones analíticas de HPLC: Columna de 4,6 x 50 mm, Chromolith® SpeedROD RP-18e (Merck KGaA, Darmstadt, Alemania); 10 espectros UV/sec, 220-340 nm sumados; velocidad de flujo 6,0 mL/min; volumen de inyección 1 \mul;

: Condiciones de gradiente: la fase móvil A es un 95% de agua, un 5% de metanol con un 0,05% de TFA; la fase móvil B es un 95% de metanol, un 5% de agua con un 0,025% de TFA, y el gradiente es 0-0,5 minutos del 10 - 100% de B, mantenido al 100% de B hasta 1,2 minutos, vuelta al 10% de B a 1,21 minutos, el tiempo del ciclo de una inyección a otra es de 2,15 minutos.

3.: Condiciones analíticas de EM: tensión de capilaridad 3,5 kV; tensión de cono 30 V; las temperaturas de desolvatación y fuente son de 350ºC y 120ºC, respectivamente; el intervalo de masas es de 181-750 con un tiempo de exploración de 0,22 segundos y un retraso de exploración interna de 0,05 minutos.

Ejemplo 1

Síntesis de 4-(2-aril-imidazol-1-ilmetil)pirimidinas sustituidas representativas 1. Preparación del éster metílico del ácido 2-acetil-pentanoico

11

Se añade gota a gota una disolución de acetoacetato de metilo (10,8 mL, 100 mmol) en DME (50 mL) a una suspensión de NaH (95% anhidro, 2,44 g, 100 mmol) en DME (250 mL) enfriada hasta 0ºC. La disolución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade Bu_{4}NI (3,7 g, 10 mmol), seguido por PrI. La mezcla se agita entonces a reflujo durante 6 horas. El disolvente se elimina a vacío y se añaden agua (200 mL) y EtOAc (200 mL). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (200 mL). Los extractos combinados se lavan con salmuera (200 mL) y se secan (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente proporciona un aceite amarillo claro. La cromatografía en columna ultrarrápida del residuo mediante gel de sílice, eluyendo con 7:1 hexano:EtOAc proporciona el producto del título como un aceite incoloro. CL-EM, M+1 159,2.

2. Preparación de 6-metil-5-propil-2-tio-2,3-dihidropirimidin-4-ona

12

Se agita a reflujo durante 4 horas una mezcla de éster metílico del ácido 2-acetil-pentanoico (3,0 g, 19 mmol), tiourea (7,23 g, 95 mmol) y NaOEt (7,76 g, 114 mmol) en EtOH (50 mL). El disolvente se elimina a vacío y el residuo se disuelve en agua (40 mL). La disolución se acidifica cuidadosamente hasta pH 4 con HCl concentrado y la mezcla se agita a 0ºC durante 45 minutos. El sólido formado se filtra y se lava con agua y después se seca para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. CL-EM, M+1 185,1.

3. Preparación de 6-metil-5-propil-pirimidin-2,4-diona

13

Se añade una disolución acuosa al 10% de ácido cloroacético (40 mL) a la 6-metil-5-propil-2-tio-2,3-dihidropirimidin-4-ona (1,74 g, 9,4 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas y después se enfría en un baño helado. El sólido que se forma se recoge mediante filtración y se lava con agua y se seca, para proporcionar un sólido blanco. CL-EM, M+1 169,2.

4. Preparación de 2,4-dicloro-6-metil-5-propil-pirimidina

14

Se agita a 85ºC durante 4 horas una mezcla de 6-metil-5-propil-pirimidin-2,4-diona (1,68 g, 10 mmol) y POCl_{3}. (10 mL) y DMF (3 gotas). El disolvente se elimina a vacío y se añaden EtOAc (20 mL) y agua (20 mL) al residuo. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (20 mL). Los extractos combinados se lavan con salmuera (20 mL) y se secan (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente proporciona un aceite amarillo claro, que se utiliza para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM, M+1 206,2.

5. Hidrogenación de 2,4-dicloro-6-metil-5-propil-pirimidina

15

Se añaden un 5% de Pd/C (25 mg) y CH_{3}COONa (820 mg, 10 mmol) a una disolución de 2,4-dicloro-6-metil-5-propil-pirimidina (1,02 g, 5 mmol) en EtOAc (25 mL). La mezcla se hidrogena a 344,75 kPa durante la noche. El catalizador se filtra y el disolvente se elimina a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida del residuo en gel de sílice mediante 4:1 hexano:EtOAc proporciona 2-cloro-6-metil-5-propil-pirimidina (CL-EM, M+1 171,7), 4-cloro-6-metil-5-propil-pirimidina (LCMS, M+1 171,7) y 6-metil-5-propil-pirimidina (CL-EM, M+1 157,7) como una mezcla 1:1:1,5.

6. Preparación de 2-alcoxi/N,N-dialquilamino o 4-alcoxi/N,N-dialquilamino-6-metil-5-propil-pirimidina A. 2-alcoxi- o 4-alcoxi-6-metil-5-propil-pirimidina

Se añade alcóxido de sodio (4 mmol) a una disolución agitada de 2-cloro o 4-cloro-6-metil-5-propil-pirimidina (340 mg, 2 mmol) en THF (10 mL). La mezcla de reacción se agita a reflujo durante la noche y después se vierte en HCl 1 N (5 mL). La disolución resultante se neutraliza entonces mediante NaHCO_{3} saturado. Se añade EtOAc (15 mL) y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con EtOAc (10 mL) y los extractos combinados se lavan con salmuera (10 mL), se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida, lo que da 2-alcoxi- o 4-alcoxi-6-metil-5-propil-pirimidina como aceites amarillo claro.

B. 2-(N,N-dialquilamino) o 4-(N,N-dialquilamino)-6-metil-5-propil-pirimidina

Se calienta la 2-cloro o 4-cloro-6-metil-5-propil-pirimidina (340 mg, 2 mmol) y una amina secundaria (8 mL) a 120ºC durante la noche en un tubo sellado. El disolvente se elimina a vacío. La separación mediante columna ultrarrápida del residuo proporciona los compuestos de N,N-dialquilamino.

7. Preparación de 2-aril/alquil o 4-aril/alquil 6-metil-5-propil-pirimidina A. Enfoque de Suzuki

Se desgasifica una mezcla de 2-cloro o 4-cloro-6-metil-5-propil-pirimidina (340 mg, 2 mmol) ácido aril o alquilborónico (3 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (56 mg, 0,06 mmol), (t-Bu)_{3}P (12 mg, 0,06 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (978 mg, 3 mmol) en dioxano (10 mL). La mezcla se calienta entonces a 100ºC durante 6 horas. El disolvente se elimina a vacío y se añaden agua (10 mL) y EtOAc (15 mL). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (15 mL). Los extractos combinados se lavan con salmuera (20 mL), se secan (Na_{2}SO_{4}), y se evaporan. La purificación en CCF preparativa del residuo proporciona los productos del título.

B. Enfoque de Stille

Se desgasifica una mezcla de 2-cloro o 4-cloro-6-metil-5-propil-pirimidina (340 mg, 2 mmol), alquil o ariltributilestaño (3 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (0,06 mmol, 68 mg) en tolueno (10 mL). La mezcla se calienta entonces a 100ºC durante la noche. Se añade Disolución acuosa saturada de KF (8 mL) y se agita la mezcla durante 15 minutos. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (10 mL). Los extractos combinados se lavan con salmuera (15 mL), se secan (Na_{2}SO_{4}), y se evaporan. La purificación en CCF preparativa del residuo proporciona los productos del título.

8. Preparación de 6-bromometil-5-propil-pirimidina sustituida

Se añade bromo (0,153 mL, 3 mmol) gota a gota a una disolución de 6-metil-5-propil-pirimidina (3 mmol) en HOAc (10 mL) calentada a 85ºC. Tras la adición, la mezcla se agita a 85ºC durante 1 hora. El disolvente se elimina a vacío, el residuo se disuelve en EtOAc (15 mL), y se lava con disolución de Na_{2}S_{2}O_{3} (saturada 5 mL) seguido por NaHCO_{3} (10 mL) y salmuera (10 mL). La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora. El aceite amarillo resultante se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título.

9. Preparación de 4-(2-aril-imidazol-1-ilmetil)pirimidinas sustituidas

Se añade K_{2}CO_{3} en exceso a una disolución agitada de 6-bromometil-5-propil-pirimidina sustituida (0,32 mmol) y 2-aril-1H-imidazol (0,32 mmol) en DMF (6 mL). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimina a vacío y se añaden agua (5 mL) y EtOAc (8 mL). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (8 mL). Los extractos combinados se lavan con salmuera (10 mL), se secan (Na_{2}SO_{4}), y se evaporan. La purificación en CCF preparativa del residuo (MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) proporciona la 4-(2-aril-imidazol-1-ilmetil)pirimidina sustituida.

Ejemplo 2

Síntesis de derivados de 4-imidazol-1-ilmetil-pirimidina sustituidos representativos

Este ejemplo ilustra la síntesis de ciertos derivados de 4-imidazol-1-ilmetil-pirimidina sustituidos representativos. En los siguientes métodos sintéticos, ciertos materiales de partida son 2-arilimidazoles. Tales compuestos se prepararan generalmente tal como sigue. Se añade glioxal (40% p/p H_{2}O, 16,0 g, 0,110 mol) e hidróxido de amonio (con. 29 mL) a una disolución del ArCHO correspondiente (0,092 mol) en metanol (450 mL) a 0ºC. Se permite que la mezcla se caliente gradualmente hasta temperatura ambiente durante un periodo de 18 horas. El disolvente se elimina. Se añade agua (100 mL) al residuo y extrae la mezcla con cloruro de metileno (5 x 150 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 100 mL), se secan, y se elimina el disolvente. El producto bruto se separa mediante cromatografía en columna (MeOH al 5% en DCM) para dar el 2-arilimidazol como un sólido.

Compuesto 1

4-cloro-6-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-2-metil-5-propil-pirimidina

16

Etapa 1

Preparación del éster dietílico del ácido 2-oxo-3-propil-succínico

17

A temperatura ambiente, se añade una mezcla de éster etílico del ácido pentanoico (0,4 mol) y oxalato de dietilo (73,1 g, 0,5 mol) a una disolución de NaOEt (32,7 g, 0,48 mol) en EtOH (250 mL). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se monta un aparato de destilación simple y se elimina el etanol por destilación. El residuo se purifica entonces mediante destilación a vacío, lo que proporciona el compuesto del título como un aceite transparente.

Etapa 2

Preparación del éster etílico del ácido 2-metil-5-propil-6-hidroxi-pirimidina-4-carboxílico

18

Se calienta una mezcla de éster dietílico del ácido 2-oxo-3-propil-succínico (20 mmol), clorhidrato de acetamidina (40 mmol), y K_{2}CO_{3} (6,9 g, 50 mmol) en etanol (50 mL) a 70ºC durante la noche. El sólido se filtra y el residuo se disuelve en agua (30 mL). Se añade ácido acético para ajustar el pH = 4. La mezcla se extrae entonces con CH_{2}Cl_{2} (4 x 50 mL) y los extractos combinados se lavan con salmuera (100 mL). La disolución se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora a vacío para dar un sólido amarillo claro. El sólido se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Etapa 3

Preparación del éster etílico del ácido 2-metil-5-propil-6-cloro-pirimidina-4-carboxílico

19

Se calienta una mezcla de éster etílico del ácido 2-metil-5-propil-6-hidroxi-pirimidina-4-carboxílico (10 mmol) y POCl_{3} (25 mL) a 85ºC durante 4 horas. El disolvente se elimina a vacío y se añaden EtOAc (40 mL) y agua (30 mL) al residuo. Se añade cuidadosamente NaHCO_{3} hasta que el pH de la fase acuosa es superior a 7. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos combinados se lavan con salmuera (50 mL), se secan (Na_{2}SO_{4}), y se evaporan. La purificación en columna ultrarrápida del residuo con 3:1 EtOAc:hexano proporciona el éster etílico del ácido 2-metil-5-propil-6-cloro-pirimidina-4-carboxílico como un aceite amarillo claro.

Etapa 4

Preparación de 2-metil-5-propil-4-clorometil-6-cloro-pirimidina

20

Se añade NaBH_{4} (91 mg, 2,4 mmol) a una disolución de éster etílico del ácido 2-metil-5-propil-6-cloro-pirimidina-4-carboxílico (0,48 mmol) en MeOH (10 mL) enfriada hasta 0ºC y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimina a vacío y se añaden agua (10 mL) y EtOAc (10 mL) al residuo. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (10 mL). Los extractos combinados se lavan con salmuera (20 mL), se secan (Na_{2}SO_{4}), y se evaporan. El aceite claro resultante se disuelve entonces en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y se le añade cloruro de tionilo (1 mL). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se elimina entonces. Se añade EtOAc (15 mL) al residuo y se lava con NaHCO_{3} (15 mL) y salmuera (15 mL), después se seca (Na_{2}SO_{4}), y se evaporan. La cromatografía en columna ultrarrápida del residuo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillento.

Etapa 5

Preparación de 4-cloro-6-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-2-metil-5-propil-pirimidina

21

Se agita una mezcla de 2-metil-5-propil-4-clorometil-6-cloro-pirimidina (1 mmol), 6-fluoro-2-(1H-imidazol-2-il)-piridina (163 mg, 1 mmol) y K_{2}CO_{3} (552 mg, 4 mmol) en DMF (6 mL) a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimina a vacío y se añaden EtOAc (10 mL) y agua (10 mL) al residuo. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (10 mL). Los extractos combinados se lavan con salmuera (10 mL), se secan (Na_{2}SO_{4}), y se evaporan. La separación con CCF preparativa del residuo con MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} proporciona el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,13 (dd, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 5,98 (s, 2H), 2,79-2,84 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,53-1,61 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).

Compuesto 2

4-Cloro-6-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-2-metil-5-propil-pirimidina

22

Este compuesto se prepara utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 1. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,27-8,29 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 5,77 (s, 2H), 2,64-2,69 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,44-1,52 (m, 2H), 0,94 (s, 3H).

Compuesto 3

4-Cloro-6-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-pirimidina

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23

Etapa 1

Preparación de 5-propil-6-metil-pirimidin-4-ona

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24

Se añade NaOMe (1,30 g, 24 mmol) a una disolución agitada de formamidina (12 mmol) en MeOH (75 mL) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla durante 15 minutos. Se añade éster metílico del ácido 2-acetil-pentanoico (10 mmol) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añade ácido acético (0,72 g, 12 mmol) y el disolvente se elimina a vacío. Se añade agua (30 mL) al residuo y se extrae con 2-butanona (3 x 30 mL). Los extractos combinados se lavan con salmuera (40 mL), se secan (Na_{2}SO_{4}), y se evaporan, para proporcionar un sólido amarillo. Este sólido se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 2

Preparación de 5-propil-4-cloro-6-metil-pirimidina

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25

Se calienta una mezcla de 5-propil-6-metil-pirimidin-4-ona (10 mmol) y POCl_{3} (25 mL) a 85ºC durante 4 horas. El disolvente se elimina a vacío y se añaden EtOAc (30 mL) y agua (30 mL) al residuo. Se añade cuidadosamente NaHCO_{3} hasta que el pH de la fase acuosa es superior a 7. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos combinados se lavan con salmuera (50 mL), se secan (Na_{2}SO_{4}), y se evaporan. La purificación en columna ultrarrápida del residuo con 6:1 EtOAc:hexano proporciona el producto del título como un aceite amarillo claro.

Etapa 3

Preparación de 5-propil-6-bromometil-4-cloro-pirimidina

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26

Se añade Br_{2} (1,28 g, 8 mmol) gota a gota a una disolución agitada de 5-propil-4-cloro-6-metil-pirimidina (8 mmol) en HOAc (20 mL) calentada a 85ºC. Tras la adición, se agita la mezcla a 85ºC durante 1 hora. El disolvente se elimina a vacío y se añaden EtOAc (25 mL) y NaHCO_{3} (25 mL) al residuo. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con disolución de Na_{2}S_{2}O_{3} (sat. 15 mL) seguido por salmuera (20 mL). Se seca la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se evapora. El aceite amarillo resultante se purifica mediante columna ultrarrápida (6:1 EtOAc:hexano) para dar el producto del título como un sólido amarillo claro.

Etapa 4

Preparación de 4-cloro-6-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-pirimidina

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27

Se agita una mezcla de 5-propil-6-bromometil-4-cloro-pirimidina (1 mmol), 3-fluoro-2-(1H-imidazol-2-il)-piridina (163 mg, 1 mmol), y K_{2}CO_{3} (552 mg, 4 mmol) en DMF (6 mL) a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimina a vacío y se añaden EtOAc (10 mL) y agua (10 mL) al residuo. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (10 mL). Los extractos combinados se lavan con salmuera (10 mL), se secan (Na_{2}SO_{4}), y se evaporan. La separación con CCF preparativa del residuo con MeOH al 5% in CH_{2}Cl_{2} proporciona el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,65 (S, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,87 (s, 2H), 2,76 (t, 2H), 1,68-1,54 (m, 2H), 1,01 (t, 3H).

\newpage

Compuesto 4

4-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-2-metil-5-propil-pirimidina

28

Se agita una mezcla de 4-cloro-6-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-2-metil-5-propil-pirimidina (55,3 mg, 0,16 mmol), K_{2}CO_{3} (30 mg) y Pd-C (10%, 6 mg) en etanol a temperatura ambiente bajo H_{2} (balón de H_{2}) durante la noche. Tras la filtración, se elimina el disolvente y se purifica el residuo mediante CCF preparativa para dar el compuesto del título. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) 8,34 (s, 1H), 8,31-8,33 (m, 1H), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,23-7,28 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 5,73 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,48 (t, 2H), 1,44-1,53 (m, 2H), 0,89 (t, 3H).

Los compuestos 5-8 se preparan mediante métodos similares a los ilustrados para la síntesis del compuesto 4.

Compuesto 5

4-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-pirimidina

29

Compuesto 6

4-[2-(6-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-pirimidina

30

Compuesto 7

5-(3-Fluoro-propil)-4-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-pirimidina

31

\newpage

Compuesto 8

6-[1-(5-Propil-pirimidin-4-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-piridin-2-carbonitrilo

32

Compuesto 9

4-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-6-pirazol-1-il-pirimidina

\vskip1.000000\baselineskip

33

Se añade gota a gota una disolución de pirazol (20 mg, 0,3 mmol) en THF (3 mL) a una suspensión de NaH (15 mg, 60% en aceite mineral, 0,37 mmol) en THF anhidro (4 mL). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla, se añade una disolución de 4-cloro-6-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-pirimidina (100 mg, 0,3 mmol) en THF (3 mL). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimina a vacío. El residuo se disuelve en DCM, y la mezcla se lava con salmuera, se seca sobre (MgSO_{4}), se filtra, y se evapora el disolvente. El residuo se purifica mediante CCF preparativa con 10% de MeOH/DCM para dar el compuesto del título. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,95 (t, 3H), 1,55-1,61 (m, 2H), 3,11 (t, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,46-6,47 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,71 (s, 1H).

Compuesto 10

4-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-6-piridin-4-il-pirimidina

\vskip1.000000\baselineskip

34

Se desgasifica una mezcla de 4-cloro-6-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-pirimidina (268 mg, 0,81 mmol), 4-tributilestannilpiridina (1,21 mmol), Pd (PPh_{3})_{4} (0,08 mmol, 93 mg) en tolueno (10 mL). La mezcla se calienta entonces a 100ºC durante la noche. Se añade disolución acuosa saturada de KF (8 mL) y se agita la mezcla durante 15 minutos. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (10 mL). Los extractos combinados se lavan con salmuera (15 mL), se secan (Na_{2}SO_{4}), y se evaporan. La purificación en CCF preparativa (metanol al 5% en DCM) del residuo proporciona el producto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,95 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,77-7,84 (m, 2H), 7,49 (t, 1H), 7,34(t, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 2,87-2,91 (m, 2H), 1,46-1,52 (m, 2H), 0,81 (t, 3H).

\newpage

Compuesto 11

4-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-6-piridin-3-il-pirimidina

\vskip1.000000\baselineskip

35

\vskip1.000000\baselineskip

Se desgasifica una mezcla de 4-cloro-6-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-pirimidina (268 mg, 0,81 mmol), ácido 3-piridilborónico (1,84 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (37 mg, 0,04 mmol), (t-Bu)_{3}P (8 mg, 0,04 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (600 mg, 1,84 mmol) en dioxano (6 mL). La mezcla se calienta entonces a 100ºC durante 6 horas. El disolvente se elimina a vacío y se añaden agua (10 mL) y EtOAc (15 mL). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (15 mL). Los extractos combinados se lavan con salmuera (20 mL), se secan (Na_{2}SO_{4}), y se evaporan. La purificación en CCF preparativa del residuo proporciona el producto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,95 (s, 1H), 8,69 (s, 2H), 8,24 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,91 (s, 2H), 2,65-2,69 (m, 2H), 1,41-1,47 (m, 2H), 0,81 (t, 3H).

Los compuestos 12-23 se preparan mediante métodos similares a los ilustrados para la síntesis de los compuestos 10 y 11.

Compuesto 12

4-[2-(6-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-6-metil-5-propil-pirimidina

\vskip1.000000\baselineskip

36

Compuesto 13

4-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-6-tiazol-2-il-pirimidina

\vskip1.000000\baselineskip

37

\newpage

Compuesto 14

4-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-6-piridin-2-il-pirimidina

\vskip1.000000\baselineskip

38

Compuesto 15

4-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-6-pirazin-2-il-pirimidina

\vskip1.000000\baselineskip

39

Compuesto 16

4-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-6-metil-5-propil-pirimidina

\vskip1.000000\baselineskip

40

Compuesto 17

6-[1-(6-Metil-5-propil-pirimidin-4-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-piridin-2-carbonitrilo

\vskip1.000000\baselineskip

41

\newpage

Compuesto 18

5-(3-Fluoro-propil)-4-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-6-metil-pirimidina

\vskip1.000000\baselineskip

42

Compuesto 19

2-[1-(6-Metil-5-propil-pirimidin-4-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-tiazol-4-carbonitrilo

\vskip1.000000\baselineskip

43

Compuesto 20

4-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-imidazol-1-ilmetil]-5-etil-6-metilpirimidina

\vskip1.000000\baselineskip

44

Compuesto 21

4-Metil-5-propil-6-[2-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-pirimidina

\vskip1.000000\baselineskip

45

\newpage

Compuesto 22

2-[1-(6-Metil-5-propil-pirimidin-4-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-nicotinonitrilo

46

Compuesto 23

3-[1-(5-Etil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-benzonitrilo

47

Compuesto 24

6-[2-(6-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-pirimidin-4-ilamina

48

Se calienta una disolución de 6-cloro-4-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-pirimidina (2,25
mmol) y NaN_{3} (731 mg, 11,25 mmol) en DMF (15 mL) a 70ºC en un tubo sellado durante la noche. El disolvente se elimina a vacío y se añaden agua (10 mL) y EtOAc (10 mL) al residuo. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (2 x 10 mL). Los extractos combinados se lavan con salmuera (15 mL) y se secan con Na_{2}SO_{4}. El disolvente se elimina a vacío y el aceite amarillo resultante (6-azido-4-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propilpirimidina) se utiliza para la siguiente etapa sin purificación adicional.

Se añade Pd/C (10%, 10 mg) a una disolución de 6-azido-4-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propilpirimidina (2 mmol) en MeOH (20 mL). Se agita la mezcla bajo H_{2} a 206,85 kPa durante 4 horas. Se elimina el catalizador por filtración y el filtrado se evapora a vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,35 (s, 1H), 8,12-8,14 (m, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,80-6,82 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 2,53-2,57 (m, 2H), 1,48-1,55 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).

Compuesto 25

4-[2-(6-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-6-metoxi-5-propil-pirimidina

49

Se agita una disolución de 6-cloro-4-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-pirimidina (0,23 mmol), metóxido de sodio (0,46 mmol) en metanol (5 mL) a temperatura ambiente bajo N_{2} durante la noche. Se añade ácido acético (0,23 mmol), seguido por tratamiento final con agua/acetato acético. En desecación, el disolvente se elimina a vacío. La separación por CCF preparativa da el compuesto del título. CL-EM (M + 1) 328,2 (tiempo de retención: 1,01 min).

Compuesto 26

4-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-6-isopropoxi-5-propil-pirimidina

\vskip1.000000\baselineskip

50

Este compuesto se prepara utilizando un método similar al que se describe en el ejemplo 25. CL-EM (M + 1) 356,3 (tiempo de retención: 1,12 min).

Compuesto 27

Etil-{6-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-pirimidin-4-il}-amina

\vskip1.000000\baselineskip

51

Se calienta una mezcla de 6-cloro-4-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-pirimidina (60 mg, 0,18 mmol) y etilamina (2 M en THF, 2 mL) a 70ºC en un tubo sellado durante la noche. El disolvente se elimina. Se añaden agua (10 mL) y acetato de etilo (15 mL). Las fases se separan: la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 20 mL) y las fases orgánicas se combinan. En desecación, el disolvente se elimina a vacío. La separación con CCF preparativa da el compuesto del título. CL-EM (M + 1) 341,2 (tiempo de retención: 1,00 min).

Los compuestos 28-29 se preparan mediante un método similar al que se ilustra en la síntesis del compuesto 27.

Compuesto 28

Metil-{6-[2-(3-metilamino-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-pirimidin-4-il}-amina

\vskip1.000000\baselineskip

52

\newpage

Compuesto 29

{6-[2-(6-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-pirimidin-4-il}-dimetil-amina

53

Ejemplo 3

Ensayo de unión de ligandos

La alta afinidad de los compuestos de esta invención para el sitio de benzodiazepina del receptor GABA_{A} se confirma usando un ensayo de unión descrito esencialmente por Thomas y Tallman (1981) J. Bio. Chem. 156: 9838-9842, y (1983) J. Neurosci. 3: 433-440).

Se disecciona tejido cortical de rata y se homogeneiza en 25 volúmenes (p/v) de tampón A (tampón Tris HCl 0,05 M, pH 7,4 a 4ºC). El homogeneizado tisular se centrifuga en frío (4ºC) a 20.000 x g durante 20 minutos. El sobrenadante se decanta, se vuelve a homogeneizar el sedimento en el mismo volumen de tampón, y se centrifuga de nuevo a 20.000 x g. Se decanta el sobrenadante de esta etapa de centrifugación y se almacena el sedimento a -20ºC durante la noche. El sedimento se descongela entonces y se resuspende en 25 volúmenes de tampón A (p/v original), se centrifuga a 20.000 x g y el sobrenadante se decanta. Esta etapa de lavado se repite una vez. El sedimento se resuspende finalmente en 50 volúmenes de tampón A.

Las incubaciones contienen 100 \mul de homogeneizado tisular, 100 \mul de radioligando, (^{3}H-RO15-1788 [^{3}H-flumazenilo] 0,5 nM, actividad específica 80 Ci/mmol), y compuesto de prueba a control (véase más adelante), y se llevan a un volumen total de 500 \mul con tampón A. Las incubaciones se llevan a cabo durante 30 minutos a 4ºC y después se filtran rápidamente a través de filtros Whatman GFB para separar el ligando libre y unido. Los filtros se lavan dos veces con tampón A reciente y se realiza un recuento en un contador de centelleo líquido. No se determina unión específica (control) mediante el desplazamiento de ^{3}H RO15-1788 con 10 \muM de diazepam (Research Biochemicals International, Natick, MA). Los datos se recogen por triplicado, se promedian y se calcula el porcentaje de inhibición de la unión específica total (unión específica total = total-no específica) para cada compuesto.

Se obtiene una curva de unión por competencia con hasta 11 puntos que abarcan el intervalo de concentración del desde 10^{-12} M hasta 10^{-5} M obtenido por la curva mediante el método descrito anteriormente para la determinación del porcentaje de inhibición. Se calculan los valores de K_{i} según la ecuación de Cheng-Prussof. Cada uno de los compuestos expuestos anteriormente se sometió a prueba de esta forma y se encontró que cada uno tenía una K_{i} < 1 \muM. Los compuestos preferidos de la invención muestran valores de K_{i} inferiores a 100 nM y los compuestos más preferidos de la invención muestran valores de K_{i} inferior a 10 nM.

Ejemplo 4 Electrofisiología

El siguiente ensayo se utiliza para determinar si un compuesto de la invención actúa como un agonista, un antagonista, o un agonista inverso en el sitio de benzodiazepina del receptor GABA_{A}.

Los ensayos se llevan a cabo esencialmente tal como describen White y Gurley (NeuroReport 6: 1313-1316, 1995) y White, Gurley, Hartnett, Stirling y Gregory (Receptors y Channels 3: 1-5, 1995) con modificaciones. Los registros electrofisiológicos se realizan utilizando la técnica de fijación de voltaje ("voltage-clamp") con dos electrodos en una membrana que soporta el potential de -70 mV. Se aíslan enzimáticamente ovocitos de Xenopus laevis y se les inyecta ARNc no poliadenilado mezclado en una razón de 4:1:4 para las subunidades \alpha, \beta y \gamma, respectivamente. De las nueve combinaciones de subunidades \alpha, \beta y \gamma descritas en las publicaciones de White et al., las combinaciones preferidas son \alpha_{1}\beta_{2}\gamma_{2}, \alpha_{2}\beta_{3}\gamma_{2}, \alpha_{3}\beta_{3}\gamma_{2} y \alpha_{5}\beta_{3}\gamma_{2}. Preferiblemente todos los ARNc de las subunidades en cada combinación son clones humanos o todos son clones de rata. La secuencia de cada una de estas subunidades clonadas está disponible de GENBANK, por ejemplo, \alpha_{1} humana, número de registro de GENBANK X14766, \alpha_{2} humana, número de registro de GENBANK A28100; \alpha_{3} humana, número de registro de GENBANK A28102; \alpha_{5} humana, número de registro de GENBANK A28104; \beta_{2} humana, número de registro de GENBANK M82919; \beta_{3} humana, número de registro de GENBANK Z20136; \gamma_{2} humana, número de registro de GENBANK X15376; \alpha_{1} de rata, número de registro de GENBANK L08490, \alpha_{2} de rata, número de registro de GENBANK L08491; \alpha_{3} de rata, número de registro de GENBANK L08492; \alpha_{5} de rata, número de registro de GENBANK L08494; \beta_{2} de rata, número de registro de GENBANK X15467; \beta_{3} de rata, número de registro de GENBANK X15468; y \gamma_{2} de rata, número de registro de GENBANK L08497. Para cada combinación de subunidades, se inyecta suficiente mensajero para cada subunidad constituyente para proporcionar amplitudes de corriente > 10 nA cuando se aplica GABA 1 \muM.

Los compuestos se evaluaron frente a una concentración de GABA que provoca < 10% de la corriente que puede provocar GABA (por ejemplo, 1 \muM - 9 \muM). Cada ovocito se expone a concentraciones crecientes de un compuesto que se está evaluando (compuesto de prueba) con el fin de evaluar una relación concentración/efecto. La eficacia del compuesto de prueba se calcula como un cambio en porcentaje en la amplitud de corriente: 100*((Ic/I)-1), en la que I es la amplitud de corriente provocada por GABA en presencia del compuesto de prueba e I es la amplitud de corriente provocada por GABA observada en ausencia del compuesto de prueba.

La especificidad de un compuesto de prueba para el sitio de benzodiazepina se determina tras la realización de una curva concentración/efecto. Tras lavar el ovocito suficientemente para eliminar el compuesto de prueba aplicado anteriormente, el ovocito se expone a GABA + RO15-1788 1 \muM, seguido por exposición a GABA + RO15-1788 1 \muM + compuesto de prueba. El cambio en porcentaje debido a la adición del compuesto se calcula tal como se han descrito anteriormente. Cualquier cambio en porcentaje observado en presencia de RO15-1788 se resta de los cambios en porcentaje en la amplitud de corriente observados en ausencia de RO15-1788 1 \muM. Estos valores netos se utilizan para el cálculo de la eficacia promedio y los valores de CE_{50} mediante métodos habituales. Para evaluar la eficacia promedio y los valores de CE_{50}, se promedian los datos de concentración/efecto a través de las células y se ajustan a la ecuación logística.

Ejemplo 5 Ensayo de toxicidad de MDCK

Este ejemplo ilustra la evaluación de la toxicidad de los compuestos utilizando un ensayo de citotoxicidad de células renales caninas Madin Darby(MDCK).

Se añade 1 \muL del compuesto de prueba a cada pocillo de una placa de 96 pocillos de fondo transparente (PACKARD, Meriden, CT) para dar una concentración final de compuesto en el ensayo de 10 micromolar, 100 micromolar o 200 micromolar. Se añade disolvente sin compuesto de prueba a los pocillos control.

Las células MDCK, ATCC número CCL-34 (Colección Americana de Cultivos Tipo, Manassas, VA), se mantienen en condiciones estériles siguiendo las instrucciones de la hoja de información de producción de ATCC. Las células MDCK confluentes se someten a tripsinización, se recogen y se diluyen hasta una concentración de 0,1 x 10^{6} células/mL con medio caliente (37ºC) (medio mínimo esencial Eagle de VITACELL, catálogo ATCC número 30-2003). Se añaden 100 \muL de células diluidas a cada pocillo, excepto en cinco pocillos control de la curva patrón que contienen 100 \muL de medio caliente sin células. La placa se incuba entonces a 37ºC bajo 95% de O_{2}, 5% CO_{2} durante 2 horas con agitación constante. Tras la incubación, se añaden 50 \muL de disolución de lisis de célula de mamífero (del kit de detección de ATP luminiscente ATP-LITE-M de PACKARD (Meriden, CT)) por pocillo, los pocillos se cubren con pegatinas PACKARD TOPSEAL y las placas se agitan a aproximadamente 700 rpm en un agitador adecuado durante 2 minutos.

Los compuestos que producen toxicidad disminuirán la producción de ATP, con relación a las células no tratadas. El kit de detección de ATP luminiscente ATP-LITE-M se utiliza generalmente según las instrucciones del fabricante para medir la producción de ATP en células MDCK tratadas y no tratadas. Se permite que los reactivos de ATP LITE-M de PACKARD se equilibren hasta temperatura ambiente. Una vez equilibrados, se reconstituye la disolución sustrato liofilizada en 5,5 mL de solución tampón sustrato (del kit). La disolución patrón de ATP liofilizada se reconstituye en agua desionizada para dar una disolución madre 10 mM. Para los cinco pocillos control, se añaden 10 \muL del patrón de PACKARD diluido seriadamente a cada uno de los pocillos control de la curva patrón para dar una concentración final en cada pocillo subsiguiente de 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM y 12,5 nM. Se añade disolución sustrato de PACKARD (50 \muL) a todos los pocillos, que después se cubren, y las placas se agitan a aproximadamente 700 rpm en un agitador adecuado durante 2 minutos. Se adhiere una pegatina blanca de PACKARD al fondo de cada placa y las muestras se adaptan a la oscuridad envolviendo las placas en lámina metálica y colocándolas en la oscuridad durante 10 minutos. Entonces se mide la luminiscencia a 22ºC usando un contador de luminiscencia (por ejemplo, contador de luminiscencia y centelleo de microplacas PACKARD TOPCOUNT o TECANSPECTRAFLUOR PLUS), y se calculan los niveles de ATP a partir de la curva patrón. Los niveles de ATP en las células tratadas con el(los) compuesto(s) de prueba se comparan con los niveles determinados para las células no tratadas. Las células tratadas con 10 \muM de un compuesto de prueba preferido muestran niveles de ATP que son de al menos el 80%, preferiblemente de al menos el 90%, de las células no tratadas. Cuando se utiliza una concentración del compuesto de prueba de 100 \muM, las células tratadas con los compuestos de prueba preferidos muestran niveles de ATP que son de al menos el 50%, preferiblemente de al menos el 80%, de los niveles de ATP detectados en las células no tratadas.

Claims

1. Compuesto que tiene la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

54

\vskip1.000000\baselineskip

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R_{1} se selecciona de:

(a): hidrógeno, halógeno, nitro y ciano; y

(b): grupos de fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

55

\vskip1.000000\baselineskip

: en los que:

: R_{A} y cada R_{B} se seleccionan independientemente de:

(a): hidrógeno; y

Ar representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{1}-C_{8}, alquinilo C_{1}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{7}(alquilo C_{0}-C_{8}), haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxilo C_{1}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{7} (alcoxilo C_{1}-C_{8}), haloalcoxilo C_{1}-C_{8}, alquil éter C_{1}-C_{8}, alcanona C_{1}-C_{8}, alcanoílo C_{1}-C_{8}, heterocicloalquil(alquilo C_{0}-C_{8}) de 3 a 7 miembros, oxo, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, aminoalquilo C_{1}-C_{8}, y mono y di(alquil C_{1}-C_{8})amino(alquilo C_{0}-C_{8}); y

R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo o etilo.

2. Compuesto o forma del mismo según la reivindicación 1, en el que R_{1} se selecciona de:

(a) hidrógeno y halógeno; y

\newpage

(b) grupos de fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

56

\vskip1.000000\baselineskip

en los que:

(i): G es un enlace, -NH-, -N(R_{B})-, -O- o -C(=O)-; y

(ii): R_{A} y cada R_{B} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazolilo, tiazolilo y pirazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, amino, alquilo C_{1}-C_{2}, y alcoxilo C_{1}-C_{2}.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R_{1} es:

(a) hidrógeno o halógeno; o

(b) alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, tienilo, piridilo, pirazolilo, tiazolilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con hidroxilo o alcoxilo C_{1}-C_{2}.

4. Compuesto o forma del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.

5. Compuesto o forma del mismo según la reivindicación 4, en el que R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.

6. Compuesto o forma del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R_{3} es hidrógeno, halógeno, amino, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxilo C_{1}-C_{6}, alquil éter C_{2}-C_{6}, haloalquil éter C_{2}-C_{6} o mono o di(alquil C_{1}-C_{6})amino.

7. Compuesto o forma del mismo según la reivindicación 6, en el que R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4} o mono o di(alquil C_{1}-C_{4})amino.

8. Compuesto o forma del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R_{4} representa 0, 1 ó 2 sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, metilo, etilo, metoxilo y trifluorometilo.

9. Compuesto o forma del mismo según la reivindicación 8, en el que R_{4} representa 0 sustituyentes.

10. Compuesto o forma del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que Ar representa fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{7} (alquilo C_{0}-C_{6}), cicloalquil C_{3}-C_{7} (alcoxilo C_{1}-C_{6}), heterocicloalquil(alquilo C_{0}-C_{8}) de 3 a 7 miembros, aminoalquilo C_{1}-C_{8}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, y mono y di(alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{0}-C_{6}).

11. Compuesto o forma del mismo según la reivindicación 10, en el que Ar representa fenilo, tiazolilo, pirimidilo o piridilo, cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{1}-C_{4}, alquinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4} y mono y di(alquil C_{1}-C_{4})amino(alquil C_{0}-C_{4}).

12. Compuesto o forma del mismo según la reivindicación 11, en el que Ar representa fenilo, tiazolilo, o piridilo, cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 3 sustituyentes escogidos independientemente de cloro, fluoro, ciano, amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{2}, haloalquilo C_{1}-C_{2} y haloalcoxilo C_{1}-C_{2}.

13. Compuesto o forma del mismo según la reivindicación 12, en el que Ar representa fenilo o 2-piridilo, cada uno de los cuales está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes escogidos independientemente de fluoro, cloro, ciano, trifluorometilo y metilo.

14. Compuesto o forma del mismo según la reivindicación 1, en el que:

R_{1} es:

(a): hidrógeno o halógeno; o

R_{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

Ar representa fenilo, tiazolilo, o piridilo, cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 3 sustituyentes escogidos independientemente de cloro, fluoro, ciano, amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{2}, haloalquilo C_{1}-C_{2} y haloalcoxilo C_{1}-C_{2}.

15. Compuesto o forma del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula:

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en el que:

B es CH o N;

R_{2} es hidrógeno, halógeno o metilo;

16. Compuesto o forma del mismo según la reivindicación 15, en el que R_{1} es hidrógeno, halógeno, metilo o metoxilo.

17. Compuesto o forma del mismo según la reivindicación 15, en el que R_{1} es piridilo, pirazolilo o tiazolilo.

18. Compuesto o forma del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:

{6-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-pirimidin-4-il}-dimetil-amina;

2-[1-(6-metil-5-propil-pirimidin-4-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-nicotinonitrilo;

2-[1-(6-metil-5-propil-pirimidin-4-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-tiazol-4-carbonitrilo;

3-[1-(5-etil-6-metil-pirimidin-4-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-benzonitrilo;

4-[2-(2,5-difluoro-fenil)-imidazol-1-ilmetil]-5-etil-6-metil-pirimidina;

4-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-2-metil-5-propil-pirimidina;

4-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-6-pirazol-1-il-pirimidina;

4-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-6-pirazin-2-il-pirimidina;

4-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-6-piridin-4-il-pirimidina;

4-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-6-piridin-3-il-pirimidina;

4-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-6-piridin-2-il-pirimidina;

4-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-6-tiazol-2-il-pirimidina;

4-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-pirimidina;

4-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-6-isopropoxi-5-propil-pirimidina;

4-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-6-metil-5-propil-pirimidina;

4-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-pirimidina;

4-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-6-metoxi-5-propil-pirimidina;

4-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-6-metil-5-propil-pirimidina;

4-cloro-6-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-2-metil-5-propil-pirimidina;

4-cloro-6-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-pirimidina;

4-cloro-6-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-2-metil-5-propil-pirimidina;

4-metil-5-propil-6-[2-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-pirimidina;

5-(3-fluoro-propil)-4-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-pirimidina;

5-(3-fluoro-propil)-4-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-6-metil-pirimidina;

6-[1-(5-propil-pirimidin-4-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-piridin-2-carbonitrilo;

6-[1-(6-metil-5-propil-pirimidin-4-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-piridin-2-carbonitrilo;

6-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-pirimidin-4-ilamina;

etil-{6-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-pirimidin-4-il}-amina; y

metil-{6-[2-(3-metilamino-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-5-propil-pirimidin-4-il}-amina.

19. Compuesto o forma del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto muestra una K_{i} de 1 micromolar o inferior en un ensayo de unión al receptor GABA_{A}.

20. Compuesto o forma del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto muestra una K_{i} de 100 nanomolar o inferior en un ensayo de unión al receptor GABA_{A}.

21. Compuesto o forma del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto muestra una K_{i} de 10 nanomolar o inferior en un ensayo de unión al receptor GABA_{A}.

22. Composición farmacéutica que comprende un compuesto o forma del mismo según la reivindicación 1, en combinación con un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable.

23. Composición farmacéutica según la reivindicación 22, en el que la composición farmacéutica se formula como un fluido inyectable, un aerosol, una crema, un gel, una píldora, una cápsula, un jarabe o un parche transdérmico.

24. Uso de una cantidad moduladora del receptor GABA_{A} del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o de la composición farmacéutica según la reivindicación 22 ó 23, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de ansiedad, depresión, un trastorno del sueño, trastorno de déficit de atención, demencia tipo Alzheimer o pérdida de memoria a corto plazo.

25. Uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o de la composición farmacéutica según la reivindicación 22 ó 23 en la fabricación de un medicamento que en combinación con un agente del SNC va a utilizarse para potenciar un efecto terapéutico de un agente del SNC.

26. Método in vitro para determinar la presencia o la ausencia del receptor GABA_{A} en una muestra, que comprenden las etapas de:

(a) poner en contacto una muestra con un compuesto o forma del mismo según la reivindicación 1, en condiciones que permitan la unión del compuesto al receptor GABA_{A};

(b) eliminar el compuesto o forma del mismo que no se une al receptor GABA_{A};

(c) detectar un nivel del compuesto o forma del mismo unido al receptor GABA_{A} y determinar a partir de él, la presencia o la ausencia del receptor GABA_{A} en una muestra.

27. Método según la reivindicación 26, en el que la presencia o la ausencia de compuesto unido se detecta utilizando autorradiografía.

28. Preparación farmacéutica envasada que comprende una composición farmacéutica según la reivindicación 22 en un envase e instrucciones para usar la composición para tratar a un paciente que padece de ansiedad, depresión, un trastorno del sueño, trastorno de déficit de atención, demencia tipo Alzheimer, o pérdida de memoria a corto plazo.