ES2389907T3 - Compuesto de amida heterocíclica y uso del mismo como un inhibidor de MMP-13 - Google Patents

Compuesto de amida heterocíclica y uso del mismo como un inhibidor de MMP-13 Download PDF

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula **Fórmula** en la que el anillo A es un heterociclo que contiene nitrógeno de 6 miembros que contiene además de un átomo de carbono 2 átomos de nitrógeno, el anillo B es un homociclo monocíclico opcionalmente sustituido o un heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido, Z es N o NR1 (R1 es un átomo de hidrógeno), - - - es un enlace sencillo o un doble enlace, R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, X es un grupo alquileno opcionalmente sustituido, el anillo C es (1) un homociclo opcionalmente sustituido o (2) un heterociclo opcionalmente sustituido distinto de un anillo representado por la fórmula**Fórmula** (X' es S, O, SO o CH2), y al menos uno del anillo B y el anillo C tiene uno o más sustituyentes, o una sal del mismo.

Description

Compuesto de amida heterociclica y uso del mismo como un inhibidor de MMP-13.
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un d erivado de a mida heterociclica que tiene una actividad inhibidora de 5 metaloproteinasa de matriz superior y que es util como un farmaco para la profilaxis o el tratamiento de osteoartritis, artritis reumatoide y enfermedades similares.
Tecnica anterior
La metaloproteinasa de matriz (MMP) es una endopeptidasa que desempefa una funcion fisiologicamente clave en la restauracion de tejidos, en la que su actividad proteasa esta estrictamente controlada. En la patologia, sin
10 embargo, el control se altera y la alteracion induce a un exceso de degradacion de la matriz extracelular, que a su vez esta profundamente implicada en la etiologia de muchas enfermedades que incluyen artropatias tales como osteoartritis, artritis reumatoide y similares, enfermedades oseas tales como osteoporosis y similares, enfermedades periodontales, infiltracion y metastasis de tumores, formacion de ulceras corneales y similares (Expert 0pinion on Therapeutic Patents, vol. 12, paginas 665-705 (2002)).
15 Actualmente, se sabe que la MMP incluye al menos 26 enzimas diferentes, que estan divididas en cinco grupos en base a la variacion en cuanto a la estructura primaria y especificidad de sustrato: grupo de colagenasas (MMP-1, 8, 13, 18), grupo de gelatinasas (MMP-2, 9), grupo de estromelisinas (MMP-3, 10, 11), grupo de MMP de membrana (MMP-14, 15, 25 16, 17), y otro grupo (MMP-7, 12). De estas, la MMP-13 perteneciente al grupo de colagenasas se ha descrito que casi siempre se expresa en el tejido cartilaginoso y oseo y que muestra una cantidad de produccion
20 aumentada en artropatias y similares.
Ademas, dado que la MMP-13 muestra una fuerte actividad en la degradacion del colageno, en comparacion con otras colagenasas, se considera que esta profundamente implicada en enfermedades oseas y artropatias.
Existen muchos inhibidores de MMP hasta el momento publicados (por ejemplo, Chemical Reviews, vol. 99, paginas 2735-2776 (1999), Current Medicinal Chemistry, vol. 8, paginas 425-474 (2001)), y tambiEn se han documentado 25 diversos informes acerca de los compuestos que muestran actividad inhibidora MMP-13. En base a sus contenidos, estos se dividen principalmente en (i) derivados del acido hidroxamico (por ejemplo, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 46, paginas 2361-2375 (2003), Journal of Medicinal Chemistry, vol. 46, paginas 2376-2396 (2003), documentos W02004/811, W02003/91247, W02003/55851), (ii) derivados del acido carboxilico (por ejemplo, Bioorganic& Medicinal Chemistry, vol. 10, paginas 3529-3534 (2002), documento W02003/35610) y (iii) derivados de tiol (por
30 ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 9, paginas 1757-1760 (1999), documentos W02003/91242) y (iv) otros (por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 11, paginas 969-972 (2001), documento W02003/91252, W02004/14909.
El documento W0 98/17267 describe el compuesto
35 Mientras tanto, como un c ompuesto que tiene una estructura de amida heterociclica, Bulletin of The Chemical Society of Japan, 1990, pags. 72-83 describe un compuesto representado por la formula
Ademas, el documento W02003/91224 describe un compuesto representado por
en la que R1 es un atomo de hidrogeno o alquilo; el anillo Q es un grupo ciclohexileno o un grupo fenileno; A1 y A2 son el mismoo diferentes ycada uno es un enlace sencillo o un grupo alquileno; E es -NHC0- o -C0N(R2)- donde R2 es un atomo de hidrogeno o alquilo;A3 es A31-A32-A33, A31 y A33 son el mismo o diferentes y cada uno es un 5 enlace sencillo, o el mismo o diferentes 1 o 2 grupos hidrocarburo alifaticos saturados o insaturados en la posicion o las posiciones sustituibles, que, cuando un atomo de ca rbono tiene dos cadenas ramificadas, puede formar un cicloalquilo divalente junto con el atomo de carbono, A32 es un enlace sencillo, un atomo de oxigeno, un atomo de azufre o -N(R32 )-, donde R32 es un atomo de hidrogeno o alquilo; R3 es un grupo hidrocarburo alifatico aciclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 8 atomos de carbono, un grupo hidrocarburo alifatico ciclico mono- a
10 triciclico opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 10 atomos de carbono, un grupo hidrocarburo mono- o biciclico aromatico opcionalmente sustituido que tiene de 6 a 12 atomos de carbono, o un grupo heterociclico mono- a triciclico opcionalmente sustituido; cuando E es -C0N(R2 )-, este -N(R2 )- y -A3-R3 pueden formar un grupo amino ciclico; y R4 y R5 son el mismo o diferentes y cada uno es un atomo de hidrogeno, alquilo, alcoxi, o halogeno.
Descripcion de la invencion
15 Existe una necesidad para el desarrollo de un nuevo compuesto superior en cuanto al efecto de accion, durabilidad, seguridad, absorbabilidad oral, selectividad y similar en comparacion con los inhibidores de MMP convencionales y similares y que sea util como un farmaco para la profilaxis o el tratamiento de artropatias (osteoartritis, artritis reumatoide y similares), osteoporosis, enfermedades periodontales, ulcera corneal y otras enfermedades asociadas con la MMP.
20 Los presentes inventores han realizado extensos estudios y en primer lugar tuvieron Exito en la creacion de un compuesto novedoso representado por la formula
en la que el anillo A es un heterociclo que contiene nitrogeno de 6 miembros que contiene ademas de un atomo de carbono 2 atomos de nitrogeno, el anillo B es un homociclo monociclico opcionalmente sustituido o un heterociclo
25 monociclico opcionalmente sustituido, Z es N oNR1 (R1es un atomo de hidrogeno), ---es unenlace sencillooun doble enlace, R 2es un atomo de hidrogeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, X es un grupo alquileno opcionalmente sustituido, el anillo C es (1) un homociclo opcionalmente sustituido o (2) un heterociclo opcionalmente sustituido distinto de un anillo representado por la formula
30 (X' es S, 0, S0 o CH2), y al menos uno del anillo By el anillo C tiene uno o mas sustituyentes, o una sal del mismo.
Y descubrieron que este compuesto [I] tiene de forma inesperada propiedades superiores a las de un inhibidor de MMP y es altamente satisfactorio como agente farmacEutico, lo que dio como resultado la finalizacion de la presente invencion.
Por consiguiente, la presente invencion se refiere a
(1) un compuesto representado por la formula
en la que el anillo A es un heterociclo que contiene nitrogeno de 6 miembros que contiene ademas de un atomo de carbono 2 atomos de nitrogeno, el anillo B es un homociclo monociclico opcionalmente sustituido o un heterociclo
5 monociclico opcionalmente sustituido, Z es N o NR1 (R1 es un atomo de hidrogeno), ---es un enlace sencillo o un doble enlace, R 2es un atomo de hidrogeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, X es un grupo alquileno opcionalmente sustituido, el anillo C es (1) un homociclo opcionalmente sustituido o (2) un heterociclo opcionalmente sustituido distinto de un anillo representado por la formula
10 (X' es S, 0, S0 o CH2), y al menos uno del anillo B y el anillo C tiene uno o mas sustituyentes, o una sal del mismo.
(2) el co mpuesto de l p unto (1) que s e h a m encionado anteriormente, en el qu e, c uando la est ructura parcial representada por la formula
es
X es un separador opcionalmente sustituido que tiene 1, 3 o 4 atomos de carbono o una sal del mismo,
(3)
el compuesto del punto (1) que se ha mencionado anteriormente, en el que el anillo A es
o una sal del mismo,
20 (4) e l co mpuesto de l punto (1) q ue se ha m encionado anteriormente, en e l q ue el an illo B es u n h eterociclo monociclico de opcionalmente sustituido de 5 o 6 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre o una sal del mismo,
(5)
el compuesto del punto (1) que se ha mencionado anteriormente, en el que el anillo B es un anillo de benceno opcionalmente sustituido o una sal del mismo,
(6)
el compuesto del punto (1) que se ha mencionado anteriormente, en el que la estructura parcial representada por la formula
es
o una sal del mismo,
(7) el compuesto del punto (1) que se ha mencionado anteriormente, en el que la estructura parcial representada por 10 la formula
o una sal del mismo,
15 (8) el compuesto del punto (1) que se ha mencionado anteriormente, en el que el sustituyente del anillo B se selecciona entre (1) un grupo alquilo C1-6, (2) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (3) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un aril C6-14-aminocarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (4) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un aril C6-14-carbonilamino opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (5) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con
20 un grupo carboxilo, (6) un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (7) un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (8) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (9) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido con un aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (10) un grupo amino opcionalmente sustituido con aralquil C7-16-carbonilo y (11) atomos de halogeno, o una sal de los mismos,
25 (9) el compuesto del punto (1) que se ha mencionado anteriormente, en el que la estructura parcial representada por la formula
es
o
donde cada uno de Ra y Rb es (1) un grupo alquilo C1-6, (2) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un aralquiloxi C7-16
5 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (3) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un aril C6-14-aminocarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (4) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un aril C6-14-carbonilamino opcionalmente su stituido co n un gr upo carboxilo, ( 5) un gr upo alquilo C 1-6 sustituido c on u n ar iloxi C 6-14 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (6) un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (7) un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (8) un grupo arilo C6-14
10 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (9) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido con un aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo o (10) un grupo amino opcionalmente sustituido con un aralquil C7-16-carbonilo o una sal de los mismos,
(10) el compuesto del punto (1) que se ha mencionado anteriormente, en el que X es un grupo metileno opcionalmente sustituido o una sal del mismo,
15 (11) el compuesto del punto (1) que se ha mencionado anteriormente, en el que el anillo C es un anillo de benceno opcionalmente sustituido o un anillo de piridina opcionalmente sustituido o una sal del mismo,
(12) E l co mpuesto ( 1) que se h a m encionado ant eriormente que es acido 4 -[2-({6-fluoro-2-[({[3(metoxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)etil]benzoico, a cido 4 -[({[2-({[(3-cloro-4fluorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoico, a cido 4-[({[2-({[(4
20 fluoro-3-metilfenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoico, acido 4{[({2-[({[3-(metoxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoico o una sal de los mismos,
(13) un agente farmacEutico que comprende el compuesto del punto (1) que se ha mencionado anteriormente o una sal del mismo,
25 (14) un agente farmacEutico del punto (13) que se ha mencionado anteriormente, que es un agente para la profilaxis
o el tratamiento de la osteoartritis o la artritis reumatoide,
(15)
un mEtodo de produccion del compuesto del punto (1) que se ha mencionado anteriormente o una sal del mismo, que comprende [1] hacer reaccionar un compuesto representado por la formula
30 en la que L es un grupo saliente, y los demas simbolos son como se han definido en el punto (1) que se ha definido anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la formula
en la que cada simbolo es como se ha definido en el punto (1) que se ha mencionado anteriormente, o una sal del mismo, o
[2] hacer reaccionar un compuesto representado por la formula
en la que L2es un grupo saliente, y los demas simbolos son como se han definido en el punto (1) que se ha mencionado anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la formula R-H, en la que R es un sustituyente del anillo B, o una sal del mismo,
(16) un inhibidor de m etaloproteinasa de l a m atriz que co mprende el co mpuesto (1) que s e ha m encionado 10 anteriormente
(17)
el inhibidor del punto (16) que se ha mencionado anteriormente, en el que la metaloproteinasa de la matriz es metaloproteinasa-13 de la matriz (MMP-13),
(18)
un compuesto (1) que se ha mencionado anteriormente para su uso como un inhibidor de metaloproteinasa de la matriz, y similares.
15 Ademas, aunque un compuesto representado por la formula [I] y una sal del mismo producen tautomeros, en la presente invencion se incluye cualquier tautomero, y un compuesto representado por la formula [I] y una sal del mismo puede ser cualquiera de un solvato, un hidrato, no solvatos y no hidratos.
(19) El compuesto del punto (1) que se ha mencionado anteriormente representado por la formula
20 en la que cada uno de R4, R5, R6y R7 es
(i)
un atomo de hidrogeno,
(ii)
un atomo de halogeno,
(iii) un grupo ciano,
(iv) un grupo hidroxi,
25 (v) un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C1-6, (b) un grupo alquilC1-6-carbonilo opcionalmente sustituido con un grupo ariloxi C6-14 y (c) un grupo alquilsulfonilo C1-6,
(vi) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) un grupo alcoxi C1-6, (c) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas
30 de un atomo de carbono, de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre y (d) un aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo,
(vii) un grupo arilo C6-14,
(viii) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) un grupo hidroxi, (c) un grupo cicloalquillo C3-7, (d) un grupo aralquiloxi C7-16, (e) un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que tiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, (f) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomosseleccionadosentre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno, que opcionalmente tienen un grupo carboxi, y (g) un grupo arilcarbonilo C6-14,
(ix)
un gr upo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) un grupo ciano, (c) un grupo carboxilo, (d) un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente un grupo carboxilo, (e) un grupo alcoxi C1-6 que tiene opcionalmente un grupo carboxilo, (f) un grupo amino, (g) un grupo alcoxicarbonilo C1-6, (h) un grupo carbamoilo, (i) un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de ni trogeno, un at omo de oxigeno y un at omo de azu fre, (j) un gr upo am ino-sulfonilamino que t iene opcionalmente un grupo alcoxicarbonilo C1-6, y(k)un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre,
(x)
un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno,
(xi)
un grupo tiol,
(xii) un grupo alquiltio C1-6,
(xiii) un grupo aralquiltio C7-16
(xiv) u n het erociclo aromatico de 5 a 8 miembros que co ntiene, ade mas de un atomo de ca rbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo tio de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre,
(xv) un grupo alquilsulfonilo C1-6,
(xvi) un grupo carbamoilo,
(xvii) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6-tiocarboniloxi,
(xviii) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil C1-6-tio,
(xix) un grupo nitro o
(xx)
un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno,
el anillo C' es un anillo arilo C6-14 o un grupo heterociclico de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo denitrogeno y un atomodeoxigeno, que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre
(i)
un atomo de halogeno,
(ii)
un grupo ciano,
(iii) un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) alquilo C1-6 que tiene opcionalmente alcoxi C1-6, (b) alquil C1-6-carbonilo, (c) alquilsulfonilo C1-6, (d) alcoxi C1-6-carbonilo, (e) alcoxi C16-carbonil-carbonilo, (f) alcoxi C1-6-carbonil-alquil C1-6-carbonilo y (g) un heterociclo no aromatico de 5 a 8 miembros que tiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno-carbonilo,
(iv)
un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, ( b) alquil C 1-6-carbonilamino, ( c) al quilsulfonilamino C 1-6, ( d) un het erociclo no aromatico d e 5 a 8 miembros que tiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno-carbonilamino, (e) un grupo alcoxi C1-6-carbonil-carbonilamino, (f) un heterociclo aromatico de 5 a 8 miembros que tiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno-carbonilamino y (g) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno,
(v)
un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) amino que tiene opcionalmente alcoxi C1-6-carbonilo, (c) alcoxi C1-6 y (d) carboxilo,
(vi)
un grupo aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6,
(vii) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) alcoxi C 1-6, (c) alcoxi C 1-6-carbonilo, (d) carboxilo, (e) un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, (f) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 m iembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno y (g) carbamoilo que tiene opcionalmente alquilo C1-6,
(viii) un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre(a) un atomo de halogeno y (b) alcoxi C1-6,
(ix)
un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) amino que tiene opcionalmente alcoxi C1-6-carbonilo, (c) alcoxi C1-6 y (d) carboxilo,
(x)
un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) alcoxi C1-6, (c) alquilenodioxi C1-3 y (d) arilo C6-14,
(xi)
un grupo oxi heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno,
(xii) un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre opcionalmente sustituido con ariloxi C6-14 que tiene opcionalmente un atomo de halogeno,
(xiii) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno,
(xiv) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo y
(xv)
un grupo alquilureido C1-6
con la condicion de que cuando R4, R5, R6 y R7 sean atomos de hidrogeno, el anillo C' sea un anillo aromatico o un heterociclo que contenga de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno, que tenga el sustituyente o los sustituyentes que se han mencionado anteriormente, o una sal de los mismos.
(20)
El co mpuesto (1 ) que se ha m encionado ant eriormente q ue es: aci do 4 -[({6-fluoro-2-[({[3(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)metil]benzoico, 5-({2-[4-(2,5dioxoimidazolidin-1-il)fenil]etil}oxi)-6-fluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida, acido { 4-[({6-fluoro-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)metil]fenil}acEtico, acido 4 -[({6-fluoro-2-[({[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5il}oxi)metil]benzoico, o una sal de los mismos.
Mejor modo de realizar la invencion
La presente invencion se describe con detalle a continuacion.
(1) "anillo A"
El anillo A es un heterociclo que contiene nitrogeno de 6 miembros, que contiene ademas de un atomo de carbono, 2 atomos de nitrogeno, y Z es N o NR1 (R1 es un atomo de hidrogeno).
Como la combinacion de Z y ---, pueden mencionarse (1) Z es N y ---es un doble enlace, y (2) Z es NR1 y--- es un enlace sencillo, dando preferencia a Z es NR1 y- - - es un enlace sencillo.
Como el heterociclo que contiene nitrogeno de 6 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, 2 atomos de ni trogeno p ueden m encionarse, por e jemplo, pi razina, p irimidina, p iridazina, pi perazina, t riazina, tetrahidropiridina, t etrahidropirimidina, t etrahidropiridazina, di hidropirimidina, hexahidropirimidina, hexahidropiridazina, dando preferencia a un heterociclo no aromatico que contiene nitrogeno de 6 miembros que contiene, ad emas de un atomo de ca rbono, 2 at omos de ni trogeno. D e est os, es mas preferible un ani llo d e dihidropirimidina.
Como el"heterocicloque contiene nitrogeno" representado por el anillo A, puede mencionarse un heterociclo que contiene nitrogeno de 6 miembros que contiene, ademas de un atomo de c arbono, 2 atomos de nitrogeno, por ejemplo, pirimidina, piridazina, piperazina, triazina, tetrahidropiridina, tetrahidropirazina, dihidropirimidina,
tetrahidropirimidina, dihidropiridazina, hexahidropirimidina, hexahidropiridazina, dando preferencia a un heterociclo aromatico que contiene nitrogeno de 6 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, 2 atomos de nitrogeno (por ejemplo, piridina, pirazina, pirimidina) y un heterociclo no aromatico que contiene nitrogeno de 6 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, 2 atomos de nitrogeno (por ejemplo, dihidropiridina, dihidropirazina, dihidropirimidina). De estos, es mas preferible un anillo de dihidropirimidina.
Cuando el anillo A tiene un atomo de nitrogeno, puede formar una sal de amonio cuaternario, por ejemplo, una sal puede formarse con un anion, tal comoun ion de halogeno (por ejemplo, Cl-, Br-, I-y similares), un ion de acido sulfurico, un ion hidroxi y similares.
(2) "Anillo B (Anillo B')"
El an illo B es un h omociclo m onociclico opcionalmente su stituido o un h eterociclo m onociclico opcionalmente sustituido, y el anillo B' es un homociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido.
Como el "homociclo monociclico (hidrocarburo monociclico que comprende atomos de carbono)" representado por el anillo B, puede mencionarse, por ejemplo, un hidrocarburo monociclico de 3 a 10 miembros, preferiblemente de 5 a 9 miembros, mas preferiblemente un hidrocarburo monociclico de 5 o 6 miembros y similares y, especificamente, por ejemplo, se usan benceno, cicloalcano C 3-10 (por ejemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano y similares), cicloalqueno C4-10 (por ej emplo, ci clobuteno, ci clopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloheptadieno, cicloocteno y similares) y similares. De estos, como anillo B, por ejemplo, es preferible un homociclo monociclico de 6 miembros, tal como benceno, ciclohexano y similares, y es particularmente preferible un anillo de benceno.
Como el "homociclo (hidrocarburo ciclico que comprende atomos de carbono)", representado por el anillo B', puede mencionarse, por ejemplo, un hidrocarburo ciclico de 3 a 14 miembros y similares, y especificamente, se usan, por ejemplo, un anillo arilo C6-14, cicloalcano C3-10 (por ejemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano y similares), cicloalqueno C4-10 (por ej emplo, ci clobuteno, ci clopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloheptadieno, cicloocteno y similares) y similares.
Especificamente, ademas de los homociclos monociclicos que se han mencionado anteriormente, se usan indeno, naftaleno, antraceno, fluoreno, fenantreno y derivados de los mismos (por ejemplo, hidruros (parciales) de los mismos y similares) y similares.
Como el "heterociclo monociclico" representado por el anillo B, puede mencionarse, por ejemplo, un heterociclo monociclico de 3 a 9 m iembros que co ntiene, a demas de un at omo d e ca rbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre, un atomo de oxigeno y similares, preferiblemente un heterociclo monociclico de 5 a 9 miembros, mas preferiblemente un heterociclo monociclico de 5 o 6 miembros, particularmente preferiblemente un heterociclo monociclico aromatico de 5 o 6 miembros. Especificamente, puede mencionarse, por e jemplo, piridina, pi razina, pi rimidina, pi ridazina, pi rrol, i midazol, pi razol, t riazol, pi rrolidina, imidazolina, imidazolidina, piperidina, pi perazina, t riazina, t etrahidropiridina, di hidropiridina, t etrahidropirazina, tetrahidropirimidina, t etrahidropiridazina, p irrolina ( dihidropirrol), pi razolina ( dihidropirazol), h exahidropirimidina, hexahidropiridazina, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, oxazolina, oxazolidina, morfolina, tiazolina (dihidrotiazol), isotiazolidina (dihidroisotiazol), isooxazolina (dihidroisoxazole), tiazolidina (tetrahidrotiazol), isotiazolidina (tetrahidroisotiazol), isooxazolidina (tetrahidroisoxazol), furano, tiofeno, pirano, dioxano, dihidropirano, dihidrotiofeno, dihidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y similares.
Como heterociclo m onociclico pr eferible, p uede m encionarse, por ejemplo, ( i) un heterociclo m onociclico de 6 miembros que contiene nitrogeno que contiene, ademas de un atomo de carbono, 1 o 2 atomos de nitrogeno (por ejemplo, un anillo piridina, pirazina y similares) o (ii) un heterociclo que contiene azufre monociclico de 5 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, un atomo de azufre (por ejemplo, un anillo tiofeno y similares) y similares, dando preferencia particular a un anillo tiofeno.
Como el "heterociclo" representado por elanillo B', se usan por ejemplo, un heterociclo de 3 a 12 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre, un atomo de oxigeno y similares, y especificamente, se usa un heterociclo condensado aromatico y similares ademas del heterociclo monociclico que se ha mencionado anteriormente.
Como el grupo heterociclico condensado aromatico, puede mencionarse, por ejemplo, un heterociclo condensado aromatico de 8 a 12 miembros, tal como benzofurano, benzotiofeno, indol, bencimidazol, benzoxazol, coumarina, quinolina, isoquinolina, qu inoxalina, qui nazolina, ftalazina, naftiridina, acr idina, t iantreno, fenoxazina, fenotiazina, purina, xantina, xanteno, pteridina y similares (preferiblemente, un heterociclo en el que el heterociclo aromatico monociclico de 5 o 6 miembros que se ha mencionado anteriormente esta condensado a un anillo de benceno o un heterociclo en el que los dos heterociclos iguales o diferentes del heterociclo aromatico monociclico de 5 o 6 miembros que se ha mencionado anteriormente estan condensados) y similares.
Como los sustituyentes en los que "homociclo monociclico" y "heterociclo monociclico" se representan por el anillo B, y el "homociclo" y el "heterociclo" se representan por el anillo B' opcionalmente tienen, por ejemplo,
(i)
un atomo de halogeno,
(ii)
un grupo ciano,
(iii) un grupo hidroxi,
(iv)
un grupo nitro,
(v)
un grupo formilo,
(vi)
un grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo amino, un grupo amino ciclico y similares, que estan opcionalmente s ustituidos con un g rupo al quilo o pcionalmente sustituido que se m encionara e n ( vii) a continuacion, un grupo arilo opcionalmente sustituido que se mencionara en (viii) a continuacion, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido que se mencionara en (ix) a continuacion, un grupo carbonilo opcionalmente sustituido que se mencionara en (xii) a continuacion, un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido que se mencionara en (xvi) a continuacion, un gr upo het erociclico no aromatico de 5 a 8 m iembros opci onalmente su stituido que co ntiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre y un atomo de oxigeno que se mencionara en (xvii) a continuacion, un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros opcionalmente su stituido q ue co ntiene, adem as de un at omo de ca rbono, de 1 a 3 he teroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre y un atomo de oxigeno, que se mencionara en (xviii) a continuacion, un grupo formilo y similares, especificamente, un grupo aralquilamino C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C1-6, un grupo formilamino, un grupo alquil C1-6-carbonilamino opcionalmente sustituido con un grupo ariloxi C6-14, un grupo alquilsulfonilamino C1-6 o un grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo opcionalmente sustituido (especificamente, un grupo mono- o di-alquilamino C1-6, tal como un grupo metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino y similares (particularmente, un grupo mono- o di-alquilamino C1-4), un grupo pirimidinilmetilamino), un grupo amino ciclico (por ejemplo, un grupo amino ciclico de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente, ademas de un atomo de nitrogeno, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de oxigeno, u n atomo d e azufre si milares (por e jemplo, un gr upo p irrolidino, pi peridino, pi perazino, m orfolino y similares), un grupo alcoxi-carbonilamino (por ej emplo, un gr upo al coxicarbonilamino C1-6, tal como un grupo etoxicarbonilamino, etc., y similares), un grupo aril-carbonilamino (por ejemplo, un grupo aril-carbonilamino C6-14, tal como un grupo benzoilamino etc., y similares), un grupo alcoxi C1-6-carbonil-carbonilamino, un grupo alcoxi C1-6carbonil-alquil C1-6-carbonilamino, un heterociclo no aromatico de 5 a 8 miembros que tiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un at omo de n itrogeno y u n at omo d e oxigeno-grupo carbonilamino),
(vii) un grupo alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo y similares, que esta opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo hidroxi, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi, un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo alquilcarbonilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo alcoxicarbonilcarbonilamino, un grupo alquilcarboniloxi, un grupo heterociclico, un grupo heterociclo-carbonilamino, un grupo ureido opcionalmente sustituido, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquil C 1-6-carbonilo, un gr upo al quiltio, un gr upo a rilaminocarbonilo opcionalmente sustituido, un gr upo arilcarbonilamino opcionalmente sustituido, un grupo ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo arilcarboniloxi, un grupo N-alquil-N-aralquilamino, un grupo aralquiltio, un grupo azida y similares),
Mas especificamente se usan
(a)
un grupo alquilo lineal o ramificado quetiene de 1 a 6 atomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y similares, un grupo cicloalquilo (por ejemplo, un grupo cicloalquilo C3-8, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc., y similares),
(b)
un grupo alquilo C1-6 halogenado o un grupo cicloalquilo C3-8 halogenado (por ejemplo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo y similares),
(c)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo amino (por ejemplo, un grupo aminometilo, 2-aminoetilo y similares),
(d)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo mono- o di-alquilamino C1-6 (por ejemplo, un grupo metilaminometilo, dimetilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo y similares),
(e)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo carboxilo(por ejemplo, un grupo carboximetilo, carboxietilo y similares),
(f)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, un grupo metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo, terc-butoxicarbonilmetilo y similares),
(g)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo hidroxi (por ejemplo, un grupo hidroximetilo, hidroxietilo y similares),
(h)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo arilo C6-14, que puede tener un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C1-6, un grupo formilo, un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino C1-6 y similares (por ejemplo, bencilo y similares),
(i)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoximetilo, metoxietilo y similares),
(j)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo aralquiloxi C7-16, que puede tener un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C16, un grupo formilo, un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino C1-6 y similares (por ejemplo, benciloximetilo y similares),
(k)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, acetilaminometilo, acetilaminoetilo y similares),
(l)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo alquilsulfonilamino C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilaminometilo y similares),
(m)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, un grupo etoxicarbonilaminoetilo, terc-butoxicarbonilaminoetilo y similares),
(n)
un gr upo alquilo C 1-6 o un grupo c icloalquilo C3-8, ca da un o su stituido co n u n grupo a lcoxi C1-6-carbonilcarbonilamino (por ejemplo, un grupo metoxicarbonilcarbonilaminometilo y similares),
(o)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo alquil C1-6-carboniloxi (por ejemplo, un grupo acetiloximetilo y similares),
(p)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo heterociclico (por ejemplo, un grupo heterociclico aromatico de 3 a 12 miembros, preferiblemente de 5 o 6 miembros, que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre,tal como furilo, tienilo, pirroliloy similares, un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre) (por ejemplo, un grupo 2-furilmetilo y similares)
(q)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo heterociclico (por ejemplo, un grupo heterociclico aromatico de 3 a 12 miembros, preferiblemente de 5 o 6 miembros, que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre,tal como furilo, tienilo, pirroliloy similares, un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el gr upo que co nsiste en un at omo de ni trogeno, un at omo de ox igeno y un at omo de a zufre)-grupo carbonilamino,
(r)
un grupo alquilo C 1-6 o un grupo c icloalquilo C3-8, ca da un o su stituido co n ( 1) al quilo C 1-6 opcionalmente halogenado, (2) cicloalquilo C3-8 opcionalmente halogenado, (3) un grupo ureido opcionalmente sustituido con un grupo ar ilo C 6-14 opcionalmente su stituido (por ej emplo, un gr upo arilo C 6-14 opcionalmente su stituido q ue se mencionara en (viii) a continuacion),
(s)
un grupo alquilo C 1-6 o un grupo cicloalquilo C 3-8 sustituido con un grupo nitro (por ejemplo, nitrometilo, 2 nitroetilo, etc.),
(t)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8 sustituido con un grupo ciano (por ejemplo, cianometilo, 2cianoetilo, etc.),
(u)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8 sustituido con un alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilmetilo, etc.),
(v)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8 sustituido con un alquiltio C1-6 (por ejemplo, metiltio etc.),
(w)
un grupo alquilo C 1-6 o un grupo cicloalquilo C 3-8 sustituido con un aril C 6-14-aminocarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo (por ejemplo, fenilaminocarbonilmetilo, etc.),
(x)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8 sustituido con un grupo aril C6-14-carbonilamino opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo o alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, benzoilaminometilo, etc.),
(y)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8 sustituido con un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo (por ejemplo, fenoximetilo, etc.),
(z)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8 sustituido con un grupo aril C6-14-carboniloxi opcionalmente sustituido con hidroxi-alquilo C1-6 (por ejemplo, benzoiloximetilo, etc.),
(aa) un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8 sustituido con un grupo N-alquil C1-6-N-aralquilamino C7-14 (por ejemplo, N-bencil-N-metilaminometilo, etc.),
(bb) un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8 sustituido con un grupo aralquiltio C7-16 (por ejemplo, benciltiometilo, etc.),
(ee) un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8 sustituido con un grupo azida (por ejemplo, azidemetilo, etc.), y similares,
(viii) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C1-6, un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, tal como metilo, etilo, trifluorometilo y similares, un grupo formilo, un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino C1-6, un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino, un grupo carbamoilo, un grupo alquil C1-6-carbamoilo, un grupo arilo C6-14, un grupo alquilenodioxi C1-3, un grupo alquil C1-6-ureido y similares, y similares),
(ix)
un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un atomo de halogeno; un grupo hidroxi; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo carboxilo; un grupo formilo; un grupo alquil C1-6-carbonilo; un grupo alcoxi C1-6-carbonilo; amino; un grupo mono o dialquilamino C1-6; un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino; un grupo carbamoilo; un grupo alquil C1-6-carbamoilo; un grupo arilo C6-14; un grupo cicloalquilo C3-7; un grupo aralquiloxi C7-16; un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-6 o un grupo alquilo C1-6; un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno, que puede tener un grupo carboxi o un grupo carbonilo; y un grupo arilcarbonilo C6-14 y similares),
(x)
un grupo oxi sustituido ( por ej emplo, un gr upo ar alquiloxi opcionalmente sustituido (por ej emplo, un gr upo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente un grupo carboxilo, ungrupo alcoxi C1-6que tiene opcionalmente un grupo carboxilo, un grupoformilo, un grupo alquilC1-6carbonilo, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo carbamoilo, un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azu fre, u n gr upo amino-sulfonilamino que t iene o pcionalmente un gr upo alcoxicarbonilo C 1-6 y un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, alquilenodioxi C1-3 y arilo C6-14, y similares), un grupo ariloxi opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un atomo de halogeno; un grupo ciano; un grupo hidroxi; un grupo nitro; un grupo carboxilo; un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente un grupo carboxilo; ungrupo alcoxi C1-6que tiene opcionalmente un grupo carboxilo; un grupoformilo; un grupo alquil C1-6carbonilo; un grupo amino; un grupo mono o di-alquilamino C1-6; un grupo alcoxicarbonilo C1-6; un grupo carbamoilo; un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, que puede tener hidroxi o alcoxi C1-6; un grupo amino-sulfonilamino que tiene opcionalmente un grupo alcoxicarbonilo C1-6; y un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, y similares, tal como un grupo fenoxi, naftiloxi y similares, y similares), un grupo aminocarboniloxi, un grupo mono- o di-alquilamino-carboniloxi (por ejemplo, un grupo mono- o di-alquilamino C1-6carboniloxi, t al co mo m etilaminocarboniloxi, et ilaminocarboniloxi, di metilaminocarboniloxi, un gr upo di etilaminocarboniloxi, et c., y si milares), un gr upo formiloxi, un grupo alquilcarboniloxi ( por e jemplo, u n grupo al quil C 1-6carboniloxi, tal como acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, etc., y similares), un grupo mono- o di -alquilamino C1-6tiocarboniloxi, un grupo heterociclico-oxi (un grupo heterociclico es, por ejemplo, un grupo heterociclico aromatico de 3 a 12 miembros, preferiblemente de 5 o 6 miembros, que contiene, ademas deun atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, talcomo furilo, tienilo, pirrolilo y similares, un grupo heterociclico noaromatico de 5 a 8 miembrosque contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre y similares),
(xi)
un grupo carboxilo,
(xii) un gr upo carbonilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un gr upo alcoxi-carbonilo (por ejemplo, un gr upo
alcoxi C 1-6-carbonilo, t al co mo un gr upo m etoxicarbonilo, et oxicarbonilo, pr opoxicarbonilo, but oxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, etc., y similares), un grupo aralquiloxi-carbonilo (por ejemplo, un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, etc., y similares), un grupo ariloxi-carbonilo (por ejemplo, un grupo ariloxi C6-14carbonilo, tal como un grupo fenoxicarbonilo, etc., y similares), un grupo alquilcarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo, un grupo alquil C1-6-carbonilo, tal como metilcarbonilo, etilcarbonilo, butilcarbonilo y similares, y similares), un grupo cicloalquilcarbonilo (por ejemplo, un grupo cicloalquil C3-8-carbonilo, tal como un grupo ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo y similares, y similares), un grupo aril-carbonilo (por ejemplo, un grupo aril C6-14-carbonilo, tal como benzoilo y similares, y similares), un grupo aralquil-carbonilo (por ejemplo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, tal como bencilcarbonilo y similares, y similares), un grupo alcoxi C1-6-carbonil-carbonilo, un grupo alcoxi C1-6-carbonil-alquilC1-6-carbonilo, ungrupoheterociclico aromaticode 5 o 6 miembrosque contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre-grupo carbonilo, un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre-grupo carbonilo, un heterociclo aromatico alcoxi C1-6 de 5 o 6 miembros que contiene, ademas deun atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufregrupo carbonilo, un heterociclo no aromatico alcoxi C1-6 de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre-grupo carbonilo),
(xiii) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo carbamoilo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo mono- o di-alquil-carbamoilo (por ejemplo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo, tal como un grupo metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, butilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, dibutilcarbamoilo y similares), un grupo mono- o di-aralquil-carbamoilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo o alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoilo, tal como bencilcarbamoilo y similares) y similares),
(xiv) un grupo tiol,
(xv) un grupo tiol que tiene un sustituyente (por ejemplo, un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado, un grupo aralquiltio C 7-16, un grupo heterociclo-tio aromatico de 5 a 8 m iembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, un grupo mono- o di-alquilcarbamoil C1-6-tio),
(xvi) un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, un grupo alquilsulfonilo C 1-6, t al co mo m etilsulfonilo, et ilsulfonilo, pr opilsulfonilo y si milares, y si milares), un gr upo cicloalquilsulfonilo (por ejemplo, un grupo cicloalquilsulfonilo C3-8, tal como ciclopentilsulfonilo, ciclohexilsulfonilo y similares, y si milares), un g rupo ar ilsulfonilo ( por ej emplo, un gr upo a rilsulfonilo C 6-14, tal co mo fenilsulfonilo, naftilsulfonilo y similares, y similares), un grupo aralquilsulfonilo (por ejemplo, un grupo aralquilsulfonilo C7-15, tal como bencilsulfonilo y similares, y similares)),
(xvii) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C1-6, un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, tal como metilo, etilo, trifluorometilo y similares, un grupo formilo, un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino C1-6, un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino, un grupo carbamoilo, un grupo alquil C1-6-carbamoilo, un grupo arilo C6-14, un grupo alquilenodioxi C1-3, un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno y similares, y similares) que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre y un atomo de oxigeno (incluyendo un grupo amino ciclico de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente, ademas de un atomo de nitrogeno, de 1 a 3 heteroatomos, t ales como un at omo de azu fre, un a tomo de o xigeno y si milares, por ej emplo, pi rrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y similares),
(xviii) un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C1-6, un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, un grupo alquilo C3-6 opcionalmente halogenado, tal como metilo, etilo, trifluorometilo y similares, un grupo formilo, un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino C1-6, un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino, un grupo carbamoilo, un grupo alquil C1-6-carbamoilo, un grupo arilo C6-14, un grupo alquilenodioxi C1-3, un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno y similares, y similares) que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre y un atomo de oxigeno (por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y similares),
(xix) un grupo ureido opcionalmente sustituido (por ejemplo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre (1) alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, (2) cicloalquilo C3-8 opcionalmente halogenado y (3) un gr upo ar ilo C6-14 opcionalmente su stituido ( por ejemplo, o pcionalmente su stituido co n el gr upo ar ilo C6-14 opcionalmente sustituido del punto (viii) que se ha mencionado anteriormente),
(xx)
un grupo oxo y similares.
Como e l su stituyente pr eferible q ue puede m encionarse, el " heterociclo qu e co ntiene ni trogeno o pcionalmente sustituido" representado por el anillo A (anillo A') puede tener, por ejemplo,
(i)
un atomo de halogeno,
(ii)
un grupo ciano,
(iii) un grupo hidroxi,
(iv)
un grupo nitro,
(v)
un grupo amino opcionalmente sustituido (un grupo mono- o di-alquilamino C1-6, un grupo aralquilamino C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquil C1-6-carbonilamino opcionalmente sustituido con un grupo ariloxi C6-14 y un grupo alquilsulfonilamino C1-6, etc.),
(vi)
un grupoalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido conun sustituyente seleccionado entre un atomo de halogeno, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, y similares),
(vii) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un atomo de halogeno, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre y similares),
(viii) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente s eleccionado e ntre u n at omo de halogeno, un grupo hidroxi, u n gr upo ci cloalquilo C3-7, un gr upo aralquiloxi C 7-16, un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a3 heteroatomos seleccionados entre un atomo denitrogeno y un atomode oxigeno, que puede tener un grupo carboxi, y un grupo arilcarbonilo C6-14 y similares),
(ix)
un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alquilo C1-6 que tieneopcionalmente un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C1-6 que tiene opcionalmente un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo carbamoilo, un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo deoxigeno y un atomo de azufre, un grupo amino-sulfonilamino que tiene opcionalmente un grupo alcoxicarbonilo C1-6 y un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 m iembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre y similares),
(x)
un grupo tiol,
(xi)
un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado,
(xii) un grupo aralquiltio C7-16,
(xiii) u n h eterociclo ar omatico de 5 a 8 miembros qu e co ntiene, a demas de un atomo d e ca rbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo tio de un at omo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre,
(xiv) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil C1-6-tio
(xv) un grupo alquilsulfonilo C1-6,
(xvi) un grupo carbamoilo,
(xvii) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6-tiocarboniloxi,
(xviii) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre y un atomo de oxigeno,
(xix) un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre y un atomo de oxigeno, y similares.
Los sustituyentes mas preferibles que el anillo B (anillo B') opcionalmente tiene incluyen, por ejemplo, un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con u no o m as sustituyentes seleccionados entre un atomo d e ha logeno, u n gr upo alcoxi C 1-6 y un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre), un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado, un grupo mono- o di-alquilamino C1-6, un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado, un grupo nitro, un grupo ciano y similares.
De estos, se prefieren particularmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado y un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado y similares.
El sustituyente del anillo B (anillo B') puede estar presente en cualquier posicion sustituible en el anillo, y cuando estan presentes dos o mas sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y, el numero de los mismos puede ser aproximadamente 0-4. El numero de sustituyentes es preferiblemente aproximadamente 0-3.
Cuando el anillo A tiene un atomo de nitrogeno, puede formar una sal de amonio cuaternario, por ejemplo, una sal puede formarse con un anion, tal comoun ion de halogeno (por ejemplo, Cl-, Br-, I-y similares), un ion de acido sulfurico, un ion hidroxi y similares.
(2) "Anillo B (Anillo B')"
El an illo B es un h omociclo m onociclico opcionalmente su stituido o un h eterociclo m onociclico opcionalmente sustituido, y el anillo B' es un homociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido.
Como el "homociclo monociclico (hidrocarburo monociclico que comprende atomos de carbono)" representado por el anillo B, puede mencionarse, por ejemplo, un hidrocarburo monociclico de 3 a 10 miembros, preferiblemente de 5 a 9 miembros, mas preferiblemente un hidrocarburo monociclico de 5 o 6 miembros y similares y, especificamente, por ejemplo, se usan benceno, cicloalcano C3-10 (por ejemplo, ciclopropano).
Como sustituyentes preferibles que pueden mencionarse el "homociclo o el heterociclo" representados por el anillo B (anillo B') pueden tener, por ejemplo,
(i)
un atomo de halogeno,
(ii)
un grupo ciano,
(iii) un grupo hidroxi,
(iv)
un grupo nitro,
(v)
un grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, (a) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6, (b) un grupo aralquilamino C 7-16 opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C1-6, (c) un grupo alquil C1-6-carbonilamino opcionalmente sustituido con un grupo ariloxi C6-14, (d) un grupo alquilsulfonilamino C1-6 t (e) un grupo aralquil C7-16carbonilamino, etc.),
(vi)
un grupo alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con (a) un atomo de halogeno, (b) un grupo alcoxi C1-6, (c) un sustituyente seleccionado entre un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, (d) aralquiloxi C716 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, alcoxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo, un grupo ciano, halogeno o carboxil-alquilo C1-6, (e) aril C6-14-aminocarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo o alcoxi C 1-6-carbonilo, ( f) ar il C 6-14-carbonilamino opc ionalmente s ustituido co n un grupo c arboxilo o al coxi C 1-6carbonilo, (g) ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (h) aril C6-14-carboniloxi opcionalmente sustituido con hidroxi-alquilo C 1-6, (i) N-alquil C 1-6-N-aralquilamino C 7-16, (j) N-alquil C1-6-carbonil-N-aralquil C 7-16amino, (k) aralquiltio C7-16, (1) un grupo azida, (m) un grupo ciano, (n) alcoxi C1-6-carbonilo, (o) un grupo hidroxiy similares),
(vii) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo alcoxi C1-6, uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupoque consiste en un atomo de nitrogeno, un atomode oxigeno y unatomo de azufre, un grupo carboxilo y similares),
(viii) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o m as sustituyentes seleccionados entre ( a) un atomo de halogeno, ( b) un gr upo h idroxi, ( c) un gr upo cicloalquilo C3-7, (d) un grupo aralquiloxi C7-16, (e) un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene,
ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo deazufre, (f) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno, que puede tener un grupo carboxi o un grupo carbonilo, y (g) un grupo arilcarbonilo C6-14 y similares),
(ix)
un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alquilo C1-6 que tieneopcionalmente un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C1-6 que tiene opcionalmente un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo carbamoilo, un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo deoxigeno y un atomo de azufre, un grupo amino-sulfonilamino que tiene opcionalmente un grupo alcoxicarbonilo C1-6 y un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 m iembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre y similares)
(x)
un grupo ariloxi opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) un grupo ciano, (c) un grupo carboxilo, (d) un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente un grupo carboxilo, (e) un grupo alcoxi C1-6 que tiene opcionalmente un grupo carboxilo, (f) un grupo amino, (g) un grupo alcoxicarbonilo C1-6, (h) un grupo carbamoilo, (i) un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene,ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, que puede tener hidroxi o alcoxi C1-6, (j) un grupo amino-sulfonilamino que tiene opcionalmente un grupo alcoxicarbonilo C1-6 y (k) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre y similares),
(xi)
un grupo tiol,
(xii) un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado,
(xiii) un grupo aralquiltio C7-16,
(xiv) u n het erociclo aromatico de 5 a 8 miembros que co ntiene, ade mas de un atomo de ca rbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo tio de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre,
(xv) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil C1-6-tio
(xvi) un grupo alquilsulfonilo C1-6,
(xvii) un grupo carbamoilo,
(xviii) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6-tiocarboniloxi,
(xix) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre y un atomo de oxigeno,
(xx) un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre y un atomo de oxigeno, y similares,
(xxi) un grupo aralquil C7-16-carbamoilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo o un gr upo alcoxicarbonilo C1-6,
(xxii) un grupo oxo y similares.
Los sustituyentes mas preferidos que el anillo B opcionalmente tiene incluyen, por ejemplo, un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo alcoxi C1-6, uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, un aralquiloxi C716 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un aril C6-14-aminocarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo ca rboxilo, ar il C 6-14-carbonilamino opcionalmente su stituido co n un gr upo ca rboxilo, u n ar iloxi C 6-14 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo y similares), un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado, un grupo mono- o di-alquilamino C1-6, un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C1-6 que tiene opcionalmente un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo carbamoilo, un grupo heterociclico aromatico de 5
a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, un grupo amino-sulfonilamino que tiene opcionalmente un grupo alcoxicarbonilo C1-6 y un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo d e ni trogeno, un atomo de o xigeno y un at omo de azu fre y similares), un grupo ar iloxi opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente un grupo c arboxilo, un gr upo a lcoxi C 1-6 que t iene opcionalmente u n gr upo c arboxilo, un grupo amino, u n grupo alcoxicarbonilo C 1-6, un gr upo ca rbamoilo, un grupo heterociclico ar omatico d e 5 a 8 m iembros que c ontiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, un grupo amino-sulfonilamino que tiene opcionalmente un grupo alcoxicarbonilo C1-6 yun grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufreysimilares), un grupo arilo C6-14opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido con un aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo y un grupo amino opcionalmente sustituido con aralquil C7-16-carbonilo y similares.
De estos, se prefieren de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, un grupo alquilo C1-6 sustituido con un aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo alquilo C1-6 sustituido con un aril C6-14-aminocarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un gr upo alquilo C1-6 sustituido con un aril C6-14-carbonilamino opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo alquilo C1-6 sustituido con un ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado, un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con uno o m as sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alquilo C1-6que tiene opcionalmente un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C1-6 quetiene opcionalmente un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo carbamoilo, un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, un grupo amino-sulfonilamino que tiene opcionalmente un grupo alcoxicarbonilo C1-6 y un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre y similares), un grupo ariloxi opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, u n grupo al quilo C1-6 que t iene opci onalmente un grupo c arboxilo, u n g rupo alcoxi C 1-6 que t iene opcionalmente un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo carbamoilo, un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene,ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, un grupo amino-sulfonilamino q ue t iene o pcionalmente un grupo a lcoxicarbonilo C 1-6 y un grupo heterociclico n o aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupoque consisteen un atomo denitrogeno, un atomo deoxigeno y un atomo de azufre y similares), un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido con un aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo y un grupo amino opcionalmente sustituido con un aralquil C7-16-carbonilo y similares.
Particularmente, se prefieren de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1) un grupo alquilo C1-6, (2) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (3) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un aril C6-14-aminocarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (4) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un aril C6-14-carbonilamino opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (5) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (6) un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (7) un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, ( 8) un gr upo ar ilo C 6-14 opcionalmente s ustituido co n u n gr upo c arboxilo, ( 9) u n gr upo ca rbamoilo opcionalmente sustituido con un aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (10) un grupo amino opcionalmente sustituido con aralquil C7-16-carbonilo y (11) un atomo de halogeno y similares.
El sustituyente del anillo B puede estar presente en cualquier posicion sustituible en el anillo, y cuando estan presentes dos o mas sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y, el numero de los mismos puede ser aproximadamente 0-4. El numero de los sustituyentes es preferiblemente aproximadamente 0-3.
Cuando el anillo B tiene un atomo de nitrogeno, puede formar una sal de amonio cuaternario y, por ejemplo, puede formarse una sal con un anion, tal como un ion de halogeno (por ejemplo, Cl-, Br-, I-y similares), un ion de acido sulfurico, un ion hidroxi y similares.
(3) R1, R2
R1 es un atomo de hidrogeno y R2 es un atomo de hidrogeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido.
Como el " grupo hi drocarburo" del " grupo hi drocarburo opci onalmente su stituido" r epresentado p or R 2 puede
mencionarse, por ejemplo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo y similares. Es preferiblemente un grupo alquilo,un grupo cicloalquilo o un grupo arilo, y particularmente preferiblemente un grupo alquilo.
Como el "grupo alquilo", se usa uno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, y preferiblemente, se usa, por ejemplo, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y similares.
Como el "grupo alquenilo", se usa por ejemplo, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, tal como etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, sec-butenilo y similares, y preferiblemente, por ejemplo, se usa un grupo alquenilo que tiene de 2 a 4 atomos de carbono, tales como etenilo, propenilo, isopropenilo y similares.
Como el "grupo alquinilo", se usa, por ejemplo, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, tal como etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo y similares, y preferiblemente, se usa, por ejemplo, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 4 atomos de carbono, tal como etinilo, propinilo y similares.
Como el " grupo c icloalquilo", se us a, p or ej emplo, u n grupo ci cloalquilo C 3-8, t al c omo ci clopropilo, ci clobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares, y preferiblemente, se usa, por ejemplo, un grupo cicloalquilo C3-6, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
Como el "grupo arilo", se usa, por ejemplo, un grupo arilo que tiene de 6 a 14 atomos de carbono, tal como fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo y similares, y preferiblemente, se usa, por ejemplo, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 atomos de carbono, tal como fenilo, naftilo y similares.
Como los sustituyentes que pueden mencionarse, el "grupo hidrocarburo" representado por R2 opcionalmente tiene, especificamente,
(i)
un atomo de halogeno,
(ii)
un grupo ciano,
(iii) un grupo hidroxi,
(iv)
el grupo amino opcionalmente sustituido que se ha mencionado anteriormente (al igual que el "grupo amino opcionalmente sustituido" que el "anillo B opcionalmente sustituido" opcionalmente tiene),
(v)
el grupo alquilo opcionalmente sustituido que se ha mencionado anteriormente (al igual que el "grupo alquilo opcionalmente sustituido" que el "anillo B opcionalmente sustituido" opcionalmente tiene),
(vi)
el gr upo aralquiloxi o pcionalmente su stituido q ue s e ha m encionado a nteriormente ( al i gual que e l " grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido" que el "anillo B opcionalmente sustituido" opcionalmente tiene)
(vii) el grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido que se ha mencionado anteriormente (al igual que el "grupo arilo C614 opcionalmente sustituido" que el "anillo B opcionalmente sustituido" opcionalmente tiene),
(viii) el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido que se ha mencionado anteriormente (al igual que el "grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido" que el "anillo B opcionalmente sustituido" opcionalmente tiene),
(ix)
un grupo tiol,
(x)
un grupo alquiltio C1-6,
(xi)
un grupo aralquiltio C7-16,
(xii) un h eterociclo ar omatico de 5 a 8 miembros que co ntiene, ad emas de u n at omo de c arbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo tio de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre,
(xiii) un grupo alquilsulfonilo C1-6,
(xiv) un grupo carbamoilo,
(xv) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6-tiocarboniloxi,
(xvi) el grupo mono- o di-C1-6 alquilcarbamoil-tio que se ha mencionado anteriormente,
(xvii) un grupo nitro,
(xviii) un grupo carboxilo,
(xix) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo y
(xx) un grupo alquil C1-6-carbonilo y similares. Como R2, es preferiblemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido. Como el "grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido", se usan, por ejemplo, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente
sustituido con el sustituyente que se ha mencionado anteriormente del "grupo alquilo opcionalmente sustituido" (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo) y similares. Como R2, se prefiere particularmente un atomo de hidrogeno. Como la estructura parcial representada por la formula
10 a laque se refieren el anilloAy el anillo B que sehanmencionado anteriormente, o como la estructura parcial representada por la formula
a la que se refieren el anilloA' y el anillo B' que se han mencionado anteriormente, se usa una en la que las realizaciones preferibles que se han mencionado anteriormente del anillo A, el anillo B y Z que se han mencionado 15 anteriormente se combinan, o una en la que las realizaciones preferibles que se han mencionado anteriormente del anillo A', el anillo B' y Z que se han mencionado anteriormente se combinan. Particularmente, se prefieren
y similares. Mas especificamente, se prefieren las formulas
y similares. Sobre todo, se prefieren
y
en las que R1 es un atomo de hidrogeno, y se prefieren particularmente
y
.
Ademas, tambiEn son realizaciones particularmente preferidas
y
Como las realizaciones particularmente preferidas, pueden mencionarse
y
en las que cada uno de Ra y Rb es un (1) un grupo alquilo C1-6, (2) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un C7-16
aralquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo carboxi, (3) un grupo alquilo C 1-6 sustituido con un aril C6-1410 aminocarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxi, (4) un grupo alquilo C1-6sustituido con un aril C6-14
carbonilamino opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (5) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un ariloxi C6
14 opcionalmente sustituido con un grupo carboxi, (6) un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo
carboxilo, (7) un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (8) un grupo arilo C6-14
opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (9) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido con un aralquilo 15 C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo o (10) un grupo amino opcionalmente sustituido con un aralquil
C7-16-carbonilo.
(4) "X" e "Y"
X es un grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido.
Cuando la estructura parcial representada por
en la formula [I] es
X es un separador opcionalmente sustituido que tiene 1, 3 o 4 atomos de carbono.
Como el tipo del enlace, pueden mencionarse un doble enlace y un triple enlace, ademas de un enlace sencillo.
Como el " grupo al quileno C 1-6" d el "grupo al quileno C 1-6 opcionalmente su stituido" r epresentado por X,
5 especificamente, -(CRX1RX2-)w-representado por un grupo hidrocarburo alifatico (en el que RX1 y RX2 son el mismo o diferentes y cada uno es un atomo de hidrogeno o el mismo o diferentes sustituyentes, y w es un numero entero de 1 a 6 para "X"),
Como el "sustituyente" del "grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido" representado por X, pueden mencionarse, por ejemplo, aquellos similares al "sustituyente" del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por 10 el R2 que se ha mencionado anteriormente y similares, asi como un grupo oxo, un grupo tioxo y similares. Cuando esta presente un sustituyente, el sustituyente es preferiblemente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre (1) un atomo de halogeno, (2) un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre i) un atomo de halogeno, ii) un grupo alcoxi C1-6, iii) un grupo nitro, iv) un grupo ciano, v) un grupo hidroxi, vi) un grupo amino, vii) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6, viii) un grupo carboxilo, ix) un grupo 15 alcoxi C1-6-carbonilo y x) un grupo alquil C1-6-carbonilo, (3) un grupo nitro, (4) un grupo ciano, (5) un grupo hidroxi, (6) un grupo amino, (7) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6, (8) un grupo carboxilo, (9) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo y
(10) un grupo alquil C1-6-carbonilo y similares, o un grupo oxo o un grupo tioxo.
De l os que s e ha n m encionado ant eriormente, co mo X, se pr efiere, por ej emplo, el se parador opci onalmente sustituido que se ha mencionado anteriormente representado por la formula -(CH2)n-X1-(CH2)m-[X1 es CH2, cada uno
20 de n y m es un numero entero de 0 a 3, n+m<6] o un grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido. De estos, se prefiere un grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido (particularmente un grupo metileno), y se prefiere particularmente un grupo alquileno C1-6 sin sustituir (particularmente un grupo metileno).
(5) "Anillo C (Anillo C')"
El anillo C es (1) un homociclo opcionalmente sustituido o (2) un heterociclo opcionalmente sustituido distinto de un 25 anillo representado por la formula
(X' es S, 0, S0 o CH2), y el anillo C' es un homociclo o heterociclo opcionalmente sustituido.
Como el "homociclo" representado por el anillo C o el anillo C', se usan aquellos similares a los ilustrados por el "homociclo" que se ha mencionado anteriormente representado por el anillo B'. De estos, se prefieren homociclos de 30 6 miembros, tales como un anillo de benceno, un anillo ciclohexeno y similares,y se prefieren particularmente un anillo de benceno y similares.
Como el "heterociclo" representado por el anillo C, se usa, por ejemplo, un heterociclo de 3 a 12 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre, un atomo de o xigeno y similares (especificamente, un het erociclo monociclico, un het erociclo
35 condensado aromatico ilustrado para el anillo B'), preferiblemente un heterociclo de 3 a 9 miembros, preferiblemente de 5 a 9 miembros, mas preferiblemente de 5 o 6 miembros, que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 atomos de nitrogeno, que es distinto de un anillo representado por la formula
(X' e s S, 0, S 0 o C H2). E specificamente, pued en m encionarse p iridina, pi razina, p irimidina, piridazina, pi rrol, imidazol, pirazol, triazol, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, piperidina, piperazina, triazina, tetrahidropiridina, dihidropiridina, t etrahidropirazina, t etrahidropirimidina, t etrahidropiridazina, dihidropirrol, dihidroimidazol, dihidropirazol, hexahidropirimidina, he xahidropiridazina, t iazol, i sotiazol, oxazol, i soxazol, o xazolina, oxazolidina, tiazina, o xazina, m orfolina, di hidrotiazol, di hidroisotiazol, di hidrooxazol, dihidroisoxazol, t etrahidrotiazol, tetrahidroisotiazol, tetrahidrooxazol, tetrahidroisoxazol, furano, tiofeno, pirano, dioxano, dihidropirano, dihidrotiofeno, dihidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, benzofurano, benzotiofeno, indol, bencimidazol, benzoxazol, coumarina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, naftiridina, acridina, tiantreno, fenoxazina, fenotiazina, purina, xantina, xanteno, pteridina y similares.
Como el "heterociclo" representado por el anillo C', se usan aquellos similares al "heterociclo" representado por el anillo B que se ha mencionado anteriormente.
De los que se han mencionado anteriormente, como anillo C o anillo C', pueden mencionarse, por ejemplo, (i) un heterociclo que contiene nitrogeno de 6 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, 1 o 2 atomos de nitrogeno (por ejemplo, un anillo piridina, pirazina y similares) o (ii) un heterociclo que contiene azufre aromatico de 5 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, un atomo de azufre (por ejemplo, un anillo tiofeno y similares) y similares, dando preferencia particular a un anillo piridina.
Como el sustituyente que el anillo C (anillo C') puede tener se usan aquellos similares a los sustituyentes que el anillo B que se ha mencionado anteriormente puede tener. De estos, se prefieren
(i)
un atomo de halogeno,
(ii)
un grupo ciano,
(iii) un grupo formilo,
(vi)
un grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6, alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo y similares), alquilsulfonilo C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, etoxicarbonilo y similares), alcoxi C1-6-carbonil-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonil-alquil C1-6-carbonilo y un heterociclo no aromatico de 5 a 8 miembros que tiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno-carbonilo; un grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo mono- o di-alquilamino C1-6, tal como un grupo metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino y si milares (particularmente, un gr upo m ono- o d i-alquilamino C 1-4); un gr upo formilamino, un gr upo pirimidinilmetilamino y similares), un grupo amino ciclico (por ejemplo, un grupo amino ciclico de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente, ademas de un atomo de nitrogeno, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de oxigeno, un atomo de azufre similares (por ejemplo, un grupo pirrolidino, piperidino, morfolino y similares) y similares), u n gr upo aril-carbonilamino ( por e jemplo, un gr upo ar il C6-14-carbonilamino, t al co mo u n grupo benzoilamino y similares, y similares), un grupo alquilsulfonilamino (por ejemplo, un grupo alquilsulfonilamino C1-6, tal como un grupo metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino y similares, y similares),
(v)
un grupo alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido c on un at omo de ha logeno, u n gr upo am ino, un gr upo a lquilamino, u n grupo ca rboxilo, un gr upo alcoxicarbonilo, un grupo hidroxi, un grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo aralquiloxi, un grupo alquilcarbonilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo alquilcarboniloxi, un grupo heterociclico, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo ureido, un grupo alquilureido y un grupo heterociclo-carbonilamino y similares, y similares),
mas especificamente, se prefieren
(a)
un grupo alquilo lineal o ramificado quetiene de 1 a 6 atomos de carbono, tales como metilo,etilo, propilo, isopropilo, b utilo, i sobutilo, se c-butilo, t erc-butilo y si milares o u n gr upo ci cloalquilo ( por e jemplo, un gr upo cicloalquilo C3-8, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares, y similares),
(b)
un gr upo al quilo C 1-6 halogenado o un gr upo ci cloalquilo C 3-8 (por ej emplo, cl orometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo y similares),
(c)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo amino (por ejemplo, un grupo aminometilo, 2-aminoetilo y similares),
(d)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo mono- o di-alquilamino C1-6 (por ejemplo, un grupo metilaminometilo, dimetilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo y similares),
(e)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo carboxilo(por ejemplo, un grupo carboximetilo, carboxietilo y similares),
(f)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, un grupo metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo, terc-butoxicarbonilmetilo y similares),
(g)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo hidroxi (por ejemplo, un grupo hidroximetilo, hidroxietilo y similares),
(h)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, bencilo y similares),
(i)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo alcoxi C1-6,
(j)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo aralquiloxi C7-16 (por ejemplo, benciloximetilo y similares),
(k)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, acetilaminometilo, acetilaminoetilo y similares),
(l)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, un grupo etoxicarbonilaminoetilo, terc-butoxicarbonilaminoetilo y similares),
(m)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo alquil C1-6-carboniloxi (por ejemplo, un grupo acetiloximetilo y similares),
(n)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo heterociclico (por ejemplo, un grupo heterociclico aromatico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados entre un atomo de oxigeno, un atomo de azufre y un atomo de nitrogeno, tal como furilo, tienilo, pirrolilo y similares) (por ejemplo, un grupo 2-furilmetilo y similares),
(o)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo alquilsulfonilamino C1-6,
(p)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo ureido,
(q)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo alquil C1-6-ureido,
(r)
un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, cada uno sustituido con un grupo heterociclico (por ejemplo, un grupo heterociclico aromatico de 3 a 12 miembros, preferiblemente de 5 o 6 miembros, que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre,tal como furilo, tienilo, pirroliloy similares, un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el gr upo que co nsiste en un at omo de ni trogeno, un at omo de ox igeno y un at omo de a zufre)-grupo carbonilamino y similares,
(vi)
un grupo arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo amino que tiene opcionalmente alcoxi C1-6carbonilo, un grupo alcoxi C1-6, un grupo carboxilo, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, tal como metilo, etilo, trifluorometilo y similares y un grupo alquil C1-6-ureido),
(vii) un grupo aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6,
(viii) un grupo alcoxi opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, carboxilo, un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene,ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre y un grupo carbamoilo que tiene opcionalmente alquilo C1-6 y similares),
(ix) un grupo ariloxi (por ejemplo, un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y alcoxi C1-6 y similares), un grupo aralquiloxi (por ejemplo, un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con uno o m as sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, alcoxi C1-6, alquilenodioxi C1-3 yarilo C6-14 ysimilares), un grupo oxi heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en
un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, un grupo formiloxi, un grupo aminocarboniloxi, un grupo mono-o di-alquilamino-carboniloxi (por ejemplo, un grupo mono-o di-alquilamino C1-6-carboniloxi, tal como metilaminocarboniloxi, etilaminocarboniloxi, dimetilaminocarboniloxi, un grupo dietilamino-carboniloxi y similares, y similares), un gr upo alquilcarboniloxi (por ejemplo, un gr upo alquil C1-6-carboniloxi, tal como acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi y similares, y similares), cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido,
(x)
un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, que esta opcionalmente sustituido con ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno (por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1, 3,4-oxadiazolilo, furazanilo, 1, 2,3-tiadiazolilo, 1, 2,4-tiadiazolilo, 1, 3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y similares),
(xi)
un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre (que esta opcionalmente sustituido c on un o o m as su stituyentes seleccionados entre, por ejemplo, un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C1-6, un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, tal como metilo, etilo, trifluorometilo y similares, un grupo formilo, un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino C1-6, un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino, un grupo carbamoilo, un grupo alquil C1-6-carbamoilo, un g rupo arilo C 6-14, un gr upo alquilenodioxi C1-3, un gr upo ariloxi C 6-14 opcionalmente sustituido co n un at omo d e ha logeno y similares, y si milares) ( por ej emplo, p irrolidinilo, t etrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y similares),
(xii) un grupo tiol opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo alquiltio opcionalmente halogenado (por ejemplo, un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, tal como fluor, cloro y similares, tal como metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio y similares(particularmente un gr upo alquiltio C1-4) y similares)),
(xiii) un grupo carboxilo,
(xiv) un grupo carbonilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un g rupo alcoxi-carbonilo (por ejemplo, un gr upo alcoxi C 1-6-carbonilo, t al co mo m etoxicarbonilo, et oxicarbonilo, pr opoxicarbonilo, butoxicarbonilo, un gr upo isobutoxicarboniloy similares,y similares), un grupo aralquiloxi-carbonilo (por ejemplo, un grupo aralquiloxi C7-16carbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo y similares, y similares), un grupo ariloxi-carbonilo (por ejemplo, un grupo ariloxi C6-14-carbonilo, tal como un grupo fenoxicarbonilo y similares, y similares), un grupo alquilcarbonilo (por ejemplo, un grupo alquil C1-6-carbonilo, tal como metilcarbonilo, etilcarbonilo, butilcarbonilo y similares, y similares), un grupo cicloalquilcarbonilo (por ejemplo, un grupo cicloalquil C3-8-carbonilo, tal como ciclopentilcarbonilo, un grupo ciclohexilcarbonilo y similares, y similares), un grupo aril-carbonilo (por ejemplo, un grupo aril C6-14-carbonilo, tal como un grupo benzoilo y similares, y similares),
(xv) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo ( por ej emplo, u n gr upo m ono-o di -alquil C 1-6-carbamoilo, t al co mo m etilcarbamoilo, et ilcarbamoilo, propilcarbamoilo, butilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, un grupo dibutilcarbamoilo y similares, y similares)),
(xvi) un gr upo su lfonilo opcionalmente s ustituido ( por e jemplo, un gr upo al quilsulfonilo ( por ej emplo, un gr upo alquilsulfonilo C1-6, tal como metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonilo y similares, y similares), un grupo ci cloalquilsulfonilo ( por ej emplo, un gr upo ci cloalquilsulfonilo C 3-8, t al co mo ci clopentilsulfonilo, u n gr upo ciclohexilsulfonilo y similares, y similares), un grupo arilsulfonilo (por ejemplo, un grupo arilsulfonilo C6-14, tal como fenilsulfonilo, un grupo naftilsulfonilo y similares, y similares), un grupo aralquilsulfonilo (por ejemplo, un grupo aralquilsulfonilo C7-15, tal como un grupo bencilsulfonilo y similares, y similares)),
(xvii) un grupo alquil C1-6-ureido (por ejemplo, metilureido),
(xviii) un grupo nitro
y similares,
ademas, se prefieren
(i)
un atomo de halogeno,
(ii)
un grupo ciano,
(iii) un grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6 que tiene opcionalmente alcoxi C1-6, alquil C1-6-carbonilo, alquilsulfonilo
C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonil-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonil-alquil C1-6-carbonilo y un heterociclo no aromatico de 5 a 8 miembros que tiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno-carbonilo; un grupo mono- o di-alquilamino C1-6),
(iv)
un grupo alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, amino, alquil C1-6-carbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, un heterociclo no aromatico de 5 a 8 miembros que tiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre unatomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno-carbonilamino, alcoxi C1-6carbonil-carbonilamino, un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno y alquil C1-6ureido),
(v)
un grupo arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, amino que tiene opcionalmente alcoxi C1-6-carbonilo, alcoxi C1-6, carboxilo y alquil C1-6-ureido),
(vi)
un grupo aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6,
(vii) un grupo alcoxi opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, carboxilo, un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene,ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre y un grupo carbamoilo que tiene opcionalmente alquilo C1-6 y similares),
(viii) un grupo ariloxi opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y alcoxi C1-6 y similares),
(ix)
un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, alcoxi C1-6, alquilenodioxi C1-3 y arilo C6-14 y similares),
(x)
un grupo oxi heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre,
(xi)
un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, que esta opcionalmente sustituido con ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno,
(xii) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre,
(xiii) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo,
(xiv) un grupo alquiltio opcionalmente halogenado,
(xv) un grupo nitro
y similares.
Como el sustituyente que el anillo C (anillo C') puede tener, se prefieren, por ejemplo, un atomo de halogeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, amino, alquil C1-6-carbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, un heterociclo no aromatico de 5 a 8 miembros que tiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno-carbonilamino, alcoxi C1-6-carbonil-carbonilamino, un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomode nitrogenoy un atomo de oxigenoyalquilC1-6-ureido), un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado, un grupomono- o di-alquilamino C1-6, un grupo alquiltioC1-6 opcionalmente halogenado, un grupo nitro, un grupo ciano y similares.
De estos, son mas preferibles, particularmente, de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado y un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado, y similares.
El sustituyente del anillo C o el anillo C' puede estar presente en cualquier posicion sustituible en el anillo, y cuando estan presentes dos o mas sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y, el numero de los
mismos puede ser aproximadamente 0-4. El numero de los sustituyentes es preferiblemente aproximadamente 0-3.
Cuando el anillo C o el anillo C' tiene un atomo de nitrogeno, puede formar una sal de amonio cuaternario y, por ejemplo, puede formarse una sal con un anion, tal como un ion de halogeno (por ejemplo, Cl-, Br-, I-y similares), un ion de acido sulfurico, un ion hidroxi y similares.
Como un compuesto representado por la formula [I] o [ I'], se usa preferiblemente un compuesto en el que las realizaciones preferibles de cada simbolo que se ha mencionado anteriormente se combinan opcionalmente. De estos,
(1-1) un compuesto representado por la formula
10 en la que cada uno de R4, R5, R6y R7 es
(i)
un atomo de hidrogeno,
(ii)
un atomo de halogeno,
(iii) un grupo ciano,
(iv) un grupo hidroxi,
15 (v) un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C1-6, (b) un grupo alquilC1-6-carbonilo opcionalmentesustituido con un grupo ariloxi C6-14 y (c) un grupo alquilsulfonilo C1-6,
(vi) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) un grupo alcoxi C1-6, (c) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas
20 de un atomo de carbono, de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre y (d) un aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo,
(vii) un grupo arilo C6-14,
(viii) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) un grupo hidroxi, (c) un grupo cicloalquillo C3-7, (d) un grupo aralquiloxi C7-16, (e) un grupo heterociclico
25 aromatico de 5 a 8 miembros que tiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, (f) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomosseleccionadosentre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno, que opcionalmente tienen un grupo carboxi, y (g) un grupo arilcarbonilo C6-14,
30 (ix) un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) un grupo ciano, (c) un grupo carboxilo, (d) un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente un grupo carboxilo, (e) un grupo alcoxi C1-6 que tiene opcionalmente un grupo carboxilo, (f) un grupo amino, (g) un grupo alcoxicarbonilo C1-6, (h) un grupo carbamoilo, (i) un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un
35 atomo de ni trogeno, un at omo de oxigeno y un at omo de azu fre, (j) un gr upo am ino-sulfonilamino que t iene opcionalmente un grupo alcoxicarbonilo C1-6 y (k)un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre,
(x) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 40 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno,
(xi) un grupo tiol,
(xii) un grupo alquiltio C1-6,
(xiii) un grupo aralquiltio C7-16
(xiv) u n het erociclo aromatico de 5 a 8 miembros que co ntiene, ade mas de un atomo de ca rbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo tio de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre,
(xv) un grupo alquilsulfonilo C1-6,
(xvi) un grupo carbamoilo,
(xvii) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6-tiocarboniloxi,
(xviii) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil C1-6-tio,
(xix) un grupo nitro o
(xx)
un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno,
El anillo C' es un anillo arilo C6-14 o un grupo heterociclico de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo denitrogeno y un atomodeoxigeno, que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre
(i)
un atomo de halogeno,
(ii)
un grupo ciano,
(iii) un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) alquilo C1-6 que tiene opcionalmente alcoxi C1-6, (b) alquil C1-6-carbonilo, (c) alquilsulfonilo C1-6, (d) alcoxi C1-6-carbonilo, (e) alcoxi C16-carbonil-carbonilo, (f) alcoxi C1-6-carbonil-alquil C1-6-carbonilo y (g) un heterociclo no aromatico de 5 a 8 miembros que tiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno-carbonilo,
(iv)
un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, ( b) alquil C 1-6-carbonilamino, ( c) al quilsulfonilamino C 1-6, ( d) un het erociclo no aromatico d e 5 a 8 miembros que tiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno-carbonilamino, (e) un grupo alcoxi C1-6-carbonil-carbonilamino, (f) un heterociclo aromatico de 5 a 8 miembros que tiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno-carbonilamino y (g) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno,
(v)
un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) amino que tiene opcionalmente alcoxi C1-6-carbonilo, (c) alcoxi C1-6 y (d) carboxilo,
(vi)
un grupo aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6,
(vii) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) alcoxi C 1-6, (c) alcoxi C 1-6-carbonilo, (d) carboxilo, (e) un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, (f) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 m iembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno y (g) carbamoilo que tiene opcionalmente alquilo C1-6,
(viii) un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre(a) un atomo de halogeno y (b) alcoxi C1-6,
(ix)
un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) amino que tiene opcionalmente alcoxi C1-6-carbonilo, (c) alcoxi C1-6 y (d) carboxilo,
(x)
un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) alcoxi C1-6, (c) alquilenodioxi C1-3 y (d) arilo C6-14,
(xi)
un grupo oxi heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno,
(xii) un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre opcionalmente sustituido con ariloxi C6-14 que tiene opcionalmente un atomo de halogeno,
(xiii) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno,
(xiv) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo y
(xv) un grupo alquilureido C1-6
con la condicion de que cuando R3, R4, R5 y R6 son atomos de hidrogeno, el anillo C' es un anillo aromatico o un heterociclo que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno, que tiene el sustituyente o los sustituyentes que se han mencionado anteriormente, o
(1-2) un compuesto representado por la formula
o
10 en la que cada uno de R8, R9, R10 y R11 es
(i)
un atomo de hidrogeno,
(ii)
un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con aralquiloxi C7-16 que tiene opcionalmente carboxilo, aril C6-14
aminocarbonilo que t iene o pcionalmente u n gr upo c arboxilo o ar il C 6-14-carbonilamino qu e t iene opcionalmente 15 carboxilo,
(iii) un grupo arilo C6-14 que tiene opcionalmente carboxilo,
(iv)
un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido con aralquilo C7-16 que tiene opcionalmente carboxilo o
(v)
un grupo amino opcionalmente sustituido con aralquilcarbonilo C7-16, y
El anillo C'' es
20 (i) un anillo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) alcoxi C1-6 que tiene opcionalmente un heterociclo no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno o un atomo de halogeno, (c) alquilo C1-6 que tiene opcionalmente un atomo de halogeno o alquiltio C1-6, o
(ii) un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3
25 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno, que esta opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C1-6 que tiene opcionalmente un heterociclo no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre,
y adicionalmente,
30 (2) se usan preferiblemente compuestos de los Ejemplos 1-415 y similares.
(6) Tautomeria
Ademas, el compuesto representado por laformula [I] y una sal del mismo producentautomeros, pero cualquier tautomero se incluye en la presente invencion, y un compuesto representado por la formula [I] y una sal del mismo pueden ser cualquier solvato, hidrato, no solvato y no hidrato.
(7) A partir de los compuestos que tienen diversas estructuras producidas por las combinaciones que se han mencionado anteriormente se excluyen N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil) amino]-2-hidroxipropil}-5,6dimetil-4-oxo-1,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida y 6-cloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)-4-oxo-1,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida.
5 Ademas, la presente invencion proporciona mEtodos de produccion de un compuesto representado por la formula [I]
o una sal del mismo.
Un compuesto representado por la formula [I] o una s al del mismo y un compuesto de partida del mismo puede producirse mediante un mEtodo conocido per se, por ejemplo, un mEtodo mostrado en el siguiente esquema y similares. A continuacion, "temperatura ambiente" generalmente significa de 0 a 30 DC y cada simbolo en las
10 formulas quimicas estructurales descritas en el esquema significa como se ha definido anteriormente a menos que se indique otra cosa. Los compuestos en las formulas incluyen realizaciones que forman una sal, y como tal sal pueden mencionarse, por ejemplo, las similares a la sal del compuesto [I] y similares.
Los compuestos obtenidos en las etapas respectivas pueden usarse en forma de una mezcla de reaccion o como un producto en bruto para la siguiente reaccion. TambiEn pueden aislarse de la mezcla de reaccion mediante mEtodos 15 convencionales, y pueden purificarse facilmente mediante medios de separacion, tales como recristalizacion, destilacion, cromatografia y similares.
A continuacion, se muestra el esquema de reaccion. Cuando un compuesto en la formula esta disponible en el mercado, el producto disponible en el mercado puede usarse tal cual.
[Esquema 1]
en el que L es un grupo saliente, y los demas simbolos son como se han definido anteriormente.
(Etapa 1)
El compuesto [II] se amida con el compuesto [III] para dar el compuesto [I].
Aqui, como el grupo saliente representado por L en el compuesto representado por la formula [II], puede
25 mencionarse, por ejemplo, un grupo alcoxi (un grupo alcoxi C1-16 tal como metoxi, etoxi y similares), un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido (un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo nitro, tal como un grupo bencilo, un grupo p-nitrobenciloxi y similares), un grupo hidroxi, un atomo de halogeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo y similares), un grupo sulfoniloxi sustituido (por ejemplo, un grupo alquil C1-6 sulfoniloxi o un grupo aril C6-14 sulfoniloxi opcionalmente su stituido co n al quilo C1-6, t al co mo m etanosulfoniloxi, p -toluenosulfoniloxi y
30 similares), un grupo aciloxi (un grupo alcanoiloxi C1-6 o un grupo arilcarboniloxi C6-14, tal como acetoxi, benzoiloxi y similares), un grupo oxi sustituido con un anillo hetero o un grupo arilo (succinimida, benzotriazol, quinolina, 4nitrofenilo y similares), y similares. En esta reaccion, un compuesto representado por la formula [III] o una sal del mismo se usa en una cantidad de 1-10 mol, preferiblemente 1-5 mol, por 1 mol de un compuesto representado por la formula [II] o una sal del mismo.
35 En esta reaccion, como un disolvente de reaccion, se usan, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol y similares, Eteres tales como dioxano, tetrahidrofurano y similares, hidrocarburos aromaticos,tales como benceno, tolueno, xileno y similares, Esteres, tales como acetato de etilo y similares, hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, diclorometano y similares, ni trilos, t ales como ace tonitrilo y si milares, am idas, t ales como N ,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares, sulfoxidos, tales como dimetilsulfoxido y similares, y similares
40 solos o como un disolvente mixto de dos o mas tipos de los mismos.
En esta reaccion, ademas, la reaccion puede realizarse ventajosamente afadiendo una base. Como tal base, puede usarse, por ejemplo, una base inorganica (hidroxidos de metales alcalinos, tales como hidroxido sodico, hidroxido potasico y similares, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, tales como hidrogenocarbonato sodico, hidrogenocarbonato potasico y similares, carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato sodico, carbonato 45 potasico, carbonato de cesio y similares, hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro sodico, hidruro potasico y similares, amidas de metales alcalinos, tales como amida sodica y similares, alcoxidos, tales como metoxido sodico, etoxido sodico y similares y similares), una base organica (aminas alifaticas, tales como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina y similares, aminas aromaticas, tales como piridina y similares, y similares) y similares. Aunque la cantidad de la base que se va a usar varia dependiendo del tipo de compuesto, y el disolvente que se va a usar, y 50 otras condiciones de reaccion, es generalmente 0,1-10 mol, preferiblemente 0,2-5 mol, por 1 mol de un compuesto
representado por l a formula [ II] o una sa l del m ismo. L a r eaccion se r ealiza g eneralmente en el i ntervalo de temperatura de -50 DC a 200 DC, preferiblemente de -20 DC a 150 DC, y, aunque el tiempo de reaccion varia dependiendo del t ipo d e co mpuesto, l a t emperatura d e l a r eaccion y similares, es apr oximadamente 1 -96 h, preferiblemente 1-48 h.
5 Un compuesto representado por la formula [II] o una sal del mismo puede producirse facilmente mediante un mEtodo conocido per se o un mEtodo analogo al mismo. Por ejemplo, 4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-carboxilato de etilo es un compuesto conocido descrito en J. 0rg. Chem. Vol. 27, pags. 4672-4674 (1962).
Cuando el anillo A es un anillo de pirimidina, el compuesto puede obtenerse de acuerdo con el mEtodo descrito en el siguiente esquema.
10 [Esquema 2]
en el que cada uno de Q1 y Q2 es un grupo alcoxi, un grupo hidroxi o un grupo amino, Q3 es un atomo de oxigeno o un atomo de nitrogeno, y los demas simbolos son como se han definido anteriormente.
Como el grupo alcoxi representado por Q1 o Q2, se usa un grupo alcoxi C1-6, tal como metoxi, etoxi y similares y 15 similares.
(Etapa 2)
Cuando Q1 es NH2, el compuesto objetivo puede producirse a partir del compuesto [IV] y el compuesto [V] de acuerdo con un mEtodo conocido per se. Aqui, un compuesto representado por la formula [V] o una sal del mismo puede usarse en una cantidad de 1-10 mol, preferiblemente 1-5 mol, por 1 mol de un compuesto representado por la
20 formula [IV] o una sal del mismo, y como disolvente, pueden usarse aquellos similares a los ilustrados para la Etapa 1 que se ha mencionado anteriormente.
[Esquema 3]
en el que cada simbolo es como se ha definido anteriormente.
25 (Etapa 3)
Un compuesto en el que Q1es alcoxi puede producirse a partir del compuesto [IV] yel compuesto [Va] de acuerdo con un mEtodo conocido per se. Aqui, un compuesto representado por la formula [Va] o una sal del mismo puede usarse en una cantidad de 1-10 mol, preferiblemente 1-5 mol, por 1mol de un compuesto representado por la formula [IV] o una sal del mismo. Como el disolvente, pueden usarse aquellos similares a los ilustrados por la Etapa
30 1 que se ha mencionado anteriormente.
En est a r eaccion, a demas, l a r eaccion pu ede r ealizarse ve ntajosamente afa diendo un ac ido. C omo t al ac ido, pueden mencionarse, por ejemplo, acidos inorganicos (acido clorhidrico, acido bromico, acido sulfurico y similares), acidos organicos (acidos carboxilicos alifaticos, t ales como aci do acEtico, aci do t rifluoroacEtico y similares, y similares) y similares. Aunque la cantidad del acido que se va a usar varia dependiendo del tipo de compuesto y el
35 disolvente que se va a usar, y otras condiciones de reaccion, es generalmente 0,1-50mol, preferiblemente 0,5-10 mol, por 1 mol de un compuesto representado por la formula [IV] o una sal del mismo. La reaccion se realiza generalmente en el intervalo de temperatura de -50 DC a 200 DC, preferiblemente de -20 DC a 150 DC y, aunque el tiempo de reaccion varia dependiendo del tipo de compuesto, la temperatura de la reaccion y similares, es aproximadamente 1-96 h, preferiblemente 1-48 h.
[Esquema 4]
en el que cada simbolo es como se ha definido anteriormente.
(Etapa 4 y Etapa 5)
5 El compuesto objetivo puede producirse acilando el grupo amino del compuesto [IV], y ciclando el compuesto obtenido [VI] en presencia de un acido o base. Como el disolvente para la reaccion de acilacion del compuesto [IV] al compuesto [VI], pueden usarse aquellos similares a los ilustrados para las etapas que se hanmencionado anteriormente.
En est a r eaccion, ad emas, l a r eaccion puede r ealizarse ve ntajosamente afa diendo una base. C omo t al bas e,
10 pueden usarse aquellas similares a las ilustradas para la Etapa 1 que se ha mencionado anteriormente. Aunque la cantidad de la base que se va a usar varia dependiendo del tipo de compuesto y el disolvente que se va a usar, y otras condiciones de reaccion, es generalmente 0,1-10 mol, preferiblemente 0,2-5 mol, por 1 mol de un compuesto representado por la formula [IV] o una sal del mismo. La reaccion se realiza generalmente en el intervalo de temperatura de -50DC a 200 DC, preferiblemente de -20 DC a 150 DC y, aunque el tiempo de reaccion varia
15 dependiendo del t ipo d e co mpuesto, l a t emperatura d e l a r eaccion y similares, es apr oximadamente 1 -96 h, preferiblemente 1-48 h.
Como el disolvente para la reaccion de ciclacion del compuesto [VI] al compuesto [IIa], pueden usarse aquellos similares a los ilustrados para la Etapa 1 que se ha mencionado anteriormente.
En est a r eaccion, a demas, l a r eaccion pu ede r ealizarse ve ntajosamente afa diendo un ac ido. C omo t al ac ido,
20 pueden usarse aquellos similares a los ilustrados para la Etapa 3 que se ha mencionado anteriormente. Aunque la cantidad del acido que se va a usar varia dependiendo del tipo de compuesto y el disolvente que se va a usar, y otras condiciones de reaccion, es generalmente 0,1-50 mol, preferiblemente 0,5-10 mol, por 1 mol de un compuesto representado por la formula [VI] o una sal del mismo. La reaccion se realiza generalmente en el intervalo de temperatura de -50 DC a 200 DC, preferiblemente de -20 D C a 150 DC. A unque el t iempo d e r eaccion va ria
25 dependiendo del t ipo d e compuesto, l a t emperatura d e l a r eaccion y similares, es apr oximadamente 1 -96 h, preferiblemente 1-48 h.
[Esquema 5]
en el que cada simbolo es como se ha definido anteriormente.
30 (Etapa 6 y Etapa 7)
Cuando L1 es 0H, el compuesto [IV] se cicla para dar un compuesto del anillo de oxazina [VII], y el compuesto [VII] se trata con amoniaco y sal de amonio para dar el compuesto [IIa]. Como el disolvente para la reaccion de ciclacion de oxazina del compuesto [IV] al compuesto [VII], pueden usarse aquellos similares a los ilustrados para la Etapa 1 que se ha mencionado anteriormente.
35 En esta reaccion, ademas, la reaccion puede realizarse ventajosamente afadiendo una base. Como tal base, pueden usarse aquellas similares a las ilustradas para la Etapa 1 que se ha mencionado anteriormente. Aunque la cantidad de la base que se va a usar varia dependiendo del tipo de compuesto y el disolvente que se va a usar, y
otras condiciones de reaccion, es generalmente 0,1-10 mol, preferiblemente 0,2-5 mol, por 1 mol de un compuesto representado por la formula [IV] o una sal del mismo. La reaccion puede realizarse generalmente en el intervalo de temperatura de -50 DC a 200 DC, preferiblemente de -20 D C a 150 DC. A unque el t iempo d e r eaccion va ria dependiendo del t ipo d e co mpuesto, l a t emperatura d e l a r eaccion y similares, es apr oximadamente 1 -96 h,
5 preferiblemente 1-48 h.
Como el disolvente para la reaccion para dar un compuesto de pirimidina condensado [IIa] del compuesto [VII], pueden usarse aquellos similares a los ilustrados para la Etapa 1 que se ha mencionado anteriormente.
En est a r eaccion, ad emas, l a r eaccion puede r ealizarse ve ntajosamente afa diendo una base. C omo t al bas e, pueden usarse aquellas similares a las ilustradas para la Etapa 1 que se ha mencionado anteriormente.
10 En la produccion del compuesto [I], cuando el anillo B tiene un grupo saliente L2, el compuesto tambiEn puede producirse mediante una reaccion de sustitucion nucleofila.
[Esquema 6]
en el que L2 es un grupo saliente, R es un sustituyente cuyo anillo B opcionalmente tiene, y los demas simbolos son 15 como se han definido anteriormente.
(Etapa 8)
Como el grupo saliente L2, puede mencionarse un atomo de halogeno (fluor, cloro, bromo o yodo y similares), un grupo alcoxi (un grupo alcoxi C1-6, tal como metoxi, etoxi y similares), un grupo acilo (un grupo alcanoilo C1-6 o un grupo arilcarbonilo C6-14, tal como acetilo, benzoilo y similares) y similares. Como el agente nucleofilo, puede usarse
20 una amina, un alcoxido y un agente nucleofilo de carbono.
En esta reaccion, un compuesto representado por la formula [VIII] o una sal del mismo puede usarse en una cantidad de 1-10 mol, preferiblemente 1-5 mol, por 1 mol de un compuesto representado por la formula [Ib] o una sal del mismo. Como un disolvente de reaccion, pueden usarse aquellos similares a los ilustrados en las etapas que se han mencionado anteriormente.
25 En est a r eaccion, ad emas, l a r eaccion puede r ealizarse ve ntajosamente afa diendo una base. C omo t al bas e, pueden usarse aquellas similares a las ilustradas para la Etapa 1 que se ha mencionado anteriormente. Aunque la cantidad de la base que se va a usar varia dependiendo del tipo de compuesto y el disolvente que se va a usar, y otras condiciones de reaccion, es generalmente 0,1-10 mol, preferiblemente 0,2-5 mol, por 1 mol de un compuesto representado por la formula [VIII] o una sa l del mismo. La reaccion se realiza generalmente en elintervalo de
30 temperatura de -50 DC a 200 DC, preferiblemente de -20 D C a 150 DC. A unque el t iempo d e r eaccion va ria dependiendo del t ipo d e co mpuesto, l a t emperatura d e l a r eaccion y similares, es apr oximadamente 1 -96 h, preferiblemente 1-48 h.
La reaccion se realiza generalmente en el intervalo de temperatura de -50 DC a 200 DC, preferiblemente de -20 DC a 150 DC. Aunque el tiempo de reaccion varia dependiendo del tipo de compuesto, la temperatura de la reaccion y
35 similares, es aproximadamente 1-96 h, preferiblemente 1-48 h.
En cada una de las reacciones que se han mencionado anteriormente, cuando los compuestos de partida tienen un grupo amino, un grupo carboxilo o un grupo hidroxi como un sustituyente, tales grupos pueden estar protegidos con los grupos protectores que se usan generalmente en la quimica de pEptidos y similares. En tal caso, si es necesario, dichos grupos protectores pueden eliminarse para obtener los compuestos objeto despuEs de las reacciones. Dichos
40 grupos protectores pueden introducirse o eliminarse mediante mEtodos conocidos per se, tales como el mEtodo descrito en Protective Groups in 0rganic Synthesis, 3a Ed. (1999), editado por Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts, publicado por Wiley-Interscience, o un mEtodo analogo al mismo.
Las reacciones que se han mencionado anteriormente pueden combinarse adicionalmente con uno o mas de una reaccion de hidrolisis conocida, una reaccion de desproteccion, una reaccion de acilacion, una reaccion de
45 alquilacion, una reaccion de oxidacion, una reaccion de ciclacion, una reaccion de alargamiento de cadena de carbono y una reaccion de intercambio de sustituyentes a peticion, mediante los cuales tambiEn puede producirse el compuesto [I].
El co mpuesto [ I] puede ai slarse y p urificarse m ediante mEtodos conocidos, t ales como, t ransferencia de f ase, concentracion, extraccion del disolvente, fraccionamiento, conversion liquida, cristalizacion, recristalizacion, cromatografia y similares.
Cuando el compuesto (I) se obtiene en forma de un compuesto libre, puede convertirse en una sal objeto mediante un mEtodo conocido per se o un mEtodo analogo al mismo, y por el contrario, cuando se obtiene en forma de una sal, puede convertirse en una forma libre o una sal objeto diferente mediante un mEtodo conocido per se o un mEtodo analogo al mismo.
Como la sal del compuesto [I], pueden mencionarse, por ejemplo, una sal metalica, una sal de amonio, sales con base organica, sales con acido inorganico, sales con acido organico, sales con un aminoacido basico o acido y similares. Como ejemplos preferibles de una sal metalica, pueden mencionarse, por ejemplo, salesde metales alcalinos, tales como sal sodica, sal potasica y similares, sales de metales alcalinotErreos, tales como sal calcica, sal de magnesio, sal de bario y similares; sal de aluminio y similares. Como ejemplos preferibles de sales con base organica, p ueden m encionarse, por e jemplo, sa les con t rimetilamina, t rietilamina, p iridina, p icolina, 2, 6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina y similares. Como ejemplos preferibles d e sa les con a cido inorganico, pueden m encionarse, por ej emplo, s ales con ac ido clorhidrico, acido bromhidrico, acido nitrico, acido sulfurico, acido fosforico y similares. Como ejemplos preferibles de sales con aminoacido basico, pueden mencionarse, por ejemplo, sales con arginina, lisina, ornitina y similares. Como ejemplos preferibles de sales con aminoacido acido, pueden mencionarse, por ejemplo, sales con acido aspartico, acido glutamico y similares. De estos, se prefieren sales farmacEuticamente aceptables. Cuando, por ejemplo, el compuesto tiene un grupo acido funcional en el mismo, pueden mencionarse sales inorganicas,tales como sales de metales alcalinos (por ejemplo, sal sodica, sal potasica, etc.), sales de metales alcalinotErreos (por ejemplo, s al c alcica, sa l d e magnesio, s al de bario, et c.) y similares, sa l de am onio y similares, y cuando el compuesto tiene un grupo funcional basico en el mismo, pueden mencionarse, por ejemplo, sales con acido inorganico, tales como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido nitrico, acido sulfurico, acido fosforico y similares, y sales con acido organico, tales como acido acEtico, acido ftalico, acido fumarico, acido oxalico, acido tartarico, acido maleico, acido citrico, acido succinico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico y similares.
El compuesto [I] o una sal del mismo de la presente invencion (en lo sucesivo en la presente memoria abreviado como compuesto [I]) tienen una actividad inhibidora de MMP superior, particularmente una actividad inhibidora de MMP-13.
Ademas, el compuesto [I] de la presente invencion muestra baja toxicidad y es inocuo.
Por consiguiente, el compuesto [I] de la presente invencion tiene accion inhibidora de MMP superior, particularmente accion inhibidora de MMP-13, es util como un farmaco inocuo para la profilaxis o el tratamiento de todas las enfermedades asociadas a la MMP, tales como artropatias (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide (reumatismo articular) y similares), osteoporosis, cancer (por ejemplo, tumor y similar tal como tumores primarios, metastasicos o r ecurrentes tales como ca ncer d e m ama, ca ncer de prostata, ca ncer pa ncreatico, ca ncer d e estomago, cancer de pulmon, cancer colorrectal (cancer de colon, cancer rectal, cancer anal), cancer de esofago, cancer duodenal, cancer de cabeza y cuello (cancer lingual, cancer faringeo, cancer laringeo), tumor cerebral, schwannoma, cancer no microcitico pulmonar, carcinoma microcitico pulmonar, cancer hepatico, cancer renal, cancer del tracto biliar, cancer uterino (cancer endometrial, cancer de cuello uterino), cancer de ovario, cancer de vejiga, cancer de piel, angioma, linfoma maligno, melanomamaligno, cancer tiroideo, osteoncus, angiofibroma, sarcoma de la retina, cancer de pene, tumor solido pediatrico, sarcoma de Kaposi, sarcoma de Kaposi causado por SIDA, tumor del seno maxilar, histiocitoma fibroso, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma, histeromioma, osteoblastoma, ost eosarcoma, co ndrosarcoma, m esotelioma ca nceroso, l eucemia y similares), e nfermedades periodontales, cancer corneal, ulcera cronica, reabsorcion osea patologica (enfermedad de Paget y similar), nefritis, angiogEnesis, aneurisma, arterioesclerosis, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EP0C), cirrosis hepatica, enfermedades autoinmunes (enfermedad de Crohn, enfermedad d e S jogren y si milar), i nfiltracion o metastasis de ca ncer y si milar, e n m amiferos (por e jemplo, r atones, r atas, ham steres, co nejos, gat os, p erros, bovinos, oveja, monos, seres humanos, etc.) o como un anticonceptivo, particularmente como un farmaco para la profilaxis o tratamiento de osteoartritis o artritis reumatoide.
Las preparaciones farmacEuticas que c omprende e l c ompuesto [ I] de l a pr esente i nvencion pueden estar e n cualquiera de las preparaciones solidas de polvos, granulos, comprimidos, capsulas y similar, y en cualquier forma liquida de jarabes, emulsiones, inyecciones y similar.
Las preparaciones farmacEuticas de la presente invencion pueden producirse mediante cualquiera de los mEtodos convencionales, por ej emplo, m ezclado, am asado, granulacion, formacion de c omprimidos, r ecubrimiento, esterilizacion, emulsificacion, etc., de acuerdo con las formas de las preparaciones que vayan a producirse. Para la produccion d e t ales preparaciones farmacEuticas, p or e jemplo, pu ede hace rse r eferencia a ca da uno de l os elementos delGeneral Principles para preparaciones farmacEuticas en la Farmacopea Japonesa.Ademas, las preparaciones farmacEuticas de l a pr esente i nvencion pue den formularse e n u na pr eparacion de l iberacion sostenida que contiene ingredientes activos y compuestos polimEricos biodegradables. La preparacion de liberacion sostenida puede producirse de acuerdo con el mEtodo descrito en el documento JP-A-9-263545.
En las preparaciones farmacEuticas de la presente invencion, el contenido del compuesto [I] varia dependiendo de la forma de la preparacion, pero generalmente es aproximadamente de 0,01 a 100% en peso, preferentemente aproximadamente de 0, 1 a 50% e n pes o, m as preferentemente de 0,5 a 20% e n peso , de l pes o t otal de la preparacion.
Cuando el compuesto [I] de la presente invencion se usa como las preparaciones farmacEuticas mencionadas anteriormente, est e pued e usa r en so litario o m ezclado co n un t ransportador ade cuado, farmacologicamente aceptable, tales como excipientes (por ejemplo, almidon, lactosa, sacarosa, carbonato calcico, fosfato calcico, etc.), aglutinantes (por ejemplo, almidon, goma arabiga, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa cristalina, acido alginico, gelatina, polivinilpirrolidona, etc.), lubricantes (por ejemplo, acido estearico, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, etc.), disgregantes (por ejemplo, carboximetilcelulosa calcica, talco, etc.), diluyentes (por ejemplo, agua para inyeccion, solucion salina fisiologica, etc.) y, si se desea, con aditivos (por ejemplo, estabilizante, conservarte, colorante, fragancia, auxiliar de disolucion, emulsificante, tampon, agente isotonico, etc.) y similares mediante mEtodos convencionales. El compuesto puede formularse en preparaciones solidas tales como polvo, granulos finos, granulos, comprimidos, capsulas, etc., o en pr eparaciones liquidas tales como inyeccion, etc., y puede administrarse por via oral o por via parenteral. Ademas, el compuesto [I] puede administrarse en forma de una formulacion para la administracion local o directamente en la parte enferma que tiene una artropatia. En el ultimo caso, se prefiere la inyeccion. El compuesto [I] tambiEn puede administrarse como una formulacion parenteral para l a adm inistracion l ocal ( por ej emplo, una formulacion p ara i nyeccion p or vi a i ntramuscular, su bcutanea, intraorgano y en el sitio (cerca de una articulacion), como una forma solida tal como un implante, granulo, polvo, como una forma liquida tal como suspension, una pomada, etc.).
Por ejemplo, puede obtenerse una formulacion practica para inyeccion mezclando el compuesto [I] con un dispersante (por ejemplo, un tensioactivo tal como Tween 80, HC0-60, etc., carboximetilcelulosa, alginato sodico, polisacarido t al co mo aci do hi aluronico, pol isorbato, et c.), un co nservante ( por ej emplo, m etilparabeno, propilparabeno, etc.), un agente isotonico (por ejemplo, cloruro sodico, manitol, sorbitol, glucosa, etc.), un tampon (por ejemplo, carbonato calcico, etc.), un agente ajustador de pH (por ejemplo, fosfato sodico, fosfato potasico, etc.) y similar, en una suspension acuosa. Ademas, la formulacion asi obtenida se prepara en u na formulacion que practicamente puede usarse para inyeccion dispersandola con un aceite de origen vegetal tal como aceite de sEsamo o aceite de maiz ocon una mezcla de los mismoscon fosfolipidos tal comolecitinaocontriglicEridos de cadena media (por ejemplo, Miglyol 812, etc.) como en una suspension en aceite.
En particular, cuando tal administracion se administra directamente en la cavidad articular de un paciente que padece una artropatia para administracion local, la formulacion puede producirse dispersando el compuesto [I] en una preparacion de acido hialuronico para inyeccion (por ejemplo, producto por Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.; Arts) como medio de dispersion. El acido hialuronico usado en el medio de dispersion puede ser una sal no toxica del mismo y los ejemplos incluyen una salmetalica alcalinatal como sodio, potasio y similar o una salmetalica alcalinotErrea tal como magnesio, calcio y similar, prefiriEndose particularmente una sal de sodio. El peso molecular del acido h ialuronico o de una s al no t oxica d el m ismo es aproximadamente d e 2 00.000 a aproximadamente
5.000.000 ( medido por el m Etodo de vi scosidad), pr eferentemente de a proximadamente 50 0.000 a aproximadamente 3.000.000 y mas preferentemente de aproximadamente 700.000 a 2.500.000.
En esta dispersion la concentracion final del acido hialuronico o del hialuronato sodico es adecuadamente menor de 1% ( P/V) en cu anto a viscosidad p ara facilitar as pectos relacionados con l as di versas manipulaciones, administracion y si milares, pr eferentemente de apr oximadamente 0,02 a m enos de 1% , e i ncluso m as preferentemente de aproximadamente 0,1 al 1% (P/V).
El medio de dispersion puede contener un agente ajustador de pH, anestEsicoslocales, antibioticos, un agente solubilizante, un agente isotonico, un agente antiadsorcion, glucosaminoglucano, polisacaridos y similares mediante un mEtodo de por si conocido. Los ejemplos preferidos incluyen manitol, sorbitol, sal de mesa, glicina, acetato amonico o una proteina acuosa que puede administrarse en los fluidos corporales sin presentar ninguna actividad farmacologica su stancial. E l gl ucosaminoglucano incluye aci do h ialuronico, co ndroitina, condroitin su lfato A , condroitin sulfato C, dermatan sulfato, heparina, heparan sulfato, quetaran sulfato y similares. El polisacarido incluye un polisacarido acido tal como acido alginico.
La proteina acuosa mencionada anteriormente puede ser cualquiera que sea soluble en agua, una solucion salina fisiologica o un tampon y los ejemplos incluyen albumina de suero humana, globulina de suero humana, colageno, gelatina y similares. El agente ajustador de pH incluye, por ejemplo, glicina, acetato amonico, acido citrico, acido clorhidrico, hi droxido so dico y si milares. E l anest Esico local i ncluye, p or ej emplo, cl orobutanol, hi drocloruro de xilocaina y similar. El antibiotico incluye, por ejemplo, gentamicina y similar. El agente solubilizanteincluye, por ejemplo, glicerina, polietilenglicol 400 y similar. El agente isotonico incluye, por ejemplo, manitol, sorbitol, cloruro de sodio y similar. El agente antiadsorcion incluye, por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitan y similar.
Adicionalmente, cuando el medio de dispersion contiene una proteina acuosa, el contenido de la proteina acuosa en la preparacion para una dosis sencilla es preferentemente de 0,05 a 50 mg, mas preferentemente de 0,5 a 20 mg e incluso mas preferentemente de 0,75 a 100 mg. Tal preparacion puede contener acido fosforico o una sal del mismo (por ejemplo, fosfato sodico, fosfato potasico, etc.).
Cuando una preparacion para inyeccion contiene acido fosforico o una sal del mismo, la concentracion de fosfato sodico o d e fosfato pot asico en la pr eparacion par a i nyeccion es de apr oximadamente 0, 1 m M a 50 0 m M y preferentemente de aproximadamente 1 mM a 100 mM.
La esterilizacion de una preparacion puede realizarse llevando a cabo todo el proceso de produccion en condiciones asEpticas, esterilizando con rayos y, afadiendo un conservante y similar, sin estar particularmente limitado.
El agente profilactico y terapEutico de la invencion puede usarse en combinacion con otros agentes. Por ejemplo, cuando el compuesto [I] se usa como un agente terapEutico para enfermedades articulares, este puede usarse en combinacion con (i) un inhibidor de ciclooxigenasa (inhibidor deCox-I odeCox-II), (ii) un farmaco antirreumatico modificador de la enfermedad e inmunosupresor, (iii) una formulacion biologica, (iv) un ag ente ana lgEsico y antiinflamatorio, (v) un agente terapEutico para enfermedades oseas, (vi) un inhibidor de p38MAP quinasa y/o un inhibidor de la produccion de TNF-a o (vii) un inhibidor de c-JUN N-terminal quinasa(JNK). Ademas, cuando el compuesto [I] se usa como un agente anticanceroso, este puede usarse en combinacion con (viii) otros agentes anticancerosos.
(i)
Un inhibidor de ciclooxigenasa (inhibidor de Cox-I o de Cox-II) incluye, por ej emplo, un der ivado del aci do salicilico tal como Celecoxib, Rofecoxib, aspirina y similares, Diclofenaco, Indometacina, Loxoprofeno y similares.
(ii)
Un farmaco antirreumatico modificador de la enfermedad e inmunosupresor incluye, por ejemplo, metotrexato, leflunomid, prograf, sulfasalazina, D-penicilamina, un agente metalico oral, un agente controlador de la diferenciacion de linfocitos T y similar.
(iii) una formulacion biologica incluye, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal (por ejemplo, anticuerpo anti-TNF-a, anticuerpo anti-IL-12, anticuerpo anti-IL-6, anticuerpo anti-ICAM-I, anticuerpo anti-CD4, etc.), receptores solubles (por ej emplo, r eceptor so luble de T NF-a, etc.), l igandos pr oteicos (antagonista de r eceptores de IL-1, e tc.) y similares.
(iv)
Un agente analgEsico y antiinflamatorioincluye, por ejemplo, analgEsicos centralmente activos (por ejemplo, morfina, co deina, p entazocina, et c.), est eroides (por ej emplo, pr ednisolona, h idrocortisona, m etilprednisolona, dexametasona, betametasona, etc.), enzimas antiinflamatorias (por ejemplo, bromelaina, lisozima, proctasa, etc.) y similares.
(v)
Un agente terapEutico para enfermedades oseas (por ejemplo fractura osea, refractura, osteoporosis, osteomalacia, enfermedad de Paget, mielitis espastica, artritis reumatoide cronica, destruccion de tejidos articulares en gonartiritis modificada y sus enfermedad analogas, etc.) incluye, por ejemplo, una preparacion de calcio (por ejemplo carbonato calcico, etc.), una preparacion de calcitonina, una preparacion de vitamina D (por ejemplo, alfacalcidol, etc.), hor monas sexuales (por ej emplo, est rogeno, estradiol, et c.), pr ostaglandina A 1, bisfosfonatos, ipriflavonas, compuestos de fluor (por ejemplo, fluoruro sodico, etc.), vitamina K2, proteinas morfogEnicas oseas (BMP), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento detransformacion (TFG-1), factores de crecimiento 1 y 2 similares ainsulina (IGF-1 y-2), hormona paratiroidea (PTH) y similares.
(vi)
Un inhibidor de l a p38MAP quinasa y/o un inhibidor de l a produccion de T NF-a incluyen l os compuestos descritos en las publicaciones, por ejemplo, de los documentos W098/57966, W098/56377, W098/25619, W098/07425, W098/06715, US5739143, W097/35855, W097/33883, W097/32583, W097/25048, W097/25046, W096/10143, W096/21654, W095/07922, W000/09525, W099/17776, W099/01131, W098/28292, W097/25047, W097/25045, U S5658903, W 096/21452, W 099/18942, U S5756499, U S5864036, U S6046208, U S5716955, US5811549, U S5670527, U S5969184, W 000/31072, W 000/31063, W 000/20402, W 000/18738, W 000/17175, W000/12497, W000/12074, W000/07991, W000/07980f W000/02561, US6096711, W099/64400, W099/61440, W099/59959, W099/58523, W099/58502, W099/57101, W099/32111, W099/32110, W099/26657, W099/20624, W099/18942, W099/15164, W099/00357, W098/52940, W098/52937, W098/52558, W098/06715, W097/22256, W096/21452, W000/43366, W000/42003, W000/42002, W000/41698, W000/41505, W000/40243f W000/34303, W000/25791, W000/17204, W000/10563, US6080546, W099/61426, W099/32463, W099/32121, W099/17776, W098/28292, W098/27098, W098/25619, W098/20868, W097/35855, W097/32583, W097/25048, W097/25047, W097/25046, W097/25045, US5658903, W096/40143, W096/21654, W000/55153, W000/55120, W000/26209, US6046208, US5756499, US5864036, JP-A-2000-86657, W099/59960, W099/218S9, W099/03837, W099/01449, W099/01136, W099/01130, US5905089, W098/57966, W098/52941, W098/47899, W098/07425, W097/33883, W000/42213, W099/58128, W000/04025, W000/40235, W000/31106, W097/46228, W000/59904, W000/42003, W000/42002, W000/41698, W000/10563, W000/64894, W099/61426, W099/32463, US6002008, W098/43960, W098/27098, W097/35856, W097/35855, W096/22985 y JP-A-61-145167 .
(vii) Un inhibidor de JNK incluye los compuestos descritos, por ejemplo, en las publicaciones de los documentos W000/35906, W000/35909, W000/35921, W000/64872, W000/75118 y W002/62792.
(viii) Un agente anticanceroso incluye, por ejemplo, 6-0-(N-cloroacetilcarbamoil)fumagilol, bleomicina, metotrexato, actinomicina D, m itomicina C , dau norubicina, a driamicina, ne ocartinostatina, ci tosina ar abinosido, fluorouracilo,
tetrahidrofuril-5-fluorouracilo, pi cibanil, l entinan, l evamisol, best atina, azi mexona, gl itilitina, hi drocloruro d e doxorubicina, hidrocloruro de acrarubicina, hidrocloruro de bleomicina, sulfato de hepromicina, sulfato de vincristina, sulfato de v inblastina, h idrocloruro d e i rinotecan, ci clofosfamida, m elfalan, busulfan, t iotepa, hi drocloruro d e procarbazina, cisplatino, azatioprina, m ercaptopurina, t egafur, ca rmofur, ci tarabina, m etil t estosterona, aci do propionico t estosterona, ena ntato de t estosterona, m epitiostan, fosfestrol, ace tato d e cl ormadinona, ace tato d e leuprorelina, acetato de buserelina y similares.
Cuando se usa en combinacion, el intervalo de administracion para el compuesto [I] y el farmaco de combinacion no esta particularmente limitado. El compuesto [I] o una composicion farmacEutica delmismo, y el profarmaco para combinacion o una composicion farmacEutica de los mismos, puede administrarse a un sujeto de administracion bien simultanea o con un intervalo de tiempo. La dosis del farmaco para combinacion puede determinarse para estar de acuerdo con la dosis clinicamente usada y puede seleccionarse adecuadamente de acuerdo con el sujeto de administracion, la via de administracion, el tipo de enfermedad, organizacion y similar.
La forma de administracion para la combinacion no esta particularmente limitada, y el compuesto [I] y el farmaco para la combinacion pueden combinarse en el momento de la administracion. Tal forma de administracion incluye, por ejemplo, (1) administracion de una preparacion sencilla que puede obtenerse formulando simultaneamente el compuesto [I] o una composicion farmacEutica del mismo con el farmaco para combinacion o una composicion farmacEutica del m ismo; ( 2) adm inistracion si multanea m ediante una vi a d e a dministracion i dEntica de dos preparaciones que pueden obtenerse formulando por separado el compuesto [I] o una composicion farmacEutica del mismo y e l farmaco par a co mbinacion o una co mposicion farmacEutica del m ismo; (3) adm inistracion co n un intervalo de t iempo m ediante una vi a d e adm inistracion i dEntica de d os preparaciones que pu eden obt enerse formulando por separado formulando el compuesto [I] o una composicion farmacEutica del mismo con el farmaco para combinacion o una composicion farmacEutica del mismo; (4) administracion simultanea mediante vias de administracion diferentes de dos preparaciones que pueden obtenerse formulando por separado el compuesto [I] o una composicion farmacEutica del mismo con el farmaco para combinacion o una composicion farmacEutica del mismo; (5) administracion con un intervalo de tiempo por vias de administracion diferentes de dos preparaciones que pueden obtenerse formulando por separado el compuesto [I] o una co mposicion farmacEutica del mismo con el farmaco para la combinacion o una composicion farmacEutica del mismo (por ejemplo, administracion en el orden del co mpuesto [ I] o una co mposicion farmacEutica del m ismo y d espuEs el farmaco par a co mbinacion o u na composicion farmacEutica del mismo o administracion en el orden inverso) y similar.
La proporcion de mezcla para el compuesto [I] con el farmaco para combinacion en la combinacion de la presente invencion puede seleccionarse apropiadamente de acuerdo con el sujeto de administracion, con la via de administracion, con el tipo de enfermedad y similar.
Por ejemplo, el contenido del compuesto [I] presente en la combinacion de l a presente invencion puede variar dependiendo del tipo de pr eparacion, per o tipicamente es de a proximadamente 0,01 al 1 00% en pes o, preferentemente aproximadamente del 0,1 a aproximadamente el 5 0% en pes o y mas preferentemente aproximadamente del 0,5 a aproximadamente el 20% en peso, con respecto a la preparacion completa.
El contenido del farmaco para combinacion presente enla combinacion de la presente invencion puede variar dependiendo del tipo de pr eparacion, per o es tipicamente de aproximadamente 0,01 al 1 00% en pes o, preferentemente de a proximadamente 0 ,1 a apr oximadamente 5 0% e n pes o y m as preferentemente aproximadamente del 0,5 a aproximadamente el 20% en peso, con respecto a la preparacion completa.
El contenido de un aditivo, tal como un transportador, presente en la combinacion de la presente invencion puede variar dependiendo del tipo de preparacion, pero es tipicamente de aproximadamente el 1 al 99,99% en peso y preferentemente de aproximadamente el 10 al 90% en peso, con respecto a la preparacion completa.
Cuando el compuesto [I] y el farmaco para combinacion se formulancada uno por separado, pueden usarse los mismos contenidos.
La dosis puede variar dependiendo del tipo del compuesto [I] o una sal del mismo farmacEuticamente aceptable, de la via de administracion, de los sintomas, de la edad del paciente, pero en el caso de administracion por via oral a un paciente adulto que padece osteoartritis, por ejemplo, la dosis diaria del compuesto [I] por kg de peso corporal es de aproximadamente 0,005 a 50 mg, preferentemente de aproximadamente 0,05 a 10 mg, y mas preferentemente de aproximadamente 0,2 a 4 mg, que puede administrarse en partes de 1 a 3 veces.
Cuando la composicion farmacEutica de la presente invencion es una formulacion de liberacion sostenida, la dosis puede variar dependiendo del tipo y contenido del compuesto [I], del tipo de formulacion, de la duracion de la liberacion del farmaco, del sujeto animal de administracion (por ejemplo, mamiferos tales como seres humanos, rata, raton, gato, perro, conejo, ganado, cerdo, etc.) y proposito de la administracion, pero en el caso de administracion parenteral, la cantidad liberada de la preparacion es preferentemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg del compuesto [I] a la semana.
La dosis para un farmaco para combinacion, puede ajustarse a cualquier nivel dentro del ambito de que no se produzcan efectos secundarios. La dosis diaria para un farmaco para combinacion puede variar dependiendo del
grado de los sintomas, de la edad, del sexo, del peso corporal y de la sensibilidad del sujeto de administracion, del tiempo e intervalo de administracion, de las propiedades, de la formulacion, del tipo de preparacion farmacEutica, del tipo de ingrediente activo y similar y puede no estar particularmente limitada. Sin embargo, la dosis del farmaco, por ejemplo, en administracion or al a u n mamifero, es t ipicamente de aproximadamente 0, 001 a 2000 m g, preferentemente de aproximadamente 0,01 a 500 mg, y mas preferentemente de aproximadamente 0,1 a 100 mg por kg de peso corporal, que se administra tipicamente en partes de 1 a 4 veces.
Cuando un agente de la invencion se administra para combinacion, el compuesto [I] y un farmaco para combinacion pueden administrarse simultaneamente; primero puede administrarse un farmaco para combinacion, seguido por el compuesto [I]; o el compuesto [I] puede administrarse primero, seguido por un farmaco para combinacion. Cuando la administracion se r ealiza c on un i ntervalo de t iempo, el intervalo de tiempo puede variar de pendiendo del componente eficaz que vaya a administrarse, de la formulacion, de la via de administracion y similar. Por ejemplo, cuando un farmaco para combinacion se administra en primer lugar, el compuesto [I] puede administrarse de 1 minuto a 3 dias desde el punto de administracion del farmaco para combinacion, preferentemente de 10 minutos a 1 dia, y mas preferentemente de 15 minutos a 1 hora. Cuando el compuesto [I] se administra en primer lugar, un farmaco para combinacion puede administrarse de 1 minuto a 1 dia desde el punto de administracion del compuesto [I], preferentemente de 10 minutos a 6 horas,y mas preferentemente de 15 minutos a 1 hora. La composicion farmacEutica de la presente invencion es baja en cuanto a toxicidady por tanto puede usarse con seguridad. En particular, los compuestos de los Ejemplos mostrados a continuacion presentan una absorbabilidad excelente cuando se administran por via oral y por tanto pueden usarse ventajosamente como una preparacion oral.
Dado que el compuesto [I] y una sal del mismo de la presente invencion, tienen una accion inhibidora de MMP superior, particularmente una accion inhibidora de MMP-13, estos son utiles como farmacos inocuos para la profilaxis o tratamiento de todas las enfermedades asociadas con la MMP, tales como artropatias (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide y similar), osteoporosis, cancer, enfermedades periodontales, ulcera corneal, ulcera cronica, r eabsorcion ose a patologica ( enfermedad de P aget y si milar), nefritis, angi ogEnesis, aneur isma, arterioesclerosis, enfisema, enfermedad p ulmonar o bstructiva cr onica ( EP0C), ci rrosis hepatica, enfermedad autoinmune (enfermedad de Crohn, enfermedad de Sjogren y similar), infiltracion o metastasis de cancer y similar o como anticonceptivos.
Ejemplos
La presente invencion se explica en detalle a continuacion haciendo referencia a los Ejemplos ylos Ejemplos de Referencia. La presente invencion no se limita en ningun modo por los ejemplos y puede cambiarse sin apartarse del alcance de la presente invencion.
Se realizo una elucion en cromatografia en columna en cada Ejemplo bajo la observacion de un analisis por TLC (Cromatografia de Capa Fina), a menos que se indique otra cosa. El analisis por TLC se realizo usando un 60F254 fabricado por Merck como una placa TLC. La deteccion se hizomediante un detector UV o por medio de un desarrollo de color con un acido fosfomolibdico o un reactivo de ninhidrina. Se empleogel de Silice 60 (tamafo de malla de 70 a 230) fabricado por Merck como gel de silice para la cromatografia en columna. Se empleo una placa 60F254 fabricada por Merck como placa de TLC preparativa. Una referencia a temperatura ambiente en la presente memoria tipicamente se refiere a una temperatura de aproximadamente 10DC a 35 DC.
Los espectros de RMN (Resonancia MagnEtica Nuclear) se midieron usando un espectrometro VARIAN modelo Gemini-200 (1H RMN: 200 MHz o 300 MHz) o un BRUKER modelo DPX300 (1H RMN: 300 MHz). Un patron interno fue tetrametilsilano y todos los valores 8 se representan en ppm. Las abreviaturas empleadas aqui se describen a continuacion. DMF: N,N-dimetilformamida, THF: tetrahidrofurano, Et0H: etanol, DMA: N,N-dimetilacetamida, CDCl3: cloroformo de uterado, D MS0-d6: di metilsulfoxido d euterado, H z: he rtzios, J: co nstante de acoplamiento, m : multiplete, c: cuadruplete, t : t riplete, d: d oblete, s: s inglete, a: a ncho, dd: doblete d e d obletes, dc : dob lete de cuadrupletes.
Ejemplo 1
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
A un a s olucion d e 4 -oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato d e etilo ( 1,42 g, 6,53 m mol) o btenida m ediante u n mEtodo descrito en Journal of 0rganic Chemistry (1978), 43(23), 4485-7, etc. en THF (25 ml) se le afadieron 3metoxibencilamina (1,19 g, 8,71 mmol) y trietilamina (1,1 ml, 7,89 mmol), y la mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se extrajo con carbonato potasico acuoso al 10% y acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco y se concentro. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en etanol-Eter dietilico para dar el compuesto del titulo (1,09 g, 54%).
punto de fusion: 186-189 DC.
Los siguientes Ejemplo 2 al Ejemplo 53 excepto el Ejemplo 15 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo
1.
Ejemplo 2
N-({6-[(4-fluorofenil)oxi]piridin-3-il}metil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando 1-{6-[(4-fluorofenil)oxi]piridin-3-il}metanamina (sintetizada mediante un mEtodo descrito en el documento W0 2003091242 A1, etc.) en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 208-209 DC.
Ejemplo 3
4-oxo-N-{[4-(feniloxi)fenil]metil}-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 4-fenoxibencilamina en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 178-179 DC.
Ejemplo 4
4-oxo-N-{[3-(feniloxi)fenil]metil}-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesNto se sintetizo usando 3-fenoxibencilamina en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 189-190 DC.
Ejemplo 5
N-(bifenil-4-ilmetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 4-fenilbencilamina en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 210-211 DC.
Ejemplo 6
N-(bifenil-3-ilmetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 3-fenilbencilamina en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 175-176 DC.
Ejemplo 7
N-[(4-fluorofenil)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 4-fluorobencilamina en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 211-214 DC.
Ejemplo 8
N-(bifenil-2-ilmetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 2-fenilbencilamina en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 182-183 DC.
Ejemplo 9
4-oxo-N-({3-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 3-(trifluorometoxi)bencilamina en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 198-200 DC.
Ejemplo 10
4-oxo-N-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 3-(trifluorometil)bencilamina en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 224-225 DC.
Ejemplo 11
N-[(3-metilfenil)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 3-metilbencilamina en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 184-185 DC.
Ejemplo 12
N-{[2-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 2-metoxibencilamina en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 234-235 DC.
Ejemplo 13
N-{[2-(metiloxi)piridin-4-il]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando [(2-metoxipiridin-4-il)metil]amina (sintetizada mediante un mEtodo descrito en Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372) en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 186-189 DC.
Ejemplo 14
4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 169-172 DC.
Ejemplo 15
Hidrocloruro de N-{[3-(aminometil)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Se agito {[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,50 g, 3,67 mmol) obtenido en el Ejemplo 53 en cloruro de hidrogeno 4 N/acetato de etilo durante 5 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (1,25 g, 99%).
punto de fusion: 287-290 DC.
Ejemplo 16
N-[(2-{[3-metil-3-(metiloxi)butil]oxi}piridin-4-il)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando [(2-{[3-metil-3-(metiloxi)butil]oxi}piridin-4-il)metil]amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 47 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 166-167 DC.
Ejemplo 17
N-({2-[(furan-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto se si ntetizo usa ndo ({2-[(furan-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina o btenida e n el E jemplo de Referencia 35 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 167-168 DC.
Ejemplo 18
N-[(2-{[3-(metiloxi)propil]oxi}piridin-4-il)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando [(2-{[3-(metiloxi)propil]oxi}piridin-4-il)metil]amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 45 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 154-155 DC.
Ejemplo 19
N-[(2-{[3-(metiloxi)propil]amino}piridin-4-il)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto se si ntetizo usando 4 -(aminometil)-N-[3-(metiloxi)propil]piridin-2-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 79 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 189-191 DC.
Ejemplo 20
4-oxo-N-{[2-(tetrahidrofurano-3-iloxi)piridin-4-il]metil}-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto se si ntetizo usando { [2-(tetrahidrofurano-3-iloxi)piridin-4-il]metil)amina obtenida en e l E jemplo de Referencia 75 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 215-216 DC.
Ejemplo 21
N-[(2-{[(3-metiloxetan-3-il)metil]oxi}piridin-4-il)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando [(2-{[(3-metiloxetan-3-il)metil]oxi}piridin-4-il)metil]amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 33 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 196-197 DC.
Ejemplo 22
N-[(2-{[3-(etiloxi)propil]amino}piridin-4-il)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto se si ntetizo usando 4-(aminometil)-N-[3-(etiloxi)propil]piridin-2-amina o btenida en el E jemplo d e Referencia 81 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 149-150 DC.
Ejemplo 23
N-{[2-({3-[(1-metiletil)oxi]propil}amino)piridin-4-il]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando 4-(aminometil)-N-{3-[(1-metiletil)oxi]propil}piridin-2-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 83 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 162-163 DC.
Ejemplo 24
4-oxo-N-{[2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-4-il]metil}-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando {[2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-4-il]metil}amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 77 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 255-257 DC.
Ejemplo 25
N-({2-[(furan-2-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto se si ntetizo usa ndo ( {2-[(furan-2-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina o btenida e n el E jemplo de Referencia 37 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 162-163 DC.
Ejemplo 26
4-oxo-N-({2-[(fenilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(fenilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 49 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 179-180 DC.
Ejemplo 27
N-({2-[(4-fluorofenil)oxi]piridin-4-il}metil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(4-fluorofenil)oxi]piridin-4-il}metil)aminaobtenida en el Ejemplo de Referencia 71 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 204-205 DC.
Ejemplo 28
N-[(2-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]oxi}piridin-4-il)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando [(2-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]oxi}piridin-4-il)metil]amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 73 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 190-191 DC.
Ejemplo 29
4-oxo-N-({3-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]fenil}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando 1-{3-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 85 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 161 DC.
Ejemplo 30
N-[(3-morfolin-4-ilfenil)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando 1-(3-morfolin-4-ilfenil)metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 94 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 253-254 DC.
Ejemplo 31
N-[(3-cianofenil)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usa ndo 3 -(aminometil)benzonitrilo (sintetizado mediante un mEtodo descrito en el documento FR 1582452 etc.) en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 232 DC.
Ejemplo 32
4-oxo-N-({2-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 31 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 196-197 DC.
Ejemplo 33
4-oxo-N-({2-[(3-tienilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(3-tienilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 39 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 176-178 DC.
Ejemplo 34
N-{[2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)piridin-4-il]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando {[2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)piridin-4-il]metil}amina obtenida en elEjemplo de Referencia 57 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 192-195 DC.
Ejemplo 35
4-oxo-N-{[3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzooxazin-6-il)fenil]metil}-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando 6-[3-(aminometil)fenil]-2H-1,4-benzooxazin-3(4H)-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 93 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 299-300 DC.
Ejemplo 36
N-{[2-({[3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)piridin-4-il]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando {[2-({[3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)piridin-4-il]metil}amina obtenida en elEjemplo de Referencia 55 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 148-149 DC.
Ejemplo 37
N-({2-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 59 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 176-177 DC.
Ejemplo 38
N-[(2-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}piridin-4-il)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando [(2-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}piridin-4-il)metil]amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 51 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 179-180 DC.
Ejemplo 39
N-[(2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}piridin-4-il)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando [(2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}piridin-4-il)metil]amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 53 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 212-213 DC.
Ejemplo 40
4-oxo-N-({2-[(piridin-2-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto se si ntetizo usa ndo ( {2-[(piridin-2-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina o btenida e n el E jemplo d e Referencia 67 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 166-171 DC.
Ejemplo 41
4-oxo-N-({2-[(piridin-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto se si ntetizo usa ndo ( {2-[(piridin-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina o btenida e n el E jemplo d e Referencia 65 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 186-188 DC.
Ejemplo 42
4-oxo-N-({2-[(piridin-4-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto se si ntetizo usa ndo ( {2-[(piridin-4-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina o btenida e n el E jemplo d e Referencia 63 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 230-231 DC.
Ejemplo 43
N-[(2-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]oxi}piridin-4-il)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando [(2-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]oxi}piridin-4-il)metil]amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 41 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 176-179 DC.
Ejemplo 44
N-[(2-{[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]oxi}piridin-4-5 il)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando [(2-{[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]oxi}piridin-4-il)metil]amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 43 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 198-202 DC.
Ejemplo 45
N-({2-[(bifenil-4-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto se si ntetizo usa ndo ( {2-[(bifenil-4-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina o btenida e n el E jemplo de Referencia 61 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 209-211 DC.
Ejemplo 46
N-{[2-(etiloxi)piridin-4-il]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando {[2-(etiloxi)piridin-4-il]metil}amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 69 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 153-157 DC.
Ejemplo 47
N-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando 4-fluoro-3-metoxibencilamina (sintetizada mediante un mEtodo descrito en el documento W003/029224 A1) en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 190-194 DC.
Ejemplo 48
N-(4-morfolin-4-ilbutil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando 4-(4-aminobutil)morfolina (sintetizadamediante un mEtodo descrito en Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40(24), 3915-3925) en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 114-117 DC.
Ejemplo 49
N-(3-morfolin-4-ilpropil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando N-(3-aminopropil)morfolina en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 163-164 DC.
Ejemplo 50
N-{2-[3-(metiloxi)fenil]etil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 2-(3-metoxifenil)etilamina en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 143-148 DC.
Ejemplo 51
N-{[3-(etiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto se si ntetizo usando h idrocloruro d e hi drocloruro de 1 -[3-(etiloxi)fenil]metanamina o btenida e n el Ejemplo de Referencia 87 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 181 DC.
Ejemplo 52
5-{[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}pentanoato de metilo
El compuesto se sintetizo usando hidrocloruro de 5-{[3-(aminometil)fenil]oxi}pentanoato de metilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 91 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 133-134 DC.
Ejemplo 53
{[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo El compuesto se sintetizo usando N-[3-(aminometil)bencil]carbamato de t-butilo en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 180-183 DC. Los siguientes Ejemplos 54 a 66 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 6-fluoro-4-oxo
3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 7.
Ejemplo 54
6-fluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida punto de fusion: 177-179 DC.
Ejemplo 55
6-fluoro-N-{[2-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 2-metoxibencilamina en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 192-194 DC.
Ejemplo 56
6-fluoro-N-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 4-metoxibencilamina en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 187-189 DC.
Ejemplo 57
6-fluoro-N-({2-[(furan-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto se si ntetizo usa ndo ( {2-[(furan-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina o btenida e n el E jemplo de Referencia 35 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 179-184 DC.
Ejemplo 58
6-fluoro-N-[(2-{[3-(metiloxi)propil]oxi}piridin-4-il)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando [(2-{[3-(metiloxi)propil]oxi}piridin-4-il)metil]amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 45 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 134-135 DC.
Ejemplo 59
6-fluoro-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de
Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 181-183 DC.
Ejemplo 60
6-fluoro-4-oxo-N-{[2-(tetrahidrofurano-3-iloxi)piridin-4-il]metil}-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto se si ntetizo usando { [2-(tetrahidrofurano-3-iloxi)piridin-4-il]metil}amina obt enida en e l Ejemplo de Referencia 75 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 173-175 DC.
Ejemplo 61
6-fluoro-N-({2-[(4-fluorofenil)oxi]piridin-4-il}metil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(4-fluorofenil)oxi]piridin-4-il}metil)aminaobtenida en el Ejemplo de Referencia 71 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 216-217 DC.
Ejemplo 62
6-fluoro-4-oxo-N-({3-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]fenil}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando 1-{3-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 85 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 169-170 DC.
Ejemplo 63
6-fluoro-4-oxo-N-({2-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 31 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 180-184 DC.
Ejemplo 64
6-fluoro-N-{[2-(metiloxi)piridin-4-il]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando [(2-metoxipiridin-4-il)metil]amina (sintetizada mediante un mEtodo descrito en Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372) en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 171-173 DC.
Ejemplo 65
N-{[2-(etiloxi)piridin-4-il]metil}-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando {[2-(etiloxi)piridin-4-il]metil}amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 69 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 199-201 DC.
Ejemplo 66
N-{[3-(etiloxi)fenil]metil}-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto se si ntetizo usa ndo hi drocloruro de 1 -[3-(etiloxi)fenil]metanamina obtenida en el E jemplo d e Referencia 87 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 175-176 DC. Los siguientes Ejemplos 67 a 82 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 6-(metiloxi)-4
oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 8.
Ejemplo 67
6-(metiloxi)-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida punto de fusion: 174-176 DC.
Ejemplo 68
6-(metiloxi)-N-{[2-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 2-metoxibencilamina en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 223-226 DC.
Ejemplo 69
6-(metiloxi)-N-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 4-metoxibencilamina en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 221-223 DC.
Ejemplo 70
N-({2-[(furan-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-6-(metiloxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto se si ntetizo usa ndo ( {2-[(furan-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina o btenida e n el E jemplo de Referencia 35 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 226-228 DC.
Ejemplo 71
6-(metiloxi)-N-[(2-{[3-(metiloxi)propil]oxi}piridin-4-il)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando [(2-{[3-(metiloxi)propil]oxi}piridin-4-il)metil]amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 45 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 161-163 DC.
Ejemplo 72
6-(metiloxi)-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 200-202 DC.
Ejemplo 73
6-(metiloxi) -4-oxo-N-{[2-(tetrahidrofurano-3-iloxi)piridin-4-il]metil}-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto se si ntetizo usando { [2-(tetrahidrofurano-3-iloxi)piridin-4-il]metil}amina obt enida en e l E jemplo de Referencia 75 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 214-215 DC.
Ejemplo 74
N-({2-[(4-fluorofenil)oxi]piridin-4-il}metil)-6-(metiloxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(4-fluorofenil)oxi]piridin-4-il}metil)aminaobtenida en el Ejemplo de Referencia 71 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 206-207 DC.
Ejemplo 75
6-(metiloxi)-4-oxo-N-({3-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]fenil}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 1-{3-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de
Referencia 85 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 181 DC.
Ejemplo 76
6-(metiloxi)-4-oxo-N-({2-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto se si ntetizo usando ( {2-[(tetrahidro-2H-25 pi ran-4-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida e n e l Ejemplo de Referencia 31 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 218-220 DC.
Ejemplo 77
6-(metiloxi)-4-oxo-N-({2-[(3-tienilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(3-tienilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 39 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 201-202 DC.
Ejemplo 78
N-{[2-(etiloxi)piridin-4-il]metil}-6-(metiloxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando {[2-(etiloxi)piridin-4-il]metil}amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 69 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 211-213 DC.
Ejemplo 79
N-{[3-(etiloxi)fenil]metil}-6-(metiloxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto se si ntetizo usa ndo hi drocloruro de 1 -[3-(etiloxi)fenil]metanamina obtenida en el E jemplo d e Referencia 87 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 184-185 DC.
Ejemplo 80
3-[({[6-(metiloxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il]carbonil}amino)metil]benzoato de metilo
El compuesto se sintetizo usando hidrocloruro de 3-(aminometil)benzoato de metilo (sintetizado mediante un mEtodo descrito en Pharmazie (1967), 22(9), 465-70 etc.) en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 224-226 DC.
Ejemplo 81
4-[({[6-(metiloxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il]carbonil}amino)metil]benzoato de metilo
El compuesto se sintetizo usando hidrocloruro de 4-(aminometil)benzoato de metilo en lugar de 3metoxibencilamina. punto de fusion: 232-234 DC.
Ejemplo 82
5-({3-[({[6-(metiloxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il]carbonil}amino)metil]fenil}oxi)pentanoato de metilo
El compuesto se sintetizo usando hidrocloruro de 5-{[3-(aminometil)fenil]oxi}pentanoato de metilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 91 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 141-142 DC. Los siguientes Ejemplo 83 al Ejemplo 85 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1, a partir del 6
cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 98.
Ejemplo 83
6-cloro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida punto de fusion: 203-206 DC.
Ejemplo 84
6-cloro-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 190-194 DC.
Ejemplo 85
6-cloro-N-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando 4-fluoro-3-metoxibencilamina (sintetizada mediante un mEtodo descrito en el documento W003/029224 A1) en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 206-208 DC.
Ejemplo 86
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-6-nitro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo de la misma manera que en el Ejemplo 1 usando 6-nitro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 95. punto de fusion: 174-180 DC. Los siguientes Ejemplo 87 al Ejemplo 89 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 6-metil
4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 9,
Ejemplo 87
6-metil-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida punto de fusion: 175-177 DC.
Ejemplo 88
6-metil-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 190-192 DC.
Ejemplo 89
N-({2-[(furan-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-6-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto se si ntetizo usa ndo ( {2-[(furan-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina o btenida e n el E jemplo de Referencia 35 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 171-173 DC. Los siguientes Ejemplo 90 y el Ejemplo 91 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 4-oxo
6-trifluorometil-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 10.
Ejemplo 90
4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-6-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 184-186 DC.
Ejemplo 91
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-6-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida punto de fusion: 186-187 DC. Los siguientes Ejemplo 92 y el Ejemplo 93 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 4-oxo
6-[(trifluorometil)oxi]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 11.
Ejemplo 92
4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-6-[(trifluorometil)oxi]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 195-197 DC.
Ejemplo 93
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-6-[(trifluorometil)oxi]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida punto de fusion: 156-159 DC. Los siguientes Ejemplo 94 y el Ejemplo 95 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 5
(metiloxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 12.
Ejemplo 94
5-(metiloxi)-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida punto de fusion: 188-190 DC.
Ejemplo 95
5-(metiloxi)-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 189-192 DC. Los siguientes Ejemplo 96 y el Ejemplo 97 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 7
(metiloxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 13.
Ejemplo 96
7-(metiloxi)-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida punto de fusion: 228-230 DC.
Ejemplo 97
7-(metiloxi)-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 208-210 DC. Los siguientes Ejemplo 98 y el Ejemplo 99 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 8
(metiloxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 14.
Ejemplo 98
8-(metiloxi)-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida punto de fusion: 238-239 DC.
Ejemplo 99
8-(metiloxi)-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina.
punto de fusion: 194-196 DC.
Los siguientes Ejemplo 100 y el Ejemplo 101 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 6amino-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 96.
Ejemplo 100
6-amino-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida punto de fusion: 223-225 DC.
Ejemplo 101
6-amino-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 250-252 DC. Los siguientes Ejemplo 102 y el Ejemplo 103 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 4
oxo-6-[(fenilmetil)oxi]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 15.
Ejemplo 102
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-6-[(fenilmetil)oxi]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida punto de fusion: 179-182 DC.
Ejemplo 103
4-oxo-6-[(fenilmetil)oxi]-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 204-206 DC. Los siguientes Ejemplo 104 y el Ejemplo 105 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 6
yodo-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 16.
Ejemplo 104
6-yodo-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida punto de fusion: 219-220 DC.
Ejemplo 105
6-yodo-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 204-207 DC. El Ejemplo 106 y el Ejemplo 107 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 4-oxo-5-[(2
feniletil)oxi]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 19.
Ejemplo 106
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-5-[(2-feniletil)oxi]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida punto de fusion: 150-151 DC.
Ejemplo 107
4-oxo-5-[(2-feniletil)oxi]-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina.
punto de fusion: 172-174 DC.
El Ejemplo 108 y el Ejemplo 109 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 5-metil-4-oxo3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 17.
Ejemplo 108
5-metil-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida punto de fusion: 150-152 DC.
Ejemplo 109
5-metil-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 164-165 DC. El Ejemplo 110 al Ejemplo 112 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 5-fluoro-4-oxo
3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 18.
Ejemplo 110
5-fluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida punto de fusion: 159-161 DC.
Ejemplo 111
5-fluoro-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 187-189 DC.
Ejemplo 112
5-fluoro-N-{[2-(metiloxi)piridin-4-il]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando [(2-metoxipiridin-4-il)metil]amina (sintetizada mediante un mEtodo descrito en Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372) en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 189-191 DC. El Ejemplo 113 al Ejemplo 115 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 5,6-difluoro-4
oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 22.
Ejemplo 113
5,6-difluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida punto de fusion: 189-191 DC.
Ejemplo 114
5,6-difluoro-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 198-199 DC.
Ejemplo 115
5,6-difluoro-N-{[2-(metiloxi)piridin-4-il]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando [(2-metoxipiridin-4-il)metil]amina (sintetizada mediante un mEtodo descrito en Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372) en lugar de 3-metoxibencilamina.
punto de fusion: 214-216 DC.
El Ejemplo 116 y el Ejemplo 117 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 6-(morfolin-4ilmetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 20.
Ejemplo 116
N-([3-(metiloxi)fenil]metil}-6-(morfolin-4-ilmetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
punto de fusion: 126-129 DC.
Ejemplo 117
6-(morfolin-4-ilmetil)-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 186-189 DC.
Ejemplo 118
6-[(metiloxi)metil]-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 1 en forma de un polvo de color blanco a partir de 6-[(metiloxi)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de metilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 21, usando ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en e l Ejemplo de Referencia 29 e n lugar de 3-metoxibencilamina.
punto de fusion: 132-134 DC.
El Ejemplo 119 y el Ejemplo 120 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 6-ciano-4-oxo3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 23.
Ejemplo 119
6-ciano-4-oxo-N-({2-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 31 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 218-222 DC.
Ejemplo 120
6-ciano-N-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando 4-fluoro-3-metoxibencilamina (sintetizada mediante un mEtodo descrito en el documento W003/029224 A1) en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 242-244 DC.
Ejemplo 121
2-{[6,7-bis(metiloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}quinazolin-4(3H)-ona
A una suspension de acido 4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilico (150 mg, 0,788 mmol) obtenida mediante un mEtodo descrito en Journal of Medicinal Chemistry (1979), 22(1), 44-8, etc. en THF (4 ml) se le afadieron cloruro de oxalilo (103 !l, 1,18 mmol) y DMF (una gota) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se suspendio de nuevo en THF (4 ml), se afadieron hidrocloruro de 6, 7-bis(metiloxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina ( 136 m g, 0, 946 m mol) y t rietilamina ( 241 !l, 1,73 mmol), yla
40 mezcla seagito a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavo 3 veces con acido clorhidrico 1 N ysalmuera saturada y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por TLC preparativa para dar el compuesto del titulo (8,2 mg, 2,8%) en forma de un solido incoloro.
punto de fusion: 104-105 DC.
Ejemplo 122
2-[(4-fenilpiperidin-1-il)carbonil]quinazolin-4(3H)-ona
El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 121 usando 4-fenilpiperidina en lugar de hidrocloruro de 6,7-bis(metiloxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. punto de fusion: 151-152 DC.
Ejemplo 123
2-[(4-fenilpiperazin-1-il)carbonil]quinazolin-4(3H)-ona
El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 121 usando 1-fenilpiperazina en lugar de hidrocloruro de 6,7-bis(metiloxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. punto de fusion: 217-218 DC.
Ejemplo 124
2-{[4-(feniloxi)piperidin-1-il]carbonil}quinazolin-4(3H)-ona
El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 121 usando 4-fenoxi-piperidina en lugar de hidrocloruro de 6,7-bis(metiloxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. punto de fusion: 154-155 DC.
Ejemplo 125
N-({3-[(metilsulfonil)amino]fenil}metil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
A una solucion de N-[(3-aminofenil)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida (100 mg, 0,340 mmol) obtenida en el Ejemplo 227 en THF (2 ml) se le afadieron cloruro de metanosulfonilo (31,6 !l) y trietilamina (56,8 !l, 0,408 mmol), yla mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato sodico an hidro. D espuEs, el di solvente s e eva poro a presion r educida y l os cristales en br uto ob tenidos se recristalizaron en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (112 mg, 88%) en forma de un polvo de color blanco.
punto de fusion: 240-248 DC.
Ejemplo 126
N-[(3-{[(metilamino)carbonil]amino}fenil)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 125 a partir de N-[(3-aminofenil)metil]-4oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 227 e isocianato de metilo. punto de fusion: 331-332 DC.
Ejemplo 127
N-{[3-(acetilamino)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 125 a partir de N-[(3-aminofenil)metil]-4oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 227 y cloruro de acetilo. punto de fusion: 260-265 DC.
Ejemplo 128
oxo{[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]amino}acetato de metilo
El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 125 a partir de N-[(3-aminofenil)metil]-4oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 227 y cloro(oxo)acetato de metilo. punto de fusion: 228-229 DC.
Ejemplo 129
3-oxo-3-{[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]amino}propanoato de metilo
El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 125 a partir de N-[(3-aminofenil)metil]-4oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 227 y 3-cloro-3-oxopropanoato de metilo.
punto de fusion: 211-212 DC.
Ejemplo 130
[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]carbamato de metilo
El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 125 a partir de N-[(3-aminofenil)metil]-4oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 227 y cloroformiato de metilo. punto de fusion: 262-263 DC.
Ejemplo 131
N-[(3-{[(metilsulfonil)amino]metil}fenil)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 125 a partir de hidrocloruro de N-{[3(aminometil)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 15 y cloruro de metanosulfonilo.
punto de fusion: 194 DC.
Ejemplo 132
N-{[3-({[(metilamino)carbonil]amino}metil)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 125 a partir de hidrocloruro de N-{[3(aminometil)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 15 e isocianato de metilo. punto de fusion: 228-229 DC.
Ejemplo 133
N-({3-[(acetilamino)metil]fenil}metil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 125 a partir de hidrocloruro de N-{[3(aminometil)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 15 y cloruro de acetilo. punto de fusion: 242-257 DC.
Ejemplo 134
oxo({[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]metil}amino)acetato de metilo
El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 125 a partir de hidrocloruro de N-{[3(aminometil)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 15 y cloro(oxo)acetato de metilo.
punto de fusion: 193-194 DC.
Ejemplo 135
4-oxo-N-({3-[(tetrahidrofurano-3-ilcarbonil)amino]fenil}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 125 a partir de N-[(3-aminofenil)metil]-4oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 227 y cloruro de tetrahidrofurano-3-carbonilo (sintetizado mediante un mEtodo descrito en Chemische Berichte (1988), 121(3), 485-92, etc.).
punto de fusion: 225 DC.
Ejemplo 136
N-({3-[(furan-3-ilcarbonil)amino]fenil}metil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 125 a partir de N-[(3-aminofenil)metil]-4oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida o btenida en el E jemplo 227 y cloruro d e furan-3-carbonilo ( sintetizado mediante el mEtodo descrito en la patente de Estados Unidos ND 3.551.571).
punto de fusion: 249 DC.
Ejemplo 137
4-oxo-N-[(3-{[(tetrahidrofurano-3-ilcarbonil)amino]metil}fenil)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 125 a partir de hidrocloruro de N-{[3(aminometil)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 15 y cloruro de tetrahidrofurano-3-carbonilo (sintetizado mediante un mEtodo descrito en Chemische Berichte (1988), 121(3), 48592, etc.).
punto de fusion: 189-190 DC.
Ejemplo 138
N-[(3-{[(furan-3-ilcarbonil)amino]metil}fenil)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 125 a partir de hidrocloruro de N-{[3(aminometil)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 15 y cloruro de furan-3carbonilo (sintetizado mediante un mEtodo descrito en la patente de Estados Unidos ND 3.551.571).
punto de fusion: 227-228 DC.
Ejemplo 139
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-6-(propanoilamino)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
A una solucion de 6-amino-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida (120 mg, 370 mmol) obtenida en el Ejemplo 100 y trietilamina (60 !l) en THF (15 ml) se le afadio cloruro de propionilo (0,04 ml) a 0 DC, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reaccion se le afadio una solucion acuosa al 10% de acido ci trico y l a m ezcla s e extrajo c on acetato de et ilo. La ca pa organica se lavo co n agua, hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado y salmuera saturada, se seco y se concentro. El residuo obtenido se recristalizo en acetato de etilo-Eter dietilico para dar el compuesto del titulo (83 mg, 59%).
punto de fusion: 222-223 DC.
Los siguientes Ejemplo 140 al Ejemplo 143 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 139.
Ejemplo 140
6-(acetilamino)-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando cloruro de acetilo en lugar de cloruro de propionilo. punto de fusion: 209-210 DC.
Ejemplo 141
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-6-[(metilsulfonil)amino]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando cloruro de metilsulfonilo en lugar de cloruro de propionilo. punto de fusion: 245-248 DC.
Ejemplo 142
6-[(metilsulfonil)amino]-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2carboxamida
El compuesto se sintetizo usando 6-amino-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 101 en lugar de6-amino-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida y cloruro de metilsulfonilo en lugar de cloruro de propionilo.
punto de fusion: 198-201 DC.
Ejemplo 143
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-6-{[(feniloxi)acetil]amino}-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando cloruro de fenoxiacetilo en lugar de cloruro de propionilo. punto de fusion: 207-209 DC.
Ejemplo 144
6-hidroxi-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
A una suspension de N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-6-[(fenilmetil)oxi]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida (2,00 g, 4,81 mmol) obtenida en el Ejemplo 102 en THF (50 ml)-metanol (20 ml) se le afadio paladio al 10% sobre carbono (500 mg) en una atmosfera de hidrogeno (1 atm), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. El material insoluble se retiro por filtracion, yla mezcla de reaccion se concentro para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (1,60 g, 100%). Una parte de los cristales en bruto (150 mg) se recristalizo en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (129 mg).
punto de fusion: 268-271 DC.
Ejemplo 145
6-(etiloxi)-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
A una solucion de 6-hidroxi-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida (120 mg, 368 !mol) obtenida en el Ejemplo 144 en THF (3 ml)-DMF (1 ml) se le afadieron carbonato de cesio (120 mg, 368 !mol) y yoduro de etilo (29 !l, 368 !mol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se afadieron de nuevo carbonato de cesio (120 mg, 368 !mol) y yoduro de etilo (58 !l, 736 !mol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua, y la capa organica se lavo con salmuera saturada. DespuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, la capa se concentro, y el residuo concentrado obtenido se purifico por HPLC preparativa. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (27 mg, 21%).
punto de fusion: 163-165 DC.
Ejemplo 146
6-ciano-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
A un a su spension d e 6-yodo-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida ( 1,00 g, 2, 30 mmol) obtenida en el Ejemplo 104 y cianuro de cinc (148 mg, 1,26 mmol) en DMF (10 ml) se le afadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (132 mg, 115 !mol) y la mezcla se agito en una atmosfera de nitrogeno a 80 DC durante 3 h. DespuEs de dejarla enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se suspendio en acetato de etilo, y el material insoluble se recogio por filtracion para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (537 mg, 70%). Una parte de los cristales en bruto (200 mg) se recristalizaron en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (193 mg).
punto de fusion: 206-208 DC.
Ejemplo 147
6-ciano-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
A una s uspension d e 6 -yodo-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2carboxamida (500 mg, 988 mol) obtenida en el Ejemplo 105 y cianuro de cinc (63,8 mg, 543 !mol) en DMF (5 ml) se le afadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (57,1 mg, 49,4 !mol), y la mezcla se agito en una atmosfera de nitrogeno a 80 DC durante 3 h. DespuEs de dejarla enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se disolvio en acetato de etilo-THF, y la solucion se lavo con agua y s almuera sa turada. La so lucion se se co so bre su lfato so dico anhidro, se c oncentro y los cristales en br uto obtenidos se recristalizaron en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (141 mg, 35%).
punto de fusion: 230-233 DC.
Ejemplo 148
4-oxo-N2-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2,6-dicarboxamida
Se disolvio 6-ciano-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida (240 mg, 593 !mol) obtenida en el Ejemplo 147 en acido sulfurico conc. (2 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h y se agito con calentamiento a 50 DC durante 2 h. La mezcla de reaccion se vertio en hielo, y se basifico con hidrogenocarbonato sodico.DespuEs de la extraccion con un disolvente mixto de acetato de etilo-THF, la mezcla se lavo con salmuera saturada. DespuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, la mezcla se concentro. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (154 mg, 61%).
punto de fusion: 237-239 DC.
Ejemplo 149
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-6-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Una solucion de 6-(bromometil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo (300 mg, 964 mol) obtenido en el
5 Ejemplo de R eferencia 20, Etapa 1 y 3 -metoxibencilamina (529 mg, 3,86 mmol) en DMF (6 ml) se agito con calentamiento a 90 DC durante 4 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reduciday se afadieron acetato de etilo y acido clorhidrico 1 N. El material insoluble precipitado se recogio por filtracion y se lavo con acetato de etilo. El solido obtenido se suspendio en hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada y, despuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, la mezcla se concentro. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (125 mg, 28%).
punto de fusion: 134-136 DC.
Ejemplo 150
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-6-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
15 A un a s uspension de 6 -yodo-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida ( 300 m g, 6 89 !mol) obtenida en el Ejemplo 104, acido fenilboronico (126 mg, 1,03 mmol) y una solucion acuosa 2 M de carbonato sodico (515 !l, 1,03 mmol) en tolueno (3 ml)-etanol (1 ml) se le afadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (16 mg, 14 !mol), yla mezcla se calento a reflujo en una atmosfera de nitrogeno durante 6 h. Se afadieron de nuevo acido fenilboronico ( 41 m g, 3 40 !mol), una s olucion acuosa 2 M d e c arbonato s odico ( 515 !l, 1,03 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (16 mg, 14 !mol), y la mezcla se calento a reflujo enuna atmosfera de nitrogeno durante 12 h. DespuEs de dejarla enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera saturada y, despuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, la capa organica se concentro. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco
25 (170 mg, 64%).
punto de fusion: 202-204 DC.
Ejemplo 151
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-6-(1,3-tiazol-2-iltio)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Una solucion de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (13 20 mg, 14 !mol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (16 mg, 28 !mol) en tolueno (6 ml) se agito en una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente durante 5 min. A esta mezcla se le afadieron 6-yodo-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida (300 mg, 689 !mol) obtenida en el Ejemplo 104, 2-mercaptotiazol (81 mg, 689 !mol) y terc-butirato potasico (240 mg, 2,14 mmol), yla mezcla se agito con calentamiento a 100 DC durante 4 h. DespuEs de dejarla enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se repartio entre
35 acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera saturada y, despuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, la capa organica se concentro. El residuo concentrado obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo al 50-83%/hexano), y se recristalizo en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo (63,5 mg, 21%).
punto de fusion: 170-172 DC.
Ejemplo 152
tiocarbamato de 0-{2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il}dimetilo
A una solucion de 6-hidroxi-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida (500 mg, 1,54 mmol) obtenida en el Ejemplo 144 ycloruro de N,N-dimetiltiocarbamoilo (380 mg, 3,08 mmol) en DMF (5 ml) se le afadio 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (345 mg, 3,08 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h.
45 La mezcla de reaccion se vertio en agua (30 ml) en refrigeracion con hielo. El material insoluble precipitado se recogio por filtracion y el solido se lavo con agua, etanol y Eter dietilico para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (608 mg, 96%).
punto de fusion: 207-209 DC.
Ejemplo 153
tiocarbamato de S-{2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il}dimetilo
Una m ezcla de tiocarbamato de 0-{2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6il}dimetilo (540 mg, 1,31 mmol) obtenido en el Ejemplo 152 y N,N-dietilanilina (5 ml) se agito con calentamiento a 210 DC durante 7 h. DespuEs de dejarla enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en acido clorhidrico 3 N (30 ml). El material insoluble precipitado se recogio por filtracion y el solido se lavo con agua, etanol y Eter dietilico para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color gris palido (440 mg, 82%).
punto de fusion: 171-173 DC.
Ejemplo 154
6-mercapto-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
A una s uspension de t iocarbamato de S -{2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6il}dimetilo (380 mg, 921 !mol) obtenido en el Ejemplo 153 en metanol (10 ml) se le afadio hidroxido potasico (259 mg, 4,61 mmol)y la mezcla se calento a reflujo durante 2 h. DespuEs de dejarla enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo concentrado se disolvio en agua. La mezcla se acidifico (pH 2-3) con acido clorhidrico 1 N, y se extrajo con un disolvente mixto de acetato de etilo-THF. La capa organica se lavo con salmuera saturada y, despuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, la capa organica se concentro. El residuo concentrado obtenido se cristalizo en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (300 mg, 95%).
punto de fusion: 170-172 DC.
Ejemplo 155
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-6-(metiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
A una solucion de 6-mercapto-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida (270 mg, 791 !mol) obtenida en el Ejemplo 154 y yoduro de metilo (49 !l, 791 !mol) en THF (5 ml) se le afadio trietilamina (110 !l, 791 !mol), y la mezcla se agito con calentamiento a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera saturada y, despuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, la capa organica se concentro. El residuo concentrado obtenido se cristalizo en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (240 mg, 85%).
punto de fusion: 168-170 DC.
Ejemplo 156
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-6-(metilsulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
A un a s olucion d e N -{[3-(metiloxi)fenil]metil}-6-(metiltio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida ( 60 m g, 170 !mol) obtenida en el Ejemplo 155 en cloroformo (2 ml) se le afadio acido m-cloroperbenzoico (84 mg, 340 !mol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito con calentamiento a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera saturada y, despuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, la capa organica se concentro. El residuo concentrado obtenido se cristalizo en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (62 mg, 95%).
punto de fusion: 186-188 DC.
Ejemplo 157
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-6-[(2-oxo-2-feniletil)oxi]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
A una suspension de 6-hidroxi-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida (300 mg, 922 !mol) obtenida en el Ejemplo 144 y cloruro de fenacilo (201 mg, 1,01 mmol) en acetona (2 ml) se le afadio carbonato potasico (191 mg, 1,38 mmol), y la mezcla se agito con calentamiento a 60 DC durante 2 h. Se afadio de nuevo bromuro de fenacilo (50 mg, 250 !mol), yla mezcla se agito con calentamiento a 60 DC durante 2 h. La mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro. El residuo concentrado obtenido se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (144 mg, 35%).
punto de fusion: 168-169 DC.
Ejemplo 158
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-6-(1H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
A una solucion de 6-ciano-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida (100 mg, 299 !mol) obtenida en el Ejemplo 146 en DMF (3 ml) se le afadieron azida sodica (97,0 mg, 1,50 mmol) y cloruro de amonio
(80,0 mg, 1,50 mmol), y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 24 h. DespuEs de dejarla enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reaccion se le afadio agua. El material insoluble precipitado se recogio por filtracion. El solido se lavo con agua y acetato de etilo, se suspendio en etanol y se calento a reflujo. DespuEs de dejarlo enfriar a temperatura ambiente, el material insoluble se recogio por filtracion para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (105 mg, 93%).
punto de fusion: 258-260 DC.
Ejemplo 159
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-5-[(fenilmetil)oxi]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
A una solucion de alcohol bencilico (99 mg, 920 !mol) en DMA (6 ml) se le afadio hidruro sodico (al 60% en una dispersion de aceite, 122 mg, 3,06 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reaccion se le afadio 5-fluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida (200 mg, 611 !mol) obtenida en el Ejemplo 110, ylamezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se ajusto a pH 3-4 con acido clorhidrico 1 N. La mezcla se extrajo con un disolvente mixto de acetato de etilo-THF. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada y, despuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, la capa organica se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se cristalizo en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (207 mg, 81%).
punto de fusion: 188-190 DC.
Los siguientes Ejemplo 160 al Ejemplo 174 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 159.
Ejemplo 160
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-5-[(3-fenilpropil)oxi]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 3-fenilpropanol en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 165-167 DC.
Ejemplo 161
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-5-[(2-feniletil)tio]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 2-fenetiletanotiol en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 178-180 DC.
Ejemplo 162
acido 4-[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)metil]benzoico El compuesto se sintetizo usando acido 4-(hidroximetil)benzoico en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 268-270 DC.
Ejemplo 163
5-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 4-fluorobencil alcohol en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 216-218 DC.
Ejemplo 164
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 4-metoxibencil alcohol en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 197-199 DC.
Ejemplo 165
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-5-[(piridin-3-ilmetil)oxi]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 3-piridinametanol en lugar de alcohol bencilico.
punto de fusion: 191-193 DC.
Ejemplo 166
acido 3-[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)metil]benzoico El compuesto se sintetizo usando acido 3-(hidroximetil)benzoico en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 246-248 DC.
Ejemplo 167
acido 2-[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)metil]benzoico El compuesto se sintetizo usando acido 2-(hidroximetil)benzoico en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 193-195 DC.
Ejemplo 168
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-5-[(2-metil-2-fenilpropil)oxi]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 2-metil-2-fenilpropan-1-ol en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 145-147 DC.
Ejemplo 169
5-[(2-ciclohexiletil)oxi]-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 2-ciclohexiletanol en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 130-132 DC.
Ejemplo 170
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-5-[(2-piperidin-1-iletil)oxi]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando N-(2-hidroxietil)piperidina en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 225-227 DC.
Ejemplo 171
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-5-[(2-morfolin-4-iletil)oxi]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando N-(2-hidroxietil)morfolina en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 130-132 DC.
Ejemplo 172
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-5-({2-[(fenilmetil)oxi]etil}oxi)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 2-(benciloxi)etanol en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 136-138 DC.
Ejemplo 173
acido ({4-[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)metil]fenil}oxi)acEtico El compuesto se sintetizo usando acido 4-(hidroximetil)fenoxiacEtico en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 133-135 DC.
Ejemplo 174
acido {4-[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)metil]fenil}acEtico El compuesto se sintetizo usando acido 4-(hidroximetil)fenilacEtico en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 215-217 DC.
Ejemplo 175
4-oxo-5-[(fenilmetil)oxi]-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto se si ntetizo de l a m isma m anera qu e en el E jemplo 1 59 a partir de 5 -fluoro-4-oxo-N-({2[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 111. punto de fusion: 190-192 DC. Los siguientes Ejemplo 176 al Ejemplo 181 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 159 a partir de
5,6-difluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 113.
Ejemplo 176
6-fluoro-5-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 4-fluorobencil alcohol en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 195-197 DC.
Ejemplo 177
acido 4-[({6-fluoro-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)metil]benzoico El compuesto se sintetizo usando acido 4-(hidroximetil)benzoico en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 248-250 DC.
Ejemplo 178
6-fluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-5-[(2-feniletil)oxi]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 2-feniletanol en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 134-135 DC.
Ejemplo 179
acido 4-[2-({6-fluoro-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)etil]benzoico
Se af adio g ota a g ota una s olucion de 5, 6-difluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxamida (500 mg, 1,45 mmol) obtenida en el Ejemplo 113 y acido 4-(2-hidroxietil)benzoico (241 mg, 1,45 mmol) en DMA (5 ml) a una suspension de hidruro sodico al 60% (165 mg, 4,34 mmol) en DMA (2,5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a t emperatura ambiente durante 30 min, y despuEs a 80 D C durante 1,5 h c on calentamiento. La mezcla de reaccion se enfrio con hielo, y se afadieron gota a gota sucesivamente agua (5 ml), acetato de etilo (10 ml), acido clorhidrico 1 N (6 ml) y hexano (10 ml). El solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con agua y metanol. El solido obtenido se suspendio en metanol, y la mezcla se agito con calentamiento a 70 DCdurante 30 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitadose recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (501 mg, 70%).
punto de fusion: 227-229 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 3,18 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,73 (3H, s), 4,32 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,44 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,81-6,84 (1H, m), 6,89-6,92 (2H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 6,3, 4,8 Hz), 7,79 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,50 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,20 (1H, s a), 12,87 (1H, s a).
Ejemplo 180
6-fluoro-5-{[2-(4-fluorofenil)etil]oxi}-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 2-(4-fluorofenil)etanol en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 146-148 DC.
Ejemplo 181
5-{[2-(4-aminofenil)etil]oxi}-6-fluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 2-(4-aminofenil)etanol en lugar de alcohol bencilico.
punto de fusion: 129-131 DC.
Los siguientes Ejemplo 182 y el Ejemplo 183 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 159 a partir de 5,6-difluoro-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 114.
Ejemplo 182
6-fluoro-5-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 4-fluorobencil alcohol en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 183-185 DC.
Ejemplo 183
acido 4 -{[(6-fluoro-4-oxo-2-{[({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amino]carbonil}-3,4-dihidroquinazolin5-il)oxi]metil}benzoico El compuesto se sintetizo usando acido 4-(hidroximetil)benzoico en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 263-265 DC.
Ejemplo 184
acido 4-[({6-fluoro-2-[({[2-(metiloxi)piridin-4-il]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)metil]benzoico
El compuesto se sintetizo de la misma manera que en el Ejemplo 159 a partir de acido 4-(hidroximetil)benzoico y 5,6-difluoro-N-{[2-(metiloxi)piridin-4-il]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 115. punto de fusion: 231-233 DC.
Ejemplo 185
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-5-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Una solucion de 5-fluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida (100 mg, 309 !mol) obtenida en el Ejemplo 110 y 2-feniletilamina (187 mg, 1,55 mmol) en N,N-dimetilacetamida (2 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 2 dias. Se afadio 2-feniletilamina (93 mg, 770 !mol), y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante un dia. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se afadio acetato de etilo. La mezcla se lavo con acido clorhidrico 0,1 N y salmuera saturada. DespuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, la mezcla se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se cristalizo en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo (68 mg, 51%).
punto de fusion: 164-166 DC.
Ejemplo 186
6-fluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-5-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto se si ntetizo de l a m isma m anera qu e en el E jemplo 1 85 a partir de 5, 6-difluoro-N-{[3(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 113 y 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 141-143 DC.
Ejemplo 187
5-{[(4-cianofenil)metil]oxi}-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
A una solucion de 5-fluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida (1,40 g, 4,28 mmol) obtenida en el Ejemplo 110 en N,N-dimetilacetamida (20 ml) se le afadio hidruro sodico (al 60% en una dispersion de aceite, 856 mg, 21,4 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reaccion se le afadio 4-yodobencil alcohol (1,50 g, 6,42 mmol), y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se ajusto a pH3-4 con acido clorhidrico 1 N, y se diluyo con un disolvente mixto de acetato de etilo-THF. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada y, despuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, la capa organica se concentro a presion reducida para dar un polvo de color amarillo pa lido ( 1,70 g) . A u na su spension ( 10 m l) del pol vo de co lor am arillo pal ido que se ha mencionado anteriormente (1,14 g) y cianuro de cinc (72 mg, 610 !mol) en DMF se le afadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (64 mg, 55 !mol) y la mezcla se agito en una atmosfera de nitrogeno a 80 DC durante 6 h. DespuEs de dejarla enfriar
a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se disolvio en acetato de etilo-THF, y la mezcla se lavo con agua y salmuera saturada. DespuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, la mezcla se concentro. El residuo concentrado obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo al 25-50%/hexano). Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (46 mg, 0,4%).
punto de fusion: 218-220 DC.
Ejemplo 188
4-[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)metil]benzoato de etilo
A una suspension de acido 4-[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5il}oxi)metil]benzoico (100 mg, 218 !mol) obtenido en el Ejemplo 162 y Et0H (100 !l) en THF (4 ml) se le afadieron hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (63 mg, 326 !mol) y 4-dimetilaminopiridina (2,5 mg, 21 !mol), y la mezcla se agito a 40 DC durante 15 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, y se lavo con acido clorhidrico 0,1 N, agua y salmuera saturada. La mezcla se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se cristalizo en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (95 mg, 89%).
punto de fusion: 205-207 DC.
Ejemplo 189
5-({[4-(aminocarbonil)fenil]metil}oxi)-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
A una suspension de acido 4-[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5il}oxi)metil]benzoico (100 mg, 218 !mol) obtenido en el Ejemplo 162 en THF (4 ml) se le afadieron hidrocloruro de 1etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ( 63 m g, 326 !mol) y sa l 1 -hidroxi-1H-benzotriazol amonio (50 m g, 3 26 !mol), y la m ezcla se ag ito a 40 DC dur ante 15 h. Se af adieron de nuev o hi drocloruro d e 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (63 mg, 326 !mol), sal 1-hidroxi-1H-benzotriazol amonio (50 mg, 326 !mol) y DMF (2 ml), y la mezcla se agito a 40 DC durante 3 h. La mezcla de reaccion se diluyo con un disolvente mixto de acetato de etilo-THF, y se lavo con agua, acido clorhidrico 0,1 N, hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado y salmuera saturada. DespuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, la mezcla se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se cristalizo en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (80 mg, 80%).
punto de fusion: 267-269 DC.
Ejemplo 190
5-hidroxi-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
A una solucion de 2-(4-clorofenil)etanol (87 mg, 556 !mol) en DMA (5 ml) se le afadio hidruro sodico (al 60% en aceite, 92 mg, 2,32 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Se afadio 5-fluoro-N-{[3(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida (150 mg, 463 !mol) obtenida en el Ejemplo 110, y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se ajusto a pH 3-4con acidoclorhidrico1Nyse diluyo conacetato de etilo. La capa organica se lavo con aguay salmuera saturada y, despuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, la capa organica se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se cristalizo en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (110 mg, 73%).
punto de fusion: 187-189 DC.
Ejemplo 191
6-fluoro-5-hidroxi-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
A una so lucion de 5, 6-difluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida ( 100 m g, 29 0 !mol) obtenida en el Ejemplo 113 en N,N-dimetilacetamida (2 ml) se le afadio hidruro sodico (al 60% en una dispersion de aceite, 46 mg, 1,16 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min. Se afadio 2feniletanol (53 mg, 430 !mol), yla mezcla se agito con calentamiento a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reaccion se ajusto a pH 3-4 con acido clorhidrico 1 N y se diluyo con acetato de etilo. La capa organica se lavo conagua y salmuera saturada y, despuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, la capa organica se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se purifico por HPLC preparativa. Los cristales en bruto obtenidos se cristalizaron en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (25 mg, 25%).
punto de fusion: 201-203 DC.
Ejemplo 192
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-5-({[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]metil}oxi)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
A una s olucion de 5-{[(4-cianofenil)metil]oxi}-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida (130 mg, 295 !mol) obtenida en el Ejemplo 187 en DMF (5 ml) se le afadieron azida sodica (96 mg, 1,48 mmol) y cloruro de amonio (79 mg, 1,48 mmol), y la mezcla se agito con calentamiento a 100 DC durante 15 h. Se afadieron de nuevo azida sodica (96 mg, 1,48 mmol) y cloruro de amonio (79 mg, 1,48 mmol), yla mezcla se agito con calentamiento a 100 DC durante 15 h. DespuEs de dejarla enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reaccion se le afadieron acido clorhidrico 1 N y agua, y la mezcla se extrajo con un disolvente mixto de acetato de etilo-THF. La capa organica se lavo con salmuera saturada y, despuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, la capa organica se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se cristalizo en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (100 mg, 70%).
punto de fusion: 227-229 DC.
Ejemplo 193
5-[(2-hidroxietil)oxi]-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
A una solucion de N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-5-({2-[(fenilmetil)oxi]etil}oxi)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida (670 mg, 1,46 mmol) obtenida en el Ejemplo 172 en THF (14 ml)-metanol (6 ml) se le afadio paladio al 10% sobre carbono (300 mg), y la mezcla se agito en una atmosfera de hidrogeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 18 h. El material insoluble se retiro por filtracion, y la mezcla de reaccion se concentro y se disolvio en metanol (20 ml). Se afadio de nuevo paladio al 10% sobre carbono (300 mg), en una atmosfera de hidrogeno (3 atm), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 h. El material insoluble se retiro por filtracion, la mezcla de reaccion se concentro, y el residuo concentrado se cristalizo en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (327 mg, 61%).
punto de fusion: 173-174 DC.
Ejemplo 194
5-[(2-hidroxietil)oxi]-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-2-carboxamida
De la misma manera que en el Ejemplo 193, el compuesto del titulo se obtuvo como una forma amorfa de color amarillo palido (62 mg, 11%).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 3,57-3,66 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,90-3,97 (1H, m), 4,08-4,14 (1H, m), 4,24 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,86-4,89 (1H, m), 5,19-5,24 (1H, m), 6,35 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,43 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,64-6,77 (3H, m), 7,12-7,18 (3H, m), 8,04 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,45 (1H, t, J = 5,4 Hz).
Ejemplo 195
acido 1-[2-({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)etil]piperidin-4-carboxilico
A una suspension de 5-[(2-hidroxietil)oxi]-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida (240 mg, 650 !mol) obtenida en el Ejemplo 193 en THF (6 ml) se le afadieron trietilamina (181 !l, 1,30 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (186 mg, 975 !mol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 h. Se afadieron de nuevo trietilamina (362 !l, 2,60 mmol), cloruro de p-toluenosulfonilo (372 mg, 1,95 mmol) y DMF (2 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, la capa organica se lavo con agua y salmuera saturada y, despuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, la capa organica se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato d e et ilo al 5 0-83%/hexano) par a dar 4 -metilbencenosulfonato de 2 -[(1-(dimetilamino)-2-{[3(metiloxi)fenil]metil}-3,9-dioxo-1,2,3,9-tetrahidroimidazo[5,1-b]quinazolin-8-il)oxi]etilo en forma de un polvo de c olor blanco (164 mg, 44%). A una suspension (10 ml) del compuesto que se ha mencionado anteriormente (125 mg, 216 !mol) y isonipecotato de etilo (40 mg, 259 !mol) en acetonitrilo se le afadio N-etildiisopropilamina (75 !l, 430 !mol), y la mezcla se agito con calentamiento a 50 DC durante 12 h. DespuEs de dejarla enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua y salmuera saturada. DespuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, la mezcla se concentro. El residuo concentrado obtenido se disolvio en acido acEtico (4 ml). Se afadio acido clorhidrico 6 N (0,8 ml), y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se afadio agua, y la mezcla se ajusto a pH 5 con una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico. El material insoluble precipitado se recogio por filtracion, y el solido se lavo con agua para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (77 mg, 74% en 2 etapas).
punto de fusion: 127-130 DC.
Ejemplo 196
[({4-[2-({6-fluoro-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5il}oxi)etil]fenil}amino)sulfonil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
Una suspension (6 ml) de 5-{[2-(4-aminofenil)etil]oxi}-6-fluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin2-carboxamida ( 100 m g, 216 !mol) obt enida e n el E jemplo 1 81 y {[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}{[4(dimetiliminio)piridin-1(4H)-il]sulfonil)azanida (sintetizada mediante un mEtodo descrito en 0rg. Lett., 2001, 3(14), 2241, etc.) (78 mg, 259 !mol) en THF se agito con calentamiento a 50 DC durante 15 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 0,1 N, agua y salmuera saturaday, despuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, la capa organica se concentro a presion reducida para dar el compuesto del titulo como una forma amorfa de color amarillo palido (140 mg, 100%).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 1,33-1,36 (9H, m), 3,05 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,73 (3H, s), 4,21-4,26 (2H, m), 4,44 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,90 (2H, s a), 6,81-6,83 (1H, m), 6,89-6,92 (2H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21-7,29 (3H, m), 7,53 (1H, dd, J = 9,3, 4,8 Hz), 7,79 (1H, t, J = 9,6 Hz), 9,49-9,53 (1H, m), 10,15 (1H, s a), 11,15 (1H, s a), 12,15 (1H, s a).
Ejemplo 197
5-[(2-{4-[(aminosulfonil)amino]fenil}etil)oxi]-6-fluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxamida
A una so lucion d e [ ({4-[2-({6-fluoro-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5il}oxi)etil]fenil}amino)sulfonil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (138 mg, 216 !mol) obtenido en el Ejemplo 196 en acetato de etilo (2 ml)-THF (1 ml) se le afadio cloruro de hidrogeno 4 N -acetato de etilo (2ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se cristalizo en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (58 mg, 50%).
punto de fusion: 204-206 DC.
Ejemplo 198
6-fluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-5-({2-[4-(5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]etil}oxi)-3,4dihidroquinazolin-2-carboxamida
A una suspension de 5-{[2-(4-aminofenil)etil]oxi}-6-fluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxamida (100 mg, 216 !mol) obtenida en el Ejemplo 181, carbazato de metilo (21 mg, 240 !mol) y ortoformiato de trimetilo (25 mg, 240 !mol) en metanol (3 ml) se le afadio acido p-toluenosulfonico monohidrato (1,6 mg, 8,6 !mol), yla mezcla se agito con calentamiento a 50 DC durante 4 h. Se afadieron de nuevo carbazato de metilo (7 mg, 80 !mol) y ortoformiato de trimetilo (8 mg, 80 !mol), y la mezcla se agito con calentamiento a 50 DC durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se afadio una solucion de metilato sodico (44 mg, 810 !mol) en metanol (1 ml), y la mezcla se agito con calentamiento a 50 DC durante 5 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se ajusto a pH 3-4 con acido clorhidrico 1 N. La mezcla se extrajo con un disolvente mixto de acetato de etilo-THF. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada y, despuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, la capa organica se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se cristalizo en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (99 mg, 86%).
punto de fusion: 196-198 DC.
Ejemplo 199
5-({2-[4-(2,5-dioxoimidazolidin-1-il)fenil]etil}oxi)-6-fluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxamida
A una so lucion de i socianatoacetato de et ilo ( 46 m g, 350 !mol) en T HF (3 ml) se le afadio 5-{[2-(4aminofenil)etil]oxi}-6-fluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida (150 mg, 324 !mol) obtenida en e l E jemplo 18 1, y l a m ezcla se agi to a t emperatura am biente dur ante 3 h. S e afa dio d e nu evo isocianatoacetato de etilo (15 mg, 110 !mol) se afadio de nuevo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se afadieron etanol (4 ml), THF (3 ml) y acido clorhidrico 6 N (4 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante 8 h. La mezcla de reaccion se enfrio atemperatura ambiente, el solido precipitado se recogio por filtracion, y el solido se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (155 mg, 88%).
punto de fusion: 181-183 DC.
Ejemplo 200
acido {[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}acEtico
El co mpuesto del t itulo se obtuvo de l a misma m anera que en e l E jemplo 2 03 a par tir d el { [3-({[(4-oxo-3,4dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}acetato de metilo obtenido en el Ejemplo 228. punto de fusion: 223-224 DC.
Ejemplo 201
acido 5-{[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}pentanoico
El compuesto del titulo se obtuvo dela misma manera que en el Ejemplo 203 a partir del 5-{[3-({[(4-oxo-3,4dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}pentanoato de metilo obtenido en el Ejemplo 52. punto de fusion: 182-183 DC.
Ejemplo 202
N-[(3-{[2-(metilamino)-2-oxoetil]oxi}fenil)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo dela misma maneraque en el Ejemplo 121 a partir del acido {[3-({[(4-oxo-3,4dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}acEtico obtenido en el Ejemplo 200 y una solucion acuosa al 40% de metilamina.
punto de fusion: 201 DC.
Ejemplo 203
acido 4-[({[6-(metiloxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il]carbonil}amino)metil]benzoico
Se agi to un a mezcla d e 4 -[({[6-(metiloxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il]carbonil}amino)metil]benzoato de m etilo (250 mg, 0,681 mmol) obtenido en el Ejemplo 81, una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (1 ml), THF (5 ml), Me0H (5 ml) y agua (5 ml) a 80 DC durante 30 min. El disolvente se evaporo a presion reducida, y la mezcla se extrajo con una mezcla de acetato de etilo-THF. La mezcla se lavo con acido clorhidrico 1 N-salmuera saturada y salmuera saturada. DespuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, el disolvente se evaporo a presion reducida. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (232 mg, 97%) en forma de un polvo de color blanco.
punto de fusion: 287-288 DC.
Ejemplo 204
acido 3-[({[6-(metiloxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il]carbonil}amino)metil]benzoico
El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 203 a partir del 3-[({[6-(metiloxi)-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-2-il]carbonil}amino)metil]benzoato de metilo obtenido en el Ejemplo 80. punto de fusion: 290 DC.
Ejemplo 205
acido 5-({3-[({[6-(metiloxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il]carbonil}amino)metil]fenil}oxi)pentanoico
El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 203 a partir del 5-({3-[({[6-(metiloxi)-4-oxo3,4-dihidroquinazolin-2-il]carbonil}amino)metil]fenil}oxi)pentanoato de metilo obtenido en el Ejemplo 82. punto de fusion: 218 DC.
Ejemplo 206
(-)-6-fluoro-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Se purifico 6-fluoro-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida (250 mg) obtenida en el Ejemplo 59 por HPLC preparativa, el eluato que mostro un tiempo de retencion mas corto se concentro, se afadio hexano y se seco para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (110 mg).
Condiciones de HPLC Preparativa
Columna: CHIRALPAK AS 50 mm de DI x 500 mml (CC001) Fase movil: n-hexano/etanol = 1/1 Caudal: 70 ml/min Temperatura: 26 DC.
5 Deteccion: UV 220 nm 1 parte de 40 mg
[a]D20 = -12,9D (c = 0,498, CHCl3)
Ejemplo 207
(+)-6-fluoro-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
10 El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 206 en forma de un polvo de color blanco (109 m g) a partir d el eluato q ue m ostraba un t iempo de r etencion m as largo y usando 6 -fluoro-4-oxo-N-({2[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida (250 mg) obtenida en el Ejemplo
59.
[a]D20 = +11,1D (c = 0,481, CHCl3)
15 Ejemplo 208 1-metil-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-1,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinazolin-2
carboxilato de etilo obtenida mediante un mEtodo descrito en Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1983), 31(7), 2234-43, etc.
20 punto de fusion: 209-212 DC. Los siguientes Ejemplo 209 y el Ejemplo 210 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 4oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 26.
Ejemplo 209
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida 25 punto de fusion: 179-182 DC.
Ejemplo 210
4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina. 30 punto de fusion: 163-166 DC.
Ejemplo 211
N-{[4-bromo-3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
A una solucion de N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida (281 mg, 892 !mol) obtenida en el Ejemplo 209 en cloroformo (6 ml) se le afadio N-bromosuccinimida (159 mg, 892 !mol), y la mezcla 35 se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Se afadio de nuevo N-bromosuccinimida (159 mg, 892 !mol), yla mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera saturada. DespuEs del secado sobre sulfato so dico anh idro, l a c apa organica se co ncentro. El r esiduo c oncentrado obtenido se pur ifico por HPLC preparativa y los cristales en bruto obtenidos se cristalizaron en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de
40 un polvo de color amarillo (49 mg, 14%).
punto de fusion: 196-198 DC.
Ejemplo 212
5-metil-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo de la misma manera que en elEjemplo 1 a partir de 5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenida mediante un mEtodo descrito en la pat ente de Estados Unidos ND
4.054.656.
punto de fusion: 148-151 DC.
Ejemplo 213
5-metil-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo de la misma manera que en elEjemplo 1 a partir de 5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido por el mEtodo descritoen la patente de Estados Unidos ND 4.054.656, usando la ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina.
punto de fusion: 171 DC.
Ejemplo 214
6-metil-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo de la misma manera que en elEjemplo 1 a partir de 6-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido mediante un mEtodo descrito en el documento BE 859818 19780417, etc., usando ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina.
punto de fusion: 202-203 DC.
Ejemplo 215
5,6-dimetil-4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 5,6-dimetil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido mediante un mEtodo descrito en la patente de Estados Unidos ND
4.054.656 19771018, etc., usando ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina.
punto de fusion: 183 DC.
Ejemplo 216
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-5-{[(fenilmetil)oxi]metil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Etapa 1
Una mezcla de 5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido por el mEtodo descrito en la patente de Estados Unidos ND 4.054.656 (1,00 g, 4,20 mmol), N-bromosuccinimida (784 mg, 4,41 mmol), 2,2'-azobis-isobutironitrilo (68,9mg, 0,420 mmol) y tetracloruro de carbono (30 ml) se calentoa reflujo con calentamiento durante 3 h. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se extrajo con acetato de etilo, yla mezcla se lavo con agua (3 veces) y salmuera saturada y, despuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, el disolvente se evaporo. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en acetato de etilo para dar 5-(bromometil)4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (662 mg, 50%) en forma de un polvo de color amarillo palido.
punto de fusion: 176 DC.
Etapa 2
A una solucion de alcohol bencilico (157 !l) en THF (10 ml) se le afadio gradualmentehidruro sodicoal 60%(116 mg, 3,03 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 min. Se afadio de una vez 5-(bromometil)4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (400 mg, 1,26 mmol) obtenido en la Etapa 1, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La mezcla se lavo con acido clorhidrico 1 N y acido clorhidrico 1 N-salmuera saturada y, despuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, el disolvente se evaporo. El residuo se suspendio en Eter dietilico, se filtro, se seco y se suspendio en THF (5 ml). Se afadieron cloruro de oxalilo (550 !l, 6,31 mmol) y DMF (una gota), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2,5 h. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se disolvio en una solucion de Et0H-THF (1:1), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se evaporo a presion reducida, el residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se
purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo al 20-40%/hexano) para dar 4-oxo-5{[(fenilmetil)oxi]metil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato d e et ilo ( 68,7 m g, 16 %) en forma de un polvo incoloro.
punto de fusion: 155-156 DC.
Etapa 3
El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 4-oxo-5-{[(fenilmetil)oxi]metil}3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en la Etapa 2.
punto de fusion: 145 DC.
Ejemplo 217
acido4-{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoico
A una solucion de 4-(hidroximetil)benzoato de metilo (2,88 g, 17,3 mmol) en THF (35 ml) se le afadio gradualmente hidruro sodico al 60% (664 mg, 17,3 mmol) a 0 DC, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 30 min. Se afadio de una so la ve z 5-(bromometil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de et ilo (1,69 g, 5,33 mmol) obtenido en el Ejemplo 216, Etapa 1, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo, la mezcla se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada y, despuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, el disolvente se evaporo. El residuo se suspendio en Eter dietilico, se filtro, se seco y 690 mg (1,84 mmol) se suspendieron en THF (7 ml). Se afadieron cloruro de oxalilo (804 !l, 9,22 mmol) y DMF (una gota), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se disolvio en una solucion de Et0H-THF (1:1, 5 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavo con una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico (dos veces), acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se suspendio en Eter dietilico, se filtro, se seco y se agito en Et0H (12ml) con 1-[3(metiloxi)fenil]metanamina (707 !l, 5,53 mmol) a 80 DC durante 12 h. El disolvente se evaporo a presion reducida, el residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavo con acido clorhidrico 0,1 N (dos veces), agua y salmuera saturada. DespuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, el disolvente se evaporo. El residuo se suspendio en Eter dietilico, se filtro, se seco y se disolvio en THF-Me0H-agua (1:1:1, 45 ml). Se afadio una solucion (1150 !l, 4,61 mmol) de hidroxido sodico acuoso 4 N, y la mezcla se agito a 80 DC durante 1 h. El disolvente se evaporo a presion reducida y se acidifico con acido clorhidrico 1 N. La mezcla se extrajo con una mezcla de acetato de etilo-THF y se lavo con salmuera saturada. DespuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, el disolvente se evaporo. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (348 mg, 39%) en forma de un polvo de color blanco.
punto de fusion: 229-230 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: ppm 3,73 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,74 (2H, s), 4,89 (2H, s), 6,82 (1H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz), 6,86-6,97 (2H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (1H, s), 7,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,66 (1H, t, J = 6,4 Hz), 12,51 (1H, s), 12,87 (1H, s).
Ejemplo 218
4-({[(4-oxo-2-{[({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amino]carbonil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il)metil]oxi}metil)benzoato de etilo
Una mezcla de acido 4-({[(4-oxo-2-{[({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amino]carbonil}-3,4dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metil]oxi}metil)benzoico ( 100 m g, 0, 182 m mol) o btenido e n el E jemplo 2 20, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (46,9 mg, 0,273 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (2,2 mg, 0,018 mmol), Et0H (100 !l, 1,72 mmol) y THF (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se evaporo a presion reducida, y la mezcla se extrajo con una mezcla de acetato de etilo-THF, y se lavo con acido clorhidrico 0,1 N (dos veces) y salmuera saturada y, despuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, el disolvente se evaporo a presion reducida. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (78 mg, 74%) en forma de un polvo de color blanco.
punto de fusion: 225 DC.
Ejemplo 219
4-oxo-5-{[(fenilmetil)oxi]metil}-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2carboxamida
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 4-oxo-5{[(fenilmetil)oxi]metil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de et ilo obt enido en el E jemplo 21 6, E tapa 2 ,
usando ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina.
punto de fusion: 141-142 DC.
Ejemplo 220
acido 4 -({[(4-oxo-2-{[({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amino]carbonil}-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-5-il)metil]oxi}metil)benzoico
El co mpuesto se si ntetizo de la m isma m anera qu e e n e l E jemplo 217, us ando ( {2-[(tetrahidrofurano-3ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obt enida en el E jemplo de Referencia 29, en l ugar de 1 -[3(metiloxi)fenil]metanamina.
punto de fusion: 209 DC.
El Ejemplo221yelEjemplo 222 se sintetizaronde la misma maneraque en el Ejemplo 1 a partirde 4-oxo-3,4dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 27.
Ejemplo 221
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-2-carboxamida punto de fusion: 201-202 DC.
Ejemplo 222
4-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando ({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 181-183 DC.
Ejemplo 223
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 24. punto de fusion: 181-183 DC.
Ejemplo 224
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 4-oxo-3,4-dihidropirido[3,4-d]pirimidin2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 25. punto de fusion: 231-233 DC.
Ejemplo 225
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-3-carboxamida
Una solucion de acido 1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-3-carboxilico (105 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 99, 3-metoxibencilamina ( 98 m g), 1 -hidroxi-1-H-benzotriazol m onohidrato ( 95 m g) y hidrocloruro de 1 -etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (130 mg) en DMF (5 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1 dia. A la mezcla de reaccion se le afadio una solucion acuosa al 10% de acido citrico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, hidrogenocarbonato sodico acuoso y salmuera saturada, se seco y se concentro. Los cristales en bruto obtenidos se lavaron con acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (39 mg).
punto de fusion: 206-210 DC.
Ejemplo 226
1-oxo-N-({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)-1,2-dihidroisoquinolin-3-carboxamida
El co mpuesto se si ntetizo de la m isma m anera qu e e n e l E jemplo 225, us ando ( {2-[(tetrahidrofurano-3ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 3-metoxibencilamina.
punto de fusion: 208-210 DC.
Ejemplo 227
N-[(3-aminofenil)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 1 usando 3-aminobencilamina en lugar de 5 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 229-238 DC.
Ejemplo 228
{[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}acetato de metilo El co mpuesto del t itulo se obt uvo d e l a m isma m anera que en e l E jemplo 1 u sando hi drocloruro d e { [3
10 (aminometil)fenil]oxi}acetato de metilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 89 en lugar de 3-metoxibencilamina.
punto de fusion: 154 DC.
Las formulas estructurales de los compuestos sintetizados en los Ejemplos 1-228 se describen a continuacion.
[Tabla 1]
Ejemplo ND
Ar R1 R2 R3 R4
1
H H H H
2
H H H H
3
H H H H
4
H H H H
5
H H H H
6
H H H H
7
H H H H
8
H H H H
9
H H H H
10
H H H H
[Tabla 2]
Ejemplo ND
Ar R1 R2 R3 R4
11
H H H H
12
H H H H
13
H H H H
14
H H H H
15
H H H H
16
H H H H
17
H H H H
18
H H H H
19
H H H H
20
H H H H
21
H H H H
[Tabla 3]
Ejemplo ND
Ar R1 R2 R3 R4
22
H H H H
23
H H H H
24
H H H H
25
H H H H
26
H H H H
27
H H H H
28
H H H H
29
H H H H
30
H H H H
31
H H H H
32
H H H H
[Tabla 4]
Ejemplo ND
Ar R1 R2 R3 R4
33
H H H H
34
H H H H
35
H H H H
36
H H H H
37
H H H H
38
H H H H
39
H H H H
40
H H H H
41
H H H H
42
H H H H
[Tabla 5]
Ejemplo ND
Ar R1 R2 R3 R4
43
H H H H
44
H H H H
45
H H H H
46
H H H H
47
H H H H
48
H H H H
49
H H H H
50
H H H H
51
H H H H
52
H H H H
53
H H H H
[Tabla 6]
Ejemplo ND
Ar R1 R2 R3 R4
54
H F H H
55
H F H H
56
H F H H
57
H F H H
58
H F H H
59
H F H H
60
H F H H
61
H F H H
62
H F H H
63
H F H H
64
H F H H
[Tabla 7]
Ejemplo ND
Ar R1 R2 R3 R4
65
H F H H
66
H F H H
67
H 0Me H H
68
H 0Me H H
69
H 0Me H H
70
H 0Me H H
71
H 0Me H H
72
H 0Me H H
73
H 0Me H H
74
H 0Me H H
75
H 0Me H H
[Tabla 8]
Ejemplo ND
Ar R1 R2 R3 R4
76
H 0Me H H
77
H 0Me H H
78
H 0Me H H
79
H 0Me H H
80
H 0Me H H
81
H 0Me H H
82
H 0Me H H
83
H Cl H H
84
H Cl H H
85
H Cl H H
[Tabla 9]
Ejemplo ND
Ar R1 R2 R3 R4
86
H N02 H H
87
H Me H H
88
H Me H H
89
H Me H H
90
H CF3 H H
91
H CF3 H H
92
H 0CF3 H H
93
H 0CF3 H H
94
0Me H H H
95
0Me H H H
96
H H 0Me H
[Tabla 10]
Ejemplo ND
Ar R1 R2 R3 R4
97
H H 0Me H
98
H H H 0Me
99
H H H 0Me
100
H NH2 H H
101
H NH2 H H
102
H 0CH2Ph H H
103
H 0CH2Ph H H
104
H I H H
105
H I H H
106
H H H
107
H H H
[Tabla 11]
Ejemplo ND
Ar R1 R2 R3 R4
108
Me H H H
109
Me H H H
110
F H H H
111
F H H H
112
F H H H
113
F F H H
114
F F H H
115
F F H H
116
H H H
117
H H H
118
H CH20Me H H
[Tabla 12]
Ejemplo ND
Ar R1 R2 R3 R4
119
H CN H H
120
H CN H H
125
H H H H
126
H H H H
127
H H H H
128
H H H H
129
H H H H
[Tabla 13]
Ejemplo ND
Ar R1 R2 R3 R4
130
H H H H
131
H H H H
132
H H H H
133
H H H H
134
H H H H
135
H H H H
136
H H H H
137
H H H H
138
H H H H
139
H NHC0Et H H
140
H NHC0Me H H
[Tabla 14]
Ejemplo ND
Ar R1 R2 R3 R4
141
H NHMs H H
142
H NHMs H H
143
H NHC0CH20Ph H H
[Tabla 15]
Ejemplo ND
Ar R1 R2 R3 R4
144
H 0H H H
145
H 0Et H H
146
H CN H H
147
H CN H H
148
H C0NH2 H H
149
H H H
150
H Ph H H
151 .
H H H
152
H 0CSNMe2 H H
[Tabla 16]
Ejemplo ND
Ar R1 R2 R3 R4
153
H SC0NMe2 H H
154
H SH H H
155
H SMe H H
156
H S02Me H H
157
H 0CH2C0Ph H H
158
H H H
159
0CH2Ph H H H
160
0CH2CH2CH2Ph H H H
161
SCH2CH2Ph H H H
162
H H H
[Tabla 17]
Ejemplo ND
Ar R1 R2 R3 R4
163
H H H
164
H H H
165
H H H
[Tabla 18]
Ejemplo ND
Ar R1 R2 R3 R4
166
H H H
167
H H H
168
H H H
169
H H H
170
H H H
171
H H H
172
H H H
173
H H H
174
H H H
[Tabla 19]
Ejemplo ND
Ar R1 R2 R3 R4
175
H H H
176
F H H
177
F H H
178
F H H
179
F H H
180
F H H
181
H H H
182
F H H
183
F H H
[Tabla 20]
Ejemplo ND
Ar R1 R2 R3 R4
184
F H H
185
NHCH2CH2Ph H H H
186
F H H
[Tabla 21]
Ejemplo ND
Ar R1 R2 R3 R4
187
H H H
188
H H H
189
H H H
190
0H H H H
191
0H F H H
192
H H H
193
H H H
195
H H H
196
F H H
[Tabla 22]
Ejemplo ND
Ar R1 R2 R3 R4
197
F H H
198
F H H
199
F H H
200
H H H H
201
H H H H
202
H H H H
203
H 0Me H H
204
H 0Me H H
205
H 0Me H H
206
H F H H
207
H F H H
[Tabla 23]
Ejemplo ND
Estructura del compuesto
121
122
123
124
194
[Tabla 24]
Ejemplo ND
Ar R1 R2
209
H H
210
H H
211
H H
212
Me H
213
Me H
214
H Me
215
Me Me
216
CH20CH2Ph H
217
H
218
H
[Tabla 25]
Ejemplo ND
Ar R1 R2
219
CH20CH2Ph H
220
H
[Tabla 26]
Ejemplo ND
Ar R1 R2
221
H H
222
H H
[Tabla 27]
Ejemplo ND
Estructura del compuesto
223
224
225
226
227
228
Ejemplo 229
6-ciano-N-{[2-(metiloxi)piridin-4-il]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto del t itulo se obt uvo m ediante u n m Etodo si milar al del E jemplo 1 usa ndo [ (2-metoxipiridin-4il)metil]amina (sintetizada mediante un m Etodo descrito en Journal of Medicinal Chemistry(1993), 36(15), 23622372) en lugar de 3-metoxibencilamina.
punto de fusion: 246-247 DC.
n
6-ciano-N-{[2-(etiloxi)piridin-4-il]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto del t itulo s e obt uvo m ediante u n m Etodo si milar a l del E jemplo 1 usa ndo { [2-(etiloxi)piridin-4il]metil}amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 69 en lugar de 3-metoxibencilamina.
punto de fusion: 230-231 DC.
Ejemplo 231
6-ciano-4-oxo-N-(2-[(3-tienilmetil)oxi]piridin-4-il}metil) -3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
10 El compuesto del titulo se obtuvo mediante un mEtodo similar al del Ejemplo 1 usando ({2-[(3-tienilmetil)oxi]piridin-4il}metil)amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 39 en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 244-246 DC.
Ejemplo 232
15 6-ciano-4-oxo-N-{[2-({3-[(fenilmetil)oxi]propil}oxi)piridin-4-il]metil}-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo mediante un mEtodo similar al del Ejemplo 1 usando {[2-({3[(fenilmetil)oxi]propil}oxi)piridin-4-il]metil}amina obt enida en el Ejemplo de R eferencia 106 en lugar de 3metoxibencilamina.
20 punto de fusion: 145-146 DC.
Ejemplo 233
4-oxo-N-{[2-({2-[(fenilmetil)oxi]etil}oxi)piridin-4-il]metil}-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
La {[2-({2-[(Fenilmetil)oxi]etil}oxi)piridin-4-il]metil}amina se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo mediante
25 un m Etodo si milar al d el E jemplo de R eferencia 31 a partir de 2 -({2-[(fenilmetil)oxi]etil}oxi)piridin-4-carbonitrilo sintetizado en el Ejemplo de Referencia 107. El compuesto del titulo se obtuvo mediante un mEtodo similar al del Ejemplo 1 usando {[2-({2-[(fenilmetil)oxi]etil}oxi)piridin-4-il]metil}amina en lugar de 3-metoxibencilamina.
punto de fusion: 171-172 DC.
Ejemplo 234
6-ciano-N-{[5-(metiloxi)piridin-3-il]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
5 La {[5-(Metiloxi)piridin-3-il]metil}amina se obtuvo en forma de un aceite de color verde mediante un mEtodo similar al del Ejemplo de Referencia 29 a partir de 5-(metiloxi)piridin-3-carbonitrilo sintetizado en el Ejemplo de Referencia
104. El compuesto del titulo se obtuvo mediante un mEtodo similar al del Ejemplo 1 usando {[5-(metiloxi)piridin-3il]metil}amina en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 267-268 DC.
10 Ejemplo 235 6-ciano-N-{[3-(etiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto del t itulo se obtuvo m ediante un m Etodo si milar a l de l E jemplo 1 u sando hi drocloruro de 1-[3(etiloxi)fenil]metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 87 en lugar de 3-metoxibencilamina.
15 punto de fusion: 216-218 DC.
Ejemplo 236
6-ciano-N-({3-[(difluorometil)oxi]fenil}metil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo mediante un mEtodo similar al del Ejemplo 1 usando ({320 [(difluorometil)oxi]fenil}metil)amina en lugar de 3-metoxibencilamina.
punto de fusion: 261-263 DC.
Ejemplo 237
N-({3-[(difluorometil)oxi]fenil}metil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
25 El compuesto del titulo se obtuvo mediante un mEtodo similar al del Ejemplo 1 usando ({3[(difluorometil)oxi]fenil}metil)amina en lugar de 3-metoxibencilamina.
punto de fusion: 202-203 DC.
Ejemplo 238
4-{[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}butanoato de etilo
El compuesto del titulo se obtuvo mediante un mEtodo similar al del Ejemplo 1 usando hidrocloruro de 4-{[3(aminometil)fenil]oxi}butanoato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 109 en lugar de 3-metoxibencilamina.
punto de fusion: 132-134 DC.
Ejemplo 239
acido 4-{[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}butanoico
Una m ezcla d e 4 -{[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}butanoato de etilo ( 525 m g, 1,28 mmol) obtenido en el Ejemplo 238, una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (1,6 ml), THF (10 ml), Me0H (10 ml) y agua (10 ml) se agito a 100 DC durante 2 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo a presion reducida. Al residuo concentrado se le afadieron agua y acido clorhidrico 1 N (6,41
15 ml) y el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en etanol para dar el compuesto del titulo (339 mg, 69%) en forma de un polvo de color blanco.
punto de fusion: 259-260 DC.
Ejemplo 240
N-(3-metoxibencil)-7-oxo-2-(3-fenilpropil)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-carboxamida
Una solucion de 7-oxo-2-(3-fenilpropil)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo (102 mg, 0,313 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 113 y 3-metoxibencilamina (90 mg, 0,656 mmol) en etanol (5 ml) se calento a reflujo con calentamiento durante una noche. DespuEs de dejarlo enfriar, el disolvente se evaporo a presion reducida, se afadio una solucion acuosa al 10% de acido citrico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo.
25 La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco y se concentro. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en etanol-diisopropil Eter para dar el compuesto del titulo (103 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 2,30-2,42 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,4 Hz) 3,81 (3H, s), 4,35 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,61 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,83-6,96 (3H, m), 7,13-7,22 (2H, m), 7,22-7,33 (4H, m), 7,84 (1H, s), 7,90 (1H, s), 10,02 (1H, s).
punto de fusion: 122-124 DC.
30 Ejemplo 241
N-(4-fluoro-3-metoxibencil)-7-oxo-2-(3-fenilpropil)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-carboxamida
Una solucion de 7-oxo-2-(3-fenilpropil)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo (101 mg, 0,309 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 113, hidrocloruro de 4-fluoro-3-metoxibencilamina(sintetizado por el mEtodo descrito en el documento W003/029224 A1; 156 mg, 0,814 mmol) y trietilamina (0,13 ml, 0,933 mmol) en
5 etanol (5 ml) se calento a reflujo con calentamiento durante una noche. DespuEs de dejarlo enfriar, el disolvente se evaporo a presion reducida, se afadio una solucion acuosa al 10% de acido citrico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco y se concentro. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en etanol-diisopropil Eter para dar el compuesto del titulo (103 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 2,30-2,41 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,89 (3H, s), 4,35 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,58
10 (2H, d, J = 6,3 Hz), 6,84-6,92 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 10,9, 8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,21-7,33 (3H, m), 7,83-7,94 (2H, m), 10,01 (1H, s).
punto de fusion: 137-140 DC.
Ejemplo 242
4-oxo-N-(piperidin-3-ilmetil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Una solucion de 4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo (2,19 g, 10,0 mmol) y 1-piperidin-3-ilmetanamina (1,74 g, 15,2 mmol) en DMF (10 ml) se agito a 100 DC durante 3 h. DespuEs de dejar enfriar, a la mezcla de reaccion se le afadio acetato de etilo, y el precipitado se recogio por filtracion. El solido recogido se lavo con Et20 para dar el compuesto del titulo (2,612 g).
20 punto de fusion: 216-220 DC. (desc.)
Ejemplo 243
N-(3-metoxibencil)-7-oxo-1-(3-fenilpropil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-carboxamida
Una solucion de 7-oxo-1-(3-fenilpropil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo (165 mg, 0,506
25 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 115 y 3-metoxibencilamina (137 mg, 1,00 mmol) en etanol (5 ml) se calento a reflujo con calentamiento durante 7 h. DespuEs de dejar enfriar, los cristales en bruto precipitados se recogieron por filtracion y se lavaron con diisopropil Eter para dar el compuesto del titulo (177 mg).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 2,12-2,19 (2H, m), 2,53-2,59 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,61 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,80-6,84 (1H, m), 6,88-6,91 (2H, m), 7,15-7,21 (3H, m), 7,22-7,26 (3H, m), 8,12 (1H, s), 9,57 (1H,
30 t, J = 6,3 Hz), 12,26 (1H, s).
Anal. calc. para C23H23N503: C, 66,17; H, 5,55; N, 16,78, Encontrado: C, 66,02; H, 5,53; N, 16,86. punto de fusion: 138-140 DC.
Ejemplo 244
N-(4-fluoro-3-metoxibencil)-7-oxo-1-(3-fenilpropil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-carboxamida
Una solucion de 7-oxo-1-(3-fenilpropil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo (203 mg, 0,622 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 115, hidrocloruro de 4-fluoro-3-metoxibencilamina(sintetizado por el mEtodo descrito en el documento W003/029224 A1; 237 mg, 1,24 mmol) y trietilamina(0,17 ml, 1,22 mmol) en etanol (10 ml) se calento a reflujo con calentamiento durante 24 h. DespuEs de dejar enfriar, se afadio agua. Los
10 cristales en bruto precipitados se recogieron por filtracion y se lavaron con agua, etanol y diisopropil Eter para dar el compuesto del titulo (199 mg).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 2,07-2,20 (2H, m), 2,52-2,58 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,59 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,86 (1H, s), 7,12-7,19 (5H, m), 7,21-7,27 (2H, m), 8,11 (1H, s), 9,57 (1H, t, J = 6,4 Hz), 12,24 (1H, s).
15 Anal. calc. para C23H22N503F: C, 63,44; H, 5,09; N, 16,08, Encontrado: C, 63,12; H, 5,07; N, 16,13.
punto de fusion: 155-157 DC.
Ejemplo 245
4-[(2-{[(3-metoxibencil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metoxi]benzoato de etilo
20 Una solucion de 5-{[4-(etoxicarbonil)fenoxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,203 g, 0,504 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 116 y 3-metoxibencilamina (0,151 g, 1,10 mmol) en etanol (5 ml) se calento a reflujo con calentamiento durante 6 h. DespuEs de dejar enfriar, los cristales en bruto precipitados se recogieron por filtracion y se lavaron con acetato de etilo y Eter dietilico para dar el compuesto del titulo (169 mg).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,74 (3H, s), 4,28 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,43 (2H, d, J = 6,4
25 Hz), 5,48 (2H, s), 6,80-6,87 (1H, m), 6,88-6,94 (2H, m), 7,13 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,74 (1H, s), 7,93 (2H, d, J = 8,9 Hz), 9,68 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,56 (1H, s).
punto de fusion: 230-232 DC.
Ejemplo 246
acido 4-[(2-{[(3-metoxibencil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metoxi]benzoico
A u na so lucion de 4 -[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il}metil)oxi]benzoato de etilo (152 mg, 0,308 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 245 en THF (8 ml) y metanol (4 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico y la mezcla se calento a reflujo con
5 calentamiento durante 6 h. DespuEs de dejar enfriar, se afadio una solucion acuosa al 10% de acido citrico, y el disolvente se evaporo a presion reducida. Los cristales en bruto obtenidos se lavaron con agua, etanol y Eter dietilico para dar el compuesto del titulo (143 mg).
punto de fusion: 297-299 DC.
Ejemplo 247
10 4-[(2-{[(4-fluoro-3-metoxibencil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metoxi]benzoato de etilo
Una solucion de 5-{[4-(etoxicarbonil)fenoxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,301 g, 0,75 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 116, hidrocloruro de 4 -fluoro-3-metoxibencilamina (0,289 g, 1,5 mmol) y trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol) en etanol (15 ml) se calento a r eflujo con calentamiento durante 6 h.
15 DespuEs de dejarlo enfriar, el disolvente se evaporo a presion reducida. Los cristales en bruto obtenidos se recogieron por filtracion y se lavaron con agua, etanol y Eter dietilico para dar el compuesto del titulo (232 mg).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,83 (3H, s), 4,28 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,42 (2H, d, J = 6,4 Hz), 5,48 (2H, s), 6,85-6,93 (1H, m), 7,09-7,21 (4H, m), 7,74 (1H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,9 Hz), 9,68 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,58 (1H, s).
20 punto de fusion: 247-250 DC.
Ejemplo 248
acido 4-[(2-{[(4-fluoro-3-metoxibencil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metoxi]benzoico
A una solucion de 4-[({2-[({[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il}metil)oxi]benzoato de etilo (160 mg, 0,313 mmol) obtenido en el Ejemplo 247 en THF (30 ml) y metanol (10 ml) se le afadio una solucion acuosa 2 N de hidroxido sodico (0,5 ml) y la mezcla se calento a reflujo con calentamiento
5 durante 7 h. DespuEs de dejar enfriar, se afadio acido clorhidrico 1 N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco y se concentro. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en THF-diisopropil Eter para dar el compuesto del titulo (64 mg).
punto de fusion: 276-281 DC.
Ejemplo 249
10 4-[2-(5-{[(3-metoxibencil)amino]carbonil}-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-1-il)etoxi]benzoato de metilo
Una solucion de 1-[2-({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}oxi)etil]-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo (0,081 g, 0,21 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 118 y 3-metoxibencilamina (0,073 g, 0,53 mmol) en etanol (10 ml) se calento a reflujo con calentamiento durante 24 h. DespuEs de dejar enfriar, se afadio una solucion
15 acuosa al 10% de acido citrico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco y se concentro. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en acetato de etilohexano para dar el compuesto del titulo (107 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 3,81 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,51 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,61 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,08 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,86 (4H, d, J = 10,6 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,27-7,32 (1H, m), 7,94 (4H, d, J = 10,7 Hz), 10,20
20 (1H, s).
punto de fusion: 174-177 DC.
Ejemplo 250
acido 4-[2-(5-{[(3-metoxibencil)amino]carbonil}-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-1-il)etoxi]benzoico
A una so lucion de 4 -[(2-{5-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-1il}etil)oxi]benzoato de metilo (89 mg, 0,186 mmol) obtenido en el Ejemplo 249 en THF (6 ml) y metanol (3 ml) se le afadio una solucion acuosa 2 N de hidroxido sodico (0,5 ml), y la mezcla se calento a reflujo con calentamiento
5 durante una noche. DespuEs de dejar enfriar, se afadio una solucion acuosa al 10% de acido citrico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco y se concentro. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en THF-diisopropil Eter para dar el compuesto del titulo (86 mg).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 3,73 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,53 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,99 (2H, t, J = 5,2 Hz), 6,79-6,86 (1H, m), 6,87-6,97 (4H, m), 7,23 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,16 (1H, s), 9,57 (1H, t, J
10 = 6,3 Hz), 12,34 (1H, s), 12,62 (1H, s).
Anal. calc. para C23H21N506.0,5H20: C, 58,47; H, 4,69; N, 14,82, Encontrado: C, 58,79; H, 4,49; N, 14,62.
punto de fusion: 230-231 DC.
Ejemplo 251
(2-{[(3-metoxibencil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)acetato de etilo
Una solucion de 5-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,805 g, 2,59 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 119 y 3-metoxibencilamina (0,717 g, 5,19 mmol) en etanol (30 ml) se calento a reflujo con calentamiento durante 6 h. DespuEs de dejar enfriar, se afadio Eter dietilico, y los cristales en bruto precipitados se recogieron por filtracion y se lavaron con Eter dietilico para dar el compuesto del titulo (0,849 g).
20 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,73 (3H, s), 3,97 (2H, s), 4,07 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,42 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,79-6,85 (1H, m), 6,88-6,92 (2H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,51 (1H, s), 9,64 (1H, t, J = 6,4 Hz), 12,38 (1H, s).
Anal. calc. para C19H19N305S: C, 56,85; H, 4,77; N, 10,47, Encontrado: C, 56,84; H, 4,71; N, 10,44.
punto de fusion: 169-171 DC.
25 Ejemplo 252
4-[2-(5-{[(4-fluoro-3-metoxibencil)amino]carbonil}-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-1-il)etoxi]benzoato d e metilo
Una solucion de 1-[2-({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}oxi)etil]-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo (0,205 g, 0,531 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 118, hidrocloruro de 4-fluoro-3-metoxibencilamina (sintetizado por el mEtodo descrito en el documento W003/029224 A1; 0,208 g, 1,09 mmol) y trietilamina (0,16 ml,
5 1,17 mmol) en etanol (15 ml) se calento a reflujo con calentamiento durante 14 h. DespuEs de dejarlo enfriar, el disolvente se evaporo a presion reducida. Los cristales en bruto obtenidos se recogieron por filtracion y se lavaron con agua y Eter dietilico para dar el compuesto del titulo (217 mg).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 3,79 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,54 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,99 (2H, t, J = 5,1 Hz), 6,84-6,92 (1H, m, J = 8,2, 4,5, 1,9 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,09-7,22 (2H, m), 7,85 (2H, d, J =
10 8,7 Hz), 8,15 (1H, s), 9,58 (1H, t, J = 6,4 Hz), 12,38 (1H, s).
Anal. calc. para C24H22N506F.0,25H20: C, 57,66; H, 4,54; N, 14,01, Encontrado: C, 57,62; H, 4,51; N, 14,16.
Ejemplo 253
acido 4-[2-(5-{[(4-fluoro-3-metoxibencil)amino]carbonil}-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-1il)etoxi]benzoico
A un a so lucion de 4 -[2-(5-{[(4-fluoro-3-metoxibencil)amino]carbonil}-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-1il)etoxi]benzoato de metilo (183 mg, 0,369 mmol) obtenido en el Ejemplo 252 en THF (12 ml) y metanol (6 ml) se le afadio una solucion acuosa 2 N de hidroxido sodico (1,0 ml), y la mezcla se calento a reflujo con calentamiento durante una noche. DespuEs de dejar enfriar, se afadio una solucion acuosa al 10% de acido citrico, y la mezcla se
20 extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco y se concentro. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en THF-metanol para dar el compuesto del titulo (129 mg).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 3,82 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,53 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,99 (2H, t, J = 5,1 Hz), 6,84-6,91 (1H, m, 1H), 6,94 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,09-7,20 (2H, m), 7,83 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,16 (1H, s), 9,59 (1H, t, J = 6,2 Hz), 12,27-12,70 (2H, m).
25 punto de fusion: 228-230 DC.
Ejemplo 254
5-(2-hidroxietil)-N-(3-metoxibencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
A una solucion de {2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}acetato de etilo (0,597 g, 1,5 mmol) obtenido en el Ejemplo 251 en THF (15 ml) se le afadio hidruro de litio y aluminio (0,055 g, 1,4 mmol) a 0 DC. La mezcla de reaccion se agito a 0 DC durante 1 h y se afadio cuidadosamente agua. El material insoluble se retiro por filtracion, y el filtrado se concentro a presion reducida. El solido obtenido se lavo con una
5 solucion mixta de acetato de etilo/hexano (1/1) para darel compuesto del titulo (0,289 g) en forma de un solido amorfo.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 3,08 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,65 (2H, s), 3,73 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,19 (1H, s), 6,78-6,86 (1H, m), 6,86-6,95 (2H, m), 7,12 (1H, s), 7,23 (1H, t, J = 8,1 Hz), 9,35 (1H, s).
Ejemplo 255
10 5-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de 3-metoxibencilo
A una so lucion de 5-(2-hidroxietil)-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida (319 mg, 0,89 mmol) obtenida en el Ejemplo 254 y trietilamina (0,37 ml, 2,7 mmol) en N,N-dimetilacetamida (8 ml) se le afadio cloruro de metanosulfonilo (0,21ml, 2,7mmol) a 0 DC. La mezcla de reaccion se agito a temperatura
15 ambiente durante 1 h, se afadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo (0,218 g).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 2,97 (3H, s), 3,45 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,82 (3H, s), 4,56 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,62 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,85-6,96 (3H, m), 7,21 (1H, s), 7,30 (1H, td, J = 7,4, 1,6 Hz), 7,93 (1H, t, J = 5,8 Hz) 10,23 (1H, s).
20 Ejemplo 256
{4-[(2-{[(3-metoxibencil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metoxi]fenil}acetato de etilo
A una suspension de hidruro sodico oleoso al 60% (0,28 g, 7,0 mmol) en THF (10 ml) se le afadio gota a gota una solucion de 5-(bromometil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (1,507 g, 4,8 mmol) obtenido 25 en el Ejemplo 216 etapa 1 y p-hidroxifenilacetato de etilo (0,94 g,5,2 mmol) en THF (30 ml) a 0 DC. La mezcla de reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente, se afadio a una solucion acuosa al 10% de acido citrico, y la mezcla se extrajo con THF/acetato de etilo. La capa organica se lavo con hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado y salmuera saturada, se seco y se concentro a presion reducida. El solido obtenido se lavo con una solucion m ixta de ac etato de et ilo-hexano ( 1/1) par a dar 5 -[({4-[2-(etiloxi)-2-oxoetil]fenil}oxi)metil]-4-oxo-3,4
30 dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (479 mg).
Una solucion mixta de 5-[({4-[2-(etiloxi)-2-oxoetil]fenil}oxi)metil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (479 mg) y 3-metoxibencilamina (0,34 g, 2,48 mmol) en THF (10 ml)-etanol (10 ml) se calento a reflujo con calentamiento durante 3 h. El disolvente se evaporo a presion reducida,y el residuo se disolvio en una solucion
mixtadeacetato de etiloy THF. La mezcla se lavo con una solucion acuosa al 10% de acido citricoy salmuera saturada, se seco y se concentro a presion reducida. Los cristales en bruto obtenidos se disolvieron en THF, se afadio carbono activado, el carbono activado se retiro por filtracion y el filtrado se concentro. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en THF-diisopropil Eter para dar el compuesto del titulo (0,407 g).
5 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,58 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,06 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,43 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,38 (2H, s), 6,77-6,85 (1H, m), 6,89-6,99 (4H, m), 7,17-7,27 (3H, m), 7,69 (1H, s), 9,67 (1H, t, J = 6,4 Hz), 12,52 (1H, s).
Anal. calc. para C26H25N306S.H20: C, 59,42; H, 5,18; N, 8,00, Encontrado: C, 59,40; H, 4,75; N, 8,40.
punto de fusion: 175-178 DC.
10 Ejemplo 257
acido {4-[(2-{[(3-metoxibencil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metoxi]fenil}acEtico
A una s olucion m ixta de { 4-[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il}metil)oxi]fenil}acetato de etilo (0,35 g, 0,69 mmol) obtenido en el Ejemplo 256 en THF (5 ml)-metanol (5 ml) se le
15 afadio una solucion acuosa 2 N de hidroxido sodico (1,8ml) yla mezcla se calento a reflujo con calentamiento durante 8 h. DespuEs de dejar enfriar, se afadio acido clorhidrico 1 N, y la mezcla se extrajo con una solucion mixta de THF-acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco y se concentro a presion reducida. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en THF-diisopropil Eter para dar el compuesto del titulo (0,191 g).
20 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 3,49 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,43 (2H, d, J = 6,40 Hz), 5,39 (2H, s), 6,82 (1H, ddd, J = 8,19, 2,35, 0,94 Hz), 6,89-6,98 (4H, m), 7,16-7,27 (3H, m), 7,68 (1H, s), 9,67 (1H, t, J = 6,4 Hz), 12,23 (1H, s), 12,52 (1H, s).
Anal. calc. para C24H21N306.S: C, 60,12; H, 4,41; N, 8,76, Encontrado: C, 59,71; H, 4,56; N,8,54.
punto de fusion: 228-230 DC.
25 Ejemplo 258
acido 4-[2-(2-{[(3-metoxibencil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)etoxi]benzoico
A una so lucion de 4-{[2-(6-(dimetilamino)-7-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4,8-dioxo-4,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5a]tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)etil]oxi}benzoato de etilo (0,100 g, 0,18 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 121 30 en acido acEtico (3 ml) se le afadio acido clorhidrico 6 N (1 ml), y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC
durante 24 h. DespuEs de dejar enfriar, el solido precipitado se recogio por filtracion, se lavo con agua, etanol y Eter dietilico, se suspendio en etanol, y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 1 h. DespuEs de dejar enfriar, el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol y Eter dietilico para dar el compuesto del titulo (57 mg).
5 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 3,40 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,73 (3H, s, 3H), 4,33 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,42 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,79-6,84 (1H, m, 1H), 6,87-6,93 (2H, m), 7,05 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,53 (1H, s), 7,87 (2H, d, J = 8,9 Hz), 9,63 (1H, t, J = 6,4 Hz), 12,52 (2H, s).
punto de fusion: 237-241 DC.
Ejemplo 259
10 5,6-difluoro-N-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Una suspension de 5,6-difluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo (1,00 g, 3,93 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 22, hidrocloruro de 1-[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metanamina (1,13 g, 5,90 mmol) sintetizado por el mEtodo descrito en el documento W003/029224 A1 y N,N-diisopropiletilamina (1,03 ml, 5,90 mmol) en etanol
15 (15 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 6 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion. El solido se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (960 mg, 67%).
punto de fusion: 197-199 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 3,82 (3H, s), 4,44 (2H, d, J = 6,3 Hz), 6,86-6,91 (1H, m), 7,12-7,18 (2H, m), 7,5920 7,64 (1H, m), 7,92-8,01 (1H, m), 9,57 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,45 (1H, s a).
Ejemplo 260
5,6-difluoro-N-{[2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)piridin-4-il]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Una suspension de 5,6-difluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo (500 mg, 1,97 mmol) obtenido en el
25 Ejemplo de Referencia 22 y {[2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)piridin-4-il]metil}amina (577 mg, 2,36 mmol) obtenida en el Ejemplo de Referencia 57 en etanol (10 ml)-DMA (4 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 4 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo concentrado se cristalizo en etanol
30 para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (669 mg, 75%).
punto de fusion: 166-168 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 3,74 (3H, s), 4,45 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,24 (2H, s), 6,73 (1H, s), 6,89-6,95 (3H, m), 7,36 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,60-7,64 (1H, m), 7,92-8,01 (1H, m), 8,11 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,63 (1H, t, J = 6,0 Hz), 12,46 (1H, s a).
Ejemplo 261
5,6-difluoro-4-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Una suspension de 5,6-difluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo (1,00 g, 3,93 mmol) obtenido en el Ejemplo de R eferencia 22 y 1 -piridin-4-ilmetanamina (638 mg, 5,90 mmol) en etanol (20 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido
5 precipitado se recogio por filtracion. El solido se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo enforma de un polvo de color blanco (1,11 g, 89%).
punto de fusion: 229-232 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 4,49 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,32 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,64-7,59 (1H, m), 8,01-7,91 (1H, m), 8,50 (2H, d, J = 6,0 Hz), 9,66 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,44 (1H, s a).
10 Los siguientes Ejemplo 262 al Ejemplo 265 se sintetizaron a partir de 5,6-difluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 113, mediante un mEtodo similar al del Ejemplo 159.
Ejemplo 262
acido {4-[({6-fluoro-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)metil]fenil}acEtico
15 El compuesto se sintetizo usando acido [4-(hidroximetil)fenil]acEtico en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 218-220 DC.
Ejemplo 263
5-[(bifenil-4-ilmetil)oxi]-6-fluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
20 El compuesto se sintetizo usando bifenil-4-ilmetanol en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 187-189 DC.
Ejemplo 264
5-[(1-benzotien-2-ilmetil)oxi]-6-fluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando 1-benzotien-2-ilmetanol en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 191-193 DC.
Ejemplo 265
6-fluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-5-{[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]oxi}-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ona en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 189-191 DC. Los siguientes Ejemplo 266 al Ejemplo 269 se sintetizaron a partir de 5,6-difluoro-N-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metil}
10 4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 259, mediante un mEtodo similar al del Ejemplo
159.
Ejemplo 266
acido 4 -[({6-fluoro-2-[({[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5il}oxi)metil]benzoico
15 El compuesto se sintetizo usando acido 4-(hidroximetil)benzoico en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 268-270 DC.
Ejemplo 267
acido 4 -[2-({6-fluoro-2-[({[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-520 il}oxi)etil]benzoico
El compuesto se sintetizo usando acido 4-(2-hidroxietil)benzoico en lugar de alcohol bencilico. punto de fusion: 242-244 DC.
Ejemplo 268
5-[({4-[3-(etiloxi)-5-metilisoxazol-4-il]fenil}metil)oxi]-6-fluoro-N-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto se s intetizo usa ndo { 4-[3-(etiloxi)-5-metilisoxazol-4-il]fenil}metanol o btenido en e l E jemplo d e Referencia 122 en lugar de alcohol bencilico.
10 punto de fusion: 177-179 DC.
Ejemplo 269
5-[(2-{4-[3-(etiloxi)-5-metilisoxazol-4-il]fenil}etil)oxi]-6-fluoro-N-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-2-carboxamida
15 El co mpuesto se si ntetizo usa ndo 2 -{4-[3-(etiloxi)-5-metilisoxazol-4-il]fenil}etanol o btenido e n el E jemplo de Referencia 123 en lugar de alcohol bencilico.
punto de fusion: 170-172 DC.
Ejemplo 270
6-fluoro-N-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metil}-5-({2-[4-(3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-il)fenil]etil}oxi)-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-2-carboxamida
5 Una mezcla de 5-[(2-{4-[3-(etiloxi)-5-metilisoxazol-4-il]fenil}etil)oxi]-6-fluoro-N-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida ( 95 mg, 160 !mol) obtenida en el Ejemplo 269 y una so lucion al 25% de bromuro de hidrogeno en acido acEtico (3 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 1 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se suspendio en etanol (2 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante 15 min. La mezcla se dejo enfriar de nuevo a temperatura ambiente, y el
10 solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (67 mg, 74%).
punto de fusion: 240-242 DC.
Ejemplo 271
6-fluoro-5-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-N-{[2-(metiloxi)piridin-4-il]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
15 El co mpuesto se si ntetizo a par tir de 5, 6-difluoro-N-{[2-(metiloxi)piridin-4-il]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxamida obtenida en el Ejemplo 115 y (4-fluorofenil)metanol mediante un mEtodo similar al del Ejemplo 159. punto de fusion: 190-192 DC.
Ejemplo 272
20 6-fluoro-5-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-4-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El co mpuesto se si ntetizo a par tir de 5,6-difluoro-4-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 261 y (4-fluorofenil)metanol mediante un mEtodo similar al del Ejemplo 159.
punto de fusion: 218-220 DC.
Ejemplo 273
6-fluoro-5-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-N-{[2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)piridin-4-il]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxamida
El co mpuesto se si ntetizo a p artir de 5, 6-difluoro-N-{[2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)piridin-4-il]metil}-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 260 y (4-fluorofenil)metanol mediante un mEtodo similar al 10 del Ejemplo 159.
punto de fusion: 165-167 DC.
Ejemplo 274
6-fluoro-5-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-4-oxo-N-[(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
15 Se di solvio 6 -fluoro-5-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-N-{[2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)piridin-4-il]metil}-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-2-carboxamida (105 mg, 188 !mol) obtenida en el Ejemplo 273 en diclorometano que contenia acido trifluoroacEtico al 0,5% (6 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y cristalizo en acetato de etilo. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se lavaron con acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (73
20 mg, 89%).
punto de fusion: 248-250 DC.
Ejemplo 275
5,6-difluoro-4-oxo-N-[(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
25 El co mpuesto se sintetizo a p artir de 5, 6-difluoro-N-{[2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)piridin-4-il]metil}-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 260 mediante un mEtodo similar al del Ejemplo 274,
punto de fusion: 285-287 DC.
Ejemplo 276
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-5-{[(fenilmetil)oxi]metil}-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo usando 4-oxo-5-{[(fenilmetil)oxi]metil}-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 124 y 3-metoxibencilamina mediante un mEtodo similar al del Ejemplo 1.
punto de fusion: 160-161 DC.
Ejemplo 277
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-5-{[metil(fenilmetil)amino]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
10 El compuesto se sintetizo usando 5-{[metil(fenilmetil)amino]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 126 y 3-metoxibencilamina mediante un mEtodo similar al del Ejemplo 1.
punto de fusion: 127-128 DC.
Ejemplo 278
5-{[acetil(fenilmetil)amino]metil}-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
A una su spension d e 5 -(bromometil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo ( 300 m g, 0,964 m mol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 125 en THF (6 ml)-DMF (2 ml) se le afadieron piridina (0,078 ml, 0,964 mmol) y 1-fenilmetanamina (0,116 ml, 1,06 mmol) a 0 DC, y lamezcla se agito a 0 DC durante 30 min y despuEs a temperatura ambiente durante 30 h. La mezcla de reaccion se enfrio de nuevo a 0 DC, se afadieron piridina (0,156 20 ml, 1,93 mmol) y cloruro de acetilo (0,150 ml, 2,12 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua y la capa organica se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida, yal residuo concentrado se le afadio Eter dietilico-etanol. El solido precipitado se recogio por filtracion para dar 5-{[acetil(fenilmetil)amino]metil}-4oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo en forma de un polvo de color blanco (190 mg). El compuesto del
titulo se sintetizo usando el 5-{[acetil(fenilmetil)amino]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo que se ha mencionado anteriormente y 3-metoxibencilamina, mediante un mEtodo similar al del Ejemplo 1.
punto de fusion: 210-212 DC.
Ejemplo 279
4-{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il}metil)oxi]metil}benzoato de etilo
Una suspension de 5 -{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato d e et ilo (200 mg, 487 !mol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 151 y 3-metoxibencilamina (100 mg, 731 !mol) en etanol (6 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido
10 precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol y Eter dietilico para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (222 mg, 91%).
punto de fusion: 183-185 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 1,33 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,74 (3H, s), 4,32 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,45 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,81 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,82-6,85 (1H, m), 6,91-6,93 (2H, m), 7,25 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,57 (2H, d, J = 7,8 Hz), 15 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,81-7,91 (2H, m), 7,98 (2H, d, J = 7,8 Hz), 9,53 (1H, t, J = 6,6 Hz), 12,17 (1H, s a).
Ejemplo 280
acido 4-{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il}metil)oxi]metil}benzoico
A una su spension de 4-{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5
20 il}metil)oxi]metil}benzoato de etilo (160 mg, 319 !mol) obtenido en el Ejemplo 279 en THF (3 ml)-metanol (3 ml)-agua (3 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,200 ml, 798 !mol), y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 2 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, se acidifico con acido clorhidrico 1 N (aprox. 2 ml), y el THF y el metanol se evaporaron a presion reducida. El solido en el residuo concentrado se recogio por filtracion, y el solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de
25 nuevo en etanol, y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DCdurante 30 min. La mezcla se dejo enfriara temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del
titulo en forma de un polvo de color blanco (130 mg, 86%).
punto de fusion: 230-232 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 3,73 (3H, s), 4,45 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,79 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,84-6,80 (1H, m), 6,89-6,92 (2H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,80-7,90 (2H, m), 7,95 5 (2H, d, J = 7,8 Hz), 9,51 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,16 (1H, s a), 12,90 (1H, s a).
Ejemplo 281
acido 4-[2-({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)etil]benzoico
Se afadio gota a gota una solucion de 5-fluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
10 (1,00 g, 3,06 mmol) obtenida en el Ejemplo 110 y acido 4-(2-hidroxietil)benzoico (0,508 g, 3,06 mmol) en DMA (20 ml) a una suspension de hidruro sodico al 60% (0,466 g, 12,2 mmol) en DMA (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min y la mezcla se agito con calentamiento a 90 DC durante 2 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, se afadio agua (60 ml), y la capa acuosa se lavo con acetato de etilo (60 ml x 3). La capa acuosa se acidifico con acido clorhidrico 1 N (aprox. 18 ml), y el producto objeto
15 se extrajo con acetato de etilo (60 ml x 2). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con acido clorhidrico 0,1 N (60 ml x 2) y salmuera saturada y se secaron sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo concentrado se cristalizo en metanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (170 mg, 12%).
punto de fusion: 228-230 DC.
20 Ejemplo 282
4-[({6-fluoro-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)metil]benzoato sodico
Se disolvio el acido 4-[({6-fluoro-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5il}oxi)metil]benzoico (200 mg, 419 !mol) obtenido en el Ejemplo 177 en un disolvente mixto de THF (32 ml) y etanol 25 (8 ml) con calentamiento a 70 DC,y a esta solucion se le afadio gota a gota una solucion acuosa (2 ml) de hidrogenocarbonato sodico (35,0 mg, 419 !mol) a 70 DC. La mezcla de reaccion se calento a 70 DC durante 15 min y se agito a temperatura ambiente 2 h. El THF y el etanol se evaporaron a presion reducida, el residuo concentrado se suspendio en etanol y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 30 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del
30 titulo en forma de un polvo de color blanco (195 mg, 93%).
punto de fusion: 289-292 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 3,74 (3H, s), 4,45 (2H, d, J = 6,3 Hz), 5,14 (2H, s), 6,83 (1H, dd, J = 8,1, 2,4 Hz), 6,90-6,93 (2H, m), 7,25 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,47-7,52 (3H, m),7,68 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,41 (1H, t, J = 6,3 Hz).
35 Ejemplo 283
4-[({6-fluoro-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)metil]benzoato potasico
Se disolvio el acido 4-[({6-fluoro-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5il}oxi)metil]benzoico obtenido en el Ejemplo 177 (100 mg, 209 !mol) en un disolvente mixto de THF (16 ml) y etanol 5 (4 ml) con calentamiento a 70 DC,y a esta solucion se le afadio gota a gota una solucion acuosa (2 ml) de hidrogenocarbonato potasico (21,0 mg, 209 !mol) a 70 DC. La mezcla de reaccion se calento a 70 DC durante 15 min y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El THF y el etanol se evaporaron a presion reducida, y el residuo concentrado se suspendio en etanol. La mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 30 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol
10 para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (90 mg, 84%).
punto de fusion: 237-240 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 3,74 (3H, s), 4,44 (2H, d, J = 6,3 Hz), 5,13 (2H, s), 6,82 (1H, dd, J = 8,1, 2,4 Hz), 6,90-6,93 (2H, m), 7,25 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,44-7,50 (3H, m), 7,66 (1H, t, J = 9,9 Hz), 7,86 (2H, d, J = 7,8 Hz), 9,36 (1H, t, J = 6,3 Hz).
15 Ejemplo 284
4-[({6-fluoro-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-4H-quinazolin-3-id-5-il}oxi)metil]benzoato disodico
Se di solvio aci do 4 -[({6-fluoro-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5il}oxi)metil]benzoico (100 mg, 209 !mol) obtenido en el Ejemplo 177 en un disolvente mixto de THF (16 ml) y etanol
20 (4 ml) con calentamiento a 70 DC. A esta solucion se le afadio gota a got a una solucion acuosa (2 ml) de hidrogenocarbonato sodico (35,0 mg, 419 !mol) a 70 DC y la mezcla de reaccion se calento a 70 DC durante 15 min y despuEs se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (77 mg, 71%).
punto de fusion: 330 DC.
25 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 3,74 (3H, s), 4,44 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,10 (2H, s), 6,80-6,83 (1H, m), 6,89-6,92 (2H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,39-7,45 (4H, m), 7,83 (2H, d, J = 7,8 Hz), 9,17 (1H, t, J = 6,3 Hz).
Ejemplo 285
4-[({6-fluoro-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-4H-quinazolin-3-id-5-il}oxi)metil]benzoato dipotasico
Se disolvio el acido 4-[({6-fluoro-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5il}oxi)metil]benzoico (100 mg, 209 !mol) obtenido en el Ejemplo 177 en un disolvente mixto de THF (16 ml) y etanol (4 ml) con calentamiento a 70 DC, y a esta solucion se le afadio gota a gota una solucion acuosa (2 ml) de
5 hidrogenocarbonato potasico (41,9 mg, 418 !mol) a 70 DC. La mezcla de reaccion se calento a 70 DC durante 15 min y despuEs se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (104 mg, 90%).
punto de fusion: 290 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 3,74 (3H, s), 4,42 (2H, d, J = 6,3 Hz), 5,09 (2H, s), 6,80-6,83 (1H, m), 6,89-6,92 10 (2H, m), 7,21-7,31 (2H, m), 7,36-7,42 (3H, m), 7,79 (2H, d, J = 7,8 Hz), 9,02 (1H, t, J = 6,3 Hz).
Ejemplo 286
4-[2-({6-fluoro-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)etil]benzoato sodico
Se di solvio aci do 4-[2-({6-fluoro-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5
15 il)oxi}etil]benzoico (300 mg, 610 !mol) obtenido en el Ejemplo 179 en un disolvente mixto de THF (10 ml) y metanol (2,5 ml) con calentamiento a 80 DC, y a esta solucion sele afadio gota a gota una solucion acuosa (2,5ml) de hidrogenocarbonato sodico (51,2 mg, 610 !mol) a 80 DC. La mezcla de reaccion se calento a 80 DC durante 10 min y el THF y el metanol se evaporaron a presion reducida. El residuo concentrado se suspendio en metanol (10 ml) y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, yel
20 solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (250 mg, 80%).
punto de fusion: 319-321 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 3,11 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,73 (3H, s), 4,27 (2H, t, J =6,9 Hz), 4,43 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,79-6,91 (3H, m), 7,20-7,29 (3H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,65 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,80 (2H, d, J = 7,5 Hz), 9,39 25 (1H, t, J = 6,0 Hz).
Ejemplo 287
4-[2-({6-fluoro-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-4H-quinazolin-3-id-5-il}oxi)etil]benzoato disodico
Se di solvio aci do 4-[2-({6-fluoro-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5il}oxi)etil]benzoico (300 mg, 610 !mol) obtenido en el Ejemplo 179 en un disolvente mixto de THF (9 ml) y metanol (3 ml) con calentamiento a 80 DC, y a est a solucion se le afadio gota a got a una solucion acuosa (3 ml) de
5 hidrogenocarbonato sodico (103 mg, 0,122 mmol) a 80 DC. La mezcla de reaccion se calento a 80 DC durante 10 min y el THF y el metanol se evaporaron a presion reducida. El residuo concentrado se suspendio en etanol (10 ml) y la mezcla se agitocon calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, yel solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (285 mg, 87%).
10 punto de fusion: 331-333 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 3,05 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,72 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,44 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,86-6,92 (2H, m), 7,15-7,25 (3H, m), 7,40-7,44 (2H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,22 (1H, t, J = 6,3 Hz).
Ejemplo 288
15 bis(4-{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoato) calcico
A una s olucion d e aci do 4 -{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il}metil)oxi]metil}benzoico (200 mg, 417 !mol) obtenido en el Ejemplo 217 y una solucion acuosa 1 N de hidroxido 20 sodico (4,17 ml,417 !mol) en metanol (16 ml)-agua (4 ml) se le afadio gota a gota una solucion acuosa (4 ml) de cloruro calcico (23,1 mg, 209 !mol) a 80 DC. La mezcla de reaccion se calento a 80 DC durante 30 min, y se dejo enfriar a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion, se lavaron con agua y se suspendieronde nuevo en metanol. La mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el
25 compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (190 mg, 91%).
punto de fusion: 350 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 3,72 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,71 (2H, s), 4,88 (2H, s), 6,79-6,90 (3H, m), 7,22 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,44-7,50 (3H, m), 7,91 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,51 (1H, m).
Ejemplo 289
30 4-[({[2-({[(3-metilfenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo
Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,400 g, 0,961 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158 y 1-(3-metilfenil)metanamina (0,175 g, 1,44 mmol) en etanol (8 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (398 mg, 84%).
punto de fusion: 198-200 DC.
Ejemplo 290
4-[({[2-({[(3-etilfenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo
Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,300 g, 0,720 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158 y 1-(3-etilfenil)metanamina (0,195 g, 1,44 mmol) obtenida en el Ejemplo de Referencia 127 en DMA (6 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. El disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo concentrado se suspendio en etanol. El solido precipitado se
15 recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (276 mg, 76%).
punto de fusion: 196-198 DC.
Ejemplo 291
4-[({[2-({[(3-clorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil oxi)metil]benzoato de etilo
Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,400 g, 0,961 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158 y 1-(3-clorofenil)metanamina (0,204 g, 1,44 mmol) en etanol (8 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en
25 forma de un polvo de color blanco (426 mg, 87%).
punto de fusion: 236-238 DC.
Ejemplo 292
4-{[({2-[({[3-(metiltio)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoato d e etilo
Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,300 g, 0,720 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158, hidrocloruro de 1-[3-(metiltio)fenil]metanamina (0,232 g, 1,22 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 129 y trietilamina (0,175 g, 1,73 mmol) en etanol (15 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente yel solido
10 precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (311 mg, 82%).
punto de fusion: 207-209 DC.
Ejemplo 293
4-{[({4-oxo-2-[({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)carbonil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoato 15 de etilo
Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,400 g, 0,961 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158 y 1-[3-5 (trifluorometil)fenil]metanamina (0,252 g, 1,44 mmol) en etanol (8 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla se dejo enfriar a
20 temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (433 mg, 83%).
punto de fusion: 235-237 DC.
Ejemplo 294
4-({[(4-oxo-2-{[({3-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)amino]carbonil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-525 il)metil]oxi}metil)benzoato de etilo
Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,400 g, 0,961 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158 y 1-{3-[(trifluorometil)oxi]fenil}metanamina (0,276 g, 1,44 mmol) en etanol (8 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (440 mg, 82%).
punto de fusion: 232-234 DC.
Ejemplo 295
4-({[(4-oxo-2-{[(piridin-4-ilmetil)amino]carbonil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metil]oxi}metil)benzoato de etilo
Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,300 g, 0,720 mmol) obtenido en elEjemplo de Referencia 158 y 1-piridin-4-ilmetanamina (0,156 g, 1,44 mmol) en DMA (6 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. El disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo concentrado se suspendio en etanol. El solido precipitado se recogio por filtraciony se lavo con etanol
15 para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (252 mg, 73%).
punto de fusion: 256-258 DC.
Ejemplo 296
4-[({[2-({[(3-fluorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo
20 Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,400 g, 0,961 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158 y1-(3-fluorofenil)metanamina (0,204 g, 1,63 mmol) en etanol (12 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (421 mg, 88%).
punto de fusion: 240-241 DC.
Ejemplo 297
4-[({[2-({[(4-fluorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo
5 Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,400 g, 0,961 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158 y1-(4-fluorofenil)metanamina (0,204 g, 1,63 mmol) en etanol (12 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (422 mg, 89%).
10 punto de fusion: 252-254 DC.
Ejemplo 298
4-{[({2-[({[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoato de etilo
15 Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,400 g, 0,961mmol)obtenido en elEjemplo de Referencia 158 y 1-[4-(metiloxi)fenil]metanamina (0,224 g, 1,63 mmol) en etanol (12 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (429 mg, 88%).
20 punto de fusion: 206-208 DC.
Ejemplo 299
4-({[(4-oxo-2-{[(2-feniletil)amino]carbonil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metil]oxi}metil)benzoato de etilo
Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,400 g, 0,961 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158 y 2-feniletanoamina (0,198 g, 1,63 mmol) en etanol (12 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (423 mg, 90%).
punto de fusion: 194-196 DC.
Ejemplo 300
4-[(([2-({[(3,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo
Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,400 g, 0,961 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158 y 1-(3,4-difluorofenil)metanamina (0,234 g, 1,63 mmol) en etanol (12 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del
15 titulo en forma de un polvo de color blanco (463 mg, 94%).
punto de fusion: 254-256 DC.
Ejemplo 301
4-[({[2-({[(3-cloro-4-fluorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo
Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,400 g, 0,961 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158 y 1-(3-cloro-4-fluorofenil)metanamina (0,261 g, 1,63 mmol) en etanol (12 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del
25 titulo en forma de un polvo de color blanco (478 mg, 94%).
punto de fusion: 249-251 DC.
Ejemplo 302
4-[({[2-({[(3-bromo-4-fluorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo
Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,400 g, 0,961 mmol) obtenido en el Ejemplo de R eferencia 158, hi drocloruro de 1 -(3-bromo-4fluorofenil)metanamina (0,393 g, 1,63 mmol) y trietilamina (0,233 g, 2,31 mmol) en etanol (12 ml) se agito con
5 calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambientey el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (500 mg, 91%).
punto de fusion: 241-243 DC.
Ejemplo 303
10 4-[({[2-({[(4-fluoro-3-metilfenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo
Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,400 g, 0,961 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158 y 1-(4-fluoro-3-metilfenil)metanamina (0,227 g,
15 1,63 mmol) en etanol (15 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (463 mg, 94%).
punto de fusion: 232-234 DC.
Ejemplo 304
20 4-({[(2-{[({3-[(metiloxi)metil]fenil}metil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il)metil]oxi}metil)benzoato de etilo
Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de
etilo (0,400 g, 0,961 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158 y 1-{3-[(metiloxi)metil]fenil}metanamina (0,247 g, 1,63 mmol) obtenida en el Ejemplo deReferencia 131 en etanol (15 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (450 mg, 90%).
punto de fusion: 189-191 DC.
Ejemplo 305
4-{[({2-[({[3-(metilsulfonil)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoato de etilo
10 Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,280 g, 0,672 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158 y 1-[3-(metilsulfonil)fenil]metanamina (0,212 g, 1,14 mmol) obtenida en el Ejemplo de Referencia 134 en etanol (12 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (463 mg, 94%).
15 punto de fusion: 245-247 DC.
Ejemplo 306
4-{[({2-[({[3-(metilsulfinil)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5- il}metil)oxi]metil}benzoato de etilo
20 A una solucion de 4-{[({2-[({[3-(metiltio)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il}metil)oxi]metil}benzoato de etilo (0,300 g, 0,573 mmol) obtenido en el Ejemplo 292 en cloroformo (30 ml) se le afadio acido 3-cloroperbenzoico (0,132 g, 0,573 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo concentrado se suspendio en etanol (15 ml), y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla se dejo enfriar a
25 temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (295 mg, 95%).
punto de fusion: 184-186 DC.
Ejemplo 307
4-({[(4-oxo-2-{[(piridin-3-ilmetil)amino]carbonil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metil]oxi}metil)benzoato de etilo
Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,400 g, 0,961 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158 y 1-piridin-3-ilmetanamina (0,177 g, 1,63 mmol) en etanol (12 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura
5 ambiente y elsolido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (429 mg, 93%).
punto de fusion: 229-231 DC.
Ejemplo 308
4-({[(2-{[({3-[(metiltio)metil]fenil}metil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-510 il)metil]oxi}metil)benzoato de etilo
Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (1,00 g, 2,40 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158 y 1-{3-[(metiltio)metil]fenil}metanamina (0,683 g, 4,08 mmol) obtenida en el Ejemplo de Referencia 136 en etanol (40 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante
15 15 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (1,19 g, 92%).
punto de fusion: 185-186 DC.
Ejemplo 309
4-({[(2-{[({3-[(metilsulfinil)metil]fenil}metil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-520 il)metil]oxi}metil)benzoato de etilo
A una so lucion de 4-({[(2-{[({3-[(metiltio)metil]fenil}metil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il)metil]oxi}metil)benzoato de etilo (0,400 g, 0,744 mmol) obtenido en el Ejemplo 308 en cloroformo (20 ml) se le
afadio acido 3-cloroperbenzoico (0,186 g, 0,744 mmol) a 0 DC, y la mezcla se agito a temperatura ambiente 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo concentrado se suspendio en etanol (15 ml). La mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (380 mg, 92%).
punto de fusion: 195-196 DC.
Ejemplo 310
4-({[(2-{[({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}metil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il)metil]oxi}metil)benzoato de etilo
A una so lucion de 4-({[(2-{[({3-[(metiltio)metil]fenil}metil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il)metil]oxi}metil)benzoato de etilo (0,280 g, 0,744 mmol) obtenido en el Ejemplo 308 en cloroformo (15 ml) se le afadio acido 3-cloroperbenzoico (0,260 g, 1,04 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo concentrado se suspendio
15 en etanol (15 ml). La mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (279 mg, 94%).
punto de fusion: 227-229 DC.
Ejemplo 311
20 4-({[(2-{[({3-[metil(trifluoroacetil)amino]fenil}metil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il)metil]oxi}metil)benzoato de etilo
Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,200 g, 0,480 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158, hidrocloruro de N-[3-(aminometil)fenil]-2,2,2
25 trifluoro-N-metilacetamida (0,219 g, 0,816 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 141 y trietilamina (0,121 g, 1,20 mmol) en etanol (16 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 24 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (216 mg, 75%).
punto de fusion: 208-209 DC.
30 Ejemplo 312
4-[({[4-oxo-2-({[(3-propilfenil)metil]amino}carbonil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo
Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,200 g, 0,480 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158 y 1-(3-propilfenil)metanamina (0,122 g, 0,816 mmol) obtenida en el Ejemplo de Referencia 137 en etanol (12 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h.
5 La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (215 mg, 86%).
punto de fusion: 181-182 DC.
Ejemplo 313
4-[({[2-({[(3-etil-4-fluorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoato 10 de etilo
Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,350 g, 0,840 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158 y 1-(3-etil-4-fluorofenil)metanamina (0,219 g, 1,43 mmol) obtenida en el Ejemplo de Referencia 138 en etanol (15 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante
15 48 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (370 mg, 84%).
punto de fusion: 204-206 DC.
Ejemplo 314
4-[({[2-({[(3-bromofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoato d e 20 etilo
Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,400 g, 0,961 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158, hidrocloruro de 1-(3-bromofenil)metanamina
(0,363 g, 1,63 mmol) y trietilamina (0,243 g, 2,40 mmol) en etanol (16 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 24 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (490 mg, 92%).
punto de fusion: 226-227 DC.
Ejemplo 315
4-{[({2-[({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il}metil)oxi]metil}benzoato de etilo
Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de
10 etilo (0,350 g, 0,840 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158 y 1-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metanamina (0,315 g, 1,63 mmol) en etanol (16 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (397 mg, 73%).
punto de fusion: 227-229 DC.
15 Ejemplo 316
4-[({[2-({[(3,4-diclorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoato de
etilo
Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de
20 etilo (0,400 g, 0,961 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158 y 1-(3,4-diclorofenil)metanamina (0,287 g, 1,63 mmol) en etanol (16 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavocon etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (475 mg, 91%).
punto de fusion: 253-254 DC.
25 Ejemplo 317
4-{[({2-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5
il}metil)oxi]metil}benzoato de etilo
Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,400 g, 0,961 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158 y 1-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metanamina (0,342 g, 1,63 mmol) en etanol (16 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 24 h. La mezcla se dejo enfriar a
5 temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (500 mg, 90%).
punto de fusion: 238-239 DC.
Ejemplo 318
4-{[({2-[({[2-(metiloxi)piridin-4-il]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-510 il}metil)oxi]metil}benzoato de etilo
Una suspension de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo ( 0,400 g, 0, 961 m mol) obt enido en el E jemplo de R eferencia 158, 1 -[2-(metiloxi)piridin-4-il]metanamina (sintetizada mediante un mEtodo descritoen Journal of Medicinal Chemistry(1993), 36(15), 2362-2372) (0,226 g,
15 1,63 mmol) y trietilamina (0,243 g, 2,40 mmol) en etanol (16 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 48 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (348 mg, 71%).
punto de fusion: 215-216 DC.
Ejemplo 319
20 5-metil-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-2-carboxamida
Una su spension de 5 -metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-2-carboxilato de et ilo ( 0,150 g, 0,630 m mol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 142 y 3-metoxibencilamina (0,130 g, 0,945 mmol) en etanol (3 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambientey el solido precipitado se 25 recogio por filtraciony se lavo con etanol. El solido obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de
silice (acetato de etilo al 50%/hexano). Los cristales en bruto obtenidos se cristalizaron en Eter dietilico para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (158 mg, 76%).
punto de fusion: 168-170 DC.
Ejemplo 320
5,6-dimetil-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Una s uspension d e 5, 6-dimetil-4-oxo-3,4-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato d e et ilo ( 0,100 g, 0,423 m mol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 148 y 3-metoxibencilamina (0,0870 g, 0,635 mmol) en etanol (4 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 12 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el solido precipitado se
10 recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (122 mg, 88%).
punto de fusion: 178-180 DC.
Ejemplo 321
6-metil-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Una s olucion de 6 -metil-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo ( 0,100 g, 0, 452 m mol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 143, 3-metoxibencilamina (0,0930 g, 0,678 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,0876 g, 0,678 mmol) en DMA (2 ml) se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducidayel residuo concentrado se cristalizo en etanol para dar el compuesto del titulo en
20 forma de un polvo de color blanco (121 mg, 86%).
punto de fusion: 255-256 DC.
Ejemplo 322
3-metil-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-carboxamida
25 El compuesto del titulo se sintetizo mediante un mEtodo similar al del Ejemplo 1 a partir de 3-metil-4-oxo-4,5dihidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo ( sintetizado m ediante un m Etodo descr ito e n H eterocicles (1996), 42(2), 691) y 3-metoxibencilamina.
punto de fusion: 236-237 DC.
Ejemplo 323
6,7-dimetil-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
El compuesto del titulo se sintetizo mediante un mEtodo similar al del Ejemplo 1 a partir de 6,7-dimetil-4-oxo-4,7dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de et ilo obtenido en el E jemplo de R eferencia 14 4 y 3 metoxibencilamina.
punto de fusion: 205-207 DC.
Ejemplo 324
1,3-dimetil-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxamida
El compuesto del titulo se sintetizo mediante un mEtodo similar al del Ejemplo 1 a partir de 1,3-dimetil-4-oxo-4,5dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 149 y 3metoxibencilamina.
punto de fusion: 186-188 DC.
15 Ejemplo 325 2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo
El co mpuesto del t itulo se si ntetizo m ediante un m Etodo si milar al del E jemplo 1 a par tir de 2 -etil 4 -oxo-3,4dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-2,5-dicarboxilato de 5-metilo obt enido e n el E jemplo de Referencia 1 50 y 3 20 metoxibencilamina.
punto de fusion: 173-174 DC.
Ejemplo 326
6-metil-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-7-(metilsulfonil)-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Etapa 1
A una solucion de 6-metil-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida (0,100 g, 0,320 mmol) obtenida en el Ejemplo 321 en DMA (2 ml) se le afadieron trietilamina (0,648 g, 6,40 mmol) y cloruro
5 de metanosulfonilo (0,496 g, 6,40 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 27 h. La mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo concentrado se cristalizo en etanol para dar metanosulfonato de 6-metil-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-7-(metilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-ilo en forma de un polvo de color amarillo palido (100 mg, 73%).
10 Etapa 2
A una so lucion de m etanosulfonato d e 6 -metil-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-7-(metilsulfonil)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilo (0,099 g, 0,211 mmol) en THF (2 ml)-metanol (2 ml) se le afadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (0,247 ml, 0,247 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reaccion se le afadio acido clorhidrico 1 N (0,247 ml, 0,247 mmol), y la mezcla de reaccion se repartio entre acetato
15 de etilo y agua. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo concentrado se cristalizo en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (28 mg, 33%).
punto de fusion: 211-213 DC.
Ejemplo 327
20 acido 4-[({[2-({[(3-metilfenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoico
A un a s uspension de 4-[({[2-({[(3-metilfenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo (0,288 g, 0,586 mmol) obtenido en el Ejemplo 289 en THF (3 ml)-metanol (3 ml)agua (3 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,366 ml, 1,47mmol), y la mezcla se agito 25 con calentamiento a 80 DC durante 2 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se acidifico con acido clorhidrico 1 N(aproximadamente 3 ml). ElTHF y el metanol se evaporaron a presion reducida, yel solido en el residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en etanol, yla mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del
30 titulo en forma de un polvo de color blanco (252 mg, 93%).
punto de fusion: 237-239 DC.
Ejemplo 328
acido 4-[({[2-({[(3-etilfenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoico
A una suspension de 4-[({[2-({[(3-etilfenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo (0,200 g, 0,396 mmol) obtenido en el Ejemplo 290 en THF (2 ml)-metanol (2 ml)agua (2 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,248 ml, 0,990 mmol), y la mezcla se agito 5 con calentamiento a 80 DC durante 2 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se acidifico con acido clorhidrico 1 N(aproximadamente 2 ml). ElTHF y el metanol se evaporaron a presion reducida, yel solido en el residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en etanol, yla mezcla se agito con calentamiento a 80 D C durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del
10 titulo en forma de un polvo de color blanco (177 mg, 94%).
punto de fusion: 240-242 DC.
Ejemplo 329
acido 4-[({[2-({[(3-clorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoico
15 A un a su spension d e 4 -[({[2-({[(3-clorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo (0,316 g, 0,617 mmol) obtenido en el Ejemplo 291 en THF (3 ml)-metanol(3 ml)agua (3 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxidosodico (0,386 ml, 1,54mmol), y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 2 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se acidifico con acido clorhidrico 1 N(aproximadamente 3 ml). ElTHF y el metanol se evaporaron a presion reducida, yel solido en el
20 residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en etanol, yla mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (280 mg, 94%).
punto de fusion: 236-238 DC.
25 Ejemplo 330
acido 4 -{[({2-[({[3-(metiltio)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il}metil)oxi]metil}benzoico
A una su spension de 4 -{[({2-[({[3-(metiltio)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il}metil)oxi]metil}benzoato de etilo (0,200 g, 0,382 mmol) obtenido en el Ejemplo 292 en THF (2 ml)-metanol(2 ml)agua (2 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,239 ml, 0,955 mmol), y la mezcla se agito 5 con calentamiento a 80 DC durante 2 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se acidifico con acido clorhidrico 1 N(aproximadamente 3 ml). ElTHF y el metanol se evaporaron a presion reducida, yel solido en el residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en etanol, yla mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del
10 titulo en forma de un polvo de color blanco (175 mg, 92%).
punto de fusion: 252-254 DC.
Ejemplo 331
acido 4 -{[({4-oxo-2-[({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)carbonil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il}metil)oxi]metil}benzoico
A una suspension de 4-{[({4-oxo-2-[({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)carbonil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il}metil)oxi]metil}benzoato de etilo (0,323 g, 0,592 mmol) obtenido en el Ejemplo 293 en THF (3 ml)-metanol (3 ml)agua (3 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,370 ml, 1,48mmol), y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 2 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se acidifico con acido
20 clorhidrico 1 N(aproximadamente 3 ml). ElTHF y el metanol se evaporaron a presion reducida, yel solido en el residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en etanol, yla mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (285 mg, 93%).
25 punto de fusion: 261-263 DC.
Ejemplo 332
acido 4-({[(4-oxo-2-{[({3-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)amino]carbonil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metil]oxi}metil)benzoico
A una suspension de 4-({[(4-oxo-2-{[({3-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)amino]carbonil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin5-il)metil]oxi}metil)benzoato de etilo (0,330 g, 0,588 mmol) obtenido mediante por el Ejemplo 294 en THF (3 ml)metanol (3 ml)-agua (3 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,368 ml, 1,47 mmol), y la 5 mezcla seagito con calentamiento a 80 DC durante 2 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente yse acidifico con acido clorhidrico 1 N (aproximadamente 3 ml). El THF y el metanol se evaporaron a presion reducida, y el solido en el residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en etanol, y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el
10 compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (286 mg, 91%).
punto de fusion: 248-250 DC.
Ejemplo 333
hidrocloruro del acido 4 -({[(4-oxo-2-{[(piridin-4-ilmetil)amino]carbonil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il)metil]oxi}metil)benzoico
A una suspension de 4 -({[(4-oxo-2-{[(piridin-4-ilmetil)amino]carbonil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il)metil]oxi}metil)benzoato de etilo (0,200 g, 0,418 mmol) obtenido en el Ejemplo 295 en THF (2 ml)-metanol (2 ml)agua (2 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,261 ml, 1,05mmol), y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 2 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se acidifico con acido
20 clorhidrico 1 N(aproximadamente 2 ml). ElTHF y el metanol se evaporaron a presion reducida, yel solido en el residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en etanol, yla mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (170 mg, 90%).
25 punto de fusion: 288-291 DC.
Ejemplo 334
acido 4-[({[2-({[(3-fluorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoico
A una su spension de 4 -[({[2-({[(3-fluorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo (0,340 g, 0,686 mmol) obtenido en el Ejemplo 296 en THF (3 ml)-metanol (3 ml)agua (3 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,429 ml, 1,72mmol), y la mezcla se agito 5 con calentamiento a 80 DC durante 2 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente yse acidifico con acido clorhidrico 1 N(aproximadamente 3 ml). ElTHF y el metanol se evaporaron a presion reducida, yel solido en el residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en etanol, yla mezcla se agito con calentamiento a 80 D C durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del
10 titulo en forma de un polvo de color blanco (293 mg, 90%).
punto de fusion: 256-280 DC.
Ejemplo 335
acido 4-[({[2-({[(4-fluorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoico
15 A una su spension de 4 -[({[2-({[(4-fluorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo (0,340 g, 0,686 mmol) obtenido en el Ejemplo 297 en THF (3 ml)-metanol (3 ml)agua (3 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,429 ml, 1,72mmol), y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 2 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se acidifico con acido clorhidrico 1 N(aproximadamente 3 ml). ElTHF y el metanol se evaporaron a presion reducida, yel solido en el
20 residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en etanol, yla mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (298 mg, 93%).
punto de fusion: 267-269 DC.
25 Ejemplo 336
acido 4-{[({2-[({[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoico
A un a s uspension d e 4 -{[({2-[({[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il}metil)oxi]metil}benzoato de etilo (0,340 g, 0,670 mmol) obtenido en el Ejemplo 298 en THF (3 ml)-metanol (3 ml)agua (3 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,419 ml, 1,68mmol), y la mezcla se agito 5 con calentamiento a 80 DC durante 2 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se acidifico con acido clorhidrico 1 N(aproximadamente 3 ml). ElTHF y el metanol se evaporaron a presion reducida, yel solido en el residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en etanol, yla mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del
10 titulo en forma de un polvo de color blanco (285 mg, 89%).
punto de fusion: 271-273 DC.
Ejemplo 337
acido 4-({[(4-oxo-2-{[(2-feniletil)amino]carbonil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metil]oxi}metil)benzoico
15 A una suspension de 4-({[(4-oxo-2-{[(2-feniletil)amino]carbonil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metil]oxi}metil)benzoato d e etilo (0,340 g, 0,692 mmol) obtenido en el Ejemplo 299 en THF (3 ml)-metanol (3 ml)-agua (3 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,433 ml, 1,73 mmol), y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 2 h. La m ezcla se dej o enfriar a t emperatura am biente y se aci difico c on ac ido c lorhidrico 1 N (aproximadamente 3 m l). E l T HF y el m etanol s e ev aporaron a presion r educida, y e l so lido en e l r esiduo
20 concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en etanol, y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (306 mg, 95%).
punto de fusion: 227-229 DC.
25 Ejemplo 338
acido 4-[({[2-({[(3,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoico
A un a su spension d e 4 -[({[2-({[(3,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo (0,380 g, 0,740 mmol) obtenido en el Ejemplo 300 en THF (2 ml)- metanol (2 ml)agua (2 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,463 ml, 1,85mmol), y la mezcla se agito 5 con calentamiento a 80 DC durante 2 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se acidifico con acido clorhidrico 1 N(aproximadamente 2 ml). ElTHF y el metanol se evaporaron a presion reducida, yel solido en el residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en etanol, yla mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del
10 titulo en forma de un polvo de color blanco (331 mg, 92%).
punto de fusion: 249-251 DC.
Ejemplo 339
acido 4-[({[2-({[(3-cloro-4-fluorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoico
15 A una su spension de 4 -[({[2-({[(3-cloro-4-fluorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo (0,390 g, 0,736 mmol) obtenido en el Ejemplo 301 en THF (2 ml)-metanol (2 ml)agua (2 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,460 ml, 1,84mmol), y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 2 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se acidifico con acido clorhidrico 1 N(aproximadamente 2 ml). ElTHF y el metanol se evaporaron a presion reducida, yel solido en el
20 residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en etanol, yla mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (330 mg, 89%).
punto de fusion: 228-230 DC.
25 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 4,42 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,74 (2H, s), 4,88 (2H, s), 7,34-7,40 (2H, m), 7,48-7,56 (3H, m), 7,63 (1H, s), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,71 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,44 (1H, s a), 12,92 (1H, s a)
Ejemplo 340
acido 4-[({[2-({[(3-bromo-4-fluorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoico
A una suspension de 4-[({[2-({[(3-bromo-4-fluorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo (0,430 g, 0,749 mmol) obtenido en el Ejemplo 302 en THF (3 ml)-metanol (3 ml)agua (3 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,468 ml, 1,87mmol), y la mezcla se agito 5 con calentamiento a 80 DC durante 2 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se acidifico con acido clorhidrico 1 N(aproximadamente 2 ml). ElTHF y el metanol se evaporaron a presion reducida, yel solido en el residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en metanol, y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el compuesto
10 del titulo en forma de un polvo de color blanco (380 mg, 93%).
punto de fusion: 231-233 DC.
Ejemplo 341
acido 4-[({[2-({[(4-fluoro-3-metilfenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5- il]metil}oxi)metil]benzoico
15 A una suspension de 4-[({[2-({[(4-fluoro-3-metilfenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo (0,410 g, 0,805 mmol) obtenido en el Ejemplo 303 en THF (3 ml)-metanol (3 ml)agua (3 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,503 ml, 2,01mmol), y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 2 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se acidifico con acido clorhidrico 1 N(aproximadamente 2 ml). ElTHF y el metanol se evaporaron a presion reducida, yel solido en el
20 residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en metanol, y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (340 mg, 88%).
punto de fusion: 246-248 DC.
25 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 2,20 (3H, s), 4,38 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,74 (2H, s), 4,88 (2H, s), 7,06 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,14-7,24 (2H, m), 7,50 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,62 (1H, s), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,65 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,42 (1H, s a), 12,90 (1H, s a).
Ejemplo 342
acido 4-({[(2-{[({3-[(metiloxi)metil]fenil}metil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metil]oxi}metil)benzoico
A una suspension de 4-({[(2-{[({3-[(metiloxi)metil]fenil}metil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il)metil]oxi}metil)benzoato de etilo (0,380 g, 0,729 mmol) obtenido en el Ejemplo 304 en THF (3 ml)-metanol (3 ml)agua (3 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,456 ml, 1,82mmol), y la mezcla se agito 5 con calentamiento a 80 DC durante 2 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se acidifico con acido clorhidrico 1 N(aproximadamente 2 ml). ElTHF y el metanol se evaporaron a presion reducida, yel solido en el residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en metanol, y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el compuesto
10 del titulo en forma de un polvo de color blanco (342 mg, 95%).
punto de fusion: 242-244 DC.
Ejemplo 343
acido 4-{[({2-[({[3-(metilsulfonil)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoico
15 A una suspension de 4-{[({2-[({[3-(metilsulfonil)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il}metil)oxi]metil}benzoato de etilo (0,27,8 g, 0,500 mmol) obtenido en el Ejemplo 305 en THF (3 ml)-metanol (3 ml)agua (3 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,313 ml, 1,25mmol), y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 2 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se acidifico con acido clorhidrico 1 N(aproximadamente 2 ml). ElTHFy el metanol se evaporaron a presion reducida, yel solido en el
20 residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en metanol, y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (240 mg, 91%).
punto de fusion: 265-267 DC.
25 Ejemplo 344
acido 4-{[({2-[({[3-(metilsulfinil)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoico
A una suspension de 4-{[({2-[({[3-(metilsulfinil)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il}metil)oxi]metil}benzoato de etilo (0,250 g, 0,463 mmol) obtenido en el Ejemplo 306 en THF (4 ml)-metanol (4 ml)agua (4 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,290 ml, 1,16mmol), y la mezcla se agito 5 con calentamiento a 80 DC durante 1 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se acidifico con acido clorhidrico 1 N(aproximadamente 2 ml). ElTHF y el metanol se evaporaron a presion reducida, yel solido en el residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en metanol, y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el compuesto
10 del titulo en forma de un polvo de color blanco (228 mg, 96%).
punto de fusion: 227-228 DC.
Ejemplo 345
acido 4-({[(4-oxo-2-{[(piridin-3-ilmetil)amino]carbonil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metil]oxi}metil)benzoico
15 A una suspension de 4 -({[(4-oxo-2-{[(piridin-3-ilmetil)amino]carbonil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il)metil]oxi}metil)benzoato de etilo (0,349 g, 0,729 mmol) obtenido en el Ejemplo 307 en THF (3 ml)-metanol (3 ml)agua (3 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,456 ml, 1,82mmol), y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 1 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y se acidifico dEbilmente con acido clorhidrico 1 N (aproximadamente 2 ml). El THF y el metanol se evaporaron a presion reducida, y el solido
20 en el residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en metanol, y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar atemperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (286 mg, 87%).
punto de fusion: 309-311 DC.
25 Ejemplo 346
acido 4-({[(2-{[({3-[(metiltio)metil]fenil}metil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metil]oxi}metil)benzoico
A una suspension de 4-({[(2-{[({3-[(metiltio)metil]fenil}metil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il)metil]oxi}metil)benzoato de etilo (0,300 g, 0,558 mmol) obtenido en el Ejemplo 308 en THF (4 ml)-metanol (4 ml)agua (4 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,349 ml, 1,39mmol), y la mezcla se agito 5 con calentamiento a 80 DC durante 1 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se acidifico con acido clorhidrico 1 N(aproximadamente 2 ml). ElTHF y el metanol se evaporaron a presion reducida, yel solido en el residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en metanol, y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el compuesto
10 del titulo en forma de un polvo de color blanco (271 mg, 95%).
punto de fusion: 222-223 DC.
Ejemplo 347
acido 4-({[(2-{[({3-[(metilsulfinil)metil]fenillmetil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metil]oxi}metil)benzoico
15 A una suspension de 4-({[(2-{[({3-[(metilsulfinil)metil]fenil}metil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin5-il)metil]oxi}metil)benzoato de etilo (0,330 g, 0,596 mmol) obtenido en el Ejemplo 309 en THF (4 ml)-metanol (4 ml)agua (4 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,373 ml, 1,49mmol), y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 1 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se acidifico con acido clorhidrico 1 N(aproximadamente 2 ml). ElTHF y el metanol se evaporaron a presion reducida, yel solido en el
20 residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en metanol, y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (283 mg, 90%).
punto de fusion: 198-200 DC.
25 Ejemplo 348
acido 4-({[(2-{[({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}metil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metil]oxi}metil)benzoico
A una suspension de 4-({[(2-{[({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}metil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin5-il)metil]oxi}metil)benzoato de etilo (0,230 g, 0,404 mmol) obtenido en el Ejemplo 310 en THF (4 ml)-metanol (4 ml)agua (4 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,252 ml, 1,01mmol), y la mezcla se agito 5 con calentamiento a 80 DC durante 1 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se acidifico con acido clorhidrico 1 N(aproximadamente 2 ml). ElTHF y el metanol se evaporaron a presion reducida, yel solido en el residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en metanol, y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el compuesto
10 del titulo en forma de un polvo de color blanco (205 mg, 94%).
punto de fusion: 246-248 DC.
Ejemplo 349
acido 4-{[({2-[({[3-(metilamino)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoico
15 A un a s uspension d e 4-({[(2-{[({3-[metil(trifluoroacetil)amino]fenil}metil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-5-il)metil]oxi}metil)benzoato de etilo (0,170 g, 0,282 mmol) obtenido en el Ejemplo 311 en THF (4 ml)metanol (4 ml)-agua (4 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,247 ml, 0,987 mmol), y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 1 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y se acidifico dEbilmente con acido clorhidrico 1 N (aproximadamente 2 ml). El THF y el metanol se evaporaron a presion
20 reducida, y el solido en el residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en metanol, yla mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (125 mg, 93%).
punto de fusion: 223-224 DC.
25 Ejemplo 350
acido 4-[({[4-oxo-2-({[(3-propilfenil)metil]amino}carbonil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoico
A una su spension de 4 -[({[4-oxo-2-({[(3-propilfenil)metil]amino}carbonil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo (0,170 g, 0,327 mmol) obtenido en el Ejemplo 312 en THF (4 ml)-metanol (4 ml)agua (4 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,204 ml, 0,818 mmol), y la mezcla se agito 5 con calentamiento a 80 DC durante 1 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se acidifico con acido clorhidrico 1 N(aproximadamente 2 ml). ElTHF y el metanol se evaporaron a presion reducida, yel solido en el residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en metanol, y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el compuesto
10 del titulo en forma de un polvo de color blanco (142 mg, 88%).
punto de fusion: 235-237 DC.
Ejemplo 351
acido 4-[({[2-({[(3-etil-4-fluorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoico
15 A una s uspension d e 4 -[({[2-({[(3-etil-4-fluorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo (0,295 g, 0,563 mmol) obtenido en el Ejemplo 313 en THF (4 ml)-metanol (4 ml)agua (4 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,352 ml, 1,41mmol), y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 1 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se acidifico con acido clorhidrico 1 N(aproximadamente 2 ml). ElTHF y el metanol se evaporaron a presion reducida, yel solido en el
20 residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en metanol, y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (260 mg, 93%).
punto de fusion: 229-231 DC.
25 Ejemplo 352
acido 4-[({[2-({[(3-bromofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoico
A un a su spension d e 4 -[({[2-({[(3-bromofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo (0,400 g, 0,719 mmol) obtenido en el Ejemplo 314 en THF (4 ml)-metanol (4 ml)agua (4 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,449 ml, 1,80mmol), y la mezcla se agito 5 con calentamiento a 80 DC durante 1 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se acidifico con acido clorhidrico 1 N (aproximadamente 2,5 ml). El THF y el metanol se evaporaron a presion reducida, yel solido en el residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en metanol, y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el compuesto
10 del titulo en forma de un polvo de color blanco (350 mg, 92%).
punto de fusion: 231-233 DC.
Ejemplo 353
acido 4-{[({2-[({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoico
15 A un a s uspension d e 4 -{[({2-[({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoato de etilo (0,310 g, 0,550 mmol) obtenido en el Ejemplo 315 en THF (4 ml)metanol (4 ml)-agua (4 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,344 ml, 1,38 mmol), y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 1 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente yse acidifico con acido clorhidrico 1 N (aproximadamente 2 ml). El THF y el metanol se evaporaron a presion reducida, y
20 el solido en el residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en metanol, y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (270 mg, 92%).
punto de fusion: 258-259 DC.
25 Ejemplo 354
acido 4-[({[2-({[(3,4-diclorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoico
A una su spension de 4 -[({[2-({[(3,4-diclorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo (0,390 g, 0,714 mmol) obtenido en el Ejemplo 316 en THF (4 ml)-metanol (4 ml)agua (4 ml) sele afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,446 ml, 1,78mmol), y la mezcla se agito 5 con calentamiento a 80 DC durante 1 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se acidifico con acido clorhidrico 1 N(aproximadamente 2 ml). ElTHF y el metanol se evaporaron a presion reducida, yel solido en el residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en metanol, y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el compuesto
10 del titulo en forma de un polvo de color blanco (320 mg, 87%).
punto de fusion: 252-253 DC.
Ejemplo 355
acido 4-{[({2-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoico
15 A una suspension de 4-{[({2-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoato de etilo (0,400 g, 0,690 mmol) obtenido en el Ejemplo 317 en THF (4 ml)metanol (4 ml)-agua (4 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,431 ml, 1,72 mmol), y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 1 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente yse acidifico con acido clorhidrico 1 N (aproximadamente 2,5 ml). El THF y el metanol se evaporaron a presion reducida,
20 y el solido en el residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en metanol, y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (350 mg, 92%).
punto de fusion: 269-270 DC.
25 Ejemplo 356
acido 4-{[({2-[({[2-(metiloxi)piridin-4-il]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoico
A una su spension d e 4 -{[({2-[({[2-(metiloxi)piridin-4-il]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il}metil)oxi]metil}benzoato de etilo (0,210 g, 0,413 mmol) obtenido en el Ejemplo 318 en THF (4 ml)- metanol (4 ml)agua (4 ml) se le afadio una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,258 ml, 1,03mmol), y la mezcla se agito 5 con calentamiento a 80 DC durante 1 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y se acidifico dEbilmente con acido clorhidrico 1 N (aproximadamente 1 ml). El THF y el metanol se evaporaron a presion reducida, y el solido en el residuo concentrado se recogio por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio de nuevo en metanol, y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el
10 compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (175 mg, 88%).
punto de fusion: 240-242 DC.
Ejemplo 357
5,6-difluoro-N-[(4-fluoro-3-metilfenil)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
15 Una suspension de 5,6-difluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo (1,50 g, 5,90 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 22 y1-(4-fluoro-3-metilfenil)metanamina (1,23 g, 8,85 mmol) en etanol (30 ml) se agito con calentamiento a 90 DC durante 3 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se retiro por filtracion. El filtrado se concentro y el residuo concentrado se purifico por HPLC preparativa. Los cristales en bruto obtenidos se lavaron con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (170 mg,
20 8%).
punto de fusion: 185-186 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 2,21 (3H, d, J = 1,9 Hz), 4,41 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,04-7,13 (1H, m), 7,15-7,29 (2H, m), 7,56-7,67 (1H, m), 7,88-8,04 (1H, m), 9,54 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,45 (1H, s).
Ejemplo 358
25 6-cloro-5-fluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Una suspension de 6-cloro-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo (1,50 g, 5,54 mmol) obtenido en e l E jemplo de R eferencia 15 4 y 3-metoxibencilamina ( 1,14 g, 8, 31 m mol) e n e tanol ( 30 m l) se ag ito co n calentamiento a 90 DC durante 3 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido 30 precipitado se retiro por filtracion. El filtrado se concentro y el residuo concentrado se purifico por HPLC preparativa.
Los cristales en bruto obtenidos se lavaron con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (175 mg, 9%).
punto de fusion: 207-209 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 3,74 (3H, s), 4,44 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,79-6,86 (1H, m), 6,88-6,94 (2H, m), 7,25 5 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,9, 1,3 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 8,9, 7,5 Hz), 9,55 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,52 (1H, s).
Ejemplo 359
acido 4-(2-{[6-fluoro-2-({[(4-fluoro-3-metilfenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il]oxi}etil)benzoico
10 Se afa dio go ta a got a un a so lucion d e 5, 6-difluoro-N-[(4-fluoro-3-metilfenil)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxamida (500 mg, 1,44 mmol) obtenida en el Ejemplo 357 y acido 4-(2-hidroxietil)benzoico (263 mg, 1,58 mmol) en DMA (10 ml) a una suspension de hidruro sodico al 60% (202 mg, 5,04 mmol) en DMA (6 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min, y despuEs a 70 DC durante 2 h con calentamiento. La mezcla de reaccion se enfrio con hielo y se afadieron sucesivamente gota a gota agua (4 ml),
15 acetato de etilo (8 ml), acido clorhidrico 1 N (7 ml) y hexano (8 ml). El solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol y agua. El solido obtenido se disolvio en una solucion acuosa 0,2 N de hidroxido sodico (40 ml) y se lavo con acetato de etilo (50 ml x 2). La capa acuosa se acidifico con acido clorhidrico 2 N. El solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con agua. El solido obtenido se suspendio en metanol y la mezcla se agito con calentamiento a 70 DC durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se
20 recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (182 mg, 26%).
punto de fusion: 267-268 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 2,21 (3H, d, J = 1,9 Hz), 3,17 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,31 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,41 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,04-7,13 (1H, m), 7,15-7,28 (2H, m, J = 21,0, 5,6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,9, 25 4,6 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 10,4, 9,0 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,51 (1H, t, J = 6,3 Hz), 11,86-12,94 (2H, m).
Ejemplo 360
acido 4-[2-({6-cloro-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)etil]benzoico
El co mpuesto se si ntetizo mediante u n mEtodo s imilar al d el E jemplo 159 a p artir de 6 -cloro-5-fluoro-N-{[330 (metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obt enida e n el E jemplo 3 58 y ac ido 4 -(2hidroxietil)benzoico.
Se afa dio go ta a got a un a so lucion d e 6 -cloro-5-fluoro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxamida (500 mg, 1,38 mmol) obtenida en el Ejemplo 358 y acido 4-(2-hidroxietil)benzoico (253 mg, 1,52 mmol) en DMA (10 ml) a una suspension de hidruro sodico al 60% (193 mg, 4,84 mmol) en DMA (6 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min, y despuEs a 70 DC durante 1,5 h con
5 calentamiento. La mezcla de reaccion se enfrio con hielo y se afadieron sucesivamente gota a gota agua (4 ml), acetato de etilo (8 ml), acido clorhidrico 1 N (7 ml) y hexano (8 ml).
El solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con etanol y agua. El solido obtenido se disolvioen una solucion acuosa 0,2 N de hidroxido sodico (40 ml) y se lavo con acetato de etilo (50 ml x 2). La capa acuosa se acidifico con acido clorhidrico 2 N, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con agua. El solido
10 obtenido se suspendio en metanol, y la mezcla se agito con calentamiento a 70 D C durante 20 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con metanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (222 mg, 32%).
punto de fusion: 226-227 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 3,24 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,74 (3H, s), 4,27 (2H, t, J =6,9 Hz), 4,44 (2H, d, J = 6,4 15 Hz), 6,80-6,86 (1H, m), 6,88-6,94 (2H, m), 7,25 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,53 (1H, t, J = 6,4 Hz), 12,51 (2H, s).
Ejemplo 361
6-fluoro-N-[(4-fluoro-3-metilfenil)metil]-5-{[(4-fluoro-3-metilfenil)metil]amino}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2
carboxamida
Una suspension de 5,6-difluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo (1,50 g, 5,90 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 22 y1-(4-fluoro-3-metilfenil)metanamina (1,23 g, 8,85 mmol) en etanol (30 ml) se agito con calentamiento a 9 0 D C durante 3 h. L a mezcla de r eaccion s e dejo enfriar a t emperatura am biente, e l so lido precipitado se retiro por filtracion y el filtrado se concentro. El residuo concentrado se purifico por HPLC preparativa
25 y los cristales en bruto obtenidos se lavaron con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo (33 mg, 1%).
punto de fusion: 182-183 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 2,17-2,24 (6H, m, J = 2,1, 2,1 Hz), 4,39 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,53-4,61 (2H, m), 6,89 (1H, dd, J = 8,8, 4,1 Hz), 7,03-7,12 (2H, m), 7,13-7,30 (4H, m), 7,47 (1H, dd, J = 14,3, 8,7 Hz), 9,14 (1H, s), 9,43 (1H, 30 t, J = 5,8 Hz), 12,19 (1H, s).
Ejemplo 362
6-cloro-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-5-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
El compuesto se sintetizo mediante un mEtodo similar al del Ejemplo 361 a partir de 6-cloro-5-fluoro-4-oxo-3,4
dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 154 y 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 126-128 DC.
Ejemplo 363
5-({[(4-cianofenil)metil]oxi}metil)-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Una mezcla de 5-({[(4-cianofenil)metil]oxi}metil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (150 mg, 0,406 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 155, 1-[3-(metiloxi)fenil]metanamina (0,156 ml, 1,22 mmol) y etanol (3 ml) se agito a 80 DC durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, yal residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se
10 seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (147 mg, 79%).
punto de fusion: 205 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,73 (3H, s), 4,42 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,76 (2H, s), 4,89 (2H, d, J = 1,1 Hz), 6,796,93 (3H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,55-7,66 (3H, m), 7,77-7,90 (2H, m), 9,65 (1H, t, J = 6,4 Hz), 12,44 (1H, s).
15 Ejemplo 364
5-({[(4-fluorofenil)metil]oxi}metil)-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Una mezcla de 5-({[(4-fluorofenil)metil]oxi}metil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (80 mg, 0,221 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 156, 1-[3-(metiloxi)fenil]metanamina (0,0848 ml, 0,662 mmol) y
20 etanol (2 ml) se agito a 80 DC durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida yal residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (81 mg, 81%).
punto de fusion: 166 DC.
25 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,73 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,64 (2H, s), 4,85 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,746,94 (3H, m), 7,11-7,30 (3H, m), 7,38-7,49 (2H, m), 7,59 (1H, s), 9,64 (1H, s), 12,42 (1H, s).
Ejemplo 365
4-{[({2-[({[3-(etiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoato de etilo
A un a m ezcla de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato d e etilo (350 mg, 0,840 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158 y etanol (15 ml) se le afadieron hidrocloruro de 1 -[3-(etiloxi)fenil]metanamina ( 315 m g, 1, 68 m mol) obt enido e n el E jemplo de R eferencia 87 y N ,N
5 diisopropiletilamina (0,585 ml, 3,36 mmol), y la mezcla se agito a 85 DC durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. Al residuo obtenido se le afadieron acetato de etilo y THF, y la capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N, agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (383 mg, 87%).
10 punto de fusion: 194 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,27-1,39 (6H, m), 3,99 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,31 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,41 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,75 (2H, s), 4,89 (2H, d, J = 0,9 Hz), 6,75-6,93 (3H, m), 7,22 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, s), 7,89-8,02 (2H, m), 9,63 (1H, t, J = 6,4 Hz), 12,18 (1H, s).
Ejemplo 366
15 acido 4-{[({2-[({[3-(etiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoico
Una m ezcla de 4 -{[({2-[({[3-(etiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoato de etilo (220 mg, 0,422 mol) obtenido en el Ejemplo 365 y una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,527 ml) se agito en un disolvente mixto de agua (3 ml), metanol (3 ml) y THF (3 ml) a 80 DC durante 2 h. La mezcla de reaccion
20 se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadieron acetato de etilo y THF. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (192 mg, 92%).
punto de fusion: 240 DC.
25 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,99 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,41 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,74 (2H, s), 4,89 (2H, d, J = 0,9 Hz), 6,74-6,93 (3H, m), 7,22 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,64 (1H, t, J = 6,4 Hz), 12,44 (1H, s), 12,90 (1H, s).
Ejemplo 367
4-({[(4-oxo-2-{[(fenilmetil)amino]carbonil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metil]oxi}metil)benzoato de etilo
A un a m ezcla de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato d e etilo (350 mg, 0,840 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158 y etanol (15 ml) se le afadio bencilamina (0,184 ml, 1,68 mmol), y la mezcla se agito a 85 DC durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion
5 reducida, y al residuo obtenido se le afadieron acetato de etilo y THF. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N, agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (368 mg, 92%).
punto de fusion: 229 DC.
10 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,31 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,45 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,75 (2H, s), 4,89 (2H, d, J = 0,9 Hz), 7,19-7,37 (5H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (1H, s), 7,95 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,67 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,43 (1H, s).
Ejemplo 368
acido 4-({[(4-oxo-2-{[(fenilmetil)amino]carbonil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metil]oxi}metil)benzoico
Una m ezcla d e 4-({[(4-oxo-2-{[(fenilmetil)amino]carbonil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metil]oxi}metil)benzoato de etilo (220 mg, 0,461 mmol) obtenido en el Ejemplo 367 y una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,576 ml, 2,30 mmol) se agito en un disolvente mixto de agua (3 ml), metanol (3 ml) y THF (3 ml) a 80 DC durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadieron acetato de etilo y THF. La
20 capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidroy se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (187 mg, 90%).
punto de fusion: 268-269 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 4,45 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,74 (2H, s), 4,89 (2H, s), 7,19-7,38 (5H, m), 7,51 (2H, d, J 25 = 8,3 Hz), 7,63 (1H, s), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,68 (1H, t, J = 6,4 Hz), 12,44 (1H, s), 12,88 (1H, s).
Ejemplo 369
4-{[({2-[({[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5
il}metil)oxi]metil}benzoato de etilo
A un a m ezcla de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato d e etilo (350 mg, 0,840 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 158 y DMA (10 ml) se le afadieron hidrocloruro de 1-[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metanamina ( 242 m g, 1, 26 mmol) ( sintetizado m ediante un m Etodo descr ito en el
5 documento W003/029224 A1) y N,N-diisopropiletilamina (0,293 ml, 1,68 mmol) y la mezcla se agito a 90 DC durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadieron acetato de etilo y THF. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N, agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo opalescente (283 mg, 64%).
10 punto de fusion: 215-216 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,82 (3H, s), 4,31 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,41 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,75 (2H, s), 4,89 (2H, d, J = 1,1 Hz), 6,78-6,95 (1H, m), 7,06-7,22 (2H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, s), 7,88-8,01 (2H, m), 9,66 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,43 (1H, s).
Ejemplo 370
15 acido 4-{[({2-[({[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoico
Una m ezcla de 4 -{[({2-[({[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il}metil)oxi]metil}benzoato de etilo (210 mg, 0,400 mmol) obtenido en el Ejemplo 369 y una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (0,500 ml) se agito en un disolventemixto de agua (3 ml), metanol (3 ml) y THF (3 ml) a 80 DC
20 durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadieron acetato de etilo y THF. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (194 mg, 98%).
punto de fusion: 225-226 DC.
25 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,82 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,74 (2H, s), 4,89 (2H, d, J = 0,9 Hz), 6,836,95 (1H, m), 7,08-7,21 (2H, m), 7,51 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, s), 7,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,66 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,45 (1H, s), 12,91 (1H, s).
Ejemplo 371
4-{[({2-[({[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-4H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-id-530 il}metil)oxi]metil}benzoato disodico
A una solucion mixta de acido 4-{[({2-[({[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoico (500 mg, 1,01 mmol) obtenido en el Ejemplo 370 en THF (80 ml) y metanol (40 ml) se le afadio una solucion acuosa (10 ml) de hidrogenocarbonato sodico (169 mg, 2,01 mmol) a 90 DC. La
5 mezcla se agito a 90 DC durante 30 min y la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. Al residuo obtenido se le afadio etanol. La suspension de etanol se agito a 90 DC durante 1 h y se dejo enfriar a temperatura ambiente. El solido precipitado se recogio por filtracion, se lavo con etanol y se seco para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (406 mg, 75%).
punto de fusion: >300 DC.
10 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,81 (3H, s), 4,38 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,63 (2H, s), 4,88 (2H, s), 6,81-6,91 (1H, m), 6,98 (1H, s), 7,07-7,18 (2H, m), 7,28 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,04 (1H, t, J = 6,4 Hz).
Ejemplo 372
4-(hidroximetil)benzoato de [2-({[(3-clorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metilo
15 Una mezcla de 5-[({[4-(hidroximetil)fenil]carbonil}oxi)metil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (200 mg, 0,515 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 159 y 1-(3-clorofenil)metanamina (219 mg, 1,55 mmol) se agito en etanol (5 ml) a 85DC durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida,y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato
20 de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (74 mg, 30%).
punto de fusion: 247-248 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 4,46 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,58 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,38 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,61 (2H, s), 7,25-7,52 (6H, m), 7,80 (1H, s), 7,98 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,74 (1H, t, J = 5,9 Hz), 12,55 (1H, s).
Ejemplo 373
25 4-(hidroximetil)benzoato de ( 4-oxo-2-([({3-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)amino]carbonil}-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-5-il)metilo
Una mezcla de 5-[({[4-(hidroximetil)fenil]carbonil}oxi)metil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (200 mg, 0,515 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 159 y 1-{3-[(trifluorometil)oxi]fenil}metanamina (295 mg, 1,55 mmol) se agito en etanol (5 ml) a 85 DC durante 4 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera
5 saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (140 mg, 51%).
punto de fusion: 162-163 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 4,50 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,58 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,38 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,61 (2H, s), 7,17-7,54 (6H, m), 7,80 (1H, s), 7,98 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,77 (1H, t, J = 6,4 Hz), 12,57 (1H, s).
10 Ejemplo 374
4-(hidroximetil)benzoato de {2-[({[3-(etiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metilo
Una mezcla de 5-[({[4-(hidroximetil)fenil]carbonil}oxi)metil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (200 mg, 0,515 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 159, hidrocloruro de 1-[3-(etiloxi)fenil]metanamina (290
15 mg, 1,55 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,357 ml, 2,06 mmol) se agito en etanol (5 ml) a 85 DC durante 8 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. Al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo (500 ml). La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 Ny salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidroy se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (177 mg, 70%).
20 punto de fusion: 188 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,00 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,42 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,58 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,38 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,61 (2H, s), 6,73-6,94 (3H, m), 7,22 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, s), 7,98 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,66 (1H, t, J = 6,4 Hz), 12,54 (1H, s).
Ejemplo 375
25 4-(hidroximetil)benzoato de {2-[({[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il}metilo
Una mezcla de 5-[({[4-(hidroximetil)fenil]carbonil}oxi)metil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (200 mg, 0,515mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 159 y1-[4-(metiloxi)fenil]metanamina (212 mg, 1,55
30 mmol) seagito en etanol (5 ml) a 85 DC durante 4 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, yal residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (133 mg, 54%).
punto de fusion: 208 DC.
35 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,73 (3H, s), 4,38 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,59 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,38 (1H, t, J = 5,8 Hz), 5,61 (2H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,47 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,79 (1H, s), 7,98 (2H, d,
J = 8,1 Hz), 9,62 (1H, t, J = 5,8 Hz), 12,52 (1H, s).
Ejemplo 376
4-(hidroximetil)benzoato de {2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il}metilo
Una mezcla de 5-[({[4-(hidroximetil)fenil]carbonil}oxi)metil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (100 mg, 0,257 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 159, 1-[3-(metiloxi)fenil]metanamina (0,0494 ml, 0,386 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,224 ml, 1,29 mmol) se agito en etanol (5 ml) a 80 DC durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se
10 lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (87,4 mg, 71%).
punto de fusion: 185-186 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,74 (3H, s), 4,43 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,59 (2H, d, J = 5,1 Hz), 5,38 (1H, t, J = 5,6
15 Hz), 5,61 (2H, s), 6,76-6,94 (3H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, s), 7,98 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,67 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,54 (1H, s).
Ejemplo 377
4-{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoato de etilo
A una m ezcla de acido 4-{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il}metil)oxi]metil}benzoico (110 mg, 0,229 mmol) obtenido en el Ejemplo 217, hidrocloruro de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (65,9 mg, 0,344 mol), 4-dimetilaminopiridina (2,70 mg, 0,0220 mol) y THF (5 ml) se le afadio etanol (0,134 ml, 2,29 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de
25 reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (85,5 mg, 74%).
punto de fusion: 173 DC.
30 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,73 (3H, s), 4,31 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,42 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,75 (2H, s), 4,89 (2H, d, J = 0,9 Hz), 6,79-6,85 (1H, m), 6,87-6,93 (2H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, s), 7,88-8,03 (2H, m), 9,65 (1H, t, J = 6,5 Hz), 12,42 (1H, s).
Ejemplo 378
5-{[({4-[(metilamino)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-235 carboxamida
A una m ezcla de acido 4-{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il}metil)oxi]metil}benzoico (110 mg, 0,229 mmol) obtenido en el Ejemplo 217, hidrocloruro de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (65,9 mg, 0,344 mol), 4-dimetilaminopiridina (283 mg, 2,31 mol) y THF (5 ml) se le
5 afadio hidrocloruro de metilamina (155 mg, 2,29 mmol) La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (75,9 mg, 67%).
10 punto de fusion: 190-191 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 2,78 (3H, d, J = 4,5 Hz), 3,73 (3H, s), 4,42 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,71 (2H, s), 4,87 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8,9, 1,8 Hz), 6,86 -6,97 (2H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,62 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,42 (1H, d, J = 4,5 Hz), 9,65 (1H, t, J = 6,4 Hz), 12,42 (1H, s).
Ejemplo 379
15 5-[({[4-(aminocarbonil)fenil]metil}oxi)metil]-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2carboxamida
A una m ezcla de acido 4-{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il}metil)oxi]metil}benzoico (200 mg, 0,417 mmol) obtenido en el Ejemplo 217 y THF (2 ml) se le afadieron cloruro de 20 oxalilo (0,0500 ml, 0,573 mmol) y DMF (1 gota) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. A una suspension del residuo concentrado en THF (3 ml) se le afadio amoniaco acuoso al 28% (2 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadieron acetato de etilo y THF. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion
25 reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo-THF para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (173 mg, 87%).
punto de fusion: 224 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,73 (3H, s), 4,42 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,71 (2H, s), 4,87 (2H, d, J = 1,1 Hz), 6,766,95 (3H, m), 7,18-7,28 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,47 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,62 (1H, s), 7,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,95 (1H, 30 s), 9,64 (1H, t, J = 6,4 Hz), 12,43 (1H, s).
Ejemplo 380
5-[({[4-(hidroximetil)fenil]metil}oxi)metil]-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2carboxamida
A una m ezcla de acido 4-{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il}metil)oxi]metil}benzoico (1200 mg, 2,50 mmol) obtenido en el Ejemplo 217 y THF (12 ml) se le afadieron cloruro de oxalilo (0,419 ml, 4,80 mmol) y DMF (1 gota), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla 5 de reaccion se concentro a presion reducida. Una mezcla del residuo concentradoyborohidruro sodico (189 mg, 5,01 mmol) se agito en DMA (15 ml) a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla de reaccion se agito hasta que el desprendimiento de gas ceso y se concentro a presion reducida. Al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, acido clorhidrico 1 N, agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el
10 compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (753 mg, 65%).
punto de fusion: 156-157 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,73 (3H, s), 4,42 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,49 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,64 (2H, s), 4,83 (2H, d, J = 1,1 Hz), 5,16 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,75-6,95 (3H, m), 7,19-7,28 (1H, m), 7,28-7,39 (4H, m), 7,58 (1H, s), 9,64 (1H, t, J = 6,5 Hz), 12,39 (1H, s).
15 Ejemplo 381
5-{[({4-[(metiloxi)metil]fenillmetil)oxi]metil}-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2
carboxamida
A una m ezcla d e 5 -[({[4-(hidroximetil)fenil]metil}oxi)metil]-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3
20 d]pirimidin-2-carboxamida (100 mg, 0,215 mmol) obtenida en el Ejemplo 380 y THF (2 ml) se le afadieron cloruro de metanosulfonilo (0,0266 ml, 0,344 mmol) y trietilamina (0,0929 ml, 0,667 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. A una mezcla del residuo concentradoymetilato sodico (58,1 mg, 1,08 mmol) se le
25 afadieron metanol (2 ml) y THF (2 ml) y la mezcla se agito a 80 DC durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (68,5 mg, 66%).
30 punto de fusion: 156-157 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,28 (3H, s), 3,73 (3H, s) 4,34-4,48 (4H, m), 4,65 (2H, s), 4,85 (2H, d, J = 0,9 Hz), 6,77-6,95 (3H, m), 7,18-7,40 (5H, m), 7,59 (1H, s), 9,64 (1H, t, J = 6,0 Hz), 12,42 (1H, s).
Ejemplo 382
acetato de (4-{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}fenil)metilo
A una m ezcla d e 5 -[({[4-(hidroximetil)fenil]metil}oxi)metil]-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-2-carboxamida (100 mg, 0,215 mmol) obtenida en el Ejemplo 380 y THF (2 ml) se le afadieron cloruro de acetilo (0,0245 ml, 0,344 mmol) y piridina (0,174 ml, 2,15 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante
5 2 h. La mezcla de reaccion se concentro apresion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidroy se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (91 mg, 83%).
punto de fusion: 170 DC.
10 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 2,06 (3H, s), 3,73 (3H, s) 4,42 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,66 (2H, s), 4,85 (2H, d, J = 1,3 Hz), 5,07 (2H, s), 6,76-6,95 (3H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,31-7,44 (4H, m), 7,59 (1H, t, J = 1,2 Hz), 9,64 (1H, t, J = 6,4 Hz), 12,42 (1H, s).
Ejemplo 383
4-{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoato 15 sodico
A una so lucion mixta de acido 4-([({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin5-il}metil)oxi]metil}benzoico (150 mg, 0,313 mmol) obtenido en el Ejemplo 217 en THF (24 ml) y etanol (6 ml) se le afadio una solucion acuosa (3 ml) de hidrogenocarbonato sodico (26,3 mg, 0,313 mmol) a 90 DC y la mezcla se agito
20 durante 30 min. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio etanol (18 ml) y la suspension de etanol se agito a 90 DC durante 30 min. DespuEs de dejarla enfriar a temperatura ambiente, el solido precipitado se recogio por filtracion, se lavo con etanol y se seco para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (114 mg, 73%).
punto de fusion: 276-278 DC.
25 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,73 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,69 (2H, s), 4,89 (2H, s), 6,73-6,94 (3H, m), 7,15-7,30 (2H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,27 (1H, s).
Ejemplo 384
4-{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-4H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-id-5-il}metil)oxi]metil}benzoato
disodico
A una solucion mixta de acido 4-{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin5-il}metil)oxi]metil}benzoico (150 mg, 0,313 mmol) obtenido en el Ejemplo 217 en THF (24 ml) y etanol (6 ml) se le afadiouna solucionacuosa (3 ml) de hidrogenocarbonato sodico (52,6 mg, 0,626 mmol) ylamezcla se agito
5 durante 30 min. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, al residuo obtenido se le afadio etanol (18 ml), y la suspension de etanol se agito a 90 DC durante 30 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion, se lavo con etanol y se seco para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (149 mg, 91%).
punto de fusion: >300 DC.
10 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,73 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,63 (2H, s), 4,88 (2H, d, J = 1,3 Hz), 6,746,94 (3H, m), 6,98 (1H, t, J = 1,3 Hz), 7,14-7,33 (3H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,03 (1H, t, J = 6,4 Hz).
Ejemplo 385
4-{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoato
potasico
A una solucion mixta de acido 4-{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin5-il}metil)oxi]metil}benzoico (150 mg, 0,313 mmol) obtenido en el Ejemplo 217 en THF (24 ml) y etanol (6 ml) se le afadio una solucion acuosa (3 ml) de hidrogenocarbonato potasico (31,3 mg, 0,313 mmol) a 90 D C y la mezcla se agito durante 30 min. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, al residuo obtenido se le afadio etanol
20 (18 ml), y la suspension de etanol se agito a 90 DC durante 30 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion, se lavo con etanol y se seco para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (140 mg, 87%).
punto de fusion: 281-282 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,73 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,69 (2H, s), 4,89 (2H, d, J = 1,1 Hz), 6,7325 6,95 (3H, m), 7,19-7,27 (2H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,24 (1H, t, J = 6,1 Hz).
Ejemplo 386
4-{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-4H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-id-5-il}metil)oxi]metil}benzoato
dipotasico
A una solucion mixta de acido 4-{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin5-il}metil)oxi]metil}benzoico (150 mg, 0,313 mmol) obtenido en el Ejemplo 217 en THF (24 ml) y etanol (6 ml) se le afadio una solucion acuosa (3 ml) de hidrogenocarbonato potasico (62,6 mg, 0,626 mmol) a 90 D C y la mezcla se
5 agito durante 30 min. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, al residuo obtenido se le afadio etanol (18 ml), y la suspension de etanol se agito a 90 DC durante 30 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solido precipitado se recogio por filtracion, se lavo con etanol y se seco para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (161 mg, 93%).
punto de fusion: >300 DC.
10 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,73 (3H, s), 4,39 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,61 (2H, s), 4,88 (2H, d, J = 1,3 Hz), 6,746,92 (3H, m), 6,94 (1H, t, J = 1,3 Hz), 7,17-7,29 (3H, m), 7,80 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,94 (1H, t, J = 6,4 Hz).
Ejemplo 387
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-5-{[metil(fenilmetil)amino]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
15 Una mezcla de 5-{[metil(fenilmetil)amino]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (150 mg, 0,420 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 160 y 1-[3-(metiloxi)fenil]metanamina (0,0967 ml, 0,756 mmol) se agito en etanol (3 ml) a 90DC durante 1 h. La mezcla dereaccion se concentro a presion reducida, y alresiduo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con tampon fosfato (pH = 6,86) y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidroy se concentro a presionreducida. El residuo concentrado se cristalizo en
20 acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (110 mg, 58%).
punto de fusion: 127 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 2,18 (3H, s), 3,60 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,94 (2H, s), 4,42 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,786,86 (1H, m), 6,87-6,93 (2H, m), 7,17-7,44 (6H, m), 7,59 (1H, s), 9,63 (1H, s), 12,34 (1H, s).
Ejemplo 388
25 N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-5-{[(fenilmetil)tio]metil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Una mezcla de 4-oxo-5-{[(fenilmetil)tio]metil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (150 mg, 0,416
mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 161 y 1-[3-(metiloxi)fenil]metanamina (0,133 ml, 1,04 mmol) se agito en etanol (3 ml) a 90 DC durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organicase lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en un disolvente mixto
5 de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (126 mg, 67%).
punto de fusion: 126 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,73 (2H, s), 3,74 (3H, s) 3,99 (2H, s), 4,42 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,79-6,93 (3H, m), 7,19-7,32 (6H, m), 7,51 (1H, s), 9,64 (1H, t, J = 6,1 Hz), 12,42 (1H, s).
Ejemplo 389
10 6-metil-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Una mezcla de 6-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de et ilo (sintetizado de acuerdo con un
mEtodo del documento BE 859818 19780417 ysimilares) (180 mg, 0,756 mmol), 1-[3-(metiloxi)fenil]metanamina
(0,145 ml, 1,13mmol) yetanol (3 ml) se agito a 90 DC durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion 15 reducida, yal residuo obtenido sele afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y
salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado
se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (210 mg, 84%).
punto de fusion: 187 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 2,55 (3H, d, J = 1,1 Hz), 3,73 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,78-6,94 (3H, m), 20 7,13-7,30 (2H, m), 9,63 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,39 (1H, s).
Ejemplo 390
5,6-dimetil-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Una mezcla de 5,6-dimetil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (sintetizado de acuerdo con un
25 mEtodo de la patente de Estados Unidos ND 4.054.656 19771018 y similares) (200 mg, 0,793 mmol), 1-[3(metiloxi)fenil]metanamina (0,203 ml, 1,59 mmol)y etanol (3 ml) se agito a 90 D C durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un
30 polvo de color blanco (228 mg, 84%).
punto de fusion: 194 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 2,40 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,78-6,93 (3H, m), 7,18-7,29 (1H, m), 9,60 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,17 (1H, s).
Ejemplo 391
5-(cianometil)-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Una mezcla de 5 -(cianometil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato d e etilo ( 270 m g, 1, 03 m mol)
5 obtenido en el Ejemplo de Referencia 162, 1-[3-(metiloxi)fenil]metanamina (0,197 ml, 1,54 mmol) y etanol (5 ml) se agito a 80 DC durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organicase lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color pardo (275 mg, 76%).
10 punto de fusion: 217 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,73 (3H, s), 4,27 (2H, d, J = 0,9 Hz), 4,42 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,78-6,94 (3H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,69 (1H, t, J = 0,9 Hz), 9,66 (1H, t, J = 6,4 Hz), 12,60 (1H, s).
Ejemplo 392
acido {2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}acEtico
Una m ezcla de 5 -(cianometil)-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida ( 200 mg, 0,564 mmol) obtenida en el Ejemplo 391, una solucion acuosa 2 N de hidroxido sodico (4 ml, 8 mmol) y etanol (2 ml) se agito a 100 DC durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organicase lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre
20 sulfato sodicoanhidroy se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color pardo (131 mg, 62%).
punto de fusion: 228-229 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,73 (3H, s), 3,91 (2H, s), 4,42 (2H, d, J = 6,2 Hz), 6,77-6,93 (3H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,49 (1H, s), 9,64 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,25 (1H, s), 12,38 (1H, s).
25 Ejemplo 393
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-5-[2-oxo-2-(fenilamino)etil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
A una m ezcla de aci do {2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}acEtico (200 mg, 0,536 mmol) obtenido en el Ejemplo 392 y THF (3 ml) se le afadio cloruro de oxalilo (0,140 ml, 1,61 mmol). 30 La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 h y la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. Al residuo obtenido se le afadieron THF (3,0 ml), anilina (0,146 ml, 1,61 mmol) y piridina (0,217 ml, 2,68 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al
residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado, acido clorhidrico 1 N, y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (154 mg, 64%).
5 punto de fusion: 194-195 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,73 (3H, s), 3,94-4,12 (2H, m), 4,42 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,78-6,94 (3H, m), 7,02 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,19-7,34 (3H, m), 7,49-7,63 (3H, m), 9,64 (1H, t, J = 6,4 Hz), 10,14 (1H, s), 12,42 (1H, s).
Ejemplo 394
4-[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}acetil)amino]benzoato d e 10 etilo
A una m ezcla de aci do {2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}acEtico (350 mg, 0,937 mmol) obtenido en el Ejemplo 392 y THF (3 ml) se le afadio cloruro de oxalilo (0,245 ml, 2,81 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, 15 al residuo obtenido se le afadieron THF (3 ml), 4-aminobenzoato de etilo (464 mg, 2,81 mmol) y piridina (0,379 ml, 4,69 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, yal residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con hidrogenocarbonato sodico acuoso, acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma
20 de un polvo de color amarillo palido (370 mg, 76%).
punto de fusion: 222-223 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,73 (3H, s), 4,07 (2H, s), 4,28, (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,42 (2H, d, J = 6,2 Hz), 6,77-6,95 (3H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,52 (1H, s), 7,71 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,7 Hz), 9,64 (1H, s), 10,52 (1H, s), 12,42 (1H, s).
25 Ejemplo 395
acido 4-[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}acetil)amino]benzoico
Una mezcla de 4-[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il}acetil)amino]benzoato de etilo (188 mg, 86%) obtenido en el Ejemplo 394, una solucion acuosa 12 N de hidroxido
30 sodico (0,0920 ml, 1,11 mmol), THF (1 ml), metanol (1 ml) y agua (1 ml) se agito a 80 DC durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (188 mg, 86%).
35 punto de fusion: 279 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,73 (3H, s), 4,07 (2H, s) 4,42 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,73-6,96 (3H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,52 (1H, s), 7,69 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,9 Hz), 9,61 (1H, s), 10,54 (1H, s), 12,51 (2H, s).
Ejemplo 396
5,6-dibromo-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Una m ezcla de 5, 6-dibromo-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato d e et ilo ( 200 m g, 0,524 m mol)
5 obtenido en el Ejemplo de Referencia 163, 1-[3-(metiloxi)fenil]metanamina (0,101 ml, 0,785 mmol) y etanol (5 ml) se agito a 80 DC durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organicase lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (188 mg, 76%).
10 punto de fusion: 189 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,73 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,80-6,92 (3H, m), 7,23 (1H, t, J = 8,1 Hz), 9,72 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,75 (1 H, s).
Ejemplo 397
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-5-[(fenilacetil)amino]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Una mezcla de 4-oxo-5-[(fenilacetil)amino]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (100 mg, 0,280 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 167, 1-[3-(metiloxi)fenil]metanamina (0,0895 ml, 0,700 mmol) y etanol (3 ml) se agito a 90 DC durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre
20 sulfato sodicoanhidroy se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color pardo palido (117 mg, 93%).
punto de fusion: 201 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,73 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,41 (2H, d, J = 6,2 Hz), 6,77-6,94 (3H, m), 7,18-7,42 (6H, m), 7,86 (1H, s), 9,67 (1H, t, J = 6,4 Hz), 9,93 (1H, s), 12,78 (1H, s).
25 Ejemplo 398
6-bromo-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Una mezcla de 6-bromo-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (120 mg, 0,396 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 164, 1-[3-(metiloxi)fenil]metanamina (0,152 ml, 1,19 mmol) y etanol (3 ml) se agito a 80 30 DC durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato
de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color pardo palido (142 mg, 91%).
punto de fusion: 179 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,73 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 6,2 Hz), 6,72-6,98 (3H, m), 7,23 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 7,66 (1 H. s), 9,71 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,66 (1H, s).
Ejemplo 399
5-(3-bromofenil)-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
10 Una m ezcla d e 5 -(3-bromofenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato d e et ilo ( 800 m g, 2, 11 m mol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 168, 1-[3-(metiloxi)fenil]metanamina (0,472 ml, 3,70 mmol) y etanol (10 ml) se agito a 90 DC durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organicase lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en Eter dietilico para
15 dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (900 mg, 90,7%).
punto de fusion: 127 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,74 (3H, s), 4,44 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,89-6,94 (2H, m), 7,25 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,-8 Hz), 7,56 (2H, ddd, J = 7,9, 3,2, 1,8 Hz), 7,75 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,79 (1H, s), 9,68 (1H, t, J = 6,6 Hz), 12,46 (1H, s).
20 Ejemplo 400
acido 3'-{2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}bifenil-4-carboxilico
Una mezcla de 5-(3-bromofenil)-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida (200 mg, 0, 425 m mol) o btenida en el E jemplo 399, aci do 4 -etoxicarbonilfenilboronico ( 198 m g, 1,02 m mol), 25 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (20,0 mg, 0,017 mmol), carbonato sodico 2 N (0,532 ml, 1,06 mmol) y tolueno (10 ml) se agito con radiacion de microondas a 145 DC durante 10 min. A la mezcla de reaccion se le afadio acetato de etilo, y la capa organica se lavo con hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado, agua, acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. Al residuo concentrado se le afadieron una solucion acuosa 12 N de hidroxido sodico (0,0883 ml, 1,06 mmol), THF (3 ml), metanol (3 ml) y
30 agua (3 ml) y la mezcla se agito a 80 DC durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (163 mg, 75%).
punto de fusion: 259-260 DC.
35 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,74 (3H, s), 4,44 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,79-6,96 (3H, m), 7,25 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,48-7,65 (2H, m), 7,69-7,78 (1H, m), 7,80-7,89 (3H, m), 7,93 (1H, d), 8,03 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,69 (1H, s), 12,51 (1H, s), 12,82 (1H, s).
Ejemplo 401
N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-5-fenil-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Una mezcla de 5-(3-bromofenil)-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida (200
5 mg, 0,425 mmol) obtenida por el Ejemplo 399, paladio al 10% sobre carbono (humedo al 50%) (300 mg), THF (3 ml) y etanol (3 ml) se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de hidrogeno (1 atm) durante 12 h. El material insoluble se retiro por filtracion, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (136 mg, 82%).
punto de fusion: 177-178 DC.
10 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,74 (3H, s), 4,44 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,78-6,95 (3H, m), 7,19-7,30 (1H, m), 7,327,46 (3H, m), 7,49-7,58 (2H, m), 7,68 (1H, s), 9,68 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,35 (1H, s).
Ejemplo 402
5-metil-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo
15 Una mezcla de 5 -metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2,6-dicarboxilato de dietilo (800 mg, 2,58 mmol) obtenido en elEjemplo de Referencia 169, 1-[3-(metiloxi)fenil]metanamina (0,990 ml, 7,73 mmol), etanol (40 ml) y THF (40 ml) se agito a 90 DC durante 18 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadieron acetato de etiloy THF. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se
20 cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (1010 mg, 98%).
punto de fusion: 223-224 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,85 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,33 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,41 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,78-6,94 (3H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 9,67 (1H, t, J = 6,0 Hz).
Ejemplo 403
25 acido 5-metil-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico
Una mezcla de 5-metil-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 402 (800 mg, 1,99 mmol), una solucion acuosa 12 N de hidroxido sodico (0,415 ml, 4,98 mmol), THF (7 ml), metanol (7ml) y agua (7 ml) se agito a 80 DC durante 1 h. La mezcla de reaccion se 30 concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadieron acetato de etilo y THF. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N ysalmuera saturada, se secosobre sulfatosodico anhidroyse concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un
polvo de color blanco (718 mg, 96%). punto de fusion: >300 DC. 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 2,83 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,75-6,96 (3H, m), 7,24 (1H, t, J =
8,1 Hz), 9,72 (1H, t, J = 6,4 Hz), 12,53 (1H, s), 13,45 (1H, s).
Ejemplo 404
5-metil-N2 -{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2,6-dicarboxamida
A una m ezcla de acido 5 -metil-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilico (150 mg, 0,402 mmol) obtenido en el Ejemplo 403 y THF (3 ml) se le afadieron cloruro de oxalilo (0,105 10 ml, 1,21 mmol) y DMF (1 gota), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, al residuo obtenido se le afadieron THF (3 ml) y amoniaco acuoso al 28% (2,20 mmol, 36,2 mmol), y la mezcla se agito durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadieron acetato de etiloy THF. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se
15 cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (121 mg, 81%).
punto de fusion: 258 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 2,73 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,77-6,94 (3H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,70 (2H, s), 9,62 (1H, s), 12,45 (1H, s).
Ejemplo 405
20 N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-5-{[(fenilcarbonil)amino]metil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Una mezcla de 4-oxo-5-{[(fenilcarbonil)amino]metil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (100 mg, 0,280 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 172, 1-[3-(metiloxi)fenil]metanamina (0,107 ml, 0,840 mmol) y etanol (3 ml) se agito a 90 DC durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, yal residuo
25 obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (103 mg, 82%).
punto de fusion: 195-196 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,73 (3H, s), 4,42 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,80 (2H, d, J = 5,1 Hz), 6,74-6,98 (3H, m), 30 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,38-7,62 (4H, m), 7,82-7,98 (2H, m), 9,02 (1H, s), 9,64 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,52 (1H, s).
Ejemplo 406
4-{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5
il}metil)amino]carbonil}benzoato de metilo
Una mezcla de 5 -{[({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}carbonil)amino]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2carboxilato de etilo (350 mg, 0,843 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 173, 1-[3-(metiloxi)fenil]metanamina (0,324 ml, 2,53mmol) yetanol (5 ml) se agito a 90 DC durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion 5 reducida, yal residuo obtenido sele afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (379 mg, 89%).
punto de fusion: 237 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,73 (3H, s), 3,89 (3H, s) 4,42 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,80 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,80-6,93 10 (3H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,41-7,46 (1H, m), 8,00-8,08 (4H, m), 9,26 (1H, s), 9,59 (1H, s), 12,52 (1H, s).
Ejemplo 407
acido 4-{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)amino]carbonil}benzoico
Una m ezcla de 4-{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5
15 il}metil)amino]carbonil}benzoato de metilo (275 mg, 0,543 mmol) obtenido en el Ejemplo 406, una solucion acuosa 12 N de hidroxido sodico (0,113 ml, 1,36 mmol), THF (2 ml), metanol (2 ml) y agua (2 ml) se agito a 90 DC durante 1
h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadieron acetato de etilo y THF. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del
20 titulo en forma de un polvo de color blanco (263 mg, 98%).
punto de fusion: 285-286 DC.
1H RMN. (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,74 (3H, s), 4,42 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,81 (2H, d, J = 5,3 Hz), 6,80-6,93 (3H, m), 7,21-7,27 (1H, m), 7,46 (1H, s), 7,98-8,06 (4H, m), 9,15 (1H, t, J = 5,8 Hz), 9,66 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,53 (1H, s), 13,07 (1H, s).
Ejemplo 408
5-(azidometil)-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Una m ezcla de 5 -(azidometil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato d e et ilo ( 120 m g, 0,430 m mol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 170, 1-[3-(metiloxi)fenil]metanamina (0,0825 ml, 0,645 mmol) y etanol (5 ml) se agito a 80 DC durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organicase lavocon acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre
5 sulfato sodicoanhidroy se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (147 mg, 92%).
punto de fusion: 191 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,73 (3H, s), 4,42 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,76 (2H, s), 6,74-6,95 (3H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,74 (1H, s), 9,65 (1H, t, J = 6,5 Hz), 12,56 (1H, s).
10 Ejemplo 409
N2-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-N5 -(fenilmetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2,5-dicarboxamida
Una mezcla de 4-oxo-5-{[(fenilmetil)amino]carbonil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (200 mg, 0,560 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 177, 1-[3-(metiloxi)fenil]metanamina (0,215 ml, 1,68 mmol) y
15 etanol (5 ml) se agito a 90 DC durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, yal residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (214 mg, 85%).
punto de fusion: 217 DC.
20 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,73 (3H, s), 4,43 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,56 (2H, d, J = 5,5 Hz), 6,80-6,85 (1H, m), 6,89-6,93 (2H, m), 7,21-7,29 (2H, m), 7,30-7,38 (4H, m); 8,52 (1H, s), 9,74 (1H, s), 11,29 (1H, s), 13,16 (1H, s).
Ejemplo 410
4-{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5
il}carbonil)amino]metil}benzoato de etilo
Una mezcla de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (300 mg, 0,699 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 178, 1-[3-(metiloxi)fenil]metanamina (0,268 ml, 2,10 mmol) y etanol (10 ml) se agito a 90 DC durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera
30 saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (331 mg, 91%).
punto de fusion: 229-230 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,73 (3H, s), 4,31 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,44 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,64 (2H, d, J = 5,3 Hz), 6,78-6,96 (3H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,88-7,97 (2H, m), 35 8,51 (1H, s), 9,73 (1H, t, J = 6,0 Hz), 11,39 (1H, s), 13,20 (1H, s).
Ejemplo 411
acido 4-{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)amino]metil}benzoico
Una m ezcla de 4-{[({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5
5 il}carbonil)amino]metil}benzoato de etilo (330 mg, 0,634 mmol) obtenido en el Ejemplo 410, una solucion acuosa 12 N de hidroxido sodico (0,132 ml, 1,59 mmol), THF (2 ml), metanol (2 ml) y agua (2 ml) se agito a 90 DC durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadieron acetato de etilo y THF. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo
10 en forma de un polvo de color blanco (294 mg, 94%).
punto de fusion: 254-255 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,73 (3H, s), 4,44 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,64 (2H, d, J = 5,5 Hz), 6,74-6,97 (3H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,52 (1H, s), 9,76 (1H, t, J = 6,4 Hz), 11,32 (1H, t, J = 5,6 Hz), 13,19 (1H, s).
15 Ejemplo 412
acido 2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilico
Una m ezcla d e aci do 2 -[(etiloxi)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilico ( 5,00 g, 18, 6 m mol) obtenido e n el E jemplo d e R eferencia 176, 1-[3-(metiloxi)fenil]metanamina ( 7,16 m l, 56,0 m mol), N,N
20 diisopropiletilamina (29,0 ml, 168 mmol) y etanol (50 ml) se agito a 90 DC durante 20 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro yse concentro a presionreducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color pardo (4,5 g, 67%).
25 punto de fusion: 236-237 DC.
1H RMN, (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,74 (3H, s), 4,45 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,76-6,96 (3H, m), 7,25 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8,65 (1H, s), 9,82 (1H, t, J = 6,3 Hz), 13,85 (1H, s), 15,44 (1H, s).
Ejemplo 413
5-amino-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
A una mezcla de acido 2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilico (4,45 g, 12,4 mmol) obtenido en el Ejemplo 412 y tolueno (45 ml) se le afadieron trietilamina (10,0 ml, 74,3 mmol) y
azidofosfato de difenilo (6,90 ml, 32,2 mmol) y la mezcla se agito a 100 DC durante 2 min. Se afadio t-butanol (12,0 ml, 124 mmol) y la mezcla se agito a 100 DC durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. Una mezcla 5 del residuo concentrado y una solucion 4 N (45,0 ml) de hidrogeno cloruro en acetato de etilo se agito durante 12 h y se concentro a presion reducida. Al residuo obtenido se le afadieron una solucion acuosa 12 N de hidroxido sodico (4,10 ml, 49,5 mmol), THF (15 ml), metanol (15 ml) y agua (15 ml), y la mezcla de reaccion se agito a 80 DC durante 2 h. Lamezcla de reaccion se neutralizo con acido clorhidrico 1Ny se concentro apresion reducida. Al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo, y la capa organica se lavo con hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado y
10 salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida para dar el compuesto del titulo en forma de una espuma de color pardo (1,18 g, 26%).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,66-3,78 (3H, m), 4,40 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,72-7,33 (5H, m), 9,57 (1H, t, J = 6,3 Hz), 11,59 (1H, s).
Ejemplo 414
15 4-[2-({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}amino)-2-oxoetil]benzoato de etilo
A una mezcla de acido {4-[(etiloxi)carbonil]fenil}acEtico (215 mg, 1,033 mmol, obtenido por el mEtodo descrito en J. Med. Chem. (2001), 44(5), 814-821 y similares) y THF (3 ml) se le afadieron cloruro de oxalilo (0,183 ml, 2,10 mmol) 20 y DMF (1gota), yla mezclase agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion r educida, a l r esiduo obt enido s e l e a fadieron T HF ( 3 m l), 5-amino-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida (276 mg, 0,837mmol) obtenida en el Ejemplo 413 y piridina (0,418 ml, 5,17 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y 25 salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. Al residuo concentrado se le afadieron una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (2 ml), etanol (1 ml) yTHF (1 ml), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de
30 etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color pardo (29,6 mg, 5,5%).
punto de fusion: 218-219 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,73 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,31 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,41 (2H, d, J = 6,2 Hz), 6,77-6,95 (3H, m), 7,23 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,86 (1H, s), 7,95 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,67 (1H, t, J = 6,1 Hz), 9,95 (1H, s), 12,79 (1H, s).
35 Ejemplo 415
acido 4-[2-({2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}amino)-2-oxoetil]benzoico
A una mezcla de acido {4-[(etiloxi)carbonil]fenil}acEtico (215 mg, 1,033 mmol) obtenido por el mEtodo descrito en J. Med. Chem., (2001), 44 (5), 814-821 y similares, y THF (3 ml) se le afadieron cloruro de oxalilo (0,183 ml, 2,10
mmol) y DMF (1 gota), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, al residuo obtenido se le afadieron THF (3 ml), 5-amino-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida (276 mg, 0,837mmol) obtenida en el Ejemplo 413 y piridina (0,418 ml, 5,17 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion 5 reducida y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 Ny salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. Al residuo concentrado se le afadieron una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (2 ml), etanol (1 ml) yTHF (1 ml), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada y la capa
10 acuosa obtenida se acidifico con acido clorhidrico 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color pardo (83,9 mg, 17%).
punto de fusion: 218-219 DC.
15 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 3,73 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,40 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,73-6,96 (3H, m), 7,23 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,87 (1H, s), 7,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,67 (1H, t, J = 6,5 Hz), 9,94 (1H, s), 12,79 (1H, s), 12,91 (1H, s).
Ejemplo de referencia
Los siguientes Ejemplo de Referencia 1 al Ejemplo de Referencia 4 se sintetizaron de la misma manera que en el 20 Ejemplo 1.
Ejemplo de Referencia 1
4-oxo-N-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 2-(aminometil)piridina en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 187-188 DC.
25 Ejemplo de Referencia 2 4-oxo-N-(piridin-3-ilmetil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 3-(aminometil)piridina en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 228-229 DC.
Ejemplo de Referencia 3
30 4-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto se sintetizo usando 4-(aminometil)piridina en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 266-267 DC.
Ejemplo de Referencia 4
4-oxo-N-(fenilmetil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida 35 El compuesto se sintetizo usando bencilamina en lugar de 3-metoxibencilamina. punto de fusion: 193-195 DC.
Ejemplo de Referencia 5
N-metil-4-oxo-N-(fenilmetil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 121 usando N-metilbencilamina en lugar de 40 hidrocloruro de 6,7-bis(metiloxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. punto de fusion: 153-154 DC.
Ejemplo de Referencia 6
3-metil-N-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida El co mpuesto se si ntetizo usa ndo de la m isma m anera q ue en el E jemplo 1 usa ndo 3 -metil-4-oxo-3,4
dihidroquinazolin-2-carboxilato de et ilo o btenido en el Ejemplo de Referencia 97 en lugar de 4-oxo-3,4dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo.
punto de fusion: 87-88 DC.
Ejemplo de Referencia 7
6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
A una solucion de 2-amino-5-fluorobenzamida (2,00 g, 13,0 mmol) y trietilamina (1,45 g, 14,3 mmol) en THF (40 ml) se le afadio gota a gota cloroglioxilato de etilo (1,95 g, 14,3 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, la mezcla se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se lavo con etanol para dar ((2-(aminocarbonil)-4-fluorofenil)amino)(oxo)acetato de etilo en forma de un polvo de color blanco (2,88 g, 87%).
Etapa 2
A una suspension de ((2-(aminocarbonil)-4-fluorofenil)amino)(oxo)acetato de etilo (1,50 g, 5,90 mmol) en Et0H (30 ml) se le afadio gota a gota etilato sodico (solucion de etanol al 20%, 2,40 g, 7,08 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se ajusto a pH 3-4 mediante la adicion de acido clorhidrico 1 N, y el material insoluble precipitado se recogio por filtracion. La torta filtrada se lavo con agua y etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (1,05 g, 75%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,39 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,77-7,97 (3H, m).
Ejemplo de Referencia 8
6-(metiloxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
A una solucion de acido 5-metoxi-2-nitrobenzoico (18,0 g, 91,3 mmol) y DMF (0,1 ml) en THF (150 ml) se le afadio gota a gota cloruro de oxalilo (12,7 g, 100 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a 0 DC durante 1 h. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h y esta solucion se afadio gota a gota a amoniaco acuoso (solucion acuosa al 7%, 200 ml) en refrigeracion con hielo. La solucion de reaccion se concentro a presion reducida y el THF se evaporo. El material insoluble precipitado se recogio por filtracion y la torta filtrada se lavo con agua para dar 5-metoxi-2-nitrobenzamida en forma de un polvo de color amarillo palido (10,0 g, 56%).
Etapa 2
A una solucion (250 ml) de 5-metoxi-2-nitrobenzamida (9,70 g, 49,4 mmol) en Me0H se le afadio Pd al 10%-C (2,00 g), yla mezcla se agito en una atmosfera de hidrogeno(1 atm) a temperatura ambiente durante 6 h. El material insoluble se retiro por filtracion y el filtrado se concentro para dar 2-amino-5-metoxibenzamida en forma de un polvo de color amarillo palido (8,20 g, 99%).
Etapa 3
A una solucion de 2-amino-5-metoxibenzamida (1,50 g, 9,03 mmol) y trietilamina (1,00 g, 9,93 mmol) en THF (40 ml) se le afadio gota a gota cloroglioxilato de etilo (1,36 g, 9,93 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reaccion se le afadio agua, y el material insoluble precipitado se recogio por filtracion. La t orta filtrada se l avo con ag ua y etanol p ara da r ((2 -(aminocarbonil)-4metoxifenil)amino)(oxo)acetato de etilo en forma de un polvo de color amarillo palido (2,42 g, 100%).
Etapa 4
A una suspension de ((2-(aminocarbonil)-4-metoxifenil)amino)(oxo)acetato de etilo (1,50 g, 5,63 mmol) en Et0H (30 ml) se le afadio gota a gota etilato sodico (solucion de etanol al 20%, 2,30 g, 6,76 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se ajusto a pH 3-4 mediante la adicion de acido clorhidrico 1 N, y el material insoluble precipitado se recogio por filtracion. La torta filtrada se lavo con agua y etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (1,04 g, 74%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,91 (3H, s), 4,38 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 3,0, 8,8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo de Referencia 9
6-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
A una solucion de acido 5-metil-2-nitrobenzoico (17,0 g, 93,8 mmol) y DMF (0,1 ml) en THF (150 ml) se le afadio gota a gota cloruro de oxalilo (13,1 g, 103 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Esta solucion se afadio gota a gota a amoniaco acuoso (solucion acuosa al 8%, 210 ml) en refrigeracion con hielo. La solucion de reaccion se concentro a presion reducida y el THF se evaporo. El material insoluble precipitado se recogio por filtracion y la torta filtrada se lavo con agua para dar 5-metil-2-nitrobenzamida en forma de un polvo de color amarillo palido (15,3 g, 90%). Etapa 2
A una solucion de 5-metil-2-nitrobenzamida (15,0 g, 83,3 mmol) en Me0H (300 ml) se le afadio Pd al 10%-C (2,50 g), yla mezcla se agito en una atmosfera de hidrogeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 12 h. El material insoluble se retiro por filtracion y el filtrado se concentro para dar 2-amino-5-metilbenzamida en forma de un polvo de color blanco (12,4 g, 99%).
Etapa 3
A una solucion de 2-amino-5-metilbenzamida (5,80 g, 38,6 mmol) y trietilamina (4,69 g, 46,3 mmol) en THF (200 ml) se le afadio gota a gota cloroglioxilato de etilo (5,80 g, 42,5 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se lavo con etanol para dar ((2-(aminocarbonil)-4-metilfenil)amino)(oxo)acetato de etilo en forma de un polvo de color blanco (9,83 g, 100%).
Etapa 4
A una suspension de ((2-(aminocarbonil)-4-metilfenil)amino)(oxo)acetato de etilo (4,90 g, 19,6 mmol) en Et0H (100 ml) se le afadio gota a gota etilato sodico (solucion de etanol al 20%, 7,33 g, 21,5 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se vertio en acido clorhidrico 0,25 N (200 ml) en refrigeracion con hielo, y el material insoluble precipitado se recogio por filtracion. La torta filtrada se lavo con agua y etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color naranja palido (2,90 g, 64%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,48 (3H, s), 4,39 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,69-7,79 (2H, m), 7,98 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 10
4-oxo-6-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
A una solucion de 2-nitro-5-(trifluorometil)anilina (5,00 g, 24,3 mmol) y acido clorhidrico concentrado (6,1 ml) en agua (50 ml) se le afadio gota a gota en refrigeracion con hielo una solucion acuosa (15 ml) de nitrito sodico (1,84 g, 26,7 mmol), yla mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El material insoluble se retiro por filtracion, y al filtrado obtenido en refrigeracion con hielo se le afadio gota a gota una solucion acuosa (20 ml) de cianuro de cobre (2,91 g, 29,2 mmol) y cianuro sodico (600mg, 12,2 mmol). Se afadiotolueno (9 ml), yla mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reaccion se diluyo con cloroformo. La mezcla se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se suspendio en etanol (100 ml), y se afadio hidrazina monohidrato (2,43 g, 48,6 mmol). Mientras se calentaba la mezcla a 45 DC, se afadio en varias vecesNi Raney (1,2 g), la mezcla se agito a 60 DC durante 1 h y se calentoa reflujo durante 2 h. DespuEs de dejarlo enfriar a temperatura ambiente, el material insoluble se retiro por filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se disolvio en acetato de etilo, yla mezcla se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo al 33-50%/hexano) para dar 2-amino-5-trifluorometilbenzamida en forma de un polvo de color pardo (792 mg, 16% en 2 etapas).
Etapa 2
A una solucion de 2-amino-5-trifluorometilbenzamida (760 mg, 3,72 mmol) y trietilamina (452 mg, 4,46 mmol) en THF (20 ml) se le afadio gota a gota cloroglioxilato de etilo (560 mg, 4,10 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se lavo con etanol para dar ((2-(aminocarbonil)-4-trifluorometilfenil)amino)(oxo)acetato de etilo en forma de un polvo de color pardo (1,13 g, 99%).
Etapa 3
A una suspension de ((2-(aminocarbonil)-4-trifluorometilfenil)amino)(oxo)acetato de etilo (1,10 g, 3,62 mmol) en Et0H (15 ml) se le afadio gota a gota etilato sodico (solucion de etanol al 20%, 1,23 g, 3,62 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito en refrigeracion con hielo durante 30 min y a temperatura ambiente durante 30 min. A
la mezcla de reaccion se le afadieron acido clorhidrico 1 N (5 ml) y agua (15 ml), y el material insoluble precipitado se recogio por filtracion. La torta filtrada se lavo con agua y etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color pardo (545 mg, 53%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,41 (2H, c, J = 7,0 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 8,42-8,38 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 11
4-oxo-6-[(trifluorometil)oxi]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
Se disolvio 5-(trifluorometoxi)isatina (2,00 g, 8,65 mmol) en una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (150 ml) y a esta solucion se le afadio gota a gota peroxido de hidrogeno acuoso (30-35%, 2,45 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 min, yse ajusto a pH3-4 mediante la adicion de acido clorhidrico 1 N. El material insoluble precipitado se recogio por filtracion y se lavo con agua para dar acido 5(trifluorometoxi)antranilico en forma de un polvo de color pardo (1,88 g, 98%).
Etapa 2
A una solucion de aci do 5 -(trifluorometoxi)antranilico (1,88 g, 8,50 mmol) en THF (40 ml) se le afadio bis(triclorometil)carbonato (840 mg, 2,83 mmol), y la mezcla se agito con calentamiento a 60 DC durante 15 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se afadio amoniaco acuoso 2 N (50 ml), y la mezcla se agito con calentamiento a 50 DC durante 2 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo al 67%/hexano) para dar 2-amino-5(trifluorometoxi)benzamida en forma de un polvo de color amarillo (809 mg, 43%).
Etapa 3
A una solucion de 2-amino-5-(trifluorometoxi)benzamida (780 mg, 3,54 mmol) y trietilamina (430 mg, 4,25 nmol) en THF (20 ml) se le afadio gota a gota cloroglioxilato de etilo (532 mg, 3,90 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se lavo con etanol para dar ((2-(aminocarbonil)-4-(trifluorometoxi)fenil)amino)(oxo)acetato de etilo en forma de un polvo de color amarillo (1,13 g, 99%).
Etapa 4
A una suspension de ((2-(aminocarbonil)-4-(trifluorometoxi)fenil)amino)(oxo)acetato de etilo (1,10 g, 3,44 mmol) en Et0H (15 ml) se le afadio gota a gota etilato sodico (solucion de etanol al 20%, 1,17 g, 3,44 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito en refrigeracion con hielo durante 30 min y a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reaccion se le afadieron acido clorhidrico 1 N (5 ml) y agua (15 ml). El material insoluble precipitado se recogio por filtracion. La torta filtrada se lavo con agua y etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (728 mg, 70%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,40 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,85-7,91 (1H, m), 7,96-8,02 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 12
5-(metiloxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
A una solucion de 2,6-dinitrobenzonitrilo (6,00 g, 31,1 mmol) en Me0H (120 ml) se le afadio gota a gota a una solucion (30 ml) de metilato sodico (1,68 g, 31,1 mmol) en Me0H a temperatura ambiente, y la mezcla se calento a reflujo durante 3 h. DespuEs de dejarla enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. Al residuo concentrado se le afadio acetato de etilo, y la mezcla se lavo con agua y salmuera saturada. DespuEs del secado so bre su lfato so dico, l a m ezcla se co ncentro a pr esion r educida par a da r 2 -metoxi-6nitrobenzonitrilo en forma de un polvo de color pardo (5,50 g, 99%).
Etapa 2
A una suspension de 2-metoxi-6-nitrobenzonitrilo (2,60 g, 14,6 mmol) en etanol (60 ml) se le afadio hidrazina monohidrato (1,53 g, 30,7 mmol). Mientras se calentaba la mezcla a 45 DC, se afadio en varias porciones Ni Raney (600 mg), y la mezcla se agito a 60 DC durante 2 h. Se afadio de nuevo Ni Raney (300 mg), y la mezcla se calento a reflujo durante 2 h. DespuEs de dejarlo enfriar a temperatura ambiente, el material insoluble se retiro por filtracion, y
el filtrado se concentro a presion reducida. Al residuo concentrado obtenido se le afadio acetato de etilo, y la mezcla se extrajo con acido clorhidrico 1 N. La capa acuosa se basifico con una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida para dar 2-amino-6-metoxibenzamida en forma de un polvo de color pardo (980 mg, 40%).
Etapa 3
A una solucion de 2-amino-6-metoxibenzamida (960 mg, 5,78 mmol) y trietilamina (701 mg, 6,93 mmol) en THF (20 ml) se le afadio gota a gota cloroglioxilato de etilo (868 mg, 6,36 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, la mezcla se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo concentradoobtenido se lavo con etanol y((2-(aminocarbonil)-3-metoxifenil)amino)(oxo)acetato de etilo para dar un polvo de color amarillo (1,56 g, 100%).Etapa 4
A una suspension de ((2-(aminocarbonil)-3-metoxifenil)amino)(oxo)acetato de etilo (1,50 g, 5,63 mmol) en tolueno (60 ml) se le afadio acido p-toluenosulfonico monohidrato (535 mg, 2,81 mmol), y la mezcla se calento a reflujo durante 15 h. Se afadio de nuevo acido p-toluenosulfonico monohidrato (535 mg, 2,81 mmol), y la mezcla se calento a reflujo durante 24 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (304 mg, 22%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,89 (3H, s), 4,36 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,76 (1H, t, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de Referencia 13
7-(metiloxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
A una solucion de 2,4-dinitrobenzonitrilo (5,00 g, 25,9 mmol) en Me0H (100 ml) se le afadio gota a gota una solucion (20 ml) de metilato sodico (1,40 g, 25,9 mmol) en Me0H a 0 D C, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h y se calento a reflujo durante 2 h. DespuEs de dejarlo enfriar a temperatura ambiente, el material insoluble se retiro por filtracion, y el filtrado se concentro a presion reducida. Al residuo concentrado se le afadio Me0H-agua (1:1) para dar una suspension y el material insoluble se recogio por filtracion. El solido se lavo con Me0H-agua (1:1) para dar una mezcla (2,70 g) de 4-metoxi-2-nitrobenzonitrilo y 2-metoxi-4-nitrobenzonitrilo en forma de un polvo de color amarillo palido. El polvo de color amarillo palido obtenido se suspendio en etanol (80 ml) y se afadio hidrazina monohidrato (1,59 g, 31,8 mmol). Mientras se calentaba la mezcla a 45 DC, se afadio en varias porciones Ni Raney (600 mg), y la mezcla se agito a 60 DC durante 1 h. Se afadio de nuevo Ni Raney (600 mg), y la mezcla se calento a reflujo durante 2 h. DespuEs de dejarlo enfriar a temperatura ambiente, el material insoluble se retiro por filtracion, y el filtrado se concentro a presion reducida. Al residuo concentradoobtenido se le afadio acetato de etilo, y se extrajo con acido clorhidrico 1 N (x 3). La capa acuosa se basifico con una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo al 67-75%/hexano) para dar 2-amino-4metoxibenzamida en forma de un polvo de color amarillo palido (1,45 g, 34% en 2 etapas).
Etapa 2
A una solucion de 2-amino-4-metoxibenzamida (1,40 g, 8,42 mmol) y trietilamina (1,02 g, 10,1 mmol) en THF (30 ml) se le afadio gota a gota cloroglioxilato de etilo (1,27 g, 9,27 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se lavoconetanol paradar ((2-(aminocarbonil)-5-metoxifenil)amino)(oxo)acetatode etilo en forma de un polvo de color amarillo (2,30 g, 100%).
Etapa 3
A una suspension (100 ml) de ((2-(aminocarbonil)-5-metoxifenil)amino)(oxo)acetato de etilo (2,15 g, 8,08 mmol) en tolueno se le afadio acido p-toluenosulfonico monohidrato (1,54 g, 8,08 mmol), y la mezcla se calento a reflujo durante 15 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo-THF, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. Al residuo concentrado obtenido se le afadio agua para dar una suspension, y el material insoluble se recogio por filtracion para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color pardo (549 mg, 27%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,92 (3H, s), 4,38 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo de Referencia 14
8-(metiloxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
A una so lucion de acido 3 -metoxiantranilico ( 4,90 g, 29, 3 m mol) en T HF ( 40 m l) se l e a fadio bis(triclorometil)carbonato (2,90 g, 9,77 mmol), yla mezcla se agito con calentamiento a 60 D C durante 15 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se afadio amoniaco acuoso 1 N (150 ml), y la mezcla se agito con calentamiento a 60 DC durante 2 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con salmuera sa turada, se se co so bre su lfato so dico y se co ncentro a pr esion r educida p ara d ar 2 -amino-3metoxibenzamida en forma de un polvo de color amarillo palido (3,65 g, 75%).
Etapa 2
A una solucion de 2-amino-3-metoxibenzamida (3,50 g, 21,1 mmol) y trietilamina (2,56 g, 25,3 mmol) en THF (100 ml) se le afadio gota a gota cloroglioxilato de etilo (3,16 g, 23,2 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito, a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reaccion se le afadio agua, y el material insoluble precipitado se recogio por filtracion. El solido se lavo con agua para dar ((2-(aminocarbonil)-6metoxifenil)amino)(oxo)acetato de etilo en forma de un polvo de color blanco (4,54 g, 81%).
Etapa 3
A una suspension (20 ml) de ((2-(aminocarbonil)-6-metoxifenil)amino)(oxo)acetato de etilo (1,00 g, 3,76 mmol) en Et0H se le afadio gota a gota etilato sodico (solucion de etanol al 20%, 1,41 g, 4,13 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. A lamezcla de reaccion se le afadieron acido clorhidrico 1 N (5 ml) y agua (20 ml), y el material insoluble precipitado se recogio por filtracion. La torta filtrada se lavo con agua y etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (357 mg, 38%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,94 (3H, s), 4,39 (2H, c, J = 7,2, Hz), 7,44 (1H, dd, J = 1,4, 7,8 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 1,4, 7,8 Hz).
Ejemplo de Referencia 15
4-oxo-6-[(fenilmetil)oxi]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
A una solucion de acido 5-hidroxi-2-nitrobenzoico (10,0 g, 54,6 mmol) en DMF (200 ml) se le afadieron bromuro de bencilo (20,5g, 120 mmol) ycarbonato potasico (18,9 g, 137 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y al residuo concentrado se le afadio agua. El material insoluble pr ecipitado se r ecogio por filtracion y el s olido se l avo co n agua par a dar 5-benciloxi-2nitrobenzoato de bencilo en forma de un polvo de color amarillo (19,4 g, 98%).
Etapa 2
A una solucion de 5-benciloxi-2-nitrobenzoato de bencilo (19,0 g, 52,2 mmol) en Me0H (100 ml) se le afadio una solucion acuosa (50 ml) de hidroxido potasico (8,79 g, 157 mmol), y la mezcla se calento a reflujo durante 1 h. DespuEs de dejarla enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se acidifico con acido clorhidrico 4 N y se concentro a presion reducida para evaporar el Me0H. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y a la capa organica se le afadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (80 ml). El material insoluble precipitado se recogio por filtracion y se lavo con acetato de etilo. El solido se disolvio en metanol y se afadio acido clorhidrico 1 N (60 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro para dar acido 5-benciloxi-2-nitrobenzoico en forma de un polvo de color amarillo palido (12,0 g, 84%).
Etapa 3
A una solucion de acido 5-benciloxi-2-nitrobenzoico (11,9 g, 43,6 mmol) y DMF (0,12 ml) en THF (120 ml) se le afadio gota a got a cl oruro de o xalilo ( 6,08 g, 47, 9 m mol) en r efrigeracion co n h ielo, y l a m ezcla s e ag ito a temperatura ambiente durante 3 h. Esta solucion se afadio gota a gota a amoniaco acuoso (solucion acuosa al 3%, 270 ml) en refrigeracion con hielo. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h y el material insoluble precipitado se recogio por filtracion. La torta filtrada se lavo con agua y Eter dietilico para dar 5-benciloxi-2nitrobenzamida en forma de un polvo de color amarillo palido (11,0 g, 93%).
Etapa 4
A una suspension de 5-benciloxi-2-nitrobenzamida (10,5 g, 38,8 mmol) en Et0H (100 ml)-agua (100 ml) se le afadieron cloruro de amonio (10,0 g) y hierro (10,0 g), ylamezclasecalento a reflujodurante1,5h.El material
insoluble se retiro por filtracion, y el filtrado se concentro. El residuo concentrado se repartio entre acetato de etilo y una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico y la capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro para dar 2-amino-5-(benciloxi)benzamida en forma de un polvo de color amarillo (9,42 g, 100%).
Etapa 5
A una solucion de 2 -amino-5-(benciloxi)benzamida (9,20 g, 38,0 mmol) y trietilamina (4,61 g, 45,6 mmol) en THF (200 ml) se le afadio gota a gota cloroglioxilato de etilo (5,71 g, 41,8 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reaccion se le afadio agua, y el material insoluble precipitado se recogio por filtracion. La torta filtrada se lavo con agua y etanol para dar ((2-(aminocarbonil)-4(benciloxi)fenil)amino)(oxo)acetato de etilo en forma de un polvo de color amarillo (13,0 g, 100%).
Etapa 6
A una suspension (180 ml) de ((2-(aminocarbonil)-4-(benciloxi)fenil)amino)(oxo)acetato de etilo (12,5 g, 36,5 mmol) en Et0H se le afadio gota a gota etilato sodico (solucion de etanol al 20%, 13,7 g, 40,2 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Esta mezcla de reaccion se afadio gota a gota a acido clorhidrico 0,3 N (350 ml) en refrigeracion con hielo, y el material insoluble precipitado se recogio por filtracion. La torta filtrada se lavo con agua y etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (10,3 g, 87%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,0 Hz), 5,28 (2H, s), 7,34-7,59 (6H, m), 7,66 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo de Referencia 16
6-yodo-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
A una so lucion d e ac ido 5 -yodoantranilico ( 25,0 g, 95, 0 m mol) en T HF ( 400 m l) se l e a fadio bis(triclorometil)carbonato (9,40 g, 31,7 mmol), yla mezcla se agito con calentamiento a 60 D C durante 15 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se afadio amoniaco acuoso 2 N (235 ml), y la mezcla se agito con calentamiento a 60 DC durante 2 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se suspendio en diisopropil Eter, y el material insoluble se recogio por filtracion para dar 2-amino-5-yodobenzamida en forma de un polvo de color blanco (15,9 g, 64%).
Etapa 2
A una solucion de 2-amino-5-yodobenzamida (15,8 g, 60,3 mmol) y trietilamina (7,32 g, 72,4 mmol) en THF (300 ml) se le afadio gota a gota cloroglioxilato de etilo (9,05 g, 66,3 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reaccion se le afadio agua, y el material insoluble precipitado se recogio por filtracion. El solido se lavo con agua para dar ((2-(aminocarbonil)-4-yodofenil)amino)(oxo)acetato de etilo en forma de un polvo de color blanco (20,9 g, 96%).
Etapa 3
A una suspension (300 ml) de ((2-(aminocarbonil)-4-yodofenil)amino)(oxo)acetato de etilo (20,9 g, 57,7 mmol) en Et0H se le afadio gota a gota etilato sodico (solucion de etanol al 20%, 21,6 g, 63,5 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se vertio en acido clorhidrico 0,3 N (600 ml) en refrigeracion con hielo y el material insoluble precipitado se recogio por filtracion. La torta filtrada se lavo con agua y etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color rosa palido (17,0 g, 86%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 2,0, 8,5 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo de Referencia 17
5-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
A un a s olucion de ac ido 6 -metilantranilico ( 10,2 g, 6 7,5 m mol) en T HF ( 100 m l) s e l e af adio bis(triclorometil)carbonato (6,67 g, 22,5 mmol), yla mezcla se agito con calentamiento a 50 D C durante 15 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se afadio amoniaco acuoso 6 N (100 ml), y la mezcla se agito con calentamiento a 60 DC durante 3 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido
se suspendio en diisopropil Eter, y el material insoluble se recogio por filtracion para dar 2-amino-6-metilbenzamida en forma de un polvo de color amarillo palido (1,35 g, 13%).
Etapa 2
A una solucion de 2-amino-6-metilbenzamida (1,28 g, 8,52 mmol) y trietilamina (1,03 g, 10,2 mmol) en THF (30 ml) se le afadio gota a gota cloroglioxilato de etilo (1,28 g, 9,38 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, yla capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se suspendio en diisopropil Eter-Et0H, y el material insoluble se recogio por filtracion para dar ((2-(aminocarbonil)-3metilfenil)amino)(oxo)acetato de etilo en forma de un polvo de color blanco (1,85 g, 87%).
Etapa 3
A una suspension (15 ml) de ((2-(aminocarbonil)-3-metilfenil)amino)(oxo)acetato de etilo (760 mg, 3,04 mmol) en Et0H se le afadio gota a gota etilato sodico (solucion de etanol al 20%, 1,14 g, 3,34 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reaccion se le afadio acido clorhidrico 1 N (5 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se suspendio en diisopropil Eter-Et0H, y el material insoluble se recogio por filtracion para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (450 mg, 64%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,79 (3H, s), 4,37 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,70 (1H, t, J = 7,5 Hz), 12,35 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 18
5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
A una solucion de 2-amino-6-fluorobenzamida (3,80 g, 24,7 mmol) y trietilamina (2,99 g, 29,6 mmol) en THF (50 ml) se le afadio gota a gota cloroglioxilato de etilo (3,70 g, 27,1 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se repartio entre acetato de etilo y agua, yla capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se suspendio en E t0H, y el material insoluble se recogio por filtracion para dar ((2-(aminocarbonil)-3fluorofenil)amino)(oxo)acetato de etilo en forma de un polvo de color blanco (4,95 g, 79%).
Etapa 2
A una suspension de ((2-(aminocarbonil)-3-fluorofenil)amino)(oxo)acetato de etilo (2,45 g, 9,64 mmol) en Et0H (50 ml) se le afadio gota a gota etilato sodico (solucion de etanol al 20%, 3,61 g, 10,6 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reaccion se le afadio acido clorhidrico 1 N (20 ml), y el material insoluble se recogio por filtracion. El solido se lavo con aguay Eter dietilico para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (1,29 g, 57%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,37 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,34-7,41 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,81-7,89 (1H, m), 12,64 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 19
4-oxo-5-[(2-feniletil)oxi]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
A un a s olucion d e 2 -feniletanol ( 2,00 g, 10,4 m mol) en D MF ( 20 m l)-THF ( 5 m l) se l e a fadio hidruro s odico (dispersion en aceite al 60%, 460 mg, 11,4 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min. A esta mezcla de reaccion se le afadio una solucion de 2,6-dinitrobenzonitrilo (2,00 g, 10,4 mmol) en THF (5 ml), y la mezcla se agito con calentamiento a 90 DC durante 3 h. DespuEs de dejarla enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. Al residuo concentrado se le afadio acetato de etilo y la mezcla se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se suspendio en E t0H y el insoluble material se recogio por filtracion. El solido se lavo con Et0H para dar 2-nitro-6-((2-feniletil)oxi)benzonitrilo en forma de un polvo de color pardo (894 mg, 32%).
Etapa 2
A una suspension (20 ml) de 2-nitro-6-((2-feniletil)oxi)benzonitrilo (850 mg, 3,17 mmol) en et anol se le afadio hidrazina monohidrato (333 mg, 6,65 mmol). Mientras se calentaba la mezcla a 45 DC, se afadio en varias porciones
Ni Raney (300 mg), y la mezcla se agito a 60 DC durante 1 h y se calento a reflujo durante 1 h. DespuEs de dejarlo enfriar a temperatura ambiente, el material insoluble se retiro por filtracion y se concentro a presion reducida. Al residuo concentrado obtenido se le afadio acetato de etilo, y la mezcla se extrajo con acido clorhidrico 1 N (x 3). La capa acuosa se basifico con una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se suspendio en diisopropil Eter, y el material insoluble se recogio por filtracion para dar 2-amino-6-((2-feniletil)oxi)benzamida en forma de un polvo de color pardo (358 mg, 44%).
Etapa 3
A una solucion de 2-amino-6-((2-feniletil)oxi)benzamida (330 mg, 1,29 mmol) y trietilamina (170 mg, 1,68 mmol) en THF (8 ml) se le afadio gota a gota cloroglioxilato de etilo (212 mg, 1,55 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, la mezcla se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se suspendio en diisopropil Eter, y el material insoluble se recogio por filtracion para dar ((2(aminocarbonil)-3-((2- feniletil)oxi)fenil)amino)(oxo)acetato de etilo en forma de un polvo de color blanco (459 mg, 100%).
Etapa 4
A una su spension (9 ml) de((2-(aminocarbonil)-3-((2-feniletil)oxi)fenil)amino)(oxo)acetato de et ilo (450 mg, 1,26 mmol) en Et0H se le afadio gota a gota etilato sodico (solucion de etanol al 20%, 516 mg, 1,52 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Se afadio gota a gota de nuevo etilato sodico (solucion de etanol al 20%, 516 mg, 1,52 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reaccion se le afadio acido clorhidrico 0,5 N (10 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se lavo con etanol para dar el compuesto del titulo enforma de un polvo de color amarillo palido (200 mg, 47%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,10 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,23-4,32 (2H, m), 4,37 (2H, c, J = 7,2 Hz), 6,94-8,04 (8H, m), 12,20 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 20
6-(morfolin-4-ilmetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
A una suspension (25 ml) de 6-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo (500 mg, 2,15 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 9 y N-bromosuccinimida (402 mg, 2,26 mmol) en cloroformo se le afadio 2,2'azobis(isobutironitrilo) (18 mg, 110 !mol), y la mezcla se calento a reflujo durante 2 h. A la mezcla de reaccion se le afadio acetato de etilo, y el material insoluble se recogio por filtracion. El solido se lavo con acetato de etilo para dar 6-(bromometil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo en forma de un polvo de color blanco (547 mg, 100%).
Etapa 2
Una suspension (10 ml) de 6-(bromometil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo (500 mg, 1,61 mmol), morfolina (168 !l, 1,93 mmol) y trietilamina (367 !l, 2,41 mmol) en THF se agito con calentamiento a 40 DC durante 1
h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, y se extrajo con acido clorhidrico 1 N. La capa acuosa se basifico con hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado y la mezcla se extrajo con un disolvente mixto de acetato de etilo-THF (x 2). La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El solido obtenido se lavo con Eter dietilico para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (240 mg, 47%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,40-2,60 (4H, m), 3,60-3,80 (6H, m), 4,39 (2H, c, J = 7,2 Hz), 8,13 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 21
6-[(metiloxi)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de metilo
A una suspension (3 ml) de6-(bromometil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo (320 mg, 1,03 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 20, Etapa 1 en Me0H se le afadio una solucion (3 ml) de metilato sodico (111 mg, 2,06 mmol) en Me0H en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito durante 1 h. Se afadio de nuevo una solucion (3 ml) de metilato sodico (166 mg, 3,07 mmol) en Me0H, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se acidifico con acido clorhidrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (x 2). La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El solido obtenido se lavo con Eter
dietilico para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (160 mg, 63%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 3,35 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,59 (2H, s), 7,80-7,83 (2H, m), 8,11-8,12 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 22
5,6-difluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
A una solucion de (3,4-difluorofenil)carbamato de terc-butilo (5,00 g, 21,8 mmol) sintetizado de acuerdo con el mEtodo descrito en la bibliografia (Tetrahedron, 1992, 48, 7373) en THF (50 ml) se le afadio gota a gota n-butil litio (solucion 1,6 M de hexano, 30 ml, 48,0 mmol) a -78 DC, y la mezcla se agito a -78 DC durante 3 h. A la mezcla de reaccion se le afadio una solucion (15 ml) de clorocarbonato de etilo (2,60 g, 24,0 mmol) en THF, y la mezcla se agito a -78 DC durante 1 h. Se afadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml), y la mezcla se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico, y la mezcla se concentro a presion reducida para dar un aceite de color amarillo (7,14 g). El aceite obtenido se disolvio en acetato de etilo (10 ml), se afadio una solucion 4 N de acido clorhidrico-acetato de etilo (40ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reaccion se le afadio Eter dietilico (20 ml), y el material insoluble se r ecogio por filtracion. E l so lido se lavo co n et anol y Eter par a dar hi drocloruro de 5, 6difluoroantranilato de etilo en forma de un polvo de color blanco (2,91 g, 70% en 2 etapas).
Etapa 2
Se suspendio hidrocloruro de 5,6-difluoroantranilato de etilo (2,50 g, 10,5 mmol) en una so lucion 1 N de acido clorhidrico-acido acEtico (50ml), se afadio cianoformiato de etilo (1,14 g, 11,6mmol), y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 3 h. DespuEs de dejarla enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. Al residuo concentrado obtenido se le afadio etanol para darunasuspension, y el material insoluble se recogio por filtracion para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (2,18 g, 82%).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,70 (1H, ddd, J = 2,1, 7,5, 9,0 Hz), 7,92-8,02 (1H, m), 12,78 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 23
6-ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
Una suspension (10 ml) de 6-yodo-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo (2,00 g, 5,81 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 16, cianuro de cinc (375 mg, 3,19 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (336 mg, 0,29 mmol) en DMF se agito en una atmosfera de argon a 80 DC durante 5 h. DespuEs de enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reaccion se le afadio acetato de etilo. El solido precipitado se recogio por filtracion, se lavo con acetato de etilo, diisopropil Eter y agua y se seco sobre pentoxidode fosforoa presion reducida para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (965 mg, 68%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,39 (2H, c, J = 6,8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,8 Hz).
Ejemplo de Referencia 24
4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
A una suspension (30 ml) de acido 2-aminonicotinico (2,50 g, 18,1 mmol) en piridina se le afadio gota a gota cloroglioxilato de etilo (4,94 g, 36,2 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se agito adicionalmente a 50 DC durante 1 h, y la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. Al residuo concentrado se le afadio agua para dar una suspension, y el material insoluble se recogio por filtracion par a dar 4 -oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]-1,3-oxazin-2-carboxilato de et ilo en forma de un po lvo de co lor amarillo palido (2,21 g, 56%).
1H RMN (200 MHz, CDCl3) 8: 1,47 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,52 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,0, 4,8 Hz), 8,61 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 9,11 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz).
Etapa 2
Una su spension ( 30 m l) de 4 -oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]-1,3-oxazin-2-carboxilato de etilo ( 2,20 g, 9,99 m mol), acetato amonico (770 mg, 9,99 mmol) y acido acEtico (240 mg, 4,00 mmol) en Et0H se calento a reflujo durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el material insoluble se recogio por filtracion. El solido se
lavo con Et0H para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (1,11 g, 51%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,41 (2H, c, J = 7,0 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 7,8, 4,4 Hz), 8,56 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 9,04 (1H, dd, J = 4,4, 1,8 Hz).
Ejemplo de Referencia 25
4-oxo-3,4-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
A una solucion acuosa al 10% de hidroxido sodico (100 ml) se le afadio bromo (1,93 ml, 38,6 mmol) en refrigeracion con hielo, y se afadio posteriormente 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1,3 (2H)-diona (5,20 g, 35,1 mmol). A la mezcla de reaccion se le afadio una solucion acuosa al 10% de hidroxidosodico (60 ml), y la mezcla se agito con calentamiento a 90 DC durante 40 min. DespuEs de dejarla enfriar a temperatura ambiente, se afadio acido sulfurico al 50% para ajustar la mezcla de reaccion a pH 3. El material insoluble precipitado se recogio por filtracion, y el solido se lavo con agua para dar acido 3-aminoisonicotinico en forma de un polvo de color amarillo palido (5,00 g, 100%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 7,46 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,21 (1H, s).
Etapa 2
A una suspension (60 ml) de acido 3-aminoisonicotinico (4,84 g, 35,1 mmol, 100%) en piridina se le afadio gota a gota cloroglioxilato de etilo (9,58 g, 70,2 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y al residuo concentrado se le afadio agua par a d ar una su spension. E l m aterial i nsoluble se r ecogio por filtracion par a dar aci do 3 {[(etiloxi)(oxo)acetil]amino}piridin-4-carboxilico en forma de un polvo de color amarillo palido (3,74 g, 45%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,33 (2H, c, J = 7,0 Hz), 7,88 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,53 (1H, d, J = 5,0 Hz), 9,71 (1H, s), 12,10 (1H, s).
Etapa 3
A una solucion de acido 3-{[(etiloxi)(oxo)acetil]amino}piridin-4-carboxilico (100 mg, 420 !mol) y DMF (30 !l) en THF (3 ml) se le afadio gota a gota cloruro de oxalilo (40 !l, 460 !mol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio con hielo, se afadio una solucion 2 M de amoniaco-etanol (693 !l, 1,39 mmol), y la mezcla se agito a 0 DC durante 1 h. La mezcla se repartio entre acetato de etilo y agua, y la capa organica se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato sodico. El filtrado se concentro a presion reducida para dar {[4-(aminocarbonil)piridin-3-il]amino}(oxo)acetato de etilo en forma de un polvo de color blanco (76 mg, 76%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,31 (2H, c, J = 7,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,17 (1H, s a), 8,50 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,60 (1H, s a), 9,68 (1H, s).
Etapa 4
A una suspension (4 ml) de {[4-(aminocarbonil)piridin-3-il]amino}(oxo)acetato de etilo (76 mg, 320 !mol) en Et0H se le afadio gota a gota etilato sodico (solucion de etanol al 20%, 120 mg, 350 !mol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reaccion se le afadio acido clorhidrico 1 N (0,5 ml) yla mezcla se extrajocon acetato de etilo. La capaorganica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida para dar el compuesto del titulo como una forma amorfa de color blanco (22 mg, 31%). El compuesto obtenido se uso para la siguiente reaccion sin purificacion.
Ejemplo de Referencia 26
4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
Una solucion (100 ml) de 2,5-dihidroxi-1,4-ditiano (11,8 g, 155 mmol), cianoacetamida (17,0 g, 202 mmol) y trietilamina (20 ml) en Et0H se calento a 70 DC durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida a aproximadamente la mitad de la cantidad de la solucion. Al residuo concentrado se le afadio agua y el material insoluble precipitado se recogio por filtracion. El solido se lavo con agua para dar amida 2-amino-3-tiofenocarboxilica en forma de un polvo de color pardo (15,3 g, 69%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 6,22 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,21 (2H, s a).
Etapa 2
A una solucion de amida 2-amino-3-tiofenocarboxilica (5,00 g, 35,2 mmol) y trietilamina (5,39 ml, 38,7 mmol) en THF (200 ml) se le afadio gota a gota cloroglioxilato de etilo (4,81 g, 35,2 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se repartio entre acetato de etilo y agua, y la capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se suspendio en Et0H, y el material insoluble se recogio por filtracion para dar (3-(aminocarbonil)-2tiofenoamino)(oxo)acetato de etilo en forma de un polvo de color amarillo palido (8,32 g, 97%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,33 (2H, c, J = 7,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,50 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,67 (1H, s a), 8,03 (1H, s a).
Etapa 3
A una suspension (50 ml) de (3-(aminocarbonil)-2-tiofenoamino)(oxo)acetato de etilo (2,00 g, 8,26 mmol) en xileno se le afadio acido p-toluenosulfonico monohidrato (314 mg, 1,65 mmol), y la mezcla se calento a reflujo durante 3 h. Se afadio de nuevo acidop-toluenosulfonico monohidrato (200 mg, 1,05 mmol), y la mezcla se calento a reflujo durante 8 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre s ulfato so dico y s e co ncentro a pr esion r educida. E l r esiduo co ncentrado obt enido s e pur ifico p or cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo al 67%/hexano) para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (531 mg, 29%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,49 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 5,6 Hz).
Ejemplo de Referencia 27
4-oxo-3,4-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
A una suspension (100 ml) de acido 3-amino-2-tiofenocarboxilico (3,84 g, 26,5 mmol) en piridina se le afadio gota a gota cloroglioxilato de etilo (7,69 g, 56,3 mmol) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. Al residuo concentrado se le afadio agua para dar una suspension, y el material insoluble se recogio por filtracion para dar 4-oxo-3,4-dihidrotieno-[3,2-d]1,3-oxazin-2-carboxilato de etilo en forma de un polvo de color pardo (4,86 g, 81%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,39 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,49 (1H, d, J = 5,6 Hz).
Etapa 2
Una suspension (30 ml) de4 -oxo-3,4-dihidrotieno[3,2-d]-1,3-oxazin-2-carboxilatode etilo (2,50 g, 11,1 mmol) y acetato amonico (941 mg, 12,2 mmol) en Et0H se calento a reflujodurante 1 h. Lamezcla de reaccion se enfrioa temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se diluyo con acetato de etilo y la mezcla se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo al 6780%/hexano) para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color pardo (478 mg, 19%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,56 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,28 (1H, d, J = 5,6 Hz).
Ejemplo de Referencia 28
2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-carbonitrilo
A una suspension (1,0 ml) de hidruro sodico (100 mg, 2,50 mmol) en THF se le afadio tetrahidrofurano-3-ilmetanol (138 !l, 1,43 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 50 DC durante 30 min. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se afadio gradualmente una solucion (1,0 ml) de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo (200 mg, 1,44 mmol) en THF a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min y a 50 DC durante 12 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se afadio agua y el THF se evaporo a presion reducida. El residuo concentrado se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada y, despuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en co lumna sobre gel de silice (acetato de et ilo al 10%-20%/hexano) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (202 mg, 68%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,64-1,83 (1H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 2,64-2,86 (1H, m), 3,68 (1H, dd, J = 8,9, 5,3 Hz), 3,74-3,84 (1H, m), 3,85-3,96 (2H, m), 4,19-4,42 (2H, m), 6,99 (1H, s), 7,07 (1H, dd, J = 5,3, 1,1 Hz), 8,28 (1H, d, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de Referencia 29
({2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina
Una solucion de 2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]piridin-4-carbonitrilo (200 mg, 0,98 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 28 y Ni Raney (3,0 g) en una solucion de amoniaco 5 N en metanol se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de 4,8 atm durante 9 h. El catalizador se retiro por filtracion, y el filtrado se concentro. El aceite de color verde obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (metanol al 0%-25%/acetato de etilo) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo palido (89 mg, 44%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,58 (2H, s), 1,69-1,82 (1H, m), 2,01-2,18 (1H, m), 2,65-2,85 (1H, m), 3,61-3,99 (6H, m), 4,15-4,37 (2H, m), 6,71 (1H, s), 6,83 (1H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,5 Hz).
Ejemplo de Referencia 30
2-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)oxi]piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (184,2 mg, 63%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 28 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y tetrahidro-2H-piran-4-ol.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,45 (2H, m), 1,73 (2H, m, J = 13,0, 1,9 Hz), 2,06 (1H, m), 3,44 (2H, dt, J = 11,8, 2,0 Hz), 4,02 (2H, m), 4,19 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,98 (1H, m), 7,06 (1H, dd, J = 5,1, 0,8 Hz), 8,28 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 31
({2-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina
Se afadio gradualmente una solucion (100 ml) de 2-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)oxi]piridin-4-carbonitrilo (10,6 g, 0,049 mol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 30 en THF a una suspension (100 ml) de hidruro de litio y aluminio (1,85 g, 0,049 mol) en THF a 0 DC, y la mezcla se agito durante 15 min. Ala mezcla de reaccion se le afadieron agua yuna solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico. El material insoluble se retiro por filtraciony el filtrado se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El aceite obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (metanol al 0%-25%/acetato de etilo) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo palido (11,0 g, 94%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,45 (2H, m), 1,75 (2H, m), 2,04 (1H, m), 3,44 (2H, dt, J = 11,8, 2,1 Hz), 3,85 (2H, s), 4,01 (2H, dd, J = 11,5, 2,5 Hz), 4,15 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,71 (1H, s), 6,82 (1H, m), 8,07 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 32
2-{[(3-metiloxetan-3-il)metil]oxi}piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvoen forma de un ac eite incoloro (3,47 g, 79%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 28 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y (3-metiloxetan-3-il)metanol.
1H RMN (200 MHz, CDCl3) 8: 1,43 (3H, s), 4,43 (2H, s), 4,46(2H, d, J = 5,8 Hz), 4,62 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,05-7,06 (1H, m), 7,10 (1H, dd, J = 1,6, 5,2 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 1,6, 5,2 Hz).
Ejemplo de Referencia 33
[(2-{[(3-metiloxetan-3-il)metil]oxi}piridin-4-il)metil]amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (2,12 g, 60%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 31 a partir de 2-{[(3-metiloxetan-3-il)metil]oxi}piridin-4-carbonitrilo sintetizado en el Ejemplo de Referencia 32.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,43 (3H, s), 1,69 (2H, s), 3,86 (2H, s), 4,37 (2H, s), 4,44 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,66 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,78 (1H, s), 6,85 (1H, dd, J = 5,3, 1,5 Hz), 8,08 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 34
2-[(furan-3-ilmetil)oxi]piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (3,93 g, 91%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 28 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y furan-3-ilmetanol
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 5,29 (2H, s), 6,49 (1H, d, J = 1,3 Hz) 7,01 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 5,3, 1,3 Hz), 7,42 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,54 (1H, s), 8,32 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 35
({2-[(furan-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (1,84 g, 60%) de la misma manera que en el E jemplo d e R eferencia 2 9 a partir d e 2-[(furan-3-ilmetil)oxi]piridin-4-carbonitrilo si ntetizado e n e l E jemplo de Referencia 34.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,43 (2H, s), 3,84 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,73 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 1,6 Hz), 7,52 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 36
2-[(furan-2-ilmetil)oxi]piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (2,54 g, 59%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 28 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y furan-2-ilmetanol.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 5,37 (2H, s), 6,38 (1H, dd, J = 3,2, 1,9 Hz), 6,47 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,01 (1H, s), 7,09 (1H, dd, J = 5,2, 1,2 Hz), 7,43-7,47 (1H, m), 8,32 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 37
({2-[(furan-2-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (1,91 g, 75%) de la misma manera que en el E jemplo d e R eferencia 3 1 a partir d e 2-[(furan-2-ilmetil)oxi]piridin-4-carbonitrilo si ntetizado e n e l E jemplo de Referencia 36.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,54 (2H, s), 3,84 (2H, s), 5,33 (2H, s), 6,37 (1H, dd, J = 3,1, 1,8 Hz), 6,44 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,74 (1H, s), 6,85 (1H, dd, J = 5,3, 0,9 Hz), 7,41-7,46 (1H, m), 8,11 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 38
2-[(3-tienilmetil)oxi]piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un ac eite incoloro (3,87 g, 83%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 28 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y 3-tienilmetanol.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 5,41 (2H, s), 7,02 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 5,2, 1,2 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 4,8, 1,2 Hz), 7,34 (2H, m), 8,32 (1H, d, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de Referencia 39
({2-[(3-tienilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (3,54 g, 90%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 31 a partir de 2-[(3-tienilmetil)oxi]piridin-4-carbonitrilo sintetizado en el Ejemplo de Referencia 38.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 3,85 (2H, s), 5,39 (2H, s), 6,76 (1H, s), 6,85 (1H, dd, J = 5,3, 1,3 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 4,9, 1,3 Hz), 7,33 (2H, m), 8,11 (1H, d, J = 5,5 Hz).
Ejemplo de Referencia 40
2-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]oxi}piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (575 mg, 25%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 28 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y (5-metilisoxazol-3-il)metanol.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 2,43 (3H, d, J = 0,75 Hz), 5,45 (2H, s), 6,07 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 1,13 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 5,27, 1,32 Hz), 8,28-8,37 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 41
[(2-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]oxi}piridin-4-il)metil]amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (398 mg, 72%) de la misma manera que en el E jemplo de R eferencia 31 a p artir de 2 -{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]oxi}piridin-4-carbonitrilo si ntetizado en e l Ejemplo de Referencia 40.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 2,32-2,51 (5H, m), 3,87 (2H, s), 5,42 (2H, s), 6,07 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 0,75 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 5,27, 1,51 Hz), 8,11 (1H, d, J = 5,27 Hz).
Ejemplo de Referencia 42
2-{[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]oxi}piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (1,18 g, 48%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 28 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y (3,5-dimetilisoxazol-4-il)metanol.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 2,32 (3H, s), 2,46 (3H, s), 5,18 (2H, s), 6,98 (1H, s), 7,10 (1H, dd, J = 5,09, 1,32 Hz), 8,30 (1H, d, J = 5,27 Hz).
Ejemplo de Referencia 43
[(2-{[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]oxi}piridin-4-il)metil]amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (880 mg, 77%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 31 a partir de 2-{[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]oxi}piridin-4-carbonitrilo sintetizado en el Ejemplo de Referencia 42.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 2,09 (2H, d, J = 8,85 Hz), 2,32 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,85 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,69 (1H, s), 6,85 (1H, dd, J = 5,27, 1,32 Hz), 8,09 (1H, d, J = 5,27 Hz).
Ejemplo de Referencia 44
2-{[3-(metiloxi)propil]oxi}piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (2,46 g, 59%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 28 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y 3-(metiloxi)propan-1-ol.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,95-2,14 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,54 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,42 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,98 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 5,3, 1,3 Hz), 8,07 (1H, m), 10,07 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 45
[(2-{[3-(metiloxi)propil]oxi}piridin-4-il)metil]amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (649 mg, 64%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 29 a partir de 2-{[3-(metiloxi)propil]oxi}piridin-4-carbonitrilo sintetizado en el Ejemplo de Referencia 44.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,61 (2H, s), 1,91-2,15 (2H, m), 1,94-2,15 (2H, m), 3,21-3,45 (3H, m), 3,55 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,83 (2H, s), 6,60-6,88 (2H, m), 7,95-8,16 (1H, m, J = 3,6 Hz).
Ejemplo de Referencia 46
2-{[3-metil-3-(metiloxi)butil]oxi}piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (2,91 g, 61%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 28 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y 3-metil-3-(metiloxi)butan-1-ol.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,24 (6H, s), 2,00 (2H, m), 3,23 (3H, s), 4,43 (2H, m), 6,96 (1H, m), 7,05 (1H, dd, J = 5,2, 1,2 Hz), 8,29 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 47
[(2-{[3-metil-3-(metiloxi)butil]oxi}piridin-4-il)metil]amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (2,05 g, 80%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 29 a partir de 2-{[3-metil-3-(metiloxi)butil]oxi}piridin-4-carbonitrilo sintetizado en el Ejemplo de Referencia 46.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,24 (6H, s), 1,67 (2H, s), 1,99 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,23 (3H, s), 3,84 (2H, s), 4,38 (2H, t, J = 7,4 Hz), 6,68 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,09 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 48
2-[(fenilmetil)oxi]piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (2,98 g, 65%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 28 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y fenilmetanol.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 5,41 (2H, s), 7,04 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 5,2, 1,2 Hz), 7,29-7,51 (5H, m), 8,32 (1H, d, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de Referencia 49
({2-[(fenilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (2,40 g, 80%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 31 a partir de 2-[(fenilmetil)oxi]piridin-4-carbonitrilo sintetizado en el Ejemplo de Referencia
48.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,55 (2H, s), 3,85 (2H, s), 5,38 (2H, s), 6,78 (1H, s), 6,85 (1H, dd, J = 5,3, 0,9 Hz), 7,29-7,51 (5H, m), 8,11 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 50
2-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (3,66 g, 74%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 28 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y (3-fluorofenil)metanol. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 5,40 (2H, s), 6,96-7,23 (5H, m), 7,30-7,39 (1H, m), 8,31 (1H, dd, J = 5,2, 0,9 Hz).
Ejemplo de Referencia 51
[(2-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}piridin-4-il)metil]amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (2,70 g, 83%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 29 a partir de 2-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}piridin-4-carbonitrilo sintetizado en elEjemplo de Referencia 50.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 3,86 (2H, s) 5,38 (2H, s), 6,80 (1H, s), 6,86 (1H, dd, J = 5,3, 0,9 Hz), 6,99 (1H, td, J = 8,4, 2,7 Hz), 7,13-7,24 (2H, m), 7,28-7,38 (1H, m), 8,10 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 52
2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (3,14 g, 64%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 28 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y (4-fluorofenil)metanol.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 5,37 (2H, s), 7,00-7,12 (m, 4H), 7,36-7,48 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de Referencia 53
[(2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}piridin-4-il)metil]amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (2,54 g, 83%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 29 a partir de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}piridin-4-carbonitrilo sintetizado en elEjemplo de Referencia 52.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,47 (2H, s), 3,85 (2H, s), 5,34 (2H, s), 6,77 (1H, s), 6,85 (1H, dd, J = 5,3, 1,1 Hz), 7,00-7,11 (2H, m), 7,39-7,47 (2H, m), 8,10 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 54
2-({[3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un ac eite incoloro (2,71 g, 52%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 28 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y [3-(metiloxi)fenil]metanol.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 3,82 (3H, s), 5,38 (2H, s), 6,88 (1H, dd, J = 8,2, 2,5 Hz), 6,94-7,13 (4H, m), 7,22-7,37 (1H, m), 8,32 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 55
{[2-({[3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)piridin-4-il]metil}amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (2,00 g, 76%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 31 a partir de 2-({[3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)piridin-4-carbonitrilo sintetizado en el Ejemplo de Referencia 54.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,46 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,85 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,79 (1H, s), 6,82-6,92 (2H, m), 6,98-7,09 (2H, m), 7,23-7,35 (1H, m), 8,11 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 56
2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (3,43 g, 66%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 28 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y [4-(metiloxi)fenil]metanol.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 3,82 (3H, s), 5,33 (2H, s), 6,91 (2H, m), 7,01 (1H, s), 7,07 (1H, dd, J = 5,2, 1,2 Hz), 7,38 (2H, m), 8,32 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 57
{[2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)piridin-4-il]metil}amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (2,37 g, 68%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 31 a partir de 2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)piridin-4-carbonitrilo sintetizado en el Ejemplo de Referencia 56.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): 3,81 (3H, s), 3,84 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,75 (1H, s), 6,84 (1H, dd, J = 5,3, 1,3 Hz), 6,91 (2H, m), 8,11 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 58
2-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)oxi]piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (3,09 g, 56%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 28 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y 1,3-benzodioxol-5-ilmetanol.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 5,30 (2H, s), 5,97 (2H, s), 6,77-6,83 (1H, m), 6,88-6,96 (2H, m), 7,01 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 5,2, 1,2 Hz), 8,31 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 59
({2-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (2,23 g, 73%) de la misma manera que en el E jemplo de R eferencia 31 a p artir de 2 -[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)oxi]piridin-4-carbonitrilo si ntetizado en e l Ejemplo de Referencia 58.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,55 (2H, s), 3,85 (2H, d), 5,28 (2H, s), 5,96 (2H, s), 6,75 (1H, s), 6,78-6,82 (1H, m), 6,84 (1H, dd, J = 5,3, 0,9 Hz), 6,89-6,99 (2H, m), 8,10 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 60
2-[(bifenil-4-ilmetil)oxi]piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (230 mg, 47%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 28 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y bifenil-4-ilmetanol.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 5,45 (2H, s), 7,05-7,07 (1H, m), 7,09 (1H, dd, J = 5,1, 1,3 Hz), 7,31-7,65 (m, 9H), 8,33 (1H, dd, J = 5,3, 0,8 Hz).
Ejemplo de Referencia 61
({2-[(bifenil-4-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina
El compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (6,87 g, 45%) de la misma manera que en el Ejemplo de R eferencia 31 a partir de 2-[(bifenil-4-ilmetil)oxi]piridin-4-carbonitrilo sintetizado en el Ejemplo de Referencia 60.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,52 (2H, s), 3,85 (2H, s), 5,42 (2H, s), 6,79 (1H, s), 6,85 (1H, dd, J = 5,3, 0,8 Hz), 7,29-7,65 (9H, m), 8,12 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 62
2-[(piridin-4-ilmetil)oxi]piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (3,01 g, 66%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 28 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y piridin-4-ilmetanol. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 5,44 (2H, s), 7,13 (2H, m), 7,33 (2H, d, J = 5,6 Hz), 8,30 (1H, m), 8,62 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 63
({2-[(piridin-4-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (1,12 g, 69%) de la misma manera que en el Ejemplo deReferencia 29 a partir de 2-[(piridin-4-ilmetil)oxi]piridin-4-carbonitrilo sintetizado en el Ejemplo de Referencia 62.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): 1,61 (2H, s), 3,88 (2H, s), 5,42-5,46 (2H, m), 6,68-7,04 (2H, m), 7,29-7,38 (2H, m), 8,07 (1H, d, J = 5,27 Hz), 8,52-8,63 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 64
2-[(piridin-3-ilmetil)oxi]piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (2,52 g, 55%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 28 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y piridin-3-ilmetanol.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 5,44 (2H, s), 7,05 (1H, s), 7,11 (1H, dd, J = 5,1, 1,3 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,6, 4,6 Hz), 7,73-7,82 (1H, m), 8,27-8,37 (1H, m), 8,59 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz), 8,71 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Ejemplo de Referencia 65
({2-[(piridin-3-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (1,92 g, 75%) de la misma manera que en el Ejemplo deReferencia 29 a partir de 2-[(piridin-3-ilmetil)oxi]piridin-4-carbonitrilo sintetizado en el Ejemplo de Referencia 64.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,62 (2H, s), 3,86 (2H, s), 5,31-5,50 (2H, m), 6,78 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,20-7,34 (1H, m), 7,71-7,82 (1H, m), 8,10 (1H, d, J = 5,3 Hz) 8,56 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz), 8,71 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Referencia 66
2-[(piridin-2-ilmetil)oxi]piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (2,15 g, 47%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 28 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y piridin-2-ilmetanol.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 5,54 (2H, s), 7,06-7,15 (2H, m), 7,18-7,32 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,63-7,78 (1H, m), 8,30 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,62 (1H, d, J = 4,7 Hz).
Ejemplo de Referencia 67
({2-[(piridin-2-ilmetil)oxi]piridin-4-il}metil)amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (803 mg, 37%) de la misma manera que en el Ejemplo deReferencia 31 a partir de 2-[(piridin-2-ilmetil)oxi]piridin-4-carbonitrilo sintetizado en el Ejemplo de Referencia 66.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 3,87 (2H, s), 5,53 (2H, m), 6,85 (2H, m), 7,21 (1H, dd, J = 7,0, 5,5 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,69 (1H, m), 8,09 (1H, m) 8,61 (1H, m)
Ejemplo de Referencia 68
2-(etiloxi)piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (9,8 g, 92%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 28 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y etanol. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,39 (2H, c, J = 7,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 0,6, 1,2 Hz), 7,04
(1H, dd, J = 1,2, 5,4 Hz), 8,29 (1H, d, J = 5,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 69
{[2-(etiloxi)piridin-4-il]metil}amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (6,18 g, 63%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 31 a partir de 2-(etiloxi)piridin-4-carbonitrilo sintetizado en el Ejemplo de Referencia 68.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,75 (2H, s), 3,85 (2H, s), 4,35(2H, c, J = 7,2 Hz), 6,69 (1H, s), 6,81 (1H, dd, J = 0,9, 5,4 Hz), 8,09 (1H, d, J = 5,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 70
2-[(4-fluorofenil)oxi]piridin-4-carbonitrilo
A una suspension de hidruro sodico (300 mg, 7,50 mmol) en DMF (5,0 ml) se le afadio 4-fluorofenol (810 mg, 7,23 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 10 min. Se afadio gradualmente una solucion (5,0 ml) de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo (1,0 g, 7,22 mmol) en DMF a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada y, despuEs del secado sobre sulfato sodico anhidro, se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo al 2%-20%/hexano) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (1,3 g, 81%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 7,10 (2H, s), 7,12 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,17 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J = 5,1, 1,3 Hz), 8,30 (1H, d, J = 5,1 Hz)
Ejemplo de Referencia 71
({2-[(4-fluorofenil)oxi]piridin-4-il}metil)amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (1,53 g, 60%) de la misma manera que en el E jemplo de R eferencia 2 9 a par tir de 2 -[(4-fluorofenil)oxi]piridin-4-carbonitrilo si ntetizado e n el E jemplo d e Referencia 70.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,44 (2H, s), 3,90 (2H, s), 6,88 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,07 (m, 4H), 8,09 (1H, d, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de Referencia 72
2-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]oxi}piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (2,14 g, 40%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 70 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y 3,4-bis(metiloxi)fenol.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 3,86 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,70 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,13 (1H, s), 7,19 (1H, dd, J = 5,1, 1,1 Hz), 8,34 (1H, d, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de Referencia 73
[(2-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]oxi}piridin-4-il)metil]amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (1,46 g, 67%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 31 a partir de 2-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]oxi}piridin-4-carbonitrilo sintetizado en el Ejemplo de Referencia 72.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 3,85 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,69 (2H, m), 6,87 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,13 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 74
[1738] 2-(tetrahidrofurano-3-iloxi)piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (2,22 g, 54%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 28 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y tetrahidrofurano-3-ol.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 2,07-2,20 (1H, m), 2,20-2,36 (1H, m), 3,86-4,08 (m, 4H), 8,51-5,63 (1H, m), 6,97-7,02 (1H, m), 7,08 (1H, dd, J = 5,3, 1,3 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 5,3, 0,9 Hz).
Ejemplo de Referencia 75
{[2-(tetrahidrofurano-3-iloxi)piridin-4-il]metil}amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (1,84 g, 60%) de la misma manera que en el E jemplo d e R eferencia 2 9 a partir d e 2-[(furan-3-ilmetil)oxi]piridin-4-carbonitrilo si ntetizado e n e l E jemplo de Referencia 74.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,50 (2H, s), 2,07-2,32 (2H, m), 3,83-4,08 (6H, m), 5,53-5,61 (1H, m), 6,71 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,06 (2H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 76
2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (3,20 g, 73%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 28 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y tetrahidro-2H-piran-4-ol.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,8 (2H, m), 2,1 (2H, m), 3,6 (2H, ddd, J = 11,9, 9,0, 3,0 Hz), 4,0 (2H, ddd, J = 11,9, 4,7, 4,5 Hz), 5,3 (1H, tt, J = 8,5, 4,2 Hz), 7,0 (1H, s), 7,1 (1H, dd, J = 5,2, 1,2 Hz), 8,3 (1H, dd, J = 5,1, 0,6 Hz).
Ejemplo de Referencia 77
{[2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-4-il]metil}amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (2,59 g, 79%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 31 a partir de 2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-4-carbonitrilo sintetizado en el Ejemplo de Referencia 76.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,47 (2H, s), 1,71 (2H, m), 1,99 (2H, m), 3,55 (2H, m), 3,77 (2H, s), 3,91 (2H, m), 5,18 (1H, m), 6,64 (1H, s), 6,74 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,99 (1H, d, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de Referencia 78
2-{[3-(metiloxi)propil]amino}piridin-4-carbonitrilo
Una solucion (20 ml) de [3-(metiloxi)propil]amina (1,61 ml, 14,44 mmol) y2-cloropiridin-4-carbonitrilo (1,0 g, 7,22 mmol) en THF se calento a reflujo durante una noche con agitacion. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de et ilo al 20%-50%/hexano) para dar el compuesto del titulo en forma de u n polvo de color amarillo (429 mg, 43%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,90 (2H, tt, J = 6,2, 6,0 Hz), 3,36 (3H, s), 3,41 (2H, dt, J = 6,4 Hz), 3,52 (2H, t, J = 5,7 Hz), 5,24 (1H, m), 6,57 (1H, s), 6,71 (1H, dd, J = 5,1, 1,1 Hz), 8,18 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 79
4-(aminometil)-N-[3-(metiloxi)propil]piridin-2-amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (161 mg, 79%) de la misma manera que en el E jemplo de R eferencia 2 9 a par tir d e 2 -[(4-fluorofenil)oxi]piridin-4-carbonitrilo si ntetizado e n el E jemplo d e Referencia 78.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,62 (2H, s), 1,89 (2H, tt, J = 6,4, 6,2 Hz), 3,33-3,44 (m, 5H), 3,51 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,78 (2H, s), 4,83 (1H, s), 6,37 (1H, s), 6,50 (1H, dd, J = 5,2, 1,2 Hz), 8,01 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 80
2-{[3-(etiloxi)propil]amino}piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (1,82 g, 41%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 78 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y [3-(etiloxi)propil]amina.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,82-1,97 (2H, m), 3,35-3,61 (6H, m), 5,31 (1H, s), 6,57 (1H, d, J = 1,1 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 5,1, 1,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de Referencia 81
4-(aminometil)-N-[3-(etiloxi)propil]piridin-2-amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (1,14 g, 75%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 29 a partir de 2-{[3-(etiloxi)propil]amino}piridin-4-carbonitrilo sintetizado en el Ejemplo de Referencia 80.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,22 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,59 (2H, s), 1,89 (2H, tt, J = 6,3 Hz), 3,33-3,60 (m, 6H), 3,77 (2H, s), 4,83 (1H, s), 6,35 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,01 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 82
2-({3-[(1-metiletil)oxi]propil}amino)piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (1,97 g, 41%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 78 a partir de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo y {3-[(1-metiletil)oxi]propil}amina.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,18 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,81-1,94 (2H, m), 3,41 (2H, c, J = 6,3 Hz), 3,50-3,64 (3H, m), 5,39 (1H, s), 6,55 (1H, s), 6,69 (1H, dd, J = 5,2, 1,2 Hz), 8,18 (1H, d, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de Referencia 83
4-(aminometil)-N-{3-[(1-metiletil)oxi]propil}piridin-2-amina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (1,23 g, 77%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 29 a partir de 2-({3-[(1-metiletil)oxi]propil}amino)piridin-4-carbonitrilo sintetizado en el Ejemplo de Referencia 82.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,17 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,60 (2H, s), 1,87 (2H, tt, J = 6,4, 6,2 Hz), 3,39 (2H, c, J = 6,4 Hz), 3,49-3,64 (3H, m), 3,77 (2H, s), 4,88 (1H, s), 6,35 (1H, s), 6,47-6,53 (1H, m), 8,01 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 84
3-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]benzonitrilo
A una suspension de hidruro sodico al 60% (1,94 g, 48,6 mmol) en DMF (200 ml) se le afadio gradualmente 3hidroxibenzonitrilo (2,75 g, 23,1 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 45 min. Se afadio metanosulfonato de tetrahidrofuran-3-ilmetilo (sintetizado mediante un mEtodo descrito en el documento JP 08259562 A2 19961008, etc.) (5,00 g, 27,7 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h y a 90 DC durante 12 h. DespuEs de dejarla enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se extrajo con acetato de etilo y se lavo con agua (dos veces), una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico y salmuera saturada. La mezcla se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo al 1417%/hexano) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (3,54 g, 75%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,74 (1H, m), 2,14 (1H, m), 2,77 (1H, m), 3,85 (6H, m), 7,09 (2H, m), 7,22 (1H, m), 7,36 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 85
1-{3-[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]fenil}metanamina
Una m ezcla de 3 -[(tetrahidrofurano-3-ilmetil)oxi]benzonitrilo ( 1,54 g, 7 ,58 m mol) ob tenido e n e l Ejemplo de Referencia 84, niquel Raney (1,54 g), amoniaco acuoso al 28%, Et0H (15 ml) y THF (15 ml) se agito en una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 12 h. El precipitado se retiro por filtraciony el filtrado se concentro a presion reducida para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color verde palido (1,57 g, cuantitativamente).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 1,52-2,23 (4H, m), 2,55-2,85 (1H, m), 3,38-4,17 (8H, m), 6,27-7,58 (4H, m).
Ejemplo de Referencia 86
3-(etiloxi)benzonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un ac eite incoloro (5,76 g, 93%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 84 a partir de 3-hidroxibenzonitrilo.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7,0 Hz), 7,11 (2H, m), 7,23 (1H, m), 7,36 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 87
hidrocloruro de 1-[3-(etiloxi)fenil]metanamina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (6,00 g, 85%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 85 a partir de 3-(etiloxi)benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 86.
punto de fusion: 137 DC.
Ejemplo de Referencia 88
[(3-cianofenil)oxi]acetato de metilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (1,42 g, 88%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 84 a partir de 3-hidroxibenzonitrilo y bromoacetato de metilo. punto de fusion: 66 DC.
Ejemplo de Referencia 89
hidrocloruro de {[3-(aminometil)fenil]oxi}acetato de metilo
Una mezcla de [(3-cianofenil)oxi]acetato de metilo (1,00 g, 5,23 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 88, paladio al 10% sobre carbono (que contenia agua al 50%), acido formico (10 ml) y Me0H (10 ml) se agito en una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 12 h. El precipitado se retiro por filtracion, y el filtrado lo se concentro a presion reducida. Al residuo obtenido se le afadio una solucion (1,50 ml, 6,00 mmol) de cloruro de hidrogeno 4 N en acetato de etilo. La mezcla se agito y el disolvente se concentro a presion reducida. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (854 mg, 70%).
punto de fusion: 121 DC.
Ejemplo de Referencia 90
5-[(3-cianofenil)oxi]pentanoato de metilo
El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 84 en forma de un polvo de color blanco (4,29 g, 86%) a partir de 3-hidroxibenzonitrilo y 5-bromopentanoato de metilo. punto de fusion: 36-37 DC.
Ejemplo de Referencia 91
hidrocloruro de 5-{[3-(aminometil)fenil]oxilpentanoato de metilo
El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 89 en forma de un polvo de color blanco (788 mg, 79%) a partir de 5-[(3-cianofenil)oxi]pentanoato de metilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 90.
punto de fusion: 88 DC.
Ejemplo de Referencia 92
3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzooxazin-6-il)benzonitrilo
Una mezcla de 6-bromo-2H-1,4-benzooxazin-3(4H)-ona (sintetizada mediante un mEtodo descrito en Indian Journal of Chemistry (1969), 7(7), 658-61, etc.) (3,00 g, 13,2 mmol), acido (3-cianofenil)boronico (1,93 g, 13,2 mmol), [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (1,10 g, 1,32 mmol), trietilamina (9,20 ml, 65,8 mmol) y DME (300 ml) se calento a reflujo en unaatmosfera de nitrogeno a 90 DC durante10 dias. El disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo al 2050%/hexano). Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo incoloro (1,58 g, 48%).
punto de fusion: 242 DC.
Ejemplo de Referencia 93
6-[3-(aminometil)fenil]-2H-1,4-benzooxazin-3(4H)-ona
El compuesto del titulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 85 en forma de un polvo de color blanco (34,2 mg, 84%) a partir de 3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzooxazin-6-il)benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 92.
punto de fusion: 235-236 DC.
Ejemplo de Referencia 94
1-(3-morfolin-4-ilfenil)metanamina
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color verde palido (1,00 g, 98%) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 85 a partir de 3-morfolin-4-ilbenzonitrilo (sintetizado mediante un mEtodo descrito en el documento W0 9808848 A1 19980305, etc.).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 3,09 (4H, m), 3,22 (4H, s), 3,73 (4H, m), 7,07 (4H, m).
Ejemplo de Referencia 95
6-nitro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
Una mezcla de 2-amino-5-nitrobenzonitrilo (25,39 g) y acido sulfurico (70 ml) se agito a 130 DC durante 40 min. La mezcla de reaccion se afadio gradualmente a hielo-agua, y el precipitado se recogio por filtracion y se lavo con agua, etanol y Eter dietilico para dar 2-amino-5-nitrobenzamida (24,63 g).
Etapa 2
A una solucion de 2-amino-5-nitrobenzamida (18,10 g) y trietilamina (15 ml) en THF (100 ml) se le afadio gota a gota una solucion de cloroglioxilato de etilo (14,36 g) en THF (20 ml) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a 0 DC durante 1 h. A la mezcla de reaccion se le afadio acido clorhidrico 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado y salmuera saturada, se seco y se concentro. Los cristales en bruto obtenidos se lavaron con diisopropil Eter para dar {[2-(aminocarbonil)-4nitrofenil]amino}(oxo)acetato de etilo (8,1 g).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 1,4 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,3 (s, 3H), 4,4 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 8,0 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,6 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 8,8 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
Etapa 3
A una suspension de {[2-(aminocarbonil)-4-nitrofenil]amino}(oxo)acetato de etilo (2,81 g) en Et0H (30 ml) se le afadio gota a gota etilato sodico (solucion de etanol al 20%, 3,47 g) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. A la mezcla de reaccion se le afadio una solucion acuosa al 10% de acido citrico, y el precipitado se lavo con agua, etanol y Eter dietilico para dar el compuesto del titulo (1,886 g).
punto de fusion: 227-228 DC.
Ejemplo de Referencia 96
6-amino-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
A una solucion mixta de {[2-(aminocarbonil)-4-nitrofenil]amino}(oxo)acetato de etilo (2,292 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 95, Etapa 2 en THF (100 ml)-etanol (50 ml) se le afadio paladio al 10% sobre carbono (405 mg), y la mezcla se sometio a reduccion catalitica en una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 8 h. El catalizador se retiro por filtracion y el filtrado se concentro. Los cristales en bruto obtenidos se lavaron con diisopropil Eter para dar {[4-amino-2-(aminocarbonil)fenil]amino}(oxo)acetato de etilo (1,96 g).
Etapa 2
A una solucion mixta de {[4-amino-2-(aminocarbonil)fenil]amino}(oxo)acetato de etilo (1,96 g) obtenido en la Etapa 1 en THF (60 ml)-etanol (30 ml) se le afadio gota a gota etilato sodico (solucion de etanol al 20%, 2,82 g), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. A la mezcla de reaccion se le afadio una solucion acuosa al 10% de acido citrico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco y se concentro, y los cristales en bruto obtenidos se lavaron con diisopropil Eter para dar el compuesto del titulo (738 mg).
punto de fusion: 233-235 DC.
Ejemplo de Referencia 97
3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-oxo-1,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo (1,091 g), yoduro demetilo (0,47 ml), carbonato potasico (1,031 g) y DMF (30 ml) se agito a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reaccion se le afadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco y
se concentro. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (432 mg).
punto de fusion: 48-50 DC.
Ejemplo de Referencia 98
6-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
2-Amino-5-clorobenzamida (2,387 g) y oxalato de dietilo se agitaron a 175 DC durante 6 h. La mezcla se dejo enfriar y los cristales en bruto obtenidos se lavaron con Et0H caliente para dar el compuesto del titulo (2,051 g). punto de fusion: 249-251 DC.
Ejemplo de Referencia 99
acido 1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-3-carboxilico
A una solucion mixta de 1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-3-carboxilato de metilo (914 mg, sintetizado mediante un mEtodo descrito en Tetrahedron Lett., 1999, 40, 7935) en THF (10 ml)-metanol(10 ml) se le afadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (10 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reaccion se acidifico con acido clorhidrico 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco y se concentro. Los cristales en bruto obtenidos se lavaron con diisopropil Eter para dar el compuesto del titulo (803 mg).
1H RMN (CDCl3) 8: 7,40 (1H, s), 7,59-7,69 (1H, m), 7,79 (1H, dt, J = 1,4 Hz, 7,5 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,25 (1H, d, J = 7,6 Hz), 10,90 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 100
2-quinazolinacarboxilato de etilo
A una solucion de 4-cloro-quinazolin-2-carboxilato de etilo(1,128 g) y trietilamina (0,80ml) en etanol(8 ml) se le afadio paladio al 10 % so bre ca rbono ( 125 m g), y l a m ezcla se s ometio a r educcion ca talitica a temperatura ambiente y a presion atmosfErica durante 3 dias. El catalizador se retiro por filtracion y el filtrado se concentro. Al residuo se le afadio una solucion acuosa al 10% de acido citrico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, hidrogenocarbonato sodico acuoso y salmuera, se seco y se concentro. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (618 mg).
punto de fusion: 71-74 DC.
Ejemplo de Referencia 101
N-(3-metoxibencil)-2-quinazolinacarboxamida
Una solucion de 2-quinazolinacarboxilato de etilo (136 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 100, mmetoxibencilamina (190 mg) y diisopropiletilamina (0,24 ml) en tolueno (1 ml) se calento a reflujo con calentamiento durante 7 h. A la mezcla de reaccion se le afadio una solucion acuosa al 10% de acido citrico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, hidrogenocarbonato sodico acuoso y salmuera, se seco y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice (acetato de etilo/hexano = 1/2-acetato de etilo) para dar el compuesto del titulo (163 mg, 83%).
punto de fusion: 91-93 DC.
Ejemplo de Referencia 102
4-metoxi-2-quinazolinacarboxilato de metilo
A una solucion de 4-cloro-quinazolin-2-carboxilato de etilo (985 mg) en metanol (10 ml) se le afadio una solucion al 28% en metanol de metilato sodico (4,05 g). La mezcla de reaccion se calento a reflujo con calentamiento durante 4
h. DespuEs de dejar enfriar, se afadio una solucion acuosa al 10% de acido citrico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, hidrogenocarbonato sodico acuoso y salmuera saturada, se seco y se concentro. Los cristales en bruto obtenidos se lavaron con diisopropil Eter para dar el compuesto del titulo (169 mg, 19%).
punto de fusion: 129-130 DC.
Ejemplo de Referencia 103
4-metoxi-N-(3-metoxibencil)-2-quinazolinacarboxamida
Una solucion de 4-metoxi-2-quinazolinacarboxilato de metilo (60 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 102, mmetoxibencilamina (172-mg) y diisopropiletilamina (0,05 ml) en tolueno (2 ml) se calento a reflujo con calentamiento durante 16 h. A la mezclade reaccion se le afadio una solucion acuosa al 10% deacido citricoy la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, hidrogenocarbonato sodico acuoso y salmuera, se seco y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice (acetato de etilo/hexano = 1/2acetato de etilo) para dar el compuesto del titulo (60 mg, 67%).
punto de fusion: 129-130 DC.
Ejemplo de Referencia 104
5-(metiloxi)piridin-3-carbonitrilo
Una suspension de 3,5-dibromopiridina (3,0 g, 12,6 mmol) y metoxido sodico (3,4 g, 62,9 mmol) en DMF (20 ml) se agito a temperatura ambiente durante 15 h y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo concentrado se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel 15 de silice (acetato de etilo al 2%-20%/hexano) para dar 3-bromo-5-(metiloxi)piridina en forma de un polvo de color blanco. (1,25 g, 53%). Una suspension de la 3-bromo-5-(metiloxi)piridina obtenida (500 mg, 2,659 mmol), cianuro de cinc (187 mg, 1,59 mmol) y tetraquistrifenilfosfina paladio (154 mg, 0,133 mmol) en DMF se hizo reaccionar en un aparato de reaccion por microondas a 80 DC durante 10 min, y despuEs a 120 DC durante 10 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo concentrado se extrajo con
20 acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo al 2%-30%/hexano) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (300 mg, 84%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 3,91 (3H, s), 7,40 (1H, dd, J = 2,8, 1,7 Hz), 8,49 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,51 (1H, d, J = 3,0 Hz).
25 Ejemplo de Referencia 105
2-({3-[(fenilmetil)oxi]propil}oxi)piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (6,27 g, 65%) a partir de 2-cloropiridin-4carbonitrilo y 3-[(fenilmetil)oxi]propan-1-ol mediante un mEtodo similar al del Ejemplo de Referencia 28.
30 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 2,04-2,14 (2H, m), 3,63 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,45 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,52 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,05 (1H, dd, J = 5,1, 1,3 Hz), 7,27-7,34 (5H, m), 8,28 (1H, d, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de Referencia 106
{[2-({3-[(fenilmetil)oxi]propil}oxi)piridin-4-il]metil}amina
35 El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (1,89 g, 62%) a partir de 2-({3[(fenilmetil)oxi]propil}oxi)piridin-4-carbonitrilo si ntetizado e n el E jemplo de R eferencia 10 5 m ediante u n m Etodo similar al del Ejemplo de Referencia 31.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,39 (2H, s), 2,04-2,14 (2H, m), 3,65 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,84 (2H, s), 4,41 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,52 (2H, s), 6,68 (1H, s), 6,81 (1H, dd, J = 5,3, 1,3 Hz), 7,23-7,36 (5H, m), 8,08 (1H, d, J = 5,3 Hz).
40 Ejemplo de Referencia 107
2-({2-[(fenilmetil)oxi]etil}oxi)piridin-4-carbonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (11,8 g, 64%) a partir de 2-cloropiridin-4carbonitrilo y 2-[(fenilmetil)oxi]etanol mediante un mEtodo similar al del Ejemplo de Referencia 28.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 3,79-3,86 (2H, m), 4,50-4,56 (2H, m), 4,61 (2H, s), 7,01-7,09 (2H, m), 7,27-7,40 (5H, m), 8,27 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 108
4-[(3-cianofenil)oxi]butanoato de etilo
10 El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (10,3 g, 99%) a partir de 3-hidroxibenzonitrilo y 4-hidroxibutanoato de etilo mediante un mEtodo similar al del Ejemplo de Referencia 84.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,13 (2H, tt, J = 6,7 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,03 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,16 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,08-7,16 (2H, m), 7,21-7,26 (1H, m), 7,32-7,40 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 109
15 hidrocloruro de 4-{[3-(aminometil)fenil]oxi}butanoato de etilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (7,79 g, 78%) a partir de 4-[(3cianofenil)oxi]butanoato de etilo obtenido e n e l E jemplo de Referencia 10 8 m ediante u n m Etodo similar al d el Ejemplo de Referencia 89.
20 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,98 (2H, tt, J = 6,8 Hz), 2,46 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,95-4,03 (4H, m), 4,07 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,12 (1H, s), 7,31 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,26 (3H, s).
Ejemplo de Referencia 110
4-nitro-1-(3-fenilpropil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
Ejemplo de Referencia 111
4-nitro-1-(3-fenilpropil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo
(Etapa 1)
Se afadio gota a gota cloruro de tionilo (9,2 ml) a una solucion de acido 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilico (19,77 g, 125,9 mmol) en metanol (200 ml) a 0 DC. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche
5 y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se combino con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico y salmuera saturada, se seco y se concentro. El cristal en bruto obtenido se lavo con diisopropil Eter para dar 4-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (17,77 g, 82%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 4,06 (3H, s), 8,50 (1H, s).
10 (Etapa 2)
Se afadieron 4-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (3,587 g, 21,0 mmol), (3-bromopropil)benceno (4,178 g, 21,0 mmol) y carbonato potasico (2,940 g, 21,3 mmol) a acetona (100 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo con calentamiento durante 3 h. DespuEs dedejar enfriar, se afadieron aguay acetato de etiloy la capa organica se separo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco y se concentro a presion reducida. El residuo se
15 separo por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo-hexano) para dar 4-nitro-1-(3-fenilpropil)1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (1,83 g) y 4-nitro-1-(3-fenilpropil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (3,76 g).
Aceite de 4-nitro-1-(3-fenilpropil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 2,16-2,28 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,96 (3H, s), 4,27 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,14-7,34 (5H, m), 8,04 (1H, s).
20 4-nitro-1-(3-fenilpropil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo
punto de fusion: 80-82 DC.
Ejemplo de Referencia 112
4-amino-1-(3-fenilpropil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo
25 A una solucionmixta de 4-nitro-1-(3-fenilpropil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (638 mg, 2,21 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 111 en metanol (10 ml) y acetato de etilo (5 ml) se le afadio paladio al 10% sobre carbono (0,20 g) para realizar un a r educcion catalitica en una at mosfera de hi drogeno (1 at m) durante un a noc he a temperatura ambiente. El catalizador se retiro por filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida. Los cristales en bruto obtenidos se lavaron con diisopropil Eter para dar el compuesto del titulo (564 mg).
30 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 2,11-2,27 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,92 (3H, s), 4,07 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,95 (1H, s), 7,23-7,35 (5H, m).
Ejemplo de Referencia 113
7-oxo-2-(3-fenilpropil)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo
Se afadieron 4-amino-1-(3-fenilpropil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (421 mg, 1,62 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 112 y cianoformiato de etilo (177 mg, 1,79 mmol)a cloruro de hidrogeno 1 N-acido acEtico
5 (10 ml) y la mezcla se agito con calentamiento a 90 DC durante 4,5 h. DespuEs de dejar enfriar, se afadio agua, y los cristales en bruto precipitados se recogieron por filtracion y se lavaron con agua ydiisopropil Eter para dar el compuesto del titulo (289 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,46 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,30-2,41 (2H, m, J = 7,2, 7,2, 7,2, 7,2 Hz), 2,63 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,35 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,53 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,15 (5H, s), 7,99 (1H, s), 9,77 (1H, s).
10 Anal. calc. para C17H18N403: C, 62,57; H, 5,56; N, 17,17, Encontrado: C, 62,36; H, 5,59; N, 17,17.
punto de fusion: 195-197 DC.
Ejemplo de Referencia 114
4-amino-1-(3-fenilpropil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
15 A una solucionmixta de 4-nitro-1-(3-fenilpropil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (1,117 g, 3,86 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 110 en metanol (20 ml)-acetato de etilo (10 ml) se le afadio paladio al 10% sobre carbono (0,428 g) para realizar una reduccion catalitica en una atmosfera de hidrogeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 8 h. El catalizador se retiro por filtracion, y el filtrado se concentro a presion reducida. Los cristales en bruto obtenidos se lavaron con diisopropil Eter para dar el compuesto del titulo (1,280 g).
20 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 2,05-2,15 (2H, m), 2,62 (2H, t), 3,86 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,44 (2H, t), 7,15-7,20 (2H, m), 7,23-7,30 (3H, m).
Ejemplo de Referencia 115
7-oxo-1-(3-fenilpropil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo
25 Se af adieron 4 -amino-1-(3-fenilpropil)-1H-pirazol-5-carboxilato d e m etilo ( 1280 m g, 4,94 m mol) obtenido e n e l Ejemplo de Referencia 114 y cianoformiato de etilo (549 mg, 5,54 mmol) a cloruro de hidrogeno 1 N-acido acEtico (30 ml), y la mezcla se agito con calentamiento a 90 DC durante 5 h. DespuEs de dejar enfriar, se afadio agua, y los cristales en bruto precipitados se recogieron por filtracion y se lavaron con agua, etanol y diisopropil Eter para dar el compuesto del titulo (1,031 g).
30 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,09-2,19 (2H, m), 2,51-2,58 (2H, m), 4,34 (2H, c, J = 7,1
Hz), 4,59 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,12-7,19 (3H, m), 7,21-7,27 (2H, m), 8,18 (1H, s), 12,66 (1H, s). Anal. calc. para C17H18N403: C, 62,57; H, 5,56; N, 17,17, Encontrado: C, 62,44; H, 5,57; N, 17,2. punto de fusion: 180-182 DC.
Ejemplo de Referencia 116
5-{[4-(etoxicarbonil)fenoxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
A una suspension de hidruro sodico oleoso al 60% (0,276 g, 11,5 mmol) en THF (10 ml) se le afadio gota a gota una solucion de 5-(bromometil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (1,500 g, 4,73 mmol) obtenido en el Ejemplo 216, etapa 1 y p-hidroxibenzoato de etilo (0,865 g, 5,21 mmol) en THF (30 ml) a 0 DC. La mezcla de
10 reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente y se afadio a una solucion acuosa al 10% de acido citrico, y la mezcla se extrajo con THF/acetato de etilo. La capa organica se lavo con hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado y salmuera saturada, se seco y se concentro a presion reducida. Los cristales en bruto obtenidos se lavaron con una solucion mixta de acetato de etilo-hexano (1/1) para dar el compuesto del titulo (820 mg).
15 punto de fusion: 205-208 DC.
Ejemplo de Referencia 117
4-amino-1-[2-({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}oxi)etil]-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
(Etapa 1)
20 Se afadieron 4-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (5,37 g,31,4 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 110, etapa 1, 4-[(2-bromoetil)oxi]benzoato de metilo (8,15 g, 31,5 mmol) y carbonato potasico (4,37 g, 31,6 mmol) a acetona (150 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo con calentamiento durante 4 h. DespuEs de dejar enfriar, se afadio una solucion mixta de agua y acetato de etilo/THF para separar la capa organica. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco y se concentro a presion reducida. El solido obtenido se lavo con
25 hexano para dar una mezcla(7,42 g) de 1-[2-({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}oxi)etil]-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo y 1-[2-({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}oxi)etil]-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo.
(Etapa 2)
A una solucion mixta de la mezcla (7,42 g) de 1-[2-({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}oxi)etil]-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo y 1-[2-({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}oxi)etil]-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo en THF (200 ml)-metanol (100 ml) se le afadio paladio al 10% sobre carbono (1,17 g) para realizar una reduccion catalitica en una atmosfera de hidrogeno durante una noche a temperatura ambiente. El catalizador se retiro por filtracion, y el filtrado se
5 concentro. El 4-amino-1-[2-({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}oxi)etil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo precipitado (3,62 g) se retiro por filtracion y el filtrado se concentro. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo (2,18 g).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 3,88 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,33-4,40 (2H, m), 4,44-4,51 (2H, m), 6,85-6,91 (2H, m), 7,15 (1H, s), 7,95-8,01 (2H, m).
10 Ejemplo de Referencia 118
1-[2-({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}oxi)etil]-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo
Se af adieron 4 -amino-1-[2-({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}oxi)etil]-1H-pirazol-5-carboxilato de m etilo ( 2,180 g, 6, 83 mmol) obt enido en el E jemplo d e R eferencia 1 17 y ci anoformiato d e et ilo ( 811 m g, 8, 18 m mol) a cl oruro de
15 hidrogeno 1 N-acido acEtico (40 ml) y la mezcla se agito con calentamiento a 90 DC durante 4 h. DespuEs de dejar enfriar, se afadio Eter dietilico, y los cristales en bruto precipitados se recogieron por filtracion y se lavaron con Eter dietilico para dar el compuesto del titulo (1,793 g).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,48 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,87 (3H, s), 4,49-4,59 (4H, m), 5,09 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,13 (1H, s), 9,99 (1H, s).
20 punto de fusion: 194-196 DC.
Ejemplo de Referencia 119
5-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
Se afadieron 2-amino-4-[2-(etiloxi)-2-oxoetil]tiofeno-3-carboxilato de etilo(sintetizado mediante un mEtodo descrito
25 en MonatshefetChemie, 132,279(2001), 2,197 g,8,538 mmol) ycianoformiato de etilo (1,017 g,10,0 mmol) a cloruro de hidrogeno 1 N-acido acEtico (50 ml), y la mezcla se agito con calentamiento a 90 DC durante 5 h. DespuEs de dejar enfriar, se afadio Eter dietilico, el solido precipitado se recogio por filtracion y se disolvio en etanol (100 ml). A esta solucion se le afadio gota a gota cloruro de tionilo (0,3 ml, 4,1 mmol) a 0 DC yla mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporo a presion reducida y los cristales en bruto obtenidos se
30 lavaron con acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (1,026 g).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,98 (2H, s), 4,08 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,37 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,58 (1H, s), 12,79 (1H, s).
Anal. calc. para C13H14N205S.0,5H20: C, 48,90; H, 4,73; N, 8,77, Encontrado: C, 49,2; H, 4,64; N, 9,25.
punto de fusion: 182-184 DC.
Ejemplo de Referencia 120
metanosulfonato de 2-[6-(dimetilamino)-7-(3-metoxibencil)-4,8-dioxo-4,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]tieno[2,3d]pirimidin-3-il]etilo
A una solucion de cloruro de oxalilo (0,11 ml, 1,2 mmol) en THF (10 ml) se le afadio DMF (0,1 ml, 1,3 mmol) a 0 DC. La suspension obtenida se agito a temperatura ambiente durante 30 min y se afadio una solucion de 5-{2[(metilsulfonil)oxi]etil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de [ 3-(metiloxi)fenil]metilo ( 0,213 g, 0, 49 mmol) obtenido en el Ejemplo 255 en THF (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a
10 temperatura ambiente durante 4 h, y se afadio agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo (0,164 g).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 2,47 (6H, s), 2,94 (3H, s), 3,34-3,59 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,04-4,18 (1H, m), 4,45-4,60 (2H, m), 5,26 (1H, d, J = 14,1 Hz), 5,98 (1H, s), 6,84-6,94 (3H, m), 7,21-7,32 (2H, m).
15 Ejemplo de Referencia 121
4-{2-[6-(dimetilamino)-7-(3-metoxibencil)-4,8-dioxo-4,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]tieno[2,3-d]pirimidin-3
il]etoxi}benzoato de etilo
Se afadieron metanosulfonato de 2-(6-(dimetilamino)-7-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-4,8-dioxo-4,6,7,8
20 tetrahidroimidazo[1,5-a]tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)etilo (0,155 g, 0,31 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 120, p-hidroxibenzoato de etilo (0,059 g, 0,35 mmol) y carbonato potasico (0,052 g, 0,38 mmol) a DMF (10 ml). La mezcla de reaccion se agito a 80 DC durante 1 h y se dejo enfriar. A la mezcla de reaccion se le afadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se secoy se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatografia sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo (0,103
25 g).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,48 (6H, s), 3,41-3,59 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,14 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,24-4,38 (4H, m), 5,26 (1H, d, J = 14,1 Hz), 5,98 (1H, s), 6,85-6,94 (5H, m), 7,22 (1H, s), 7,25-7,31 (1H, m), 7,93-7,99 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 122
30 {4-[3-(etiloxi)-5-metilisoxazol-4-il]fenil}metanol
A una so lucion de 3 -(etiloxi)-4-yodo-5-metilisoxazol (0,900 g, 3,56 mmol, sintetizado por un m Etodo descrito en Tetrahedron, 2001, 57, 2195) en DMA (10 ml) se le afadio bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (II) (0,125 g, 0,178 mmol) y la mezcla se agito en una atmosfera de nitrogeno durante 15 min. Se afadieron agua (10 ml), hidrogenocarbonato 5 sodico (0,897 g, 10,7 mmol) y acido [4-(hidroximetil)fenil]boronico (0,810 g, 5,34 mmol), y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h en una atmosfera de argon. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se repartio entre Eter dietilico yagua. La capa organica se lavo con una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico, agua y salmuera saturada, y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo concentrado se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo al 33%/hexano)
10 para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color pardo (798 mg, 96%).
1H RMN (200 MHz, CDCl3) 8: 1,43 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,71 (1H, t, J = 7,0 Hz), 2,45 (3H, s), 4,37 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,73 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,43 (4H, s a).
Ejemplo de Referencia 123
2-{4-[3-(etiloxi)-5-metilisoxazol-4-il]fenil}etanol
(Etapa 1)
A una solucion de 2-(4-bromofenil)etanol (3,00 g, 14,9 mmol) en THF (60 ml) se le afadio una solucion 1,6 M de butil litio/hexano (23,3 ml, 37,3 mmol) a -78 DC y la mezcla se agito a -78 DC durante 1 h y despuEs a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reaccion se enfrio de nuevo a -78 DC yse afadio acido triisopropilborico 20 (7,02 g, 37,3 mmol). La mezcla se calento gradualmente a temperatura ambiente. Se afadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (150 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo concentrado se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo al 67-100%/hexanometanol al 9%/acetato de etilo) para dar acido [4-(2-hidroxietil)fenil]boronico como una forma amorfa incolora (925
25 mg, 37%).
(Etapa 2)
A una solucion de 3-(etiloxi)-4-yodo-5-metilisoxazol (0,864 g, 3,41 mmol, sintetizado por el mEtodo descrito en Tetrahedron, 2001, 57, 2195) en DMA (15 ml) se le afadio bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (II) (0,120 g, 0,171 mmol), y la mezcla se agito en una atmosfera de nitrogeno durante 15 min. Se afadieron agua (10 ml), hidrogenocarbonato 30 sodico (0,859 g, 10,2 mmol) y el acido [4-(2-hidroxietil)fenil]boronico que se ha mencionado anteriormente (0,850 g, 5,12 mmol), yla mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 15 h en una atmosfera de argon. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y serepartio entre Eter dietilico y agua. La capa organica se lavo con una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico, agua y salmuera saturada, yse seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo concentrado se purifico por cromatografia en columna sobre
35 gel de silice (acetato de etilo al 33%/hexano) para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color pardo (770 mg, 91%).
1H RMN (200 MHz, CDCl3) 8: 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,40-1,47 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,853,95 (2H, m), 4,37 (2H, c, J = 7,0 Hz), 7,25-7,31 (2H, m), 7,36-7,41 (2H, m).
40 Ejemplo de Referencia 124
4-oxo-5-{[(fenilmetil)oxi]metil}-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
(Etapa 1)
A un a s olucion d e 5-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato d e etilo ( 1,50 g, 6,46 m mol) obtenido en e l Ejemplo de Referencia 17 en DMF (30 ml) se le afadiohidruro sodico al 60% (284 mg, 7,10 mmol) a 0 DC, y la 5 mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se enfrio de nuevo a 0 D C, se afadio {2[(clorometil)oxi]etil}(trimetil)silano (1,25 ml, 7,10 mmol) a 0 DC, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua, y la capa organica se lavo con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo concentrado se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo al 17-50%/hexano) para
10 dar 5-metil-4-oxo-3-({[2-(trimetilsilil)etil]oxi}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo en forma de un aceite de color amarillo palido (1,80 g, 77%).
(Etapa 2)
A una suspension de 5-metil-4-oxo-3-({[2-(trimetilsilil)etil]oxi}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo (1,70 g, 4,69 m mol) y N -bromosuccinimida ( 918 m g, 5, 16 m mol) e n cloroformo ( 30 m l) se l e afa dio 2, 2'15 azobis(isobutironitrilo) (38 mg, 234 !mol) y la mezcla se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua, y la capa organica se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo concentrado se suspendio en Eter dietilico y el solido precipitado se recogio por filtracion. El solido obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de si lice ( acetato de etilo al 1 7%/hexano) p ara d ar 5 -(bromometil)-4-oxo-3-({[2-(trimetilsilil)etil]oxi}metil)-3,4
20 dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo en forma de un aceite de color amarillo palido (819 mg, 40%).
(Etapa 3)
A una solucion de alcohol bencilico (108 mg, 0,996 mmol) en THF (2 ml) se le afadio hidruro sodico al 60% (36,0 mg, 0,906 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min. A esta suspension se le afadio una solucion de 5-(bromometil)-4-oxo-3-({[2-(trimetilsilil)etil]oxi}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo (200 mg, 25 0,453 mmol) en THF (3 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Se afadio cloruro de amonio saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada y se seco s obre sulfato s odico an hidro. E l disolvente se ev aporo a pr esion r educida para dar 4 -oxo-5{[(fenilmetil)oxi]metil}-3-({[2-(trimetilsilil)etil]oxi}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (220 mg). A una solucion del aceite de color amarillo obtenido (200 mg) en diclorometano (8 ml) se
30 le afadio acido trifluoroacEtico (2 ml) a 0 DC yla mezcla se agito a 0 DC durante 1 h y despuEs atemperatura ambiente d urante 2 h. E l disolvente se e vaporo a pr esion r educida de l a m ezcla de r eaccion, y e l residuo concentrado se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo al 33%-100%/hexano) para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color pardo (42 mg, 27%).
1H RMN (200 MHz, CDCl3) 8: 1,49 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,57 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,76 (2H, s), 5,32 (2H, s), 7,30-7,46 35 (5H, m),7,78-7,86 (2H, m), 7,97-8,01 (1H, m), 9,92 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 125
5-(bromometil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
A una suspension de 5-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo (3,00 g, 12,9mmol)obtenido en el
Ejemplo de R eferencia 17 y N-bromosuccinimida (2,53 g, 14,2 mmol) en cloroformo (60 ml) se le afadio 2,2'azobis(isobutironitrilo) (106 mg, 645 !mol), y la mezcla se calento a reflujo durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, al residuo concentrado se le afadio acetato de etilo, y el solido precipitado se recogio por filtracionyse lavo con acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (3,17 g, 79%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,36 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,39 (2H, c, J = 6,9 Hz), 5,38 (2H, s), 7,67-7,69 (1H, m), 7,777,87 (2H, m), 12,66 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 126
5-{[metil(fenilmetil)amino]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
A una su spension de 5 -(bromometil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo ( 300 m g, 0,964 m mol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 125 en THF (6 ml)-DMF (2 ml) se le afadieron piridina (0,078 ml, 0,964 mmol) y N-metil-1-fenilmetanamina (117 mg, 0,964 mmol) a 0 DC y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reaccion se le afadio acido clorhidrico 1 N (2 ml) y agua y la mezcla se lavo con acetato de etilo. A la
15 capa acuosa se le afadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (4 ml) y el producto objeto se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y el disolvente se evaporo a presion reducida. Al residuo concentrado se le afadio Eter dietilico y el solido precipitado se recogio por filtracion para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (200 mg, 59%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,67 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,50 (3H, s), 3,99 (2H, s a), 4,58 (2H, s), 4,69 (2H, c, J = 6,9 20 Hz), 7,56-7,71 (5H, m), 8,02 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,13-8,22 (2H, m), 12,69 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 127
1-(3-etilfenil)metanamina
(Etapa 1)
25 Una suspension de 1-bromo-3-etilbenceno (2,00 g, 10,8 mmol), cianuro de cinc (698 mg, 5,94 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (624 mg, 0,540 mmol) en DMF (20 ml) se agito a 80 DC durante 4 h en una atmosfera de argon. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y al residuo concentrado se le afadio etanol. El material insoluble se retiro por filtracion y el filtrado se concentro para dar 3-etilbenzonitrilo en forma de un aceite de color pardo (1,07 g, 76%).
30 (Etapa 2)
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color verde palido a partir de 3-etilbenzonitrilo obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 127 mediante un mEtodo similar al del Ejemplo de Referencia 85 (400 mg, 39%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,58 (2H, c, J = 7,6 Hz), 3,20-3,35 (4H, m), 6,99-7,66 (4H, 35 m).
Ejemplo de Referencia 128
{[3-(metiltio)fenil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
A una solucion de acido [3-(metiltio)fenil]acEtico (6,81 g, 37,4 mmol) en tolueno (120 ml) se le afadieron trietilamina (3,97 g, 39,2 mmol) y difenilfosforil azida (10,8 g, 39,2 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h y despuEs con calentamiento a 90 DC durante 1 h. A la mezcla de reaccion se le afadio 2-metil-2-propanol (71,5
5 ml, 747 mmol), y la mezcla se agito con calentamiento a 90 DC durante 3 dias. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo concentrado se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo al 14%-17%/hexano) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo palido (5,00 g, 53%).
1H RMN (200 MHz, CDCl3) 8: 1,46 (9H, s), 2,48 (3H, s), 4,28 (1H, d, J = 5,8 Hz), 4,82 (1H, s a), 7,02-7,28 (4H, m).
10 Ejemplo de Referencia 129
hidrocloruro de 1-[3-(metiltio)fenil]metanamina
A una solucion de {[3-(metiltio)fenil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (4,90 g, 19,3 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 128 en acetato de etilo (25 ml) se le afadio una solucion de cloruro de hidrogeno 4 N-acetato de etilo
15 (19,3 ml, 77,4 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 h. Se afadio Eter dietilico (50 ml), y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con Eter dietilico para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (3,33 g, 91%).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 2,50 (3H, s), 3,99 (2H, s), 7,27-7,23 (2H, m), 7,31-7,37 (1H, m), 7,44 (1H, s), 8,45 (3H, s a).
20 Ejemplo de Referencia 130
3-[(metiloxi)metil]benzonitrilo
A una su spension de metilato sodico (3,03 g, 56,1 mmol) en m etanol (20 ml) se le afadio una solucion de 3(bromometil)benzonitrilo (10,0 g, 51,0 mmol) en THF (100 ml) a 0 DC, y la mezcla se agito a temperatura ambiente
25 durante 2 h. Se afadieron DMF (30 ml)ymetilato sodico (1,21 g,22,4 mmol), y la mezcla seagito de nuevoa temperatura ambiente durante 8 h. El THF y el metanol se evaporaron a presion reducida y el residuo concentrado se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con agua (3 veces) y salmuera saturada, y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo palido (7,04 g, 94%).
30 1H RMN (200 MHz, CDCl3) 8: 3,42 (3H, s), 4,48 (2H, s), 7,41-7,49 (1H, m), 7,54-7,64 (3H, m).
Ejemplo de Referencia 131
1-{3-[(metiloxi)metil]fenil}metanamina
A una suspension de hidruro de aluminio y litio (2,90 g, 61,2 mmol) en Eter dietilico (70 ml) se le afadio gota a gota 35 una solucion de 3-[(metiloxi)metil]benzonitrilo (6,00 g, 40,8 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 130 en Eter
dietilico (50 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h y despuEs se calento a reflujo durante 1 h. Se afadio de nuevo hidruro de litio y aluminio (1,00 g, 21,1 mmol), y la mezcla se calento a reflujo durante 1 h. DespuEs de enfriar a 0 DC, se afadieron gota a gota agua (60 ml) y una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (80 ml). El material insoluble se retiro por filtracion a travEs de celite y el filtrado se
5 extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo (4,43 g, 72%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 3,40 (3H, s), 3,88 (2H, s), 4,46 (2H, s), 7,19-7,36 (4H, m).
Ejemplo de Referencia 132
10 {[3-(metiltio)fenil]metil}carbamato de fenilmetilo
A una solucion de acido [3-(metiltio)fenil]acEtico (1,00 g, 5,49 mmol) en tolueno (20 ml) se le afadieron trietilamina (0,583 g, 5,76 mmol) y difenilfosforil azida (1,76 g, 5,76 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h y despuEs con calentamiento a 90 DC durante 1 h. A la mezcla de reaccion se le afadio alcohol bencilico (0,653
15 g, 6,04 mmol), yla mezcla se agito con calentamiento a 90 DC durante 4 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo concentrado se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo al 25%/hexano) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo palido (1,33 g, 80%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 2,46 (3H, s), 4,34-4,40 (2H, m), 5,14 (2H, s), 7,16-7,39 (9H, m).
Ejemplo de Referencia 133
20 {[3-(metilsulfonil)fenil]metil}carbamato de fenilmetilo
A una solucion de {[3-(metiltio)fenil]metil}carbamato de fenilmetilo (0,710 g, 2,47 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 132 en cloroformo (10 ml) se le afadio acido 3-cloroperbenzoico (1,24 g, 4,94 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion
25 reducida y el r esiduo co ncentrado s e r epartio ent re a cetato d e etilo y agua. La ca pa organica se l avo c on hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado, agua y salmuera saturada, y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo concentrado se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo al 50%/hexano) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo palido (0,540 g, 68%);
30 1H RMN (200 MHz, CDCl3) 8: 3,03 (3H, s), 4,47 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,14 (2H, s), 5,30 (1H, m), 7,30-7,38 (5H, m), 7,52-7,57 (2H, m), 7,82-7,86 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 134
1-[3-(metilsulfonil)fenil]metanamina
35 A una solucion de {[3-(metilsulfonil)fenil]metil}carbamato de fenilmetilo (0,490 g, 1,53 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 133 en Me0H (10 ml) se le afadio Pd al 10%-C (200 mg), y la mezcla se agito en una atmosfera de hidrogeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 1,5 h. El material insoluble se retiro por filtracion y el filtrado se concentro para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (251 mg, 88%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 3,06 (3H, s), 4,00 (2H, s), 7,54 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,83 (1H, d,
J = 7,5 Hz), 7,93 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 135
3-[(metiltio)metil]benzonitrilo
5 A una suspension de metanotiolato sodico (3,75 g, 53,6 mmol) en DMF (50 ml) se le afadio 3(bromometil)benzonitrilo (10,0 g, 51,0 mmol) a 0 DC, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua, y la capa organica se lavo con agua (3 veces) y salmuera saturada y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo palido (8,16 g, 98%).
10 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 2,00 (3H, s), 3,68 (2H, s), 7,43 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,54-56 (2H, m), 7,61 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 136
1-(3-[(metiltio)metil]fenil}metanamina
El co mpuesto de l t itulo se obt uvo en forma de un aceite d e co lor am arillo ( 3,35 g, 82 %) a p artir de 315 [(metiltio)metil]benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 135 mediante un mEtodo similar al del Ejemplo de Referencia 131.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 2,01 (3H, s), 3,68 (2H, s), 3,87 (2H, s), 7,17-7,33 (4H, m).
Ejemplo de Referencia 137
1-(3-propilfenil)metanamina
(Etapa 1)
Una s uspension d e 3 -(bromometil)benzonitrilo ( 1,25 g, 6, 38 m mol), t etraetiltina ( 3,00 g, 1 2,8 m mol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (148 mg, 0,128 mmol) en HMPA (6 ml) se agito a 60 DC durante 15 h. La mezcla de reaccion se repartio entre Eter dietilico y agua. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada y se seco
25 sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo concentrado se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo al 20%/hexano) para dar 3-propilbenzonitrilo en forma de un aceite de color amarillo palido (1,25 g, en bruto).
(Etapa 2)
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (0,560 g, 59% en 2 etapas) a partir de 330 propilbenzonitrilo mediante un mEtodo similar al del Ejemplo de Referencia 131.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 0,95 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,60-1,68 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,84 (2H, s), 7,047,12 (3H, m), 7,21-7,26 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 138
1-(3-etil-4-fluorofenil)metanamina
(Etapa 1)
Una suspension de 3-bromo-4-fluorobenzonitrilo (0,851 g, 4,26 mmol), tetraetiltina (2,00 g, 8,51 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (98,4 mg, 0,0851 mmol) en HMPA (4 ml) se agito a 60 DC durante 15 h. La mezcla de
5 reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo concentrado se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo al 20%/hexano) para dar 3-etil-4-fluorobenzonitrilo en forma de un aceite de color amarillo palido (1,25 g, en bruto).
(Etapa 2)
10 El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (0,354 g, 54% en 2 etapas) a partir de 3etil-4-fluorobenzonitrilo mediante un mEtodo similar al del Ejemplo de Referencia 131.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,66 (2H, c, J = 7,5 Hz), 3,82 (2H, s), 6,91-6,99 (1H, m), 7,077,16 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 139
15 N-(3-cianofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
A una solucion de 3-aminobenzonitrilo (10,0 g, 84,6 mmol) y trietilamina (23,6 ml, 169 mmol) en THF (150 ml) se le afadio gota a gota acido trifluoroacEtico anhidrido (18,7 g, 88,9 mmol) a 0 DC, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se repartio
20 entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 0,1 N, agua, hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado y salmuera saturada, y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida, y al residuo concentrado se le afadio hexano. El solido precipitado se recogio por filtracion para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color pardo (16,8 g, 93%).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 6,43 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,72 (1H, dt, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,96 (1H, ddd, J = 1,5, 2,1, 25 8,1 Hz), 8,10 (1H, t, J = 1,5 Hz), 11,58 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 140
N-(3-cianofenil)-2,2, 2-trifluoro-N-metilacetamida
A una solucion de N-(3-cianofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (5,00 g, 23,3 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia
30 139 y yodometano (4,97 g, 35,0 mmol) en DMF (50 ml) se leafadio carbonato potasico (6,45 g, 46,7 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y acido clorhidrico 1N. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida, y al residuo concentrado se le afadio hexano-diisopropil Eter. El solido precipitado se recogio por filtracion para dar el compuesto del titulo en forma de un
35 polvo de color pardo palido (4,70 g, 88%).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 3,30 (3H, s), 7,72 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,10 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 141
hidrocloruro de N-[3-(aminometil)fenil]-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida
A una solucion de N-(3-cianofenil)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida (2,00 g, 8,77 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 140 y acido acEtico (0,502 ml, 8,77 mmol) en THF (20 ml)-Me0H (20 ml) se le afadio Pd al 10%-C (2,00
5 g), yla mezcla seagito en una atmosfera de hidrogeno(1 atm) a temperatura ambiente durante 2 h. El material insoluble se retiro por filtracion, y el filtrado se concentro y se disolvio de nuevo en acetato de etilo. Se afadieron gota a gota una solucion de cloruro de hidrogeno 4 N-acetato de etilo (3,5 ml) y Eter dietilico y el solido precipitado se recogio por filtracion para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (800 mg, 34%).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 3,29 (3H, s), 4,06 (2H, c, J = 5,4 Hz), 7,44-7,60 (4H, m), 8,46 (3H, s a).
10 Ejemplo de Referencia 142
5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color azul (1,48 g, 68%) a partir de hidrocloruro de 4amino-2-metiltiofeno-3-carboxilato de metilo (sintetizado por el mEtodo descrito en Synth. Commun., 2002, 32(16), 15 2565) mediante un mEtodo similar al del Ejemplo de Referencia 22, Etapa 2.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 1,33 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,88 (3H, s), 4,34 (2H, c, J = 7,2 Hz)-, 7,79 (1H, s), 11,72 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 143
6-metil-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (650 mg, 50%) a partir de 2-amino-5-metil1H-pirrol-3-carboxilato de etilo (sintetizado mediante un mEtodo descrito en J. Heterociclic. Chem., 1986, 23, 1555,) mediante un mEtodo similar al del Ejemplo de Referencia 22, Etapa 2.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,31 (3H, s), 4,33 (2H, c, J = 7,2 Hz), 6,26 (1H, s), 11,97 25 (1H, s a), 12,12 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 144
6,7-dimetil-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (180 mg, 26%) a partir de 2-amino-1,5dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo (sintetizado por el mEtodo descrito en J. Heterociclic. Chem., 1986, 23, 1555) mediante un mEtodo similar al del Ejemplo de Referencia 22, Etapa 2.
5 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 1,34 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,36 (3H, s), 3,66 (3H, s), 4,36 (2H, c, J = 7,2 Hz), 6,37 (1H, s), 12,06 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 145
2-amino-4,5-dimetilfuran-3-carboxamida
10 Se afadio 2-amino-4,5-dimetilfuran-3-carbonitrilo sintetizado por un mEtodo descrito en Bull. Chem. Soc. Jpn., 1970, 43, 3 290, ( 4,50 g , 3 3,1 m mol) a aci do s ulfurico co ncentrado ( 20 m l) y la m ezcla de r eaccion se a gito c on calentamiento a 60 DC durante 30 min. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 DC, se afadio cuidadosamente hielo pulverizado (40 g), y se afadio gota a gota amoniaco acuoso al 28% (45 ml) para ajustar la mezcla a pH 9. El solido precipitado se recogio por filtracion, se lavo con agua y etanol y se seco a presion reducida para dar el compuesto
15 del titulo en forma de un polvo de color pardo (3,71 g, 73%).
1H RMN (200 MHz, DMS0-d6) 8: 1,98 (3H, s), 2,03 (3H, s), 6,30 (2H, s a), 6,51 (2H, s a).
Ejemplo de Referencia 146
acido 5,6-dimetil-4-oxo-3,4-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-carboxilico
20 A un a su spension de 2-amino-4,5-dimetilfuran-3-carboxamida ( 1,50 g, 10, 7 m mol) obtenido e n e l E jemplo de Referencia 145 y oxalato de dietilo (6,26 g, 42,8 mmol) en etanol (70 ml) se le afadio etilato sodico (18,2 g, 53,5 mmol) a 0 DC, y la mezcla se calento a reflujo durante 5 h. Se afadio de nuevo etilato sodico (9,10 g, 26,7 mmol), y la mezcla se calento a reflujo durante 15 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se vertio en acido clorhidrico 1 N enfriado a 0 DC. El etanol se evaporo a presion reducida, y el solido precipitado se recogio
25 por filtracion, se lavo con agua y se seco para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color pardo (1,67 g, 75%).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 2,07 (3H, s), 2,15 (3H, s), 11,21 (1H, s a), 12,67 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 147
{[3-(aminocarbonil)-4,5-dimetilfuran-2-il]amino}(oxo)acetato de etilo
A una suspension de acido 5,6-dimetil-4-oxo-3,4-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-carboxilico (500 mg, 2,40 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 146 y DMF (0,1 ml) en THF (10 ml) se le afadio gota a gota cloruro de oxalilo (457 mg, 3,60 mmol) a 0 DC, y la mezcla se agito atemperatura ambiente durante 3 h. La mezcla dereaccion se 5 concentro a presion reducida y al residuo concentrado se le afadieron etanol (5 ml) y THF (5 ml). Se afadio gota a gota adicionalmente piridina (0,291 ml, 3,60 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante2h y despuEs con calentamiento a 50 DC durante 15 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo concentrado se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida, al residuo concentrado se le afadio
10 Eter dietilico-etanol. El solido precipitado se recogio por filtracion para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo (297 mg, 49%).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 1,29 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,02 (3H, s), 2,16 (3H, s), 4,28 (2H, c, J = 6,9 Hz), 6,857,38 (2H, m), 11,17 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 148
15 5,6-dimetil-4-oxo-3,4-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
A una suspension de {[3-(aminocarbonil)-4,5-dimetilfuran-2-il]amino}(oxo)acetato de etilo (280 mg, 1,10 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 147 en tolueno (20 ml) se le afadio p-tolueno sulfonico monohidrato (105 mg, 0,550 mmol), y la mezcla se calento a reflujo durante 4 h. La mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y
20 agua. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobresulfato sodicoy se concentro a presion reducida. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo concentrado obtenido se cristalizo en etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (150 mg, 58%).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,19 (3H, s), 2,34 (3H, s), 4,35 (2H, c, J = 7,2 Hz), 12,81 (1H, s a).
25 Ejemplo de Referencia 149
1,3-dimetil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo
A una solucion de 5-amino-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamida (3,00 g, 19,5 mmol) sintetizada por el mEtodo descrito en J. 0rg. Chem., 1956, 21, 1240 y oxalato de dietilo (11,4 g, 77,8 mmol) en etanol (500 ml) se le afadio
etilato sodico (33,1 g, 97,3 mmol) a 0 DC, y la mezcla se calento a reflujo durante 18 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se vertio en acido clorhidrico 1 N (aproximadamente 100 ml) enfriado a 0 DC. Etanol se evaporo a presion reducida, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con agua y etanol para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (2,52 g, 55%).
5 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,44 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,38 (2H, c, J = 7,2 Hz), 12,40 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 150
5-metil 4-oxo-3,4-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-2,5-dicarboxilato de 2-etilo
10 El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (707 mg, 54%) a partir de hidrocloruro de 4aminotiofeno-2,3-dicarboxilato de di metilo ( sintetizado m ediante un m Etodo d escrito e n S ynth. C ommun., 200 2, 32(16), 2565) mediante un mEtodo similar al del Ejemplo de Referencia 22, Etapa 2.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,88 (3H, s), 4,37 (2H, c, J = 7,2 Hz), 8,41 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 151
15 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
(Etapa 1)
A una s olucion de 5-(bromometil)-4-oxo-3-({[2-(trimetilsilil)etil]oxi}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de et ilo (1,00 g, 2,26 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 124, Etapa 2 y 4-(hidroximetil)benzoato de etilo (408 mg, 20 2,26 mmol) en THF (20 ml) se le afadio una suspension de hidruro sodico al 60% (99,4 mg, 2,49 mmol) en THF (10 ml) a 0 DC, y la mezcla se agito a 0 DC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reaccion se le afadio cloruro de amonio saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo concentrado se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo al 11%/hexano)
25 para dar 5 -{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3-({[2-(trimetilsilil)etil]oxi}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2carboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro (310 mg, 25%).
(Etapa 2)
A una solucion de 5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3-({[2-(trimetilsilil)etil]oxi}metil)-3,4dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo ( 310 m g, 0, 573 m mol) en diclorometano ( 8 m l) se l e afadio acido
30 trifluoroacEtico (2 ml) a 0 DC,yla mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporo a presion reducida de la mezcla de reaccion, y el residuo concentrado se cristalizo en Eter dietilico para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (211 mg, 90%).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 1,30-1,38 (6H, m), 4,28-4,42 (4H, m), 4,81 (2H, s), 5,23 (2H, s), 7,57 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,72-7,74 (1H, m), 7,86-7,89 (2H, m), 7,98 (2H, d, J = 8,1 Hz), 12,55 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 152
(4-cloro-3-fluorofenil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Una solucion de 4-cloro-3-fluoroanilina (9,90 g, 68,0 mmol) y dicarbonato de bis(1,1-dimetiletilo) (16,3 g, 74,8 mmol)
5 en THF (100 ml) se agito con calentamiento a 60 DC durante 15 h. Se afadio de nuevo bicarbonato de bis(1,1dimetiletilo) (4,75 g, 21,8 mmol), y la mezcla se agito adicionalmente a 60 DC durante 3 dias. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y cristalizo en hexano para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (11,8 g, 71%).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 1,48 (9H, s), 7,24 (1H, ddd, J = 8,9, 2,4, 0,9 Hz), 7,45 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,56 (1H, 10 dd, J = 12,2, 2,3 Hz), 9,73 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 153
hidrocloruro de 6-amino-3-cloro-2-fluorobenzoato de etilo
(Etapa 1)
15 A una solucion de (4-cloro-3-fluorofenil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (10,0 g, 40,7 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 152 en THF (150 ml) se le afadio gota a gota n-butil litio (solucion 1,6 M de hexano, 56 ml, 89,5 mmol) a -78 DC, y la mezcla se agito a -78 DC durante 4 h. A la mezcla de reaccion se le afadio clorocarbonato de etilo (4,64 g, 42,7 mmol), y la mezcla se agito a -78 DC durante 1 h. Se afadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (150 ml), yla mezcla se repartio entre acetato de etilo yagua. La capa organica se lavo con salmuera
20 saturada, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida para dar 3-cloro-6-({[(1,1dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-2-fluorobenzoato de etilo en forma de un polvo de color amarillo palido (12,8 g).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (9H, s), 4,27 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 1,5 Hz), 7,64-7,72 (1H, m), 9,58 (1H, s).
(Etapa 2)
25 Se disolvio 3-cloro-6-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-2-fluorobenzoato de etilo (12,8 g) en acetato de etilo (20 ml), se afadio una solucion de cloruro de hidrogeno 4 N-acetato de etilo (70 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 h. A la mezcla de reaccion se le afadio Eter dietilico (70 ml), y el solido precipitado se recogio por filtracion. El solido se lavo con Eter dietilico para dar el compuesto del titulo enforma de un polvo de color amarillo palido (8,40 g, 81% en 2 etapas).
30 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,30 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,48 (3H, s), 6,63 (1H, dd, J = 9,1, 1,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 9,0, 8,1 Hz).
Ejemplo de Referencia 154
6-cloro-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
Se suspendio hidrocloruro de 6-amino-3-cloro-2-fluorobenzoato de etilo (5,00 g, 19,7 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 153 en una solucion de cloruro de hidrogeno 1 N-acido acEtico (100 ml), se afadio cianoformiato de etilo (2,92 g, 29,5 mmol), y la mezcla se agito con calentamiento a 80 DC durante 4 h. La mezcla se dejo enfriar a
5 temperatura ambiente, se afadio Eter dietilico (50 ml), y el solido precipitado se recogio por filtracion. El solido se lavo con etanol y Eter dietilico para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (4,81 g, 90%).
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,9, 1,5 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 8,9, 7,5 Hz), 12,86 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 155
10 5-({[(4-cianofenil)metil]oxi}metil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
A una solucion (10 ml) de 4-(hidroximetil)benzonitrilo(176 mg, 1,32 mmol) en THF se le afadio en porciones pequefas hidruro sodico (al 60% en una dispersion de aceite, 102 mg, 2,65 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla de reaccion se le afadio 5-(bromometil)-4-oxo-3,415 dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilatodeetilo(400 mg, 1,26 mmol) obtenido enelEjemplo 216, Etapa1, yla mezcla se agito adicionalmente durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. Al residuo concentrado se le afadio Eter dietilico y el solido precipitado se recogio por filtracion. A una mezcla del solido obtenido, hidrocloruro de 1-etil-3-(320 dimetilaminopropil)carbodiimida (363 mg, 1,89 mmol), 4-dimetilaminopiridina (15,4 mg, 0,126 mmol) y THF (5 ml) se le afadio etanol (0,735 ml, 12,6 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un
25 polvo de color blanco (244 mg, 52%).
punto de fusion: 236-237 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,37 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,76 (2H, s), 4,90 (2H, d, J = 1,1 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,71 (1H, t, J = 1,1 Hz), 7,77-7,89 (2H, m), 12,87 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 156
30 5-({[(4-fluorofenil)metil]oxi}metil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
A una solucion de (4-fluorofenil)metanol (0,181 ml, 1,66 mmol) en THF (10 ml) se le afadio en pequefas porciones hidruro sodico (dispersion en aceite al 60%, 127 mg, 3,31 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 m in. A la m ezcla de r eaccion se l e a fadio 5 -(bromometil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-25 carboxilato de etilo (500 mg, 1,58 mmol) obtenido en el Ejemplo 216, Etapa 1, y la mezcla se agito adicionalmente durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. Al residuo concentrado se le afadio Eter dietilico, y el solido precipitado se recogio por filtracion. A una mezcla del solido obtenido, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (453 mg,
10 2,36 mmol), 4-dimetilaminopiridina (19,3 mg, 0,158 mmol) y THF (5 ml) se le afadio etanol (0,919 ml, 15,8 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (105 mg, 8%).
15 punto de fusion: 195-196 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,37 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,64 (2H, s), 4,85 (2H, d, J = 1,3 Hz), 7,18 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,44 (2H, dd, J = 8,7, 5,7 Hz), 7,66 (1H, t, J = 1,2 Hz), 12,85 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 157
acido 5-({[(4-carboxifenil)metil]oxi}metil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilico
A una mezcla de hidruro sodico (dispersion en aceite al 60%, 1,39 g, 36,4 mmol) y THF (43 ml) se le afadio gota a gota una solucion de 5-(bromometil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (5,49 g, 17,3 mmol) obtenido en el Ejemplo 216, Etapa 1 y 4-(hidroximetil)benzoato de etilo (3,27 g, 18,2 mmol) obtenido por el mEtodo descrito en J. Am. Chem. Soc. (2004), 126 (23), 7186-7187 y similares en THF (72 ml) a 0 DC. DespuEs de agitar 25 durante 1 h, la mezcla de reaccion se afadio gota a gota a una mezcla de acido clorhidrico 2 N (210 ml), acetato de etilo (70 ml) y hielo seco. DespuEs de una adicion gota a gota, la mezcla se afadio a acetato de etilo (700 ml), se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. Al residuo concentrado se le afadio Eter dietilico y el solido precipitado se recogio por filtracion. A una solucion (58 ml) del solido obtenido en THF se le afadieron cloruro de oxalilo (1,51 ml, 17,3 mmol) y DMF (1 gota), y la mezcla se agito a 30 temperatura a mbiente d urante 20 m in. La m ezcla d e r eaccion s e c oncentro a presion r educida. A l r esiduo concentrado se leafadieronTHF (30 ml) etanol (30 ml) y piridina (3,50 ml, 43,3 mmol), y la mezcla se agito a temperatura a mbiente d urante 30 m in. La m ezcla d e r eaccion s e co ncentro a presion r educida. A l r esiduo concentrado se le afadieron Eter dietilico y acido clorhidrico 1 N, y el solido precipitado se recogio por filtracion, se lavo 3 veces con acido clorhidrico 1 N, 4 veces con agua y 3 veces con Eter dietilico y se seco para dar un polvo de 35 color amarillo palido (5,17 g). Una suspension del solido obtenido (3,52g) yuna solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico (10,6 ml, 42,3 mmol) en agua (45 ml), metanol (45 ml) y THF (45 ml) se agito a 90 DC durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo concentrado se acidifico con acido clorhidrico 1 N (10,6 ml) y se extrajo con THF (1000 ml). La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco
sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. La cristalizacion en el disolvente mixto de metanol-THF dio el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (2,88 g, 46%).
punto de fusion: 248 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 4,74 (2H, s), 4,89 (2H, d, J = 0,9 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,67 (1H, s), 7,94 5 (2H, d, J = 8,1 Hz), 12,61 (1H, s), 12,94 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 158
5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
A una mezcla de acido 5-({[(4-carboxifenil)metil]oxi}metil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilico (2,88 g,
10 7,99 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 157 y THF (30 ml) se le afadio cloruro de oxalilo (4,60 ml, 52,7 mmol) y DMF (1 gota), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro, y al residuo concentrado se le afadieron THF (15 ml) y etanol (15 ml). A la mezcla se le afadio piridina (5,69 ml, 70,3 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo concentrado se le afadieron acetato de etilo y acido clorhidrico 1 N. El solido
15 precipitado serecogio por filtraciony selavo dos veces con acido clorhidrico 1 N, 4 veces con agua y una vez con Eter dietilico. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en THF-acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (1,87 g, 56%).
punto de fusion: 181 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,34 (6H, c, J = 7,1 Hz), 4,25-4,44 (4H, m), 4,76 (2H, s), 4,90 (2H, s), 7,54 (2H, d, J 20 = 8,1 Hz), 7,70 (1H, s), 7,89-8,01 (2H, m), 12,87 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 159
5-[({[4-(hidroximetil)fenil]carbonil}oxi)metil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
Se afadio got a a got a una m ezcla de 5 -(bromometil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de et ilo
25 (1000 mg, 3,15 mmol) obtenido en el Ejemplo 216, Etapa 1, acido 4-(hidroximetil)benzoico (504 mg, 3,31 mmol) y DMA (20 ml) a una mezcla de hidruro sodico (dispersion en aceite al 60%, 363 mg, 9,46 mmol) yDMA (10 ml) a 0 DC. La mezcla de reaccion se agito durante 1 h y 45 min y se afadio gota a gota a una mezcla de acido clorhidrico 2 N (100 ml) y hielo seco. DespuEs de la adicion gota a gota, la mezcla se afadio a acetato de etilo, se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro yse concentro a presionreducida. El
30 residuo concentrado obtenido se cristalizo en acetato de etilo-Eter dietilico para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (347 mg, 28%).
punto de fusion: 196 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,59 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,38 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,62 (2H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,86 (1H, s), 7,99 (2H, d, J = 8,3 Hz), 12,95 (1H, s).
35 Ejemplo de Referencia 160
5-{[metil(fenilmetil)amino]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
A una m ezcla de 5-(bromometil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (600 mg, 1,89 mmol) obtenido en el Ejemplo 216, Etapa 1 y THF (12 ml) se le afadieron N-metil-1-fenilmetanamina (0,269 ml, 2,08 mmol) 5 y trietilamina (0,527 ml, 3,78 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo se le afadio acetato de etilo. La mezcla se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidroy se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (metanol al 1-8%/acetato de etilo). Los cristales en bruto obtenidos se cristalizaron en un disolvente mixto de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo
10 de color blanco (351 mg, 52%).
punto de fusion: 129 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,32 (3H, s), 4,15 (4H, s), 4,32 (2H, c, J = 7,0 Hz), 7,28-7,51 (5H, m), 7,64 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 161
15 4-oxo-5-{[(fenilmetil)tio]metil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
A una m ezcla de 5 -(bromometil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (600 mg, 1,89 mmol) obtenido en el Ejemplo 216, Etapa 1 yDMA (12 ml) se le afadieronfenilmetanotiol (0,244 ml, 2,08 mmol) y trietilamina (0,527 ml, 3,78 mmol) a temperatura ambientey la mezcla se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion
20 se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La mezcla se lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro yse concentro a presionreducida. El residuo concentrado se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo al 5-50%/hexano). Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en un disolvente mixto de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (207 mg, 30%).
25 punto de fusion: 170-171 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,73 (2H, s), 3,99 (2H, s), 4,37 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,15-7,34 (5H, m), 7,57 (1H, s), 12,82 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 162
5-(cianometil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
A una mezcla de 5-(bromometil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (2000 mg, 6,31 mmol) obtenido en el Ejemplo 216, etapa 1 y DMF (10 ml) se le afadio cianuro sodico (649 mg, 13,2 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 12 h. La mezcla de reaccion se acidifico con acido clorhidrico 1 N y se extrajo
5 con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color pardo palido (300 mg, 18%).
punto de fusion: 183 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,27 (2H, d, J = 1,1 Hz), 4,37 (2H, c, J = 7,0 Hz), 7,75 (1H, 10 s), 13,00 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 163
5,6-dibromo-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
A una mezcla de 4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (1000 mg, 4,46 mmol) obtenido en el
15 Ejemplo de Referencia 26 y acido acEtico (20 ml) se le afadio bromo (6,90 ml, 134 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. Se afadio adicionalmente bromo (6,90 ml, 134 mmol), y la mezcla se agito a temperatura a mbiente dur ante 12 h. S e a fadio hi drogenocarbonato s odico 1 N ha sta que el co lor del br omo desaparecio, y el solido precipitado se recogio por filtracion, se lavo 3 veces con agua y una vez con Eter dietilico y se seco para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color gris (1,20 g, 70%).
20 punto de fusion: 269-270 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,37 (2H, c, J = 7,0 Hz), 13,17 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 164
6-bromo-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
25 Una mezcla de 4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (1000 mg, 4,46 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 26, bromo (1,37 ml, 26,8 mmol) y acido acEtico (20 ml) se agito a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma
30 de un polvo de color gris palido (1,25 g, 93%).
punto de fusion: 252-253 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,36 (2H, c, J = 7,0 Hz), 7,67 (1H, s), 13,06 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 165
6-bromo-5-nitro-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
5 A una mezcla de 6-bromo-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (800 mg, 2,64 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 164 y acido sulfurico concentrado (13 ml) se le afadio nitrato sodico (269 mg, 3,17 mmol) a 0 DC. DespuEs de agitar durante 30 min, la mezcla de reaccion se afadio a una solucionmixta de hieloagua (200 ml) y Eter dietilico (100 ml) para retirar la capa acuosa. El material insoluble en la capa superior se recogio por filtracion, se lavo 4 veces con agua y dos veces con Eter dietilico, y se seco para dar el compuesto del titulo en
10 forma de un cristal de color amarillo palido (734 mg, 80%).
punto de fusion: 284 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,2 Hz), 13,54 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 166
hidrobromuro de 5-amino-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
Una m ezcla de 6 -bromo-5-nitro-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato d e et ilo ( 600 m g, 1, 72 m mol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 165, paladio al 10% sobre carbono (humedo al 50%, 240 mg), etanol (15 ml) y THF (15 ml) se agito en una atmosfera de hidrogeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 12 h. El catalizador se retiro por filtracion, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo concentrado obtenido se cristalizo en
20 etanol. Los cristales en bruto obtenidos se disolvieron en metanol y un insoluble material se retiro por filtracion y el filtrado se c oncentro a pr esion r educida. El r esiduo co ncentrado o btenido se cr istalizo en et anol par a dar e l compuesto del titulo en forma de un polvo de color pardo (198 mg, 36%).
punto de fusion: 201 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,36 (2H, c, J = 7,2 Hz), 6,67 (1H, s), 12,88 (1H, s).
25 Ejemplo de Referencia 167
4-oxo-5-[(fenilacetil)amino]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
A una m ezcla de hi drobromuro de 5-amino-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato d e et ilo ( 160 m g, 0,500 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 166 y THF (2 ml) se le afadieron cloruro de fenilacetilo (0,0727 30 ml, 0,550 mmol) y trietilamina (0,146 ml, 1,05 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 1 h a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. Al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo, y la capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N, agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se
concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color purpura palido (138 mg, 77%).
punto de fusion: 237 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,81 (2H, s), 4,36 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,22-7,41 (5H, m), 7,92 (1H, s), 9,89 (1H, s), 13,13 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 168
5-(3-bromofenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
Una mezcla de acido 2-amino-4-(3-bromofenil)tiofeno-3-carboxilico (1,00 g, 3,20 mmol), cianoformiato de etilo (0,348
10 ml, 3,52 mmol) y una solucion 1 N (10,0 ml) de cloruro de hidrogeno en acido acEtico se agito a 90 DC durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (1,05 g, 86,4%).
15 punto de fusion: 190 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,39 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,53-7,60 (2H, m), 7,75 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,86 (1H, s), 12,88 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 169
5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2,6-dicarboxilato de dietilo
Una mezcla de 5-amino-3-metiltiofeno-2,4-dicarboxilato de dietilo (5,00 g, 19,4 mmol), cianoformiato de etilo (2,11 ml, 21,4 mmol) y una solucion 1 N (50,0 ml) de cloruro de hidrogeno en acido acEtico se agito a 90 DC durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo concentrado se cristalizo en Eter dietilico para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (4,98 g, 82,6%).
25 punto de fusion: 237-238 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,33 (6H, c, J = 7,2 Hz), 2,85 (3H, s), 4,29-4,41 (4H, m), 13,06 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 170
5-(azidometil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
30 A una mezcla de 5-(bromometil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato deetilo (2000 mg, 6,31 mmol)
obtenido en el Ejemplo 216, Etapa 1 y DMF (20 ml) se le afadio azida sodica (861 mg, 13,2 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. A la mezcla de reaccion se le afadio acido clorhidrico 1 N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo 5 veces con agua yuna vez con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato
5 de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (1330 mg, 76%).
punto de fusion: 192 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,37 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,76 (2H, s), 7,81 (1H, s), 12,97 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 171
10 hidrocloruro de 5-(aminometil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
Una m ezcla de 5 -(azidometil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato d e et ilo ( 100 m g, 0,358 m mol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 170, una solucion 2 N en etanol de cloruro de hidrogeno (0,268 ml, 1,07 mmol) paladio al 10% sobre carbono (humedo al 50%) (25,0mg), etanol (1 ml) y THF (1 ml) se agito a temperatura
15 ambiente en una atmosfera de hidrogeno (1 atm) durante 1 h. El catalizador se retiro por filtracion y el filtrado se concentro a presion r educida. E l r esiduo concentrado o btenido s e cr istalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (104 mg, 94%).
punto de fusion: 262-263 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,05-4,64 (4H, m), 7,87 (1H, s), 8,34 (3H, s), 13,23 (1H, s).
20 Ejemplo de Referencia 172
4-oxo-5-{[(fenilcarbonil)amino]metil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
A una mezcla de hidrocloruro de 5-(aminometil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (250 mg, 0,863 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 171 y THF (3,0 ml) se le afadieron cloruro de benzoilo (0,110 ml, 25 0,949 mmol) y trietilamina (0,253 ml, 1,81 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico, salmuera saturada, acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (223 mg, 72%).
30 punto de fusion: 204 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,80 (2H, d, J = 4,9 Hz), 7,43-7,60 (4H, m), 7,86-7,94 (2H, m), 9,03 (1H, t, J = 5,7 Hz), 12,93 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 173
5-{[({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}carbonil)amino]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
A una mezcla de acido 4-[(metiloxi)carbonil]benzoico (373 mg, 2,07 mmol) y THF (5,0 ml) se le afadieron cloruro de oxalilo (0,450 ml, 5,18 mmol) y DMF (1 gota), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo concentrado se le afadio THF (5,0 ml). A esta mezcla se le 5 afadieron hidrocloruro de 5-(aminometil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (500 mg, 1,73 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 171 y trietilamina (0,960 ml, 6,90 mmol), yla mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de et ilo. La capa organica se lavo con una s olucion saturada de hidrogenocarbonato sodico, salmuera saturada, acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a
10 presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (558 mg, 82%).
punto de fusion: 236 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,89 (3H, s), 4,37 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,82 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,52 (1H, s), 7,77-8,22 (4H, m), 9,23 (1H, s), 12,93 (1H, s).
15 Ejemplo de Referencia 174
5-(dibromometil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
Una mezcla de 5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (3000 mg, 12,6 mmol) obtenido por el mEtodo descrito en la patente de Estados Unidos ND 4.054.656 y similares, N-bromosuccinimida (5,15 g, 29,0
20 mmol) y 2,2'-azobis(isobutironitrilo) (207 mg, 1,26 mmol) se agito en tetracloruro de carbono (60 ml) a 80 DC durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadieron acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo conagua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en Eter dietilico para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (4,62 g, 93%).
25 punto de fusion: 214-215 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 0,6 Hz), 8,26 (1H, s), 13,15 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 175
5-formil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
Una m ezcla d e 5 -(dibromometil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de et ilo ( 4,00 g, 10, 1 m mol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 174 y acido clorhidrico 1 N (51,0 ml, 50,5 mmol) se agito en un disolvente
mixto de THF (40 ml) y Me0H (40 ml) a 60 DC durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (2,26 g, 89%).
punto de fusion: 213-214 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,39 (2H, c, J = 7,2 Hz), 8,61 (1H, s), 10,51 (1H, s), 13,29 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 176
acido 2-[(etiloxi)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilico
A una mezcla de 5-formil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (1,70 g, 6,74 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 175, acetonitrilo (20 ml) y agua (20 ml) se le afadio clorito sodico (2,43 g, 27,0 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo obtenido se acidifico con acido clorhidrico 1 N. Se afadieron acetato de etilo y THF, y la capa organica se
15 lavo con acido clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (1,33 g, 73%).
punto de fusion: 258 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,41 (2H, c, J = 7,0 Hz), 8,68 (1H, s).
20 Ejemplo de Referencia 177
4-oxo-5-{[(fenilmetil)amino]carbonil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
A una mezcla de acido 2-[(etiloxi)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilico (400 mg, 1,49 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 176 y THF (10 ml) se le afadieron cloruro de oxalilo (0,390 ml, 4,47 mmol) y 25 DMF (0,0500 ml, 0,646 mmol), yla mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a p resion r educida. A un a su spension de l r esiduo c oncentrado e n T HF ( 10 m l) se l e af adieron bencilamina (0,326 ml, 2,98 mmol) y trietilamina (0,415 ml, 2,98 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y al residuo obtenido se le afadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con acido clorhidrico 1 N, una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico, acido
30 clorhidrico 1 N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro yse concentro a presionreducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (373 mg, 70%).
punto de fusion: 215-216 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,39 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,56 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,13-7,53 35 (5H, m), 8,56 (1H, s), 11,24 (1H, s), 13,52 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 178
5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)amino]carbonil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
A una mezcla de acido 2-[(etiloxi)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilico (600 mg, 2,24 mmol)
obtenido en el Ejemplo de Referencia 176 y THF (6 ml) se le afadieron cloruro de oxalilo (0,590 ml, 6,72 mmol) y
DMF (0,0500 ml, 0,650 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se
5 concentro a presion reducida. A una suspension del residuo concentrado en THF (6 ml) se le afadieron hidrocloruro
de 4-(aminometil)benzoato de etilo (966 mg, 4,48 mmol) y trietilamina (1,20 ml, 8,96 mmol), y la mezcla se agito a
temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y al residuo obtenido se
le a fadio acetato de et ilo. La ca pa organica s e l avo con ac ido c lorhidrico 1 N , una s olucion saturada d e
hidrogenocarbonato sodico, acido clorhidrico 1N y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidroy se 10 concentro a presion reducida. El residuo concentrado se cristalizo en acetato de etilo para dar el compuesto del titulo
en forma de un polvo de color blanco (771 mg, 80%).
punto de fusion: 227-228 DC.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8 1,31 (3H, t, J = 6,2 Hz), 1,36 (3H, t, J = 6,2 Hz), 4,31 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,40 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,65 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,57 (1H, s), 11,27 (1H, s), 15 13,53 (1H, s).
Ejemplo de Formulacion 1
(1)
Compuesto del Ejemplo 1 50 mg
(2)
Lactosa 34 mg
(3)
Almidon de Maiz 10,6 mg
(4)
Almidon de Maiz (concentrado) 5 mg
(5)
Estearato de Magnesio 0,4 mg
(6)
Carboximetilcelulosa calcica 20 mg
20 Los puntos (1) -(6) mencionados anteriormente se mezclaron mediante un mEtodo convencional y se comprimieron mediante una compresora para proporcionar comprimidos.
Ejemplo de Formulacion 2
(1)
Compuesto del Ejemplo 2 10,0 mg
(2)
Lactosa 60,0 mg
(3)
Almidon de maiz 35,0 mg
(4)
Gelatina 5 mg
(5)
Estearato de Magnesio 2,0 mg
Se granulo una mezcla del compuesto del Ejemplo 2 (10,0 mg), lactosa (60,0 mg) y almidon de maiz (35,0 mg)
5 usando solucion de gelatina acuosa al 10% (0,03 ml, 3,0 mg como gelatina) y se hizo pasar a travEs de un filtro de malla de 1 mm, se seco a 40 DC y se hizo pasar a travEs de un filtro de nuevo. Los granulos asi obtenidos se mezclaron con estearato de magnesio (2,0 mg) y se comprimieron. El comprimido nucleo obtenido se recubrio con azucar con una suspension acuosa de sacarosa, dioxido de titanio, talco y goma arabiga. El comprimido recubierto se pulio con cera de abeja para proporcionar un comprimido recubierto.
10 Ejemplo de Formulacion 3
(1)
Compuesto del Ejemplo 3 10,0 mg
(2)
Lactosa 70,0 mg
(3)
Almidon de maiz 50,0 mg
(4)
Almidon soluble 7,0 mg
(5)
Estearato de magnesio 3,0 mg
El compuesto del Ejemplo 3 (10,0 mg) y el estearato de magnesio (3,0 mg) se granularon con una solucion acuosa (0,07 ml) de almidon soluble(7,0 mg como almidon soluble), se secaron y mezclaron con lactosa (70,0 mg) y
15 almidon de maiz (50,0 mg). La mezcla se comprimio para proporcionar comprimidos.
Ejemplo Experimental 1 Actividad inhibidora de MMP-13
[MEtodo]
A 10 !g de precursor de MMP-13 (GenzymeTechne) se afadieron 1 ml de tampon de ensayo (Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), C aCl2 10 mM, N aCl 150 mM, Bri j-35 al 0,05%) y se afadio acido 4-aminofenilmercurico ( Sigma) a l a
20 concentracion final de 1 mM. El precursor de MMP-13 se activo incubando a 37 DC durante 2 horas.
En una placa negra de 96 pocillos (Corning), a 6,3 ng/ml de solucion de MMP-13 (49 !l) diluida con tampon de ensayo, se afadio al compuesto de ensayo (1 !l) diluido con dimetil sulfoxido (DMS0) y para comenzar la reaccion enzimatica se afadio Cy3-PLGLK (Cy5Q) AR-NH2 620 nM (50 !l, sintetizado por Amersham Biosciences) en tampon de ensayo. DespuEs de incubacion a 37 DC durante 40 minutos, se afadio solucion EDTA 500 mM (6 !l) para
25 detener la reaccion. Para realizar las mediciones, se uso Farcyte (Amersham Biosciences) para medir una longitud de onda de excitacion535 nm y una longitud de onda 595 nm. La actividadinhibidora enzimatica se calculo como tasa inhibidora (% de inhibicion) por la siguiente formula:
% de inhibicion = 100-(X-C) / (T-C) x 100
T: valor del pocillo con adicion de DMS0 en lugar del compuesto de ensayo
30 C: valor del pocillo con adicion de DMS0 en lugar del compuesto de ensayo y adicion de solucion de EDTA antes de la adicion de la solucion sustrato
X: valor del pocillo con adicion del compuesto de ensayo
[Resultados]
A continuacion se describen las tasas inhibidoras de la actividad de MMP-13 del compuesto (1 !M).
Compuesto Ejemplo
Tasa inhibidora de la actividad de MMP-13 (%)
1
91
179
99
209
94
217
100
286
97
287
98
339
96
341
98
366
93
383
91
384
91
385
96
386
94
�plica�ilidad Industrial
5 Dado que el compuesto [I] o una sal del mismo de la presente invencion, poseen una accion inhibidora de MMP superior, particularmente una accion inhibidora de MMP-13, estos son utiles como farmacos inocuos para la profilaxis o el tratamiento de todas las enfermedades asociadas con MMP, tales como artropatias (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide y similares), osteoporosis, cancer, enfermedades periodontales, ulcera corneal, ulcera cr onica, r eabsorcion osea patologica ( enfermedad de P aget y similar) nefritis, angi ogEnesis, aneur isma,
10 arterioescrelosis, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva cr onica ( EP0C), ci rrosis hepatica, enfermedades autoinmunes (enfermedad de Crohn, enfermedad de Sjogren y similar), infiltracion o metastasis de cancer y similar o como anticonceptivos.
La presente solicitud se basa en una solicitud de patente ND 2004-135596 presentada en Japon, cuyo contenido se incorpora por referencia en la presente memoria.

Claims (16)

  1. REIvINDICaCIoNES
    1. Un compuesto representado por la formula
    en la que el anillo A es un heterociclo que contiene nitrogeno de 6 miembros que contiene ademas de un atomo de carbono 2 atomos de nitrogeno, el anillo B es un homociclo monociclico opcionalmente sustituido o un heterociclo monociclico opcionalmente sustituido, Z es N o NR1 (R1 es un atomo de hidrogeno), ---es un enlace sencillo o un doble enlace, R 2es un atomo de hidrogeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, X es un grupo alquileno opcionalmente sustituido, el anillo C es (1) un homociclo opcionalmente sustituido o (2) un heterociclo opcionalmente sustituido distinto de un anillo representado por la formula
    (X' es S, 0, S0 o CH2), y al menos uno del anillo B y el anillo C tiene uno o mas sustituyentes, o una sal del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que, cuando la estructura parcial representada por la formula
    es
    X es un separador opcionalmente sustituido que tiene 1, 3 o 4 atomos de carbono o una sal del mismo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el anillo A es
    o una sal del mismo.
    20 4. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el anillo B es un heterociclo monociclico de opcionalmente sustituido de 5 o 6 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupoque consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre o una sal del mismo.
  4. 5.
    El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el anillo B es un anillo de benceno opcionalmente sustituido o una sal del mismo.
  5. 6.
    El compuesto de la reivindicacion 1, en el que la estructura parcial representada por la formula
    5es
    o una sal del mismo.
  6. 7. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que la estructura parcial representada por la formula
    10 es
    o una sal del mismo.
  7. 8. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el sustituyente del anillo B se selecciona entre (1) un grupo alquilo C1-6, (2) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (3) 15 un grupo alquilo C1-6 sustituido con un aril C6-14-aminocarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (4) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un aril C6-14-carbonilamino opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (5) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (6) un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (7) un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (8) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (9) un grupo
    20 carbamoilo opcionalmente sustituido con un aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (10) un grupo amino opcionalmente sustituido con aralquil C7-16-carbonilo y (11) atomos de halogeno, o de los mismos.
  8. 9. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que la estructura parcial representada por la formula
    es
    o
    en las que cada uno de Ra y Rb es (1) un grupo alquilo C1-6, (2) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un aralquiloxi C716 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (3) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un aril C6-14aminocarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (4) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un aril C6-145 carbonilamino opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (5) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un ariloxi C614 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (6) un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (7) un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (8) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (9) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido con un aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo o (10) un grupo amino opcionalmente sustituido con un aralquil
    10 C7-16-carbonilo o una sal de los mismos.
  9. 10.
    El compuesto de la reivindicacion 1, en el que X es un grupo metileno opcionalmente sustituido o una sal del mismo.
  10. 11.
    El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el anillo C es un anillo de benceno opcionalmente sustituido o un anillo de piridina opcionalmente sustituido o una sal de los mismos.
    15 12. El compuesto de la reivindicacion 1, que es acido 4-[2-({6-fluoro-2-[({[3-(metoxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)etil]benzoico, aci do 4 -[({[2-({[(3-cloro-4-fluorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3,4dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoico, acido 4-[({[2-({[(4-fluoro-3-metilfenil)metil]amino}carbonil)-4oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoico, acido 4-{[({2-[({[3-(metoxi)fenil]metil}amino)carbonil]4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoico o una sal de los mismos.
    20 13. Un agente farmacEutico que comprende el compuesto de la reivindicacion 1 o una sal del mismo.
  11. 14.
    U n a gente farmacEutico de l a r eivindicacion 13, que es u n a gente p ara l a profilaxis o el t ratamiento d e osteoartritis o artritis reumatoide.
  12. 15.
    Un mEtodo de produccion del compuesto de la reivindicacion 1 o una sal del mismo, que comprende [1] hacer reaccionar un compuesto representado por la formula
    en la que L es un grupo saliente, y los demas simbolos son como se han definido en la reivindicacion 1, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la formula
    en la que cada simbolo es como se ha definido en la reivindicacion 1, o una sal del mismo, o 30 [2] hacer reaccionar un compuesto representado por la formula
    en la que L2 es un grupo saliente, y los demas simbolos son como se han definido en la reivindicacion 1, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la formula R-H, en la que R es un sustituyente del anillo B, o una sal del mismo.
    5 16. U n i nhibidor de m etaloproteinasa de l a m atriz que comprende un co mpuesto q ue se ha definido e n la reivindicacion 1, o una sal del mismo.
  13. 17. El inhibidor de la reivindicacion 16, en el que la metaloproteinasa de la matriz es la metaloproteinasa de la matriz 13 (MMP-13).
  14. 18. Compuesto como se ha definido en la reivindicacion 1 o una sal del mismo, para su uso como una inhibidor de la 10 metaloproteinasa de la matriz.
  15. 19. Un compuesto como se ha definido en la reivindicacion 1, representado por la formula
    en la que cada uno de R4, R5, R6 y R7 es
    (i) un atomo de hidrogeno,
    15 (ii) un atomo de halogeno,
    (iii) un grupo ciano,
    (iv)
    un grupo hidroxi,
    (v)
    un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo aralquilo
    C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C1-6, (b) un grupo alquilC1-6-carbonilo opcionalmente sustituido 20 con un grupo ariloxi C6-14 y (c) un grupo alquilsulfonilo C1-6,
    (vi) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) un grupo alcoxi C1-6, (c) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre y (d) un aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo,
    25 (vii) un grupo arilo C6-14,
    (viii) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) un grupo hidroxi, (c) un grupo cicloalquillo C3-7, (d) un grupo aralquiloxi C7-16, (e) un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que tiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 4 het eroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, (f) un grupo heterociclico no aromatico de
    30 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomosseleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno, que opcionalmente tienen un grupo carboxi, y (g) un grupo arilcarbonilo C6-14,
    (ix) un gr upo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) un grupo ciano, (c) un grupo carboxilo, (d) un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente un
    35 grupo carboxilo, (e) un grupo alcoxi C1-6 que tiene opcionalmente un grupo carboxilo, (f) un grupo amino, (g) un grupo alcoxicarbonilo C1-6, (h) un grupo carbamoilo, (i) un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un
    atomo de ni trogeno, un at omo de oxigeno y un at omo de azu fre, (j) un gr upo am ino-sulfonilamino que t iene opcionalmente un grupo alcoxicarbonilo C1-6, y(k)un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre,
    (x)
    un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno,
    (xi)
    un grupo tiol,
    (xii) un grupo alquiltio C1-6,
    (xiii) un grupo aralquiltio C7-16
    (xiv) u n het erociclo aromatico de 5 a 8 miembros que co ntiene, ade mas de un atomo de ca rbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo tio de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre,
    (xv) un grupo alquilsulfonilo C1-6,
    (xvi) un grupo carbamoilo,
    (xvii) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6-tiocarboniloxi,
    (xviii) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil C1-6-tio,
    (xix) un grupo nitro o
    (xx)
    un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno,
    el anillo C' es un anillo arilo C6-14 oun grupo heterociclicode 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo denitrogeno y un atomodeoxigeno, que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre
    (i)
    un atomo de halogeno,
    (ii)
    un grupo ciano,
    (iii) un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) alquilo C1-6 que tiene opcionalmente alcoxi C1-6, (b) alquil C1-6-carbonilo, (c) alquilsulfonilo C1-6, (d) alcoxi C1-6-carbonilo, (e) alcoxi C16-carbonil-carbonilo, (f) alcoxi C1-6-carbonil-alquil C1-6-carbonilo y (g) un heterociclo no aromatico de 5 a 8 miembros que tiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno-carbonilo,
    (iv)
    un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, ( b) alquil C 1-6-carbonilamino, ( c) al quilsulfonilamino C 1-6, ( d) un het erociclo no aromatico d e 5 a 8 miembros que tiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno-carbonilamino, (e) un grupo alcoxi C1-6-carbonil-carbonilamino, (f) un heterociclo aromatico de 5 a 8 miembros que tiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno-carbonilamino y (g) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno,
    (v)
    un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) amino que tiene opcionalmente alcoxi C1-6-carbonilo, (c) alcoxi C1-6 y (d) carboxilo,
    (vi)
    un grupo aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6,
    (vii) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) alcoxi C 1-6, (c) alcoxi C 1-6-carbonilo, (d) carboxilo, (e) un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, (f) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 m iembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno y (g) carbamoilo que tiene opcionalmente alquilo C1-6,
    (viii) un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre(a) un atomo de halogeno y (b) alcoxi C1-6,
    (ix)
    un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) amino que tiene opcionalmente alcoxi C1-6-carbonilo, (c) alcoxi C1-6 y (d) carboxilo,
    (x)
    un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) alcoxi C1-6, (c) alquilenodioxi C1-3 y (d) arilo C6-14,
    5 (xi) un grupo oxi heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno,
    (xii) un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre opcionalmente sustituido con ariloxi C6-14 que tiene opcionalmente un atomo de halogeno,
    10 (xiii) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno,
    (xiv) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo y
    (xv) un grupo alquilureido C1-6
    con la condicion de que cuando R4, R5, R6 y R7 sean atomos de hidrogeno, el anillo C' sea un anillo aromatico o un 15 heterociclo que contenga de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno, que tenga el sustituyente o los sustituyentes que se han mencionado anteriormente, o una sal de los mismos.
  16. 20. El compuesto de la reivindicacion 19, que es acido 4-[({6-fluoro-2-[({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)metil]benzoico, 5 -({2-[4-(2,5-dioxoimidazolidin-1-il)fenil]etil}oxi)-6-fluoro-N-{[3(metiloxi)fenil]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida, aci do { 4-[({6-fluoro-2-[({[3
    20 (metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)metil]fenil}acEtico, aci do 4 -[({6-fluoro-2-[({[4fluoro-3-(metiloxi)fenil]metil}amino)carbonil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)metil]benzoico, o un a sa l de l os mismos.
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