ES2269499T3 - Derivados de 7-heterociclil quinolina y tieno 2,3-biripidina utiles como antagonistas de la hormona de liberacion de gonadotropina. - Google Patents

Derivados de 7-heterociclil quinolina y tieno 2,3-biripidina utiles como antagonistas de la hormona de liberacion de gonadotropina. Download PDF

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Mark Macielag
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en la que: R1 es un alquilo C1-6 R2 es un aralquilo; X es O; R4 es -C(O)O-(alquilo C1-6) como alternativa, X es N y se toma junto con R4 para formar un grupo seleccionado entre L2 es un alquileno C1-6; R3 se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo y fenilo sustituido, en el que los sustituyentes en el fenilo son uno o dos seleccionados independientemente entre los halógenos; R5 se selecciona entre el grupo compuesto por halógenos y heteroarilos; con la condición de que cuando X sea O, R5 sea un heteroarilo; y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y pro-fármacos del mismo.

Description

Derivados de 7-heterociclil quinolina y tieno 2,3-bipiridina útiles como antagonistas de la hormona de liberación de gonadotropina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 7-heterociclil quinolina y de tieno[2,3-b]piridina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos y afecciones asociadas con la hormona de liberación de gonadotropina (GnRH). Los compuestos de la invención son antagonistas de la GnRH, útiles en el tratamiento de la infertilidad, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna (BPH), y útiles como anticonceptivos.
Antecedentes de la invención
La hormona de liberación de gonadotropina (GnRH), a la que nos referimos también como hormona de liberación de la hormona luteinizante (LHRH), es una amida de un decapéptido lineal, pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH_{2}, aislada originalmente a partir de fuentes porcinas (Matsuo, H., et al., Biochem. Biophys. Res, Common. 1972, 43, 1334-1339) y ovinas (Burgus, R., et al., PNAS, USA, 1972, 69,278-282). La GnRH juega un papel clave en el sistema reproductor. La hormona se libera en el hipotálamo y actúa sobre la glándula pituitaria para estimular la biosíntesis y secreción de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona folículo-estimulante (FSH). La LH liberada de la glándula pituitaria es responsable principalmente de la regulación de la producción de esteroides en las gónadas de machos y hembras, mientras que la FSH regula la espermatogénesis en machos y el desarrollo folicular en
hembras.
Se ha demostrado que las terapias basadas en GnRH usando agonistas y antagonistas peptídicos de la GnRH son eficaces en el tratamiento de afecciones asociadas con la liberación de LH/FSH, tales como endometriosis, fibroma uterino, enfermedad ovárica poliquística, pubertad precoz y algunas neoplasias dependientes de esteroides de las gónadas, especialmente cáncer de próstata, cáncer de mama y cáncer de ovarios. Los agonistas y antagonistas de la GnRH son también útiles en el tratamiento de la fertilidad y como un anticonceptivo en hombres y mujeres.
Aunque los compuestos de la presente invención son útiles principalmente en el tratamiento de trastornos y afecciones asociados con el sistema reproductor, también pueden ser útiles en el tratamiento de otros trastornos y afecciones mediados por la GnRH incluyendo adenomas gonadotrópicos de la pituitaria, trastornos del sueño, hiperplasia prostática benigna y cáncer de próstata.
Se conocen antagonistas de la GnRH similares a péptidos, por ejemplo derivados de péptidos de cadena lineal (Patente de Estados Unidos Nº 5.140.009 y 5.178.35), derivados de hexapéptidos cíclicos (Solicitud de Patente de Japón abierta a inspección pública Nº 61 (1986)-191.698), y derivados de péptidos bicíclicos (J. Med. Chem. 1993, 36, 3265). Sin embargo, debido a una falta de biodisponibilidad, estos compuestos están limitados a administración intravenosa y subcutánea.
Recientemente, se han descrito moléculas pequeñas no peptídicas de antagonistas de la GnRH. Kato, et al., en el documento EP0679642 describen derivados de isocromano que tienen actividad antagonista frente al receptor de la hormona de liberación de gonadotropina, así como actividades antagonistas del calcio y de inhibición de la captación de monoaminas.
Ohkawa et al., en el documento WO96/38438, describen derivados de diazepinas tricíclicos que tienen actividad antagonista del receptor de la hormona de liberación de gonadotropina. Ohkawa et al., en el documento WO95/29900, describen compuestos heterocíclicos condensados que tienen acción antagonista del receptor de GnRH y/o una acción de mejora de los trastornos del sueño.
Furuya et al., en el documento WO97/14682, describen derivados de quinolona como antagonistas de la GnRH, útiles como agentes profilácticos o terapéuticos para la prevención o tratamiento de enfermedades dependientes de hormonas sexuales.
Goulet et al., en el documento WO97/44037 y en el documento WO97/44041, Goulet et al., en el documento WO97/44321 y Goulet et al., en el documento WO97/44339 describen antagonistas no peptídicos de la GnRH útiles para el tratamiento de una diversidad de afecciones relacionadas con las hormonas sexuales en hombres y mujeres. Goulet et al., en el documento WO97/21703 y en el documento WO97/21707, describen antagonistas no peptídicos de la GnRH útiles para el tratamiento de una diversidad de afecciones relacionadas con las hormonas sexuales en hombres y mujeres.
Furuya et al., en el documento WO95/28405 describen derivados de tiofeno bicíclicos con actividad antagonista del receptor de la hormona de liberación de gonadotropina. Furuya et al., en el documento WO97/41126 describen derivados de 4,7-dihidro-4-oxotieno[2,3-b]piridina que tienen actividad antagonista de GnRH. Furuya, et al., en el documento WO97/14697, describen derivados de tieno[2,3-b]piridina como antagonistas de la GnRH.
El documento US 6.015.789 describe compuestos que tienen actividad de la hormona de liberación de hormona luteinizante.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
1
en la que
R^{1} es un alquilo C_{1-6};
R^{2} es un aralquilo;
X es O;
R^{4} es -C(O)O-(alquilo C_{1-6});
como alternativa, X es N y se toma junto con R^{4} para formar un grupo seleccionado entre
2
L^{2} es un alquileno C_{1-6};
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo y fenilo sustituido, en el que los sustituyentes en el fenilo son uno o dos seleccionados independientemente entre los halógenos;
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por halógenos y heteroarilos;
con la condición de que cuando X sea O, R^{5} sea un heteroarilo;
y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y pro-fármacos de los mismos.
Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica preparada mezclando cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra ilustración de la invención es un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere a métodos para tratar trastornos o enfermedades que responden a antagonismo de la GnRH, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.
La invención se refiere también a un método para tratar la infertilidad, el cáncer de próstata o la hiperplasia prostática benigna (BPH), en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.
La invención se refiere también a un método anticonceptivo masculino o femenino, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.
Otro ejemplo más de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos en este documento en la preparación de un medicamento para tratar: (a) infertilidad, (b) cáncer de próstata, (c) hiperplasia prostática benigna (BPH) o como (d) anticonceptivo, en un sujeto que lo necesite.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
3
en el que L^{1}, R^{1}, R^{2}, X, R^{4}, L^{2}, R^{3} y R^{5} son como se ha descrito previamente, útiles en el tratamiento de trastornos o enfermedades que responden a antagonismo de la GnRH, tales como infertilidad, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna (BPH), y similares. Los compuestos de la presente invención además son útiles como anticonceptivos.
En una realización particularmente preferida de la presente invención hay compuestos de fórmula (I) enumerados en la Tabla 1.
TABLA 1
4
Como se usa en este documento, "halógeno" significará cloro, bromo, flúor y yodo.
Como se usa en este documento, el término "alquilo" si se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas que comprenden de uno a diez átomos de carbono. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. A menos que se indique otra cosa, "inferior" cuando se usa con alquilo significa una composición de cadena de carbonos de 1-6 átomos de carbono.
Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, "alcoxi" significará un radical éter de oxígeno de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada descritos anteriormente. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares. A menos que se indique otra cosa, "inferior", cuando se usa con alcoxi, significa un radical éter de oxígeno de los grupos alquilo de cadena de carbono lineal o ramificada descritos anteriormente donde el alquilo es de 1-6 átomos de carbono.
Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, "arilo" se referirá a grupos carbocíclicos aromáticos tales como fenilo, naftilo y similares.
Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, "aralquilo" significará cualquier grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo tal como fenilo, naftilo y similares. Por ejemplo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo y similares.
Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, "cicloalquilo" significará cualquier estructura de anillo de tres a ocho miembros, monocíclico, saturado, carbocíclico, incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, "heteroarilo" indicará cualquier estructura de anillo de cinco o seis miembros, monocíclico y aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por O, N y S, que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por O, N y S; o una estructura de anillo de nueve o diez miembros, bicíclico y aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por O, N y S, que contiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por O, N y S. El grupo heteroarilo puede unirse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de forma que el resultado sea una estructura estable.
Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen, aunque sin limitación, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, purazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, furazanilo, indolizinilo, indolilo, isoindolinilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, y similares.
Como se usa en este documento, el término "heterocicloalquilo" indicará cualquier estructura de anillo de cinco a siete miembros, monocíclico, saturado, parcialmente insaturado o parcialmente aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por O, N y S, que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por O, N y S; o un sistema de anillo de nueve a diez miembros, saturado, parcialmente insaturado o parcialmente aromático, bicíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por O, N y S, que contiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por O, N y S. El grupo heterocicloalquilo puede unirse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de forma que el resultado sea una estructura estable.
Los ejemplos de grupos heterocicloalquilos adecuados incluyen, aunque sin limitación, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxalanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo pirazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, indolinilo, cromenilo, 3,4-metilendioxifenilo y 2,3-dihidrobenzofurilo y similares.
Cuando un grupo particular esta "sustituido" (por ejemplo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo), ese grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, mucho más preferible de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre la lista de sustituyentes.
En referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando es posible más de uno de tales sustituyentes, tales sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Según la nomenclatura convencional usada a lo largo de esta descripción, se describe primero la porción terminal de la cadena lateral indicada, seguido por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por tanto, por ejemplo, un sustituyente "fenilalquilaminocarbonilalquilo" se refiere a un grupo de fórmula
5
Los nombres para las entidades químicas de la presente invención se pueden generar usando normas conocidas en la técnica o como alternativa se pueden generar usando un software comercial nombres químicos, por ejemplo ACD/Index Name (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario).
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, pueden ser útiles otras sales en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos adecuadas incluyen sales de adición de ácidos, que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales sódicas o potásicas; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio o de magnesio; y sales formadas por ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Por tanto, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes:
acetato, benzenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hydroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal amónica de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
La presente invención incluye en su alcance profármacos de los compuestos de este invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que se convierten fácilmente in vivo en el compuesto requerido. Por tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado In vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir, por consiguiente, como enantiómeros. Cuando los compuestos tienen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Se entiende que todos los isómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretenden incluir en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o con disolventes orgánicos comunes, y también se pretende que tales solvatos estén incluidos en el alcance de esta invención.
El término "sujeto", como se usa en este documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en este documento, significa esa cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano, que está buscando un investigador, veterinario, doctor u otro médico, que incluye alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.
Como se usa en este documento, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto producido, directa o indirectamente, por combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Las abreviaturas usadas en la memoria descriptiva, particularmente en los Esquemas y Ejemplos, son las siguientes:
\alphaMEM
= Medio mínimo esencial
DCM
= Diclorometano
DIPEA
= Diisopropiletilamina
DMF
= N,N-Dimetilformamida
DME
= Dimetoxietano
DMSO
= Dimetilsulfóxido
Et_{3}N
= Trietilamina
EtOAc
= Acetato de etilo
LHMDS
= Hexametildisilazida de litio
MeOH
= Metanol
NBS
= 1-bromo-2,5-pirrolidindiona
Ph
= Fenilo
TA o ta
= Temperatura ambiente
TEA
= Trietilamina
THF
= Tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula general (I), en los que X es O, pueden prepararse de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema 1.
6
Esquema 1
Más particularmente, un compuesto de fórmula (III), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en los que Q es bromo o yodo, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (IV), en presencia de una base tal como carbonato potásico, TEA, NaOH, NaH, DIPEA, y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, DMF, DCM, y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (V).
El compuesto de fórmula (V) se hace reaccionar con un agente de bromación tal como NBS al 70% y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, DMF, DCM, y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VI).
El compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con una amina adecuadamente sustituida de fórmula (VII), en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, DMF, y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VIII).
El compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con un ácido bórico adecuadamente sustituido de fórmula (IX), en presencia de un catalizador tal como tetrakis(trifenilfosfina) de paladio (Pd(PPh_{3})_{4}), y similares, en presencia de una base tal como NaCO_{3}, NaOH, y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, DMF, dioxano y similares, opcionalmente en una mezcla con agua, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ia).
Los compuestos de fórmula (I) en los que X es S (que son útiles como intermedios en el Esquema 3) pueden prepararse de acuerdo con el proceso mostrado en el esquema 2
7
Esquema 2
Específicamente, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (Ia), preparado como en el Esquema 1, con un agente de sulfonación tal como P_{4}S_{10}, reactivo de Lawesson, y similares, en un disolvente orgánico tal como piridina, tolueno, xileno, y similares, a una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 60-140ºC, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ib).
Los compuestos de fórmula (I) en los que X es N y se toman junto con R^{4} para formar
8
donde R^{D} se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo y aralquilo, pueden prepararse de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema 3.
9
Esquema 3
Más particularmente, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (Ib), preparado como en el Esquema 2, con un compuesto de fórmula (X), en un disolvente orgánico tal como DMF, DMSO, y similares, a una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 80-110ºC, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ic).
El compuesto de fórmula (Ic) se hace reaccionar además opcionalmente con un compuesto de fórmula (XI), en la que R^{D} se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo, arilo y aralquilo, en presencia de una base fuerte tal como LHMDS, NaH, t-butóxido potásico, y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Id).
Como alternativa, el compuesto de fórmula (Ic) puede hacerse reaccionar además de acuerdo con métodos conocidos para introducir uno o más sustituyentes en el grupo pirazolilo.
Los siguientes Ejemplos se exponen para ayudar a entender la invención, y no se pretende ni deben interpretarse como limitación en ningún modo de la invención expuesta en las reivindicaciones que se encuentran a continuación.
Ejemplo 1 Éster etílico del ácido 7-bromo-6-bromometil-1-(2,6-difluorobencil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
Se agitó a reflujo una mezcla de éster etílico del ácido 7-bromo-1-(2,6-difluorobencil)-1,4-dihidro-6-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico (3,5 g, 8 mmol), preparado de acuerdo con el procedimiento mostrado en la solicitud PCT WO97/14682, Ejemplo de Referencia 3, NBS (1,5 g, 8,4 mmol) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN, 100 mg) en DCM (200 ml) durante 4 h. Se añadió NBS adicional (750 mg) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 4 h. La cromatografía en columna (hexanos:acetato de etilo = 3:7) produjo el producto en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 2,95 g (72%)
p.f. 184-187ºC;
^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta 1, 41 (t, J = 8 Hz, 3H), 4,40 (c, J = 8 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,68 (ds, 1H);
MS (m/z): 514 (MH^{+}).
Ejemplo 2 Éster etílico del ácido 6-(N-bencil-N-metilaminometil)-7-bromo-1-(2,6-difluorobencil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
Se agitó una mezcla de éster etílico del ácido 7-bromo-6-bromometil-1-(2,6-difluorobencil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico (110 mg, 0,21 mmol), metilbencilamina (31 mg, 0,26 mmol) en DIPEA (0,045 ml) y DMF (15 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua, se secó con MgSO_{4}. Se evaporó el disolvente y el residuo se secó al vacío para producir el producto en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 120 mg (100%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta 1,41 (t, J = 8 Hz, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,40 (c, J = 8 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,25-7,39 (m, 6H), 7,88 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,67 (ds, 1H);
MS (m/z): 555 (MH^{+}).
Ejemplo 3 Éster etílico del ácido 6-(N-bencil-N-metilaminometil)-7-(benzofuran-2-il)-1-(2,6-difluorobencil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico Compuesto Nº 2
Se calentó a reflujo una mezcla de éster etílico del ácido 7-bromo-6-bromometil-1-(2,6-difluorobencil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico (278 mg, 0,5 mmol), ácido benzofuran-2-bórico (97 mg, 0,6 mmol), tatrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (69 mg, 0,06 mmol) y carbonato sódico 2 M (414 mg, 3 mmol) en DME (20 ml) durante 16 h. Se añadieron acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y se secó con MgSO_{4}. La cromatografía en columna (acetato de etilo) produjo el producto en forma de un sólido amarillo.
Rendimiento: 55 mg (19%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta 1,44 (t, J = 8 Hz, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,42 (c, J = 8 Hz, 2H), 5,49 (s, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,22-7,81 (m, 11H), 8,23 (s, H), 8,62 (s, 1H), 8,76 (ds, 1H);
MS (m/z): 593 (MH^{+}).
Ejemplo de referencia 1
2,5-Dihidro-7-(4-metoxifenil)-5-[(2-metoxifenil)metil]-8-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-3H-pirazolo[3,4-d]tieno [2,3-b]piridin-3-ona Compuesto Nº 8
A una solución de éster etílico del ácido 4,7-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-7-[(2-metoxifenil)metil]-3-[[metil(fenilmetil)amino]metil]4-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito por Furuya, S, et al., en la Solicitud PCT WO95/28405), (387 mg, 0,66 mmol) en piridina (3 ml) se añadió P_{4}S_{10}. El matraz de reacción se lavó abundantemente con argón y se agitó a reflujo durante 5 horas. Se retiró el disolvente y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir el correspondiente tiocarbonilo.
El tiocarbonilo (118 mg, 0,19 mmol) se disolvió en DMF seco (0,25 ml) y se trató con hidrazina monohidrato (0,02 ml, 0,42 mmol). La solución resultante se calentó a 80ºC durante 2 horas, la mezcla se enfrió y se purificó por cromatografía ultrarrápida (0-10% MeOH/CHCl_{3}). El producto se convirtió en su sal clorhidrato tratándolo con HCl para producir el producto en forma de un polvo amarillo.
Rendimiento: 7,5 mg
MS (m/z) 551 (MH^{+}).
Ejemplo 4 2,5-Dihidro-7-(benzofuran-2-il)-8-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-5-[(2,6-difluorofenil)metil]-3H-pirazolo[4,3-c]quinolina-3-ona Compuesto Nº 4
A una solución de éster etílico del ácido 7-(benzofuran-2-il)-8-[[metil(fenilmetil)-amino]-metil]-5-)[(2,6-difluorofenil)metil]-3-quinolinacarboxílico, (500 mg, 0,84 mmol) en piridina (5 ml) se añadió P_{4}S_{10} (240 mg, 0,65 eq.). El matraz de reacción se lavó abundantemente con argón y se agitó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a 100ºC y se vertió en agua (100 ml). El producto se extrajo en cloroformo, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para producir un sólido marrón-rojizo.
El sólido (337 mg, 0,55 mmol) se disolvió en DMF seco (5 ml) y se trató con hidrazina monohidrato (60 mg, 1,1 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 3 horas, la mezcla se enfrió y se vertió sobre agua. El precipitado amarillo resultante se recogió por filtración y se secó para producir el producto.
Rendimiento: 149 mg
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,09 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 7,18-7,49 (m, 12H), 7,66-7,77 (m, 2H), 816 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
Ejemplo 5 7-(Benzofuran-2-il)-3-[(fenilmetil)oxi]-5-[(2,6-difluorofenil)metil]-8-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-5H-pirazolo [4,3-c]quinolina Compuesto Nº 5
Una solución de 2,5-dihidro-7-(benzofuran-2-il)-8-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-5-[(2,6-difluorofenil)metil]-
3H-pirazolo[4,3-c]quinolin-3-ona (120 mg, 0,21 mmol) en DMF seco (5 ml) se trató con una solución de hexametildisilazida de litio (0,25 ml, 0,25 mol, 1,0 M) en tetrahidrofurano (THF). Se introdujo mediante una jeringa bromuro de bencilo (40 mg, 0,22 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. Se añadió un equivalente de ácido clorhídrico en éter y el disolvente se evaporó para producir el producto de la sal clorhidrato correspondiente en forma de un sólido amarillo.
Rendimiento: 47 mg
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,08 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 7,12-7,51 (m, 16H), 7,66-7,70 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,10 (s, 1H).
Ejemplo 6 Éster etílico del ácido 6-(N-bencil-N-metilaminometil)-7-(tien-3-il)-1-(2,6-difluorobencil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico Compuesto Nº 1
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, se hizo reaccionar el compuesto preparado en el Ejemplo 2 (éster etílico del ácido 6-(N-bencil-N-metilaminometil)-7-bromo-1-(2,6-difluorobencil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-arboxílico) (150 mg, 0,27 mmol) con ácido tiofeno-3-bórico (38,4 mg, 0,30 mmol), para producir el producto en forma de un sólido amarillo.
Rendimiento: 48 mg
MS(m/z) 559 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 2,5-Dihidro-7-bromo-8-[[metil(fenilmetil)amino]metil]5-[(2,6-difluorofenil)metil]-3H-pirazolo[4,3-c]quinolin-3-ona Compuesto Nº 3
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 1, el éster etílico del ácido 1,6-(N-bencil-N-metilaminometil)-7-bromo-1-(2,6-difluorobencil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico (0,6 g, 1,1 mmol) se convirtió en el compuesto del título y se aisló como la correspondiente sal clorhidrato, en forma de un polvo amarillo.
Rendimiento: 0,15 g
MS (m/z) 524 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 7-(Benzofuran-2-il)-3-etoxi-5-[(2,6-difluorofenil)metil]-8-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-5H-pirazolo[4,3-c]quinolina HCl Compuesto Nº 6
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar la 2,5-dihidro-7-(benzofuran-2-il)-8-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-5-[(2,6-difluorofenil)metil]-3H-pirazolo[4,3-c]quinolin-3-ona (0,05 g, 0,09 mmol) con yoduro de etilo (0,018 g, 0,116 mmol) para producir el compuesto del título, que se aisló como su sal clorhidrato correspondiente, en forma de un polvo amarillo.
Rendimiento: 0,05 g
MS (m/z) 589 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Ensayo de Unión al Receptor de GnRH
Se usó un homogeneizado preparado a partir de una mezcla igual de pituitarias de ratas hembra y macho como fuente de receptor de GnRH unido a membrana. Se permitió que el receptor interaccionara en solución con [^{125}I]-histrelina sola o en combinación con un ligando competitivo (el compuesto que se está ensayando). El ligando radiomarcado unido se separó del ligando radiomarcado libre (no unido) por filtración a través de mallas de filtro de vidrio usando un sistema de recogida de placas de 96 pocillos (Tomtec Mach II 96). En ausencia de un ligando competitivo, se une una cantidad máxima de ligando radiomarcado al receptor y queda atrapado en las mallas de filtro de vidrio. Si está presente un ligando no marcado que puede competir por el sitio del receptor, la cantidad de ligando radiomarcado unido al receptor y atrapado en la malla de filtro se reduce proporcionalmente dependiendo de la concentración del competidor y de la fuerza de la afinidad de los competidores por el receptor. La cantidad de [^{125}I]-histrelina unida al receptor en las mallas de filtro se determinó usando un contador de centelleo líquido Wallac Betaplate™. La unión se determinó del siguiente modo:
NSB
Unión no específica
B_{o}
Concentración máxima del compuesto
NSB promedio:
(NSB1 + NSB2)/2
B_{0} promedio:
(B_{0}1 + B_{0}2)/2
B_{0} corregido:
B_{0} promedio-NSB promedio
El % de inhibición de B_{0} corregido (o respuesta máxima) se calculó del siguiente modo:
\vskip1.000000\baselineskip
%\ Inhibición = 100 - \left[\frac{(recuento\ real\ por\ minuto - NSB\ promedio)}{(B_{0}\ corregido)} *\ 100 \right]
Ejemplo 10 Ensayo de Luciferasa para GnRH
Se transfectaron con el gen de GnRHR células Hek 293, con el promotor hCG y el sistema informador de la luciferasa. En el día 1, las células se sembraron en placas a una densidad de 80.000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos pre-recubierta con poli-D-lisina. Las placas se incubaron a 37ºC durante 24 horas. En el día 2, el medio gastado se decantó y se remplazó con medio fresco. Los compuestos de ensayo, el patrón y los controles se añadieron a pocillos individuales. Todas las diluciones se hicieron en medio DMSO/ccMEM al 7,5%. El ensayo se realizó en formato de agonista y de antagonista. En el formato de antagonista, las medidas del ensayo se realizaron frente a un patrón de Histrelina 0,6 nM. En el día 3, se midieron los niveles de producción de luciferasa con un ensayo de quimioluminiscencia usando un Kit de Ensayo de Luciferasa Mejorado. Los resultados se expresaron como % de inhibición usando la siguiente fórmula.
RLU
Unidades de Luz Relativas, una medida de la quimioluminiscencia
Agonista
[valor de RLU (compuesto de ensayo) - (Fondo/Histrelina 0,6 nM) - Fondo]*100
Antagonista
(1-[(valor de RLU - (Fondo/Histrelina 0,6 nM) - Fondo)*100])
Los porcentajes calculados se representaron en un gráfico usando Graph Pad Prizm y se determinaron los valores de IC_{50}/EC_{50}.
Ejemplo 11 Ensayo de Cultivo Primario de Células de la Pituitaria
Se sacrificaron ratas macho (entre inmaduras y adultas) y se recogió de ellas la pituitaria anterior. Las pituitarias se disociaron y las células se sembraron en placas a una concentración de 0,33 x 10^{8} células/pocillo en el día 1. En el día 3 se lavó abundantemente el medio de las células y se remplazó con medio fresco. Después se añadió el compuesto de ensayo a las células de las placas a una concentración que varía de 1 nM a 1000 nM. Las placas se incubaron a 37ºC con CO_{2} al 5% durante 2 días. En el día 5 se lavó abundantemente el medio de nuevo y se remplazó con medio fresco. Después se añadió a las placas el compuesto de ensayo y GnRH 1 nM. Las células se incubaron durante 4 horas, se recogió el medio centrifugando las placas a 1200 rpm en Sorvall RT7 durante 10 minutos, se pipetearon 900 \mul de sobrenadante de cada pocillo y se repartieron en una placa de 96 pocillos. Las placas de pocillos profundos se cubrieron y se almacenaron a 20ºC durante un día. Después las placas se valoraron por ELISA (un sistema de radioinmunoensayo) para determinar la concentración de hormona luteinizante en el medio. El ensayo se repitió a concentraciones variables de los compuestos de ensayo para determinar los valores de IC_{50}. El valor de IC_{50} se define como la concentración de compuesto de ensayo a la que se logra una inhibición del 50%.
Siguiendo los procedimientos expuestos anteriormente, se ensayaron los compuestos seleccionados de la presente invención, con los resultados enumerados en la Tabla 3.
TABLA 3 Actividad biológica
Nº de ID Unión, IC_{50} Ensayo de Luciferasa Ensayo de células de la
(% de B a 30 \muM) IC_{50} (\muM) pituitaria IC_{50} (\muM)
1 32 \muM 10 (antagonista)
2 - 3,26 (antagonista) 2,43
3 16
4 1
5 5
6 5
Aunque la memoria descriptiva precedente muestra los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones habituales, adaptaciones y/o modificaciones que entren dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (6)

1. Un compuesto de fórmula (I)
10
en la que:
R^{1} es un alquilo C_{1-6}
R^{2} es un aralquilo;
X es O;
R^{4} es -C(O)O-(alquilo C_{1-6})
como alternativa, X es N y se toma junto con R^{4} para formar un grupo seleccionado entre
11
L^{2} es un alquileno C_{1-6};
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo y fenilo sustituido, en el que los sustituyentes en el fenilo son uno o dos seleccionados independientemente entre los halógenos;
R^{5} se selecciona entre el grupo compuesto por halógenos y heteroarilos;
con la condición de que cuando X sea O, R^{5} sea un heteroarilo;
y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y pro-fármacos del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que
R^{1} es metilo;
R^{2} es bencilo;
X es O;
R^{4} es -C(O)O-CH_{2}CH_{3};
como alternativa, X es N y se toma junto con R^{4} para formar un grupo seleccionado entre
12
L^{2} es CH_{2};
R^{3} es 2,6-di-fluorofenilo;
R^{5} se selecciona entre 3-tienilo y 2-benzofurilo;
y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y pro-fármacos del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 seleccionado entre el grupo compuesto por
éster etílico del ácido 1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1,4-dihidro-6-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-4-oxo-7-(3-tienil)-3-quinolinacarboxílico;
éster etílico del ácido 7-(2-benzofuranil)-1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1,4-dihidro-6-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-4-oxo-3-quinolinacarboxílico;
7-bromo-5-[(2,6-difluorofenil)metil]-2,5-dihidro-8-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-3H-pirazolo[4,3-c]quinolin-3-ona;
7-(2-benzofuranil)-5-[(2,6-difluorofenil)metil]-2,5-dihidro-8-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-3H-pirazolo[4,3-c]
quinolin-3-ona;
7-(benzofuran-2-il)-5-[(2,6-difluorofenil)metil]-3-[(fenilmetil)oxi]-8-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-5H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
7-(benzofuran-2-il)-5-[(2,6-difluorofenil)metil]-3-etoxi-8-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-5H-pirazolo[4,3-c]
quinolina;
y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y pro-fármacos de los mismos.
4. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición de la reivindicación 4 para su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad que responde a antagonismo de la GnRH tal como infertilidad, cáncer de próstata o hiperplasia prostática benigna (BPH).
6. El uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición de la reivindicación 4 en la fabricación de un anticonceptivo.
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